KR20220044323A - 오렉신 수용체 조절제로서의 (2h-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐 화합물을 제조하는 개선된 합성 방법 - Google Patents

오렉신 수용체 조절제로서의 (2h-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐 화합물을 제조하는 개선된 합성 방법 Download PDF

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Abstract

Figure pct00116

상업적 제조에 유용한, (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논 의 제조 방법이 기재된다. 상기 화합물은 오렉신 수용체 조절제이며, 오렉신 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 병태, 예컨대 불면증 및 우울증의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 유용할 수 있다.

Description

오렉신 수용체 조절제로서의 (2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐 화합물을 제조하는 개선된 합성 방법
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2019년 8월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/883,857호 및 2020년 2월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/971,265호의 이익을 주장하며, 상기 출원은 모두 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은, 오렉신 수용체의 조절 및 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 병태의 치료에 유용한 화합물인 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논(셀토렉산트(Seltorexant))을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다.
오렉신(또는 하이포크레틴) 신호전달은 2개의 수용체 및 2개의 펩티드 작용제에 의해 매개된다. 이하 오렉신으로 지칭되는 2개의 오렉신 펩티드(오렉신 A 및 오렉신 B)는 오렉신-1 수용체 및 오렉신-2 수용체로 명명된 2개의 고친화도 수용체에 결합한다. 오렉신-1 수용체는 오렉신 A에 대하여 선택적인 한편, 오렉신-2 수용체는 유사한 친화도로 둘 모두의 오렉신에 결합한다. 오렉신은 동일한 유전자인 프리프로 오렉신의 절단 산물이다. 프리프로-오렉신을 발현하는 중추신경계 뉴런에서, 오렉신이 생성되는 전구체는 뇌궁주위 핵, 배측(dorsal) 시상하부, 및 외측(lateral) 시상하부에서 발견된다(문헌[C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996-10015]). 이들 핵의 오렉신성 세포는 뇌의 많은 영역으로 돌출되어, 앞쪽으로 후각 망울까지, 그리고 뒤쪽으로 척수까지 연장된다(문헌[van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182]).
본 명세서에서 참고문헌의 인용은 그러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.
치환된 다이아자-바이사이클릭 화합물은 활성 중추신경계 제제(국제 특허 공개 제WO2001081347호, 2001년 11월 1일; 제US2002/0019388호, 2002년 2월 14일), 7 아세틸콜린 수용체 조절제(제US2005/101602호, 2005년 5월 12일; 제US2005/0065178호, 2005년 3월 24일, 및 문헌[Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 7843-7853]), 인지 장애의 치료를 위한(제WO2008067121호, 2008년 6월 5일), 그리고 인지 개선을 위한(제WO 2006 124897호, 2006년 11월 23일, 및 제US20060258672호, 2006년 11월 16일) 프롤린 수송체 억제제로서, 암을 포함하는 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료를 위한 안드로겐 수용체 리간드(제WO2009081197호, 2009년 7월 2일)로서, 그리고 암, 신경퇴행성 질환, 및 자가면역 질환의 치료를 위한 히스톤 데아세틸라제 억제제(제WO20060123121호, 2006년 11월 23일)로서 보고되어 있다.
개발된 화합물들 중에서, (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논이 오렉신-2 수용체의 억제제로서 작용하며 수면 장애 및 주요 우울증 질환의 치료에 유용한 것으로 확인되었다(제US 8,653,263 B2호). 화합물을 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 2개의 주요 빌딩 블록으로부터 조립하였다:
반응식 1
Figure pct00001
원래의 합성은 직접 페닐-대-트라이아졸 커플링을 사용하였다. 생성물의 혼합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 트라이아졸 상의 상이한 질소 원자에 대한 비선택적 커플링으로부터 생성되었다.
반응식 2
Figure pct00002
2-아릴트라이아졸의 배타적 합성은, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, Cu(II) 매개 비스-하이드라존 고리화에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 이러한 접근법은 불량한 원자 효용을 겪는데, 이는 글리옥살에 대한 페닐하이드라진의 비스-첨가에 의해
아릴 빌딩 블록의 50%가 아닐린 부산물로 전환되는 결과를 초래하기 때문이다(예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 1948 , 13, 815] 참조; 다이하이드라진 접근법에 대한 최근 개선에 대해서는, 문헌[Russian Journal of Organic Chemistry 2009 , 45, 1683]; 및 문헌[Chemistry of Heterocyclic Compounds 2010 , 46, 79] 참조).
반응식 3
Figure pct00003
2-치환된 트라이아졸을 제조하기 위한 다른 노력이 보고되어 있지만(문헌[
Figure pct00004
, A.C. Science of Synthesis 2004 , Section 13.13.2, pp 528-540; Topics Heterocycl. Chem. 2015 , 40, 51; Org. Let. 2009 , 11, 5026; OPRD 2019 , 23, 234; Angew. Chem. Int. Ed. 2011 , 50, 8944]; 및 문헌[Heterocycles 1980 , 14, 1279]), 모든 경우에, 중간체를 2-아릴트라이아졸 유도체로 고리화하는 것을 통한 접근법은 트라이아졸 고리의 4 및 5 위치가 비치환될 때 낮은 수율을 겪는다.
본 발명의 목적은 폐기물을 감소시키고 바람직하지 않은 커플링 생성물을 분리할 필요성을 제거하고 제조 비용을 감소시키기 위해, 배타적인 N2-아릴트라이아졸 제조를 이용하는 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법을 포함하며,
Figure pct00005
상기 방법은 하기 기재된 단계를 포함한다:
단일 단계로 화학식 I의 하이드라존을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
[화학식 I] [화학식 II]
Figure pct00006
여기서,
R1은 -H, -CO2H, 또는 -CO2C(1-4)알킬이고;
X는 -OH, -OC(1-4)알킬, -OCH2Ph, -OPh, -OC(O)CH3, -OSO2CH3, -N(CH3)2, 피페리딘-1-일, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3, 또는 -N(CH3)3I이다.
본 발명은 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법을 포함하며,
Figure pct00007
상기 방법은 하기 기재된 단계를 포함한다:
단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
[화학식 I] [화학식 II]
Figure pct00008
여기서,
R1은 -H, -CO2H, 또는 -CO2C(1-4)알킬이고;
X는 -OH, -OC(1-4)알킬, -OCH2Ph, -OPh, -OC(O)CH3, -OSO2CH3, -N(CH3)2, 피페리딘-1-일, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3, 또는 -N(CH3)3I이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서,
본 발명은 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법을 포함하며,
Figure pct00009
상기 방법은 하기 기재된 단계를 포함한다:
단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
[화학식 I] [화학식 II]
Figure pct00010
여기서,
R1은 -H, 또는 -CO2CH3이고;
X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서,
본 발명은 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법을 포함하며,
Figure pct00011
상기 방법은 하기 기재된 단계를 포함한다:
a) 단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
[화학식 I] [화학식 II]
Figure pct00012
(여기서,
R1은 -H이고;
X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I이다)
b) 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸을 카르복실화하여 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 생성하는 단계로서,
Figure pct00013
상기 카르복실화는 아이소프로필-MgCl 및 CO2의 사용을 특징으로 하는 단계.
본 발명의 다른 실시 형태에서,
본 발명은 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법을 포함하며,
Figure pct00014
상기 방법은 하기 기재된 단계를 포함한다:
a) 단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
[화학식 I] [화학식 II]
Figure pct00015
(여기서,
R1는 -H이고;
X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I이다);
b) 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸을 카르복실화하여 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 생성하는 단계로서,
Figure pct00016
상기 카르복실화는 아이소프로필-MgCl 및 CO2의 사용을 특징으로 하는 단계;
c) 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산과 (3aR,6aS)-2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 반응시켜 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논을 형성하는 단계로서
Figure pct00017
상기 반응은 SOCl2의 사용을 특징으로 하는 단계.
본 발명의 다른 실시 형태에서,
본 발명은 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법을 포함하며,
Figure pct00018
상기 방법은 하기 기재된 단계를 포함한다:
a) 단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
[화학식 I] [화학식 II]
Figure pct00019
(여기서,
R1는 -H이고;
X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I이다);
b) 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸을 카르복실화하여 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 생성하는 단계로서,
Figure pct00020
상기 카르복실화는 LiCl, 아이소프로필-MgCl 및 CO2의 사용을 특징으로 하는 단계;
c) 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산과 (3aR,6aS)-2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 반응시켜 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논을 형성하는 단계로서
Figure pct00021
상기 반응은 SOCl2의 사용을 특징으로 하는 단계.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00022
상기 방법은,
Figure pct00023
물 및/또는 메탄올의 존재 하에 (3-플루오로페닐)하이드라진 염산염과 글리옥살을 반응시켜 90% 초과의 수율로 (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드를 형성하는 단계를 포함하며;
여기서,
R1은 H, CO2H, 또는 -CO2C(1-4)알킬이고;
X는 -OH, -OC(1-4)알킬, -OCH2Ph, -OPh, -OAc, -N(CH3)2, 피페리디닐, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3, 또는 -N(CH3)3I이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00024
여기서,
R1은 H, CO2H, 또는 -CO2C(1-4)알킬이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure pct00025
;
Figure pct00026
; 및
Figure pct00027
.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure pct00028
;
Figure pct00029
;
Figure pct00030
;
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
;
Figure pct00035
;
Figure pct00036
;
Figure pct00037
;
Figure pct00038
;
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
;
Figure pct00042
; 및
Figure pct00043
.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure pct00044
; 및
Figure pct00045
.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
정의
용어 "(((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논"은
Figure pct00046
을 의미한다.
본 명세서에 기재된 화학 반응의 산물은 추가의 시약과 직접 반응시킬 수 있거나, 후속 반응 전에 분리할 수 있다. 용어 "단리된"은 반응 용기 내의 다른 물질로부터 반응 산물을 부분적으로 또는 완전히 분리하는 것을 의미한다. 이들 다른 물질은 용매, 미반응 출발 물질, 반응에 사용되는 시약, 부산물, 불순물, 및 반응에 사용되는 시약의 산물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
용어 "제조"는 화학적 방법에 의한 합성을 의미한다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 그의 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O을 포함한다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기(in vivo half-life) 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은, 하기에 기재된 반응도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여, 동위원소 비표지 시약 대신에, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
당업자는 적어도 하나의 이중 결합이 존재하는 본 발명의 화합물이 입체이성질체로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 (E) 및 (Z) 입체이성질체 둘 모두 및 이의 모든 혼합물을 고려한다.
당업자는 본 발명의 반응에 사용되는 화합물 및 시약이 염으로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 본 명세서에 예시된 반응에서 사용되는 임의의 화합물의 모든 염의 사용을 고려한다.
염의 예는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오산염, 헥신-1,6-다이오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 및 만델산염을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 반응에 사용되는 화합물 또는 시약이 염기성 질소를 함유하는 경우, 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산, 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산의 임의의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것들, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
당업자는 에스테르의 비누화
Figure pct00047
에 대한 많은 시약이 사용될 수 있으며, 이들 시약은 다양하면서 당업자에게 공지되어 있음을 인식할 것이다. 본 발명은, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, by T. W. Green, and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999, 579-580, 744-747]에 기재된 것들을 포함하여, 카르복실산으로의 에스테르 전환의 모든 통상적인 수단의 사용을 고려한다.
이제, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 반응들을, 하기 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 이어지는 구체적인 실시예를 참조하여 기재할 것이다. 당업자는 임의의 적합한 용매 중에 반응이 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한, 구체적으로 제한되는 경우를 제외하고는, 광범위한 온도에서 반응이 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
약어
본 명세서에서, 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 하기 약어가 사용될 수 있다.
Figure pct00048
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 교반하였다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 전형적으로 이들을 감압 하에 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응은 Biotage Initiator 또는 CEM Discover 기기에서 실행하였다.
순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)는, 사전패킹된 카트리지를 사용하여 지시된 용매로 용리하는 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼(MS)은, 달리 지시되지 않는 한 양성 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하는 Bruker QTOF, Waters QTOF Ultima 기기 상에서, 또는 전자 충격(EI)을 사용하는 Waters GC-TOF 상에서 얻었다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 분광계 상에서 얻었다. 하기 1H NMR 데이터의 포맷은: 테트라메틸실란 표준으로부터의 ppm 단위의 다운필드 화학적 이동(다중도, ㎐ 단위의 커플링 상수 J, 적분)이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp., 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development, 캐나다 온타리오주 토론토 소재)를 사용하여 생성하였다.
일반 반응식
Figure pct00049
아세트산나트륨의 존재 하에 페닐 하이드라진 III 또는 상응하는 염을 글리옥살 및 물 또는 물-메탄올과 반응시켜 하이드라조노아세트알데하이드 IV를 형성할 수 있다. 본 발명은 페닐 하이드라진이 조금 용해되는 물-글리옥살 혼합물을 사용하여 비교적 작은 과량의 글리옥살과 원하는 단일-축합을 달성한다. 원하는 단일 축합 생성물은 적절한 용매, 예컨대 물, 또는 메탄올과 물의 혼합물에 의해 고수율로 얻어질 수 있으며, 이는 용액 중의 하이드라진 출발 물질의 농도를 최소화하고, 또한 모노 축합 생성물의 생성물이 형성될 때 용액으로부터 침전될 수 있다.
H2N-X와의 축합은 하이드라존 I을 제공한다. 생성물은 가열 시 상호전환되는 E/Z 입체이성질체의 혼합물로서 형성되며; 입체이성질체를 서로 분리할 필요가 없다. 하이드라존 혼합물의 고리화는 I로부터 단일 단계로 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸 II를 제공한다.
2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸 II의 정교화는 R1이 -CO2C(1-4)알킬인 경우 비누화에 의해, 또는 R1이 H인 경우 카르복실화에 의해 달성되어, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 제공한다. 반응 혼합물에 LiCl을 첨가하여 바람직하지 않은 -CO2의 비스-첨가를 감소시켰다.
생성물 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 티오닐 클로라이드 또는 임의의 적합한 활성화제를 사용하여 활성화시키고, (3aR,6aS)-2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤과 반응시켜, ((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논을 형성한다.
실시예 1: 화학식 IV의 하이드라조노아세트알데하이드의 합성
실시예 1a: (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드의 합성.
Figure pct00050
물 중 글리옥살(613 g, 4.22 mol)의 40 w/w% 용액을 1.24 L의 물 중의 177 g (1.06 mol)의 (3-플루오로페닐)하이드라진(HCl 염)의 현탁액에 첨가한 다음, 2시간에 걸쳐 708 mL의 물 중의 129.9 g (1.58 mol)의 아세트산나트륨의 용액을 첨가하였다. 실온에서 몇 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 케이크를 0.89 L의 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 172.8 g (95% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다.
mp 118-119℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.80 (br s, 1H), 9.49 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.36 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.75-6.83 (m, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 190.4, 163.0 (br d, J=242.7 ㎐), 144.7 (br d, J=10.8 ㎐), 136.3, 131.2 (d, J=10.0 ㎐), 110.0 (d, J=2.3 ㎐), 108.5 (d, J=21.6 ㎐), 100.6 (d, J=27.0 ㎐). 19F NMR (DMSO-d6) δ: -111.72. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C8H8FN2O에 대한 계산치 167.0621; 실측치 167.0611.
실시예 1b: 메틸 (E)-2-플루오로-6-(2-(2-옥소에틸리덴)하이드라지닐)벤조에이트의 합성
Figure pct00051
메탄올-물(90 ml + 180 ml) 중의 메틸 2-플루오로-6-하이드라지닐벤조에이트(17.65 g, 0.08 mol)의 용액을 물 중의 글리옥살(58.04 g, 0.8 mol)의 40w% 용액, 물(100 ml) 및 아세트산나트륨(9.85 g, 0.12 mol)의 혼합물에 10분에 걸쳐 10℃에서 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 약 1.5 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 x 50 ml)로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 건조된 고체(16.12 g)를 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 50℃에서 재용해시킨 후, 헵탄(200 ml)을 천천히 첨가하고 5℃로 냉각시켜 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헵탄(2 x 15 ml)으로 헹구고 진공 하에 건조시켰다. 원하는 생성물(13.33 g, 74% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. mp 110.8℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.74 (s, 1H), 9.41 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
MS (ESI-TOF) m/z: 225.1 ([M + H]+).
실시예 1c: (E)-2-플루오로-6-(2-(2-옥소에틸리덴)하이드라지닐)벤조산의 합성
Figure pct00052
2-플루오로-6-하이드라지닐벤조산을 물 중의 과량의 글리옥살과 반응시켜 원하는 화합물 2-플루오로-6-(2-(2-옥소에틸리덴)하이드라지닐)벤조산을 64% 수율로 황색 고체로서 산출하였다. 상기 화합물은 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 2: 화학식 I의 하이드라존의 합성
실시예 2a: (1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심의 합성.
Figure pct00053
210 mL의 물 중 59.7 g (715 mmol)의 메톡실아민 염산염 및 58.6 g (715 mmol)의 아세트산나트륨의 용액을 1.5시간에 걸쳐 350 mL의 메탄올 중의 70 g (408 mmol)의 (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드의 용액에 첨가한 후, 210 mL의 물을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 70 mL의 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 77.4 g (92% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다. NMR 분석은 2개의 이성질체(약 1/1 비)의 존재를 나타내었다.
이성질체의 분리.
Figure pct00054
10 g의 실시예 2a의 반응 생성물의 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC - 용리액: 초임계 CO2 중의 등용매 7% 아세토니트릴)에 의해 분리하여 6 g (63% 수율)의 이성질체 1(E,E) 및 2.7 g (28% 수율)의 이성질체 2(E,Z)를 생성하였다.
이성질체 1(E,E):
mp: 90℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.89 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 0.7 ㎐, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 6.54-6.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 163.2 (br d, J=241.2 ㎐), 148.3, 146.1 ((br d, J=10.8 ㎐), 132.8, 130.8 (d, J=10.0 ㎐), 108.4 (d, J=2.3 ㎐), 105.9 (d, J=21.6 ㎐), 98.9 (d, J=27.0 ㎐), 61.7. 19F NMR (DMSO-d6) δ: -112.30.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H11FN3O에 대한 계산치 196.0881; 실측치 196.0876.
이성질체 2 (E,Z):
mp 114℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.04 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.25 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.59-6.66 (m, 1H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ = 163.2 (br d, J=242.0 ㎐), 145.8 (br d, J=10.8 ㎐), 145.4, 130.8 (d, J=10.0 ㎐), 127.9, 108.8 (d, J=2.3 ㎐), 106.6 (d, J=21.6 ㎐), 99.3 (d, J=26.2 ㎐), 61.7. 19F NMR (DMSO-d6) δ: -112.18.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H11FN3O에 대한 계산치 196.0881; 실측치 196.0876.
실시예 2b: (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드의 건조 없이 화합물 (3-플루오로페닐)하이드라진(HCl 염), 글리옥살 및 메톡실아민 HCl로부터 (1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심의 대안적인 합성.
제1 반응기에 4.5 ㎏의 (3-플루오로페닐)하이드라진(HCl 염) 및 36 L의 물을 충전하였다. 현탁액을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 제2 반응기에 6.15 ㎏의 글리옥살 및 4.6 L의 물을 충전하고 10℃로 냉각시켰다. (3-플루오로페닐)하이드라진(HCl 염)의 수용액을 제1 반응기로부터 2시간에 걸쳐 제2 반응기로 옮겼다. 반응 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반한 후, 여과하고, 물로 고체 (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드를 세척하였다. 습윤 케이크를 18 ㎏의 메탄올과 함께 반응기에서 재충전시켰다. 이어서, 효율적으로 교반하면서 3.77 ㎏의 하이드록실아민 HCl, 3.7 ㎏의 아세트산나트륨 및 9 ㎏의 물을 첨가한다. 현탁액을 30 내지 60분 동안 교반하고, 18 ㎏의 물을 첨가하고, 최종 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 생성물 (1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심 및 (1E,2Z)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심의 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5.01 ㎏의 황색 고체를 >99% 순도로 산출하였다(수율: 93%).
실시예 2c: (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 및 X-NH2로부터 화학식 I의 화합물의 합성.
Figure pct00055
언급되지 않는 한, 실시예 2a에 대한 절차 또는 매우 유사한 절차에 따라 (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 및 X-NH2로부터 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하여 미정제로 사용하거나 결정화에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결과가 표 1에 보고되어 있다.
[표 1]
Figure pct00056
(1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 옥심
Figure pct00057
황색 고체. mp 135℃.
이성질체 1 (주요): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.33 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J=0.4, 8.8 ㎐, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.75 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.24 (br d, J=241.2 ㎐), 147.88, 146.46 (br d, J=10.8 ㎐), 134.44, 130.74 (d, J=10.0 ㎐), 108.29 (d, J=2.3 ㎐), 105.56 (d, J=21.6 ㎐), 98.71 (d, J=26.2 ㎐). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.36.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C8H9FN3O에 대한 계산치 182.0730; 실측치 182.0726.
이성질체 2 (미량): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.28 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.06 (dd, J=0.7, 8.4 ㎐, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.21 (br d, J=241.2 ㎐), 146.16 (br d, J=10.8 ㎐), 144.96, 130.82 (d, J=10.0 ㎐), 128.71, 108.65 (d, J=2.3 ㎐), 106.14 (d, J=21.6 ㎐), 99.09 (d, J=26.2 ㎐). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.26.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C8H9FN3O에 대한 계산치 182.0730; 실측치 182.0727.
(1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-에틸 옥심
Figure pct00058
황색 고체. mp: 82.7 및 101.7℃(이성질체의 혼합물).
이성질체 1 (주요): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.88 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.0 ㎐, 2H), 1.22 (t, J=7.0 ㎐, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.21 (br d, J=241.2 ㎐), 148.02, 146.20 (br d, J=10.8 ㎐), 133.08, 130.73 (d, J=10.0 ㎐), 108.40 (d, J=2.3 ㎐), 105.84 (d, J=20.8 ㎐), 98.86 (d, J=26.2 ㎐), 69.24, 14.31. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.34.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H13FN3O에 대한 계산치 210.1043; 실측치 210.1035.
이성질체 2 (미량): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.0 ㎐, 2H), 1.22 (br t, J=7.0 ㎐, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.16 (br d, J=241.2 ㎐), 145.86 (br d, J=11.6 ㎐), 145.17, 130.80 (br d, J=10.0 ㎐), 128.15, 108.78 (d, J=2.3 ㎐), 106.46 (d, J=21.6 ㎐), 99.25 (d, J=27.0 ㎐), 69.20, 14.38. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.22.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H13FN3O에 대한 계산치 210.1043; 실측치 210.1035.
(1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-(tert-부틸) 옥심
Figure pct00059
황색 고체. mp: 93.8℃(이성질체의 혼합물).
이성질체 1: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.80 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.60 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.23 (br d, J=241.2 ㎐), 147.19, 146.33 (br d, J=10.8 ㎐), 133.76, 130.63 (d, J=10.0 ㎐), 108.35 (d, J=2.3 ㎐), 105.66 (d, J=21.6 ㎐), 98.84 (d, J=26.2 ㎐), 78.78, 27.18. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.36.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C12H17FN3O에 대한 계산치 238.1356; 실측치 238.1351.
이성질체 2: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.02 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.18 (br d, J=242.0 ㎐), 146.01 (br d, J=10.8 ㎐), 144.37, 130.69 (br d, J=10.0 ㎐), 128.56, 108.70 (d, J=2.3 ㎐), 99.17 (d, J=26.2 ㎐), 78.40, 27.18. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.29.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C12H17FN3O에 대한 계산치 238.1356; 실측치 238.1351.
이성질체 3: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.93 (s, 1H) 7.80 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.30 (br d, J=241.2 ㎐), 146.66 (d, J=11.6 ㎐), 141.90, 137.58, 130.69 (br d, J=10.0 ㎐, 1C), 130.63 (d, J=10.0 ㎐, 1C), 130.56 (d, J=10.0 ㎐, 1C), 128.56, 127.44, 108.13 (d, J=2.3 ㎐), 105.04 (d, J=21.6 ㎐), 98.49 (d, J=26.2 ㎐), 79.63, 27.11. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.16.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C12H17FN3O에 대한 계산치 238.1356; 실측치 238.1351.
이성질체 4: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6 - 검출 신호) δ = 163.30 (br d, J=241.2 ㎐, 1C), 163.23 (br d, J=241.2 ㎐, 1C), 163.18 (br d, J=242.0 ㎐, 1C), 144.28, 127.44, 108.86 (d, J=2.3 ㎐), 106.56 (d, J=21.6 ㎐), 99.38 (br d, J=26.2 ㎐), 27.06. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.22.
(1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-벤질 옥심
Figure pct00060
황색 고체. mp: 105.6℃(이성질체의 혼합물).
이성질체 1 (주요): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.91 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.62 - 6.54 (m, 1H), 5.13 (s, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.20 (d, J=241.2 ㎐), 148.86, 146.13 (br d, J=10.8 ㎐, 1C), 137.43, 132.71, 130.74 (d, J=9.2 ㎐), 128.25, 128.00, 127.74, 108.46 (d, J=2.3 ㎐), 105.96 (d, J=21.6 ㎐), 98.95 (d, J=26.2 ㎐), 75.51. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.23.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C15H15FN3O에 대한 계산치 272.1199; 실측치 272.1198.
이성질체 2 (미량): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.16 (br d, J=241.2 ㎐), 145.94, 137.50, 108.83 (d, J=2.3 ㎐), 106.58 (d, J=21.6 ㎐), 99.31 (d, J=26.2 ㎐) 75.56. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.12.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C15H15FN3O에 대한 계산치 272.1199; 실측치 272.1199.
이성질체 3: HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C15H15FN3O에 대한 계산치 272.1199; 실측치 272.1200.
(1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-페닐 옥심
Figure pct00061
황색 고체. mp: 93.4℃(이성질체의 혼합물).
이성질체 1 (주요): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.17 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.70 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.9 ㎐, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.64 (dt, J=2.2, 8.6 ㎐, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.17 (br d, J=241.2 ㎐), 158.61, 151.99, 145.82 (br d, J=11.6 ㎐), 131.57, 130.87 (d, J=9.2 ㎐), 129.44, 122.43, 114.18, 108.72 (d, J=2.3 ㎐), 106.48 (d, J=21.6 ㎐), 99.62 (d, J=26.2 ㎐). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.13.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C14H13FN3O에 대한 계산치 258.1043; 실측치 258.1038.
이성질체 2 (미량): 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.69 (br d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.9 ㎐, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.69 (dt, J=2.2, 8.6 ㎐, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.13 (br d, J=242.0 ㎐), 158.66, 148.82, 145.47 (br d, J=10.8 ㎐), 130.95 (d, J=10.0 ㎐), 129.44, 127.23, 122.33, 114.21, 109.14 (d, J=2.3 ㎐), 107.14 (d, J=21.6 ㎐), 99.62 (d, J=26.2 ㎐). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.02.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C14H13FN3O에 대한 계산치 258.1043; 실측치 258.1038.
(1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-아세틸 옥심
Figure pct00062
하이드록실아민(19 mmol)의 50w% 수용액 1.16 ml를 15 ml의 메탄올 중의 3 g (18 mmol)의 화합물 (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 3.6 ml (19 mmol)의 아세트산 무수물을 2번에 나누어 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 15 ml의 물을 첨가하여 침전을 완료하였다. 원하는 화합물을 여과하고, 수 ml의 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2.6 g (65% 수율)의 황색 고체를 산출하였다.
황색 고체. mp: 100.8℃(이성질체의 혼합물).
이성질체 1:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.31 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.60 (m, 1H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 167.88, 163.15 (br d, J=242.0 ㎐), 155.53, 145.54 (br d, J=10.8 ㎐), 131.12 (d, J=10.0 ㎐), 130.58, 108.93 (d, J=2.3 ㎐), 106.94 (d, J=21.6 ㎐), 99.44 (d, J=26.2 ㎐), 19.25. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.07.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H11FN3O2에 대한 계산치 224.0835; 실측치 224.0835.
이성질체 2:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, 가시적인 신호) δ = 11.46 (br s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.60 (m, 1H), 1.91 (s, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 171.93, 163.02 (br d, J=242.7 ㎐), 151.84, 144.63 (br d, J=10.8 ㎐), 130.95 (d, J=10.0 ㎐), 130.97, 109.45 (d, J=2.3 ㎐), 108.23 (d, J=21.6 ㎐), 100.16 (d, J=26.2 ㎐), 21.00. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -111.71.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H11FN3O2에 대한 계산치 224.0835; 실측치 224.0836.
이성질체 3:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.85 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 167.91, 163.11 (br d, J=242.0 ㎐), 155.53, 145.20 (br d, J=10.0 ㎐), 131.66 (d, J=9.3 ㎐), 126.80, 109.35 (d, J=2.3 ㎐), 107.57 (d, J=21.6 ㎐), 99.85 (d, J=27.0 ㎐), 19.37. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -111.95.
(E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1-다이메틸하이드라진
Figure pct00063
황색 고체. mp: 134.4℃(단일 이성질체).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.27 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 2.89 (s, 6H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.33 (br d, J = 240.4 ㎐), 147.21 (d, J = 10.8 ㎐), 139.63, 130.69, 130.55 (d, J = 10.0 ㎐), 107.80 (d, J = 1.5 ㎐), 104.33 (d, J = 21.6 ㎐), 98.06 (d, J = 26.2 ㎐), 42.24. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.61.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H14FN4에 대한 계산치 209.1202; 실측치 209.1200.
(1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)-N-(피페리딘-1-일)에탄-1-이민
Figure pct00064
황색 고체. mp: 155.4℃(단일 이성질체).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 10.36 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 6.83 - 6.62 (m, 2H), 6.48 (dt, J = 2.3, 8.5 ㎐, 1H), 3.06 (br t, J = 5.4 ㎐, 4H), 1.81 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.23 (m, 2H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.31 (d, J = 240.4 ㎐, 1C), 147.05 (d, J = 10.8 ㎐, 1C), 139.45, 132.82, 130.55 (br d, J = 10.0 ㎐, 1C), 107.88 (br d, J = 2.3 ㎐, 1C), 104.54 (d, J = 21.6 ㎐, 1C), 98.17 (br d, J = 26.2 ㎐, 1C), 51.14, 24.43, 23.48. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.59.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C13H18FN4에 대한 계산치 249.1515; 실측치 249.1518.
N'-((1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)아세토하이드라지드
Figure pct00065
황색 고체. mp: 265.1℃(이성질체의 혼합물).
이성질체 1 (회전이성질체 1, 주요):
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.22 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.25 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.93 - 6.73 (m, 2H), 6.59 (br t, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.13 (s, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 190.43, 171.62, 163.26 (d, J = 241.2 ㎐, 1C), 146.20 (br d, J = 10.8 ㎐, 1C), 142.49, 136.15, 130.79 (d, J = 10.0 ㎐, 1C), 108.44 (d, J = 2.3 ㎐, 1C), 105.84 (br d, J = 21.6 ㎐, 1C), 98.86 (br d, J = 26.2 ㎐, 1C), 20.07. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.21.
이성질체 1 (회전이성질체 2, 미량):
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.37 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.25 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.93 - 6.73 (m, 2H), 6.59 (br t, J = 7.8 ㎐, 1H), 1.96 (s, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 190.43, 165.52, 163.26 (d, J = 241.2 ㎐, 1C), 146.17 (br d, J = 10.8 ㎐, 1C), 145.05, 136.32, 130.79 (d, J = 10.0 ㎐, 1C), 108.48 (br d, J = 2.3 ㎐, 1C), 105.91 (br d, J = 21.6 ㎐, 1C), 98.89 (br d, J = 26.2 ㎐, 1C), 21.56. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.21.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H12FN4O에 대한 계산치 223.0995; 실측치 223.0994.
N'-((1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-4-메틸벤젠설포노하이드라지드
Figure pct00066
황색 고체. mp: 146.7℃(단일 이성질체).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.48 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.42 (br d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.41 (br d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 163.18 (br d, J = 241.2 ㎐), 146.37, 145.99 (br d, J = 10.8 ㎐), 143.46, 136.07, 135.31, 130.83 (d, J = 10.0 ㎐), 129.68, 127.05, 108.52 (d, J = 2.3 ㎐), 106.07 (d, J = 21.6 ㎐), 98.92 (d, J = 26.2 ㎐), 20.96. 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -112.20.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C15H16FN4O2S에 대한 계산치 335.0978; 실측치 335.0982.
(E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1,1-트라이메틸하이드라진-1-이움 요오다이드
Figure pct00067
MeOH(3 mL) 중 (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드(1 mmol, 1.0 eq.) 및 NaOAc(1.5 mmol, 1.5 eq.)의 용액에, 1,1-다이메틸하이드라진 염산염(1.2 mmol, 1.2 eq.)을 한 번에 25℃에서 첨가하였다. 출발 물질의 소모 후(약 30 분), 물(3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척하였다. 중간체 다이하이드라존 (E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1-다이메틸하이드라진을 진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. ACN(2 mL) 중의 이렇게 얻어진 (E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1-다이메틸하이드라진(1.0 mmol, 1.0 eq.)(단리되거나 단리되지 않은 중간체)의 용액에 25℃에서 한 번에 MeI(5.0 mmol, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후 또는 출발 물질이 소모될 때까지, EtOAc(3 mL)를 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 하이드라조늄 염 (E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1,1-트라이메틸하이드라진-1-이움 요오다이드를 진공 하에 30℃에서 건조시켜 315 mg의 황색 고체를 산출하였다(수율: 90%).
mp: 166.8℃.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 11.82 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 15.1, 8.2 ㎐, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.82-6.71 (m, 1H), 3.47 (s, 9H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6): δ 164.73, 163.18, 162.32, 145.32, 145.22, 131.81, 131.72, 131.12, 110.01, 108.77, 108.56, 100.55, 100.29, 55.52, 55.46.
HRMS (ESI) C11H16FN4 + [M+]에 대한 계산치: 223.1359, 실측치: 223.1348. M.P.: 166.8℃.
실시예 2d: 메틸 2-플루오로-6-(2-(2- (메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지닐)벤조에이트의 합성
Figure pct00068
물(80 ml) 중 메톡실아민 염산염(3.61 g, 43.2 mmol) 및 아세트산나트륨(3.55 g, 43.2 mmol)의 용액을 메탄올(40 ml) 중 메틸 (E)-2-플루오로-6-(2-(2-옥소에틸리덴)하이드라지닐)벤조에이트(8.07 g, 36.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 표제 화합물을 여과하고, 물(2 x 15 ml)로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 원하는 생성물(7.85 g, 79% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. NMR은 여러 이성질체의 존재를 보여준다. mp 90.0℃.
1H NMR (DMSO-d6 - 주요 이성질체) δ: 10.87 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
MS (ESI-TOF) m/z: 254.2 ([M + H]+).
실시예 2e: (E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페닐)하이드라지네일리덴)에틸리덴)-1,1,1-트라이메틸하이드라진-1-이움 요오다이드의 합성
Figure pct00069
메탄올(10 ml) 중 1,1-다이메틸하이드라진 염산염(0.76 g, 7.9 mmol) 및 아세트산나트륨(0.74 g, 9.0 mmol)의 현탁액을 톨루엔-메탄올(25 ml + 6 ml) 중의 메틸 (E)-2-플루오로-6-(2-(2-옥소에틸리덴)하이드라지닐)벤조에이트(1.68 g, 7.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트(10 ml + 20 ml) 사이에 분배시켰다. 상 분리 후, 수층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하고, 조합한 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트-헵탄, 1/8)에 의해 정제하고, 중간체 다이하이드라존(1.8 g)을 황색 고체로서 얻었다. 이어서, 중간체(1.6 g)를 아세토니트릴(12 ml)에 재용해시키고, 요오도메탄(5.11 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 36℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 아세토니트릴(2 x 20 ml)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물(2.0 g, 65% 전체 수율)을 황색 고체로서 산출하였다. mp: 177.5℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.51 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (s, 9H). 19F NMR (DMSO-d6) δ: -111.49.
MS (ESI-TOF) m/z: 281.1 ([하이드라조늄 이온]+).
실시예 2f: 2-플루오로-6-(2-((1E,2E)-2-(메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지닐)벤조산의 합성
Figure pct00070
2-플루오로-6-(2-(2-옥소에틸리덴)하이드라지닐)벤조산을 물-메탄올 중의 메톡실아민 염산염 및 아세트산나트륨과 반응시켜 2-플루오로-6-(2-((1E,2E)-2-(메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지닐)벤조산을 황색 고체로서 52% 수율로 산출하였다. 원하는 화합물은 그대로 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 3: 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸의 합성
Figure pct00071
실시예 3a: X가 -N+Me3 I-인 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸의 합성
DMF(3 mL) 중 하이드라조늄 염 (E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1,1-트라이메틸하이드라진-1-이움 요오다이드(X = -N+Me3 I- - 1.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에, K2CO3 또는 KHCO3(2.0 mmol, 2.0 eq.)를 25℃에서 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하였다. 2시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 교반한 후, 반응을 25℃로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc로 처리하였다. 유기층을 분배시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-플루오로페닐)-2H -1,2,3-트라이아졸을 87% 수율로 수득하였다.
K2CO3를 KHCO3로 대체한 경우 수율은 96%로 향상되었다.
실시예 3b: 다른 -X 기를 사용하는 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸의 합성.
R1이 H인 화학식 I의 화합물로부터의 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸의 합성이 하기 절차에 따라 다양한 -X 이탈기에 대해 달성될 수 있다:
5 내지 7 mL의 n-부탄올 또는 에틸렌 글리콜(EG) 중의 5 mmol의 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 H임) 및 0.25 mmol의 황산구리 5수화물 또는 구리 메실레이트 수화물의 용액/현탁액을 110℃에서 수시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 7.5 ml의 수성 1M HCl로 세척하고, 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸에 대하여 LC에 의해 검정하였다.
하기 표 2는 열거된 조건 하에서 각각의 -X 이탈기에 대해 수득된 수율을 예시한다. 반응 조건은 최적화되지 않은 것이며, 본 발명은 각각의 -X 기에 대한 반응 조건뿐만 아니라 이의 명백한 변형도 고려한다. 임의의 -X 이탈기에 대한 반응 최적화에 사용될 수 있는 다양한 스크리닝 조건의 예가 실시예 3c에 대하여 제시되며, 여기서 -X는 -OCH3이다.
[표 2]
Figure pct00072
실시예 3c: (1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심으로부터의 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸의 합성(조건 스크리닝).
Figure pct00073
용매 중의 (1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심(1 당량) 및 촉매의 용액을 20분 동안 내지 밤새 110℃ 내지 120℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸에 대한 LC-검정을 수행하였다. 반응 조건 및 수율은 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
Figure pct00074
실시예 3d: (1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심으로부터의 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸의 형성 및 단리.
반응기에 0.31 ㎏의 황산구리 5수화물 및 26.8 ㎏의 EG를 충전하고, 불활성으로 만들고 교반하면서 120 내지 130℃로 가열하였다. 4.8 ㎏의 (1E,2E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드 O-메틸 옥심을 5번에 나누어 첨가하였다. 120 내지 130℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물의 일부를 진공 하에서 증류시켰다. 증류물(13L, 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸 + EG)을 3.3 ㎏의 헵탄과 4.8 ㎏의 2w/w% 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 2개의 층을 분리하고, 극성의 것을 3.3 ㎏의 헵탄으로 추출하였다. 2개의 헵탄 층을 조합하고, 4.8 ㎏의 물로 세척하고, 진공 하에서 농축시켜 3.09 ㎏의 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸을 무색 내지 약간 황색 오일로서 산출하였다(수율: 77%).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 1.3, 8.1 ㎐, 1H), 7.79 (td, J = 2.2, 10.1 ㎐, 1H), 7.60 (dt, J = 6.4, 8.3 ㎐, 1H), 7.26 (ddt, J = 0.9, 2.5, 8.5 ㎐, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 162.38 (br d, J = 244.3 ㎐), 140.32 (d, J = 1.5 ㎐), 136.88, 131.63 (d, J = 9.2 ㎐), 114.34 (d, J = 3.1 ㎐), 114.37 (d, J = 20.8 ㎐), 105.79 (d, J = 27.7 ㎐). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -110.88.
HRMS (EI-TOF) m/z: [M]+℃ 8H6FN3에 대한 계산치 163.0546; 실측치 163.0521.
실시예 3e 파트 1: 메틸 2-플루오로-6-(2-(2-메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지네일)벤조에이트로부터의 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조에이트의 합성
Figure pct00075
메틸 2-플루오로-6-(2-(2-(메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지네일)벤조에이트(4.05g, 16 mmol)를 125℃에서 유지된 에틸렌 글리콜(25 ml) 중의 황산구리 5수화물(250 mg, 1.0 mmol)의 용액에 4번에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 이상 동안 125℃에서 교반한 후에 60℃로 냉각시켰다. 물(60 ml), 헵탄(30 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하고 층을 분리했다. 유기층의 농축 후 1.3 g(37% 수율)의 원하는 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트 8/1)에 의해 잔류물을 정제하였다. mp 56.9℃.
메틸 2-플루오로-6-(2-(2-(메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지네일)벤조에이트(633 mg, 2.50 mmol) 및 황산구리 5수화물(31 mg, 0.125 mmol)을 먼저 실온에서 에틸렌 글리콜(5 ml)에서 혼합한 다음 약 4시간 동안 120℃로 가열한 후에(가열 시 완전히 용해된 화학물질을 수득함) 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 아이소프로필 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한 경우, 메틸 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조에이트의 수율은 54%로 향상되었다. 상기 절차를 1.00 mmol의 출발 물질, 10 ml의 에틸렌 글리콜 중의 황산구리 5수화물 0.05 mmol을 이용하고 약 8시간의 가열 시간으로 하여 반복한 경우, 57% 수율을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 163.68, 159.40 (d), 137.63, 137.6 (d), 133.27 (d), 118.00 (d), 115.86 (d), 115.8 (d), 53.28. 19F NMR (DMSO-d6) δ: -114.28.
실시예 3e 파트 2: 메틸 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조에이트로부터의 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산의 합성
Figure pct00076
THF-물(각각 2 ml) 중 메틸 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조에이트(360 mg) 및 수산화리튬 수화물(66 mg, 10.2 mmol)의 용액을 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 중화 및 단리 후 원하는 생성물을 86% 수율로 얻었다.
실시예 3f: (E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1,1-트라이메틸하이드라진-1-이움 요오다이드로부터의 메틸 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조에이트의 합성
Figure pct00077
DMF(10 ml) 중 (E)-2-((E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)에틸리덴)-1,1,1-트라이메틸하이드라진-1-이움 요오다이드(0.61 g, 1.5 mmol) 및 중탄산칼륨(0.75 g, 7.5 mmol)로부터의 메틸 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조에이트의 용액을 56℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄과 물(15 ml + 6 ml) 사이에 분배하였다. 상 분리 후, 수층을 헵탄(15 ml)으로 추출하고, 조합한 유기층을 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물(0.27 g, 81% 수율)을 황색 분말로서 산출하였다.
실시예 3g: 2-플루오로-6-(2-((1E,2E)-2-(메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지닐)벤조산으로부터의 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산의 합성
Figure pct00078
2-플루오로-6-(2-((1E,2E)-2-(메톡시이미노)에틸리덴)하이드라지닐)벤조산을 따뜻한 에틸렌 글리콜 중에서 황산구리 5수화물의 존재 하에 반응시켜 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 약 25% 수율로 산출하였다.
실시예 4: 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸로부터의 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산의 합성
Figure pct00079
실시예 4a: 염기 및 첨가제의 스크리닝
염기를 화합물 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸의 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후에 음이온 및 산성 워크업이 완전히 켄칭될 때까지 CO2 가스를 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 LC에 의해 분석하고, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 워크업이 완결된 후 단리하였다. 결과가 하기 표 4에 보고되어 있다.
[표 4]
Figure pct00080
실시예 4b: 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산의 합성 및 단리
THF(735 mL, 1.47 mol) 중 2M 아이소프로필마그네슘 클로라이드 용액의 용액을 1 리터의 THF 중의 200 g (1.23 mol)의 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸 및 25.98 g (0.61 mol)의 염화리튬의 가열된(35 내지 40℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35 내지 40℃에서 6시간 동안 교반한 후, -5℃로 냉각시켰다. CO2 가스(67.44 g, 1.53 mol)를 반응 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 혼합물을 통해 버블링하였다. 800 mL의 톨루엔, 800 mL의 물 및 144 mL의 농축된 HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 불용성 입자의 용해 후, 두 층을 분리하고, 수층을 폐기하였다. 유기층을 숯을 통해 여과하고 진공 하에서 농축한 후 1.80 L의 톨루엔 및 800 mL의 물 중에 잔류물을 재용해시키고; 2상 혼합물을 수 분 동안 가열 환류시키고, 75 내지 80℃로 냉각시키고, 시딩하고, 10℃로 추가로 냉각시켰다. 결정화 후, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 수 mL의 물 및 톨루엔으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 내지 밝은 황색 고체의 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(212 내지 217 g, 83 내지 85% 수율)을 얻었다.
mp 153-155℃.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 13.70 (br s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (dt, J = 6.1, 8.3 ㎐, 1H), 7.42 (ddd, J = 1.0, 8.4, 9.3 ㎐, 1H). 13C NMR (101 ㎒, DMSO-d6) δ = 164.09, 158.90 (br d, J = 247.4 ㎐), 136.97, 136.77 (br d, J = 6.2 ㎐), 131.82 (d, J = 9.2 ㎐), 118.03 (d, J = 3.1 ㎐), 117.25 (br d, J = 23.1 ㎐), 115.48 (d, J = 22.3 ㎐). 19F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ = -114.93.
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H7FN3O2에 대한 계산치 208.0517; 실측치 208.0517.
실시예 5: (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 합성
Figure pct00081
티오닐 클로라이드(60 mmol, 4.3 mL)를 톨루엔(110 mL) 중의 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(9.5 g, 46 mmol)의 현탁액에 첨가하고 2.5시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응을 진공 하에서 약 100 ml의 잔류 부피로 농축하고(약 20 ml의 용매 증류), 톨루엔(44 mL) 및 수성 탄산나트륨(44 mL, 68.5 mmol) 중의 (3aR,6aS)-2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(10.2 g, 45.7 mmol)의 잘 교반된 2상 혼합물에 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 3.5 시간 동안 30℃에서 교반한 후에 70℃로 가열하였다. 유기층을 57 mL의 물로 2회 세척하고 진공 하에서 약 64 mL의 잔류 부피로 농축하였다. 농축된 혼합물을 90℃로 가열하여 용액을 얻은 후에 실온으로 냉각시키고 사이클로헥산(64 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고, 여과하고, 사이클로헥산(12 mL)으로 세척하고, 물(11 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논(18.1 g, 97% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, 피리딘-d5) δ ppm 2.33 (s, 12 H) 2.81 - 2.97 (m, 4 H) 3.27 (dd, J=10.6, 5.0 ㎐, 1 H) 3.33 (dd, J=10.5, 4.7 ㎐, 1 H) 3.57 (br t, J=7.1 ㎐, 1 H) 3.59 (br t, J=7.0 ㎐, 1 H) 3.67 (dd, J=11.7, 4.5 ㎐, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.98 (m, 7 H) 4.11 (dd, J=12.4, 7.6 ㎐, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 7.19 (td, J=8.7, 1.0 ㎐, 1 H) 7.26 (td, J=8.6, 0.9 ㎐, 1 H) 7.46 (td, J=8.3, 6.2 ㎐, 1 H) 7.46 (td, J=8.3, 6.0 ㎐, 1 H) 7.90 (dt, J=8.2, 0.8 ㎐, 1 H) 7.90 (s, 2 H) 7.98 (dt, J=8.2, 0.8 ㎐, 1 H) 8.04 (s, 2 H). 13C NMR (101 ㎒, 피리딘-d5) δ ppm 24.47, 24.48, 41.74, 41.82, 42.71, 42.93, 50.76, 50.82, 50.90, 51.03, 51.43, 51.62, 51.87, 52.06, 109.27, 109.44, 115.88 (br d, J=22.4 ㎐), 115.89 (br d, J=22.4 ㎐), 118.82 (br d, J=3.3 ㎐), 118.97 (br d, J=3.3 ㎐), 120.48 (d, J=24.9 ㎐), 120.55 (d, J=24.6 ㎐), 131.53 (br d, J=9.2 ㎐), 131.54 (d, J=9.2 ㎐), 137.33, 137.47, 138.04 (d, J=7.0 ㎐), 138.07 (br d, J=7.0 ㎐), 159.71 (d, J=245.8 ㎐), 159.81 (d, J=245.4 ㎐), 161.53, 161.61, 162.99 (d, J=7.3 ㎐), 162.99 (d, J=7.3 ㎐), 167.61, 167.63. 고해상도 MS (ES, m/z): C21H23FN7O (M + H)+에 대한 계산치: 408.1943; 실측치: 408.1946.
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 기재된 단계를 포함하는, (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논의 제조 방법:
    Figure pct00082

    단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
    [화학식 I] [화학식 II]
    Figure pct00083

    (여기서,
    R1은 -H, -CO2H, 또는 -CO2C(1-4)알킬이고;
    X는 -OH, -OC(1-4)알킬, -OCH2Ph, -OPh, -OC(O)CH3, -OSO2CH3, -N(CH3)2, 피페리딘-1-일, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3, 또는 -N(CH3)3I임).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -H, 또는 -CO2CH3이고;
    X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 기재된 단계를 포함하는 방법:
    a) 단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
    [화학식 I] [화학식 II]
    Figure pct00084

    (여기서,
    R1은 -H이고;
    X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I임);
    b) 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸을 카르복실화하여 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 생성하는 단계로서,
    Figure pct00085

    상기 카르복실화는 아이소프로필-MgCl 및 CO2의 사용을 특징으로 하는 단계.
  4. 제3항에 있어서,
    하기 기재된 단계를 포함하는 방법:
    a) 단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
    [화학식 I] [화학식 II]
    Figure pct00086

    (여기서,
    R1은 -H이고;
    X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I임);
    b) 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸을 카르복실화하여 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 생성하는 단계로서,
    Figure pct00087

    상기 카르복실화는 아이소프로필-MgCl 및 CO2의 사용을 특징으로 하는 단계;
    c) 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산과 (3aR,6aS)-2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 반응시켜 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논을 형성하는 단계로서
    Figure pct00088

    상기 반응은 SOCl2의 사용을 특징으로 하는 단계.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 기재된 단계를 포함하는 방법:
    a) 단일 단계로 화학식 I의 하이드라진을 고리화하여 화학식 II의 2-페닐-2H-1,2,3-트라이아졸을 생성하는 단계
    [화학식 I] [화학식 II]
    Figure pct00089

    (여기서,
    R1은 -H이고;
    X는 -OC(1-2)알킬, -OC(CH3)3, -OCH2Ph, -N(CH3)2, 또는 -N(CH3)3I임);
    b) 2-(3-플루오로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸을 카르복실화하여 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 생성하는 단계로서,
    Figure pct00090

    상기 카르복실화는 LiCl, 아이소프로필-MgCl 및 CO2의 사용을 특징으로 하는 단계;
    c) 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산과 (3aR,6aS)-2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 반응시켜 (((3aR,6aS)-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메타논을 형성하는 단계로서
    Figure pct00091

    상기 반응은 SOCl2의 사용을 특징으로 하는 단계.
  6. 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00092

    물 및/또는 메탄올의 존재 하에 (3-플루오로페닐)하이드라진 염산염과 글리옥살을 반응시켜 90% 초과의 수율로 (E)-2-(2-(3-플루오로페닐)하이드라조노)아세트알데하이드를 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00093

    (여기서,
    R1은 H, CO2H, 또는 -CO2C(1-4)알킬이고;
    X는 -OH, -OC(1-4)알킬, -OCH2Ph, -OPh, -OAc, -N(CH3)2, 피페리디닐, -NHC(O)CH3, -NHSO2PhCH3, 또는 -N(CH3)3I임).
  7. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00094

    (여기서,
    R1은 H, CO2H, 또는 -CO2C(1-4)알킬임).
  8. 제7항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00095
    ;
    Figure pct00096
    ; 및
    Figure pct00097
    .
  9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00098
    ;
    Figure pct00099
    ;
    Figure pct00100
    ;
    Figure pct00101
    ;
    Figure pct00102
    ;
    Figure pct00103
    ;
    Figure pct00104
    ;
    Figure pct00105
    ;
    Figure pct00106
    ;
    Figure pct00107
    ;
    Figure pct00108
    ;
    Figure pct00109
    ;
    Figure pct00110
    ;
    Figure pct00111
    ;
    Figure pct00112
    ; 및
    Figure pct00113
    .
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00114
    ; 및
    Figure pct00115
    .
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