KR20220151663A - 피라졸로피리다지논 화합물, 그의 약학적 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

피라졸로피리다지논 화합물, 그의 약학적 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 출원은 식 (I)로 표시된 바와 같은 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 그의 용도를 제공한다. 본 출원의 식 (I)의 화합물은 양호한 HPK1의 활성을 억제하는 작용을 가진다.

Description

피라졸로피리다지논 화합물, 그의 약학적 조성물 및 그의 용도
본 출원은 피라졸로피리다지논 화합물에 관한 것이고, 구체적으로 HPK1 억제 활성을 갖는 피라졸로피리다지논 유도체에 관한 것이다.
조혈 전구세포 키나아제(hematopoietic progenitor kinase 1, HPK1)는 세린/트레오닌 키나아제로서, 최초로 조혈 전구세포로부터 복제되어 얻었으며(Hu, M. C. 등, Genes Dev. 1996; 10: 2251-2264; Keifer, F. 등, The EMBO Journal 1996; 15: 7013-7025), 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase-4, MAP4K) 패밀리에 속한다. HPK1은 골수, 림프절, 흉선과 같은 림프기관 또는 림프조직에 집중적으로 분포되어 있으며, 주로 면역세포(T세포, B세포, 수지상세포, 대식세포 등)에서 발현된다(Hu, M.C. 등, Genes Dev. 1996; 10: 2251-2264). 이로써 HPK1의 면역 조절 역할이 많은 주목을 받게 되였다.
연구에 따르면, HPK1은 T세포 수용체(TCR) 신호 통로의 음성 조절 단백질이다. TCR 신호는 HPK1의 활성화를 일으키고, SLP-76 단백질과 결합한다(Lasserre, R. 등, J Cell Biol. 2011; 195: 839-853; Shui, J. 등, Nature Immuno. 2007; 8: 84-91). 활성화된 HPK1은 SLP-76의 Ser376 잔기를 인산화시키고, SLP-76과 14-3-3 단백질의 결합을 촉진한다(Di Bartolo, V. 등, J. Exp. Med. 2007; 204: 681-691; Shui, J. 등, Nature Immuno. 2007; 8: 84-91). SLP-76/14-3-3의 상호작용은 ERK 신호 및 칼슘 이온의 흐름을 감소시키고, SLP-76의 유비퀴틴화 및 SLP-76 복합체의 분해를 일으켜, TCR 활성화 경로를 차단함으로써, T세포의 기능을 억제하였다(Lasserre, R. 등, J. Cell Biol. 2011; 195: 839-853).
생체 내 실험에서, HPK1 녹아웃 마우스는 항원 자극에 의해 T세포의 기능이향상되고, 더 많은 사이토카인, 예를 들어 IL-2 및 IFN-γ가 생겼다(Shui, J. 등, Nature Immuno. 2007; 8: 84-91; Alzabin, S. 등, J. Immunol. 2009; 182: 6187-6194; Alzabin, S. 등, Cancer Immunol. Immunother. 2010; 59: 419-429). 추가 연구에 따르면, HPK1에 의한 면역세포의 음성 조절은 키나아제 활성에 의존한다. 야생형에 비해, HPK1 키나아제 활성이 차단된 마우스의 CD8+ T세포의 기능이 향상되어, 만성 림프구성 수막염 바이러스를 보다 빠르게 제거할 수 있으며, 종양 성장을 더 잘 억제할 수 있다(Hernandez, S. 등, Cell Reports 2018; 25: 80-94). 루이스 폐암(LLC) 모텔에서, HPK1-/- T세포가 형질주입된 마우스는 야생형보다 강한 항종양 면역반응을 나타낸다(Sawasdikosol, S. 등, Immunol. Res. 2012; 54: 262-265). 유사한 연구에서 HPK1에 의한 B세포(Sauer, K. 등, J. Biol. Chem. 2001; 276: 45207-45216; Tsuji, S. 등, J. Exp. Med. 2001; 194: 529-539; Wang, X. 등, J. Biol. Chem. 2012; 287: 34091-34100; K
Figure pct00001
nigsberger, S. 등, PLos One, 2010; 5: e12468), 수지상세포(Alzabin, S. 등, J. Immunol. 2009; 182: 6187-6194), NK세포 및 Treg세포에 대한 면역 억제 작용도 키나아제 활성으로부터 유래된 것으로 나타냈다(Liu, J. 등, PLos One, 2019; 14: e0212670).
임상 연구에서는 건강 대조군에 비해, 전신성 홍반 루푸스(Zhang, Q. 등, J. Autoimmun., 2011; 37: 180-189) 및 건선성 관절염(Stoeckman, A. K. 등, Genes Immun. 2006; 7: 583-591; Baltiwalla, F. M. 등, Mol. Med. 2005; 11: 21-29) 환자의 조직에서 HPK1 수준이 현저히 감소되었음을 발견하였으며, 이는 HPK1의 감소는 자가면역반응의 향상에 기여된다는 것으로 나타났다. 한편, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(Chen-Deutsch, X. 등, Leuk. Res. 2012; 36: 884-888; Chen-Deutsch, X. 등, Cell Cycle 2012; 11: 1364-1373), 방광 요로 상피암(Wang. Y 등, Mol. Med. Rep. 2012; 5: 260-265), 유방 외 파젯병(Qian, Y 등, Am J. Dermatopathol. 2011; 33: 681-686) 및 결장암(Yang, H.S. 등, Mol. Cell Biol. 2006; 26: 1297-1306)과 같은 다양한 암에서 모두 HPK1 수준의 상승이 관찰되었다.
따라서, HPK1은 종양 및 바이러스성 질환을 치료하는 잠재적 표적이다. HPK1 키나아제 소분자 억제제의 개발은 중요한 임상적 전망을 가지고 있다. 예를 들어 WO2018049191, WO2018049200, WO2018102366, WO2018183964, WO2019090198, WO2019206049, WO2019238067 및 WO2020092528 등과 같은 일부 HPK1 소분자 억제제에 대한 특허출원이 이미 개시되었지만, 현재 HPK1 표적점에 대한 약물은 아직 출시되지 않았다. 이로 인해 양호한 활성을 갖는 새로운 소분자 HPK1 억제제의 개발이 시급한 실정이다.
본 출원은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물을 제공하는 것을 주요 목적으로 한다.
Figure pct00002
여기서, R1은 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)NRaRb, -ORa 및 -NRaRb;
2) 미치환되거나 독립적으로 R11로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R11로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-6단환 사이클로알킬기 및 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra 및 Rb는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R11로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
R11은 불소, 염소, C1-3알킬기 및 하이드록시기로부터 선택되고;
CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 6~10원 아릴기 또는 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R12는 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -OC(=O)Ra2, -OC(=O)ORc2, -OC(=O)NRa2Rb2, -SRa2, -S(=O)Rc2, -S(=O)2Rc2, 설폰산기, -S(=O)NRa2Rb2, -S(=O)2NRa2Rb2, -S(=O)(=NRd2)Rc2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2, 니트로기, -PRc2Rf2, -P(=O)Rc2Rf2 및 포스폰산기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12 치환기는 이들과 연결된 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C5-12지환식 탄화수소기 또는 5~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Ra2, Rb2 및 Re2는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra2 및 Rb2는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rc2 및 Rf2는 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
또는,
동일한 인 원자에 연결된 Rc2 및 Rf2는 이들과 연결된 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rd2는 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 사이아노기, 니트로기, -S(=O)2RG;
2) 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
R22는 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra4, -C(=O)ORa4, -C(=O)NRa4Rb4, -C(=NRd4)NRa4Rb4, -ORa4, -OC(=O)Ra4, -OC(=O)ORc4, -OC(=O)NRa4Rb4, -SRa4, -S(=O)Rc4, -S(=O)2Rc4, 설폰산기, -S(=O)NRa4Rb4, -S(=O)2NRa4Rb4, -S(=O)(=NRd4)Rc4, -NRa4Rb4, -NRa4C(=O)Rb4, -NRa4C(=O)ORc4, -NRe4C(=O)NRa4Rb4, -NRe4C(=NRd4)NRa4Rb4, -NRa4S(=O)2Rc4, -NRe4S(=O)2NRa4Rb4, 니트로기, -PRc4Rf4, -P(=O)Rc4Rf4, 포스폰산기 및 비이미노기(=N-Rd4);
2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알킬렌기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
Ra4, Rb4 및 Re4는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra4 및 Rb4는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rc4 및 Rf4는 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
또는,
동일한 인 원자에 연결된 Rc4 및 Rf4는 이들과 연결된 인 원자와 함께미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rd4는 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
R32는 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra6, -C(=O)ORa6, -C(=O)NRa6Rb6, -C(=NRd6)NRa6Rb6, -ORa6, -OC(=O)Ra6, -OC(=O)ORc6, -OC(=O)NRa6Rb6, -SRa6, -S(=O)Rc6, -S(=O)2Rc6, 설폰산기, -S(=O)NRa6Rb6, -S(=O)2NRa6Rb6, -S(=O)(=NRd6)Rc6, -NRa6Rb6, -NRa6C(=O)Rb6, -NRa6C(=O)ORc6, -NRe6C(=O)NRa6Rb6, -NRe6C(=NRd6)NRa6Rb6, -NRa6S(=O)2Rc6, -NRe6S(=O)2NRa6Rb6, 니트로기, -PRc6Rf6, -P(=O)Rc6Rf6, 포스폰산기 및 비이미노기(=N-Rd6);
2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
Ra6, Rb6 및 Re6은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra6 및 Rb6은 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rc6 및 Rf6은 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
또는,
동일한 인 원자에 연결된 Rc6 및 Rf6은 이들과 연결된 인 원자와 함께미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rd6은 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기, 3~8원 지방족 헤테로고리기;
CyB는 미치환되거나 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 6~10원 아릴기 또는 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R13은 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)ORa3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -OC(=O)Ra3, -OC(=O)ORc3, -OC(=O)NRa3Rb3, -SRa3, -S(=O)Rc3, -S(=O)2Rc3, 설폰산기, -S(=O)NRa3Rb3, -S(=O)2NRa3Rb3, -S(=O)(=NRd3)Rc3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRa3C(=O)ORc3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3, 니트로기, -PRc3Rf3, -P(=O)Rc3Rf3 및 포스폰산기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 이들과 연결된 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C5-12지환식 탄화수소기 또는 5~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Ra3, Rb3 및 Re3은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra3 및 Rb3은 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rc3 및 Rf3은 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
또는,
동일한 인 원자에 연결된 Rc3 및 Rf3은 이들과 연결된 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rd3은 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 사이아노기, 니트로기, S(=O)2RG;
2) 미치환되거나 각각 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
R23은 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra5, -C(=O)ORa5, -C(=O)NRa5Rb5, -C(=NRd5)NRa5Rb5, -ORa5, -OC(=O)Ra5, -OC(=O)ORc5, -OC(=O)NRa5Rb5, -SRa5, -S(=O)Rc5, -S(=O)2Rc5, 설폰산기, -S(=O)NRa5Rb5, -S(=O)2NRa5Rb5, -S(=O)(=NRd5)Rc5, -NRa5Rb5, -NRa5C(=O)Rb5, -NRa5C(=O)ORc5, -NRe5C(=O)NRa5Rb5, -NRe5C(=NRd5)NRa5Rb5, -NRa5S(=O)2Rc5, -NRe5S(=O)2NRa5Rb5, 니트로기, -PRc5Rf5, -P(=O)Rc5Rf5, 포스폰산기 및 비이미노기(=N-Rd5);
2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알킬렌기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
Ra5, Rb5 및 Re5는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra5 및 Rb5는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rc5 및 Rf5는 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
또는,
동일한 인 원자에 연결된 Rc5 및 Rf5는 이들과 연결된 인 원자와 함께미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rd5는 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
R33은 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra7, -C(=O)ORa7, -C(=O)NRa7Rb7, -C(=NRd7)NRa7Rb7, -ORa7, -OC(=O)Ra7, -OC(=O)ORc7, -OC(=O)NRa7Rb7, -SRa7, -S(=O)Rc7, -S(=O)2Rc7, 설폰산기, -S(=O)NRa7Rb7, -S(=O)2NRa7Rb7, -S(=O)(=NRd7)Rc7, -NRa7Rb7, -NRa7C(=O)Rb7, -NRa7C(=O)ORc7, -NRe7C(=O)NRa7Rb7, -NRe7C(=NRd7)NRa7Rb7, -NRa7S(=O)2Rc7, -NRe7S(=O)2NRa7Rb7, 니트로기, -PRc7Rf7, -P(=O)Rc7Rf7, 포스폰산기 및 비이미노기(=N-Rd7);
2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
Ra7, Rb7 및 Re7은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra7 및 Rb7은 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rc7 및 Rf7은 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
또는,
동일한 인 원자에 연결된 Rc7 및 Rf7 중 어느 하나는 이와 연결된 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Rd7은 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
RG는 하기 기로부터 선택된다.
1) 할로젠족 원자, 옥소기, 사이아노기, 카르복실기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 니트로기, C1-4알킬티오기, 설폰산기, C1-4알킬설폭사이드기, C1-4알킬설폰기, C1-4알킬아미노설피닐기 및 C1-4알킬아미노설포닐기;
2) 미치환되거나 독립적으로 옥소기, 할로젠족 원자, 하이드록시기, 하이드록시메틸기, 카르복실기, 사이아노기, C1-3알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 니트로기 및 설폰산기로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-6사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서 R1은 수소, 불소, 사이아노기, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서, CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기 또는
Figure pct00003
로 표시되는 벤젠고리와 5-7원의 포화 지방족 헤테로고리로 접합된 이환이고, 여기서 Z는 질소 및 산소로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자이며; Z=N일 때, N에는 Ry기가 임의로 연결되고, Ro는 옥소, F, 아미노기, C1-3알킬기(F, 하이드록시기, 아미노기, C1-3알콕시기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고, 상기 지방족 헤테로고리는 다시 N를 함유하는 다른 헤테로원자의 5-6원 포화 지방족 헤테로고리와 접합고리를 형성할 수 있고, 여기서, 1) CyA가 1개의 R12를 포함하면, 상기 R12는 하기 구조로부터 선택되는 하나이며,
Figure pct00004
,
여기서, Rx는 -OH, C1-6알킬기(예를 들면, 메틸기), C1-6알콕시기(예를 들면, 메톡시기), -NH2, C1-6알킬아미노기(예를 들면, 아미노기, 디메틸아미노기),
Figure pct00005
,
Figure pct00006
로부터 선택되고;
2) CyA가 하나 이상의 R12를 포함할 때, 나머지 R12는 독립적으로 불소, C1-6알킬기(예를 들면, 메틸기), C1-6알콕시기(예를 들면, 메톡시기), C1-6알킬아미노메틸기(예를 들면, 디메틸아미노메틸기, 메틸아미노메틸기)로부터 선택된다;
CyB는 하기 구조로부터 선택되는 1종이고,
Figure pct00007
;
Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬기 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되거나, Ra3 및 Rb3은 이들과 연결된 N원자와 함께 4-6원 포화 지방족 헤테로고리기를 형성하고, 상기 지방족 헤테로고리기는 임의로 치환되고; 상기 임의로 치환되는 경우의 치환기는 하이드록시기, C1-6알킬기, F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되며;
Ry는 H, C1-6알킬기(예를 들면, 메틸기), 하이드록시기 또는 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기(예를 들면, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기, 디플루오로에틸기), C3-6사이클로알킬기(예를 들면, 사이클로부탄, 아미노기로 치환된 사이클로부탄), 질소를 함유하는 4-6원의 포화 지방족 헤테로고리, 산소를 함유하는 5-6원 포화 지방족 헤테로고리, -C(=O)Rs로부터 선택되고, Rs는 하이드록시기, 아미노기, 5~6원 질소 함유 지방족 헤테로고리기로 임의로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서, CyA는 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 티아졸릴기 또는
Figure pct00008
로 표시되는 벤젠고리와 5-7원의 포화 지방족 헤테로고리로 접합된 이환으로부터 선택되고, 여기서 Z는 질소 및 산소로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자이며; Z=N일 때, 이는 Ry로 임의로 치환되고, Ro는 옥소, F, 아미노기, C1-3알킬기(이는 F, 하이드록시기, 아미노기, C1-3알콕시기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고, 상기 지방족 헤테로고리는 다시 N를 함유하는 다른 헤테로원자의 5-6원 포화 지방족 헤테로고리와 접합고리를 형성할 수 있고;
CyA가 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 티아졸릴기로부터 선택될 때, R12는
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, C1-6알킬기(사이아노기, 메톡시기로 치환됨), 4-6원 산소 함유 지방족 헤테로고리 또는 -S(=O)2-C1-6알킬기로부터 선택되고; Rp는 하나 또는 복수개이고, 수소, C1-6알킬기(F, 하이드록시기, 아미노기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; Rq는 하이드록시기, 아미노기, C1-3알킬기(5-6원 질소 함유 지방족 헤테로고리기 또는 5-6원 질소 함유 헤테로아릴기로 임의로 치환됨), 2개의 질소 및/또는 산소를 함유하는 4-5원환으로 이루어진 디스피로고리, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고, 상기 지방족 헤테로고리기는 F, C1-3알킬기로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서, CyA는 페닐기로부터 선택되고, R12는
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, C1-6알킬기(사이아노기, 메톡시기로 치환됨), 4-6원 산소 함유 지방족 헤테로고리 또는 -S(=O)2-C1-6알킬기로부터 선택되고; Rp는 하나 또는 복수개이고, 수소, C1-6알킬기(F, 하이드록시기, 아미노기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; Rq는 하이드록시기, 아미노기, C1-3알킬기(5-6원 질소 함유 지방족 헤테로고리기 또는 5-6원 질소 함유 헤테로아릴기로 임의로 치환됨), 2개의 질소 및/또는 산소 함유 4-5원환으로 이루어진 디스피로고리, 1개 또는 2개의 질소 및 산소로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5-6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고, 상기 지방족 헤테로고리기는 F, C1-3알킬기로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서, CyA는 하기 구조로부터 선택된다.
상기 CyA는 하기 구조로부터 선택되고,
Figure pct00021
여기서, W1은 CH2 또는 산소로부터 선택되고;
RT는 수소 또는 메틸기로부터 선택되고;
RV는 불소 또는 메틸기로부터 선택되고, RV의 수는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서, CyB는 페닐기로부터 선택되고, 상기 페닐기는 H, F, -CN, C1-3알킬기(F, 아미노기로 치환됨), C1-3알콕시기(F로 치환됨), C3-6사이클로알킬옥시기, -C(=O)NRa3Rb3로 임의로 치환되고, Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-6알킬기 및 C3-6사이클로알킬기(F로 치환된 C1-3알킬기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나, 또는 Ra3 및 Rb3는 N원자와 함께 4-5원 지방족 헤테로고리기(하이드록시기, C1-3알킬기로 치환됨)를 형성한다.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서, 상기 CyB는 하기 구조로부터 선택된다.
Figure pct00022
.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)에서, CyA가 페닐기이고, R12가 지방족 헤테로고리기인 경우, R12는 페닐기의 파라 또는 메타 위치에 연결된다.
일부 실시형태에 따르면, 식 (I)의 화합물은 1H가 중수소화된 동위원소 마커를 포함한다.
본 출원의 일부 실시형태는 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 HPK1에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료에 사용되는 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 HPK1에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 질환을 치료 또는 개선에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공하고, 상기 질환은 양성 또는 악성 종양, 골수이형성증후군 및 바이러스에 의한 질환 중의 일종 또는 복수종을 포함한다.
본 출원의 일부 실시형태는 개체에 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는 HPK1 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 환자에게 치료 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 질환은 HPK1에 의해 매개되는 질환이다.
본 출원의 일부 실시형태에 따른 식 (I)의 화합물은 HPK1 활성을 억제하는 작용을 가진다.
본 출원의 일부 실시형태, 상기 질환은 양성 또는 악성 종양, 골수이형성증후군 및 바이러스에 의한 질환 중의 일종 또는 복수종을 포함한다.
본 출원의 특징 및 이점을 구현하는 대표적인 실시형태는 이하의 설명에서 상세히 설명될 것이다. 본 출원은 본 출원의 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시형태에서 다양하게 변경될 수 있으며, 여기에서의 설명은 본질적으로 본 출원을 한정하려는 것이 아니라 설명하고자 한다는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 하기 기로부터 선택된다.
1) 수소, 할로젠족 원자, 사이아노기, 에티닐기, -ORa 및 -NRaRb;
2) 미치환되거나 독립적으로 R11로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C3-5단환 사이클로알킬기 및 4~7원 지방족 헤테로고리기.
일부 실시형태에 있어서, R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 사이아노기, C1-4알킬기, C3-4사이클로알킬기, 3~4원 지방족 헤테로고리기 및 -ORa로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 수소, 불소, 사이아노기, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 메톡시기, 에톡시기 및 사이클로프로폭시기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬기, C3-4사이클로알킬기 및 3~4원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
또는, 동일한 질소원자에 연결된 Ra 및 Rb는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환된 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기 및 사이클로프로필기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 나프틸기, 또는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10원 헤테로아릴기이고, 여기서, 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자, 헤테로원자는 N, O, S로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 1개의 R12치환기를 포함하고, 상기 R12는 고리형 기이고, 상기 고리형 기는 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-7사이클로알킬기 및 3~7원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고, 3~7원 지방족 헤테로고리기는 N, O, S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고;
또는,
CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 2, 3 또는 4개의 R12치환기를 포함하고, 그 중 하나의 R12는 상기 고리형 기이고, 나머지 R12는 독립적으로 C1-6알킬기, 할로젠원자, 사이아노기, -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 1개의 R12치환기를 포함하고, 상기 R12는 고리형 기이고, 상기 고리형 기는 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 4, 5, 6, 7원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고, 4, 5, 6, 7원 지방족 헤테로고리기는 N, O, S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고;
또는,
CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 2개 또는 3개의 R12치환기를 포함하고, 그 중 하나의 R12는 상기 고리형 기이고, 나머지 R12는 독립적으로 C1-6알킬기, 할로젠원자, 사이아노기, -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이고, 여기서, 각각 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 이들과 연결된 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 또는 5, 6, 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기이고, 여기서, 헤테로아릴기는 N, S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자, 예를 들어 1개의 N원자, 2개의 N원자 또는 1개의 N원자와 1개의 S원자를 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기 또는 이소옥사졸릴기다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기 또는 티아졸릴기이다.
일부 실시형태에 있어서, CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 2, 3또는4개의 R12치환기를 포함하고, 여기서 각각 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-8지환식 탄화수소기 및 5~8원의 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 지방족 헤테로고리기는 N, O, S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 고리를 형성하지 않는 각 R12는 독립적으로 C1-6알킬기, 할로젠원자, 사이아노기, -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 2, 3 또는 4개의 R12치환기를 포함하고, 여기서 각각 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 옥소기, RH, -(CH2)0-2-OH, -(CH2)0-2-ORH, -(CH2)0-2-NH2, -(CH2)0-2-NHRH 및 -(CH2)0-2-N(RH)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5, 6, 7원의 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 단환 지방족 헤테로고리기는 N, O로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 고리를 형성하지 않는 각 R12는 독립적으로 C1-6알킬기, 할로젠원자, 사이아노기, -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택되고; RH는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기 및 3-옥세타닐기로부터 임의로 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -OC(=O)Ra2, -OC(=O)ORc2, -OC(=O)NRa2Rb2, -SRa2, -S(=O)Rc2, -S(=O)2Rc2, 설폰산기, -S(=O)NRa2Rb2, -S(=O)2NRa2Rb2, -S(=O)(=NRd2)Rc2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2 및 니트로기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C5-12지환식 탄화수소기 또는 5~12원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -OC(=O)Ra2, -OC(=O)ORc2, -OC(=O)NRa2Rb2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2 및 니트로기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C5-10지환식 탄화수소기 또는 5~10원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -OC(=O)Ra2, -OC(=O)ORc2, -OC(=O)NRa2Rb2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2 및 니트로기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2 및 -NRe2S(=O)2NRa2Rb2;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 또는 5원, 6원 , 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택된다.
1) 할로젠족 원자, 사이아노기, -ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2 및 -NRe2S(=O)2NRa2Rb2;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-7사이클로알킬기 및 3~7원 지방족 헤테로고리기.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 할로젠족 원자, C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기, 3~7원 지방족 헤테로고리기, 사이아노기, -ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2 및 NRe2S(=O)2NRa2Rb2;
2) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기, 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 및 5원, 6원, 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, R12는 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1개, 2개, 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원, 5원, 6원, 7원 단환 지방족 헤테로고리기 및 7원, 8원, 9원, 10원 이환 지방족 헤테로고리기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R12는 치환 또는 미치환된 단환 지방족 헤테로고리기 또는 이환 지방족 헤테로고리기이고, 이환 지방족 헤테로고리기는 예를 들어 다리 걸친 고리기, 스피로 고리기일 수 있고; 여기서, 이환 지방족 헤테로고리기는 A1 고리와 A2 고리를 포함하고, A1 고리는 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기와 직접 연결되고, A1 고리는 3~6원 고리일 수 있고, 이환 지방족 헤테로고리기의 고리 형성 원자의 총수는 10개 이하이다.
일부 실시형태에 있어서, R12의 지방족 헤테로고리기는 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 고리 형성 헤테로원자는 N, O, S로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 C1-6알킬기, 할로젠원자, 사이아노기, -ORa2 및 -NRa2Rb2로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R12는 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C1-3알콕시기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기; 여기서, 3~8원 지방족 헤테로고리기는 단환 지방족 헤테로고리기 또는 이환 지방족 헤테로고리기이고, 지방족 헤테로고리기에 함유된 헤테로원자는 N 및/또는 O원자일 수 있고; R22는 옥소기, 하이드록시기, 아미노기, 사이아노기, C1-3알킬아미노기, C1-3알콕시기, 3~6원 사이클로알킬기 및 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
2) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자에 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 또는 5원, 6원, 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고; R22는 옥소기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 옥세타닐기, -N(CH3)2, -OH, -CN, -OCH3, -C(=O)CH3, -S(=O)2CH2CH3, -C(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -CH2CH2OH, -CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 하기 기로부터 선택되고,
1) 하기 구조 중의 하나, 여기서, 구조식에서 화학 결합 끝단의 "
Figure pct00023
"는 상기 결합을 통해 식 (I)의 구조상의 다른 원자와 연결되어 있음을 나타내고,
Figure pct00024
;
2) 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기 또는 이소옥사졸릴기, 여기서,
(a) 각 R12는 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1 및 -ORG1로부터 선택되고;
또는,
(b) CyA는 1개의 R12를 포함하고, 하기 구조로부터 선택되는 하나이며,여기서, 구조식에서 화학 결합 끝단의 "
Figure pct00025
"는 상기 결합을 통해 식 (I)의 구조상의 다른 원자와 연결되어 있음을 나타내고,
Figure pct00026
,
또는,
CyA는 2개 또는 3개의 R12를 포함하고, 그 중 하나의 R12는 상기 구조로부터 선택되는 하나이고, 나머지 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, -ORG1로부터 선택되고,
여기서,
X는 CH 및 N로부터 선택되고;
Y는 -CH2-, NH 및 O로부터 선택되고;
E1 및 E2는 독립적으로 -CH2- 및 카보닐기로부터 선택되지만, E1과 E2는 동시에 카보닐기일 수 없고;
RG2는 수소, -ORG1 및 -N(RG1)2로부터 선택되고;
각 RG1은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소, 메틸기, 에틸기(C1-3알킬아미노기로 임의로 치환됨), 프로필기(하이드록시기 및 C1-3알킬기로 임의로 치환됨, 예를 들어 2-하이드록시-2-메틸-프로필)이소프로필기(사이아노기로 치환됨), 사이클로프로필기, 3-옥세타닐기 및 3-메틸-3-아제티디닐기;
2) 동일한 원자에 연결된 2개의 RG1기는 이들과 동시에 연결된 원자와 함께 1개의 C3-6단환 탄화수소고리 또는 3~6원 단환 지방족 헤테로고리를 형성하고;
3) 각각 동일한 단환에 연결된 2개의 상이한 고리 형성 원자의 2개의 RG1기는 서로 연결되고, 상기 단환의 일부 고리 형성 원자와 함께 고리형 구조를 형성하고, 서로 연결된 2개의 RG1기는 함께 C2, C3 또는 C4의 알킬렌기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기이고, 여기서,
1) 각 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, -ORG1로부터 선택되고;
또는,
2) CyA는 1개의 R12를 포함하고, 하기 구조로부터 선택되는 하나이고,
Figure pct00027
,
또는,
CyA는 2개 또는 3개의 R12를 포함하고, 그 중 1개의 R12는 상기 구조로부터 선택되는 하나이고, 나머지 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, -ORG1로부터 선택되고;
각 RG1은 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 3-옥세타닐기 및 3-메틸-3-아제티디닐기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R22는 옥소기, 사이아노기, C3-7사이클로알킬기, 3~7원 지방족 헤테로고리기, RH1, -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORH1, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRH1, -(CH2)0-2N(RH1)2, 알데히드기, -C(=O)RH1, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRH1, -C(=O)N(RH1)2, -S(=O)2RH1, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRH1 및 -S(=O)2N(RH1)2로부터 선택되고; RH1은 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 3-옥세타닐기 및 3-메틸-3-아제티디닐기로부터 임의로 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, R22는 옥소기, 사이아노기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 옥세타닐기, -N(CH3)2, -OH, -CN, -OCH3, -C(=O)CH3, -S(=O)2CH2CH3, -C(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -CH2CH2OH, -CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 미치환되거나 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기, 나프틸기 및 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 5~10원 헤테로아릴기는 적어도 하나의 고리 형성 탄소원자 및 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 형성 헤테로원자를 가진다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 독립적으로 R13로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴기는 N, S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티에닐기이다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이고; 여기서, 각각 페닐기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함게 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C5-12지환식 탄화수소기 또는 5~12원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이고; 여기서, 각각 페닐기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이고; 여기서, 각각 페닐기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-6단환 지환식 탄화수소기 또는 5~6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
R23은 불소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 에틸렌기 및 3-옥세타닐기로부터 임의로 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)ORa3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -OC(=O)Ra3, -OC(=O)ORc3, -OC(=O)NRa3Rb3, -SRa3, -S(=O)Rc3, -S(=O)2Rc3, 설폰산기, -S(=O)NRa3Rb3, -S(=O)2NRa3Rb3, -S(=O)(=NRd3)Rc3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRa3C(=O)ORc3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3 및 니트로기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C5-12지환식 탄화수소기 또는 5~12원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)ORa3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -OC(=O)Ra3, -OC(=O)ORc3, -OC(=O)NRa3Rb3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRa3C(=O)ORc3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3 및 니트로기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C5-10지환식 탄화수소기 또는 5~10원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)ORa3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -OC(=O)Ra3, -OC(=O)ORc3, -OC(=O)NRa3Rb3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRa3C(=O)ORc3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3 및 니트로기;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3 및 -NRe3S(=O)2NRa3Rb3;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRa3C(=O)ORc3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 1, 2 또는 3개의 독립적으로 R23으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 또는 5원, 6원, 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, C1-4알킬기, C3-6사이클로알킬기, -C(=O)Ra3, -C(=O)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3 및 -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3;
2) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 불소, 염소, 사이아노기, C1-3알킬기, C3-4사이클로알킬기, -C(=O)Ra3, -C(=O)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3 및 -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3;
2) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-6단환 지환식 탄화수소기 또는 5~6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 할로젠족 원자, 사이아노기;
2) 미치환되거나 독립적으로 불소원자, 사이아노기, -ORa5 및 -NRa5Rb5로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기; 여기서, Ra5 및 Rb5는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는, 동일한 질소원자에 연결된 Ra5 및 Rb5는 이들과 연결된 질소원자와 함께 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 할로젠족 원자, 사이아노기, -ORa3 및 -NRa3Rb3로부터 선택되고; 여기서, Ra3 및 Rb3은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 불소원자, 사이아노기, -ORa5 및 -NRa5Rb5로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기; 여기서, Ra5 및 Rb5는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬기로부터 선택되고, 또는, 동일한 질소원자에 연결된 Ra5 및 Rb5는 이들과 연결된 질소원자와 함께 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 불소, 염소, 사이아노기, C1-3알킬기, C3-4사이클로알킬기, -ORa3 및-NRa3Rb3;
2) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-6단환 지환식 탄화수소기 또는 5~6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-4알킬기 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고, 또는, 동일한 질소원자에 연결된 Ra3 및 Rb3은 이들과 연결된 질소원자와 함께 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성하고; R23은 C1-6알킬기 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 옥소기, 불소원자, 사이아노기, -ORa5 및 -NRa5Rb5로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7지환식 탄화수소기 또는 3~7원 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 3~7원 지방족 헤테로고리기는 N, O 및 S로부터 임의로 선택된 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고; Ra5 및 Rb5는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬기로부터 선택되고, 또는, 동일한 질소원자에 연결된 Ra5 및 Rb5는 이들과 연결된 질소원자와 함께 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 할로젠족 원자, 아미노기, C1-3알킬기, C1-3치환된 알킬기, C1-3알콕시기, C1-3치환된 알콕시기, C3-6사이클로알콕시기, C1-3알킬아미노기 및 -C(=O)NRa3Rb3로부터 선택되고; 여기서, C1-3치환된 알킬기에서의 치환기는 할로젠족 원자, 하이드록시기, C1-3알콕시기, C1-3알킬기로부터 선택된 1, 2 또는 3개이고; C1-3치환된 알콕시기에서의 치환기는 1, 2 또는 3개의 할로젠족 원자로부터 선택되고; Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소 및 C1-3알킬기로부터 선택되고, 또는, Ra3, Rb3은 질소원자와 함께 미치환되거나 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 하이드록시기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각 R13은 독립적으로 -F, -Cl, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -CF3, -CHF2, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)CH3, -OCHF2, -O(C3H5)(사이클로프로폭시기), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NRa3Rb3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NRa3Rb3으로부터 선택되고; -NRa3Rb3 및 -C(=O)NRa3Rb3에서, Ra3, Rb3은 질소원자와 함께 미치환되거나 메틸기, 하이드록시기, 메톡시기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 4 또는 5원 포화 단환 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고, 단환 지방족 헤테로고리기에 포함된 고리 헤테로원자는 N, O로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자일 수 있고, 치환기 R23은 옥소기, 불소, 메틸기, -CH2OH, -NHCH3일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, CyB는 하기 구조로부터 선택된 하나이고, 구조식에서 화학 결합 끝단의 "
Figure pct00028
"는 상기 결합을 통해 식 (I)의 구조상의 다른 원자와 연결되어 있음을 나타내고,
Figure pct00029
여기서, Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬기로부터 선택되고, 또는, 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 Ra3 및 Rb3은 이들과 연결된 2개의 고리 형성 원자와 함께 5~6원 단환 지환식 탄화수소기 또는 5~6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성한다.
일부 실시형태에 있어서, R1은 수소이고;
CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기, 나프틸기 및 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 5~10원 헤테로아릴기는 적어도 2개의 고리 형성 탄소원자 및 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 형성 헤테로원자를 가지고;
R12는 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, 카르복실기, -C(=O)NRa2Rb2, -ORa2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2 및 -NRe2S(=O)2NRa2Rb2;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-7단환 사이클로알킬기, C6-10이환 사이클로알킬기, 3~7원 단환 지방족 헤테로고리기 및 6~10원 이환 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-10지환식 탄화수소기 또는 5~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 5~10원 지방족 헤테로고리기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 함유하고;
Ra2, Rb2 및 Re2는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra2 및 Rb2는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 3~8원 지방족 헤테로고리기는 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어 상기 질소원자만 포함하고나, 상기 질소원자와 N, O 및 S로부터 선택된 임의의 헤테로원자를 포함하고;
Rc2는 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-3알케닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
Rd2는 수소, C1-4알킬기, C3-6사이클로알킬기, 3~6원 지방족 헤테로고리기, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG로부터 선택되고;
R22는 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, 카르복실기, -C(=O)Ra4, -C(=O)NRa4Rb4, -C(=NRd4)NRa4Rb4, -ORa4, -S(=O)Rc4, -S(=O)2Rc4, -S(=O)2NRa4Rb4, -S(=O)(=NRd4)Rc4, -NRa4Rb4, -NRa4C(=O)Rb4, -NRe4C(=O)NRa4Rb4, -NRe4C(=NRd4)NRa4Rb4, -NRa4S(=O)2Rc4, -NRe4S(=O)2NRa4Rb4 및 비이미노기(=N-Rd4);
2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-7사이클로알킬기 및 3~7원 지방족 헤테로고리기;
Ra4, Rb4 및 Re4는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C3-6단환 사이클로알킬기 및 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra4 및 Rb4는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기 또는 6~7원 이환 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기 및 6~7원 이환 지방족 헤테로고리기는 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어 상기 질소원자만 포함하고나, 상기 질소원자와 N, O 및 S로부터 선택된 임의의 헤테로원자를 포함하고;
Rc4는 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-3알케닐기, C3-6단환 사이클로알킬기 및 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
Rd4는 수소, C1-4알킬기, C3-6단환 사이클로알킬기, 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG로부터 선택되고;
R32는 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, 하이드록시기, -ORG, 아미노기, -NHRG, -N(RG)2, 알데히드기, -C(=O)RG, -S(=O)2RG, 카르복실기, -C(=O)ORG, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHRG, -C(=O)N(RG)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2-NHRG 및 -S(=O)2N(RG)2로부터 선택되고;
CyB는 미치환되거나 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 나프틸기 및 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 여기서, 5~10원 헤테로아릴기는 적어도 2개의 고리 형성 탄소원자 및 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고;
R13은 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, 카르복실기, -C(=O)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3 및 -NRe3S(=O)2NRa3Rb3;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-7단환 사이클로알킬기, C6-10이환 사이클로알킬기, 3~7원 단환 지방족 헤테로고리기 및 6~10원 이환 지방족 헤테로고리기;
3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-10지환식 탄화수소기 또는 5~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 5~10원 지방족 헤테로고리기는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고;
Ra3, Rb3 및 Re3은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra3 및 Rb3은 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 3~8원 지방족 헤테로고리기는 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어 상기 질소원자만 포함하거나, 상기 질소원자와 N, O 및 S로부터 선택된 임의의 헤테로원자를 포함하고;
Rc3은 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-3알케닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
Rd3은 수소, C1-4알킬기, C3-6사이클로알킬기, 3~6원 지방족 헤테로고리기, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG로부터 선택되고;
R23은 하기 기로부터 선택되고,
1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, 카르복실기, -C(=O)Ra5, -C(=O)NRa5Rb5, -C(=NRd5)NRa5Rb5, -ORa5, -S(=O)Rc5, -S(=O)2Rc5, -S(=O)2NRa5Rb5, -S(=O)(=NRd5)Rc5, -NRa5Rb5, -NRa5C(=O)Rb5, -NRe5C(=O)NRa5Rb5, -NRe5C(=NRd5)NRa5Rb5, -NRa5S(=O)2Rc5, -NRe5S(=O)2NRa5Rb5 및 비이미노기(=N-Rd5);
2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-5알킬기, C1-5알킬렌기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-7사이클로알킬기 및 3~7원 지방족 헤테로고리기;
Ra5, Rb5 및 Re5는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
1) 수소;
2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C3-6단환 사이클로알킬기 및 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 Ra5 및 Rb5는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기 또는 6~7원 이환 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기 및 6~7원 이환 지방족 헤테로고리기는 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어 상기 질소원자만 포함하거나, 상기 질소원자와 N, O 및 S로부터 선택된 임의의 헤테로원자를 포함하고;
Rc5는 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-3알케닐기, C3-6단환 사이클로알킬기 및 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
Rd5는 수소, C1-4알킬기, C3-6단환 사이클로알킬기, 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RGA로부터 선택되고;
R33은 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, 하이드록시기, -ORGA, 아미노기, -NHRGA 및 -N(RGA)2로부터 선택되고;
각 RGA는 독립적으로 하기 기로부터 임의로 선택되고,
미치환되거나 1, 2 또는 3개의 불소원자로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C3-6사이클로알킬기 및 4~6원 지방족 헤테로고리기;
또는,
동일한 질소원자에 연결된 2개의 RGA는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 1, 2 또는 3개의 불소원자로 임의로 치환된 4~6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 여기서, 4~6원 단환 지방족 헤테로고리기는 1개 또는 2개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고, 예를 들어 상기 질소원자만 포함하거나, 상기 질소원자와 N 및 O로부터 선택된 임의의 헤테로원자를 포함한다.
본 출원의 일부 실시형태는 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 제약 분야에서 알려진 방법으로 제조될 수 있고,다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방식은 국소적인(경피, 표피, 눈 및 점막을 포함하고, 비강내, 질 및 직장 전달 포함), 폐부에 의한(예를 들면, 분말 또는 에어로졸을 흡입하거나 불어 넣어, 분무기에 의한 것을 포함; 기관 내 또는 비강내), 경구 또는 비경구인 방식일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 조성물은 비경구 투여 방식에 적합하다. 이는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척추 강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여 량의 형태일 수 있거나 (예를 들어)연속 관류 펌프에 의한 투여일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 국소 투여에 사용되는 약학적 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고제, 로션, 크림, 겔제, 드롭제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분제를 포함할 수 있다. 통상의 약물 담체, 수성, 분말 또는 유성 기질, 증점제 등이 필수 또는 필요될 수 있다.
본 출원의 일부 실시형태는 HPK1에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물 및 상기 약학적 조합물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 환자에게 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 및 상기 약학적 조성물을 투여하여, 암 또는 바이러스성 질환에서의 면역을 자극 및/또는 증강시키는 단계를 포함하는 HPK1 활성을 조절(예를 들어, 억제)하는 방법을 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 HPK1에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물 및 상기 약학적 조정물을 투여하는 단계를 포함하는 HPK1에 의해 매개되는 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 양성 또는 악성 종양, 골수이형성증후군 및/또는 바이러스에 의한 질환을 치료 또는 개선에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물 및 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 양성 또는 악성 종양을 치료 또는 개선하데 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 바이러스에 의한 질환을 치료 또는 개선에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 특정 질환을 치료 또는 개선하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 및 상기 약학적 조성물의 용도를 제공하고; 상기 질환은 양성 또는 악성 종양, 골수이형성증후군 및 바이러스에 의한 질환 중의 일종 또는 복수종일 수 있다.
본 출원의 일부 실시형태는 양성 또는 악성 종양을 치료 또는 개선하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 실시형태는 바이러스에 의한 질환을 치료 또는 개선하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 악성 종양은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 간세포암, 단관암, 단낭암, 위암, 결장 직장암, 소장 평활근육종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암, 악성 기형종, 췌장암, 췌장 도관 선암, 비인두암, 구강암, 후두암, 식도 편평 상피암, 갑상선암, 신장암, 방광암, 악성 뇌종양, 횡문 근육종, 골육종, 연골육종, 골섬유육종, 악성 흉선종, 악성 말초 신경초종양, 전립선암, 고환암, 음경암 등 악성 종양 및 피부의 양성과 악성 종양(흑색종, 기저세포암, 편평 세포 암종을 포함하나 이에 한정되지 않음)의 일종 또는 복수종을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 종양은 PGE2를 생산하는 종양(예를 들어, COX-2가 과발현하는 종양) 및/또는 아데노신을 생산하는 종양(예를 들어, CD39 및 CD73이 과발현하는 종양), 예를 들어 결장 직장암, 유방암, 췌장암, 폐암 및 난소암이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스는 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 단순 포진 바이러스, 홍역 바이러스, 노로 바이러스, 보카 바이러스, 콕사키 바이러스, 에볼라 바이러스, 장관 바이러스, 림프구성수막염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, SARS 바이러스 및 코로나 바이러스 중의 일종 또는 복수종을 포함한다.
용어의 정의와 설명
본 출원에서, 특별한 설명이 없는 한, 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 경우에도 어떤 기에 대한 설명 또는 기술은 이러한 기를 포함하는 모든 기에 적용된다. 예를 들어, 알킬기에 대한 설명은 C1-6알킬기, C1-3알킬기 등에 적용되고; C1-6알킬기에 대한 설명 또는 기술은 "C1-6알콕시기" 등에 적용되며, 하기의 정의는 청구범위 및 설명서에 적용된다.
여기서, 어느 구조에 동일한 부호로 표시되는 치환기가 복수개 포함되는 경우, 이러한 치환기의 종류는 동일할 수도 있고, 서로 다를 수도 있다. 예를 들어, CyB기는 2개의 R13치환기를 포함하고, 이러한 2개의 R13은 모두 메톡시기일 수 있거나, 하나는 메톡시기이고 다른 하나는 메틸기일 수 있다.
용어 "할로젠족 원자”는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
용어 “Cm-n” 기(여기서 m과 n은 정수임)는 끝점을 포함하는 범위를 나타내고, 해당 기에 m-n개의 탄소원자를 포함하는 것을 나타낸다. 예를 들어, C1-6알킬기는 1-6개의 탄소원자를 포함하는 알킬기, C2-6알케닐기는 2-6개의 탄소원자를 포함하는 알케닐기를 나타낸다.
용어 “n원” (여기서 n은 정수임)은 일반적으로 고리 형성 원자의 수가 n인 일부 고리 형성원자의 수를 설명한다. “m-n원”은 끝점을 포함하는 범위를 나타내고, 해당 고리 구조에 m-n개의 고리 형성 원자를 포함하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 피페리디닐기는 6원 헤테로고리기의 예이고, 피라졸릴기는 5원 헤테로방향족 고리기의 예이다.
용어 “치환되는”은 원자 또는 원자의 그룹 형식으로 다른 기에 연결된 “치환기”로서 수소를 치환하는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 “치환되는”은 상기 치환이 허용되는 한 임의의 정도의 치환을 의미한다. 치환기의 선택은 독립적이며, 치환은 화학적으로 접근 가능한 임의의 위치일 수 있다. 주어진 원자 상의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다. 주어진 원자 상의 치환은 화학적으로 안정한 분자를 생성한다는 것을 이해해야 한다. 한개의 2가 치환기(예를 들어, 옥소기)는 2개의 수소원자를 치환할 수 있다.
“화합물의 나머지 부분”은 완전한 분자 구조에서 상기 “치환기”를 제외한 부분을 의미한다. 화합물의 나머지 부분은 하나 또는 복수개의 불포화 원자가를 통해 치환기와 연결된다. 화합물의 나머지 부분은 하나 또는 복수개의 "연결점"을 포함할 수 있고, 2개 이상의 연결점은 동일한 원자에 위치할 수 있고, 서로 다른 원자에 위치할 수도 있다.
용어 “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기는 알칸이 하나의 수소원자를 잃어 형성된 기이다. 알킬기의 예로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-뷰틸기, 이소뷰틸기, sec-뷰틸기, tert-뷰틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸뷰틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, n-헥실기, 1,2,2-트리메틸프로필기 등을 들 수 있다.
용어 “알케닐기”는 하나 또는 복수개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 알케닐기는 알켄이 하나의 수소원자를 잃어 형성된 기이다. 알케닐기의 예로서, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 알릴기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, (E)-뷰트-2-엔-1-일, (Z)-뷰트-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 1,3-뷰타디에닐-1-일, 1,3-뷰타디에닐-2-일 등을 들 수 있다.
용어 “알키닐기”는 하나 또는 복수개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 알키닐기는 알킨이 하나의 수소원자를 잃어 형성된 기이다. 알키닐기의 예로서, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파르길기, 1-뷰티닐기, 뷰트-2-인-1-일, 뷰트-3-인-1-일, 뷰트-3-엔-1-인일, 3-메틸펜틸-2-엔-4-인-1-일 등을 들 수 있다.
용어 “알킬렌기”는 알칸의 탄소원자에서 2개의 수소원자를 동시에 잃어 형성된 2가 기를 의미하고, 이는 2개의 결합 원자가가 동일한 원자에 집중될 수 있고, 2개의 결합 원자가가 각각 2개의 원자에 위치될 수도 있다. 상술한 2개의 결합 원자가는 화합물의 나머지 부분의 동일한 원자에 위치할 수 있고, 각각 화합물의 나머지 부분의 2개의 원자에 위치할 수도 있다. 예를 들면, 메틸렌기(-CH2- 또는 =CH2), 1,1-에틸렌기(-CH(CH3)- 또는 =CH-CH3), 1,2-에틸렌기(-CH2CH2-), 뷰트-1,4-디일, 뷰트-1,3-디일, 2,2-디메틸-프로프-1,3-디일 등을 들 수 있다.
용어 “알콕시기”는 식 “-O-알킬”의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는상기 정의된 바와 같다. 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기 및 n-헥실옥시기 등을 들 수 있다.
용어 “알킬티오기”는 식 "-S-알킬”의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-뷰틸티오기, tert-뷰틸티오기 및 n-헥실티오기 등을 들 수 있다.
용어 “알킬아미노기”는 식 “-NH-알킬”의 기 및 식 “-N(알킬)2”의기를 포함하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 식 “-NH-알킬”의 기는 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기 및 n-헥실아미노기 등일 수 있고; 식 “-N(알킬)2”의 기는 예를 들어 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기 및 에틸 n-헥실아미노기 등일 수 있다.
용어 “알킬설폭사이드기”는 식 “-S(=O)-알킬”의 기를 지칭하며, 여기서알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들면, 메틸설폭사이드기, 에틸설폭사이드기, 이소프로필설폭사이드기 등을 들 수 있다.
용어 “알킬설폰기”는 식 “-S(=O)2-알킬”의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들면, 메틸설폰기, 에틸설폰기, 이소프로필설폰기 등을 들 수 있다.
용어 “알킬아미노설피닐기”는 식 “-S(=O)-NH-알킬”의 기 및 식 “-S(=O)-N(알킬)2”의 기를 포함하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 식 “-S(=O)-NH-알킬”의 기는 예를 들어 메틸아미노설피닐기, 에틸아미노설피닐기, 이소프로필아미노설피닐기, tert-뷰틸아미노설피닐기 등일 수 있다. 식 “-S(=O)-N(알킬)2”의 기는 예를 들어 디메틸아미노설피닐기, 디에틸아미노설피닐기, 메틸에틸아미노설피닐기, 에틸이소뷰틸아미노설피닐기 등일 수 있다.
용어 “알킬아미노설포닐기”는 식 “-S(=O)2-NH-알킬”의 기 및 식 “-S(=O)2-N(알킬)2”의 기를 포함하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 식 “-S(=O)2-NH-알킬”의 기는 예를 들어 메틸아미노설포닐기, 에틸아미노설포닐기, 이소프로필아미노설포닐기, tert-뷰틸아미노설포닐기 등일 수 있다. 식 “-S(=O)2-NH-알킬”의 기는 예를 들어 디메틸아미노설포닐기, 디에틸아미노설포닐기, 메틸이소프로필아미노설포닐기, 에틸기tert-뷰틸아미노설포닐기 등일 수 있다.
용어 “카보닐기”는 식 -(C=O)-의 기를 지칭하고, -C(O)-로 표기될 수도 있다.
용어 “사이아노기”는 식 -C≡N의 기를 지칭하고, -CN로 표기될 수도 있다.。
용어 “하이드록시메틸기”는 식 -CH2OH의 기를 지칭한다.
용어 “옥소기”는 2가 치환기인 산소원자를 의미하고, 탄소원자에 연결되면 카보닐기를 형성하거나, 헤테로원자에 연결되면 설폭사이드나 설폰 또는 N-옥사이드기 등을 형성한다. 일부 실시예에서, 사이클로알킬기 및 헤테로고리기는 1개 또는 2개의 옥소기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 “비이미노기” 또는 “=N-R”로 표시된 기는 2가 치환기인 아미노기를 지칭하며, 여기서 동일한 질소원자의 2개의 원자는 임의로 화합물의 나머지 부분으로부터 선택된 하나의 원자에 연결되어 이중 결합을 형성하고, 상기 질소원자의 제3 원자가는 문맥에서 정의된 R기에 연결된다. 상기 질소원자가 탄소원자에 연결되면 이미드, 아미딘 또는 구아니딘 등을 형성하거나, 헤테로원자에 연결되면 설폭시민 등을 형성한다.
용어 “사이클로탄화수소기”는 단환 또는 다환의 지환식 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기를 포함한다. 단환 지환식 탄화수소기는 하나의 탄화수소고리를 포함하고, 고리화된 알킬기 및 알케닐기를 포함한다. 다환 지환식 탄화수소기는 2개 또는 2개 이상의 탄화수소고리를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 지환식 탄화수소고리(고리화된 알킬기 및 알케닐기를 포함)를 포함하고, 다른 고리는 지환식 탄화수소고리 및/또는 방향족 탄화수소고리일 수 있으며; 이들 중 어느 하나의 고리는 스피로고리(2개의 고리가 1개의 고리 형성 원자를 공유함) 또는 다리걸친 고리(2개의 고리가 2개 또는 2개 이상의 고리 형성 원자를 공유함) 방식으로 적어도 하나의 다른 고리와 연결된다. 다환 사이클로탄화수소기는 탄화수소고리 상의 고리 형성 탄소원자를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결된다. 예를 들어, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥사디에닐기, 비사이클로[3.1.0]헥실기, 노르보르닐기, 노르피나닐기, 비사이클로[1.1.1]펜틸기, 1H-인텐-1-일, 2,3-디하이드로-1H-인텐-2-일 등이 있다. 사이클로탄화수소기에 포함된 어느 하나의 고리가 모두 포화 고리인 경우, 상기 사이클로탄화수소기는 포화 사이클로탄화수소기이며, “사이클로알킬기”라고도 불린다.
“사이클로알킬옥시기”는 식 “-O-사이클로알킬”의 기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들면 사이클로프로필옥시기를 들 수 있다.
사이클로탄화수소기는 “사이클로알킬렌기”를 포함하고, 사이클로탄화수소기는 2개의 원자가를 통해 각각 화합물의 나머지 부분의 2개의 연결점과 연결되고, 상기 2개의 원자가는 사이클로알킬렌기의 동일한 탄소원자에 위치할 수 있거나, 각각 사이클로알킬렌기의 2개의 탄소원자에 위치 할 수도 있으며; 상기 2개의 연결점은 화합물의 나머지 부분의 동일한 원자에 위치할 수 있거나, 각각 화합물의 나머지 부분의 2개의 원자에 위치할 수도 있다. 예를 들면, 1,1-사이클로뷰틸렌기, 1,3-사이클로뷰틸렌기 등을 들 수 있다.
용어 “아릴기”는 단환 또는 다환의 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
용어 “헤테로고리기”는 산소, 질소, 황 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환 또는 다환 기를 의미한다. 다환 헤테로고리기는 2개 또는 2개 이상의 고리 구조를 함유하고, 그 중 적어도 하나의 고리 구조는 산소, 질소, 황 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 가지고, 다른 고리 구조는 고리 형성 헤테로원자를 가질 수 있거나 고리 형성 헤테로원자를 갖지 않을 수 있으며; 이들 중 어느 하나의 고리는 스피로고리(2개의 고리가 1개의 고리 형성 원자를 공유함) 또는 다리걸친 고리(2개의 고리가 2개 또는 2개 이상의 고리 형성 원자를 공유함) 방식으로 적어도 하나의 다른 고리와 연결된다. 헤테로고리기는 임의로 선택된 하나의 고리 형성 탄소원자를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결될 수 있거나, 임의로 선택된 하나의 고리 형성 헤테로원자를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기 중 어느 하나의 고리 형성 탄소원자는 옥소기로 치환되어 카보닐기를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기 중 어느 하나의 고리 형성 질소원자는 N-옥사이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기 중 어느 하나의 고리 형성 질소원자는 제4급 암모늄 이온일 수 있다.
헤테로고리기는 방향족 헤테로고리기(즉 “헤테로아릴기”) 및 “지방족 헤테로고리기”를 포함한다.
“헤테로아릴기”는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환 또는 다환 방향족 헤테로고리를 의미한다. 헤테로아릴기는 상기 탄소원자 또는 헤테로원자의 원자가가 허용되는 조건하에 임의로 선택된 하나의 탄소원자를 통해 화합물의 나머지 부분과 연결될 수 있거나, 임의로 선택된 하나의 헤테로원자를 통해 화합물의 나머지 부분과 연결될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기 부분의 어느 하나의 고리 형성 탄소원자는 옥소기로 치환되어 카보닐기를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기 부분의 어느 하나의 고리 형성 질소원자는 N-옥사이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기 부분의 어느 하나의 고리 형성 질소원자는 제4급 암모늄 이온일 수 있다. 예를 들면, 피롤릴기(피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일을 포함), 피라졸릴기, 이미다졸기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리딘-2(1H)-온-1-일, 피리딘-4(1H)-온-1-일, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라진-3(2H)-온-2-일, 1,2,4-트리아지닐기, 1,3,5-트리아지닐기, 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸기, 벤조이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 나프티리디닐기, 이미다조[1,2-b]티아졸릴기, 퓨린기 등을 들 수 있다.
“지방족 헤테로고리기”는 단환 또는 다환 지방족 헤테로고리기를 포함한다. 단환 지방족 헤테로고리기는 고리 형성 이중 결합을 포함하지 않을 수 있거나, 하나 또는 복수개의 고리 형성 이중 결합을 포함할 수 있다. 다환 지방족 헤테로고리기에는 적어도 하나의 지환식 구조를 포함하고, 다른 고리는 지환식 또는 방향족 고리 일 수 있으며; 다환 지방족 헤테로고리기 중 어느 하나의 고리 구조는 고리 형성 이중 결합을 포함하지 않을 수 있거나, 하나 또는 복수개의 고리 형성 이중 결합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로피롤릴기, 테트라하이드로푸라닐기, 2-옥소옥사졸리디닐기, 피페리디닐기, 3-옥소피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 아제파닐기, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸기, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐기 등을 들 수 있다.
헤테로고리기는 헤테로시클릴렌기를 포함하고, 헤테로고리기는 2개의 원자가를 통해 각각 화합물의 나머지 부분의 2개의 연결점과 연결되고, 상기 2개의 원자가는 헤테로시클릴렌기의 동일한 고리 형성 원자에 위치할 수 있거나, 각각 헤테로시클릴렌기의 2개의 고리 형성 원자에 위치 할 수 있으며; 상기 2개의 연결점은 화합물의 나머지 부분의 동일한 원자에 위치할 수 있거나, 각각 화합물의 나머지 부분의 2개의 원자에 위치할 수도 있다. 예를 들면, 1,1-(3-옥사사이클로부틸렌), 1,3-(2-아자사이클로펜틸렌) 등을 들 수 있다.
용어 “접합고리”는 2개의 고리가 2개의 인접한 고리 형성 원자를 공유하여 형성되는 다리 걸친 고리 시스템을 의미하고; 상기 2개의 고리는 포화 지환, 불포화 지환 또는 방향족 고리일 수 있고, 상기 2개의 인접한 고리 형성 원자는 임의로 탄소원자 또는 헤테로원자일 수 있다.
용어 “n원 옥사알킬렌기”는 n원 알킬렌기의 주쇄 중 하나 또는 복수개의 탄소원자가 산소원자로 치환되어 형성된 2가 기를 의미하고, 상기 2개의 결합 원자가는 화합물의 나머지 부분의 동일한 원자에 위치할 수 있거나, 각각 화합물의 나머지 부분의 2개의 원자에 위치할 수도 있으며; 예를 들어, 2-옥사-1,3-프로필렌기(-CH2OCH2-)는 3원 옥사알킬렌기의 예이고, 2-옥사-1,4-뷰틸리덴기(-CH2OCH2CH2-)는 4원 옥사알킬렌기의 예 등이다. 분지쇄 탄소원자만이 산소원자로 치환된 알킬렌기는 “옥사알킬렌기”로 간주되지 말아야 하며; 예를 들어, 2-메틸-1,3-프로필렌기에서 분지쇄 메틸기가 산소 원자로 치환되어 얻은 기(-CH2CH(OH)CH2-)는 2-하이드록시기로 치환된 1,3-프로필렌기로 간주되어야 한다.
용어 “n원 아자알킬렌기”는 n원 알킬렌기의 주쇄 중 하나 또는 복수개의 탄소원자가 질소원자로 치환되어 형성된 2가 기를 의미하고, 상기 2개의 결합 원자가는 화합물의 나머지 부분의 동일한 원자에 위치할 수 있거나, 각각 화합물의 나머지 부분의 2개의 원자에 위치할 수도 있으며; 예를 들어, 2-아자-1,3-프로필렌기(-CH2NHCH2-)는 3원 아자알킬렌기의 예이고, 아자-1,2-에틸렌기(-CH2NH-)는 2원 아자알킬렌기의 예 등이다. 분지쇄 탄소원자만이 질소원자로 치환된 알킬렌기는 “아자알킬렌기”로 간주되지 말아야 하며; 예를 들어, 2-메틸-1,3-프로필렌기에서 분지쇄 메틸기가 질소 원자로 치환되어 얻은 기(-CH2CH(NH2)CH2-)는 2-아미노기로 치환된 1,3-프로필렌기로 간주되어야 한다.
용어 “이성질체”는 분자 내의 원자의 공간적 배열 방식으로 인해 생성된 이성질체를 가리킨다. 본 출원에 따른 화합물의 “입체 이성질체”는 모든 입체 이성질체를 가리킨다. 예를 들어, 상기 화합물에 비대칭 탄소원자가 존재하면 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체가 생성되고; 상기 화합물에 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합 또는 고리 구조가 존재하면 시스-트랜스 이성질체가 생성된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 출원에 따른 화합물은 광학 활성 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 안정하게 존재할 수 있는 배위 이성질체 등과 같은 모든 이성질체를 포함하며; 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 존재할 수 있다.
광학 활성을 갖지 않는 출발 물질로부터 광학 활성 생성물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 라세미 혼합물을 분리하거나 입체 선택적 합성에 의해 제조된다.
화합물의 라세미 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 다양한 방법 중 임의의 하나로 수행될 수 있다. 하나의 방법은 광학 활성 염 생성 유기산인 키랄 분해산을 사용하는 분급 재결정을 포함한다. 분급 재결정에 사용되는 적합한 분할제는 D-타르타르산, L-타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, -캄포르설폰산 등과 같은 광학 활성산일 수 있고; 분급 재결정에 사용되는 다른 분할제는 예를 들어 순수한 입체 이성질체 형태의-메틸벤질아민, 2-페닐글리시놀, 사이클로헥실에틸아민 등을 포함한다.
라세미 혼합물을 분리하는 방법은 적당한 광학 활성 물질(예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher’s)염화 아실)과 반응하여 부분 입체 이성질체로 전환하고, 부분 입체 이성질체를 분리하여 해당되는 단일 광학 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 수행하는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 광학 활성 분할제로 채워진 크로마토그래피 컬럼에서 용리에 의해 수행된다. 적합한 크로마토그래피 컬럼 및 용리 용매의 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 “동위원소 마커”는 하나 또는 복수개의 구성 원자가 특정 동위원소 원자로 치환된 본 출원의 화합물을 의미한다. 예를 들어 본 출원의 화합물의 동위원소는 H, C, N, O, F, P, S, Cl 및 I 등 원소의 각종 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 30P, 32P, 35S, 36S, 123I, 124I 및 125I 등을 포함할 수 있다. 본 출원은 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표기된 화합물을 포함한다. 예를 들어 방사성 동위원소(3H 및 14C와 같은)가 포함되는 화합물, 또는 비방사성 동위원소(2H 및 13C와 같은)가 포함되는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소로 표기된 화합물은 대사 연구(14C를 사용); 반응 동력학 연구(예를 들어 2H 또는 3H을 사용); 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영법 (PET) 또는 단광자 방사선 단층 촬영법 (SPECT)과 같은 검출 또는 영상 기술에 적용되거나 또는 환자의 방사선 치료에 적용된다.
구체적으로, 18F화합물은 특히 PET 또는 SPECT 연구에 적합할 수 있다. 동위원소로 표기된 식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에 의해 공지된 통상적인 기술 또는 첨부된 실시예 및 제조에서 기재된 방법들과 유사한 방법을 통해 기존에 사용된 표기되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소로 표기된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
그리고, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로 치환하면 비교적 큰 대사 안정성으로 인해 생체 내 반감기 증가, 용량 요구량 감소 또는 치료 지수 개선 등과 같은 치료 장점을 얻을 수 있으며, 이로써 어떤 경우에서는 바람직할 수 있다.
용어 “약학적으로 허용 가능한”은 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형들에 대하여, 이들이 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험 비율이 적합한 것을 가리킨다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 본 출원의 화합물의 생물학적 효용 및 특성을 보유하고, 통상적으로 생물학 또는 기타 측면에서 원하지 않는 작용이 없는 염을 의미한다. 많은 경우에, 본 출원의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 그의 유사한 기의 존재에 의해 산부가염 및/또는 염기부가염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염기부가염은 무기염기 및 유기염기로 형성될 수 있다.
모든 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 물질(예를 들어, 물 및 다른 용매 등을 포함하는 용매)과 함께 발견(예를 들어, 수화물 및 용매화물)되거나 분리될 수 있다. 고체 상태인 경우, 본 명세서에 따른 화합물 및 그의 염은 수화물 및 용매화물을 포함하는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 따른 화합물 및 그의 염의 수화물 및 용매화물은 물 및 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 수화물 및 용매화물, 예를 들어 D2O, 메탄올-d 3, 메탄올-d 4, 아세톤-d 6, DMSO-d 6을 포함한다. 수화물 및 용매화물의 존재는 당업자가 핵자기공명(NMR) 등과 같은 수단을 사용하여 감별할 수 있다.
용어 “다형체”는 상이한 격자 형태로 존재하고 비정질 형태로 존재하는본 출원의 화합물을 가리킨다. 본 출원의 화합물 및 그의 염의 다형체는 다양한 결정 격자 형태의 혼합물 및 하나 또는 여러종의 결정 격자 형태와 비정질 형태의 혼합물을 더 포함한다. 다형체의 존재는 당업자가 X선 회절 등과 같은 수단을 사용하여 감별할 수 있다.
따라서 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 언급된 화합물 및 그의 염은 화합물의 임의의 고체 형태를 포함한다는 것으로 이해해야 한다.
용어 “활성 대사물”은 화합물이 대사될 때 형성되는 해당 화합물의 활성이있는 유도체를 가리킨다.
“약학적으로 허용 가능한 전구약물”은 본 출원의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 아미드 또는 기타 유도체를 의미하고, 수용체에게 시용된 후 직접 또는 간접적으로 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적 활성을 갖는 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다. 특히 바람직한 유도체 또는 전구약물은 환자에게 시용될 때 본 출원의 화합물의 생체이용율을 향상시킬 수 있는 화합물 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 쉽게 혈액 내로 흡수되도록 할 수 있음), 또는 모 화합물의 생물학적 기관 또는 작용 사이트으로의 전달을 촉진하는 화합물이다.
용어 “약학적 조성물”은 화합물의 세포 또는 조직 내로의 도입에 도움을 주는, “담체”인 약학적으로 허용 가능한 화학 성분 또는 시약이 임의로 혼합된 생물학적 활성 화합물을 가리키며, 안정화제, 희석제, 현탁제, 증점체 및/또는 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사쉐 (sachet), 카세제 (cachet), 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체에 용해하는 용매), 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 경피패치, 살균 주사액 및 멸균 포장 분말 등의 형태를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 당업자에게 알려진 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 당의, 표면활성제, 항산화제, 방부제 (예를 들면, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수지연제, 염, 방부제, 약물안정제, 접착제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미료, 조미료, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다. 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 한, 치료 또는 약학적 조성물에서의 그의 용도도 포함된다.
“치료 유효량”은 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 본 출원의 화합물의 양을 가리킨다. 상기 반응은 예를 들어 효소 또는 단백질 활성을 감소 또는 억제하거나, 증상을 개선하고, 병상을 완화하거나 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 것이다.
“개체” 또는 “환자”는 질환, 병증 또는 병상 등이 걸려 있는 포유동물 및 비포유동물을 포함하는 개체를 의미한다. 포유동물의 실시예는 이에 한정되는 것은 아니나, 인간, 비인간 영장류 동물 (예를 들면, 침팬지, 기타 유인원류 및 원숭이); 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가정 동물; 쥐, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류 동물을 포함하는 실험실 동물 등 포유동물강의 모든 구성원을 포함한다. 비인간 포유동물의 실시예는 이에 한정되는 것은 아니나, 조류와 어류 등을 포함한다.
합성
본 출원의 화합물 및 그의 염은 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될수 있고, 많은 가능한 합성 경로(예를 들어, 하기의 방안과 같은) 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다.
본 출원의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응을 수행하는 온도(예를 들어 용매의 동결 온도로부터 용매의 비등점 온도까지의 범위 내의 온도)에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 일반적으로 반응하지 않을 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 복수의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 당업자는 특정 반응 단계에 따라 특정 반응 단계에 사용되는 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 출원의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호에 관한 것이다. 당업자는 보호 및 탈보호에 대한 필요성 및 적절한 보호기의 선택을 용이하게 결정할 수 있다.
하기 방안은 본 출원의 화합물의 제조에 관한 일반적인 지침을 제공하였다. 당업자는 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 방안에 기재된 방법을 변형 또는 최적화함으로써 본 출원의 다양한 화합물을 제조 할 수 있음을 이해해야한다.
식 (I)의 화합물은 하기 방안에서 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
방안 1에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 각종 식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 방안 1에 나타낸 방법에서, 식 1-1의 화합물은 디아조화 및 커플링 반응에 의해 식 1-2의 화합물을 형성한다. 식 1-2의 화합물은 폐환 반응(예를 들어, 열 폐환 및 산 또는 염기 촉매에 의한 폐환 반응)에 의해 식 1-3의 화합물을 형성한다. 식 1-3의 화합물은 아미드화에 의해 식 1-4의 화합물을 형성한다. 식 1-4의 화합물은 염소화 및 탈수 반응(예를 들어, 옥시염화인의 존재하에 염소화하고 탈수)에 의해 식 1-5의 화합물을 형성한다. 식 1-5화합물은 하이드라진(또는 하이드라진 수화물)과의 축합 폐환에 의해 식 1-6의 화합물을 형성한다. 식 1-6의 화합물은 샌드마이어(Sandmeyer) 반응 또는 유사한 반응을 거쳐 할로겐화(예를 들어, 염소화, 브롬화 또는 요오드화)된 식 1-7의 화합물을 형성한다. 적합한 보호기를 선택하여 피라졸의 NH기를 보호하여 식 1-8의 화합물을 형성한다. 식 1-8의 화합물은 각종 크로스 커플링 반응(예를 들어, 스즈키(Suzuki) 반응, 스틸(Stille) 반응 등)에 의해 식 1-9의 화합물을 형성한다. 마지막으로 탈보호를 거쳐 식 (I)의 화합물을 형성한다. 적합한 촉매(예를 들어, SPhos-Pd-G2)를 선택함으로써, 식 1-7의 화합물은 직접 각종 크로스 커플링 반응(예를 들어, 스즈키(Suzuki) 반응, 스틸(Stille) 반응 등), 및 후속 반응(환원성 아민화, 카르복실아민 축합 등과 같은)에 의해 원하는 식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.
방안 1
Figure pct00030
또는, 방안 2에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 각종 식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 방안 2에 나타낸 방법에서, 우선 식 1-1의 화합물은 방안 1에 나타낸 방법과 같은 방법으로 식 1-3의 화합물을 형성한다. 식 1-3의 화합물은 염소화 반응에 의해 식 2-4의 화합물을 형성한다. 식 2-4의 화합물은 과량의 하이드라진(또는 하이드라진 수화물)과 축합하여 식 2-5A의 화합물을 형성하고; 또는 식 2-4의 화합물은 당량의 하이드라진(또는 하이드라진 수화물)과 축합하여 식 2-5B의 화합물을 형성한다. 식 2-5A 또는 식 2-5B의 화합물은 모두 폐환 반응(예를 들어, 열 폐환 및 산 또는 염기 촉매에 의한 폐환 반응)에 의해 식 2-6의 화합물을 형성할 수 있다. 식 2-6의 화합물은 할로겐화 반응(예를 들어, 염소화, 브로모화 등)에 의해 식 1-7의 화합물을 형성한다. 식 1-7의 화합물은 방안 1에 나타낸 바와 같은 방식으로 원하는 식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다. 중간체로서의 서로 다른 식 2-5A 또는 식 2-5B의 화합물에 따라, 방안 2는 방안 2A 및 방안 2B로 세분화된다.
방안 2
Figure pct00031
또는, 방안 3A에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 각종 식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 방안 3A에 나타낸 방법에서, 카르복실산 유도체인 식 3-1a의 화합물(여기서 X는 할로젠 또는 할로젠 유사체, 예를 들어 브롬, 요오드 등이고; L1은 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이고; LG는 이탈기, 예를 들어 할로젠, 알콕시기, -N(Me)OMe등임)은 축합하여 식 3-2a의 화합물을 형성한다. 식 1-1의 화합물은 디아조화 및 식 3-2a의 화합물과의 커플링에 의해 식 3-3의 화합물을 형성한다. 식 3-3의 화합물은 폐환 반응에 의해 식 3-4의 화합물을 생성한다. 식 3-4의 화합물은 하이드라진(또는 하이드라진 수화물)과 축합하여 식 3-5A의 화합물을 형성한다. 식 3-5A의 화합물은 적합한 보호기를 선택하여 피라졸의 NH기를 보호하여 식 3-6의 화합물을 형성한다. 식 3-6의 화합물에서 할로젠 또는 할로젠 유사체는 각종 크로스 커플링 반응(예를 들어, 스즈키(Suzuki)반응, 스틸(Stille)반응, 버치왈드-하트윅 아미노화(Buchwald-Hartwig amination) 등 커플링 반응)에 의해 식 1-9의 화합물을 형성한다. 마지막으로 탈보호를 거쳐 식 (I)의 화합물을 형성한다. 적합한 촉매를 선택함으로써, 식 3-5A의 화합물은 직접 각종 크로스 커플링 반응(예를 들어, 스즈키(Suzuki) 반응, 스틸(Stille) 반응, 버치왈드-하트윅 아미노화(Buchwald-Hartwig amination) 등 커플링 반응)에 의해 원하는 식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.
방안 3A
Figure pct00032
또는, 방안 3B에 기재된 바와 같은 방법으로 각종 식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 식 3-4의 화합물이 치환된 하이드라진과 축합되면, 식 3-5B의 화합물을 형성할 수 있다. 식 3-5B의 화합물에서 할로젠 또는 할로젠 유사체는 각종 크로스 커플링 반응(예를 들어, 스즈키(Suzuki)반응, 스틸(Stille)반응, 버치왈드-하트윅 아미노화(Buchwald-Hartwig amination) 등 커플링 반응)에 의해 식 1-9B의 화합물을 형성한다. 마지막으로 탈보호를 거쳐 식 (I)의 화합물을 형성한다.
방안 3B
Figure pct00033
또는, 방안 4에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 각종 식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 방안 4에 나나탠 방법에서, 카르복실산 유도체인 식 3-1a의 화합물(여기서 X는 할로젠 또는 할로젠 유사체, 예를 들어 브롬, 요오드 등이고; L1은 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리이고; LG는 이탈기, 예를 들어 할로젠, 알콕시기, -N(Me)OMe등임)은 축합하여 식 4-3의 화합물 형성하거나; 또는 식 4-1의 알데히드 화합물은 부가 반응 및 산화 반응(예컨데 데스-마틴 산화제를 사용)에 의해 식 4-3의 화합물을 형성한다. 식 1-1의 화합물은 디아조화 및 식 4-3의 화합물과의 커플링에 의해 식 4-4의 화합물을 형성한다. 식 4-4의 화합물은 폐환 반응에 의해 식 3-4의 화합물을 생성한다. 식 3-4의 화합물은 방안 3A 또는 3B에 나타낸 바와 같은 방식으로 원하는 식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.
방안 4
Figure pct00034
본 명세서에 기술된 모든 방법은 문맥상 달리 명시되거나 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어 (예를 들어 “와 같은”)은 본 발명을 보다 명확하게 설명하기 위할 뿐, 별도로 청구된 바와 같은 본 출원의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
이하, 구체적인 실시예를 들어 본 출원의 일부 실시형태에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 및 성능에 대해 진일보로 설명한다. 여기서, 사용되는 시재료는 공지되고 상업적으로 구매가능하거나 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 그에 따라 합성될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 실시예의 모든 반응은 연속적인 자기 교반하에진행되고, 반응 온도의 단위는 섭시도이다.
본 분야에 알려진 임의의 적합한 방법, 예를 들어 핵자기공명 분석(NMR), 적외선 분광법(IR), 분광 광도법(예컨대 자외선-가시 스펙트럼), 액체크로마토그래프질량분석(LC-MS), 질량 분석법, 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피(또는 박층 층분석법이라고도 함) 등에 따라 반응을 모니터링할 수 있다. 생성물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피(정상 또는 역상), 분취 박층 크로마토그래피, 비팅(beating), 재결정 등에 의해 정제될 수 있다. 정상 컬럼 크로마토그래피는 통상적으로 칭도우 해양의 100~200 메쉬의 실리카겔을 담체로 사용하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 Merck사의 Silica gel 60 F254실리카겔 플레이트를 사용하였고, 분취 박층 크로마토그래피(pre-TLC)는 안훼이 량천 실리콘 소스GF254제조용 실리카겔 플레이트를 사용하였다.
본 출원의 실시예에 따른 화합물 구조는 핵자기공명 분석(NMR) 또는/및 액체크로마토그래프질량분석(LC-MS)에 의해 결정되었다. 핵자기공명 분석은 Bruker AVANCE-400핵자기공명기로 측정되었고, 층정 용매는 통상적으로 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6) 또는 중수소화 클로로포름(CDCl3)이다. NMR 화학적 이동(δ)은 백만분의 1(ppm)을 단위로 하고, 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다. 액체크로마토그래프질량분석은 Agilent 1100시리즈 액체 크로마토그래피 및 Bruker HCT-Ultra 이온 트랩 질량 분석기에 의해 측정되었다.
Figure pct00035
실시예 1
화합물 1: 5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조(방안 1)
Figure pct00036
단계 1: 2-(2-(2-플루오로-6-메틸페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸의 제조
Figure pct00037
2-플루오로-6-메틸아닐린(5.0g, 40mmol)이 담겨진 3구 플라스크에 염산(4M, 54mL)을 첨가하고, 0℃까지 온도를 낮추고, 아질산나트륨(2.8g, 40mmol)의 수용액(30mL)을 서서히 적가하면서 반응액의 온도를 5-10℃로 유지시겼다. 적가 완료 후, 5-10℃에서 계속하여 2시간 교반한 후, 상온에서 이를 격렬하게 교반하고 있는 3-옥소글루타르산디메틸(7.0g, 40mmol) 및 아세트산나트륨(21.0g, 264mmol)이 용해된 에탄올(30mL) 및 물(60mL)의 혼합 용액에 쾌속으로 첨가하고, 생성물을 석출하였다. 반응 혼합물을 상온에서 계속하여 2시간 교반하고, 흡입 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 황색 고체로서 2-(2-(2-플루오로-6-메틸페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸 조제품(6.0g)을 얻었다. 이 조제품을 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
ESI-MS: m/z = 310.9 ([M+H]+).
단계 2: 1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-4-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸의 제조
Figure pct00038
2-(2-(2-플루오로-6-메틸페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸(6.0g, 19mmol)을 디클로로벤젠(100mL)에 용해시키고, 튜브를 밀봉하고 환류될 때까지 가열하였다. 4시간 동안 가열한 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 사이클로헥산(300mL)을 적가하고, 생성물의 결정을 석출하고, 흡입 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 갈색 고체로서 1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-4-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(2.0g, 7.2mmol)을 얻었고, 수율은 37%이다.
ESI-MS: m/z = 279.1 ([M+H]+).
단계 3: 1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-4-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-포름아미드의 제조
Figure pct00039
1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-4-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(2.0g, 7.2mmol)을 암모니아의 메탄올 용액(7N, 20mL)에 용해시키고, 튜브를 밀봉하고 환류될 때까지 밤새 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 건조될 때까지 농축시켜 1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-4-하이드록시-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-포름아미드의 오일형태 조제품(1.6g)을 얻었다. 이 조제품을 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
ESI-MS: m/z = 264.1 ([M+H]+).
단계 4: 4-클로로-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00040
4-클로로-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르보니트릴(1.6g)을 아세토니트릴(16mL)에 용해시키고, 옥시염화인(8mL)을 첨가하고, 환류될 때까지 가열하고, 밤새 반응시켰다. 반응 혼합액을 얼음에 넣고 1시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 3회(30mL×3) 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸: 20/1 내지 10/1)로 정제하여 백색 고체로서 4-클로로-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르보니트릴(800mg, 3.04mmol)을 얻었고, 2단계 수율은 50%이다.
ESI-MS: m/z = 264.0 ([M+H]+).
단계 5: 3-아미노-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00041
4-클로로-1-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르보니트릴(800mg, 3.04mmol)을 에탄올(8mL)에 용해시키고, 98% 하이드라진 수화물(760mg, 15mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 100℃까지 밤새 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 석출시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 적색 고체로서 3-아미노-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(600mg, 2.3mmol)을 얻었다. 수율은 75%이다.
ESI-MS: m/z = 260.1 ([M+H]+).
단계 6. 3-브로모-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00042
3-아미노-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(600mg, 2.3mmol)을 아세토니트릴(12mL)에 용해시키고, 0℃에서 아질산 tert-뷰틸(240mg)을 적가하였다. 반응액을 0℃에서 10분간 교반하고, 브롬화구리(510mg)를 첨가하고, 계속하여 20분간 교반하였다. 반응액을 물(20mL)에 넣고, 여과하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 3회(20mL×3) 추출하고, 유기상을 합하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온 조제품(400mg)을 얻었다. 이 조제품을 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
ESI-MS: m/z = 323.0 ([M+H]+).
단계 7: 화합물 1의 제조
Figure pct00043
싱글 마우스 플라스크에 3-브로모-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온 조제품(400mg, 1.24mmol), (4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)보론산 피나콜 에스테르(376mg, 1.24mmol), 탄산 칼륨(340mg, 2.48mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (108mg, 0.147mmol), 1,4-디옥산(2mL) 및 물(2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 80℃까지 가열하고, 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(pre-HPLC)로 정제하여 갈색 고체로서 화합물 1(트리플루오로 아세트산염, 5.3mg, 0.010mmol)을 얻었다.
실시예 2
화합물 2: 5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조(방안 2A)
Figure pct00044
단계 1: 2-(2-(2-메톡시-6-메틸페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸의 제조
Figure pct00045
이 화합물은 실시예 1(단계 1)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 2-플루오로-6-메틸아닐린 대신에 2-메톡시-6-메틸아닐린을 사용하여 제조하였다. 수율은 79%이다.
ESI-MS: m/z = 323.2 ([M+H]+).
단계 2: 4-하이드록시-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸의 제조
Figure pct00046
이 화합물은 실시예 1(단계 2)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 2-(2-(2-플루오로-6-메틸페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸 대신에 2-(2-(2-(2-메톡시-6-메틸페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸을 사용하여 제조하였다. 수율은 83%이다.
ESI-MS: m/z = 291.2 ([M+H]+).
단계 3: 4-클로로-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸의 제조
Figure pct00047
4-하이드록시-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(3.12g, 10.8mmol)을 옥시염화인(15mL)에 첨가하고, 질소 가스 보호하에 100℃까지 가열하고, 14시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸: 3/1)로 정제하여 주황색 고체로서 4-클로로-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(2.39g, 7.74mmol)을 얻었다. 수율은 72％이다.
ESI-MS: m/z = 309.1 ([M+H]+).
단계 4: 4-하이드라지노-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 히드라지드의 제조
Figure pct00048
4-클로로-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(2.39g, 7.74mmol), 하이드라진 수화물(1.45g, 23.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.84mL, 23.2mmol)을 무수 에탄올(24mL)에 첨가하고, 질소 가스 보호하에 80℃까지 가열하고 2시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 고체를 석출하고, 여과하였다. 여과 케이크를 차가운 무수 에탄올(약 0℃)로 헹구고, 진공 건조시켜 황색 고체로서 4-하이드라지노-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 히드라지드(2.06g, 6.77mmol)를 얻었다. 수율은 88％이다.
ESI-MS: m/z = 305.2 ([M+H]+).
단계 5: 5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-3,6(2H, 5H)-디온의 제조
Figure pct00049
4-하이드라지노-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(2.06g, 6.78mmol), 빙초산(2.33mL, 40.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.60mL, 33.9mmol)을 n-부탄올(20mL)에 첨가하고, 질소 가스 보호하에 120℃까지 가열하고 15시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 40/1 내지 8/1)로 정제하여 적갈색 고체로서 5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-3,6(2H, 5H)-디온(1.67g, 6.14mmol)을 얻었다. 수율은 90％이다.
ESI-MS: m/z = 273.1 ([M+H]+).
단계 6: 3-클로로-5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00050
5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리다진-3,6(5H)-디온(200mg, 0.74mmol), 옥시염화인(334uL, 3.67mmol) 및 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드(136mg, 0.74mmol)를 아세토니트릴(100mL)에 첨가하고, 질소 가스 보호하에 70℃까지 가열하고 18시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고, 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 20/1)로 정제하여 황색 고체로서 3-클로로-5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(95mg, 0.33mmol)을 얻었다. 수율은 44％이다.
ESI-MS: m/z = 291.2 ([M+H]+).
단계 7: 화합물 2의 제조
Figure pct00051
3-클로로-5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1,5-디하이드로-6H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6-온(50mg, 0.17mmol), 4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐보론산(76mg, 0.34mmol), SPhos-Pd-G2(10mg, 0.014mmol) 및 인산칼륨(110mg, 0.52mmol)을 1,4-디옥산(4mL) 및 물(1mL)의 혼합 용액에 첨가하고 질소 가스 보호하에 100℃까지 가열하고, 14시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 20/1)로 정제하여 조제품을 얻었고, 조제품을 빙욕에서 메탄올(1mL)로 비팅하여 황색 고체로서 화합물 2(61mg, 0.14mmol)을 얻었다. 수율은 82％이다.
실시예 4
화합물 4: 5-(2,4-디메톡시페닐)-3-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(방안 3A)
Figure pct00052
단계 1: 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00053
4-브로모벤조일 클로라이드(5.0g, 22.8mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 빙욕에 넣고 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민염산염(2.667g, 27.34mmol) 및 트리에틸아민(6.32mL, 45.6mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 실온까지 자연스럽게 승온시키고, 계속하여 2시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 희염산(0.1M, 100mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 반응액을 디클로로메탄으로 3회(100mL×3) 추출하고, 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 감압하에 농축시켜 황색 오일형태인 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(5.46g, 22.4mmol)를 얻었다. 수율은 98%이다.
ESI-MS: m/z = 244.0 ([M+H]+).
단계 2: 5-(4-브로모페닐)-3,5-디옥소펜탄산메틸의 제조
Figure pct00054
질소 가스 보호하에, 수소화나트륨(360mg, 9.01mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(20mL)에 첨가하고, 빙욕에 두었다. 교반하면서 아세토아세트산메틸(951mg, 8.19mmol)을 적가하고, 적가 종료 후, 보온하면서 0.5시간 교반하였다. 반응병을 드라이아이스-아세톤욕에 옮기고, -70℃까지 온도를 낮추고, n-뷰틸리튬의 헥산 용액(2.5M, 3.3mL, 8.2mmol)을 적가하고, 적가 종료 후, 보온하면서 10분간 교반하였다. 다음 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(2.00g, 8.19mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 적가하고, 적가 종료 후, 보온하면서 1시간 교반하였다. 반응을 0℃까지 승온시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(100mL)을 첨가하여 ??칭하고, 반응액을 아세트산 에틸(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸: 10/1)로 정제하여 황색 오일형태로서 5-(4-브로모페닐)-3,5-디옥소펜탄산메틸(1.346g, 4.5mmol)을 얻었다. 수율은 54％이다.
ESI-MS: m/z = 299.0 ([M+H]+).
단계 3: 5-(4-브로모페닐)-4-(2-(2,4-디메톡시페닐)하이드라지노)-3,5-디옥소펜탄산메틸의 제조
Figure pct00055
2,4-디메톡시아닐린(200mg, 1.31mmol)을 물(1.6mL)과 혼합하고, 빙욕에서 교반하면서 농염산(0.8mL)과 아질산나트륨(90mg, 1.31mmol) 수용액(1.2mL)을 순차적으로 적가하고, 적가 종료 후, 보온하면서 0.5시간 교반하여 디아조늄염 용액을 얻었다. 5-(4-브로모페닐)-3,5-디옥소펜탄산메틸(391mg, 1.31mmol) 및 아세트산나트륨(643mg, 7.83mmol)을 무수 에탄올(1.2mL) 및 물(2.4mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 상기 디아조늄염 용액을 적가하였다. 적가 종료 후, 실온에서 2시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 디클로로메탄(20mL×3)으로 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸: 10/1 내지 1/8)로 정제하여 주황색 고체로서 5-(4-브로모페닐)-4-(2-(2,4-디메톡시페닐)하이드라지노)-3,5-디옥소펜탄산메틸(325mg, 0.70mmol)을 얻었다. 수율은 54％이다.
ESI-MS: m/z = 463.1 ([M+H]+).
단계 4: 6-(4-브로모벤조일)-2-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00056
5-(4-브로모페닐)-4-(2-(2,4-디메톡시페닐)히드라지노메틸렌)-3,5-디옥소펜탄산메틸(100mg, 0.22mmol)을 o-디클로로벤젠(2mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호하에 175℃까지 가열하고 5시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고, 아세트산 에틸(10mL)을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회(10mL×3) 추출하고, 수상을 합하였다. 수상을 포화 시트르산 용액으로 pH값이 4-5가 될 때가지 조절하고, 아세트산 에틸로 2회(20mL×2) 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 6-(4-브로모벤조일)-2-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온(67mg, 0.16mmol)을 얻었다. 수율은 72％이다.
ESI-MS: m/z = 431.1 ([M+H]+).
단계 5: 3-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00057
6-(4-브로모벤조일)-2-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온(47mg, 0.11mmol)을 n-부탄올(2mL)에 용해시키고, 빙초산(31uL, 0.55mmol) 및 하이드라진 수화물(33uL, 0.55mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에 120℃까지 가열하고, 15시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 고체를 석출하고, 여과하였다. 여과 케이크를 진공 건조시켜 황색 고체로서 3-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(27mg, 0.063mmol)을 얻었다. 수율은 58％이다.
ESI-MS: m/z = 427.1 ([M+H]+).
단계 6: 화합물 4의 제조
Figure pct00058
3-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(10.0mg, 0.023mmol), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(10.4mg, 0.047mmol), SPhos-Pd-G2(1.7mg, 0.002mmol) 및 인산칼륨(14.9mg, 0.070mmol)을 1,4-디옥산(1.6mL) 및 물(0.4mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 질소 가스 보호하에 100℃까지 가열하고, 15시간 교반하고, 반응을 종료하였다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고, 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 10/1)로 정제하여 조제품을 얻고, 조제품을 실온에서 메탄올(0.5mL)로 비팅하여 황색 고체로서 화합물 4(3.4mg, 0.0077mmol)를 얻었다. 수율은 33％이다.
실시예 23
화합물 23: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(방안 4)
Figure pct00059
단계 1: 2-메톡시-6-플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로볼레이트의 제조
Figure pct00060
건조 메틸 tert-뷰틸 에테르(8mL)를 -5℃까지 냉각시키고, 질소 가스 보호하에 삼불화붕소 에테르 복합체(1.1mL, 8.9mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시아닐린(614mg, 4.35mmol)의 건조 메틸 tert-뷰틸 에테르(3mL) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 보온하면서 15분간 교반한 후, 반응 체계를 -15℃까지 냉각시켰다. 아질산 tert-뷰틸(0.62mL, 5.2mmol)의 건조 메틸 tert-뷰틸 에테르(3mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 자연스럽게 0℃까지 승온시키고, 건조 테트라하이드로푸란(5mL)을 첨가하고, 계속하여 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메틸 tert-뷰틸로 세척하고, 여과 케이크를 수집하고, 실온에서 건조시켜 회색 고체로서 2-메톡시-6-플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로볼레이트(955mg, 3.98mmol)를 얻었고, 수율은 91%이다.
단계 2: 6-(2-(4-브로모페닐)-1-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)하이드라지노)-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온의 제조
Figure pct00061
6-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온(694mg, 2.13mmol)을 에탄올(20mL)에 용해시키고, 아세트산나트륨(506mg, 6.16mmol)을 첨가하고, -5℃까지 냉각시켰다. 2-메톡시-6-플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로볼레이트(539mg, 2.25mmol)의 아세토니트릴(3mL) 용액을 적가하고, 20분간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸 및 암모늄 클로라이드 수용액의 혼합 용액에 넣고 분액하였다. 수상을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 합하였다. 유기상을 건조시키고, 농축하여 6-(2-(4-브로모페닐)-1-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)하이드라지노)-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온 조제품을 얻었다. 이 조제품을 정제하지 않고 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
ESI-MS: m/z = 477.1 ([M+H]+).
단계 3: 6-(4-브로모벤조일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00062
6-(2-(4-브로모페닐)-1-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)하이드라지노)-2-옥소에틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온(970mg, 2.03mmol)을 1,2-디클로로벤젠(4mL)에 용해시키고, 빙초산(485μL)을 첨가하였다. 130℃까지 가열하고 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 교반하면서 n-헵탄(120mL)에 넣고, 빙수욕으로 냉각시키고, 고체를 석출하였다. 여과하여 얻어진 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 진공 건조시켜 오렌지 레드 고체로서 6-(4-브로모벤조일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온(518mg, 1.23mmol)을 얻었다. 수율은 61%이다.
ESI-MS: m/z = 419.1 ([M+H]+).
단계 4: 3-(4-브로모페닐)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00063
이 화합물은 실시예 4(단계 5)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 6-(4-브로모벤조일)-2-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온 대신에 6-(4-브로모벤조일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온을 사용하여 제조하였고, 수율은 70%이다.
ESI-MS: m/z = 415.1 ([M+H]+).
단계 5: 화합물 23의 제조
Figure pct00064
이 화합물은 실시예 4(단계 6)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 3-(4-브로모페닐)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온 대신에 3-(4-브로모페닐)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온을 사용하여 제조하였고, 수율은 58%이다.
실시예 24
화합물 24: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온
Figure pct00065
화합물 23(60mg, 014mmol)을 무수 메탄올(6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL) 혼합 용매에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(12mg)를 첨가하고, 용액에 수소 가스를 통과시키고, 수소 가스 분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하고, 반응을 종료하였다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/무수 메탄올: 10/1)로 정제하여 주황색 고체제품으로서 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(32mg, 0.074mmol)을 얻었고, 수율은 53％이다.
실시예 25
화합물 25: 5-(2,4-디메톡시페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(방안 3B)
Figure pct00066
단계 1: 3-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00067
6-(4-브로모벤조일)-2-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온을 실시예 4(단계 4)에 따른 절차에 따라 제조하였다. 6-(4-브로모벤조일)-2-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온(840mg, 1.95mmol), 2,4-디메톡시페닐하이드라진 디염산염(646mg, 2.53mmol) 및 무수 아세트산나트륨(479mg, 5.84mmol)을 n-부탄올(10mL)에 첨가하고, 100℃까지 가열하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 석출된 고체를 수집하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸: 1/9 내지 0/10)로 정제하여 황색 고체로서 3-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(532mg, 0.92mmol)을 얻었고, 수율은 36%이다.
ESI-MS: m/z = 577.2 ([M+H]+).
단계 2: 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00068
3-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(450mg, 0.78mmol), 메틸피베라진(390mg, 3.9mmol), Pd2(dba)3(71mg, 0.078mmol) 및 BINAP(121mg, 0.195mmol)을 톨루엔(9mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호하에 나트륨 tert-펜톡사이드의 톨루엔 용액(3.5M, 1.1mL)을 첨가하고, 100℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 분액하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 100/1 내지 30/1)로 정제하여 오렌지 레드 고체로서 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(203mg, 0.34mmol)을 얻었고, 수율은 44%이다.
ESI-MS: m/z = 597.4 ([M+H]+).
단계 3: 화합물 25의 제조
Figure pct00069
1-(2,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(200mg, 0.34mmol)을 트리플루오로아세트산(6mL)에 용해시키고, 아니솔(0.3mL)을 첨가하고, 80℃까지 가열하고, 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 탄산나트륨 용액으로 pH = 8이 되도록 수상을 조절하고, 고체를 석출하였다. 여과하여 고체를 수집하고 건조시켰다. 고체를 메탄올로 비팅하여 주황색 고체로서 화합물 25(90mg, 0.20mmol)를 얻었고, 수율은 60%이다.
실시예 29
화합물 33: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(4-(4-메틸-3-옥소피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(방안 2B)
Figure pct00070
단계 1: 2-(2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸의 제조
Figure pct00071
이 화합물은 실시예 2(단계 1)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 2-메톡시-6-메틸아닐린 대신에 2-플루오로-6-메톡시아닐린을 사용하여 제조하였다. 수율은 94%이다.
ESI-MS: m/z = 327.2 ([M+H]+).
단계 2: 4-하이드록시-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸의 제조
Figure pct00072
이 화합물은 실시예 2(단계 2)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 2-(2-(2-(2-메톡시-6-메틸페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸 대신에 2-(2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)하이드라지노)-3-옥소글루타르산디메틸을 사용하여 제조하였다. 수율은 90%이다.
ESI-MS: m/z = 295.2 ([M+H]+).
단계 3: 4-클로로-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸의 제조
Figure pct00073
이 화합물은 실시예 2(단계 3)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 4-하이드록시-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸 대신에 4-하이드록시-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸을 사용하여 제조하였다. 수율은 84%이다.
ESI-MS: m/z = 313.2 ([M+H]+).
단계 4: 4-하이드라지노-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸의 제조
Figure pct00074
4-클로로-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(4.0g, 12.8mmol, 1.0eq) 및 DIPEA(8.4mL, 51.3mmol, 4.0eq)을 에탄올(40mL)에 현탁시키고, 실온에서 98% 하이드라진 수화물(785mg, 15.4mmol, 1.2eq)의 에탄올(40mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물(150mL)로 희석하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 100/1)로 정제하여 황색 고체로서 4-하이드라지노-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(2.3g)을 얻었고, 수율은 59%이다.
ESI-MS: m/z = 309.1 ([M+H]+).
단계 5: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-3,6(2H, 5H)-디온의 제조
Figure pct00075
4-하이드라지노-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(1.6g, 5.19mmol, 1.0eq)을 메탄올(15mL) 및 테트라하이드로푸란(15mL) 혼합 용매에 용해시키고, 수산화 리튬 일 수화물(436mg, 10.38mmol, 2.0eq)의 수용액(15mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올: 15/1)로 정제하여 적갈색 고체로서 4-하이드라지노-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 메틸(1.4g)을 얻었고, 수율은 99%이다.
ESI-MS: m/z = 277.2 ([M+H]+).
단계 6: 3-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00076
이 화합물은 실시예 2(단계 6)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-3,6(2H, 5H)-디온 대신에 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-3,6(2H, 5H)-디온 에스테르를 사용하여 제조하였다. 수율은 28%이다.
ESI-MS: m/z = 295.1 ([M+H]+).
단계 7: 화합물 33의 제조
Figure pct00077
이 화합물은 실시예 2(단계 7)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 3-클로로-5-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온 대신에 3-클로로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온 에스테르를 사용하고, 4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐보론산 대신에 (4-(4-메틸-3-옥소피베라진-1-일)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 제조하였다. 수율은 25%이다.
실시예 30
화합물 34: 5-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(방안 3A)
Figure pct00078
단계 1: (2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)카르바메이트 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00079
이 화합물은 실시예 29(단계 2)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보란 대신에 사이클로프로필보론산을 사용하여 제조하였고, 수율은 65%이다.
ESI-MS: m/z = 196.1 ([M+H-C4H8]+).
단계 2: 2-플루오로-6-사이클로프로필아닐린의 제조
Figure pct00080
이 화합물은 실시예 29(단계 4)에 따른 절차에 따라, 출발 물질로서 (2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)카르바메이트 tert-뷰틸을 사용하여 제조하였고, 수율은 87%이다.
ESI-MS: m/z = 152.1 ([M+H]+).
단계 3: 2-사이클로프로필-6-플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로볼레이트의 제조
Figure pct00081
건조 메틸 tert-뷰틸 에테르(3mL) 및 건조 테트라하이드로푸란(3mL)의 혼합 용매를 -5℃까지 냉각시키고, 질소 가스 보호하에, 삼불화붕소 에테르 복합체(489μL, 3.97mmol) 및 2-플루오로-6-사이클로프로필아닐린(300mg, 1.98mmol)의 건조 테트라하이드로푸란(3mL) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 보온하면서 15분간 교반한 후, 반응 체계를 -15℃까지 냉각시켰다. 아질산 tert-뷰틸(246mg, 2.38mmol)의 건조 메틸 tert-뷰틸 에테르(3mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 자연적으로 0℃까지 승온시키고, 계속하여 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메틸 tert-뷰틸(50mL)로 세척하고, 여과 케이크를 수집하고, 실온에서 건조시켜 백색 고체로서 2-사이클로프로필-6-플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로볼레이트(426mg, 1.70mmol)를 얻었고, 수율은 86%이다.
ESI-MS: m/z = 163.1 ([M+H-BF4]+).
단계 4: 5-(4-브로모페닐)-4-(2-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)하이드라지노)-3,5-디옥소펜탄산메틸의 제조
Figure pct00082
5-(4-브로모페닐)-3,5-디옥소펜탄산메틸(920mg, 3.07mmol) 및 무수 아세트산나트륨(757mg, 9.22mmol)을 무수 에탄올(20mL)에 용해시키고, -15℃까지 냉각시켰다. 2-사이클로프로필-6-플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로볼레이트(384mg, 1.54mmol)의 아세토니트릴(4mL) 용액을 적가하였다. 적가 종료 후, 반응액을 자연적으로 0℃까지 승온시키고 계속하여 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 물(60mL)을 첨가하여 희석하고, 아세트산 에틸로 추출(20mL×3)하고, 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 식염수(60mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸: 15/1)로 정제하여 황색 고체로서 5-(4-브로모페닐)-4-(2-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)하이드라지노)-3,5-디옥소펜탄산메틸(435mg, 0.94mmol)을 얻었고, 수율은 61％이다.
ESI-MS: m/z = 461.0 ([M+H]+).
단계 5: 6-(4-브로모벤조일)-2-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00083
이 화합물은 실시예 4(단계 4)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 5-(4-브로모페닐)-4-(2-(2,4-디메톡시페닐)히드라지노메틸렌)-3,5-디옥소펜탄산메틸 대신에 5-(4-브로모페닐)-4-(2-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)히드라지노메틸렌)-3,5-디옥소펜탄산메틸을 사용하여 제조하였고, 수율은 38％이다.
ESI-MS: m/z = 429.0 ([M+H]+).
단계 6: 3-(4-브로모페닐)-5-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00084
이 화합물은 실시예 4(단계 5)에 따른 절차에 따라 출발 물질로서 6-(4-브로모벤조일)-2-(2,4-디메톡시페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온 대신에 6-(4-브로모벤조일)-2-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온을 사용하여 제조하였고, 수율은 71％이다.
ESI-MS: m/z = 425.1 ([M+H]+).
단계 7: 3-(4-브로모페닐)-5-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00085
3-(4-브로모페닐)-5-(2-플루오로-6-사이클로프로필페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(92mg, 0.22mmol)을 건조된 디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 질소 가스 보호하에 수소화나트륨(26mg, 0.65mmol)을 첨가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(111mg, 0.67mmol)를 적가하고, 실온까지 승온시키고, 2시간 교반하였다. 반응액을 물(50mL)에 넣고, 아세트산 에틸로 3회(15mL×3) 추출하고, 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척(50mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸: 5/1)로 정제하여 황색 고체로서 3-(4-브로모페닐)-5-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(82mg, 0.15mmol)을 얻었고, 수율은 67％이다.
ESI-MS: m/z = 555.0 ([M+H]+).
단계 8: 5-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온의 제조
Figure pct00086
3-(4-브로모페닐)-5-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(82mg, 0.15mmol), 메틸피베라진(74mg, 0.74mmol), Pd2(dba)3(13mg, 0.015mmol) 및 BINAP(23mg, 0.037mmol)을 톨루엔(7mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호하에 나트륨 tert-펜톡사이드의 톨루엔 용액(3.5M, 0.21mL)을 첨가하고, 100℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(60mL)에 넣고, 아세트산 에틸로 3회(20mL×3) 추출하고, 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/트리에틸아민: 100/3)로 정제하여 적색 고체로서 5-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(36mg, 0.063mmol)을 얻었고, 수율은 42％이다.
ESI-MS: m/z = 575.2 ([M+H]+).
단계 9: 화합물 34의 제조
Figure pct00087
0℃에서, 5-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피베라진-1-일)페닐)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리다진-6(5H)-온(36mg, 0.063mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하고, 실온까지 승온시키고, 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 3회(30mL×3) 추출하고, 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 소량의 암모니아수를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 다시 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(DCM/MeOH: 10/1)로 정제하여 적색 고체로서 화합물 34(10mg, 0.022mmol)를 얻었고, 수율은 36％이다.
상기 합성 방안에 기재된 유사한 방법에 의해 실시예에서의 기타 화합물을 합성하였고, 그의 특성화 데이터를 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
생물학적 활성의 검출 방법 및 결과:
1. HPK1키나아제 활성 억제 테스트
HPK1키나아제 활성은 자가 인산화 활성 및 하류 기질의 인산화로서 표현되며, 자가 인산화 과정에서 별도의 기질을 필요로 하지 않고, ATP를 소비하여 ADP를 생산하고, ADP-Glo 시약 및 발광 방법에 의해 생성물의 양을 검출하여 키나아제의 활성을 반영하였다.
테스트 대상: 본 출원의 실시예에서 제조된 화합물.
화합물 저축액의 제조: 테스트할 화합물을 100% DMSO에 용해시켜 10mM의 저축액을 제조하였다;
4×키나아제반응 완충액의 제조:
Figure pct00124
2ХHPK1키나아제 용액의 제조:
Figure pct00125
4×ATP혼합물의 제조:
Figure pct00126
테스트 단계:
100% DMSO로 테스트할 화합물 저축액을 5배 희석하고, 96웰 희석 플레이트에서 4배의 등비 희석을 진행하고, 1μL의 화합물을 취하여 49μL의 키나아제 반응 완충액에 첨가하고, 마이크로 플레이트 셰이커로 20분간 진탕하였다. 2μL의 2×HPK1키나아제 용액을 384반응 플레이트로 옮기고, 1μL의 테스트할 화합물(단계(1)에서 준비)을 384반응 플레이트(Greiner, 784075)에 첨가하고, 1분간(1000rpm/min) 원심분리하고, 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 1μL의 4×ATP혼합물을 384반응 플레이트로 옮기고, 1분간(1000rpm/min) 원심분리하고, 25℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 반응 체계에서, DMSO최종 농도는 모두 0.5%이다. 4μL의 ADP-Glo를 384반응 플레이트로 옮기고 1분간(1000rpm/min) 원심분리하고, 25℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 8μL의 Detection 용액을 384반응 플레이트로 옮기고 1분간(1000rpm/min) 원심분리하고, 25℃에서 40분 동안 인큐베이션하였다. Biotek다기능 플레이트 리더로 형광 신호를 판독하고, 4계수 비선형 피팅식에 의해 화합물의 IC50(반수 억제 농도)을 얻었다.
실시예에 따른 화합물은 IC50값이 이하 범위 내에 있음을 나태낸다: +++ = IC50 ≤ 50nM, ++ = 50nM < IC50 ≤ 500nM, + = 500nM < IC50 < 2000nM.
HPK1키나아제 활성에 대한 화합물의 억제 작용
화합물 IC50 화합물 IC50
화합물 1 +++ 화합물 123 +++
화합물 2 ++ 화합물 124 +++
화합물 3 +++ 화합물 125 +++
화합물 4 +++ 화합물 126 +++
화합물 5 ++ 화합물 127 +++
화합물 6 +++ 화합물 128 +++
화합물 7 ++ 화합물 129 +++
화합물 8 +++ 화합물 130 +++
화합물 9 +++ 화합물 131 ++
화합물 10 +++ 화합물 132 +++
화합물 11 ++ 화합물 133 +++
화합물 12 + 화합물 134 +++
화합물 13 ++ 화합물 135 +++
화합물 14 ++ 화합물 136 +++
화합물 15 + 화합물 137 +++
화합물 16 + 화합물 138 +++
화합물 17 + 화합물 139 +++
화합물 19 + 화합물 140 +++
화합물 20 ++ 화합물 141 +++
화합물 21 ++ 화합물 142 +++
화합물 23 +++ 화합물 143 +++
화합물 24 +++ 화합물 144 +++
화합물 25 ++ 화합물 145 +++
화합물 26 + 화합물 146 +++
화합물 27 +++ 화합물 147 +++
화합물 28 +++ 화합물 148 +++
화합물 29 +++ 화합물 149 +
화합물 32 ++ 화합물 150 +
화합물 33 +++ 화합물 151 ++
화합물 34 +++ 화합물 152 ++
화합물 42 +++ 화합물 153 ++
화합물 47 + 화합물 154 ++
화합물 48 ++ 화합물 155 ++
화합물 55 ++ 화합물 156 +++
화합물 58 ++ 화합물 157 +++
화합물 61 +++ 화합물 158 ++
화합물 72 ++ 화합물 159 +++
화합물 73 +++ 화합물 160 +++
화합물 74 +++ 화합물 161 +++
화합물 75 + 화합물 162 +++
화합물 76 +++ 화합물 163 ++
화합물 77 +++ 화합물 164 ++
화합물 78 ++ 화합물 165 ++
화합물 79 +++ 화합물 166 ++
화합물 80 +++ 화합물 167 ++
화합물 81 +++ 화합물 168 ++
화합물 82 +++ 화합물 169 ++
화합물 83 +++ 화합물 170 +++
화합물 84 ++ 화합물 171 ++
화합물 85 +++ 화합물 172 ++
화합물 86 +++ 화합물 173 ++
화합물 87 +++ 화합물 174 ++
화합물 88 ++ 화합물 175 ++
화합물 89 +++ 화합물 176 +++
화합물 90 +++ 화합물 177 +++
화합물 91 +++ 화합물 178 ++
화합물 92 +++ 화합물 179 ++
화합물 93 +++ 화합물 180 +++
화합물 94 +++ 화합물 181 ++
화합물 95 ++ 화합물 182 ++
화합물 96 ++ 화합물 183 +
화합물 97 ++ 화합물 184 ++
화합물 98 +++ 화합물 185 +
화합물 99 ++ 화합물 186 +
화합물 100 ++ 화합물 187 ++
화합물 101 +++ 화합물 188 ++
화합물 102 ++ 화합물 189 ++
화합물 103 +++ 화합물 190 ++
화합물 104 ++ 화합물 191 ++
화합물 105 +++ 화합물 193 +++
화합물 106 +++ 화합물 194 +++
화합물 107 +++ 화합물 195 ++
화합물 108 ++ 화합물 196 ++
화합물 109 +++ 화합물 197 +++
화합물 110 ++ 화합물 198 +++
화합물 111 +++ 화합물 199 +++
화합물 112 +++ 화합물 200 +++
화합물 113 +++ 화합물 201 +++
화합물 114 +++ 화합물 202 +++
화합물 115 +++ 화합물 203 +++
화합물 116 +++ 화합물 204 +++
화합물 117 +++ 화합물 205 +++
화합물 118 +++ 화합물 206 ++
화합물 119 +++ 화합물 207 +
화합물 120 +++ 화합물 208 +++
화합물 121 +++ 화합물 209 ++
화합물 122 +++ 화합물 210 +++
표1의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 출원의 실시예의 화합물은 HPK1키나아제 활성에 대한 억제 작용을 가진다.
2. ELISA에 의한 Jurkat세포로부터 분비되는 IL-2의 검출
테스트단계:
서로 다른 농도의 테스트 화합물과 인간 Jurkat-E6-1세포를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 미리 항인 CD3항체가 코팅된 세포 배양판에 옮긴 후, 가용성 항인 CD28항체를 첨가하고, 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 세포를 24시간 자극하였다. 원심 분리하여 세포 배양액을 수집하고, 세포 배양 샘플액을 미리 항인 IL-2항체가 코팅된 96웰 투명 ELISA 플레이트(Thermo)에 옮기고, 실온에서 2시간 인큐베이션하고, 가볍게 진탕하고, 세척용 완충액으로 ELISA 플레이트를 4회 세척한 다음, ELISA MAX Deluxe Set Human IL-2(BioLegend) 키트의 조작 순서에 따라, 마이크로플레이트 리더(Molecular Device, i3X)를 사용하여 OD값을 읽었다. 마이크로플레이트 리더의 응용 소프트웨어에 의해 최적의 표준 곡선을 선택하고, 표준품의 OD값에 따라 대응되는 농도를 산출하였다. 결과는 화합물 처리/DMSO처리의 세포로부터 분비되는 IL-2의 양의 백분율로 표시되었다.
인간 Jurkat세포로부터 분비되는 IL-2에 대한 화합물의 작용
화합물 화합물 처리와 DMSO처리된
세포의 IL-2분리량의 비율		 테스트 화합물 농도
(μM)
화합물 1 277% 1.0
화합물 2 238% 3.0
화합물 3 211% 1.0
화합물 5 162% 1.0
화합물 6 185% 1.0
화합물 7 314% 1.0
화합물 8 306% 0.33
화합물 9 188% 3.0
화합물 11 296% 1.0
화합물 13 315% 3.0
화합물 14 255% 3.0
화합물 16 156% 1.0
화합물 20 329% 1.0
화합물 21 258% 3.0
화합물 23 379% 0.33
화합물 25 187% 1.0
화합물 27 302% 0.33
화합물 28 302% 1.0
화합물 29 291% 1.0
화합물 33 631% 1.0
화합물 34 284% 1.0
화합물 42 365% 3.0
화합물 58 233% 3.0
화합물 61 635% 3.0
화합물 73 926% 3.0
화합물 74 411% 3.0
화합물 76 561% 3.0
화합물 77 233% 1.0
화합물 79 361% 3.0
화합물 80 191% 3.0
화합물 81 679% 3.0
화합물 82 195% 3.0
화합물 83 252% 3.0
화합물 85 239% 3.0
화합물 86 334% 3.0
화합물 87 584% 3.0
화합물 88 550% 3.0
화합물 89 689% 3.0
화합물 90 667% 3.0
화합물 92 1101% 3.0
화합물 93 210% 3.0
화합물 94 414% 3.0
화합물 98 850% 3.0
화합물 99 237% 3.0
화합물 100 284% 3.0
화합물 103 716% 3.0
화합물 105 623% 3.0
화합물 106 833% 3.0
화합물 107 599% 3.0
화합물 108 312% 3.0
화합물 109 491% 3.0
화합물 111 522% 3.0
화합물 112 703% 3.0
화합물 113 368% 3.0
화합물 114 309% 3.0
화합물 115 542% 3.0
화합물 116 193% 1.0
화합물 117 566% 3.0
화합물 118 550% 3.0
화합물 119 531% 3.0
화합물 120 482% 3.0
화합물 121 459% 3.0
화합물 122 1008% 3.0
화합물 123 1117% 3.0
화합물 124 570% 3.0
화합물 125 216% 3.0
화합물 126 428% 3.0
화합물 127 758% 3.0
화합물 128 472% 3.0
화합물 129 807% 3.0
화합물 130 454% 3.0
화합물 133 800% 3.0
화합물 134 527% 3.0
화합물 135 964% 3.0
화합물 136 702% 3.0
화합물 137 291% 3.0
화합물 138 873% 3.0
화합물 139 315% 3.0
화합물 140 436% 3.0
화합물 141 390% 3.0
화합물 142 708% 3.0
화합물 143 786% 3.0
화합물 144 716% 3.0
화합물 145 776% 3.0
화합물 146 537% 3.0
화합물 147 616% 3.0
화합물 148 531% 1.0
화합물 151 230% 3.0
화합물 154 382% 1.0
화합물 155 435% 3.0
화합물 156 849% 3.0
화합물 157 935% 3.0
화합물 159 454% 3.0
화합물 160 354% 3.0
화합물 161 393% 3.0
화합물 162 586% 3.0
화합물 163 117% 3.0
화합물 164 159% 3.0
화합물 165 181% 1.0
화합물 170 279% 1.0
화합물 171 220% 3.0
화합물 177 481% 3.0
화합물 193 169% 3.0
화합물 198 280% 3.0
화합물 199 328% 1.0
화합물 200 286% 3.0
화합물 202 539% 1.0
화합물 204 260% 3.0
화합물 210 298% 1.0
표 2의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, DMSO 처리된 Jurkat세포를 공백 대조군으로, 이에 비해, 본 출원의 실시예의 화합물은 Jurkat세포로부터 분비되는 사이토카인 IL-2에 대해서 현저한 촉진 작용을 가진다.
특별히 한정되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 용어는 모두 당업자에게 일반적으로 이해되는 것이다.
본 출원에 기재된 실시형태는 단지 예시적인 것이며, 본 출원의 보호 범위를 한정하려는 것이 아니며, 당업자는 본 출원의 범위 내에서 다양하게 치환, 변경 및 개선할 수 있으므로, 본 출원은 상기 실시형태에 한정되지 않고, 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (19)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
    Figure pct00127

    여기서, R1은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)NRaRb, -ORa 및 -NRaRb;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R11로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R11로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-6단환 사이클로알킬기 및 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra 및 Rb는 이들과 연결된 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R11로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    R11은 불소, 염소, 사이아노기, C1-3알킬기 및 하이드록시기로부터 선택되고;
    CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 6~10원 아릴기 또는 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    R12는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -OC(=O)Ra2, -OC(=O)ORc2, -OC(=O)NRa2Rb2, -SRa2, -S(=O)Rc2, -S(=O)2Rc2, 설폰산기, -S(=O)NRa2Rb2, -S(=O)2NRa2Rb2, -S(=O)(=NRd2)Rc2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2, 니트로기, -PRc2Rf2, -P(=O)Rc2Rf2 및 포스폰산기;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
    3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C5-12지환식 탄화수소기 또는 5~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Ra2, Rb2 및 Re2는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra2 및 Rb2는 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc2 및 Rf2는 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    또는,
    동일한 인 원자에 연결된 Rc2 및 Rf2는 상기 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rd2는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
    R22는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra4, -C(=O)ORa4, -C(=O)NRa4Rb4, -C(=NRd4)NRa4Rb4, -ORa4, -OC(=O)Ra4, -OC(=O)ORc4, -OC(=O)NRa4Rb4, -SRa4, -S(=O)Rc4, -S(=O)2Rc4, 설폰산기, -S(=O)NRa4Rb4, -S(=O)2NRa4Rb4, -S(=O)(=NRd4)Rc4, -NRa4Rb4, -NRa4C(=O)Rb4, -NRa4C(=O)ORc4, -NRe4C(=O)NRa4Rb4, -NRe4C(=NRd4)NRa4Rb4, -NRa4S(=O)2Rc4, -NRe4S(=O)2NRa4Rb4, 니트로기, -PRc4Rf4, -P(=O)Rc4Rf4, 포스폰산기 및 =N-Rd4;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알킬렌기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    Ra4, Rb4 및 Re4는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra4 및 Rb4는 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc4 및 Rf4는 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    또는,
    동일한 인 원자에 연결된 Rc4 및 Rf4는 상기 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rd4는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    R32는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra6, -C(=O)ORa6, -C(=O)NRa6Rb6, -C(=NRd6)NRa6Rb6, -ORa6, -OC(=O)Ra6, -OC(=O)ORc6, -OC(=O)NRa6Rb6, -SRa6, -S(=O)Rc6, -S(=O)2Rc6, 설폰산기, -S(=O)NRa6Rb6, -S(=O)2NRa6Rb6, -S(=O)(=NRd6)Rc6, -NRa6Rb6, -NRa6C(=O)Rb6, -NRa6C(=O)ORc6, -NRe6C(=O)NRa6Rb6, -NRe6C(=NRd6)NRa6Rb6, -NRa6S(=O)2Rc6, -NRe6S(=O)2NRa6Rb6, 니트로기, -PRc6Rf6, -P(=O)Rc6Rf6, 포스폰산기 및 =N-Rd6;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
    Ra6, Rb6 및 Re6은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra6 및 Rb6은 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc6 및 Rf6은 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    또는,
    동일한 인 원자에 연결된 Rc6 및 Rf6은 상기 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rd6은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기, 3~8원 지방족 헤테로고리기;
    CyB는 미치환되거나 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 6~10원 아릴기 또는 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    R13은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)ORa3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -OC(=O)Ra3, -OC(=O)ORc3, -OC(=O)NRa3Rb3, -SRa3, -S(=O)Rc3, -S(=O)2Rc3, 설폰산기, -S(=O)NRa3Rb3, -S(=O)2NRa3Rb3, -S(=O)(=NRd3)Rc3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRa3C(=O)ORc3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3, 니트로기, -PRc3Rf3, -P(=O)Rc3Rf3 및 포스폰산기;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
    3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C5-12지환식 탄화수소기 또는 5~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Ra3, Rb3 및 Re3은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra3 및 Rb3은 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc3 및 Rf3은 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    또는,
    동일한 인 원자에 연결된 Rc3 및 Rf3은 상기 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~12원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rd3은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 각각 독립적으로 R23으로부터 선택된1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-12사이클로알킬기 및 3~12원 지방족 헤테로고리기;
    R23은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra5, -C(=O)ORa5, -C(=O)NRa5Rb5, -C(=NRd5)NRa5Rb5, -ORa5, -OC(=O)Ra5, -OC(=O)ORc5, -OC(=O)NRa5Rb5, -SRa5, -S(=O)Rc5, -S(=O)2Rc5, 설폰산기, -S(=O)NRa5Rb5, -S(=O)2NRa5Rb5, -S(=O)(=NRd5)Rc5, -NRa5Rb5, -NRa5C(=O)Rb5, -NRa5C(=O)ORc5, -NRe5C(=O)NRa5Rb5, -NRe5C(=NRd5)NRa5Rb5, -NRa5S(=O)2Rc5, -NRe5S(=O)2NRa5Rb5, 니트로기, -PRc5Rf5, -P(=O)Rc5Rf5, 포스폰산기 및 =N-Rd5;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알킬렌기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    Ra5, Rb5 및 Re5는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra5 및 Rb5는 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc5 및 Rf5는 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    또는,
    동일한 인 원자에 연결된 Rc5 및 Rf5는 상기 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 3~10원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rd5는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    R33은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra7, -C(=O)ORa7, -C(=O)NRa7Rb7, -C(=NRd7)NRa7Rb7, -ORa7, -OC(=O)Ra7, -OC(=O)ORc7, -OC(=O)NRa7Rb7, -SRa7, -S(=O)Rc7, -S(=O)2Rc7, 설폰산기, -S(=O)NRa7Rb7, -S(=O)2NRa7Rb7, -S(=O)(=NRd7)Rc7, -NRa7Rb7, -NRa7C(=O)Rb7, -NRa7C(=O)ORc7, -NRe7C(=O)NRa7Rb7, -NRe7C(=NRd7)NRa7Rb7, -NRa7S(=O)2Rc7, -NRe7S(=O)2NRa7Rb7, 니트로기, -PRc7Rf7, -P(=O)Rc7Rf7, 포스폰산기 및 =N-Rd7;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
    Ra7, Rb7 및 Re7은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra7 및 Rb7은 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc7 및 Rf7은 각각 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    또는,
    동일한 인 원자에 연결된 Rc7 및 Rf7 중 어느 하나는 상기 인 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rd7은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-8사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기;
    RG는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 할로젠족 원자, 옥소기, 사이아노기, 카르복실기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 니트로기, C1-4알킬티오기, 설폰산기, C1-4알킬설폭사이드기, C1-4알킬설폰기, C1-4알킬아미노설피닐기 및 C1-4알킬아미노설포닐기;
    2) 미치환되거나 독립적으로 옥소기, 할로젠족 원자, 하이드록시기, 하이드록시메틸기, 카르복실기, 사이아노기, C1-3알콕시기, 아미노기, C1-3알킬아미노기, 니트로기 및 설폰산기로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-6사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 불소, 사이아노기, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 메톡시기, 에톡시기 및 사이클로프로폭시기로부터 선택되고;
    CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기, 나프틸기 및 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 5~10원 헤테로아릴기는 적어도 2개의 고리 형성 탄소원자 및 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 가지고;
    R12는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)ORa2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Ra2, Rb2 및 Re2는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra2 및 Rb2는 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc2는 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    Rd2는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 각각 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기, 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    R22는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, 카르복실기, -C(=O)Ra4, -C(=O)ORa4, -C(=O)NRa4Rb4, -C(=NRd4)NRa4Rb4, -ORa4, -S(=O)2Rc4, 설폰산기, -S(=O)2NRa4Rb4, -S(=O)(=NRd4)Rc4, -NRa4Rb4, -NRa4C(=O)Rb4, -NRe4C(=O)NRa4Rb4, -NRe4C(=NRd4)NRa4Rb4, -NRa4S(=O)2Rc4, -NRe4S(=O)2NRa4Rb4 및 =N-Rd4;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-7사이클로알킬기 및 3~7원 지방족 헤테로고리기;
    Ra4, Rb4 및 Re4는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra4 및 Rb4는 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc4는 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    Rd4는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R32로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    R32는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra6, -C(=O)ORa6, C(=O)NRa6Rb6, -C(=NRd6)NRa6Rb6, -ORa6, -S(=O)2Rc6, -S(=O)2NRa6Rb6, -S(=O)(=NRd6)Rc6, -NRa6Rb6, -NRa6C(=O)Rb6, -NRe6C(=O)NRa6Rb6, -NRe6C(=NRd6)NRa6Rb6, -NRa6S(=O)2Rc6, -NRe6S(=O)2NRa6Rb6 및 =N-Rd6;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    Ra6, Rb6 및 Re6은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra6 및 Rb6은 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc6은 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    Rd6은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기, 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    CyB는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 페닐기, 나프틸기 및 5~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고; 상기 5~10원 헤테로아릴기는 적어도 하나의 고리 형성 탄소원자 및 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 가지고;
    R13은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)ORa3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8지환식 탄화수소기 또는 4~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Ra3, Rb3 및 Re3은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra3 및 Rb3은 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~8원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc3은 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    Rd3은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 각각 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기, 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    R23은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, 카르복실기, -C(=O)Ra5, -C(=O)ORa5, -C(=O)NRa5Rb5, -C(=NRd5)NRa5Rb5, -ORa5, -S(=O)2Rc5, 설폰산기, -S(=O)2NRa5Rb5, -S(=O)(=NRd5)Rc5, -NRa5Rb5, -NRa5C(=O)Rb5, -NRe5C(=O)NRa5Rb5, -NRe5C(=NRd5)NRa5Rb5, -NRa5S(=O)2Rc5, -NRe5S(=O)2NRa5Rb5 및 =N-Rd5;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알킬렌기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-7사이클로알킬기 및 3~7원 지방족 헤테로고리기;
    Ra5, Rb5 및 Re5는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra5 및 Rb5는 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc5는 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    Rd5는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R33으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    R33은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra7, -C(=O)ORa7, -C(=O)NRa7Rb7, -C(=NRd7)NRa7Rb7, -ORa7, -S(=O)2Rc7, -S(=O)2NRa7Rb7, -S(=O)(=NRd7)Rc7, -NRa7Rb7, -NRa7C(=O)Rb7, -NRe7C(=O)NRa7Rb7, -NRe7C(=NRd7)NRa7Rb7, -NRa7S(=O)2Rc7, -NRe7S(=O)2NRa7Rb7 및 =N-Rd7;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    Ra7, Rb7 및 Re7은 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기;
    또는,
    동일한 질소원자에 연결된 Ra7 및 Rb7은 상기 질소원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 3~6원 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    Rc7은 독립적으로 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3~6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고;
    Rd7은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 사이아노기, 니트로기 및 -S(=O)2RG;
    2) 미치환되거나 독립적으로 RG로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, 페닐기, 5-6원 헤테로아릴기, C3-6사이클로알킬기 및 3-6원 지방족 헤테로고리기;
    RG는 하기 기로부터 선택되는,
    1) 할로젠족 원자, 옥소기, 사이아노기, 카르복실기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 설폰산기, C1-4알킬설폰기 및 C1-4알킬아미노설포닐기;
    2) 미치환되거나 독립적으로 옥소기, 할로젠족 원자, 하이드록시기, 하이드록시메틸기, 카르복실기, 사이아노기, C1-3알콕시기, 아미노기, C1-3알킬아미노기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬렌기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-6사이클로알킬기 및 3~8원 지방족 헤테로고리기,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 수소, 불소, 사이아노기, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택되고;
    CyA는 미치환되거나 1, 2 또는 3개의 R12로 임의로 치환된 페닐기, 5원 또는 6원 헤테로아릴기이고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴기는 N, S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고;
    CyB는 미치환되거나 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기 또는 5~6원 헤테로아릴기이고, 상기 5~6원 헤테로아릴기는 N, S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 형성 헤테로원자를 포함하고;
    R12는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra2, -C(=O)NRa2Rb2, -C(=NRd2)NRa2Rb2, -ORa2, -NRa2Rb2, -NRa2C(=O)Rb2, -NRa2C(=O)ORc2, -NRe2C(=O)NRa2Rb2, -NRe2C(=NRd2)NRa2Rb2, -NRa2S(=O)2Rc2, -NRe2S(=O)2NRa2Rb2;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    3) 각각 CyA의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R12치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 또는 5원, 6원, 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하고;
    R13은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-10사이클로알킬기 및 3~10원 지방족 헤테로고리기;
    3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 또는 5원, 6원, 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  4. 제2항에 있어서,
    R1은 수소, 불소, 사이아노기, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택되고;
    CyA는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 하기 구조 중의 하나, 여기서, 구조식에서 화학 결합 끝단의 "
    Figure pct00128
    "는 상기 결합을 통해 식 (I)의 구조상의 다른 원자와 연결되어 있음을 나타내고,
    Figure pct00129
    ;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기 또는 이소옥사졸릴기, 여기서,
    (a) 각 R12는 각각 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, ORG1로부터 선택되고;
    또는,
    (b) CyA는 하나의 R12를 포함하고, 상기 R12는 하기 구조로부터 선택되는 하나이며, 여기서, 구조식에서 화학 결합 끝단의 "
    Figure pct00130
    "는 상기 결합을 통해 식 (I)의 구조상의 다른 원자와 연결되어 있음을 나타내고,
    Figure pct00131
    ,
    또는,
    CyA는 2개 또는 3개의 R12를 포함하고, 그 중 하나의 R12는 상기 구조로부터 선택되는 하나이고, 나머지 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, -ORG1로부터 선택되고;
    여기서,
    X는 CH 및 N로부터 선택되고;
    Y는 -CH2-, NH 및 O로부터 선택되고;
    E1 및 E2는 각각 독립적으로 -CH2- 및 카보닐기로부터 선택되고, E1 및 E2는 동시에 카보닐기가 아니고;
    RG2는 수소, -ORG1 및 -N(RG1)2로부터 선택되고;
    각 RG1은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 3-옥세타닐기, 및 3-메틸-3-아제티디닐기;
    2) 동일한 원자에 연결된 2개의 RG1기는 이들과 동시에 연결된 원자와 함께 1개의 C3-6단환 탄화수소고리 또는 3~6원 단환 지방족 헤테로고리를 형성하고;
    3) 각각 동일한 단환에 연결된 2개의 상이한 고리 형성 원자의 2개의 RG1기는 서로 연결되고, 상기 단환의 일부 고리 형성 원자와 함께 고리형 구조를 형성하고, 서로 연결된 2개의 RG1기는 함께 C2, C3 또는 C4의 알킬렌기를 형성하고;
    CyB는 독립적으로 R13으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티에닐기이고;
    R13은 하기 기로부터 선택되고,
    1) 옥소기, 할로젠족 원자, 사이아노기, -C(=O)Ra3, -C(=O)NRa3Rb3, -C(=NRd3)NRa3Rb3, -ORa3, -NRa3Rb3, -NRa3C(=O)Rb3, -NRe3C(=O)NRa3Rb3, -NRe3C(=NRd3)NRa3Rb3, -NRa3S(=O)2Rc3, -NRe3S(=O)2NRa3Rb3;
    2) 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬기, 페닐기, 5~6원 헤테로아릴기, C3-6단환 사이클로알킬기 및 3-6원 단환 지방족 헤테로고리기;
    3) 각각 CyB의 아릴기 또는 헤테로아릴기에서 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 2개의 R13치환기는 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환되거나 독립적으로 R23으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5, C6, C7단환 지환식 탄화수소기 또는 5원, 6원, 7원 단환 지방족 헤테로고리기를 형성하는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 불소, 사이아노기, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택되고;
    CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기이고, 여기서,
    1) 각 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, ORG1로부터 선택되고,
    또는,
    2) CyA는 1개의 R12를 포함하고, 상기 R12는 하기 구조로부터 선택되는 하나이고,
    Figure pct00132
    ,
    또는,
    CyA는 2개 또는 3개의 R12를 포함하고, 그 중 1개의 R12는 상기 구조로부터 선택되는 하나이고, 나머지 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, ORG1로부터 선택되고;
    각 RG1은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소,
    2) 임의로 하이드록시기, C1-6알콕시기 또는 아미노기로 치환된 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 3-옥세타닐기 및 3-메틸-3-아제티디닐기;
    CyB는 하기 구조로부터 선택되는 하나이고,
    Figure pct00133
    ;
    Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-6알킬기 및 C1-6사이클로알킬기로부터 선택되고, 또는, 인접한 2개의 고리 형성 원자와 연결된 Ra3 및 Rb3은 상기 2개의 고리 형성 원자와 함께 미치환된 5~6원 지환식 탄화수소기 또는 미치환된 5~6원 지방족 헤테로고리기를 형성하는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 불소, 사이아노기, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택되고;
    CyA는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기 또는
    Figure pct00134
    로 표시되는 벤젠고리와 5-7원의 포화 지방족 헤테로고리로 접합된 이환, 또는
    Figure pct00135
    로 표시되는 피리딘 고리와 5-7원의 포화 지방족 헤테로고리로 접합된 이환이고, 여기서 Z는 질소 및 산소로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자이며; Z=N일 때, N에는 Ry기가 임의로 연결되고, Ro는 옥소, F, 아미노기, 임의로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고, 상기 지방족 헤테로고리는 다시 N를 함유하는 다른 헤테로원자의 5-6원 포화 지방족 헤테로고리와 접합고리를 형성하고, 여기서,
    1) CyA가 1개의 R12를 포함하면, 상기 R12는 하기 구조로부터 선택되는 하나이고,
    Figure pct00136
    ,
    여기서, Rx는 -OH, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, -NH2, C1-6알킬아미노기,
    Figure pct00137
    ,
    Figure pct00138
    로부터 선택되고;
    2) CyA가 하나 이상의 R12를 포함하면, 나머지 R12는 독립적으로 불소, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노메틸기로부터 선택되고;
    CyB는 하기 구조로부터 선택되는 하나이고,
    Figure pct00139
    ;
    Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬기 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되거나, Ra3 및 Rb3은 이들과 연결된 N원자와 함께 임의로 치환된 4-6원 포화 지방족 헤테로고리기를 형성하고; 상기 임의로 치환되는 경우의 치환기는 불소, 하이드록시기, C1-6알킬기, F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되며;
    Ry는 H, C1-6알킬기, 하이드록시기 또는 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기, 질소를 함유하는 4-6원 포화 지방족 헤테로고리기, 산소를 함유하는 5-6원 포화 지방족 헤테로고리기, -C(=O)Rs로부터 선택되고, Rs는 하이드록시기, 아미노기, 질소 함유 지방족 헤테로고리기로 임의로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항의 임의의 한 항에 있어서,
    CyA는 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 티아졸릴기 또는
    Figure pct00140
    로 표시되는 벤젠고리와 5-7원의 포화 지방족 헤테로고리로 접합된 이환, 또는
    Figure pct00141
    로 표시되는 피리딘 고리와 5-7원의 포화 지방족 헤테로고리로 접합된 이환으로부터 선택되고, 여기서 Z는 질소 및 산소로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자이며; Z=N일 때, 이에는 Ry기가 임의로 연결되고, Ro는 옥소, F, 아미노기, 임의로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고, 상기 포화 지방족 헤테로고리는 다시 N을 함유하는 다른 헤테로원자의 5-6원 포화 지방족 헤테로고리와 접합고리를 형성하고;
    Ry는 H, C1-6알킬기, 하이드록시기 또는 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기, 질소를 함유하는 4-6원 포화 지방족 헤테로고리기, 산소를 함유하는 5-6원 포화 지방족 헤테로고리기, -C(=O)Rs로부터 선택되고, Rs는 하이드록시기, 아미노기, 질소 함유 지방족 헤테로고리기로 임의로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    CyA가 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기 또는 티아졸릴기로부터 선택될 때, R12는
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬기, 4-6원 산소 함유 지방족 헤테로고리 또는 -S(=O)2-C1-6알킬기로부터 선택되고; Rp는 하나 또는 복수개이고, 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; Rq는 하이드록시기, 아미노기, 임의로 치환된 C1-3알킬기, 2개의 질소 및/또는 산소를 함유하는 4-5원환으로 이루어진 디스피로고리, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고, 상기 지방족 헤테로고리기는 F, C1-3알킬기로 임의로 치환되는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  8. 제7항에 있어서,
    CyA는 페닐기로부터 선택되고, R12는
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    로부터 선택되고, 여기서 Rz는 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬기, 4-6원 산소 함유 지방족 헤테로고리 또는 -S(=O)2-C1-6알킬기로부터 선택되고; Rp는 하나 또는 복수개이고, 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; Rq는 하이드록시기, 아미노기, 임의로 치환된 C1-3알킬기, 2개의 질소 및/또는 산소 함유 4-5원환으로 이루어진 디스피로고리, 1개 또는 2개의 질소 및 산소로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5-6원 지방족 헤테로고리기로부터 선택되고, 상기 지방족 헤테로고리기는 F, C1-3알킬기로 임의로 치환되는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제8항의 임의의 한 항에 있어서,
    상기 CyA는 하기 구조로부터 선택되고,
    Figure pct00154
    ,
    여기서, W1은 CH2 또는 산소로부터 선택되고;
    RT는 수소 또는 메틸기로부터 선택되고;
    RV는 불소 또는 메틸기로부터 선택되고, RV의 수는 0, 1 또는 2인,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제9항의 임의의 한 항에 있어서,
    CyB는 페닐기로부터 선택되고, 상기 페닐기는 H, F, -CN 또는 임의로 치환된 C1-3알킬기, 임의로 치환된 C1-3알콕시기, 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬옥시기 및 -C(=O)NRa3Rb3로부터 선택된 임의의 기로 치환되고, Ra3 및 Rb3은 독립적으로 수소, C1-6알킬기 및 임의로 치환된 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되거나, Ra3 및 Rb3은 N원자와 함께 임의로 치환된 4~5원 지방족 헤테로고리기를 형성하는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  11. 제1항 내지 제10항의 임의의 한 항에 있어서,
    상기 CyB는 하기 구조로부터 선택되는,
    Figure pct00155

    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1은 H이고;
    CyA는 하기 기로부터 선택되고,
    1) 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 각 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, ORG1로부터 선택되고;
    2) 독립적으로 R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 그 중 하나는 하기 기로부터 선택되고,
    Figure pct00156

    기타 R12는 독립적으로 불소, 염소, 수소가 아닌 RG1, ORG1로부터 선택되고;
    3) 하기 구조,
    Figure pct00157

    또한 그 중의 페닐기, 피리딜기는 미치환되거나 독립적으로 R12로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    CyB 는
    Figure pct00158
    로부터 선택되고,
    여기서,
    Ra3은 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 이소프로필기 및 사이클로프로필기로부터 선택되고; 바람직하게는 메틸기, 에틸기로부터 선택되고,
    E1은 독립적으로 -CH2- 및 산소로부터 선택되고;
    RG3은 독립적으로 수소, 옥소기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 3-옥세타닐기 및 3-메틸-3-아제티디닐기로부터 선택되고;
    R13은 수소, 불소, 사이아노기 및 -C(=O)-N(RG3)2로부터 선택되고; 바람직하게는 수소 및 사이아노기로부터 선택되고;
    각 RG3은 독립적으로 하기 기로부터 선택되고,
    1) 수소, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 옥세타닐기, 옥사사이클로펜틸기, 아제티디닐기 또는 아자사이클로펜틸기;
    2) 동일한 원자에 연결된 2개의 RG3기는 이들과 동시에 연결된 원자와 함께 하나의 C3-6단환 탄화수소고리 또는 3~6원 단환 지방족 헤테로고리를 형성하고;
    3) 각각 동일한 단환 상에 연결된 2개의 상이한 고리 형성 원자의 2개의 RG3기는 서로 연결되고, 상기 단환의 일부 고리 형성 원자와 함께 고리형 구조를 형성하고, 서로 연결된 2개의 RG3기는 함께 C2, C3 또는 C4의 알킬렌기, 2, 3 또는 4원 옥사알킬렌기, 또는 2, 3 또는 4원 아자알킬렌기를 형성하고;
    또한 RG3이 수소가 아닌 경우, RG3은 미치환되거나 독립적으로 옥소기, 불소, 하이드록시기, 메톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 에틸기 또는 사이아노기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  13. 제1항 내지 제12항의 임의의 한 항에 있어서,
    CyA가 페닐기이고 R12가 헤테로고리기인 경우, R12는 페닐기의 파라 또는 메타 위치에 연결되는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물.
    Figure pct00159

    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

  15. 제1항 내지 제14항의 임의의 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  16. HPK1에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항의 임의의 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 제15항의 약학적 조성물의 용도.
  17. 양성 또는 악성 종양, 골수이형성증후군 및 바이러스에 의한 질환으로부터 선택된 질병을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항의 임의의 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 활성 대사물, 다형체, 동위원소 마커, 이성질체 또는 전구약물, 또는 제15항의 약학적 조성물의 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 양성 또는 악성 종양은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 간세포암, 단관암, 단낭암, 위암, 결장 직장암, 소장 평활근육종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암, 악성 기형종, 췌장암, 췌장 도관 선암, 비인두암, 구강암, 후두암, 식도 편평 상피암, 갑상선암, 신장암, 방광암, 악성 뇌종양, 횡문 근육종, 골육종, 연골육종, 골섬유육종, 악성 흉선종, 악성 말초 신경초종양, 전립선암, 고환암, 음경암 및 피부의 양성과 악성 종양으로부터 선택되는,
    용도.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 바이러스는 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 단순 포진 바이러스, 홍역 바이러스, 노로 바이러스, 보카 바이러스, 콕사키 바이러스, 에볼라 바이러스, 장관 바이러스, 림프구성수막염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, SARS 바이러스 및 코로나 바이러스로부터 선택되는,
    용도.



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