KR20220043802A - 9,9-디페닐-9ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

9,9-디페닐-9ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220043802A
KR20220043802A KR1020200127606A KR20200127606A KR20220043802A KR 20220043802 A KR20220043802 A KR 20220043802A KR 1020200127606 A KR1020200127606 A KR 1020200127606A KR 20200127606 A KR20200127606 A KR 20200127606A KR 20220043802 A KR20220043802 A KR 20220043802A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
protecting group
amine
diphenyl
Prior art date
Application number
KR1020200127606A
Other languages
English (en)
Inventor
구영삼
손기남
Original Assignee
(주) 에프엔지리서치
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주) 에프엔지리서치 filed Critical (주) 에프엔지리서치
Priority to KR1020200127606A priority Critical patent/KR20220043802A/ko
Publication of KR20220043802A publication Critical patent/KR20220043802A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 a) 하기 화학식 7의 화합물에 에스테르 보호기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계; b) 상기 화학식 6의 화합물을 페닐보론산과 스즈키 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; c) 상기 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 합성하는 단계; d) 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및 e) 상기 화학식 2의 화합물을 탈수 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

9,9-디페닐-9Ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법{Synthesis of 9,9-Diphenyl-9H-fluoren-2-amine compound and intermediates thereof}
본 발명은 유기전계발광 재료 또는 약학 재료의 중간체로 이용되는 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1a로 표시되는 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민은 유기전계발광 재료 또는 약학 재료의 중간체로 이용된다.
[화학식 1a]
Figure pat00001
국제특허 공개 WO2019093649A1는 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민을 이용하여 다양한 아릴 화합물과 반응하여 3차 아민 구조의 유기전계발광 재료를 개시하고 있다.
Harold 등은 하기와 같은 방법으로 9,9-디페닐-9H-플루오렌을 제조하는 방법을 개시하였고(Harold et al., Journal of the American Chemicals Society. 1967, 89, 10) 2342-2347),
Figure pat00002
국제특허 공개 WO2006067483A1는 하기와 같은 방법으로 9,9-디페닐-9H-플루오렌을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
Figure pat00003
이러한 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민은 하기와 같이 9,9-디페닐-9H-플루오렌을 니트로화 시킨 다음, 환원시켜 제조되는 데,
Figure pat00004
디아릴플루오렌(diarylfluorene)의 니트로화 반응시 반응자리는 하기와 같이 여러 곳이다.
Figure pat00005
상기 디아릴플루오렌 구조에서 니트로화 반응의 활성이 가장 큰자리는 2번, 7번 위치이나 4번, 5번 위치의 활성도도 결코 작지 않다. 따라서 2번 위치에 니트로화된 생성물은 대략 70% 수준이며 4번 자리에 니트로화된 불순물은 20% 수준이다. 또한 니트로화 반응시 반응온도 및 질산의 당량 조절에 따라 2,7-디니트로 화합물 및 2,5-디니트로 화합물이 생성된다. 이러한 불순물들을 제거하기 위한 정제를 여러번 반복함으로서 수율저하와 비용상승 등의 문제점이 있다.
또한, 상기 합성에서 니트로화 반응은 많은 오염물질을 배출하는 문제점이 있다.
본 발명은 종래의 방법에 비해 저비용으로 생산이 가능하고, 높은 수율을 가지는 9,9-디페닐-9Ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 a) 하기 화학식 7의 화합물에 에스테르 보호기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계; b) 상기 화학식 6의 화합물을 페닐보론산과 스즈키 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; c) 상기 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 합성하는 단계; d) 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및 e) 상기 화학식 2의 화합물을 탈수 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00006
(상기 식들에서,
X1는 할로겐, OTf 또는 ONf;
X2는 할로겐;
R1은 에스테르 보호기;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
R3는 수소 또는 아민 보호기;
R4는 아민 보호기이다.)
일 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물인 것일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure pat00007
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물(화학식 1)의 중간체를 제공한다.
[화학식 4]
Figure pat00008
(상기 식에서, R1은 에스테르 보호기이다.)
일 양태에서, 상기 화학식 4의 화합물은 a) 하기 화학식 7의 화합물에 에스테르 보호기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계; b) 상기 화학식 6의 화합물을 페닐보론산과 스즈키 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및 c) 상기 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 합성하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure pat00009
(상기 식들에서,
X1는 할로겐, OTf 또는 ONf;
R1은 에스테르 보호기이다.)
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물(화학식 1)의 중간체를 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00010
(상기 식에서,
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬이다.)
일 양태에서, 본 발명은 a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및 b) 상기 화학식 2의 화합물을 탈수 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00011
(상기 식들에서,
X2는 할로겐;
R1은 에스테르 보호기;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
R3는 수소 또는 아민 보호기;
R4는 아민 보호기이다.)
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 하기 화학식 4-1의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 4-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2-1의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 2-1의 화합물을 탈수반응 및 아민기를 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00012
(상기 식들에서,
X2는 할로겐;
R1은 에스테르 보호기;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
R3는 수소 또는 아민 보호기;
R4는 아민 보호기이다.)
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4-1로 표시되는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물(화학식 1)의 중간체를 제공한다.
[화학식 4-1]
Figure pat00013
(상기 식에서,
R1은 에스테르 보호기;
R3는 수소 또는 아민 보호기;
R4는 아민 보호기이다.)
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2-1로 표시되는, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 중간체를 제공한다.
[화학식 2-1]
Figure pat00014
(상기 식에서,
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
R3는 수소 또는 아민 보호기;
R4는 아민 보호기이다.)
본 발명에 따른 방법은 종래 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법에 비해 값싼 원료를 출발물질로 하여 제조될 수 있으며, 제조 수율도 높은 장점을 가진다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이 a) 하기 화학식 7의 화합물에 에스테르 보호기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계; b) 상기 화학식 6의 화합물을 페닐보론산과 스즈키 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; c) 상기 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 합성하는 단계; d) 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및 e) 상기 화학식 2의 화합물을 탈수 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는, 2-아미노-9,9-디페닐플루오렌 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00015
(상기 식들에서,
X1는 할로겐, OTf 또는 ONf;
X2는 할로겐;
R1은 에스테르 보호기;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬이다.)
화학식 6의 화합물의 합성
일 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 7의 화합물을 출발물질로 한다. 일 양태에서, 상기 화학식 7의 화합물에서 X1는 I, Br, Cl과 같은 할로겐일 있고, 상기 화학식 7의 화합물은 제한되지는 않으나 2-클로로-5-니트로벤조산일 수 있다. 2-클로로-5-니트로벤조산은 궤양성 대장염의 치료제로 가장 많이 사용되는 5-아미노살리실산(메살라진)의 원료로 대량 구입이 가능하며 매우 저렴하다(약 10 US$/kg).
상기 화학식 7의 화합물의 카르복실산은 에스테르 보호기로 보호되어 상기 화학식 6의 화합물로 합성된다.
유기합성 분야에서, 카르복실기 보호반응(또는 에스테르 보호반응)은 잘 정립되어 있다. 공지된 에스테르 보호기로는 예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸, 알릴(allyl), 1,1-디메틸알릴(1,1-dimethylallyl)과 같은 C1~C10의 알킬, 벤질(benzyl), 4-메톡시벤질(4-methoxybenzyl), 페닐(phenyl), 실리(silyl), 2-트리메틸실리에틸(2-(Trimethylsilyl)ethyl), 2-트리메틸실리에톡시메틸(2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl), 디페닐메틸(Diphenylmethyl), 옥사졸린(oxazoline) 등이 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 5의 화합물의 합성
상기 화학식 5의 화합물은 상기 화학식 6의 화합물과 페닐보론산을 스즈키 반응시켜 합성된다. 일 양태에서, 스즈키 반응은 팔라듐(Pd) 촉매와 염기(base)의 조건 하에서 비페닐 유도체를 형성할 수 있다. 팔라듐(Pd) 촉매는 리간드 형태일 수 있다. 상기 팔라듐(Pd) 촉매와 리간드는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2, Pd(TPP)4, PdCl2(TPP)2, (OAc)2/RuPhos, 또는 Pd(OAc)2/XPhos을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 염기(base)로는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유기용매로는 디메틸에테르(DME), 메탄올(MeOH), 톨루엔(toluene), 디옥산(dioxane) 또는 물(H2O)의 유기용매를 단독 혹은 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 4의 화합물의 합성
상기 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 5의 화합물의 니트로기를 환원시켜 제조될 수 있다.
니트로기를 아미노기로 환원시키는 방법은 다양한 문헌에 공지되어 있는 데, 제하되지는 않으나 촉매 수소화 반응일 수 있다. 촉매적 수소화 반응은 예컨대, Pd, Pt, Ni 촉매 하에서 수소 가스로 환원시키는 공정으로 연속적으로 조작할 수 있어 공업적으로 유용하다.
화학식 2의 화합물의 합성
화학식 4의 에스테르 화합물을 유기용매에 용해시킨 후 화학식 3의 그리냐르 시약(Grignard Reagent)을 1:2 당량비로 환류 교반하여 반응시킨 후, 산(acid)을 첨가하여 화학식 2의 3차 알코올 화합물을 합성한다.
상기 화학식 3의 화합물에서 R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴일 수 있다. 상기 치환되지 않은 아릴로는 제한되지는 않으나, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 피레닐, 테트라세닐일 수 있고, 아릴의 치환기는 메틸, 에틸, t-부틸, 플루오로(F)일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 합성
일 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 산 조건, 바람직하게는 진한 황산, 진한 염산, 진한 인산 등의 강산 조건 하에서 탈수 반응시켜 화학식 1의 2-아미노-9,9-디페닐플루오렌 화합물을 합성한다.
한편, 다른 양태에서, 본 발명은 하기 반응식 2와 같이, 화학식 4의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 하기 화학식 4-1의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 4-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2-1의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 2-1의 화합물을 탈수반응시켜 하기 화학식 1-1의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 1-1의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는, 2-아미노-9,9-디페닐플루오렌 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pat00016
(상기 식들에서,
X1는 할로겐, OTf 또는 ONf;
X2는 할로겐;
R1은 에스테르 보호기;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
R3는 수소 또는 아민 보호기;
R4는 아민 보호기이다.)
화학식 4-1의 화합물에 있어서, 상기 아민 보호기는 카르보벤조일(Cbz), 아세틸(Ac), t-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤조일(benzoyl), 벤질(benzyl), p-메톡시벤질(p-methoxybenzyl), 3,4-디메톡시벤질(3,4-dimethoxybenzyl), p-메톡시벤질카르보닐(MeOZ), 9-플로레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Tr), 프탈이미드(Phthalimide), p-메톡시페닐(p-methoxyphenyl), 또는 토실(tosyl) 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 아민 보호기는 2차 아민 또는 3차 아민을 형성할 수 있다.
화학식 4의 화합물의 아미노기는 하기 반응식 2와 같이 아민 보호기(amine protecting group)을 보호된 후 화학식 3의 그리냐르 시약과 반응한 후, 탈수 반응, 아민 보호기의 탈보호를 통하여 화학식 1의 2-아미노-9,9-디페닐플루오렌 화합물을 합성한다.
일 양태에서, 상기 탈수 반응 및 아민 보호기의 탈보호는 산 조건 하에서 동시에 일어날 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 일 실시예일 뿐, 본 발명의 범주가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
Figure pat00017
a) Methyl 2- chloro -5- nitrobenzoate 의 합성 (화학식 6a)
반응기에 2-Chloro-5-nitrobenzoic acid 100.0g 과 메탄올 500ml 과 황산 25.0g을 투입하고 12시간 환류교반하여 반응을 종결한다. 10℃로 냉각하고 정제수 1500ml를 천천히 적가하고 3시간 교반후 여과하여 40℃에서 12시간 진공 건조하여 Methyl 2-chloro-5-nitrobenzoate 85.6g(수율:80.0%)을 수득하였다.
b) Methyl 4-nitro-[1,1'-biphenyl]-2- carboxylate 의 합성 (화학식 5a)
반응기에 Methyl 2-chloro-5-nitrobenzoate 85.0g과 Phenylboronic acid 52.9g과 K2CO3 108.8g 과 Dioxane 850ml를 투입하고 교반한다. Pd(TPP)4 0.91g을 투입하고 20시간 환류 교반하여 반응을 종결한다. 여과하여 부산물을 제거하고 진공 농축하고 Ethyl acetate 600ml와 정제수 400ml를 투입하고 교반한다. 정치하여 층분리하고 유기층에 MgSO4를 투입하여 1시간 교반후 여과 후 여액을 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 정제하여 Methyl 4-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate 88.7g(수율: 87.4%)을 수득하였다.
c) Methyl 4-amino-[1,1'-biphenyl]-2- carboxylate 의 합성 (화학식 4a)
압반응기에 Methyl 4-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate 88.0g과 THF 880ml 투입 교반하여 용해시키고 10% Pd/C 2.0g을 투입하고 수소 5kgf/cm2을 가하고 12시간 교반하여 반응을 종결한다. 반응액을 여과하여 Pd/C를 제거하고 진공 농축하고 MC 7000ml와 정제수 350ml를 투입하고 교반한다. 정치하여 층분리하고 유기층에 MgSO4를 투입하여 1시간 교반후 여과 후 여액을 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 정제하여 Methyl 4-amino-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate 67.4g (수율: 92.7%)을 수득하였다.
d) (4-Amino-[1,1'-biphenyl]-2-yl) diphenylmethanol 의 합성 ( 화합물2a )
반응기에 Methyl 4-amino-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate 65.0g과 dry THF 500ml를 투입 교반하여 용해시킨다. 1.0 M Phenylmagnesium bromide THF solution 860ml를 천천히 적가한다. 적가 완료 후 승온하여 12시간 환류 교반하여 반응을 종결한다. 반응액을 진공 농축하고 MC 650ml와 10% NH4Cl 수용액 400ml를 투입하고 교반한다. 정치하여 층분리하고 유기층에 MgSO4를 투입하여 1시간 교반후 여과 후 여액을 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 정제하여 (4-Amino-[1,1'-biphenyl]-2-yl)diphenylmethanol 70.7g (수율: 70.3%)을 수득하였다.
e) 9,9-Diphenyl-9H- fluoren -2- amine 의 합성 (화학식 1a)
(4-Amino-[1,1'-biphenyl]-2-yl)diphenylmethanol 70g과 THF 560ml를 투입 교반 용해 시킨다. 진한 HCl 70ml를 투입하고 12시간 환류 교반하여 반응을 종결한다. 반응액을 진공농축하고 MC 1400ml, 1N NaOH 수용액 1000ml를 투입하고 교반한다. 정치하여 층분리하고 유기층에 MgSO4, 산성활성탄 1g 투입하여 1시간 교반후 여과 후 여액을 진공 농축하고 Toluene 420ml 투입하고 3시간 환류 교반 후 10℃로 냉각하여 5시간 숙성 시켜 여과하고 50℃에서 12시간 진공건조하여 9,9-diphenyl-9H-fluoren-2-amine 66.7g (수율: 91.5%) 수득하였다.
실시예 2
Figure pat00018
a) Methyl 4-amino-[1,1'-biphenyl]-2- carboxylate 의 합성 (화학식 4a)
상기 실시예 1와 동일한 방법으로 Methyl 4-amino-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate (화학식 4a)를 수득한다.
b) Methyl 4-((( benzyloxy )carbonyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-2- carboxylate 의 합성 ( 화학식4 -1a)
반응기에 Methyl 4-amino-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate 65.0g과 THF 650ml, 정제수 650ml 투입, NaHCO3 36.0g을 투입 교반하고 25℃이하에서 Benzyl chloroformate[Cbz Chloride] 63.4g을 적가한다. 적가 완료 후 10시간 추가 교반하여 반응을 종결한다. 35℃에서 진공 농축하여 THF를 제거하고 MC 500ml을 투입하고 교반한다. 정치하여 층분리하고 유기층에 MgSO4를 투입하여 1시간 교반후 여과 후 여액을 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 정제하여 Methyl 4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate 90.5g (수율: 87.6%)을 수득하였다.
c) Benzyl (2-( hydroxydiphenylmethyl )-[1,1'-biphenyl]-4-yl) carbamate 의 합성 (화학식 2-1a)
반응기에 Methyl 4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate 90.0g과 dry THF 900ml를 투입 교반하여 용해시킨다. 1.0 M Phenylmagnesium bromide THF solution 500ml를 천천히 적가한다. 적가 완료 후 승온하여 12시간 환류 교반하여 반응을 종결한다. 반응액을 진공 농축하고 MC 900ml와 10% NH4Cl 수용액 400ml를 투입하고 교반하였다. 정치하여 층분리하고 유기층에 MgSO4를 투입하여 1시간 교반후 여과 후 여액을 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 정제하여 Benzyl (2-(hydroxydiphenylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbamate 66.3g (수율: 75.8%)을 수득 하였다.
d) 9,9-Diphenyl-9H- fluoren -2- amine 의 합성 (화학식 1a)
Benzyl (2-(hydroxydiphenylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbamate 65.0g과 THF 520ml를 투입 교반 용해시킨다. 진한 HCl 130ml를 투입하고 20시간 환류 교반하여 반응을 종결한다. 반응액을 진공농축하고 MC 1000ml, 1N NaOH 수용액 1700ml를 투입하고 교반한다. 정치하여 층분리하고 유기층에 MgSO4, 산성활성탄 1g 투입하여 1시간 교반후 여과 후 여액을 진공 농축하고 Toluene 420ml 투입하고 3시간 환류 교반 후 10℃로 냉각하여 5시간 숙성시켜 여과하고 50℃에서 12시간 진공건조하여 9,9-diphenyl-9H-fluoren-2-amine 41.6g (수율: 93.2%) 수득하였다.

Claims (10)

  1. a) 하기 화학식 7의 화합물에 에스테르 보호기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계;
    b) 상기 화학식 6의 화합물을 페닐보론산과 스즈키 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계;
    c) 상기 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 합성하는 단계;
    d) 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및
    e) 상기 화학식 2의 화합물을 탈수 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는,
    9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00019

    (상기 식들에서,
    X1는 할로겐, OTf 또는 ONf;
    X2는 할로겐;
    R1은 에스테르 보호기;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
    R3는 수소 또는 아민 보호기;
    R4는 아민 보호기이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물인 것인, 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법.
    [화학식 1a]
    Figure pat00020

  3. 하기 화학식 4로 표시되는, 제1항의 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물(화학식 1)의 중간체.
    [화학식 4]
    Figure pat00021

    (상기 식에서, R1은 에스테르 보호기이다.)
  4. a) 하기 화학식 7의 화합물에 에스테르 보호기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계;
    b) 상기 화학식 6의 화합물을 페닐보론산과 스즈키 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 합성하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는,
    제1항의 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물(화학식 1)의 중간체 제조방법.
    Figure pat00022

    (상기 식들에서,
    X1는 할로겐, OTf 또는 ONf;
    R1은 에스테르 보호기이다.)
  5. 하기 화학식 2로 표시되는, 제1항의 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물(화학식 1)의 중간체.
    [화학식 2]
    Figure pat00023

    (상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬이다.)
  6. a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 단계; 및
    b) 상기 화학식 2의 화합물을 탈수 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는,
    제1항의 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00024

    (상기 식들에서,
    X2는 할로겐;
    R1은 에스테르 보호기;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
    R3는 수소 또는 아민 보호기;
    R4는 아민 보호기이다.)
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은,
    하기 화학식 4의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 하기 화학식 4-1의 화합물을 합성하는 단계;
    상기 화학식 4-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2-1의 화합물을 합성하는 단계;
    상기 화학식 2-1의 화합물을 탈수반응 및 아민기를 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는,
    9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00025

    (상기 식들에서,
    X2는 할로겐;
    R1은 에스테르 보호기;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
    R3는 수소 또는 아민 보호기;
    R4는 아민 보호기이다.)
  8. 하기 화학식 4-1로 표시되는, 제1항의 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물(화학식 1)의 중간체.
    [화학식 4-1]
    Figure pat00026

    (상기 식에서,
    R1은 에스테르 보호기;
    R3는 수소 또는 아민 보호기;
    R4는 아민 보호기이다.)
  9. 하기 화학식 2-1로 표시되는, 제1항의 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 중간체.
    [화학식 2-1]
    Figure pat00027

    (상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
    R3는 수소 또는 아민 보호기;
    R4는 아민 보호기이다.)
  10. a) 하기 화학식 4의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 하기 화학식 4-1의 화합물을 합성하는 단계;
    b) 상기 화학식 4-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 그리냐르 반응시켜 하기 화학식 2-1의 화합물을 합성하는 단계;
    c) 상기 화학식 2-1의 화합물을 탈수반응 및 아민기를 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는,
    제1항의 9,9-디페닐-9H-플루오렌-2-아민 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00028

    (상기 식들에서,
    X2는 할로겐;
    R1은 에스테르 보호기;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 C1~C5의 알킬;
    R3는 수소 또는 아민 보호기;
    R4는 아민 보호기이다.)
KR1020200127606A 2020-09-29 2020-09-29 9,9-디페닐-9ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법 KR20220043802A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200127606A KR20220043802A (ko) 2020-09-29 2020-09-29 9,9-디페닐-9ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200127606A KR20220043802A (ko) 2020-09-29 2020-09-29 9,9-디페닐-9ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220043802A true KR20220043802A (ko) 2022-04-05

Family

ID=81181800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200127606A KR20220043802A (ko) 2020-09-29 2020-09-29 9,9-디페닐-9ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20220043802A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2481742B1 (en) Preparation method of aromatic boronate compounds
WO2008047388A2 (en) Improved process for the preparation of ranolazine
KR20220043802A (ko) 9,9-디페닐-9ｈ-플루오렌-2-아민 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법
JP7130997B2 (ja) ジアミノ－ｐ－クォーターフェニルの製造方法
EP0507417B1 (en) Process for the selective reduction of the 4-halogen in 2,4-dihaloanilines
US20110028738A1 (en) Photodissociable protective group
CN112939983A (zh) 一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法
US4960832A (en) Polymer-supported alkyl azodicarboxylates and their use in Mitsunobu reactions
KR100708581B1 (ko) 리토나비르의 합성 방법
JP3295257B2 (ja) オキシムカーボネート化合物の製造方法
JP5448363B2 (ja) 化合物の製造方法
KR101578504B1 (ko) 아미드 작용기가 도입된 퀴놀린 ｎ-옥사이드 유도체의 제조방법
JP4118555B2 (ja) Ｎ−（アダマンチル）アミド化合物の製造方法
JP3477631B2 (ja) １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法
JPH0586000A (ja) ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法
JP3464431B2 (ja) 高分子固定化キラルジルコニウム触媒
WO2004103990A1 (ja) 光学活性ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン類の製造方法および中間体
CN114736206B (zh) 一种水相中烷烃C(sp3)–H官能化启动的多环喹唑啉酮衍生物制备方法
KR100298145B1 (ko) 올레핀 화합물의 비균일계 비대칭 아미노히드록시화 반응용 신코나알칼로이드 촉매
JP3644811B2 (ja) ４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法
JP3095549B2 (ja) カーボネート化合物の製造方法
JPS63183552A (ja) 第三級アラルキルモノウレタンの製造方法
Nishida et al. Rotational isomerism in fluorene derivatives. XIII. Conformational equilibria of 9-(2-methylaminophenyl) fluorene and the effect of acid on it.
KR100250335B1 (ko) 4-아미노벤즈아미드 유도체의 제조방법
KR970005377B1 (ko) 2,6-디니트로파라크레졸의 제조방법