KR20220030205A - 면역 세포의 트랜스포존 기반 변형 - Google Patents

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KR20220030205A
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펭 쉬
이팡 슈이
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디앤에이 투포인토 인크.
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Abstract

본 발명은 면역 세포의 안정적인 유전적 변형을 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 유전적 변형은 치료 또는 진단 목적으로 면역 세포를 제조하는 데 사용될 수 있다.

Description

면역 세포의 트랜스포존 기반 변형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 그 전문이 모든 목적을 위해 참조로 포함된, 2019년 2월 8일 출원된 62/803,142로부터 우선권을 주장한다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은, 참조로 포함된 것으로서, 2020년 1월 28일 작성되고, 889,000 바이트이며, txt 파일명 ST25_20200128로 개시된 서열을 참조한다.
2. 본 발명의 배경
면역 세포의 유전적 변형은 그들의 특성을 변형시키는 데 사용될 수 있다. 유전적으로 변형가능한 면역 세포 특성으로는 면역 세포에 의해 인식되는 분자, 면역 세포내 세포 반응, 특정 환경 조건하에서 생존할 수 있는 면역 세포의 능력, 및 면역 세포에 의해 생산되는 단백질을 포함한다. 면역 세포의 유전적 변형은 그의 질환 표적화 반응을 개선시키는 데 사용될 수 있다. 특정 면역 세포의 기능을 증진시킴으로써, 면역 반응을 증강시킬 수 있고, 이로써 예를 들어, 장기간 지속되는 암 퇴행을 달성할 수 있다.
면역 세포의 안정적인 유전적 변형은 이종 폴리뉴클레오티드를 면역 세포의 게놈 내로 통합함으로써 이루어질 수 있다. 이종 DNA는 네이키드 플라스미드 DNA로 형질감염시키거나, 면역 세포를 감염시키는 데 사용되는 바이러스 입자 내로 DNA를 패키징하거나, 또는 면역 세포 내로 트랜스포존 및 그 동족 트랜스포사제를 도입함으로써 다양한 방식으로 면역 세포 내로 도입될 수 있다.
플라스미드 DNA를 포함하는 비바이러스 벡터 시스템은 일반적으로 게놈 삽입의 결여 및 그 결과, 형질감염된 세포 집단에서 벡터의 분해 및/또는 희석으로 인해 비효율적인 세포 전달, 현저한 세포 독성 및 제한된 트랜스진 발현 기간을 겪는다. 비바이러스 접근법에 의해 전달된 트랜스진은 종종 이종염색질 형성에 의한 전사 침묵화의 표적인 길고 반복된 어레이(콘카테머)를 형성한다.
바이러스 패키징은 일반적으로 바이러스 벡터 내로 삽입될 수 있는 DNA의 크기에 제한을 부과한다. 일부 바이러스(예컨대, AAV)는 복제되지 않은 에피솜으로 유지되므로 세포 분열에 따라 희석된다. 그의 게놈을 표적 세포 게놈에 통합하는 바이러스의 경우, 바이러스 통합 부위와 관련된 안전 문제가 있다. 모든 바이러스 전달 방법에 대해, 바이러스 제조 비용 및 바이러스 성분의 잠재적 면역원성에 대한 우려가 있다.
트랜스포존은 네이키드 DNA만큼 제조가 간단하고, 비면역원성이지만 표적 세포 게놈 내로 통합하는 데 매우 효율적인 대안적인 전달 시스템을 제공한다. 트랜스포존은 트랜스포사제에 의해 인식되는 2개의 말단을 포함한다. 트랜스포사제는 트랜스포존에 작용하여 한 DNA 분자로부터 그를 잘라내어 이를 또 다른 분자 내로 통합시키고: 이 프로세스가 전위라고 지칭된다. 두 트랜스포존 말단 사이의 DNA는 트랜스포존 말단과 함께 트랜스포사제에 의해 전위된다. 한 쌍의 트랜스포존 말단이 측면에 위치하여 트랜스포사제에 의해 인식되고, 전위되는 이종 DNA는 본원에서 합성 트랜스포존으로 지칭된다. 진핵성 세포의 핵 내로 합성 트랜스포존 및 상응하는 트랜스포사제의 도입은 세포의 게놈 내로의 트랜스포존의 전위를 초래할 수 있다. 트랜스포존/트랜스포사제 유전자 전달 플랫폼은 네이키드 DNA 및 바이러스 전달의 한계를 극복할 수 있는 잠재능을 갖는다. 특히, 피기백(piggyBac) 유사 트랜스포존은 그의 유전자 카고 능력이 무제한적인 바, 관심의 대상이 되고 있다.
세포의 게놈 내로 통합된 폴리뉴클레오티드 상에 코딩된 유전자의 발현 수준은 폴리뉴클레오티드 내의 서열 요소의 배위에 의존한다. 통합 효율 및 이에 따른 각 게놈 내로 통합되는 폴리뉴클레오티드의 카피수, 및 통합이 발생하는 게놈 유전자좌 또한 폴리뉴클레오티드에 코딩된 유전자의 발현 수준에 영향을 미친다. 폴리뉴클레오티드가 표적 세포의 게놈 내로 통합될 수 있는 효율은 종종 폴리뉴클레오티드를 트랜스포존에 배치함으로써 증가될 수 있다.
피기백 유사 트랜스포사제에 의한 전위는 완벽하게 가역적이다. 트랜스포존은 수용자 DNA 분자의 통합 표적 서열에 통합되고, 그 동안 표적 서열은 트랜스포존 역 말단 반복부(ITR: inverted terminal repeat)의 각 말단에서 중복된다. 후속 전위는 트랜스포존을 제거하고, 표적 서열 중복 및 트랜스포존이 제거된 상태에서 수용자 DNA를 이전 서열로 복원한다. 그러나, 이는 트랜스포존이 통합된 게놈에서 트랜스포존을 제거하기에 충분하지 않은데, 이는 트랜스포존이 게놈의 첫 번째 통합 표적 서열에서 절단되지만, 게놈의 두 번째 통합 표적 서열로 통합될 가능성이 높기 때문이다. 그에 반해, 통합 기능이 결핍된 트랜스포사제는 첫 번째 표적 서열에서 트랜스포존을 절단할 수 있지만, 두 번째 표적 서열로 통합할 수는 없다. 따라서, 통합-결핍 트랜스포사제는 트랜스포존의 게놈 통합을 역전시키는 데 유용하다.
3. 본 발명의 요약
면역 세포의 게놈을 안정적으로 변형시킬 수 있는 트랜스포존은 본 발명의 한 측면이다. 면역 세포를 변형하여 그의 기능을 증진시키는 데 유리한 유전자는 본 발명의 한 측면이다. 면역 세포를 변형시켜 그의 기능을 증진시키는 방법은 본 발명의 한 측면이다.
면역 세포의 게놈을 변형시키는 방법을 기술한다. 면역 세포로는 림프구, 예컨대, T 세포 및 B 세포 및 자연 살해 세포, T 헬퍼 세포, 항원 제시 세포, 수지상 세포, 호중구 및 대식세포를 포함한다. 변형으로는 특정 조건하에서 또는 특정 환경에서 생존 및/또는 증식할 수 있는 면역 세포의 능력 증진, 면역 세포 표면에 발현되는 단백질의 양 또는 유형 변경, 및 면역 세포에 접촉하고 있는 단백질 또는 소분자에 대한 면역 세포의 반응 변경을 포함한다. 면역 세포의 게놈을 변형시키기 위한 폴리뉴클레오티드 구성물을 제공하며, 이는 본 발명의 한 측면이다.
인간 T 세포의 기능, 지속성 및 증식을 증진시키는 능력은 현재 암 면역요법의 장애가 되고 있다. T 세포의 향상된 성능, 확장 및 유전자 조작을 가능하게 하는 기술에 대한 수요가 높다. T 세포를 제어하고, 확장시킬 수 있는 능력은 하기를 포함하여 다수 적용되고 있다. (i) 예를 들어, CAR-T와 조합하여 더 큰 효능 및 또는 안전성을 위한 T 세포 요법의 기능 개선. (ii) T 세포 고갈 및/또는 종양 침윤 T 세포의 재자극 유도된 세포 사멸을 역전시켜 T 세포가 종양 미세 환경 내에서 생존하고 기능할 수 있도록 하는 것. (iii) 임상전 연구를 위한 마우스에서 인간 T 세포의 생존 개선(생체내). (iv) 시험관내에서 항원 특이적 T 세포 확인 및 T 세포 수용체 클로닝. (v) 생체외에서 유지될 수 있고, 여전히 T 세포의 생물학적 기능(예컨대, 세포 사멸)을 수행할 수 있는 T 세포주 개발.
면역 세포 생존 증진 유전자는 항아폽토시스성 유전자, 예컨대, 서바이빈(Survivin), Bcl2, Bcl6, Bcl-XL, 및 우성 음성 효과를 발휘하는, 정상 아폽토시스성 경로의 돌연변이체를 코딩하는 유전자, 예컨대, Casp3, Casp7, Casp8, Casp9 또는 Casp10의 우성 음성 돌연변이체를 포함한다. 면역 세포 생존 증진 유전자는 또한 하기 돌연변이 중 하나를 포함하는 STAT3 돌연변이체를 포함하는 STAT3의 활성화 돌연변이체를 포함한다: F174S, H410R, S614R, E616K, G618R, Y640F, N647I, E652K, K658Y, K658R, K658N, K658M, K658R, K658H, K658N, D661Y 또는 D661V. 면역 세포 생존 증진 유전자는 또한 하기 돌연변이 중 하나를 포함하는 CD28 돌연변이체를 포함하는 CD28의 활성화 돌연변이체를 포함한다: D124E, D124V, T195I 또는 T195P. 면역 세포 생존 증진 유전자는 또한 하기 돌연변이 중 하나를 포함하는 RhoA 돌연변이체를 포함하는 RhoA의 활성화 돌연변이체를 포함한다: G17V 또는 K18N. 면역 세포 생존 증진 유전자는 또한 하기 돌연변이 중 하나를 포함하는 포스포리파제 C 감마 돌연변이체를 포함하는 포스포리파제 C 감마의 활성화 돌연변이체를 포함한다: S345F, S520F 또는 R707Q. 면역 세포 생존 증진 유전자는 또한 하기 돌연변이 중 하나를 포함하는 STAT5B 돌연변이체를 포함하는 STAT5B의 활성화 돌연변이체를 포함한다: N642H, T648S, S652Y, Y665F 또는 P267A. 면역 세포 생존 증진 유전자는 또한 하기 돌연변이 중 하나를 포함하는 CCND1 돌연변이체를 포함하는 CCND1의 활성화 돌연변이체를 포함한다: E36G, E36Q, E36K, A39S, S41L, S41P, S41T, V42E, V42A, V42L, V42M, Y44S, Y44D, Y44C, Y44H, K46T, K46R, K46N, K46E, C47G, C47R, C47S, C47W, P199R, P199S, P199L, S201F, T285I, T285A, P286L, P286H, P286S, P286T 또는 P286A.
면역 세포 생존 증진 유전자는 또한 증진된 신호전달 수용체(ESR: enhanced signaling receptor)를 포함하고, 여기서 ESR은 억제 신호를 면역 세포로 통상적으로 전달하는 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된 서열, 자극 신호를 면역 세포로 전달하는 수용체의 세포내 도메인의 세포내 도메인으로부터 유래된 서열 및 막횡단 도메인을 포함한다. 예시적인 세포외 도메인으로는 TNFRSF3(LTRβ), TNFRSF6(Fas), TNFRSF8(CD30), TNFRSF10A(DR4), TNFRSF10B(DR5), TNFRSF19(TROY), TNFRSF21(DR6) 및 CTLA4로부터 선택된 인간 단백질, 예컨대, 서열번호 322-340을 포함한다. 예시적인 세포내 도메인은 TNFRSF4(OX40), TNFRSF5(CD40), TNFRSF7(CD27), TNFRSF9(4-1BB), TNFRSF11A(RANK), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF-R), TNFRSF14(HVEM), TNFRSF17(CD269), TNFRSF18(GITR), CD28, CD28H(TMIGD2), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS: Inducible T-cell Costimulator/CD278), DNAX 보조 분자-1(DNAM-1: DNAX Accessory Molecule-1/CD226), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM: Signaling Lymphocytic Activation Molecule/CD150), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인(TIM-1/HAVcr-1), 인터페론 수용체 알파 쇄(IFNAR1), 인터페론 수용체 베타 쇄 (IFNAR2), 인터루킨-2 수용체 베타 서브유닛(IL2RB), 인터루킨-2 수용체 감마 서브유닛(IL2RG), 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 14(TNFSF14: Tumor Necrosis Factor Superfamily 14/LIGHT), 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D: Natural Killer Group 2 member D/CD314) 및 CD40 리간드(CD40L)로부터 선택된 인간 단백질, 예컨대, 서열번호 341-364를 포함한다. 예시적인 막횡단 도메인은 365-396으로부터 선택된 인간 단백질을 포함한다. 예시적인 증진된 신호전달 수용체는 서열번호 274-318로부터 선택된 서열을 포함하는 서열을 포함한다.
바람직하게, 면역 세포 생존 증진 유전자는 트랜스포존 벡터를 사용하여 면역 세포에 제공된다. 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제에 의해 면역 세포 게놈 내로 효율적으로 통합된다. 유전자를 면역 세포의 게놈 내로 통합시키는 데 여러 상이한 부류의 트랜스포존이 유용하다. 피기백 유사 트랜스포존, 예컨대, 서열번호 18 및 19를 포함하는 ITR 서열을 포함하는 루퍼 나방(looper moth) 피기백 트랜스포존, 또는 서열번호 20 및 21을 포함하는 ITR 서열을 포함하는 피기배트(piggyBat) 트랜스포존, 또는 서열번호 6 및 7을 포함하는 ITR 서열을 포함하는 제노푸스(Xenopus) 피기백 유사 트랜스포존, 또는 서열번호 14 및 15를 포함하는 ITR 서열을 포함하는 봄빅스(Bombyx) 피기백 유사 트랜스포존 모두 상응하는 트랜스포사제에 의해 면역 세포 게놈 내로 전위될 수 있다. 또한, 마리너(Mariner) 유형의 트랜스포존, 예컨대, 서열번호 26 및 27을 포함하는 ITR 서열을 포함하는 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty)도 상응하는 트랜스포사제에 의해 면역 세포 게놈 내로 전위될 수 있다. 또한, hAT 유형의 트랜스포존, 예컨대, 서열번호 399 및 400을 포함하는 ITR 서열을 포함하는 TcBuster도 상응하는 트랜스포사제에 의해 면역 세포 게놈 내로 전위될 수 있다. 이들 트랜스포존 중 어느 것이든 생존 증진 유전자를 면역 세포 게놈 내로 통합시키는 데 사용될 수 있다. 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제를 이용하여 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 트랜스포사제는 단백질로서, 또는 트랜스포사제를 코딩하는 핵산, 예컨대, 면역 세포에서 발현가능한, 프로모터에 작동가능하게 연결된 트랜스포사제를 코딩하는 서열을 포함하는 mRNA 분자 또는 DNA 분자로서 제공될 수 있다. 면역 세포의 기능을 변형시키기 위해 트랜스포사제 내로 다른 유전자 또한 도입될 수 있다. 예를 들어, 면역 세포가 표적 세포 표면 상의 항원에 결합하도록 하는 수용체를 코딩하는 유전자가 도입될 수 있다. 면역 세포를 사멸시키는 데 사용될 수 있는 유전자 또한 도입될 수 있다. 유전자 조합을 면역 세포에 전달하기 위해 트랜스포존을 사용하는 것의 이점은 트랜스포사제가 전형적으로 트랜스포존 ITR 사이의 모든 DNA를 면역 세포의 게놈 내로 통합시킨다는 점이다. 따라서, 다중 유전자가 동시에 도입될 수 있다.
면역 세포 생존 유전자를 면역 세포 전구체, 예컨대, 줄기 세포의 게놈 내로 통합시킨 후, 면역 세포 전구체를 면역 세포로 분화시키는 것이 가능하다. 이러한 조작이 명백하게 고려된다. 면역 세포의 생존을 증진시키기 위해서는 생존 증진 유전자가 면역 세포에서 발현될 수 있도록 생존 증진 유전자는 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 예시적인 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예컨대, 서열번호 94-154로부터 선택된 프로모터를 포함한다.
변형된 인간 면역 세포는 본 발명의 한 측면이다. 추가로, 그의 생존 또는 증식을 증진시키기 위해 변형된 동물 면역 세포 또한 실험 모델로서 및 동물 치료제로서도 가치가 있다. 영장류, 설치류, 고양이, 개 및 말을 비롯한, 포유동물로부터의 변형된 면역 세포가 본 발명의 한 측면이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1. 제노푸스 또는 봄빅스 피기백 유사 유전자 전달 시스템으로 형질감염된 주르카트 ( Jurkat ) 인간 T 세포주의 FACS 분석. 인간 주르카트 세포를 섹션 6.1.1에 기술된 바와 같이 트랜스포사제, 및 CD19 유전자를 포함하는, 상응하는 트랜스포존으로 형질감염시켰다. 70일 후, CD19 발현 세포를 FACS 분류기를 이용하여 선별하고, 추가로 85일 동안 배양물 중에서 성장시켰다. 이어서, 세포를 CD19에 대해 염색하고, FACS에서 분석하였다. 패널 A: 원래 서열번호 223으로 제공된 서열을 포함하는 트랜스포존으로 형질감염된 세포는 CD19(y축) 및 GFP(x축)에 대해 분석하였다. 패널 B: 원래 서열번호 224로 제공된 서열을 포함하는 트랜스포존으로 형질감염된 세포는 CD19(y축) 및 RFP(x축)에 대해 분석하였다.
도 2. 돌연변이화된 STAT3을 코딩하는 유전자로 형질감염된 1차 T 세포의 FACS 분석. 인간 1차 T 세포를 트랜스포사제, 및 돌연변이화된 버전의 STAT3: STAT3-Y640F를 코딩하는 유전자, 및 녹색 형광성 단백질(GFP: green fluorescent protein)을 코딩하는 유전자를 포함하는 상응하는 트랜스포존으로 공동 형질감염시켰다. 패널 A: 세포를 다양한 시간(상단에 표시) 동안 배양하였고, 그 이후, 샘플을 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체로 표지하고, 형광 활성화 세포 분류기를 사용하여 분석하였다. T 세포 표면 상에 발현된 CD8은 y축 상에 제시되어 있고, GFP(이는 STAT3 Y640F 유전자를 포함하는 트랜스포존의 존재를 나타낸다)는 x축을 따라 제시되어 있다. 패널 B: 패널 A에 제시된 데이터로부터 GFP 형광을 나타내는 CD8+ 세포의 분율을 산출하였다.
도 3. 형질감염된 1차 T 세포 및 JY B 세포주로부터의 세포의 혼합물의 FACS 분석. 인간 1차 T 세포를 섹션 6.2.1.3에 기술된 바와 같이, 트랜스포사제, 및 서열번호 229로 제공된 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체 및 GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 3개의 상응하는 트랜스포존 중 하나로 공동 형질감염시켰다. 한 트랜스포존은 추가 유전자를 포함하지 않았고(패널 A 및 D), 한 트랜스포존은 서바이빈을 코딩하는 유전자를 추가로 포함하였고(패널 B 및 E), 한 트랜스포존은 CD28-D124E-T195P를 코딩하는 유전자를 추가로 포함하였다(패널 C 및 F). 세포를 대략 5주 동안 배양하였고, 이 시점에 T 세포 중 대략 10%가 GFP를 발현하였다. 상기 시점에, 200,000개의 T 세포(= 20,000개의 GFP 발현 T 세포)를 JY 형질전환된 B 세포 중 200,000개의 세포와 혼합하였다. 혼합 후 3일째(패널 A, C 및 E), 또는 7일째(패널 B, D, 및 F), 세포를 형광 표지된 항CD8 및 항CD19 항체로 표지하고, 형광 활성화 세포 분류기를 사용하여 분석하였다. T 세포 표면 상에 발현된 CD8은 y축 상에 제시되어 있고, JY 세포 표면 상에 발현된 CD19는 x축을 따라 제시되어 있다.
도 4. Bcl -2 및 Bcl -6을 코딩하는 유전자로 형질감염된 1차 T 세포의 FACS 분석. 인간 1차 T 세포를 트랜스포사제, 및 Bcl-2 및 Bcl-6을 코딩하는 유전자, 및 녹색 형광성 단백질(GFP)을 코딩하는 유전자를 포함하는 상응하는 트랜스포존으로 공동 형질감염시켰다. 패널 A: 세포를 다양한 시간(상단에 표시) 동안 배양하였고, 그 이후, 샘플을 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체로 표지하고, 형광 활성화 세포 분류기를 사용하여 분석하였다. T 세포 표면 상에 발현된 CD8은 y축 상에 제시되어 있고, GFP(이는 Bcl2-2A-Bcl6 유전자를 포함하는 트랜스포존의 존재를 나타낸다)는 x축을 따라 제시되어 있다. 패널 B: 패널 A에 제시된 데이터로부터 GFP 형광을 나타내는 CD8+ 세포의 분율을 산출하였다.
도 5. Bcl - XL을 코딩하는 유전자로 형질감염된, 3명의 공여자로부터의 1차 T 세포의 FACS 분석. 인간 1차 T 세포를 트랜스포사제, 및 Bcl - XL을 코딩하는 유전자, 및 녹색 형광성 단백질(GFP)을 코딩하는 유전자를 포함하는 상응하는 트랜스포존으로 공동 형질감염시켰다. 세포를 240일 동안 배양물 중에서 배양하고, 인간 CD8에 대한, 형광 표지된 항체로 염색하고, 유세포 분석기에서 분석하였다. 패널 A: 공여자 81; 패널 B: 공여자 82; 패널 C: 공여자 84. T 세포 표면 상에 발현된 CD8은 y축 상에 제시되어 있고, GFP(이는 Bcl-XL 유전자를 포함하는 트랜스포존의 존재를 나타낸다)는 x축을 따라 제시되어 있다.
5. 상세한 설명
5.1 정의
"하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태의 사용은 문맥상 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 폴리뉴클레오티드"라고 언급하는 것은 복수의 폴리뉴클레오티드를 포함하고, "한 기질"이라고 언급하는 것은 복수의 기질을 포함하며, "한 변이체"라고 언급하는 것은 복수의 변이체를 포함하는 등 그러하다.
예컨대, "연결된," "부착된," "연결된" 및 "접합된"과 같은 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 문맥상 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 직접 뿐만 아니라, 간접 연결, 부착, 연결 또는 접합을 포함한다. 값의 범위가 언급되는 경우, 해당 범위의 언급된 상한 및 하한 사이의 각각의 개재 정수 값 및 그의 각 분수가 또한 상기 값 사이의 각 하위 범위와 함께 구체적으로 개시되는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함되거나, 배제될 수 있으며, 상기 상한 및 하한, 둘 중 하나를 포함하거나, 그 어느 것도 포함하지 않거나, 또는 그 둘 모두를 포함하는 각 범위도 본 발명에 포함된다. 논의되는 값에 고유한 한계가 있는 경우, 예를 들어, 성분이 0에서 100%의 농도로 존재할 수 있거나, 수용액의 pH가 1에서 14 범위일 수 있는 경우, 이러한 고유 한계는 구체적으로 개시된다. 값이 명시적으로 언급된 경우, 인용된 값과 거의 동일한 정량 또는 양인 값도 본 발명의 범주 내에 있음을 이해하여야 한다. 조합이 개시되는 경우, 해당 조합 요소의 각 하위 조합도 구체적으로 개시되며, 본 발명의 범주 내에 있다. 반대로, 상이한 요소 또는 요소의 군이 개별적으로 개시되는 경우, 그의 조합도 개시된다. 발명의 임의의 요소가 복수의 대안을 갖는 것으로 개시되는 경우, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대안과의 임의의 조합으로 배제된 발명의 예도 여기에 개시되고; 발명의 1 초과의 요소가 그러한 배제를 가질 수 있으며, 그러한 배제를 갖는 요소의 모든 조합이 본원에서 개시된다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 문헌 [Singleton, et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1994)], 및 [Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology, Harper Perennial, NY, 1991]은 본 발명에서 사용된 많은 용어의 일반 사전을 숙련가에게 제공한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 기술어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 핵산은 5'에서 3' 방향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 작성되고; 아미노산 서열은 각각 아미노에서 카복시 방향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 작성된다. 바로 아래에서 정의되는 용어들은 전체로서 명세서를 참조하여 보다 완전하게 정의된다.
폴리뉴클레오티드의 "배위"는 폴리뉴클레오티드 내의 기능적 서열 요소, 및 이러한 요소의 순서 및 방향을 의미한다.
"상응하는 트랜스포존" 및 "상응하는 트랜스포사제"라는 용어는 트랜스포사제와 트랜스포존 사이의 활성 관계를 나타내기 위해 사용된다. 트랜스포사제 트랜스포사제 그의 상응하는 트랜스포존.
"역 선별가능한 마커"라는 용어는 숙주 세포에 선택적인 불리함을 부여하는 폴리뉴클레오티드 서열을 의미한다. 역 선별가능한 마커의 예로는 sacB , rpsL , tetAR, pheS , thyA , gata -1, ccdB , kid 및 barnase를 포함한다(문헌 [Bernard, 1995, Journal/Gene, 162: 159-160]; [Bernard et al., 1994. Journal/Gene, 148: 71-74]; [Gabant et al., 1997, Journal/Biotechniques, 23: 938-941]; [Gababt et al., 1998, Journal/Gene, 207: 87-92]; [Gababt et al., 2000, Journal/ Biotechniques, 28: 784-788]; [Galvao and de Lorenzo, 2005, Journal/Appl Environ Microbiol, 71: 883-892]; [Hartzog et al., 2005, Journal/Yeat, 22:789-798]; [Knipfer et al., 1997, Journal/Plasmid, 37: 129-140]; [Reyrat et al., 1998, Journal/Infect Immun, 66: 4011-4017]; [Soderholm et al., 2001, Journal/Biotechniques, 31: 306-310, 312]; [Tamura et al., 2005, Journal/Appl Environ Microbiol, 71: 587-590]; [Yazynin et al., 1999, Journal/FEBS Lett, 452: 351-354]). 역 선별가능한 마커는 종종 특정 상황에서 그의 선택적인 불리함을 부여한다. 예를 들어, 상기 마커는 숙주 세포의 환경에 추가될 수 있는 화합물에 대한 감수성을 부여하거나, 또는 한 유전자형을 갖는 숙주를 사멸시킬 수 있지만, 다른 유전자형을 갖는 숙주는 사멸시키지 않을 수 있다. 역 선별가능한 마커를 보유하는 세포에 선택적인 불리함을 부여하지 않는 조건은 "허용적"인 것으로 기술된다. 역 선별가능한 마커를 보유하는 세포에 선택적인 불리함을 부여하는 조건은 "제한적"인 것으로 기술된다.
"커플링 요소" 또는 "번역 커플링 요소"라는 용어는 제1 폴리펩티드의 발현이 제2 폴리펩티드의 발현에 연결되도록 하는 DNA 서열을 의미한다. 내부 리보솜 진입 부위 요소(IRES 요소: Internal ribosome entry site element) 및 시스 작용 하이드롤라제 요소(CHYSEL 요소)는 커플링 요소의 예이다.
"DNA 서열," "RNA 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열"이라는 용어는 인접한 핵산 서열을 의미한다. 서열은 길이가 2 내지 20개 뉴클레오티드인 올리고뉴클레오티드 내지 수천 또는 수십만 염기쌍의 전장 게놈 서열일 수 있다.
"증진된 신호전달 수용체"(또는 "ESR")라는 용어는 억제 신호를 면역 세포에 전달하는 수용체의 세포외/리간드 결합 도메인이 자극 신호를 전달하는 수용체의 세포내 도메인에 융합된 단백질을 의미한다.
"발현 구성물"이라는 용어는 RNA를 전사하도록 디자인된 임의의 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예를 들어, 하류 유전자, 코딩 영역, 또는 폴리뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 cDNA 또는 게놈 DNA 단편, 또는 RNA 이펙터 분자, 예를 들어, 안티센스 RNA, 삼중체 형성 RNA, 리보자임, 인공적으로 선택된 고친화성 RNA 리간드(압타머), 이중 가닥 RNA, 예를 들어, 스템-루프 또는 헤어핀 dsRNA를 포함하는 RNA 분자, 또는 이중 핑거 또는 다중 핑거 dsRNA 또는 마이크로RNA, 또는 임의의 RNA)에 작동가능하게 연결되거나, 또는 연결될 수 있는 적어도 하나의 프로모터를 함유하는 구성물. "발현 벡터"는 제2 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결될 수 있는 프로모터를 포함하는 폴리뉴클레오티드이다. 발현 구성물의 수용자 세포로의 형질감염 또는 형질전환은 세포가 발현 구성물에 의해 코딩된 RNA 이펙터 분자, 폴리펩티드 또는 단백질을 발현할 수 있게 한다. 발현 구성물은 유전적으로 조작된 플라스미드, 바이러스, 재조합 바이러스, 또는 예를 들어, 박테리오파지, 아데노바이러스, 아데노 연관 바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 폭스바이러스 또는 헤르페스바이러스로부터 유래된 인공 염색체일 수 있다. 상기 발현 벡터는 박테리아, 바이러스 또는 파지로부터의 서열을 포함할 수 있다. 상기 벡터는 염색체, 에피솜 및 바이러스 유래 벡터, 예를 들어, 박테리아 플라스미드, 박테리오파지, 효모 에피솜, 효모 염색체 요소 및 바이러스로부터 유래된 벡터, 플라스미드 및 박테리오파지 유전 요소로부터 유래된 것과 같은 그의 조합으로부터 유래된 벡터, 코스미드 및 파지미드를 포함한다. 발현 구성물은 살아있는 세포에서 복제될 수 있거나, 또는 합성으로 제조될 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, "발현 구성물," "발현 벡터," "벡터" 및 "플라스미드"라는 용어는 일반적이고 예시적인 의미에서 본 발명의 적용을 입증하기 위해 상호교환적으로 사용되며, 본 발명을 특정 유형의 발현 구성물로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
"발현 폴리펩티드"라는 용어는 발현 구성물 상의 유전자에 의해 코딩된 폴리펩티드를 의미한다.
"발현 시스템"이라는 용어는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 유전자 생성물을 생성하는 데 사용되는 임의의 생체내 또는 시험관내 생물학적 시스템을 의미한다.
"유전자 전달 시스템"은 벡터 또는 유전자 전달 벡터, 또는 벡터 내로 클로닝되는 전달하고자 하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드("유전자 전달 폴리뉴클레오티드" 또는 "유전자 전달 구성물")를 포함한다. 유전자 전달 시스템은 또한 유전자 전달 프로세스를 용이하게 하는 다른 특징도 포함할 수 있다. 예를 들어, 유전자 전달 시스템은 제1 폴리뉴클레오티드가 세포에 진입할 수 있도록 하기 위한 벡터 및 지질 또는 바이러스 패키징 믹스를 포함할 수 있거나, 또는 트랜스포존의 생산적 게놈 통합을 증진시키기 위해 트랜스포존 및 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 유전자 전달 시스템의 트랜스포사제 및 트랜스포존은 동일한 핵산 분자 또는 다른 핵산 분자 상에 있을 수 있다. 유전자 전달 시스템의 트랜스포사제는 폴리뉴클레오티드로서 또는 폴리펩티드로서 제공될 수 있다.
2개의 요소는 자연적으로 연관되어 있지 않다면 서로 "이종"이다. 예를 들어, 이종 프로모터에 연결된 단백질을 코딩하는 핵산 서열은 단백질의 발현을 자연적으로 구동시키는 프로모터 이외의 프로모터를 의미한다. 트랜스포존 말단 또는 ITR이 플랭킹된 이종 핵산은 항체 중쇄 또는 경쇄를 포함하는 트랜스포사제 이외의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산과 같은 트랜스포존 말단 또는 ITR이 자연적으로 플랭킹되지 않은 이종 핵산을 의미한다. 핵산은 세포에서 자연적으로 발견되지 않거나 세포에서 자연적으로 발견되지만, 기술된 위치와 다른 위치(예컨대, 에피솜 또는 다른 게놈 위치)에서 발견되는 경우, 세포에 대해 이종이다.
"숙주"라는 용어는 핵산의 수용자가 될 수 있는 임의의 원핵성 또는 진핵성 유기체를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "숙주"는 유전적으로 조작될 수 있는 원핵성 또는 진핵성 유기체를 포함한다. 상기 숙주의 예는 문헌 [Maniatis et al., Molecular Cloning. A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. (1982)]를 참조한다. 본원에 사용되는 바, "숙주," "숙주 세포," "숙주 시스템" 및 "발현 숙주"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"IRES" 또는 "내부 리보솜 진입 부위"는 캡 구조와 상관없이, 리보솜 결합을 직접 촉진하는 특수화된 서열을 의미한다.
'단리된' 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 그의 자연 환경에서 제거되거나, 재조합 기술을 사용하여 생성되거나, 또는 화학적으로 또는 효소적으로 합성된 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 정제될 수 있으며, 즉, 본질적으로 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 및 연관 세포 생성물 또는 다른 불순물은 함유하지 않을 수 있다.
"뉴클레오시드" 및 "뉴클레오티드"라는 용어는 공지된 퓨린 및 피리미딘 염기 뿐만 아니라, 변형된 다른 헤테로사이클릭 염기를 함유하는 모이어티를 포함한다. 상기 변형으로는 메틸화된 퓨린 또는 피리미딘, 아실화된 퓨린 또는 피리미딘, 또는 다른 헤테로사이클을 포함한다. 변형된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드는 또한 예를 들어, 하나 이상의 하이드록실 기가 할로겐, 지방족 기로 대체되거나, 에테르, 아민 등으로 관능화된 당 모이어티에 대한 변형을 포함할 수 있다. 용어 "뉴클레오티드 단위"는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드를 포함하는 것으로 의도된다.
"오픈 리딩 프레임" 또는 "ORF(Open Reading Frame)"라는 용어는 아미노산으로 번역될 때 정지 코돈을 포함하지 않는 폴리뉴클레오티드의 일부를 의미한다. 유전자 코드는 3개의 염기쌍 군으로 DNA 서열을 판독하는데, 이는 이중 가닥 DNA 분자가 6개의 가능한 리딩 프레임을, 정방향으로 3개, 및 역방향으로 3개 중 임의의 것을 판독할 수 있다는 것을 의미한다. ORF는 전형적으로 번역이 시작될 수 있는 개시 코돈도 포함한다.
"작동가능하게 연결된"이라는 용어는 한 서열이 다른 서열의 거동을 변형시키도록 하는 두 서열 사이의 기능적 연결을 지칭한다. 예를 들어, 핵산 발현 제어 서열(예컨대, 프로모터, IRES 서열, 인핸서 또는 전사 인자 결합 부위의 어레이)을 포함하는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드는 제1 폴리뉴클레오티드가 제2 폴리뉴클레오티드의 전사 및/또는 번역에 영향을 미쳤다면, 이는 작동가능하게 연결된 것이다. 유사하게, 분비 신호, 또는 세포하 국재화 신호를 포함하는 제1 아미노산 서열 및 제2 아미노산 서열은 제1 아미노산 서열이 제2 아미노산 서열이 세포하 위치로 분비되거나 국재화되게 하는 경우, 작동가능하게 연결된 것이다.
"오버행" 또는 "DNA 오버행"이라는 용어는 이중 가닥 DNA 분자의 말단에 있는 단일 가닥 부분을 의미한다. 상보성 오버행은 서로 염기쌍을 형성하는 것이다.
"피기백 유사 트랜스포사제"는 문헌 [Sakar, A. et. al., (2003). Mol. Gen. Genomics 270: 173-180]에 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 및 TBLASTN 알고리즘을 이용하여 확인되는 바와 같이, 트리코플루시아 니(Tricho+ia ni)로부터의 피기백 트랜스포사제(서열번호 30)와 적어도 20%의 서열 동일성을 갖는 트랜스포사제를 의미한다. "광범위한 피기백 트랜스포존 패밀리 및 관련된 '순화된' 종의 분자 진화성 분석," 및 DDE 유사 DDD 모티프를 추가로 특징으로 하는 것, 최대 정렬시 트리코플루시아 니 피기백 트랜스포사제의 D268, D346, 및 D447에 상응하는 위치에 아스파르테이트 잔기 포함. 피기백 유사 트랜스포사제는 또한 고빈도로 그의 트랜스포존을 정밀하게 잘라낼 수 있는 그의 능력을 특징으로 한다. "피기백 유사 트랜스포존"은 피기백 유사 트랜스포사제를 코딩하는 자연 발생 트랜스포존의 트랜스포존 말단과 동일하거나, 또는 적어도 80%, 및 바람직하게, 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 트랜스포존 말단을 갖는 트랜스포존을 의미한다. 피기백 유사 트랜스포존은 각 말단에 대략 12-16개의 염기로 이루어진 역 말단 반복부(ITR) 서열을 포함한다. 이들 반복부는 두 말단에서 동일할 수 있거나, 또는 두 말단의 반복부는 두 ITR 중 1 또는 2 또는 3 또는 4개의 위치에서 상이할 수 있다. 트랜스포존은 트랜스포존 통합시 중복되는 통합 표적 서열에 상응하는 4개의 염기 서열이 양측에 플랭킹되어 있다(표적 부위 중복(표적 부위 Duplication) 또는 표적 서열 중복(Target Sequence Duplication) 또는 TSD)).
용어 "폴리뉴클레오티드," "올리고뉴클레오티드," "핵산" 및 "핵산 분자" 및 "유전자"는 상호교환적으로 사용되어 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭하고, 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 그의 유사체, 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 상기 용어는 오직 분자의 1차 구조만을 지칭한다. 따라서, 본 용어는 삼중, 이중 및 단일 가닥 데옥시리보핵산("DNA") 뿐만 아니라, 삼중, 이중 및 단일 가닥 리보핵산("RNA")을 포함한다. 이는 또한 예를 들어, 알킬화에 의해 및/또는 캡핑에 의해 변형된 형태의 폴리뉴클레오티드, 및 비변형된 형태의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 더욱 특히, 용어 "폴리뉴클레오티드," "올리고뉴클레오티드," "핵산" 및 "핵산 분자"는 스플라이싱 여부에 관계없이, 폴리데옥시리보뉴클레오티드(2-데옥시-D-리보스 함유), 폴리리보뉴클레오티드(D-리보스 함유)(tRNA, rRNA, hRNA, siRNA 및 mRNA 포함), 퓨린 또는 피리미딘 염기의 N- 또는 C-글리코시드인 임의의 다른 유형의 폴리뉴클레오티드, 및 비뉴클레오티드 백본을 함유하는 다른 중합체, 예를 들어, 폴리아미드(예를 들어, 펩티드 핵산("PNA": peptide nucleic acid)) 및 폴리모르폴리노(미국 오레곤주 코발리스 소재의 Anti-Virals, Inc.로부터 Neugene으로 상업적으로 이용가능) 중합체, 및 중합체가 DNA 및 RNA에서 발견되는 것과 같이 염기쌍 형성 및 염기 스태킹을 허용하는 배위로 뉴클레오염기를 함유할 경우, 다른 합성 서열 특이적 핵산 중합체를 포함한다. 용어 "폴리뉴클레오티드," "올리고뉴클레오티드," "핵산" 및 "핵산 분자" 사이의 길이에 있어서 의도된 구별은 없으며, 이들 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 분자의 1차 구조만을 지칭한다. 따라서, 이들 용어는 예를 들어, 3'-데옥시-2', 5'-DNA, 올리고데옥시리보뉴클레오티드 N3' P5' 포스포라미데이트, 2'-O-알킬-치환된 RNA, 이중 및 단일 가닥 DNA 뿐만 아니라, 이중 및 단일 가닥 RNA, 및 그의 하이브리드(예를 들어, DNA와 RNA 사이의 하이브리드, 또는 PNA와 DNA 또는 RNA 사이의 하이브리드 포함)를 포함하고, 이는 또한 공지된 유형의 변형, 예를 들어, 표지, 알킬화, "캡," 하나 이상의 뉴클레오티드의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예컨대, 예를 들어, 비하전된 결합을 갖는 것(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포라미데이트, 카바메이트 등), 음으로 하전된 결합을 갖는 것(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등) 및 양으로 하전된 결합을 갖는 것(예를 들어, 아미노알킬포스포아미데이트, 아미노알킬포스포트리에스테르), 펜던트 모이어티, 예컨대, 예를 들어, 단백질(효소(예를 들어, 뉴클레아제), 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등 포함)을 함유하는 것, 인터칼레이터를 갖는 것(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등), 킬레이트를 함유하는 것(예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화성 금속 등의 것), 알킬화기를 함유하는 것, 변형된 결합을 갖는 것(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등) 뿐만 아니라, 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드의 비변형된를 포함한다.
"프로모터"는 작동가능하게 연결된 핵산 분자의 전사를 지시하기에 충분한 핵산 서열을 의미한다. 프로모터는 세포 유형 특이적, 조직 특이적 또는 시간 특이적 방식으로 프로모터 의존성 유전자 발현을 조절하기에 충분하거나, 외부 신호 또는 작용제에 의해 유도가능한 다른 전사 제어 요소(예를 들어, 인핸서)와 함께 사용될 수 있고; 상기 요소는 유전자의 3' 영역 또는 인트론 내에 있을 수 있다. 바람직하게는, 프로모터는 핵산 서열의 발현을 가능하게 하는 방식으로 핵산 서열, 예를 들어, cDNA 또는 유전자 서열, 또는 이펙터 RNA 코딩 서열에 작동가능하게 연결되거나, 프로모터는 전사시키고자 하는 선택된 핵산 서열이 편리하게 삽입될 수 있는 발현 카세트로 제공된다.
용어 "선별가능한 마커"는 종종 특정 조건하에 이를 함유하는 분자 또는 세포에 대해 또는 그에 대해 선택하도록 하는 폴리뉴클레오티드 세그먼트를 의미한다. 이들 마커는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, RNA, 펩티드 또는 단백질의 생산과 같은 활성을 코딩할 수 있거나, 또는 RNA, 펩티드, 단백질, 무기 및 유기 화합물 또는 조성물에 대한 결합 부위를 제공할 수 있다. 선별가능한 마커의 예로는 (1) 다른 독성 화합물(예컨대, 항생제)에 대한 내성을 재공하는 생성물을 코딩하는 DNA 세그먼트; (2) 다르게는 수용체 세포에는 결핍된 생성물(예컨대, tRNA 유전자, 영양요구성 마커)을 코딩하는 DNA 세그먼트; (3) 유전자 생성물의 활성을 억제시키는 생성물을 코딩하는 DNA 세그먼트; (4) 쉽게 확인될 수 있는 생성물(예컨대, 표현형 마커, 예컨대, 베타-갈락토시다제, 녹색 형광성 단백질(GFP), 및 세포 표면 단백질)을 코딩하는 DNA 세그먼트; (5) 다르게는 세포 생존 및/또는 기능에 유해한 생성물에 결합하는 DNA 세그먼트; (6) 다르게는 상기 1-5번에 기술된 DNA 세그먼트 중 임의의 것의 활성을 억제시키는 DNA 세그먼트(예컨대, 안티센스 올리고뉴클레오티드); (7) 기질을 변형시키는 생성물에 결합하는 DNA 세그먼트(예컨대, 제한 엔도뉴클레아제); (8) 원하는 분자를 단리시키는 데 사용될 수 있는 DNA 세그먼트(예컨대, 특이적인 단백질 결합 부위); (9) 다르게는 비기능적일 수 있는 특이적 뉴클레오티드 서열을 코딩하는 DNA 세그먼트(예컨대, 분자의 부분집합의 PCR 증폭의 경우); 및/또는 (10) 부재시, 특정 화합물에 대한 감수성을 직접 또는 간접적으로 부여하는 DNA 세그먼트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
서열 동일성은 알고리즘, 예컨대, 위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지 릴리즈 7.0(Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0: 미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 제네틱스 컴퓨터 그룹)의 BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA를 사용하여 서열을 정렬함으로써, 디폴트 갭 파라미터를 사용하여, 또는 검사, 및 최대 정렬에 의해(즉, 이로써 비교창에 걸쳐 가장 높은 비율의 서열 유사성을 얻을 수 있다) 결정될 수 있다. 서열 동일성(%)은 비교창에 걸쳐 최적으로 정렬된 두 서열을 비교하고, 두 서열 모두에서 동일한 잔기가 존재하는 위치의 개수를 측정하여 매칭되는 위치의 개수를 수득하고, 매칭된 위치의 개수를, 비교창 중 갭을 계수하지 않은 매칭 및 비매칭된 위치의 총 개수(즉, 창 크기)로 나누고, 상기 값에 100을 곱하여 서열 동일성(%)을 구함으로써 산출된다. 달리 명시되지 않는 한, 두 서열 사이의 비교창은 두 서열 중 더 짧은 것의 전체 길이에 의해 정의된다.
슬리핑 뷰티 트랜스포사제는 좌측 말단 서열 서열번호 24 및 우측 말단 서열 서열번호 25를 갖는 트랜스포존을 숙주 세포의 게놈 내로 전위시킬 수 있는 서열번호 28과 적어도 90, 95, 99 또는 100% 동일한 서열을 갖는 마리너 타입 트랜스포사제이다. 슬리핑 뷰티 트랜스포존은 서열번호 26과 적어도 90, 95, 99 또는 100% 동일한 좌측 ITR 및 서열번호 27과 90% 동일한 우측 ITR이거나, 포함한다. 슬리핑 뷰티 트랜스포존은 서열번호 24와 적어도 90, 95, 99 또는 100% 동일한 트랜스포존 말단(ITR 포함), 및 서열번호 25와 적어도 90, 95, 99 또는 100% 동일한 우측 트랜스포존 말단(ITR 포함)을 포함할 수 있고, 서열번호 28을 갖는 슬리핑 뷰티 트랜스포사제에 의해 숙주 세포의 게놈 내로 전사될 수 있다.
"표적 핵산"은 트랜스포존이 삽입되는 핵산이다. 상기 표적은 염색체, 에피솜 또는 벡터의 일부일 수 있다.
트랜스포사제에 대한 "통합 표적 서열" 또는 "표적 서열" 또는 "표적 부위"는 트랜스포사제에 의해 트랜스포존이 삽입될 수 있는 표적 DNA 분자의 부위 또는 서열이다. 트리코플루시아 니로부터의 피기백 트랜스포사제는 주로 표적 서열 5'-TTAA-3' 내로 트랜스포존을 삽입한다. 피기백 유사 트랜스포사제는 잘라내기 및 붙여넣기 기전을 사용하여 그의 트랜스포존을 전위시켜여 DNA 분자에 삽입할 때 그의 4개 염기쌍 표적 서열이 복제된다. 따라서, 표적 서열은 통합된 피기백 유사 트랜스포존의 각 측면에서 발견된다.
"번역"이라는 용어는 폴리뉴클레오티드의 서열을 '판독'하는 리보솜에 의해 폴리펩티드가 합성되는 프로세스를 지칭한다.
'트랜스포사제'는 공여자 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 벡터로부터 상응하는 트랜스포존의 절단, 및 (트랜스포사제가 통합-결핍이 아닌 경우) 표적 핵산으로의 트랜스포존의 후속 통합을 촉진시키는 폴리펩티드이다. 트랜스포사제는 피기백 유사 트랜스포사제 또는 마리너 트랜스포사제 예컨대, 슬리핑 뷰티일 수 있다.
"전위"라는 용어는 본원에서 사용되는 바, 한 폴리뉴클레오티드로부터 트랜스포존을 절단한 후, 이를 동일한 폴리뉴클레오티드의 다른 부위로 또는 제2 폴리뉴클레오티드로 통합하는 데 있어서 트랜스포사제의 작용을 의미한다.
용어 "트랜스포존"은 상응하는 트랜스 작용 트랜스포사제의 작용에 의해 제1 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 벡터로부터 절단될 수 있고, 동일한 폴리뉴클레오티드의 제2 위치로, 또는 제2 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 세포의 게놈 또는 염색체외 DNA 내로 통합될 수 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 트랜스포존은 트랜스포사제에 의해 인식되고, 그에 의해 전위되는 폴리뉴클레오티드 서열인 제1 트랜스포존 말단 및 제2 트랜스포존 말단을 포함한다. 트랜스포존은 일반적으로 두 트랜스포존 말단 사이에 제1 폴리뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하여, 제1 폴리뉴클레오티드 서열은 트랜스포사제의 작용에 의해 두 트랜스포존 말단과 함께 전위된다. 천연 트랜스포존은 빈번하게는 트랜스포존에 작용하는 트랜스포사제를 코딩하는 DNA를 포함한다. 본 발명의 트랜스포존은 두 트랜스포존 말단 사이의 그의 병치로 인해 전위가능한 이종 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 "합성 트랜스포존"이다. 트랜스포존은 피기백 유사 트랜스포존 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티일 수 있다.
용어 "트랜스포존 말단"은 상응하는 트랜스포사제에 의한 인식 및 전위에 충분한 시스-작용 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 피기백 유사 트랜스포존의 트랜스포존 말단은 두 트랜스포존 말단의 각각의 반복부가 서로의 역 상보체가 되도록 완전한 또는 불완전한 반복부를 포함한다. 이는 역 말단 반복부(ITR) 또는 말단 역 반복부(TIR: Terminal Inverted Repeats)로 지칭된다. 트랜스포존 말단은 전위를 촉진하거나, 증강시키는 ITR에 대해서는 근위에 위치하는 추가의 서열을 포함하거나, 또는 포함하지 않을 수 있다.
용어 "벡터" 또는 "DNA 벡터" 또는 "유전자 전달 벡터"는 또 다른 폴리뉴클레오티드에 대한 "운반" 기능을 수행하는 데 사용되는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들어, 벡터는 폴리뉴클레오티드가 살아있는 세포 내에서 증식되도록 하거나, 폴리뉴클레오티드가 세포 내로 전달을 위해 패키징되도록 허용하거나, 폴리뉴클레오티드가 세포의 게놈 DNA에 통합되도록 하는 데 종종 사용된다. 벡터는 추가 기능 요소를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 이는 트랜스포존을 포함할 수 있다.
면역 세포는 적응 및 선천 면역계의 세포를 포함하고. 골수성 또는 림프구성 기원의 세포를 포함하는 면역계의 임의의 세포를 지칭할 수 있다. 면역 세포의 예는 백혈구, 림프구, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 림프구성 세포, 비만 세포 호산구 호염기구 및 자연 살해 세포를 포함한다. 림프구는 B 및 T 림프구를 포함한다. T 림프구는 살해 T 세포, 헬퍼 T 세포 및 감마 델타 T 세포를 포함한다. 면역 세포는 피험체로부터 단리된 1차 세포일 수 있거나, 또는 세포주의 형태를 포함하는 추가 배양의 결과일 수 있다. 면역 세포는 예컨대, CAR-T 수용체의 발현과 같은 본원에 기술된 것 외에 유전 공학의 대상이 될 수 있다.
본 개시내용은 단백질의 야생형 인간 서열을 나타내는 예시적인 서열번호를 제공하는 수개의 단백질을 언급한다. 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 단백질에 대한 언급은 예시된 서열 번호 뿐만 아니라, 그와 적어도 적어도 90, 95, 또는 99%의 동일성을 갖는, 그의 대립유전자, 종, 및 유도된 변이체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 대립유전자 및 종 변이체의 예는 SwissProt 및 다른 데이터베이스에서 살펴볼 수 있다. 단백질에 대한 임의의 상기 서열은 본원에 추가로 기술된 바와 같은 단백질을 발현하는 면역 세포의 증진된 생존을 부여하기 위해 본원에 기재된 활성화 돌연변이 중 하나 이상을 포함하도록 변형될 수 있다.
돌연변이는 때때로 XnY 형태로 언급되며, 여기서 X는 야생형 아미노산이고, n은 야생형 서열에서 X의 아미노산 위치이고, Y는 대체 아미노산이다. 돌연변이가 야생형 서열과 다른 아미노산 개수를 갖는 서열에서 발생하는 경우, 이는 각각의 서열이 최대로 정렬될 때 야생형 서열의 n 위치와 정렬된 서열 내 위치에 존재한다.
핵산이 특정 단백질의 활성화 돌연변이체를 코딩한다고 하면, 이는 핵산이 활성화 돌연변이를 포함하는 단백질을 코딩한다는 것을 의미한다.
아폽토시스 억제제는 프로그램화된 세포 사멸(아폽토시스) 프로세스를 방해하는 물질이다. 아폽토시스는 세포내 카스파제 프로테아제의 활성화에 의해 세포 사멸이 유도되는 고도로 조절된 프로세스이다. 아폽토시스 억제제는 자연적인 기능이 아폽토시스에 반대하는 단백질, 및 자연적인 기능이 아폽토시스에 참여하는 것이지만, 이는 아폽토시스를 방해하는 돌연변이를 포함하는 단백질을 포함한다.
아폽토시스 검정은 카스파제 활성화, 포스파티딜세린(PS)의 세포 표면 노출 및 DNA 단편화를 포함하는 프로그램화된 세포 사멸과 연관된 세포 이벤트를 검출하고 정량화한다. 개시제 및 이펙터 카스파제는 세포에서 아폽토시스를 검출하는 데 특히 우수한 표적이다. 카스파제 활성 검정은 카스파제로 절단되는 펩티드 기질 또는 살아있는 세포에서 활성화된 카스파제에 결합하는 유사한 기질을 사용한다(문헌 [McStay et al., 2014 Cold Spring Harbor Protocols, Measuring Apoptosis: Caspase Inhibitors and Activity assays]; [Niles et al, 2008, Methods Mol Biol.,414:137-50]). 아폽토시스 억제를 측정하기 위한 예시적인 검정법은 본원 단락 [00174]에서 기술된 루시페라제를 사용하는 생물발광 검정법이다. 형광 또는 발광 판독값을 사용하는 다수의 카스파제 검정용 키트가 상업적으로 이용가능하며, 예를 들어, 프로메가(Promega)로부터의 카스파제-글로(caspase-Glo)® 검정법은 발광성 카스파제-8 테트라펩티드 기질(Z-LETD-아미노루시페린), 카스파제-9 테트라펩티드 기질(Z-LEHD-아미노루시페린), 카스파제-3/7 기질(Z-DEVD-아미노루시페린), 카스파제-6 기질(Z-VEID-아미노루시페린), 또는 카스파제-2 기질(Z-VDVAD-아미노루시페린) 및 독점 완중체 중 안정적인 루시페라제를 이용한다. 활성 카스파제 또는 카스파제의 억제가 부재하는 경우, 카스파제 기질은 루시페라제에 대한 기질로서 작용하지 않고, 따라서, 발광하지 않는다. 각 카스파제에 의해 기질이 절단되면, 아미노루시페린은 유리되고, 발광 반응에서 빛의 생성에 기여할 수 있다. 생성된 발광 신호는 샘플에 존재하는 카스파제 활성의 양에 정비례한다. 카스파제-3에 대해 형광 기질N-아세틸Asp-Glu-Val-Asp-7-아미노-4-메틸쿠마린 또는 Ac-DEVDAMC를 사용하는 카스파제 활성 검정용 키트의 예로는 셀 시그널링 테크놀러지(Cell Signaling Technology)로부터의 카스파제-3 활성 검정용 키트가 있다. 활성화된 카스파제-3은 DEVD와 AMC 사이의 상기 기질을 절단하여 380 nm에서 여기 및 420 - 460 nm에서 방출하는 형광 판독기를 사용하여 검출될 수 있는 고형광성 AMC를 생성한다. 기질의 절단은 아폽토시스성 세포의 용해물에서만 발생하는 바; 따라서, 생성된 AMC의 양은 샘플의 아폽토시스성 세포 개수에 비례한다.
5.2 면역 세포에서의 발현에 유용한 유전 요소
5.2.1 트랜스포존 요소
면역 세포에서 이종 폴리뉴클레오티드로부터의 유전자 발현의 일관성은 이종 폴리뉴클레오티드가 숙주 세포의 게놈 내로 통합되는 경우 개선될 수 있다. 숙주 세포의 게놈에 폴리뉴클레오티드를 통합하면 게놈 DNA의 복제 및 분열을 보장하는 동일한 기전을 적용함으로써 일반적으로 안정적으로 유전될 수 있다. 이러한 안정적인 유전성은 장기간에 걸쳐 우수하고 일관된 발현을 달성하기 위해 바람직하다. 면역 세포의 안정적인 변형, 특히, 치료 적용을 위해서는 변형의 안정성과 발현 수준의 일관성이 중요하다.
이종 폴리뉴클레오티드가 트랜스포존의 일부인 경우, 예를 들어, 트랜스포사제에 의해 통합될 수 있도록 표적 게놈 내로 더 효율적으로 통합될 수 있다. 트랜스포존의 특별한 이점은 트랜스포존 ITR 사이의 전체 폴리뉴클레오티드가 통합된다는 점이다. 이는 진핵성 세포에 도입된 폴리뉴클레오티드가 종종 세포에서 무작위로 단편화되고, 폴리뉴클레오티드의 일부만이 일반적으로 낮은 빈도로 표적 게놈에 통합되는 무작위 통합과 대조된다. 피기백 유사 트랜스포존 내로 통합된 이종 폴리뉴클레오티드는 면역 세포 뿐만 아니라, 간세포, 신경 세포, 근육 세포, 혈액 세포, 배아 줄기 세포, 체세포 줄기 세포, 조혈 세포, 배아, 접합체 및 정자 세포(이들 중 일부는 시험관내 설정에서 조작될 여지가 있다)에 통합될 수 있다. 바람직한 세포는 또한 만능성 세포(그의 자손이 여러 제한된 세포 유형으로 분화할 수 있는 세포, 예컨대, 조혈 줄기 세포 또는 다른 줄기 세포) 또는 전능성 세포(즉, 그의 자손이 유기체에서 임의의 세포 유형이 될 수 있는 세포, 예를 들어, 배아 줄기 세포)일 수 있다.
바람직한 유전자 전달 시스템은 트랜스포존을 트랜스포사제하는 상응하는 트랜스포사제 단백질, 또는 상응하는 트랜스포사제 단백질을 코딩하고, 표적 세포에서 발현가능한 핵산과 조합된 트랜스포존을 포함한다. 피기백 유사 트랜스포존은 몇 가지 이유에서 렌티바이러스 벡터와 비교하여 본원에 기술된 적용을 위한 유전자 전달 시스템으로서 유리하다. 렌티바이러스는 특정 크기를 초과하면 효율적으로 패키징되지 않고, 그의 DNA 중 상당량이 이미 바이러스 합성, 어셈블리 및 패키징에 필요한 서열로 점유되어 있다. 렌티바이러스 벡터를 통해 통합된 유전자는 프로모터 침묵으로 인해 매우 가변적인 발현을 나타낼 수 있고(문헌 [Antoniou et al., 2013. Hum Gene Ther 24, 363-374. "Optimizing retroviral gene expression for effective therapies"]): 침묵은 카피수를 증가시키거나, 또는 절연체를 통합 폴리뉴클레오티드에 도입시킴으로써 감소될 수 있다(문헌 [Emery, 2011. Hum Gene Ther 22, 761-774. "The use of chromatin insulators to improve the expression and safety of integrating gene transfer vectors".]). 렌티바이러스 구성물에 절연체를 포함시키는 것은 크기 제한으로 인해, 및 이들 서열을 포함하는 것이 바이러스 패키징 및 역가에 미치는 효과로 인해 도전 과제가 될 수 있다. 그에 반해, 그의 상응하는 트랜스포사제에 의한 표적 게놈 내로의 피기백 유사 트랜스포존의 효율적인 통합은 트랜스포존 크기를 증가시킴으로써 교란되지 않다. 따라서, 면역 세포의 게놈에 트랜스포존을 통합하는 상응하는 트랜스포사제의 능력을 손상시키지 않으면서 플랭킹 절연체와 함께 면역 세포의 특성을 단일 트랜스포존으로 변형시키기 위한 다중 유전자를 포함하는 것이 가능하다. 인간 내로 이식되는 세포의 게놈을 변형시킬 때 안전성도 중요한 관심사가 된다. 그러므로, 종양 세포를 사멸시킬 수 있는 능력을 증진시키고, 그의 생존 및 증식 능력을 개선시키기 위해 T 세포와 같은 면역 세포를 변형시킬 때, 변형된 면역 세포를 사멸시키는 수단을 제공하는 유전자를 세포의 게놈 내로 통합할 수 있는 것이 유용하다. 이러한 "사멸 스위치"의 예로는 기존 치료제에 의해 효율적으로 인식되는 항원(예를 들어, 표면 발현 항원, 예컨대, 보통 B 세포에서만 발견되고, 약물 리툭시맙에 의해 인식 및 치료되는 CD20 또는 보통 B 세포에서만 발견되고, 약물 블리나투모맙에 의해 인식 및 치료되는 CD19) 및 유도성 카스파제 9 자살 스위치(문헌 [Straathof et. al., 2005. Blood 105, 4247-4254. "An inducible caspase 9 safety switch for T-cell therapy"])의 발현을 포함한다. 사멸 스위치가 유용하려면, 모든 변형된 세포의 게놈에 존재하여야 하다. 키메라 항원 수용체에 대한 유전자와 CD19 선별가능한 마커 및 사멸 스위치로서의 유도성 카스파제 9를 코딩하는 서열을 보유하는 렌티바이러스 벡터에서 이를 수행하고자 하는 시도의 예는 (Budde) 등에 의해 기술되었다(문헌 [PLoS One 8(12): e82742. doi: 10.1371/journal.pone.0082742. eCollection 2013. "Combining a CD20 chimeric antigen receptor and an inducible caspase 9 suicide switch to improve the efficacy and safety of T cell adoptive immunotherapy for lymphoma.")]. 사멸 스위치를 키메라 항원 수용체 유전자와 조합하기 위해, 상기 저자는 바이러스 CHYSL/2A 서열을 사용하여 키메라 항원 수용체를 포함하는 폴리펩티드를 유도성 카스파제 9로부터 분리해야 했고, CD19 유전자를 말단절단해야 했다. 상기 카고와 발현을 위한 조절 요소는 본질적으로 렌티바이러스 벡터의 전체 용량을 점유하여 절연체 부가를 위한, 또는 예컨대, T 세포의 생존 또는 증식 또는 기능을 증진시키기 위한 것과 같은 다른 유전자를 위한 추가 공간을 남기지 않았다. 그러므로, 피기백 유사 트랜스포존 및 그의 상응하는 트랜스포사제를 포함하는 유전자 전달 시스템은 키메라 항원 수용체를 코딩하는 유전자를 포함하는 유전자를 T 세포를 포함하는 면역 세포의 게놈 내로 통합하는 데 유리하다.
제노푸스 트랜스포존은 면역 세포의 게놈을 변형시키는 데 유리한 피기백 유사 트랜스포존이고, 서열번호 6으로 제공된 서열을 포함하는 ITR, 전위시키고자 하는 이종 폴리뉴클레오티드, 및 서열번호 7로 제공된 서열을 포함하는 제2 ITR을 포함한다. 트랜스포존은 ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 원위에 위치하는, 각 측면에서 테트라뉴클레오티드 5'-TTAA-3'의 카피에 의해 추가로 플랭킹될 수 있다. 트랜스포존은 이종 폴리뉴클레오티드의 한쪽, 바람직하게, 좌측에는 서열번호 1 또는 2와 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열, 및 이종 폴리뉴클레오티드의 나머지 다른 한쪽, 바람직하게, 우측에는 서열번호 4 또는 5와 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열을 추가로 포함할 수 있다. 상기 트랜스포존은 서열번호 31 또는 32에 의해 제공된 서열과 적어도 90% 동일한 서열, 예를 들어, 서열번호 33-63 중 임의의 것을 포함하는 트랜스포사제에 의해 전위될 수 있다. 바람직하게, 트랜스포사제는 자연 발생 트랜스포사제의 과다활성 변이체이다. 바람직하게, 과다활성 변이체 트랜스포사제는 서열번호 31의 서열 기준으로 하기 아미노산 변이 중 하나를 포함한다: Y6L, Y6H, Y6V, Y6I, Y6C, Y6G, Y6A, Y6S, Y6F, Y6R, Y6P, Y6D, Y6N, S7G, S7V, S7D, E9W, E9D, E9E, M16E, M16N, M16D, M16S, M16Q, M16T, M16A, M16L, M16H, M16F, M16I, S18C, S18Y, S18M, S18L, S18Q, S18G, S18P, S18A, S18W, S18H, S18K, S18I, S18V, S19C, S19V, S19L, S19F, S19K, S19E, S19D, S19G, S19N, S19A, S19M, S19P, S19Y, S19R, S19T, S19Q, S20G, S20M, S20L, S20V, S20H, S20W, S20A, S20C, S20Q, S20D, S20F, S20N, S20R, E21N, E21W, E21G, E21Q, E21L, E21D, E21A, E21P, E21T, E21S, E21Y, E21V, E21F, E21M, E22C, E22H, E22R, E22L, E22K, E22S, E22G, E22M, E22V, E22Q, E22A, E22Y, E22W, E22D, E22T, F23Q, F23A, F23D, F23W, F23K, F23T, F23V, F23M, F23N, F23P, F23H, F23E, F23C, F23R, F23Y, S24L, S24W, S24H, S24V, S24P, S24I, S24F, S24K, S24Y, S24D, S24C, S24N, S24G, S24A, S26F, S26H, S26V, S26Q, S26Y, S26W, S28K, S28Y, S28C, S28M, S28L, S28H, S28T, S28Q, V31L, V31T, V31I, V31Q, V31K, A34L, A34E, L67A, L67T, L67M, L67V, L67C, L67H, L67E, L67Y, G73H, G73N, G73K, G73F, G73V, G73D, G73S, G73W, G73L, A76L, A76R, A76E, A76I, A76V, D77N, D77Q, D77Y, D77L, D77T, P88A, P88E, P88N, P88H, P88D, P88L, N91D, N91R, N91A, N91L, N91H, N91V, Y141I, Y141M, Y141Q, Y141S, Y141E, Y141W, Y141V, Y141F, Y141A, Y141C, Y141K, Y141L, Y141H, Y141R, N145C, N145M, N145A, N145Q, N145I, N145F, N145G, N145D, N145E, N145V, N145H, N145W, N145Y, N145L, N145R, N145S, P146V, P146T, P146W, P146C, P146Q, P146L, P146Y, P146K, P146N, P146F, P146E, P148M, P148R, P148V, P148F, P148T, P148C, P148Q, P148H, Y150W, Y150A, Y150F, Y150H, Y150S, Y150V, Y150C, Y150M, Y150N, Y150D, Y150E, Y150Q, Y150K, H157Y, H157F, H157T, H157S, H157W, A162L, A162V, A162C, A162K, A162T, A162G, A162M, A162S, A162I, A162Y, A162Q, A179T, A179K, A179S, A179V, A179R, L182V, L182I, L182Q, L182T, L182W, L182R, L182S, T189C, T189N, T189L, T189K, T189Q, T189V, T189A, T189W, T189Y, T189G, T189F, T189S, T189H, L192V, L192C, L192H, L192M, L192I, S193P, S193T, S193R, S193K, S193G, S193D, S193N, S193F, S193H, S193Q, S193Y, V196L, V196S, V196W, V196A, V196F, V196M, V196I, S198G, S198R, S198A, S198K, T200C, T200I, T200M, T200L, T200N, T200W, T200V, T200Q, T200Y, T200H, T200R, S202A, S202P, L210H, L210A, F212Y, F212N, F212M, F212C, F212A, N218V, N218R, N218T, N218C, N218G, N218I, N218P, N218D, N218E, A248S, A248L, A248H, A248C, A248N, A248I, A248Q, A248Y, A248M, A248D, L263V, L263A, L263M, L263R, L263D, Q270V, Q270K, Q270A, Q270C, Q270P, Q270L, Q270I, Q270E, Q270G, Q270Y, Q270N, Q270T, Q270W, Q270H, S294R, S294N, S294G, S294T, S294C, T297C, T297P, T297V, T297M, T297L, T297D, E304D, E304H, E304S, E304Q, E304C, S308R, S308G, L310R, L310I, L310V, L333M, L333W, L333F, Q336Y, Q336N, Q336M, Q336A, Q336T, Q336L, Q336I, Q336G, Q336F, Q336E, Q336V, Q336C, Q336H, A354V, A354W, A354D, A354C, A354R, A354E, A354K, A354H, A354G, C357Q, C357H, C357W, C357N, C357I, C357V, C357M, C357R, C357F, C357D, L358A, L358F, L358E, L358R, L358Q, L358V, L358H, L358C, L358M, L358Y, L358K, L358N, L358I, D359N, D359A, D359L, D359H, D359R, D359S, D359Q, D359E, D359M, L377V, L377I, V423N, V423P, V423T, V423F, V423H, V423C, V423S, V423G, V423A, V423R, V423L, P426L, P426K, P426Y, P426F, P426T, P426W, P426V, P426C, P426S, P426Q, P426H, P426N, K428R, K428Q, K428N, K428T, K428F, S434A, S434T, S438Q, S438A, S438M, T447S, T447A, T447C, T447Q, T447N, T447G, L450M, L450V, L450A, L450I, L450E, A462M, A462T, A462Y, A462F, A462K, A462R, A462Q, A462H, A462E, A462N, A462C, V467T, V467C, V467A, V467K, I469V, I469N, I472V, I472L, I472W, I472M, I472F, L476I, L476V, L476N, L476F, L476M, L476C, L476Q, P488E, P488H, P488K, P488Q, P488F, P488M, P488L, P488N, P488D, Q498V, Q498L, Q498G, Q498H, Q498T, Q498C, Q498E, Q498M, L502I, L502M, L502V, L502G, L502F, E517M, E517V, E517A, E517K, E517L, E517G, E517S, E517I, P520W, P520R, P520M, P520F, P520Q, P520V, P520G, P520D, P520K, P520Y, P520E, P520L, P520T, S521A, S521H, S521C, S521V, S521W, S521T, S521K, S521F, S521G, N523W, N523A, N523G, N523S, N523P, N523M, N523Q, N523L, N523K, N523D, N523H, N523F, N523C, I533M, I533V, I533T, I533S, I533F, I533G, I533E, D534E, D534Q, D534L, D534R, D534V, D534C, D534M, D534N, D534A, D534G, D534F, D534T, D534H, D534K, D534S, F576L, F576K, F576V, F576D, F576W, F576M, F576C, F576R, F576Q, F576A, F576Y, F576N, F576G, F576I, F576E, K577L, K577G, K577D, K577R, K577H, K577Y, K577I, K577E, K577V, K577N, I582V, I582K, I582R, I582M, I582G, I582N, I582E, I582A, I582Q, Y583L, Y583C, Y583F, Y583D, Y583Q, L587F, L587D, L587R, L587I, L587P, L587N, L587E, L587S, L587Y, L587M, L587Q, L587G, L587W, L587K 또는 L587T.
봄빅스 트랜스포존은 면역 세포의 게놈을 변형시키는 데 유리한 피기백 유사 트랜스포존이고, 서열번호 14로 제공된 서열을 포함하는 ITR, 전위시키고자 하는 이종 폴리뉴클레오티드, 및 서열번호 15로 제공된 서열을 포함하는 제2 ITR을 포함한다. 트랜스포존은 ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 원위에 위치하는, 각 측면에서 테트라뉴클레오티드 5'-TTAA-3'의 카피에 의해 추가로 플랭킹될 수 있다. 트랜스포존은 이종 폴리뉴클레오티드의 한쪽, 바람직하게, 좌측에는 서열번호 12와 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열, 및 이종 폴리뉴클레오티드의 나머지 다른 한쪽, 바람직하게, 우측에는 서열번호 13과 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열을 추가로 포함할 수 있다. 상기 트랜스포존은 서열번호 64와 적어도 90% 동일한 서열, 예를 들어, 서열번호 65-86 중 임의의 것을 포함하는 트랜스포사제에 의해 전위될 수 있다. 바람직하게, 트랜스포사제는 자연 발생 트랜스포사제의 과다활성 변이체이다. 바람직하게, 과다활성 변이체 트랜스포사제는 서열번호 BM-Tpase1의 서열 기준으로 하기 아미노산 변이 중 하나를 포함한다: Q85E, Q85M, Q85K, Q85H, Q85N, Q85T, Q85F, Q85L, Q92E, Q92A, Q92P, Q92N, Q92I, Q92Y, Q92H, Q92F, Q92R, Q92D, Q92M, Q92W, Q92C, Q92G, Q92L, Q92V, Q92T, V93P, V93K, V93M, V93F, V93W, V93L, V93A, V93I, V93Q, P96A, P96T, P96M, P96R, P96G, P96V, P96E, P96Q, P96C, F97Q, F97K, F97H, F97T, F97C, F97W, F97V, F97E, F97P, F97D, F97A, F97R, F97G, F97N, F97Y, H165E, H165G, H165Q, H165T, H165M, H165V, H165L, H165C, H165N, H165D, H165K, H165W, H165A, E178S, E178H, E178Y, E178F, E178C, E178A, E178Q, E178G, E178V, E178D, E178L, E178P, E178W, C189D, C189Y, C189I, C189W, C189T, C189K, C189M, C189F, C189P, C189Q, C189V, A196G, L200I, L200F, L200C, L200M, L200Y, A201Q, A201L, A201M, L203V, L203D, L203G, L203E, L203C, L203T, L203M, L203A, L203Y, N207G, N207A, L211G, L211M, L211C, L211T, L211V, L211A, W215Y, T217V, T217A, T217I, T217P, T217C, T217Q, T217M, T217F, T217D, T217K, G219S, G219A, G219C, G219H, G219Q, Q235C, Q235N, Q235H, Q235G, Q235W, Q235Y, Q235A, Q235T, Q235E, Q235M, Q235F, Q238C, Q238M, Q238H, Q238V, Q238L, Q238T, Q238I, R242Q, K246I, K253V, M258V, F261L, S263K, C271S, N303C, N303R, N303G, N303A, N303D, N303S, N303H, N303E, N303R, N303K, N303L, N303Q, I312F, I312C, I312A, I312L, I312T, I312V, I312G, I312M, F321H, F321R, F321N, F321Y, F321W, F321D, F321G, F321E, F321M, F321K, F321A, F321Q, V323I, V323L, V323T, V323M, V323A, V324N, V324A, V324C, V324I, V324L, V324T, V324K, V324Y, V324H, V324F, V324S, V324Q, V324M, V324G, A330K, A330V, A330P, A330S, A330C, A330T, A330L, Q333P, Q333T, Q333M, Q333H, Q333S, P337W, P337E, P337H, P337I, P337A, P337M, P337N, P337D, P337K, P337Q, P337G, P337S, P337C, P337L, P337V, F368Y, L373C, L373V, L373I, L373S, L373T, V389I, V389M, V389T, V389L, V389A, R394H, R394K, R394T, R394P, R394M, R394A, Q395P, Q395F, Q395E, Q395C, Q395V, Q395A, Q395H, Q395S, Q395Y, S399N, S399E, S399K, S399H, S399D, S399Y, S399G, S399Q, S399R, S399T, S399A, S399V, S399M, R402Y, R402K, R402D, R402F, R402G, R402N, R402E, R402M, R402S, R402Q, R402T, R402C, R402L, R402V, T403W, T403A, T403V, T403F, T403L, T403Y, T403N, T403G, T403C, T403I, T403S, T403M, T403Q, T403K, T403E, D404I, D404S, D404E, D404N, D404H, D404C, D404M, D404G, D404A, D404Q, D404L, D404P, D404V, D404W, D404F, N408F, N408I, N408A, N408E, N408M, N408S, N408D, N408Y, N408H, N408C, N408Q, N408V, N408W, N408L, N408P, N408K, S409H, S409Y, S409N, S409I, S409D, S409F, S409T, S409C, S409Q, N441F, N441R, N441M, N441G, N441C, N441D, N441L, N441A, N441V, N441W, G448W, G448Y, G448H, G448C, G448T, G448V, G448N, G448Q, E449A, E449P, E449T, E449L, E449H, E449G, E449C, E449I, V469T, V469A, V469H, V469C, V469L, L472K, L472Q, L472M, C473G, C473Q, C473T, C473I, C473M, R484H, R484K, T507R, T507D, T507S, T507G, T507K, T507I, T507M, T507E, T507C, T507L, T507V, G523Q, G523T, G523A, G523M, G523S, G523C, G523I, G523L, I527M, I527V, Y528N, Y528W, Y528M, Y528Q, Y528K, Y528V, Y528I, Y528G, Y528D, Y528A, Y528E, Y528R, Y543C, Y543W, Y543I, Y543M, Y543Q, Y543A, Y543R, Y543H, E549K, E549C, E549I, E549Q, E549A, E549H, E549C, E549M, E549S, E549F, E549L, K550R, K550M, K550Q, S556G, S556V, S556I, P557W, P557T, P557S, P557A, P557Q, P557K, P557D, P557G, P557N, P557L, P557V, H559K, H559S, H559C, H559I, H559W, V560F, V560P, V560I, V560H, V560Y, V560K, N561P, N561Q, N561G, N561A, V562Y, V562I, V562S, V562M, V567I, V567H, V567N, S583M, E601V, E601F, E601Q, E601W, E605R, E605W, E605K, E605M, E605P, E605Y, E605C, E605H, E605A, E605Q, E605S, E605V, E605I, E605G, D607V, D607Y, D607C, D607N, D607W, D607T, D607A, D607H, D607Q, D607E, D607L, D607K, D607G, S609R, S609W, S609H, S609V, S609Q, S609G, S609T, S609K, S609N, S609Y, L610T, L610I, L610K, L610G, L610A, L610W, L610D, L610Q, L610S, L610F 또는 L610N.
피기배트 트랜스포존은 면역 세포의 게놈을 변형시키는 데 유리한 피기백 유사 트랜스포존이고, 서열번호 20의 서열을 포함하는 ITR, 전위시키고자 하는 이종 폴리뉴클레오티드, 및 서열번호 21의 서열을 포함하는 제2 ITR을 포함한다. 트랜스포존은 ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 원위에 위치하는, 각 측면에서 테트라뉴클레오티드 5'-TTAA-3'의 카피에 의해 추가로 플랭킹될 수 있다. 트랜스포존은 이종 폴리뉴클레오티드의 한쪽, 바람직하게, 좌측에는 서열번호 22와 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열, 및 이종 폴리뉴클레오티드의 나머지 다른 한쪽, 바람직하게, 우측에는 서열번호 23과 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열을 추가로 포함할 수 있다. 상기 트랜스포존은 서열번호 29와 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 트랜스포사제에 의해 전위될 수 있다. 바람직하게, 트랜스포사제는 자연 발생 트랜스포사제의 과다활성 변이체이다. 바람직하게, 과다활성 변이체 트랜스포사제는 서열번호 29의 서열 기준으로 하기 아미노산 변이 중 하나를 포함한다: A14V, D475G, P491Q, A561T, T546T, T300A, T294A, A520T, G239S, S5P, S8F, S54N, D9N, D9G, 1345 V, M481V, EI lG, K130T, G9G, R427H, S8P, S36G, DlOG, S36G.
면역 세포의 게놈을 변형시키는 데 유리한 피기백 유사 트랜스포존은 서열번호 16의 서열을 포함하는 ITR, 전위시키고자 하는 이종 폴리뉴클레오티드, 및 서열번호 17의 서열을 포함하는 제2 ITR을 포함한다. 트랜스포존은 ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 원위에 위치하는, 각 측면에서 테트라뉴클레오티드 5'-TTAA-3'의 카피에 의해 추가로 플랭킹될 수 있다. 트랜스포존은 이종 폴리뉴클레오티드의 한쪽, 바람직하게, 좌측에는 서열번호 18과 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열, 및 이종 폴리뉴클레오티드의 나머지 다른 한쪽, 바람직하게, 우측에는 서열번호 19와 적어도 95% 동일한 것으로서, ITR에 바로 인접해 있고, 이종 폴리뉴클레오티드에 대해서는 근위에 위치하는 서열을 추가로 포함할 수 있다. 상기 트랜스포존은 서열번호 30과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 트랜스포사제에 의해 전위될 수 있다. 바람직하게, 트랜스포사제는 자연 발생 트랜스포사제의 과다활성 변이체이다. 바람직하게, 과다활성 변이체 트랜스포사제는 서열번호 30의 서열 기준으로 하기 아미노산 변이 중 하나를 포함한다: G2C, Q40R, I30V, G165S, T43A, S61R, S103P, S103T, M194V, R281G, M282V, G316E, I426V, Q497L, N505D, Q573L, S509G, N570S, N538K, Q591P, Q591R, F594L, M194V, I30V, S103P, G165S, M282V, S509G, N538K, N571S, C41T, A1424G, C1472A, G1681A, T150C, A351G, A279G, T1638C, A898G, A880G, G1558A, A687G, G715A, T13C, C23T, G161A, G25A, T1050C, A1356G, A26G, A1033G, A1441G, A32G, A389C, A32G, A389C, A32G, T1572A, G456A, T1641C, Tl 155C, G1280A, T22C, A106G, A29G, C137T, A14V, D475G, P491Q, A561T, T546T, T300A, T294A, A520T, G239S, S5P, S8F, S54N, D9N, D9G, 1345 V, M481V, E1lG, K130T, G9G, R427H, S8P, S36G, Dl0G, S36G, A51T, C153A, C277T, G201A, G202A, T236A, A103T, A104C, T140C, G138T, T118A, C74T, A179C, S3N, I30V, A46S, A46T, I82W, S103P, R119P, C125A, C125L, G165S, Y177K, Y177H, F180L, F180I, F180V, M185L, A187G, F200W, V207P, V209F, M226F, L235R, V240K, F241L, P243K, N258S, M282Q, L296W, L296Y, L296F, M298V, M298A, M298L, P311V, P311I, R315K, T319G, Y327R, Y328V, C340G, C340L, D421H, V436I, M456Y, L470F, S486K, M503I, M503L, V552K, A570T, Q591P, Q591R, R65A, R65E, R95A, R95E, R97A, R97E, R135A, R135E, R161A, R161E, R192A, R192E, R208A, R208E, K176A, K176E, K195A, K195E, S171E, M14V, D270N, I30V, G165S, M282L, M282I, M282V 또는 M282A.
면역 세포의 게놈을 변형시키는 데 유리한 마리너 트랜스포존은 서열번호 26의 서열을 포함하는 ITR, 이종 폴리뉴클레오티드, 및 서열번호 27의 서열을 포함하는 제2 ITR을 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존이다. ITR은 더 긴 트랜스포존 말단 서열의 일부분일 수 있고, 예를 들어, 트랜스포존은 서열번호 24와 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 좌측 단부, 및 서열번호 25와 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 우측 단부를 포함할 수 있다. 상기 트랜스포존은, 그의 과다활성 변이체를 포함하는, 서열번호 28과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 트랜스포사제에 의해 전위될 수 있다.
면역 세포의 게놈을 변형시키는 데 유리한 hAT 트랜스포존은 서열번호 399의 서열을 포함하는 ITR, 이종 폴리뉴클레오티드, 및 서열번호 400의 서열을 포함하는 제2 ITR을 포함하는 TcBuster 트랜스포존이다. ITR은 더 긴 트랜스포존 말단 서열의 일부분일 수 있고, 예를 들어, 트랜스포존은 서열번호 397과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 좌측 단부, 및 서열번호 398과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 우측 단부를 포함할 수 있다. 상기 트랜스포존은, 그의 과다활성 변이체를 포함하는, 서열번호 401과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 트랜스포사제에 의해 전위될 수 있다.
트랜스포사제 단백질은 단백질로서 또는 트랜스포사제를 코딩하는 핵산으로서, 예를 들어, 세포의 번역 기구에 의해 인식되는 mRNA 또는 임의의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 리보핵산으로서; DNA로서, 예컨대, 에피솜 DNA를 포함하는 염색체외 DNA로서; 플라스미드 DNA로서, 또는 바이러스 핵산으로서 세포 내로 도입될 수 있다. 또한, 트랜스포사제 단백질을 코딩하는 핵산은 예컨대, 플라스미드와 같은 핵산 벡터로서, 또는 바이러스 벡터를 포함하는 유전자 발현 벡터로서 세포 내로 형질감염될 수 있다. 핵산은 고리형 또는 선형일 수 있다. 트랜스포사제 단백질을 코딩하는 DNA는 구성적 또는 유도성 발현을 위해 세포의 게놈 내로 또는 벡터 내로 안정적으로 삽입될 수 있다. 트랜스포사제 단백질이 세포 내로 형질감염되거나 DNA로서 벡터에 삽입되는 경우, 트랜스포사제을 코딩하는 서열은 바람직하게는 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 구성적 프로모터, 조직 특이적 프로모터, 유도성 프로모터 등을 비롯한 다양한 프로모터가 사용될 수 있다. 피기백 유사 트랜스포사제 단백질을 코딩하는 모든 DNA 또는 RNA 서열이 명백하게 고려된다. 대안적으로, 트랜스포사제는 예를 들어, (예컨대, 문헌 [Ramsey and Flynn (2015) Pharmacol. Ther. 154: 78-86 "Cell-penetrating peptides transport therapeutics into cells]에 기술되어 있는 바와 같이) 세포 투과성 펩티드를 사용하여; (예컨대, 문헌 [Astolfo et al (2015) Cell 161: 674-690]에 기술되어 있는 바와 같이) 염과 프로판베타인을 포함하는 소분자를 사용하여; 또는 (예컨대, 문헌 [Morgan and Day (1995) Methods in Molecular Biology 48: 63-71 "The introduction of proteins into mammalian cells by electroporation"]에 기술되어 있는 바와 같이) 전기천공을 이용하여 단백질로서 세포에 직접 도입될 수 있다
5.2.2 유전자 전달 시스템
유전자 전달 시스템은 숙주 세포로 전달하고자 하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 유전자 전달 시스템은 본원에 기술된 트랜스포존 또는 트랜스포사제 중 임의의 것을 포함할 수 있거나, 또는 트랜스포제 또는 트랜스포존의 필요 없이 효율적인 유전자 전달을 촉진하는 다른 특징을 갖는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
예를 들어, 표적 세포에서의 발현을 위한 유전자를 포함하고, 임의적으로 트랜스포존 말단을 포함하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드, 및 트랜스포사제(단백질로서 제공되거나, 핵산에 의해 코딩될 수 있다)와 같은 유전자 전달 시스템의 다중 성분이 있는 경우, 이러한 성분은 동시에 또는 다른 시점에 세포에 형질감염될 수 있다. 예를 들어, 트랜스포사제 단백질 또는 그의 코딩 핵산은 상응하는 트랜스포존의 형질감염 이전에, 그와 동시에 또는 그 이후에 세포 내로 형질감염될 수 있다. 추가로, 유전자 전달 시스템의 성분 중 하나의 투여는 예를 들어, 적어도 2회 용량의 상기 성분을 투여함으로써 반복적으로 이루어질 수 있다.
트랜스포사제 단백질은 RNA 또는 DNA를 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩될 수 있다. 트랜스포사제가 DNA로 코딩된 유전자로 제공되는 경우, 바람직하게는 표적 세포에서 활성인 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 바람직한 RNA 분자는 세포에 대한 독성 효과를 감소시키기 위한 적절한 치환, 예를 들어, 우리딘의 슈도우리딘으로의 치환 및 시토신의 5-메틸 시토신으로의 치환을 갖는 것을 포함한다. 유사하게, 본 발명의 트랜스포존 또는 트랜스포사제를 코딩하는 핵산은 플라스미드로서 또는 재조합 바이러스 DNA로서 선형 단편 또는 고리화된 단편으로서 세포 내로 형질감염될 수 있다.
유전자 전달 시스템의 성분은 입자 충격, 전기천공, 미세주입, 지질 나노입자 또는 지질 함유 소포체, 예컨대, 양이온성 지질 소포체, DNA 축합 시약(예를 들어, 인산칼슘, 폴리리신 또는 폴리에틸렌이민)과 성분을 조합, 또는 그의 성분(즉, 핵산)을 바이러스 벡터에 삽입하고, 바이러스 벡터를 세포와 접촉시키는 것과 같은 기술에 의해 하나 이상의 세포로 형질감염될 수 있다. 바이러스 벡터가 사용되는 경우, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 또는 아데노 연관 바이러스 벡터로 구성된 군으로부터 선택되는 바이러스 벡터를 포함하는, 당업계에 공지된 다양한 바이러스 벡터 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 유전자 전달 시스템은 당업계에 공지된 적합한 방식으로, 또는 약학적 조성물 또는 키트로서 제제화될 수 있다.
5.2.3 프로모터 요소
면역 세포에서 폴리펩티드의 발현을 위한 유전자 전달 시스템은 숙주 세포로 전달하고자 하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 면역 세포에서 활성인 프로모터를 포함한다. 예로는 포유동물 글리세르알데히드 3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH: glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase) 유전자(예를 들어, 서열번호 97-107로 제공된 서열), 포유동물 포스포글리세레이트 키나제(PGK: phosphoglycerate kinase) 유전자(예를 들어, 서열번호 115-118로 제공된 서열), 포유동물 신장 인자 1a(EF1a: elongation factor 1a) 유전자(예를 들어, 서열번호 94, 96 및 128-146으로 제공된 서열), 포유동물 신장 인자 2(EEF2: elongation factor 2) 유전자(예를 들어, 서열번호 1108, 109, 114 및 147-154로 제공된 서열) 및 유비퀴틴 유전자(예를 들어, 서열번호 95 또는 125-127로 제공된 서열)를 포함한다. 이들 유전자는 그들의 천연 인트론 서열을 포함하는 인트론 서열과 함께 또는 없이 사용될 수 있다. 예시적인 인트론 서열은 서열번호 155-159로 제공된다.
5.2.4 폴리아데닐화 요소
유전자 전달 시스템은 발현을 위한 유전자를 진핵성 세포에 도입하는 데 유용한다. 동물 세포와 고등 식물 세포를 포함한 많은 진핵성 세포는 유전자 발현 동안 전사된 mRNA를 프로세스한다. 단백질 코딩 유전자는 종종 폴리아데닐화되어 세포 내에서 mRNA를 안정화시킨다. 폴리아데닐화 신호는 또한 전사를 종료하는 데 도움이 될 수 있다. 이는 두 프로모터 사이의 간섭을 줄이는 데 도움이 되기 때문에, 1 초과의 오픈 리딩 프레임이 폴리뉴클레오티드로부터 발현되어야 할 때 특히 유용할 수 있다. 하나의 프로모터로부터 전사를 종결시켜 제1 프로모터의 3'에 위치한 제2 프로모터와의 간섭을 감소시키는 데 효과적인 폴리아데닐화 서열을 합성적으로 디자인할 수 있다. 서열번호 160-217의 서열 모두 전사된 서열의 폴리아데닐화를 개시하는 데, 및 전사를 종결시키는 데 유용하다. 폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 척추동물 또는 무척추동물 세포를 포함하는 동물 세포에서 유전자의 발현을 위한 유전자 전달 시스템의 폴리뉴클레오티드에 포함될 수 있다. 폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 설치류, 예컨대, 래트, 마우스 및 햄스터; 유제류, 예컨대, 소, 염소 또는 양; 돼지를 포함하는 포유동물로부터의 세포; 인간 조직으로부터의 세포 및 인간 줄기 세포를 포함하는 척추동물 세포에서 유전자를 발현하는 데 유용하다. 폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 면역 세포, 림프구, 간세포, 신경 세포, 근육 세포, 혈액 세포, 배아 줄기 세포, 체세포 줄기 세포, 조혈 세포, 배아, 접합체 및 정자 세포(이들 중 일부는 시험관내 설정에서 조작될 여지가 있다)를 포함하는 상이한 세포 유형에서 유용하다. 폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 만능성 세포(그의 자손이 여러 제한된 세포 유형으로 분화할 수 있는 세포, 예컨대, 조혈 줄기 세포 또는 다른 줄기 세포) 또는 전능성 세포(즉, 그의 자손이 유기체에서 임의의 세포 유형이 될 수 있는 세포, 예를 들어, 배아 줄기 세포)에서 유전자를 발현하는 데 유용하다. 폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 예컨대, 차이니즈 햄스터 난소(CHO: Chinese hamster ovary) 세포 또는 인간 배아 신장(HEK293) 세포와 같은 배양 세포에서 유전자를 발현하는데 유용하다.
폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 내로, 또는 비트랜스포존 기반 유전자 전달 폴리뉴클레오티드에 도입될 수 있다. 폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 바람직하게, 발현시키고자 하는 오픈 리딩 프레임의 3' 말단에 폴리뉴클레오티드 내로 도입된다. 폴리아데닐화 서열 서열번호 160-217은 두 유전자 사이에 위치할 때, 제1 프로모터로부터 전사를 종결하고, 프로모터 간섭을 감소시키는 데 유용하다. 유리한 유전자 전달 시스템은 서열번호 160-217 중 임의의 것과 적어도 80% 또는 90% 또는 95% 또는 96% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
5.2.5 절연체 요소
이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포의 게놈 내로 통합될 때, 대개는 이종 폴리뉴클레오티드 내의 유전 요소가 내인성 면역 세포 유전자의 발현에 영향을 미치지 못하도록 이를 막는 것이 바람직하다. 유사하게, 대개는 이종 폴리뉴클레오티드 내의 유전자가 면역 세포 게놈의 요소에 의해 영향을 받지 않도록, 예를 들어, 이종염색질 내로의 도입에 의해 침묵화되지 않도록 이를 막는 것이 바람직하다. 절연체 요소는 인핸서 차단 활성(이종 폴리뉴클레오티드의 유전자가 내인성 면역 세포 유전자의 발현에 영향을 미치지 못하도록 이를 막는 데 도움) 및 장벽 활성(이종 폴리뉴클레오티드 내의 유전자가 이종염색질 내로의 통합에 의해 침묵화되지 않도록 이를 막는 데 도움)을 갖는 것으로 알려져 있다. 인핸서 차단 활성은 전사 리프레서 CTCF 단백질의 결합으로부터 발생할 수 있다. 장벽 활성은 예컨대, USF1 및 VEZF1과 같은 척추동물 장벽 단백질의 결합으로부터 발생할 수 있다. 유용한 절연체 서열은 CTCF, USF1 또는 VEZF1에 대한 결합 부위를 포함한다. 유리한 유전자 전달 시스템은 CTCF, USF1 또는 VEZF1에 대한 결합 부위를 포함하는 절연체 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 더욱 바람직하게, 유전자 전달 시스템은 각각 CTCF, USF1 또는 VEZF1에 대한 결합 부위를 포함하는 2개의 절연체 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 두 절연체 서열은 이종 폴리뉴클레오티드 내의 임의의 프로모터 또는 인핸서에 플랭킹한다. 절연체 서열의 유리한 예는 서열번호 87-93으로 제공된다.
프로모터 또는 인핸서를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드가 절연체 서열 없이 면역 세포의 게놈에 통합되는 경우, 이종 폴리뉴클레오티드 내의 프로모터 또는 인핸서 요소가 내인성 면역 세포 유전자(예를 들어, 온코진)의 발현에 영향을 미치거나, 또는 이종 폴리뉴클레오티드 내의 프로모터 또는 인핸서 요소는 이종염색질 내로의 도입에 의해 침묵화될 위험이 있다. 이종 폴리뉴클레오티드가 무작위 단편화 후 표적 게놈 내로 통합될 때, 일부 유전 요소는 종종 손실되고, 다른 요소는 재배열될 수 있다. 따라서, 이종 폴리뉴클레오티드가 인핸서 및 프로모터 요소에 플랭킹하는 절연체 요소를 포함한다면, 절연체 요소가 재배열되거나 손실될 수 있고, 인핸서 및 프로모터 요소가 통합되는 게놈 환경에 영향을 미치고, 그에 영향을 받을 수 있는 위험이 상당히 크다. 그러므로, 두 트랜스포존 ITR 사이의 전체 서열이 재배열 없이 면역 세포 게놈으로 통합되는 트랜스포존 유전자 전달 시스템을 사용하는 것이 유리하다. 따라서, 면역 세포 게놈으로의 통합을 위해 유리한 유전자 전달 시스템은 요소가 하기 순서: 좌측 트랜스포존 말단; 제1 절연체 서열; 면역 세포내 발현을 위한 서열; 제2 절연체 서열; 우측 트랜스포존 말단으로 배열된 트랜스포존을 포함한다. 면역 세포내 발현을 위한 서열은 임의 개수의 오픈 리딩 프레임에 작동가능하게 연결된 임의 개수의 조절 서열을 포함할 수 있다. 트랜스포존 말단은 바람직하게는 피기백 유사 트랜스포존 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존의 말단이다.
5.3 면역 세포 생존을 증진시키는 데 유용한 유전 요소
면역 세포가 신체에 대한 위협에 적절히 대응하기 위해서는 그의 표적을 공격할 수 있을 만큼 충분히 오래 생존할 수 있어야 하다. 면역 세포의 생체외 조작이 필요한 요법료 및 연구의 경우, 면역 세포가 증식하는 것이 유리하다. 그러나, 생체외 배양 조건도 특정 생체내 환경(예를 들어, 고형 종양 내의 환경)도 면역 세포의 성장에 대해서는 최적이 아니다. 예를 들어, 사전 치료를 많이 받은 림프종 환자의 T 세포는 항CD19 키메라 항원 수용체로 조작될 때, 치료받지 않은 환자의 T 세포보다 생체외 확장 및 임상 반응의 비율이 더 낮다. 그러므로, 특히 면역 세포에 대해 자연적으로 적대적인 조건하에서 인간 면역 세포의 기능, 지속성 및 증식을 증진시키는 방법이 요구된다.
5.3. 1 T 세포 형질전환 요소
인간 면역 세포의 지속성 및 증식을 증진시키기 위한 한 가지 접근법은 성장 및/또는 생존을 증가시키기 위해 유전 요소를 면역 세포의 게놈에 통합하는 것이다. 면역 세포 생존을 증진시키기 위한 후보 유전 요소는 면역 세포 암에서 돌연변이화된 것으로 발견된 유전자를 포함한다. 그러나, 세포의 암 세포로의 형질전환은 전형적으로 일련의 돌연변이를 필요로 하는 것으로 간주되며, 각 돌연변이의 역할은 세포의 생존이나 성장과는 직접적인 관련이 없을 수 있다. 예를 들어, 많은 돌연변이는 단순히 추가 돌연변이가 발생할 가능성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 특정 유전자의 돌연변이가 면역 세포 암에서 종종 발생하는 상관관계가 있을 수 있지만, 일반적으로 동일한 돌연변이 유전자를 면역 세포에 도입하는 것이 그 세포의 성장 또는 생존을 증진시키는 경우는 아니다. 그러므로, 자연 발생 돌연변이를 포함하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드의 면역 세포의 게놈으로의 통합이 그 세포의 생존 및 증식을 증가시킬 것인지 여부를 결정하기 위해 시험을 수행할 수 있다.
본 발명자들은 이종 폴리뉴클레오티드 상에 제공될 수 있고, 면역 세포의 게놈으로 통합될 수 있는 유전자를 확인하여, 그 면역 세포에 성장 또는 생존 이점을 부여하고자 하였다. 이를 위해 본 발명자들은 면역 세포에서 단백질의 발현에 효과적인 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 활성화 돌연변이를 포함하는 자연 발생 돌연변이체 인간 단백질을 코딩하는 서열을 갖는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 합성하고, 이러한 이종 폴리뉴클레오티드를 T 유전체의 게놈 내로 통합시켰다. 이어서, 본 발명자들은 섹션 6.2에 기술된 바와 같이, 생체외 배양에서 상기 T 세포의 성장과 생존을 측정하였다.
5.3.1.1 STAT3
STAT3(신호 변환기 및 전사 활성인자 3: signal transducer and activator of transcription 3)를 코딩하는 유전자는 종종 거대 과립 림프구성 백혈병에서 돌연변이화된 것으로 발견된다. 이러한 활성화 돌연변이는 STAT3의 SH2 도메인에 빈번하게 존재하며, S614R, E616K, G618R, Y640F, N647I, E652K, K658Y, K658R, K658N, K658M, K658R, K658H, K658N, D661Y 및 D661V를 포함한다. 예를 들어, F174S 및 H410R과 같은 STAT3의 활성화 돌연변이는 또한 SH2 도메인 외부에서도 발견되었다. 섹션 6.2.1.1 및 6.2.1.5에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 STAT3 단백질의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고; STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 입증하였다. 변형된 버전의 STAT3을 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드(예컨대, 서열번호 232)로서, 서열이 F174S, H410R, S614R, E616K, G618R, Y640F, N647I, E652K, K658Y, K658R, K658N, K658M, K658R, K658H, K658N, D661Y 및 D661V로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. 예시적인 돌연변이화된 STAT3 단백질은 서열번호 246-250을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 활성화 돌연변이를 포함하는 STAT3 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제, 또는 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 STAT3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 활성화 돌연변이를 갖는 STAT3 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 STAT3 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 돌연변이체 카피를 포함한다.
5.3.1.2 CD28
CD28(분화 클러스터 28: Cluster of Differentiation 28) 유전자는 종종 말초 T 세포 림프종에서 돌연변이화된 것으로 발견된다. 가장 일반적인 한 활성화 돌연변이는 D124E, D124V, T195I 및 T195P이다. 섹션 6.2.1.2 및 6.2.1.3에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 CD28 단백질의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고, 재자극 유도성 세포 사멸을 감소시킬 수 있고; CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 입증하였다. 변형된 버전의 CD28을 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드(예컨대, 서열번호 233)로서, 서열이 D124E, D124V, T195I 및 T195P로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. 예시적인 돌연변이화된 CD28 단백질은 서열번호 251로서 제공된다. 돌연변이화된 CD28은 서열번호 233의 처음 18개의 아미노산 서열 중 분비 신호가 또 다른 기능적으로 활성인 분비 신호로 대체된 것을 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 CD28을 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제, 또는 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. CD28의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 활성화 돌연변이를 갖는 CD28 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 CD28 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 돌연변이체 카피를 포함한다.
5.3.1.3 RhoA
RhoA 소형 GTP아제는 말초 T 세포 림프종에서 빈번하게 돌연변이화된다. 가장 일반적인 림프종 연관 돌연변이는 G17V 및 K18N이다. RhoA 단백질의 활성화 돌연변이체는 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고; RhoA의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존-증진 유전자 및 면역 세포 증식-증진 유전자이다. G17V 및 K18N 또는 이들의 조합으로부터 선택된 돌연변이를 포함하는 서열의 변형된 버전의 RhoA, 예를 들어 서열 번호 234를 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 실시양태이다. 변형된 버전의 RhoA를 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대, 서열번호 234로서, 서열이 G17V 및 K18N, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 돌연변이를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. 예시적인 돌연변이화된 RhoA 단백질은 서열번호 252 및 253으로서 제공된다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 돌연변이화된 RhoA 단백질를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 RhoA를 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 돌연변이화된 RhoA 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, 돌연변이화된 RhoA 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, 돌연변이화된 RhoA 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, 돌연변이화된 RhoA 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 RhoA 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, 돌연변이화된 RhoA 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 RhoA 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 활성화 돌연변이를 갖는 RhoA 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 RhoA 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 돌연변이체 카피를 포함한다.
5.3.1.4 포스포리파제 C, 감마 1
활성화 포스포리파제 C 감마(PLCG: phospholipase C gamma) 돌연변이는 피부 T 세포 림프종과 연관이 있다. 가장 일반적인 림프종 연관 활성화 돌연변이는 S345F, S520F 및 R707Q이다. 섹션 6.2.1.5에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 PLCG 단백질의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고; PLCG의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 입증하였다. 변형된 버전의 PLCG를 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대, 서열번호 235로서, 서열이 S345F, S520F 및 R707Q로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. 예시적인 돌연변이화된 PLCG 단백질은 서열번호 254로서 제공된다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, PLCG의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 PLCG를 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, PLCG의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, PLCG의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, PLCG의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, 돌연변이화된 PLCG 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 PLCG 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제, 또는 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, 돌연변이화된 PLCG 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 PLCG 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 활성화 돌연변이를 갖는 PLCG 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 PLCG 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 돌연변이체 카피를 포함한다.
5.3.1.5 STAT5B
STAT5B(신호 변환기 및 전사 활성인자 5B)를 코딩하는 유전자는 종종 T 세포 백혈병에서 돌연변이화된 것으로 발견된다. 가장 일반적인 백혈병 연관 활성화 돌연변이는 SH2 도메인 중의 N642H이다. T 세포 암과 연관된 다른 STAT5B 활성화 돌연변이는 SH2 도메인 돌연변이 T648S, S652Y 및 Y665F 뿐만 아니라, SH2 도메인 외부의 P267A를 포함한다. STAT5B 단백질의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고; STAT5B의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자이다. 변형된 버전의 STAT5B를 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드(예컨대, 서열번호 236)로서, 서열이 N642H, T648S, S652Y, Y665F 및 P267A로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. 예시적인 돌연변이화된 STAT5B 단백질은 서열번호 255로서 제공된다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 돌연변이화된 STAT5B 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 STAT5B를 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 유전자가 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 돌연변이화된 STAT5B 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, 돌연변이화된 STAT5B 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, STAT5B의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, 돌연변이화된 STAT5B 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 STAT5B 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제, 또는 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, 돌연변이화된 STAT5B 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 STAT5B 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 활성화 돌연변이를 갖는 STAT5B 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 STAT5B 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 돌연변이체 카피를 포함한다.
5.3.1.6 서바이빈
서바이빈(단백질의 아폽토시스 억제제 패밀리의 구성원)을 코딩하는 유전자는 종종 T 세포 백혈병에서 상향조절된 것으로 발견된다. 섹션 6.2.1.3에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 서바이빈 유전자를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고, 재자극 유도된 세포 사멸을 감소시킬 수 있고; 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 서바이빈 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 입증하였다. 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 서열번호 237을 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. 서바이빈을 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 유전자가 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 서바이빈을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, 서바이빈을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, 서바이빈을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, 서바이빈을 코딩하는 유전자를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 서바이빈을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제, 또는 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, 서바이빈을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 서바이빈을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포 또는 B 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 서바이빈을 코딩하는 유전자를 포함하고, 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 추가로 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 서바이빈 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 카피를 포함한다.
5.3.1.7 Bcl - XL
Bcl-XL(항아폽토시스성 단백질)을 코딩하는 유전자는 종종 T 세포 백혈병에서 상향조절된 것으로 발견된다. 섹션 6.2.1.5 및 섹션 6.2.1.6에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 Bcl-XL 유전자를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고, 재자극 유도된 세포 사멸을 감소시킬 수 있고; 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 Bcl-XL 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 입증하였다. 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 서열번호 238을 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. Bcl-XL을 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, Bcl-XL을 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. Bcl-XL을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제, 또는 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. Bcl-XL을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포 또는 B 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 포함하고, 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 추가로 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, Bcl-XL 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 카피를 포함한다.
5.3.1.8 CCND1
CCND1(사이클린 D1)을 코딩하는 유전자는 종종 백혈병에서 돌연변이화된 것으로 발견된다. 암과 연관된 CCND1 돌연변이로는 E36G, E36Q, E36K, A39S, S41L, S41P, S41T, V42E, V42A, V42L, V42M, Y44S, Y44D, Y44C, Y44H, K46T, K46R, K46N, K46E, C47G, C47R, C47S, C47W, P199R, P199S, P199L, S201F, T285I, T285A, P286L, P286H, P286S, P286T 및 P286A를 포함한다. CCND1 단백질의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드는 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고; CCND1의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존-증진 유전자 및 면역 세포 증식-증진 유전자이다. 변형된 버전의 CCND1 을 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드(예컨대, 서열번호 239)로서, 서열이 E36G, E36Q, E36K, A39S, S41L, S41P, S41T, V42E, V42A, V42L, V42M, Y44S, Y44D, Y44C, Y44H, K46T, K46R, K46N, K46E, C47G, C47R, C47S, C47W, P199R, P199S, P199L, S201F, T285I, T285A, P286L, P286H, P286S, P286T 및 P286A로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. 예시적인 돌연변이화된 CCND1 단백질 서열번호 256으로서 제공된다. 바람직한 실시양태는 돌연변이화된 CCND1 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 CCND1을 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결된 것인, 돌연변이화된 CCND1 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, 돌연변이화된 CCND1 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, CCND1의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, CCND1의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 CCND1 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, 돌연변이화된 CCND1 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 돌연변이화된 CCND1 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포 또는 B 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 활성화 돌연변이를 갖는 CCND1 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 CCND1 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 돌연변이체 카피를 포함한다.
5.3.1.9 Bcl2
Bcl2(항아폽토시스성 단백질)를 코딩하는 유전자는 종종 B 세포 림프종에서 상향조절된 것으로 발견된다. 섹션 6.2에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 Bcl2 유전자를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고; 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 Bcl2 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 입증하였다. 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 서열번호 v270 또는 272를 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. Bcl2를 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결된 것인, Bcl2를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl2를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl2를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl2를 코딩하는 유전자를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. Bcl2를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, Bcl2를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. Bcl2를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포 또는 B 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 Bcl2를 코딩하는 유전자를 포함하고, 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 추가로 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, Bcl2 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 카피를 포함한다.
5.3.1.10 Bcl6
Bcl6(항아폽토시스성 단백질)을 코딩하는 유전자는 종종 B 세포 림프종에서 상향조절된 것으로 발견된다. 섹션 6.2.1.4에 기술된 바와 같이, 본 발명자들은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 Bcl6 유전자를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드가 면역 세포에 도입되어 그의 생존 또는 그의 증식을 증진시킬 수 있고; 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 Bcl6 유전자는 섹션 6.2에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 입증하였다. 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 서열번호 271 또는 272를 포함하는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 실시양태이다. Bcl6을 코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결된 것인, Bcl6을 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl6을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl6을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, Bcl6을 코딩하는 유전자를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. Bcl6을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제, 또는 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, Bcl6을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. Bcl6을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포 또는 B 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 Bcl6을 코딩하는 유전자를 포함하고, 렌티바이러스 벡터 또는 피기백 유사 트랜스포존을 추가로 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 게놈은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, Bcl6 유전자의 3개의 카피: 2개의 내인성 카피 및 1개의 이종 카피를 포함한다.
5.3.2 증진된 신호전달 수용체
면역 세포, 예컨대, T 세포는 자연적으로 발생 및 합성 리간드에 결합하는 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 신호전달 경로와 상호작용하는 세포내 도메인을 포함하는 막 단백질을 발현한다. 본 발명자들은 제1 단백질로부터 유래된 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 자극 또는 공동자극 신호를 면역 세포로 전달하는 수용체로부터 유래된 세포내 도메인을 포함하는 것으로서, 본 발명자들이 증진된 신호전달 수용체(ESR)라고 명명하는 키메라 수용체 세트를 디자인하고, 합성하고, 시험하였다. 그러나, 키메라 항원 수용체와 달리, ESR은 CD3 제타 쇄의 세포내 부분을 포함하는 서열을 포함하지 않는다. ESR의 기능 중 하나는 면역 세포 생존을 증진시키는 것이다. ESR의 또 다른 기능은 예를 들어, 억제 수용체에 작용하는 종양 세포에 의한 T 세포 억제 경로의 결합을 방해하는 것이다(문헌 [Tay et al, 2017. Immunotherapy 9, 1339-1349]). ESR이 효과적으로 작용하도록 하기 위해, 종양 미세환경 내에 존재하는 억제 리간드에 대한 천연 억제 수용체와 경쟁할 수 있을 만큼 충분히 높은 수준으로 발현되어야 한다.
한 실시양태에서, ESR의 세포외 도메인은 억제 신호를 면역 세포에 자연적으로 전달하는 수용체의 세포외 리간드 결합 도메인으로부터 유래될 수 있고: 이러한 경우, ESR은 보통 억제 신호로 해석되는 것을 수신하고, 그를 자극 신호로 전달한다. 예를 들어, ESR의 세포외 도메인은 TNFRSF1A, TNFRSF3(LTRβ), TNFRSF6(Fas), TNFRSF8(CD30), TNFRSF10A(DR4), TNFRSF10B(DR5), TNFRSF19(TROY), TNFRSF21(DR6) 및 CTLA4로부터 선택된 단백질의 세포외 도메인으로부터 유래된 서열을 포함할 수 있고; 바람직하게, 세포외 도메인은 인간 단백질으로부터 유래된 것이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, ESR의 세포외 도메인은 서열이 서열번호 322-330으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일하거나, 또는 적어도 95% 동일하거나, 또는 적어도 96% 동일하거나, 또는 적어도 97% 동일하거나, 또는 적어도 98% 동일하거나, 또는 적어도 99% 또는 100% 동일한 폴리펩티드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, ESR의 세포외 도메인은 면역 세포의 표면 상에 발현된 단백질, 바람직하게는 정상적인 기능이 면역 기능을 자극하는 것인 단백질에 결합하는 단백질로부터 유래될 수 있고: 이러한 경우, ESR은 자극 신호를 또 다른 면역 세포에 전달하고, 그가 발현되는 면역 세포에 자극 신호를 전달한다. 예를 들어, ESR 세포외 도메인은 TNFRSF4(OX40), TNFRSF5(CD40), TNFRSF7(CD27), TNFRSF9(4-1BB), TNFRSF11A(RANK), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF-R), TNFRSF14(HVEM), TNFRSF17(CD269), TNFRSF18(GITR), CD28, CD28H(TMIGD2), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS/CD278), DNAX 보조 분자-1(DNAM-1/CD226), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM/CD150), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인(TIM-1/HAVcr-1), 인터페론 수용체 알파 쇄(IFNAR1), 인터페론 수용체 베타 쇄(IFNAR2), 인터루킨-2 수용체 베타 서브유닛(IL2RB) 및 인터루킨-2 수용체 감마 서브유닛(IL2RG)으로부터 선택된 단백질의 세포외 도메인에 결합하는 항체, 단일 쇄 항체, 단일 도메인 항체, 나노바디, VHH 단편 또는 VNAR 단편의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 단일 쇄 항CD28 항체는 서열번호 340의 서열을 갖는 TGN1412이다.
또 다른 실시양태에서, ESR의 세포외 도메인은 면역 세포의 표면 상에 발현된 수용체, 바람직하게는 그의 정상적인 기능이 면역 세포에서 자극 또는 공동자극 신호를 전달하는 것인 수용체에 결합하는 리간드로부터 유래될 수 있고: 이러한 경우, ESR은 자극 신호를 또 다른 면역 세포에 전달하고, 자극 신호를 그가 발현되는 면역 세포로 전달한다. 예를 들어, ESR 세포외 도메인은 TNFSF4(OX40 리간드), TNFSF5(CD40 리간드), TNFSF9(4-1BB 리간드), TNFSF11(RANKL), TNFSF14(HVEM 리간드), TNFSF13B, CD80, CD86 및 ICOS 리간드로부터 선택된 단백질의 세포외 도메인으로부터 유래된 서열을 포함할 수 있고; 바람직하게, 세포외 도메인은 인간 단백질으로부터 유래된 것이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, ESR의 세포외 도메인은 서열이 서열번호 331-339로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일하거나, 또는 적어도 95% 동일하거나, 또는 적어도 96% 동일하거나, 또는 적어도 97% 동일하거나, 또는 적어도 98% 동일하거나, 또는 적어도 99% 동일한 것인 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 증진된 신호전달 수용체는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF)의 구성원 또는 자극 신호를 면역 세포로 통상적으로 전달하는 또 다른 면역 세포 수용체의 세포내 도메인으로부터 유래된 서열을 포함하고; 본 발명의 일부 실시양태에서, ESR은 TNFRSF4(OX40), TNFRSF5(CD40), TNFRSF7(CD27), TNFRSF9(4-1BB), TNFRSF11A(RANK), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF-R), TNFRSF14(HVEM), TNFRSF17(CD269), TNFRSF18(GITR), CD28, CD28H(TMIGD2), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS/CD278), DNAX 보조 분자-1(DNAM-1/CD226), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM/CD150), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인(TIM-1/HAVcr-1), 인터페론 수용체 알파 쇄(IFNAR1), 인터페론 수용체 베타 쇄(IFNAR2), 인터루킨-2 수용체 베타 서브유닛(IL2RB), 인터루킨-2 수용체 감마 서브유닛(IL2RG), 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 14(TNFSF14/LIGHT), 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D/CD314) 및 CD40 리간드(CD40L)로부터 선택된 단백질의 세포내 도메인으로부터 유래된 서열을 포함하고; 바람직하게, 세포내 도메인은 인간 단백질의 것이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, ESR은 서열이 서열번호 341-364로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일하거나, 또는 적어도 95% 동일하거나, 또는 적어도 96% 동일하거나, 또는 적어도 97% 동일하거나, 또는 적어도 98% 동일하거나, 또는 적어도 99% 또는 100% 동일한 것인 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 증진된 신호전달 수용체는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF)의 구성원 또는 억제 또는 자극 신호를 면역 세포로 통상적으로 전달하는 또 다른 면역 세포 수용체의 막횡단 도메인으로부터 유래된 서열을 포함하고; 본 발명의 일부 실시양태에서, ESR은 TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF3(LTRβ), TNFRSF6(Fas), TNFRSF8(CD30), TNFRSF10A(DR4), TNFRSF10B(DR5), TNFRSF19(TROY), TNFRSF21(DR6), CTLA4, TNFRSF4(OX40), TNFRSF5(CD40), TNFRSF7(CD27), TNFRSF9(4-1BB), TNFRSF11A(RANK), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF-R), TNFRSF14(HVEM), TNFRSF17(CD269), TNFRSF18(GITR), CD28, CD28H(TMIGD2), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS/CD278), DNAX 보조 분자-1(DNAM-1/CD226), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM/CD150), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인(TIM-1/HAVcr-1), 인터페론 수용체 알파 쇄(IFNAR1), 인터페론 수용체 베타 쇄(IFNAR2), 인터루킨-2 수용체 베타 서브유닛(IL2RB), 인터루킨-2 수용체 감마 서브유닛(IL2RG), 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 14(TNFSF14/LIGHT), 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D/CD314) 및 CD40 리간드(CD40L)로부터 선택된 단백질의 막횡단 도메인로부터 유래된 서열을 포함하고; 바람직하게, 막횡단 도메인은 인간 단백질의 것이고; 본 발명의 일부 실시양태에서, ESR은 서열이 서열번호 365-396으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일하거나, 또는 적어도 95% 동일하거나, 또는 적어도 96% 동일하거나, 또는 적어도 97% 동일하거나, 또는 적어도 98% 동일하거나, 또는 적어도 99% 또는 100% 동일한 것인 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 증진된 신호전달 수용체는 서열번호 274-318로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일하거나, 또는 적어도 95% 동일하거나, 또는 적어도 96% 동일하거나, 또는 적어도 97% 동일하거나, 또는 적어도 98% 동일하거나, 또는 적어도 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함한다. 이들 서열은 N-말단 분비 신호 (예를 들어, MLGIWTLLPLVLTSVARLSSKSVNA, MEQRPRGCAAVAAALLLVLLGARAQG, MGLSTVPDLLLPLVLLELLVGIYPSGVIG, MGTSPSSSTALASCSRIARRATATMIAGSLLLLGFLSTTTA, MEQRGQNAPAASGARKRHGPGPREARGARPGPRVPKTLVLVVAAVLLLVSAES 및 MAVMAPRTLVLLLSGALALTQTWA는 상기 ESR에 대한 신호 서열이다). 신호 서열은 ESR을 막으로 전위시키는 기능을 한다. ESR의 신호 서열은 신호 펩티다제에 의해 제거되고, 최종 수용체의 일부를 형성하지 않으므로, ESR의 활성을 변경하지 않으면서, 임의의 기능적 분비 신호를 또 다른 기능적 분비 신호로 대체할 수 있다. 이러한 교체가 명시적으로 고려된다. 증진된 신호전달 수용체는 서열번호 274-318로부터 선택되는 비신호 서열의 일부분과 적어도 90% 동일하거나, 또는 적어도 95% 동일하거나, 또는 적어도 96% 동일하거나, 또는 적어도 97% 동일하거나, 또는 적어도 98% 동일하거나, 또는 적어도 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ESR을 코딩하는 유전자는 면역 세포, 예를 들어, T 세포에서 발현되고, 면역 세포의 생존 또는 증식, 또는 종양 미세 환경 내의 세포를 사멸시킬 수 있는 T 세포의 능력을 증가시킨다. 게놈이 면역 세포의 생존 또는 증식, 또는 종양 미세환경 내에서 세포를 사멸시킬 수 있는 T 세포의 능력을 증가시키는 ESR을 코딩하는 유전자를 포함하는 것인 면역 세포가 본 발명의 한 측면이다.
바람직한 실시양태는, 유전자가 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, ESR을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. ESR을 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 유전자가 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결된 것인, ESR을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, ESR을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. ESR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게, ESR은 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 유전자 전달 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드 상에서 코딩된다. ESR은 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 상에서 코딩된다. ESR은 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 상에서 코딩될 수 있다. 트랜스포존을 포함하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 + ESR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 키메라 항원 수용체를 코딩하는 유전자를 추가로 포함할 수 있다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는, 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로서 제공될 수 있는 상응하는 트랜스포사제와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 ESR을 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuster 트랜스포존을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 세포에서 발현된 제2 유전자는 ESR의 효과를 강화하여 면역 세포의 생존 또는 증식을 증가시킨다. 게놈이 ESR을 코딩하는 유전자 및 면역 세포의 생존 또는 증식을 증가시키는 데 있어 ESR의 활성을 강화하는 제2 유전자(ESR 강화 유전자)를 포함하는 면역 세포는 본 발명의 한 측면이다. 일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 유전자는 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있고; 일부 실시양태에서, 제2 유전자는 아폽토시스성 경로의 억제제를 코딩하고; 일부 실서양태에서, 아폽토시스성 경로의 억제제는 카스파제 경로에서 우성 음성 유전자, 예를 들어, 카스파제 3, 카스파제 7, 카스파제 8, 카스파제 9, 카스파제 10 또는 CASP8 및 FADD 유사 아폽토시스 조절인자(CFLAR)의 우성 음성 돌연변이체이고; 일부 실서양태에서, 아폽토시스성 경로의 억제제는 서열번호 240-245로부터 선택된 서열의 우성 음성 돌연변이체를 포함하고; 일부 실서양태에서, 아폽토시스성 경로의 억제제는 서열번호 237, 238 또는 261-272로부터 선택된 서열을 포함한다.
바람직하게, ESR 및 ESR 강화 유전자를 발현하는 면역 세포의 반감기는 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포의 반감기에 비해 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가된다. 바람직하게, ESR 및 ESR 강화 유전자를 발현하는 면역 세포의 최대 수명은 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포의 최대 수명에 비해 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가된다. 바람직하게, ESR 및 ESR 강화 유전자를 발현하지 않는 면역 세포의 배가 시간은 ESR 및 ESR 강화 유전자를 발현하는 면역 세포의 배가 시간에 비해 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100%만큼 더 크다. 바람직하게, ESR 및 ESR 강화 유전자를 발현하는 면역 세포의 증식률은 ESR 및 ESR 강화 유전자를 발현하지 않는 면역 세포의 증식률에 비해 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가된다.
바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결될 수 있는 예시적인 이종 프로모터로는 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터, 예를 들어, 서열번호 94-154로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태는, 핵산이 이종 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 포유동물 세포를 감염시키는 바이러스로부터의 폴리아데닐화 신호, 포유동물 EF1 폴리아데닐화 신호, 포유동물 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 또는 포유동물 글로빈 폴리아데닐화 신호, 예를 들어, 서열번호 160-217로부터 선택된 서열에 작동가능하게 연결되어 있는 것인, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 핵산을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부인 것인, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부인 것인, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부인 것인, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 피기백 유사 트랜스포존은 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 함께 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 바람직한 실시양태는, 폴리뉴클레오티드가 렌티바이러스 벡터의 일부인 것인, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터는 패키징되고, 면역 세포를 감염시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포는 바람직하게, T 세포 또는 B 세포이다.
본 발명의 한 측면은 게놈이 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 이종 폴리뉴클레오티드는 렌티바이러스 벡터, 또는 피기백 유사 트랜스포존, 또는 마리너 트랜스포존, 예컨대, 슬리핑 뷰티 트랜스포존, 또는 hAT 트랜스포존, 예컨대, TcBuste 트랜스포존을 포함한다.
임의적으로, ESR을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 제2 유전자를 추가로 포함한다.
5.3.2.1 FAS/4- 1BB
억제성 수용체의 세포외 도메인이 공동자극 수용체의 세포내 도메인에 융합된 예시적인 ESR로서, 본 발명자들은 TNFRSF6(Fas)의 세포외 도메인(서열번호 323)을 포함하고, TNFRSF6(Fas)의 막횡단 도메인(서열번호 387)을 추가로 포함하고, TNFRSF9(4-1BB)의 세포내 도메인(서열번호 344)을 추가로 포함하는 ESR을 디자인하였다. 서열번호 274의 서열을 포함하는 상기 ESR(Fas/4-1BB)이 섹션 6.2에 기술된 바와 같은 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자이다. Fas/4-1BB의 활성은 아폽토시스의 억제제: 우성 음성 버전의 Casp7:Casp7-DN(서열번호 262)에 의해 강화된다. 면역 세포 생존 및 면역 세포 증식을 증진시키는 데 있어 Fas/4-1BB와 Casp7-DN의 효과는 섹션 6.2.1.2 및 6.2.2.2에 제시되어 이 있다.
Fas/4-1BB를 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드(서열번호 274)는 본 발명의 한 측면이다. 게놈이 Fas/4-1BB를 코딩하는 유전자를 포함하는 면역 세포가 본 발명의 한 측면이다. Fas/4-1BB를 코딩하는 유전자를 포함하고, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 유전자를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명의 한 측면이고; 일부 실서양태에서, 아폽토시스의 억제제는 Casp 7의 우성 음성 돌연변이체, 예를 들어, 서열번호 262이다. 바람직하게, 폴리뉴클레오티드는 트랜스포존이다. 게놈이 Fas/4-1BB 및 우성 음성 아폽토시스 억제제를 코딩하는 유전자를 포함하는 면역 세포가 본 발명의 한 측면이다. 상기 면역 세포는 특히 세포 배양에서 생체외 성장을 위해 특히 유리하다.
5.3.2.2 항CD28 /OX40은 증식 증진 활성을 갖는 ESR이다 .
세포외 도메인이 공동자극 수용체의 세포내 도메인에 융합된 항체로부터의 결합 도메인을 포함하는 예시적인 ESR로서, 본 발명자들은, 그의 세포외 도메인이 TNFRSF4(OX40)에 대한 막횡단 도메인(서열번호 373) 및 TNFRSF4(OX40)에 대한 세포내 도메인(서열번호 341)에 융합된 CD28 효능제 항체 TGN1412의 결합 도메인(서열번호 340)을 포함하는 것인 ESR을 디자인하였다. 항CD28/OX40 ESR의 서열은 (서열번호 307)로 제공되어 있다. T 세포 증식을 촉진시키는 데 있어 상기 ESR의 효과는 섹션 6.2.2.1에 기술되어 있다.
항CD28/OX40 ESR(예를 들어, 서열번호 ESR34)을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 한 측면이다. 게놈이 항CD28/OX40 ESR을 코딩하는 유전자를 포함하는 면역 세포가 본 발명의 한 측면이다. 상기 면역 세포는 특히 세포 배양에서 생체외 성장을 위해 특히 유리하다.
5.4 키트
본 발명은 또한 임의적으로, 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클과 함께, 및 임의적으로, 사용 설명서도 함께, 단백질로서의 트랜스포사제, 또는 핵산에 의해 코딩된 트랜스포사제, 및/또는 트랜스포존; 또는 트랜스포존과 함께 조합하여, 본원에 기술된 바와 같은, 단백질로서의 트랜스포사제, 또는 핵산에 의해 코딩된 트랜스포사제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 유전자 전달 시스템을 포함하는 키트를 특징으로 한다. 본 발명의 키트의 성분들 중 임의의 것은 후속 순서로 또는 동시에 예를 들어, 세포 내로 투여되거나/거나, 형질감염될 수 있고, 예컨대, 트랜스포사제 단백질 또는 그의 코딩 핵산은 트랜스포존의 투여 및/또는 형질감염 이전에, 그와 동시에, 또는 그에 후속하여 상기 정의된 바와 같은 세포 내로 투여되거나/거나, 형질감염될 수 있다. 대안적으로, 트랜스포존은 트랜스포사제 단백질 또는 그의 코딩 핵산의 형질감염 이전에, 그와 동시에, 또는 그에 후속하여 상기 정의된 바와 같은 세포 내로 형질감염될 수 있다. 동시에 형질감염되는 경우, 바람직하게는 두 성분 모두 분리된 제제로 제공되고/거나, 형질감염 전에 전위를 피하기 위해 투여 직전에 서로 혼합된다. 추가로, 키트의 적어도 하나의 성분의 투여 및/또는 형질감염은 예컨대, 상기 성분을 다중 용량으로 투여함으로써 시간 차등형 모드로 진행될 수 있다.
6. 실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트를 예시하고, 어느 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다양한 등가물이 하기 실시예로부터 자명해질 것이며; 상기 등가물 또한 본원에 개시된 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
6.1 면역 세포에서의 발현을 위한 유전자 전달 시스템 요소
6.1.1 인간 T 세포주에서의 트랜스포존 요소
주르카트 세포는 인간 T 세포의 불멸화된 세포주이며, 이는 인간 면역 세포, 특히, T 세포에서 유전자 전달 시스템을 그의 효과에 대해 시험하는 데 유용하다. 본 발명자들은 X제노푸스 및 봄빅스 피기백 유사 트랜스포사제가 그의 상응하는 트랜스포존을 주르카트 인간 T 세포주의 게놈으로 전위하는 능력에 대해 시험하였다.
CD19를 코딩하는 핵산(아미노산 서열 서열번호 228로 제공)이 서열번호 94로 제공되는 서열을 포함하는 EF1 프로모터 및 서열번호 174를 갖는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 제노푸스 트랜스포존을 포함하는 폴리뉴클레오티드(CD19-GFP-LPN1, 서열번호 223으로 제공되는 뉴클레오티드 서열)를 구성하였다. CD19 유전자를 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92)로, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88)로 플랭킹하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 ITR 8(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 1을 갖는 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 4를 갖는 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 9(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다. 트랜스포존은 CMV 프로모터 및 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 GFP를 코딩하는 폴리뉴클레오티드도 추가로 포함하였다. CD19 및 GFP 유전자는 피기백 유사 제노푸스 트랜스포존의 그의 상응하는 트랜스포사제에 의한 전위가 CD19 유전자는 전위시키지만, GFP 유전자는 플라스미드 중에 그대로 남겨 두도록 배치되었다.
CD19를 코딩하는 유전자(서열번호 228)가 서열번호 94로 제공되는 서열을 갖는 EF1 프로모터 및 서열번호 174를 갖는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 봄빅스 트랜스포존을 포함하는 폴리뉴클레오티드(CD19-RFP-LPN2, 서열번호 224로 제공되는 뉴클레오티드 서열)를 구성하였다. CD19 유전자를 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92)로, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88)로 플랭킹하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 14, 바로 이어서, 서열번호 12를 갖는 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 13을 갖는 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 15, 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다. 트랜스포존은 CMV 프로모터 및 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 RFP를 코딩하는 폴리뉴클레오티드도 추가로 포함하였다. CD19 및 RFP 유전자는 피기백 유사 봄빅스 트랜스포존의 그의 상응하는 트랜스포사제에 의한 전위가 CD19 유전자는 전위시키지만, RFP 유전자는 플라스미드 중에 그대로 남겨 두도록 배치되었다.
주르카트 세포 한 샘플(형질감염당 200,000개의 세포)을 제조사의 설명서에 따라 네오(Neon) 전기천공기를 이용하여 1 ㎍의 CD19-GFP-LPN1 플라스미드 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 제노푸스 트랜스포사제를 코딩하는 트랜스포사제 mRNA로 형질감염시켰다. 제2의 주르카트 세포 샘플(형질감염당 200,000개의 세포)을 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍의 CD19-RFP-LPN2 플라스미드 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 68로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 봄빅스 트랜스포사제 mRNA로 형질감염시켰다. 다양한 시간이 경과한 후, 세포를 항CD19 항체로 표지하고, CD19를 발현하는 세포의 비율(%)을 유세포 분석법을 이용하여 측정하였다. 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다. 처음에는 형질감염된 세포 중 약 85%가 CD19 발현을 보였다(표 1의 1행). 이는 세포 내로 흡수된 플라스미드로부터 발현, 및 T 세포주 게놈 내로 안정적으로 통합된 트랜스포존으로부터의 발현의 조합에 상응한다. 다음 10일 동안에 걸쳐, CD19를 발현하는 세포의 비율(%)은, 제노푸스 피기백 유사 트랜스포존으로 형질감염된 세포의 경우, 18%로 떨어졌고, 봄빅스 피기백 유사 트랜스포존으로 형질감염된 세포의 경우, 27%로 떨어졌다(표 1의 3행). 이는 CD19 유전자가 게놈 내로 통합되지 않는 세포로부터의 발현 상실에 상응한다. 형질감염 후 약 15일째부터 형질감염 후 적어도 55일째까지, CD19를 발현하는 세포의 비율(%)은 대략 일정하게 유지되었다(표 1의 3-6행). 상기 시간 동안 모두 세포는 성장 및 분열하였다. 플라스미드는 인간 세포에서 복제할 방법이 없는 바, CD19 유전자가 게놈 내로 통합되고, 이어서, 게놈 나머지 부분과 함께 각 세포 분열시 CD19 유전자를 복제한다면 이것이 세포가 계속해서 CD19를 발현하기 위한 유일한 방법이다. 무작위 단편화를 통한 통합률은 매우 낮고: 세포 중 0.01 내지 1%가 형질감염된 DNA를 통합시키는 것으로 예측될 수 있다. CD19 유전자를 통합한 세포의 비율(%)은 무작위 통합으로부터 발생하는 것으로 예측되는 빈도보다는 훨씬 높았지만, 전위로부터 예측되는 빈도와는 일치하였다. 세포를 또한 GFP 및 RFP 발현에 대해서도 분석하였다. 55일째까지는 어떤 GFP 또는 RFP 발현도 검출가능하지 않았다. 상기 기술된 바와 같이, GFP 및 RFP 유전자를, 트랜스포사제에 의해 전위가능하지 않은 유전자 전달 플라스미드의 일부분 상에 배치하였다. 그러므로, GFP 및 RFP 발현은 유전자 전달 플라스미드가 무작위 단편화 및 통합에 의해 세포 게놈 내로 통합되었다면 예측되는 것이었다. 그러나, CD19 유전자가 전위 결과로서 통합되었다면, GFP 또는 RFP 유전자는 플라스미드에 그대로 남게 될 것이며, 시간이 경과함에 따라 점진적으로 분해될 것이다. 비전위가능한 유전자의 높은 게놈 통합 빈도 및 발현 부족을 통해 본 발명자들은 제노푸스 및 봄빅스 피기백 유사 트랜스포존, 둘 모두에 기반한 유전자 전달 시스템은 둘 모2개의 폴리뉴클레오티드를 인간 T 세포에 도입시킬 수 있다는 결론에 도달하게 된다.
형질감염 후 70일째, 본 발명자들은 형광 활성화 세포 분류를 이용하여 CD19 발현 세포를 CD19를 발현하지 않는 것과 분류하였다. 이어서, 이들 세포를 240일 동안에 걸쳐 액체 배양물 중에 유지시키고, 다양한 시점에 분석하여 통합 안정성을 평가하였다. 도 1은 형질감염 후 155일째, 및 FACS 분류 후 85일째의 y축 상의 CD19의 발현, 및 x축 상의 형광 단백질의 발현을 보여주는 것이다. 본질적으로 세포는 모두 여전히 그대로 CD19를 발현하였지만, 어떤 세포도 형광 단백질을 발현하지는 못했다. 동일한 결과를 형질감염 240일 후에도 수득하였다. 본 발명자들은 심지어 선택압의 부재하에서도 적어도 240일 동안 제노푸스 및 봄빅스 피기백 유사 트랜스포존이 안정적으로 유지되고 있다고 결론지었다. 본 발명자들은 또한 발현 유지는 트랜스포존 상에서 코딩된 유전자가 200 초과의 세포 세대 동안 침묵화되지 않았다는 것을 시사하는 것이라고 언급하고 있다. 따라서, 제노푸스 및 봄빅스 피기백 유사 트랜스포존 시스템 기반의 유전자 전달 시스템, 둘 모두 발현을 위한 유전자를 인간 T 세포로 전달하는 데 유용하다.
6.1. 2 T 세포에서의 프로모터 요소
6.1.2.1 주르카트 세포에서의 프로모터 시험
주르카트 세포는 인간 T 세포의 불멸화된 세포주이며, 이는 인간 면역 세포, 특히, T 세포에서 유전자 전달 시스템을 그의 효과에 대해 시험하는 데 유용하다.
임의적으로, 인트론 요소와 조합된 프로모터 요소를 서열번호 21로 제공된 서열을 갖는 제1 폴리뉴클레오티드와 서열번호 219로 제공된 서열을 갖는 제2 폴리뉴클레오티드 사이에 도입하여 인간 CD19 발현을 위한 트랜스포존으로 클로닝함으로써 서열번호 90으로 제공된 서열을 갖는 절연체 서열, 서열번호 93으로 제공된 서열을 갖는 절연체 서열을 포함하고, 하나는 서열번호 6의 실시양태인 서열번호 8의 서열을 포함하고, 나머지 다른 하나는 서열번호 7의 실시양태인 서열번호 9의 서열을 포함하는 것인 한쌍의 트랜스포존 말단에 의해 플랭킹된 환형 플라스미드를 생성하였다. 주르카트 세포(형질감염당 200,000개의 세포)를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍의 플라스미드 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 제노푸스 트랜스포사제를 코딩하는 트랜스포사제 mRNA로 형질감염시켰다.
샘플을 형질감염 후 다양한 시점에서의 FACS 분석을 위해 채취하고, 그의 표면 상에 CD19를 발현하는 살아있는 세포의 분획을 계수하였고, 표 2에 제시되어 있다. 표 2는 그 안의 CD19가 EF1(예컨대, 서열번호 94 및 132) 및 EEF2(예컨대, 서열번호 108)에 작동가능하게 연결된 것인 세포가 초기에 높은 비율의 CD19 발현 세포 CD19 발현 세포(D열)를 보였지만, 이는 지속되지는 않았다(예컨대, F열 및 G열)는 것을 보여주는 것이다. 예를 들어, 유사하게, 인간 EF1 구동 CD19를 발현하는 세포의 비율(%)은 2일째 내지 23일째 사이에 76%에서 37%로 하락한 것과 같이, 래트 EF1 구동 CD19를 발현하는 세포의 비율(%)은 2일째 내지 23일째 사이에 87%에서 25%로 하락하였다. 그에 반해, CD19가 GAPDH, 유비퀴틴 및 PGK 프로모터에 작동가능하게 연결되었을 때, 세포는 훨씬 더 일관되게 지속되는 발현 수준을 보였고, 2일째부터 23일째 사이에 각 샘플 시점에서 CD19를 발현하는 세포는 약 50%였다(D-G열). H열은 2일째부터 23일째 CD19 발현 세포의 감소율(%)을 보여주는 것이다.
CD19는 세포 표면에 발현되는 분자이다. 막횡단 단백질의 실질적인 과다발현은 독성을 띨 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 CD19 발현 세포의 가장 극적인 상실을 보인 프로모터가 가장 강한 발현을 구동시키는 프로모터일 수 있다고 추론했다. 프로모터 강도를 평가하기 위해, 본 발명자들은 각 프로모터를 GFP를 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결하고, 유전자를 삼중으로 HEK 세포에 형질감염시켰다. 2일 후, 형광측정기에서 형광을 측정했다. 평균 형광 값은 표 2의 I열에 제시되어 있다. 가장 강력한 프로모터는 EF1 및 EEF2였고(I열, 1, 2 및 6행)이며, 이들은 CD19 발현 세포의 비율(%)에서 가장 실질적인 감소를 보인 동일한 프로모터였다(표 2의 H열). 그에 반해, PGK, GAPDH 및 유비퀴틴 프로모터는 가장 강력한 EF1 프로모터만큼 활성이 8.6%, 28% 및 22%에 불과했지만, 이들 프로모터에 작동가능하게 연결된 CD19를 발현하는 세포의 비율(%)은 유지되었다. 따라서, 적당히 활성인 프로모터는 T 세포에서 막횡단 단백질을 코딩하는 유전자의 발현에 대해 고도로 활성인 프로모터보다 유리한 것으로 보이며, 이는 이들이 독성을 일으키지 않고, 기능을 달성하기에 충분히 높은 수준의 막횡단 단백질을 생성하기 때문이다. 막횡단 단백질은 T 세포 수용체, 키메라 항원 수용체 및 증진된 신호전달 수용체를 포함한다. 적당히 활성인 프로모터는 포스포글리세레이트 키나제 프로모터, 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제 프로모터 및 유비퀴틴 프로모터를 포함한다. 이는 또한 예를 들어, 예컨대, 약화된 EF1 프로모터 또는 약화된 EEF2 프로모터와 같이, 인트론의 제거 또는 프로모터의 부분적 결실에 의해 의해 약화된 고도로 활성인 프로모터를 포함할 수 있다.
이는 예상 밖의 결과이다: 키메라 항원 수용체 발현에 관한 대부분의 현재 연구는 CMV 또는 EF1 프로모터와 같은 강력하게 활성인 프로모터를 사용하여 수행된다. 그에 반해, 본원에서 본 발명자들은 상기 고도로 활성인 프로모터가 막횡단 단백질에 작동가능하게 연결되어 있을 때에는 불리하다는 것을 발견하게 되었다. T 세포에서 막횡단 단백질을 코딩하는 유전자의 발현을 위한 유리한 유전자 전달 시스템은 포스포글리세레이트 키나제 프로모터, 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, 약화된 EF1 프로모터 또는 약화된 EEF2 프로모터로부터 선택되는 프로모터에 작동가능하게 연결된 막횡단 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 예시적인 포스포글리세레이트 키나제 프로모터 서열은 서열번호 115-118로서 제공된다. 예시적인 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제 프로모터 서열은 서열번호 97-107로서 제공된다. 예시적인 유비퀴틴 프로모터 서열은 서열번호 95 및 125-127로서 제공된다. 폴리뉴클레오티드는 서열번호 87-93으로부터 선택되는 절연체 서열을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 상응하는 트랜스포사제에 의해 인식 및 전위되도록 트랜스포존 말단을 포함하고, 상기 전위는 프로모터 및 그의 작동가능하게 연결된 유전자를 면역 세포, 예컨대, T 세포의 게놈 내로 삽입할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 서열번호 6 및 7을 갖는 서열, 또는 서열번호 14 및 15를 갖는 서열, 또는 서열번호 18 및 19를 갖는 서열, 또는 서열번호 20 및 21을 갖는 서열을 추가로 포함하는 피기백 유사 트랜스포존의 일부일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 예컨대, 서열번호 24와 90% 동일한 서열, 및 서열번호 25와 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 슬리핑 뷰티 트랜스포존과 같은 마리너 트랜스포존의 일부일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 예컨대, 서열번호 397과 90% 동일한 서열, 및 서열번호 398과 90% 동일한 서열을 추가로 포함하는 TcBuster 트랜스포존과 같은 hAT 트랜스포존의 일부일 수 있다. 실험을 반복하였고, 8일 후, 세포를 항CD19 항체로 표지하고, 8일째에 CD19를 발현하는 세포의 평균 형광 강도를 유세포 분석법에 의해 측정하였다. 평균 형광 강도 값은 표 3의 D열에 제시되어 있다. 비교를 위해, 세포당 약 22,000개 분자로 CD19를 자연적으로 발현하는 인간 B 세포를 표지하고, 평균 형광 강도를 측정하였다. B 세포의 평균 형광 강도를 사용하여 주르카트 세포의 표면에 발현된 CD19 분자의 수를 산출하였다(표 3의 E열에 제시). 시험된 모든 프로모터의 경우, 각 세포 표면 상의 CD19 분자 개수는 B 세포 상에서 자연적으로 발견된 개수의 2 내지 5배 정도였다. EF1 프로모터에 작동가능하게 연결된 CD19로 형질감염된 세포의 평균 형광 강도는, 비록 PGK 프로모터가 EF1 프로모터보다 훨씬 더 적은 활성을 띠는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 예를 들어, 표 2 I열의 5 및 6행에 제시되어 있는 바와 같이, PGK 프로모터에 작동가능하게 연결된 CD19로 형질감염된 세포 값의 20% 이내였다(표 3의 5행 및 6행 비교). 본 발명자들은 이는 CD19의 발현이 B 세포 표면에서 자연적으로 발견되는 개수의 ~5배를 초과하는 세포가 독성을 경험하기 때문인 것으로 해석된다. EF1 더 강력한 프로모터인 바, EF1 프로모터에 작동가능하게 연결된 CD19로 형질감염된 세포의 더 높은 부분이 이 독성 한계를 초과하여 사멸한다. 이는 표 2의 6행의 2일째와 8일째 사이에 관찰된 CD19 발현 세포의 손실을 초래한다. 따라서, 적당히 활성인 프로모터는 막횡단 단백질을 높은 수준으로 발현시킬 수 있지만, 그 수준은 독성을 띨 정도로 그렇게 높을 가능성은 적다. 이는 키메라 항원 수용체와 같은 막횡단 단백질로 T 세포를 형질감염시키는 데 유리하다.
표 3은 서열번호 94, 95, 98, 108, 115 및 132로 제공된 서열을 갖는 프로모터가 주르카트 불멸화 T 세포에서 높은 수준의 CD19 발현을 구동시키는 데 모두 효과적이었다는 것을 보여준다. T 세포에서 유전자의 발현을 위해 유리한 유전자 전달 시스템은 서열번호 94, 95, 98, 108, 115 및 132로부터 선택된 서열을 갖는 프로모터를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. T 세포에서 유전자의 발현을 위해 유리한 유전자 전달 시스템은 서열번호 87-91로부터 선택되는 절연체 서열, 및 서열번호 92 및 93으로부터 선택되는 절연체 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. T 세포에서 유전자의 발현을 위해 유리한 유전자 전달 시스템은 서열번호 6의 서열을 포함하는 트랜스포존 말단 및 서열번호 7의 서열을 포함하는 트랜스포존 말단을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
6.1.2.2 1차 T 세포에서의 프로모터 시험
프로모터 요소를, 서열번호 220으로 제공된 서열을 갖는 제1 폴리뉴클레오티드와 서열번호 221로 제공된 서열을 갖는 제2 폴리뉴클레오티드 사이에 도입하여 인간 CD19의 발현을 위한 트랜스포존으로 클로닝함으로써 서열번호 88의 서열을 갖는 절연체 서열, 서열번호 92를 갖는 절연체 서열을 포함하고, 하나는 표적 부위 5'-TTAA-3', 바로 이어서, 서열번호 8의 서열, 바로 이어서, 서열번호 1의 서열을 포함하고, 나머지 다른 하나는 서열번호 4의 서열, 바로 이어서, 서열번호 9의 서열, 바로 이어서, 표적 부위 5'-TTAA-3'을 포함하는 것인 한쌍의 트랜스포존 말단에 의해 플랭킹된 환형 플라스미드를 생성하였다. 1차 T 세포(형질감염당 200,000개의 세포)를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍의 플라스미드 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37의 폴리펩티드 서열을 갖는 제노푸스 트랜스포사제를 코딩하는 트랜스포사제 mRNA로 형질감염시켰다. 11일 후, 세포를 항CD19 항체로 표지하고, 평균 형광 강도를 유세포 분석법에 의해 측정하였다.
표 4는 서열번호 97, 98 및 108-114로 제공된 서열을 갖는 프로모터가 1차 T 세포에서 높은 수준의 CD19 발현을 구동시키는 데 모두 효과적이었다는 것을 보여준다. 이는 추가로 상이한 프로모터를 사용함으로써 상이한 수준의 발현을 달성할 수 있다는 것도 보여준다. T 세포에서 유전자의 발현을 위해 유리한 유전자 전달 시스템은 서열번호 97, 98 및 108-114로부터 선택된 서열을 갖는 프로모터를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. T 세포에서 유전자의 발현을 위해 유리한 유전자 전달 시스템은 서열번호 8의 서열, 바로 이어서, 서열번호 1의 서열을 포함하는 트랜스포존 말단 및 서열번호 7, 바로 이어서, 서열번호 9의 서열을 포함하는 트랜스포존 말단을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
6.2 면역 세포의 생존 및 효능을 증진시키기 위한 요소
본 발명의 한 측면은 면역 세포의 생존, 증식 또는 확장을 증진시키기 위해 사용될 수 있는 서열의 개시이다.
세포 생존은 집단 중 세포의 절반만이 살아남는 데 소요되는 시간(반감기), 또는 집단 중 모든 세포가 사멸하는 데 소요되는 시간(최대 수명)으로 측정될 수 있다. 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하는 면역 세포는 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포보다 더 오래 생존하게 될 것이다. 이러한 효과를 측정하는 한 가지 방법은 이종 폴리뉴클레오티드를 면역 세포의 게놈에 통합하는 것이며, 여기서 이종 폴리뉴클레오티드는 면역 세포 내에서 발현되도록 하는 조절 서열에 작동가능하게 연결된 면역 세포 생존 증진 유전자를 포함하며, 다시 말해, 면역 세포에서의 발현에 효과적이다. 이종 폴리뉴클레오티드는 선별가능한 마커, 예를 들어, 형광 단백질 또는 세포 표면 단백질과 같이 쉽게 확인될 수 있는 마커를 코딩하는 유전자를 추가로 포함한다. 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 게놈을 갖는 세포는 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하며, 선별가능한 마커의 존재에 의해 확인될 수 있다. 생존 증진은 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포 기준으로 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하는 면역 세포의 반감기가 증가하는 것으로 측정될 수 있다. 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하는 면역 세포의 반감기는 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포 기준으로 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가된다. 증가는 특정 면역 세포의 동일한 크기 집단에서 생존 증진 유전자가 있는 경우와 없는 경우를 비교하여 측정할 수 있다. 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하는 면역 세포의 최대 수명은 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포의 최대 수명에 비해 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가된다. 최대 수명의 변화율(%)은 생존 증진 유전자가 있는 특정 면역 세포 및 그가 없는 특정 면역 세포로 이루어진 동일한 크기 집단을 비교하여 측정할 수 있다.
세포 증식은 집단 내의 세포 개수가 2배가 되는 데 소요되는 시간(배가 시간), 또는 세포 집단이 단위 시간 동안 증가하는 분율(증식률)로서 측정될 수 있다. 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하는 면역 세포는 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포보다 더 장기간 동안 분열하거나, 또는 더 빠르게 분열할 수 있다. 이러한 효과를 측정하는 한 가지 방법은 이종 폴리뉴클레오티드를 면역 세포의 게놈에 통합하는 것이며, 여기서 이종 폴리뉴클레오티드는 면역 세포 내에서 발현되도록 하는 조절 서열에 작동가능하게 연결된 면역 세포 증식 증진 유전자를 포함하는 것이다. 이종 폴리뉴클레오티드는 선별가능한 마커, 예를 들어, 형광 단백질 또는 세포 표면 단백질과 같이 쉽게 확인될 수 있는 마커를 코딩하는 유전자를 추가로 포함한다. 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 게놈을 갖는 세포는 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하며, 선별가능한 마커의 존재에 의해 확인될 수 있다. 증식 증진은 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포 기준으로 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하는 면역 세포의 배가 시간이 감소하는 것으로 측정될 수 있다. 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포의 배가 시간은 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하는 면역 세포의 배가 시간에 비해 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100%만큼 더 크다. 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하는 면역 세포의 증식률은 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포의 증식률에 비해 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가된다. 증식률 또는 배가 시간은 면역 세포가 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하기 시작한 후 다양한 시점에서 측정될 수 있다. 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하는 면역 세포의 증식률은 이종 폴리뉴클레오티드의 면역 세포의 게놈 내로의 통합이 이루어진지, 또는 면역 세포가 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하기 시작한지 5일 후, 또는 10일 후, 또는 15일 후, 또는 20일 후, 또는 25일 후, 또는 30일 후, 또는 35일 후, 또는 40일 후, 또는 45일 후, 또는 50일 후, 또는 55일 후, 또는 60일 후 면역 세포 증식 증진 유전자를 발현하지 않는 동일한 면역 세포의 증식률에 비해 증가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 정상 면역 세포의 효능을 감소시키는 조건하에 면역 세포가 유효하게 그대로 유지될 수 있는 시간을 증가시키는 데 사용될 수 있는 서열의 개시이다. 정상 T 세포는 항원에 반복적으로 노출되면 아폽토시스되고("재자극으로 인해 유도된 세포 사멸"), 사멸하지 않은 T 세포는 항원을 발현하는 세포를 사멸시키지 못하게 된다(문헌 [Voss et., al. (2017) Cancer Lett. 408: 190-196. "Metabolic reprogramming and apoptosis sensitivity: defining the contours of a T cell response"]). 비록 이는 자가 면역을 줄이는 데 도움이 되지만, T 세포가 고형 종양을 효과적으로 퇴치하지 못하는 데 있어 원인이 되는 요소였다. 따라서, 이러한 상황에서 면역 세포 기능을 유지하고, 반복적인 항원 노출 동안 재자극으로 인해 유도된 세포 사멸을 막는 것이 바람직하다. 재자극으로 인해 유도된 세포 사멸은 항원, 예를 들어, 종양 세포 상의 항원에의 2, 3, 4회 이상의 노출 후에도 생존하는 T 세포의 개수를 계수함으로써 측정될 수 있다. 재자극으로 인해 유도된 세포 사멸을 방지할 수 있는 이종 발현된 서열의 능력은 두 집단 모두 동일한 정도 및 빈도로 항원에 노출되었을 때, 상기 서열을 발현하는 T 세포의 생존을 상기 서열을 발현하지 않는 T 세포의 생존과 비교함으로써 측정될 수 있다. 생존 증진은 항원에 반복적으로 노출되었을 때, 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 면역 세포 기준으로 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하는 나머지 면역 세포의 개수가 증가하는 것으로 측정될 수 있다. 항원에 반복적으로 노출되었을 때, 예를 들어, 종양 세포에서 발현되었을 때, 면역 세포 생존-증진 유전자를 발현하는 생존 면역 세포의 개수는 면역 세포 생존 증진 유전자를 발현하지 않는 생존 면역 세포 기준으로 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 100%, 또는 적어도 150%, 또는 적어도 200%, 또는 적어도 250%, 또는 적어도 300%, 또는 적어도 350%, 또는 적어도 400%, 또는 적어도 450%, 또는 적어도 500% 증가된다.
재자극으로 인해 유도된 세포 사멸에 대한 내성 및 지속되는 면역 세포 효능은 종양 세포에 대한 2, 3, 4회 이상의 노출 후에도 세포, 예컨대, 종양 세포를 사멸시킬 수 있는 T 세포의 능력을 계수함으로써 측정될 수 있다. 면역 세포 기능을 유지할 수 있는 이종 발현된 서열의 능력은 두 집단 모두 동일한 정도 및 빈도로 항원에 노출되었을 때, 상기 서열을 발현하는 T 세포의 세포 사멸 활성을 상기 서열을 발현하지 않는 T 세포의 세포 사멸 활성과 비교함으로써 측정될 수 있다. 종양 세포에 대한 반복된 노출시, T 세포 효능 증진 유전자를 발현하는 T 세포의 세포 사멸 활성은 T 세포 효능 증진 유전자를 발현하지 않는 T 세포의 생존 면역 세포의 개수 기준으로 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 100%, 또는 적어도 150%, 또는 적어도 200%, 또는 적어도 250%, 또는 적어도 300%, 또는 적어도 350%, 또는 적어도 400%, 또는 적어도 450%, 또는 적어도 500% 증가된다.
6.2. 1 T 세포 형질전환 요소
6.2.1.1 1차 T 세포에서의 돌연변이화된 STAT3의 발현
돌연변이화된 버전의 STAT3: STAT3-Y640F를 코딩하는 유전자를 서열번호 115로 제공되는 서열을 갖는 PGK 프로모터 및 서열번호 182의 서열을 갖는 토끼 글로빈 폴리아데닐화 신호에 작동가능하게 연결하고, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드로 클로닝하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH: bovine growth hormone) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP(DasherGFP)를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열을 가짐)를 추가로 포함하였다. 두 오픈 리딩 프레임이 분기하여 전사되도록 구성하였다(두 프로모터가 서로 인접해 있고, 반대 방향으로 전사되었다). 두 오픈 리딩 프레임은 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열을 가짐)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열을 가짐)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다.
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈(Stemcell Technologies)로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트(EasySep Human CD8 positive selection kit)를 사용하여 정상 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 100,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍ 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37의 폴리펩티드 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 형질감염 후 다양한 시점에 샘플을 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체와 함께 인큐베이션시키고, 형광 활성화 세포 분류기(FACS)에서 CD8 및 다셔 GFP에 대해 분석하였다.
도 2는 시간 경과에 따른 세포 염색 분포를 보여주는 것이다. CD8 염색은 CD8+ T 세포에 대한 마커로 사용되며, 이는 패널 A에 제시된 각 FACS 플롯의 y축에 표시되어 있다. GFP 형광은 각 FACS 플롯의 x축에 표시되어 있고; GFP 형광은 세포가 GFP를 발현하고 있음을 나타내며, 이는 또한 본원에서 세포내 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 존재를 나타내는 마커로서 사용된다. 14일째, 세포 중 약 97.8%가 강한 CD8-염색을 보였고(즉, FACS 플롯의 상반부에 있음), 분석된 세포의 약 9.8%가 CD8+이고, GFP 형광을 나타내는 둘 모두를 보였다. CD8을 발현하고, GFP 형광을 나타내는 세포의 분율은 시간이 지남에 따라 증가하였고: 28일째 23.9%, 34일째 41.1%, 41일째, 62.4% 및 48일째, 79.3%. GFP를 발현하는 T 세포 집단의 분율 증가는, 게놈이 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포가 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 게놈을 갖는 T 세포와 비교하여 생존 이점이 있다는 것을 시사하거나, 또는 게놈이 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포가 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 게놈을 갖는 T 세포와 비교하여 증식 이점이 있다는 것을 시사하는 것이다. 상기 생존 또는 증식 이점은 GFP의 발현이 아니라(본 발명자들은 GFP 발현이 생존 또는 증식 이점과 상관관계가 없는 많은 예들을 참조), STAT3-Y640F의 발현에서 비롯된 것이다. 본 발명자들은 T 세포에서 STAT3-Y640F의 발현이 이들에게 생존 또는 증식 이점을 제공하며, STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자가 섹션 5.3.1.1에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자라고 결론지었다.
6.2.1.2 1차 T 세포에서의 T 세포 형질전환 요소 및 ESR의 발현
T 세포 형질전환 요소 및 증진된 신호전달 수용체로 이루어진 세트를 코딩하는 유전자를 별개의 유전자 전달 폴리뉴클레오티드에 개별적으로 클로닝하였다. 각 경우에서, 유전자를 서열번호 115로 제공되는 서열을 갖는 PGK 프로모터 및 서열번호 182의 서열을 갖는 토끼 글로빈 폴리아데닐화 신호에 작동가능하게 연결하고, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드로 클로닝하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열을 가짐)를 추가로 포함하였다. 두 오픈 리딩 프레임이 분기하여 전사되도록 구성하였다(두 프로모터가 서로 인접해 있고, 반대 방향으로 전사되었다). 두 오픈 리딩 프레임은 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열을 가짐)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열을 가짐)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다.
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트를 사용하여 정상 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 100,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍ 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37의 폴리펩티드 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 형질감염 후 24일째 샘플을 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체와 함께 인큐베이션시키고, 형광 활성화 세포 분류기(FACS)에서 CD8 및 다셔 GFP에 대해 분석하였다. 데이터는 표 5에 제시되어 있다.
섹션 6.2.1.1에 기술된 바와 같이, GFP를 발현하는 CD8+ 세포의 농축은 섹션 5.3.1.1에도 또한 기술된 바와 같이, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드가 T 세포에 생존 또는 증식 이점을 부여하는 유전자를 포함한다는 것을 나타내는 지표이다. 상기 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 세트에서, CD19는 T 세포 생존에는 영향을 미치지 않을 것으로 예상되는 세포 표면 마커로 포함되었고, 따라서, 본 발명자들은 CD19로 형질감염된 세포에서 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)(3%, 표 5의 10행)을 추정 생존 증진 유전자를 벤치마킹하는 수준으로서 사용하였다. 2개의 활성화 돌연변이 D124E 및 T195P를 갖는 CD28을 코딩하는 유전자로 형질감염된 T 세포는 CD19로 형질감염된 세포보다 GFP를 발현하는 세포를 10배 초과로 더 많이 가졌다(표 5의 1행). 비록 본 발명자들이 CD3d 융합물의 2차 측정에서 GFP 발현율이 훨씬 더 낮게 나타났다는 것을 발견하기는 하였지만(표 5의 15행), CD3e 또는 CD3d에 융합된 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 인식하는 항체 단편을 코딩하는 유전자는 CD19와 비교하여 GFP 발현 세포의 비율(%)이 4배 증가하는 것으로 나타났다(각각 표 5의 2 및 3행). 천연 서바이빈 유전자는 CD19와 비교하여 GFP 발현이 3배 증가하는 것으로 나타났다(표 5의 4 및 5행). 두 ESR도 제시되어 있다. CD28 막횡단 도메인(서열번호 395의 서열을 가짐) 및 T195P 활성화 돌연변이를 포함하는 CD28 세포내 도메인(서열번호 352의 서열을 가짐)에 융합된 항CD28 항체(서열번호 340의 서열을 가짐)를 포함하는 첫 번째 ESR은 GFP 발현 세포 개수를 약 2배 증가시켰다(표 5의 6 및 7행). TNFRSF1A 세포외 도메인(서열번호 330의 서열을 가짐) 및 막횡단 도메인(서열번호 394의 서열을 가짐) 및 4-1BB 세포내 도메인(서열번호 344의 서열을 가짐)을 포함하는 두 번째 ESR은 GFP 발현 세포 개수를 2배 미만으로 증가시켰다(표 5의 8 및 9행). 두 공동 형질감염은 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)을 증가시키는 데 특히 활성을 보였다. 표 5의 16행에 제시된 하나의 공동 형질감염은 Fas 수용체(TNFRSF6)의 세포외 도메인 및 막횡단 도메인(각각 서열번호 323 및 387의 서열을 가짐) 및 4-1BB(TNFRSF9)의 세포내 도메인(서열번호 344의 서열을 가짐)을 포함하는 ESR(섹션 5.3.2.1에도 기술)을 코딩하는 제1 유전자 및 카스파제 7의 우성 음성 돌연변이체를 코딩하는 제2 유전자(서열번호 262의 서열을 가짐)를 포함하였다. 표 5의 17행에 제시된 제2 공동 형질감염은 STA3-Y640F를 코딩하는 제1 유전자(서열번호 246의 서열을 가짐) 및 PIK3CA-L1001P를 코딩하는 제2 유전자(서열번호 257의 서열을 가짐)를 포함하였다. 상기 공동 형질감염 결과, 24일 후 GFP를 발현하는 세포는 각각 51% 및 46%였다.
본 발명자들은 T 세포에서 CD28-D124E-T195P의 발현, 또는 ESR Fas/4-1BB + Casp7-DN의 공동 발현, 또는 STAT3-Y640F + PIK3CA-L1001P의 공동 발현이 이들에게 생존 또는 증식 이점을 제공하고, 이들 유전자 또는 유전자 조합이 섹션 5.3.1.1에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자라고 결론지었다.
6.2.1.3 서바이빈 및 CD28의 활성화 돌연변이체는 T 세포 기능을 증진시킨다.
섹션 6.2.1.2 및 표 5에 제시된 바와 같이, 본 발명자들은 서바이빈 또는 CD28의 D124E/T195P 활성화된 이중 돌연변이체의 발현이 T 세포 성장/생존 및/또는 증식을 증진시키는 것을 발견하였다. 이들 유전자가 또한 T 세포 성능을 증진시킬 수 있는지 여부를 시험하기 위해, 본 발명자들은 자연적으로는 세포에서만 배타적으로 발견되는 에피토프인 CD19를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체와 함께 T 세포의 게놈에 통합시키고, 형질전환된 B 세포주의 세포를 사멸시킬 수 있는 변형된 T 세포의 능력을 시험하였다.
각각 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열을 가짐)를 포함하는 것인 3개의 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 구성하였다. GFP 유전자는 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 섹션 6.1.2에 기술되고, 표 3에 제시된 바와 같이, T 세포에서 유사한 활성을 보이는 프로모터인 PGK 프로모터 또는 GAPDH 프로모터에 작동가능하게 연결된 서열번호 229로 제공된 서열을 갖는 폴리펩티드인 CD10 결합 키메라 항원 수용체를 코딩하는 유전자를 추가로 포함하였다. 키메라 항원 수용체 유전자는 그가 다셔 GFP 유전자로부터 분기하여 전사되도록, 및 트랜스포사제에 의해 전위가능한 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 일부분 존재하도록 유전자 전달 폴리뉴클레오티드에 존재하였다. 제1 유전자 전달 폴리뉴클레오티드(서열번호 225로 제공된 서열을 갖는 3464635)는 추가의 전위가능한 유전자를 포함하지 않았다. 제2 유전자 전달 폴리뉴클레오티드(서열번호 226으로 제공된 서열을 갖는 346776)는 PGK 프로모터에 작동가능하게 연결된 서바이빈을 코딩하고, 키메라 항원 수용체와 동일한 방향으로 전사되고, 또한 트랜스포사제에 의해 전위가능한 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 일부분에 존재하는 오픈 리딩 프레임을 추가로 포함하였다. 제3 유전자 전달 폴리뉴클레오티드(서열번호 227로 제공된 서열을 갖는 346777)는 키메라 항원 수용체를 포함하였고, PGK 프로모터에 작동가능하게 연결된 CD28-D124E-T195P를 코딩하고, 키메라 항원 수용체와 동일한 방향으로 전사되고, 또한 트랜스포사제에 의해 전위가능한 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 일부분에 존재하는 오픈 리딩 프레임을 추가로 포함하였다.
6.2. 1.3a 서바이빈 및 활성화된 CD28 증진 생체외 CAR 세포 사멸 시험 1
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트를 사용하여 2명의 상이한 정상 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 200,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍ 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37의 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 세포를 대략 5주 동안 배양물 중에서 성장시켰고, 이 시점에 각 유전자 전달 폴리뉴클레오티드로 형질감염된 세포의 약 10%가 GFP를 발현하였다. 이어서, T 세포 샘플(200,000개)을 동일한 개수의 JY 세포와 혼합하였고: JY는 CD19를 발현하는 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 불멸화 B 세포 림프아구양 세포주인 바, 따라서, 항CD19 키메라 항원 수용체에 대한 표적이 된다. 세포 샘플을 혼합 후 3일 및 7일째에 세포 혼합물로부터 채취하고, (각각 T 세포 및 JY 세포를 표지하기 위해) 항CD8 및 항CD19 항체로 염색하였다. 결과는 도 3 및 표 6에 제시되어 있다. 혼합 후 3일째까지 키메라 항원 수용체만을 단독으로 발현하는 T 세포는 JY 종양 세포에 의해 압도되어 대체로 소멸되었고: 검출가능한 세포 중 8%만이 CD8을 발현하였고, 89%는 CD19를 발현하였다(도 3 패널 A, 표 6 A열의 3 및 4행). 혼합 후 7일째까지, 세포 중 단 2.3%는 CD8을 발현하는 T 세포였다(도 3 패널 D, 표 6 A열의 5 및 6행). 그에 반해, 키메라 수용체 + 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P를 발현하는 T 세포는 JY 종양 세포의 존재하에서 생존할 수 있었다. 3일 후, 도 3 패널 B 및 C, 및 표 6 B 및 C열의 3 및 4행에 제시되어 있는 바와 같이 세포 중 40-50%가 CD8(T 세포 마커)을 발현하였고, 단지 23-29%만이 CD19(종양 세포 마커)를 발현하였다. 7일째까지, 종양 세포가 효과적으로 제거되었으며, 전체 세포 중 대략 90%가 CD8을 발현하였다(도 3 패널 E 및 F, 표 6 B 및 C열의 5 및 6행). 본 발명자들은 서바이빈 또는 CD28의 D124E/T195P 활성화된 이중 돌연변이체의 발현이 T 세포 성장/생존 및/또는 증식을 증진시킬 뿐만 아니라, 이는 또한 종양 세포의 존재하에서도 T 세포가 생존할 수 있게 하고, 활성을 그대로 유지하여 종양 세포를 사멸시킬 수 있게 함으로써 T 세포 성능을 증진시킬 수 있다고 결론지었다.
6.2. 1.3b 서바이빈 및 활성화된 CD28 증진 생체내 CAR 세포 사멸
형질감염된 T 세포의 제2 샘플을 FACS를 사용하여 분류하여 GFP(트랜스포존의 T 세포 게놈내 존재를 나타내는 지표였다)를 발현하는 세포를 선별하였다. 선별된 세포를 추가로 일주일 동안 배양물 중에서 성장시키고, 생체내에서 JY 종양 세포를 사멸시킬 수 있는 능력에 대해 시험하였다. 100만 개의 JY 세포를 NSG 면역손상된 마우스에 복강내 주사로 투여하였다. 7일 후, 100만개의 GFP 발현 T 세포를 JY 처리된 마우스에 복강내 주사로 투여하였다. 2마리의 마우스는 T 세포 대신 포스페이트 완충처리된 염수(PBS: phosphate buffered saline)의 불활성 대조군 처리를 받았다. 표 7에 제시된 바와 같이, PBS를 투여받은 마우스는 JY 세포 주사 후 24 또는 25일 동안 생존하였다(표 7의 1 및 2행). 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포의 투여는 JY 주사 후 5-6일 내지 30일 동안 생존을 연장시켰다(표 7의 3행). 키메라 항원 수용체 + 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P를 발현하는 T 세포의 투여는 JY 주사 후 추가 4일 내지 34일 동안 생존을 연장시켰다(표 7의 4 및 5행). 본 발명자들은 서바이빈 또는 CD28의 D124E/T195P 활성화된 이중 돌연변이체의 발현이 생체외 T 세포 성장/생존 및/또는 증식을 증진시킬 뿐만 아니라, 이는 또한 종양 세포의 존재하에서도 T 세포가 생존할 수 있게 하고, 활성을 그대로 유지하여 종양 세포를 사멸시킬 수 있게 함으로써 생체내 T 세포 성능을 증진시킬 수 있다고 결론지었다.
6.2. 1.3c 서바이빈 및 활성화된 CD28 증진 생체외 CAR 세포 사멸 시험 2
본 발명자들은 또한 항CD19 키메라 항원 수용체 단독, 또는 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P와 공동 발현된 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포에 대한 종양 리챌린지 시험을 수행하였다. 표준 단일 챌린지 생체외 종양 용해 검정법은 비교적 짧은 공동 배양 시간과 높은 T 세포 대 종양 비로 인해 T 세포의 진정한 항종양 잠재력을 종종 과대평가한다. 생존 증진 유전자(이 경우, 서바이빈 및 CD28-D124E-T195P) 또한 T 세포 기능을 증진시킬 수 있는지 여부를 측정하기 위해, 본 발명자들은 T 세포의 생존을 챌린지하는 주변 종양 미세 환경을 더욱 잘 모방하기 위해 반복적인 높은 종양 세포 부하 챌린지를 사용하였다. T 세포(100,000개)를 총 부피가 200 ㎕인 미세역가 플레이트 웰 중 100,000개의 NALM6(CD19+, CD20-, CD21-) 세포의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 연속 용량으로 챌린지하였다. 각 100,000개 세포 NALM6 용량은 48시간 간격으로 배치되었다. 각 리챌린지를 위해, 100 ㎕의 상청액을 회수하고, 100,000개의 NALM6 세포를 포함하는 100 ㎕의 신선한 배지를 첨가했다. 샘플에 대한 마지막 챌린지 후 24시간 후에 NALM6 세포 사멸은 D-루시페린을 첨가하고, 제조사의 설명서에 따라 바이오테크 시너지 네오2(BioTek synergy Neo2) 하이브리드 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정함으로써 생물발광 감소로 측정하였다(예를 들어, 문헌 [Karimi et.al., (2014) Measuring Cytotoxicity by Bioluminescence Imaging Outperforms the Standard Chromium-51 Release Assay. PLoS ONE 9(2): e89357] 참조).
섹션 6.2.1.3a에 기술된 바와 같이, 항CD19 CAR 및 임의적으로 서바이빈을 코딩하는 유전자 또는 CD28에서 활성화 돌연변이를 코딩하는 유전자를 포함하는 트랜스포존으로 형질감염된 세포를 10개월 동안 생체외에서 배양하였다. 이때까지 세포는 >95% GFP 발현하였다(그리고, 유추하면, CAR, 및 존재할 경우, 생존 증진 유전자 또한 발현하였다). T 세포가 생체외 배양에서 10개월 동안 생존하는 것은 드문 일이다. 생존 유전자를 발현하는 T 세포의 경우, 본 발명자들은 이러한 장수는 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P 발현 때문인 것으로 간주한다. 그러나, 비록 생존 유전자 또한 발현하는 세포보다는 더 느리게 성장하였지만, 키메라 항원 수용체만을 단독으로 발현하는 T 세포의 이러한 장기 생존도 본 발명자들은 관찰하게 된다. 이는 키메라 항원 수용체를 코딩하는 유전자가 PGK 프로모터 또는 GAPDH 프로모터 또는 유사한 발현 수준을 유도하는 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있을 때 최적의 CAR 수준의 발현에 기인하는 것이라고 본 발명자들은 간주하고 있다. 장기간의 생체외 배양이 종양 세포를 사멸시킬 수 있는 T 세포의 능력을 손상시킨 경우, 본 발명자들은 섹션 6.2.1.3a에 기술된 형질감염을 다른 공여자로부터의 T 세포에 대해 반복하고, 종양 리챌린지 검정법을 이용하여 이를 시험하기 전 4개월 동안 세포를 생체외에서 배양하였다. NALM6 세포 사멸 결과는 표 8에 제시되어 있다.
표 8의 1행은 T 세포를 NALM6 세포로 챌린지한 횟수를 나타낸 것이다. 표 8의 2-4행은 10개월 동안 생체외에서 성장된 항CD19 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포 집단에 의한 NALM6 사멸을 보여주는 것이다. T 세포는 또한 서바이빈(3행) 또는 CD28-D124E-T195P(4행)도 발현하였다. 키메라 항원 수용체만을 단독으로 발현하는 세포는 1차 챌린지에서 NALM6 세포를 100%로 사멸시켰지만, 후속 챌린지에서는 사멸율이 하락하였고; 2차 챌린지 후에는 85%, 3차 챌린지 후에는 47%, 4차 후에는 23%였고, 5차 챌린지 후에는 NALM6 세포 중 단 10%만이 사멸되었다(표 8의 2행 참조). 그에 반해, 서바이빈도 발현한 세포는 5차 챌린지에서 NALM6 세포 중 76%를 사멸시킬 수 있었고(표 8의 3행), CD28-D124E-T195P 또한 발현한 세포는 5차 챌린지에서 NALM6 세포 중 82%를 사멸시킬 수 있었다(표 8의 4행). 비록 사멸율이 일반적으로 더 높기는 하였지만, 단 4개월 동안 생체외에서 배양된 세포에서도 유사한 사멸 패턴이 관찰되었다(표 8의 5-7행). 키메라 항원 수용체만을 단독으로 발현하는 세포는 1차 및 2차 챌린지에서 NALM6 세포를 100%로 사멸시켰지만, 후속 챌린지에서는 사멸율이 하락하였고; 3차 후에는 51%, 4차 후에는 28%였고, 5차 챌린지 후에는 NALM6 세포 중 27%가 사멸되었다(표 8의 5행 참조). 그에 반해, 서바이빈도 발현한 세포는 5차 챌린지에서 NALM6 세포 중 90%를 사멸시킬 수 있었고(표 8의 6행), CD28-D124E-T195P 또한 발현한 세포는 5차 챌린지에서 NALM6 세포 중 91%를 사멸시킬 수 있었다(표 8의 7행).
이는 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포에 의한 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P의 발현이 이들 세포에 의한 표적화된 세포 사멸을 증진시키고, 세포가 고갈되는 속도를 감소시킨다는 것을 보여주는 것이다. 종양 세포를 사멸시키는 데 유리한 T 세포는 발현가능한 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P 유전자를 포함하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
6.2.1.4 1차 T 세포에서의 Bcl2 및 Bcl6의 발현
바이러스 CHYSL(2A) 서열에 의해 이격되어 있는 Bcl2 및 Bcl6을 코딩하는 오픈 리딩 프레임(전체 오픈 리딩 프레임 Bcl2-2A-Bcl6의 서열은 서열번호 272로 제공되어 있다)을 서열번호 115로 제공된 서열을 갖는 PGK 프로모터 및 서열번호 182의 서열을 갖는 토끼 글로빈 폴리아데닐화 신호에 작동가능하게 연결하고, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드로 클로닝하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열)를 추가로 포함하였다. 두 오픈 리딩 프레임이 분기하여 전사되도록 구성하였다(두 프로모터가 서로 인접해 있고, 반대 방향으로 전사되었다). 두 오픈 리딩 프레임은 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다.
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트를 사용하여 정상 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 100,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍ 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37의 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 형질감염 후 다양한 시점에 샘플을 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체와 함께 인큐베이션시키고, 형광 활성화 세포 분류기(FACS)에서 CD8 및 다셔 GFP에 대해 분석하였다.
도 4는 시간 경과에 따른 세포 염색 분포를 보여주는 것이다. CD8 염색은 CD8+ T 세포에 대한 마커로 사용되며, 이는 패널 A에 제시된 각 FACS 플롯의 y축에 표시되어 있다. GFP 형광은 각 FACS 플롯의 x축에 표시되어 있고; GFP 형광은 세포가 GFP를 발현하고 있음을 나타내며, 이는 또한 본원에서 세포내 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 존재를 나타내는 마커로서 사용된다. 패널 B는 GFP도 발현한 CD8 발현 T 세포의 비율(%)을 보여주는 그래프이다. 형질감염 후 첫째 날, CD8 발현 세포 중 대략 26%가 GFP도 발현하였다. 10일째까지, 세포 중 88.7%가 강한 CD8-염색을 나타내었지만, GFP 발현은 보이지 않았고, CD8 발현 세포 중 11.3%도 또한 GFP를 발현하였으며, 이는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드도 포함하고 있음을 시사하는 것이다. 또한 GFP 형광을 나타내는 CD8 발현 세포의 분율은 시간이 경과함에 따라 증가하였다: 19일째, 29.4%, 42일째, 80%. GFP를 발현하는 T 세포 집단의 분율 증가는, 게놈이 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포가 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 게놈을 갖는 T 세포와 비교하여 생존 이점이 있다는 것을 시사하거나, 또는 게놈이 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포가 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 게놈을 갖는 T 세포와 비교하여 증식 이점이 있다는 것을 시사하는 것이다. 본 발명자들은 T 세포에서 Bcl2 및 Bcl6의 발현이 이들에게 생존 또는 증식 이점을 제공하며, Bcl2 및 Bcl6을 코딩하는 유전자가 섹션 5.3.1.1에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자라고 결론지었다.
6.2.1.5 1차 T 세포에서의 T 세포 형질전환 요소 및 ESR의 발현
T 세포 형질전환 요소 및 증진된 신호전달 수용체로 이루어진 세트를 코딩하는 유전자를 별개의 유전자 전달 폴리뉴클레오티드에 개별적으로 클로닝하였다. 각 경우에서, 유전자를 서열번호 115로 제공되는 서열을 갖는 PGK 프로모터 및 서열번호 182의 서열을 갖는 토끼 글로빈 폴리아데닐화 신호에 작동가능하게 연결하고, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드로 클로닝하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열)를 추가로 포함하였다. 두 오픈 리딩 프레임이 분기하여 전사되도록 구성하였다(두 프로모터가 서로 인접해 있고, 반대 방향으로 전사되었다). 두 오픈 리딩 프레임은 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다.
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트를 사용하여 정상 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 100,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍ 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 형질감염 후 다양한 시점에 샘플을 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체와 함께 인큐베이션시키고, 형광 활성화 세포 분류기(FACS)에서 CD8 및 다셔 GFP에 대해 분석하였다. 데이터는 표 9에 제시되어 있다.
섹션 6.2.1.1에 기술된 바와 같이, GFP를 발현하는 CD8+ 세포의 농축은 섹션 5.3.1.1에도 또한 기술된 바와 같이, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드가 T 세포에 생존 또는 증식 이점을 부여하는 유전자를 포함한다는 것을 나타내는 지표이다. 상기 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 세트에서, HSV-TK는 T 세포 생존에는 영향을 미치지 않을 것으로 예상되는 대조군 유전자로서 포함되었다. 따라서, 본 발명자들은 HSV-TK로 형질감염된 세포에서 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)을 추정 생존 증진 유전자를 벤치마킹하는 수준으로서 사용하였다. 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 2명의 공여자로부터의 T 세포의 2개의 독립적인 형질감염은 7.5% 내지 15.3%의 세포에서 초기 GFP 발현(형질감염률 나타냄)을 초래하였다(표 9 7 및 8행). 14일째까지 이 비율(%)은 상당히 하락하였고, 이후 시점에는 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)이 거의 일정하게 유지되거나 감소되었다. 이는 예상대로 HSV-TK가 T 세포에 성장 또는 증식 이점을 제공하지 않는다는 것을 시사하는 것이다. 그에 반해, STAT3의 돌연변이체를 코딩하는 유전자를 포함하는 시험된 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 중 2개: STAT3-D661Y 및 STAT3-S614R-Y640F가 두 공여자 모두에서 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)에서 점진적인 증가를 보였고(표 9의 1 및 3행), 이는 상기 유전자가 섹션 6.2.1.1에서 STA3-Y640F에 대하여 관찰된 것과 유사한 성장 또는 증식 이점을 T 세포에 제공한다는 것을 시사하는 것이다. 본 발명자들은 T 세포에서 STAT3-D661Y 및 STA3-S614R-Y640F를 비롯한, 활성화 STAT3 돌연변이체의 발현이 이들에게 생존 또는 증식 이점을 제공하며, STAT3의 활성화 돌연변이체를 코딩하는 유전자가 섹션 5.3.1.1에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자라고 결론지었다.
시험된 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 중 하나는 아폽토시스의 억제제 Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 포함하였다. 이들 세포는 두 공여자 모두에서 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)에서 점진적인 증가를 보였고(표 9의 2행), 이는 Bcl-XL의 발현이 이들에게 성장 또는 증식 이점을 제공하며, Bcl-XL을 코딩하는 유전자가 섹션 5.3.1.1에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자라는 것을 시사하는 것이다.
시험된 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 중 하나는 포스포리파제 C의 활성화 돌연변이: PLCG1-S345F를 코딩하는 유전자를 포함하였다. 이들 세포는 두 공여자 모두에서 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)에서 증가를 보였고(표 9의 6행), 이는 PLCG1-S345F의 발현이 이들에게 성장 또는 증식 이점을 제공하며, PLCG1-S345F를 코딩하는 유전자가 섹션 5.3.1.1에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자라는 것을 시사하는 것이다.
본 실험에서는 2개의 ESR 또한 시험하였다. 한 TNFR1/CD27(서열번호 301로 제공되는 서열을 가짐)은 TNFRSF1A로부터의 세포외 도메인(서열번호 330으로 제공되는 서열을 가짐), TNFRSF1A로부터의 막횡단 도메인(서열번호 394로 제공되는 서열을 가짐) 및 CD27로부터의 세포내 도메인(서열번호 343으로 제공되는 서열을 가짐)을 포함하였다. 두 번째 TNFR1/4-1BB(서열번호 302로 제공되는 서열을 가짐) 또한 본 경우에서는 4-1BB로부터의 세포내 도메인(서열번호 344로 제공되는 서열을 가짐)에 융합된, TNFRSF1A로부터의 세포외 도메인(서열번호 330으로 제공되는 서열을 가짐) 및 TNFRSF1A로부터의 막횡단 도메인(서열번호 394로 제공되는 서열을 가짐)을 포함한다. ESR TNFR1/CD27 및 ESR TNFR1/4-1BB, 둘 모두, 공여자 중 하나에서 GFP를 발현하는 세포의 비율은 높았고(표 9의 4행), 이는 ESR TNFR1/CD27 또는 ESR TNFR1/4-1BB의 발현이 T 세포에 성장 또는 증식 이점을 제공할 수 있고, ESR TNFR1/CD27 또는 ESR TNFR1/4-1BB를 코딩하는 유전자가 섹션 5.3.1.1에 기술된 바와 같이 면역 세포 생존 증진 유전자 및 면역 세포 증식 증진 유전자임을 시사하는 것이다.
6.2.1.6 Bcl - XL이 1차 T 세포에 의한 종양 세포 사멸에 미치는 효과
6.2. 1.6a Bcl - XL 증진 생체외 BiTE 세포 사멸 시험
Bcl-XL(서열번호 238로 제공되는 폴리펩티드 서열을 가짐)을 코딩하는 유전자를 유전자 전달 폴리뉴클레오티드로 클로닝하였다. 유전자를 서열번호 115로 제공되는 서열을 갖는 PGK 프로모터 및 서열번호 182의 서열을 갖는 토끼 글로빈 폴리아데닐화 신호에 작동가능하게 연결하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열)를 추가로 포함하였다. 두 오픈 리딩 프레임이 분기하여 전사되도록 구성하였다(두 프로모터가 서로 인접해 있고, 반대 방향으로 전사되었다). 두 오픈 리딩 프레임은 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다.
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트를 사용하여 3명의 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 100,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍ 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다.
세포를 240일 동안 T 세포 배지 중 배양물에서 성장시켰다. 섹션 6.2.1.6에, 및 표 9에 기술되어 있는 바와 같이, Bcl-XL은 T 세포에 선택적 이점을 제공한다. 본 발명자들이 이 세포들을 8개월 동안 배양할 수 있었다는 것은 T 세포에서 Bcl-XL 유전자의 발현이 그들의 생체외 생존을 증진시킨다는 것을 입증한다. 생존 외에도, 본 발명자들은 이들 T 세포를 종양 세포주와 혼합함으로써 상기 T 세포가 그의 세포독성을 유지하는지 여부를 시험하였다. 세포독성을 시험하기 전, 본 발명자들은 T 세포 게놈에 통합된 동일한 트랜스포존에서 발현되는 GFP를 측정하여 Bcl_X1을 발현하는 세포의 분율을 측정하였다. 도 5는 형질감염 240일 후 3명의 다른 공여자로부터의 T 세포의 유세포 분석법에 의한 분석을 보여주는 것으로서, x축에는 GFP가 있고, y축에는 T 세포 마커 CD8에 대한 염색이 있다. 패널 A는 공여자 81로부터의 T 세포 중 90% 초과의 세포가 GFP를 발현하였다는 것을 보여주는 것이고, 패널 B는 공여자 82으로부터의 T 세포 중 99% 초과의 세포가 GFP를 발현하였다는 것을 보여주는 것이고, 패널 C는 공여자 84로부터의 T 세포 중 98% 초과의 세포가 GFP를 발현하였다는 것을 보여주는 것이다. 따라서, 240일 후, 각 공여자로부터의 T 세포 대부분은 GFP, 및 유추하면, Bcl-XL을 발현하였다.
세포독성을 측정하기 위해, 본 발명자들은 루시페라제를 코딩하는 게놈 통합 유전자를 함유하는 B 세포 종양 세포주 NALM6(CD19+, CD20-, CD21-이다)의 100,000개 세포와 100,000개의 T 세포를 혼합하였다. CD3(T 세포 표면에서) 및 CD19(NALM6 표면에서)에 대한 결합 도메인을 갖는 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE: Bi-specific T-cell engager)는 T 세포를 종양 표적 세포로 가져오기 위한 일부 반응에 포함시켰다. 다음날, 본 발명자들은 생물발광 검정법(예를 들어, 문헌 [Karimi et.al., (2014) Measuring Cytotoxicity by Bioluminescence Imaging Outperforms the Standard Chromium-51 Release Assay. PLoS ONE 9(2): e89357])을 이용하여 용해된 NALM6 세포의 분율을 측정하였다.
세포독성 시험을 종양 리챌린지로서 수행하였다. 표준 단일 챌린지 생체외 종양 용해 검정법은 자주 비교적 짧은 공동 배양 시간과 높은 T 세포 대 종양 비로 인해 T 세포의 진정한 항종양 잠재력을 종종 과대평가한다. 생존 증진 유전자(이 경우, Bcl-XL) 또한 T 세포 기능을 증진시킬 수 있는지 여부를 측정하기 위해, 본 발명자들은 T 세포의 생존을 챌린지하는 주변 종양 미세 환경을 더욱 잘 모방하기 위해 반복적인 높은 종양 세포 부하 챌린지를 사용하였다. T 세포(100,000개)를 총 부피가 200 ㎕인 미세역가 플레이트 웰 중 100,000개의 NALM6 세포의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 연속 용량으로 챌린지하였다. 각 100,000개 세포 NALM6 용량은 48시간 간격으로 배치되었다. 각 리챌린지를 위해, 100 ㎕의 상청액을 회수하고, 100,000개의 NALM6 세포를 포함하는 100 ㎕의 신선한 배지를 첨가했다. 샘플에 대한 마지막 챌린지 후 24시간 후에 NALM6 세포 사멸은 D-루시페린을 첨가하고, 제조사의 설명서에 따라 바이오테크 시너지 네오2 하이브리드 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정함으로써 생물발광 감소로 측정하였다. NALM6 세포 사멸 결과는 표 10에 제시되어 있다.
표 10의 1행은 T 세포를 NALM6 세포로 챌린지한 횟수를 나타낸 것이다. 표 10의 2-5행은 BiTE 부재하에서의 4개의 상이한 T 세포 집단에 의한 NALM6 사멸을 보여주는 것이다. 이러한 조건하에서의 세포 사멸은 일반적인 동종 사멸을 반영하며, 종양 항원에 대한 특이적인 표적은 없다. Bcl-XL을 발현하는 3개의 T 세포 집단에 의해 달성된 사멸(표 10의 2-4행)은 나이브 T 세포에 의해 달성된 사멸과 매우 유사하였다(표 10의 5행). 8개월 동안 배양된 Bcl-XL 발현 T 세포와 달리, 나이브 T 세포는 본 실험에서 그가 사용되기 전 단지 몇 주 동안만 배양되었다는 사실이 주목된다. 이는 Bcl-XL 발현이 T 세포가 그의 세포독성을 유지하면서, 배양물 중에서 8개월 동안 성장할 수 있음을 보여주는 것이다.
NALM6 세포의 표면 상의 CD19 항원을 표적화하는 BiTE의 존재하에 제2 세트의 챌린지를 수행하였다. 표 10의 9행은 BiTE의 존재하에서 나이브 T 세포에 의해 영향을 받은 NALM6 사멸을 보여주는 것이다. 1차 및 2차 챌린지 후 사멸은 BiTE 부재하에서보다 훨씬 더 효율적이었고: NALM6 세포 중 88%가 1차 챌린지에서 사멸되었고, 97%가 2차 챌린지 후에 사멸되었다. 이어서, 사멸율은 감소하였고: NALM6 세포 중 72%가 3차 챌린지 후, 62%가 4차 챌린지 후, 59%가 5차 챌린지 후에 사멸되었다. 이러한 감소는 장기간의 종양 리챌린지 후 관찰되는 T 세포 효능의 상실을 상징하는 것이다(예를 들어, 문헌 [Voss et., al. (2017) Cancer Lett. 408: 190-196. "Metabolic reprogramming and apoptosis sensitivity: defining the contours of a T cell response"] 참조). Bcl-XL을 발현하는 3개의 T 세포 집단은 나이브 T 세포와 마찬가지로 BiTE의 존재하에 1 또는 2차 챌린지 후 NALM6을 사멸시키는 데 효과적이었다(표 10의 6-8행). 나이브 T 세포와 달리, Bcl-XL 발현 T 세포의 NALM6 사멸율은 연속적인 챌린지시 감소하지 않았다. 5차 챌린지 후, 나이브 세포의 경우, 59%를 사멸시킨 것과 비교하여, Bcl-XL 발현 T 세포 집단 중 2개(공여자 81 및 84로부터의 것)가 NALM6 세포의 95%를 사멸시켰고(표 10의 6 및 8행), 세 번째 집단(공여자 82로부터의 것)은 NALM6 세포의 94%를 사멸시켰다(표 10의 7행). 이는 8개월 동안 생체외에서 성장한 Bcl-XL을 발현하는 T 세포가 몇 주 동안만 배양된 나이브 T 세포와 마찬가지로 여전히 종양 세포를 사멸시킬 수 있음을 보여주는 것이며; 이는 또한 종양 항원에 반복적으로 노출된 후 T 세포 효능을 감소시키는 요인에 덜 민감한 것으로 보인다.
6.2. 1.6b Bcl - XL 증진 생체외 CAR 세포 사멸 시험
본 발명자들은 섹션 6.2.1.3c에 기술된 바와 같이 항CD19 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포에 대해 종양 리챌린지 시험을 수행하였다. 트랜스포존은 섹션 6.2.1.3에 기술되어 있는 바와 같이 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P를 공동 발현하는 키메라 항원 수용체를 포함하였고, Bcl-XL과 공동 발현되는 키메라 항원 수용체를 포함하는 추가 트랜스포존도 제조하였다. 생존 증진 유전자(이 경우, 서바이빈, CD28-D124E-T195P 및 Bcl-XL) 또한 T 세포 기능을 증진시킬 수 있는지 여부를 측정하기 위해, 본 발명자들은 T 세포의 생존을 챌린지하는 주변 종양 미세 환경을 더욱 잘 모방하기 위해 반복적인 높은 종양 세포 부하 챌린지를 사용하였다. T 세포(100,000개)를 총 부피가 200 ㎕인 미세역가 플레이트 웰 중 100,000개의 NALM6(CD19+, CD20-, CD21-) 세포의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 연속 용량으로 챌린지하였다. 각 100,000개 세포 NALM6 용량은 48시간 간격으로 배치되었다. 각 리챌린지를 위해, 100 ㎕의 상청액을 회수하고, 100,000개의 NALM6 세포를 포함하는 100 ㎕의 신선한 배지를 첨가했다. 샘플에 대한 마지막 챌린지 후 24시간 후에 NALM6 세포 사멸은 D-루시페린을 첨가하고, 제조사의 설명서에 따라 바이오테크 시너지 네오2 하이브리드 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정함으로써 생물발광 감소로 측정하였다.
항CD19 CAR 및 임의적으로 서바이빈을 코딩하는 유전자 또는 CD28에서 활성화 돌연변이를 코딩하는 유전자, 또는 Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 포함하는 트랜스포존으로 형질감염된 세포를 4개월 동안 생체외에서 배양하였다. 이때까지 세포는 >95% GFP 발현하였다(그리고, 유추하면, CAR, 및 존재할 경우, 생존 증진 유전자 또한 발현하였다). NALM6 세포 사멸 결과는 표 11에 제시되어 있다.
표 11의 1행은 T 세포를 NALM6 세포로 챌린지한 횟수를 나타낸 것이다. 표 11의 2행은 항CD19 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포 집단에 의한 NALM6 사멸을 보여주는 것이다. T 세포는 또한 서바이빈(3행), CD28-D124E-T195P(4행), 또는 Bcl-XL(5행)도 발현하였다. 키메라 항원 수용체를 포함하지 않는 세포는 6행에 제시되어 있다. 키메라 항원 수용체만을 단독으로 발현하는 세포는 1차 챌린지에서 NALM6 세포를 100%로 사멸시켰고, 2차 챌린지에서 사멸율은 97%로 상승하였지만, 이후 후속 챌린지에서는 다시 하락하였고; 3차 챌린지 후에는 69%, 4차 후에는 59%였고, 5차 챌린지 후에는 58%였고, 6차 챌린지 후에는 NALM6 세포 중 53%가 사멸하였다(표 11의 2행 참조). 그에 반해, 서바이빈도 발현한 세포는 6차 챌린지에서 NALM6 세포 중 85%를 사멸시킬 수 있었고(표 11의 3행); CD28-D124E-T195P 또한 발현한 세포는 6차 챌린지에서 NALM6 세포 중 85%를 사멸시킬 수 있었고(표 11의 4행), Bcl-XL 또한 발현한 세포는 6차 챌린지에서 NALM6 세포 중 94%를 사멸시킬 수 있었다(표 11의 5행). 이는 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포에 의한 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P 또는 Bcl-XL의 발현이 이들 세포에 의한 표적화된 세포 사멸을 증진시키고, 세포가 종양 세포를 사멸시키지 못하게 되는 속도를 감소시킨다는 것을 보여주는 것이다. 종양 세포를 사멸시키는 데 유리한 T 세포는 발현가능한 서바이빈 또는 CD28-D124E-T195P 또는 Bcl-XL 유전자를 포함하는 키메라 항원 수용체 및 이종 폴리뉴클레오티드를 코딩하는 유전자를 포함한다.
아폽토시스의 억제제인 서바이빈, Bcl-XL, Bcl2 및 Bcl6 또한 본원에서 모두 면역 세포 생존 유전자로서 작용하는 것으로 제시되어 있다. 카스파제 경로에서 우성 음성 유전자, 예를 들어, 카스파제 3, 카스파제 7, 카스파제 8, 카스파제 9, 카스파제 10 또는 CASP8 및 FADD 유사 아폽토시스 조절인자(CFLAR)의 우성 음성 돌연변이체는 효과가 유사할 것으로 예상된다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 면역 세포는 서열번호 240-245로부터 선택된 서열의 우성 음성 돌연변이체를 포함하는 아폽토시스성 경로의 우성 음성 억제제를 코딩하는 유전자를 포함하고; 일부 실서양태에서, 아폽토시스성 경로의 억제제는 서열번호 237, 238 또는 261-272로부터 선택된 서열을 포함한다.
6.2.2 증진된 신호전달 수용체
6.2.2.1 항CD28 /OX40은 증식 증진 활성을 갖는 ESR이다
TNFRSF4(OX40)에 대한 막횡단 도메인(서열번호 373으로 제공되는 서열 가짐) 및 TNFRSF4(OX40)에 대한 세포내 도메인(서열번호 341로 제공되는 서열 가짐)에 융합된 항CD28 항체 TGN1412(서열번호 340으로 제공되는 서열 가짐)를 포함하는 항CD28/OX40 ESR(서열번호 307로 제공되는 서열 가짐)을 코딩하는 유전자를 디자인하였다. 유전자를 서열번호 115로 제공되는 서열을 갖는 PGK 프로모터 및 서열번호 182의 서열을 갖는 토끼 글로빈 폴리아데닐화 신호에 작동가능하게 연결하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열을 가짐)를 추가로 포함하였다. 두 오픈 리딩 프레임이 분기하여 전사되도록 구성하였다(두 프로모터가 서로 인접해 있고, 반대 방향으로 전사되었다). 두 오픈 리딩 프레임은 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열을 가짐)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열을 가짐)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다.
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트를 사용하여 2명의 상이한 정상 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 100,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍ 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 샘플을 형질감염 후 1, 14, 및 28일째 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체와 함께 인큐베이션시키고, 형광 활성화 세포 분류기(FACS)에서 CD8 및 다셔 GFP에 대해 분석하였다. 데이터는 표 12에 제시되어 있다.
섹션 6.2.1.1에 기술된 바와 같이, GFP를 발현하는 CD8+ 세포의 농축은 섹션 5.3.1.1에도 또한 기술된 바와 같이, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드가 T 세포에 생존 또는 증식 이점을 부여하는 유전자를 포함한다는 것을 나타내는 지표이다. 항CD28/OX40 ESR 유전자로 형질감염된 T 세포는 매우 빠른 GFP 축적을 보였다. 한 공여자로부터의 세포에서, CD8+ 세포 중 94%가 14일 이내에 GFP+였다. 두 번째 공여자로부터의 세포에서, 세포 중 98%가 28일 이내에 GFP+였다. 그에 반해, 대조군 유전자인 HSV-TK로 형질감염된 세포는는 유사한 초기(1일째) GFP 수준을 나타내었지만, 이러한 수준은 GFP 발현 세포가 농축되기보다는 감소하였다. 이 데이터는 항CD28/OX40 ESR의 발현이 ESR을 발현하는 T 세포에 매우 유의적인 성장/증식 이점을 제공했다는 것을 시사하는 것이다.
6.2.2.2 ESR FAS/4- 1BB는 Casp7 - DN의 존재하에서 증식을 자극시킨다
TNFRSF6(Fas)의 세포외 도메인(서열번호 323으로 제공되는 서열을 가짐)을 포함하고, TNFRSF6(Fas)의 막횡단 도메인(서열번호 387로 제공되는 서열을 가짐)을 추가로 포함하고, TNFRSF9(4-1BB)의 세포내 도메인(서열번호 344로 제공되는 서열을 가짐)을 추가로 포함하는 ESR을 코딩하는 유전자를 디자인하였다. 상기 ESR(Fas/4-1BB)은 서열번호 274의 서열을 포함하였다. 아폽토시스의 억제제: 우성 음성 버전의 Casp7: Casp7-DN(서열번호 262로 제공되는 서열을 가짐)을 코딩하는 제2 유전자 또한 디자인하였다.
ESR 및 Casp7-DN을 별개로 트랜스포존 기반 유전자 전달 벡터로 클로닝하였다. 각 유전자를 서열번호 115로 제공되는 서열을 갖는 PGK 프로모터 및 서열번호 182의 서열을 갖는 토끼 글로빈 폴리아데닐화 신호에 작동가능하게 연결하고, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드로 클로닝하였다. 각 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터 및 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호 서열에 작동가능하게 연결된 다셔GFP를 코딩하는 유전자를 포함하는 GFP 리포터(서열번호 222의 서열을 가짐)를 추가로 포함하였다. 두 오픈 리딩 프레임이 분기하여 전사되도록 구성하였다(두 프로모터가 서로 인접해 있고, 반대 방향으로 전사되었다). 두 오픈 리딩 프레임은 한쪽은 HS4 절연체(서열번호 92의 서열을 가짐)에 의해, 및 나머지 다른 한쪽은 D4Z4 절연체(서열번호 88의 서열을 가짐)에 의해 플랭킹되었다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 한 절연체의 원위부 측 상에 표적 서열 5'-TTAA-3'을, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 10(이는 서열번호 6의 실시양태이다), 바로 이어서, 서열번호 3(서열번호 1과 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열을 추가로 포함하였다. 유전자 전달 폴리뉴클레오티드는 나머지 다른 한 절연체의 원위부 측 상에 서열번호 5(서열번호 4와 >95% 동일)인 추가의 트랜스포존 말단 서열, 바로 이어서, 피기백 유사 트랜스포존 역 말단 반복부 서열 서열번호 11(이는 서열번호 7의 실시양태이다), 바로 이어서, 표적 서열 5'-TTAA-3'을 추가로 포함하였다.
제조사의 설명서에 따라 스템셀 테크놀러지즈로부터의 이지셉 휴먼 CD8 양성 선별 키트를 사용하여 2명의 상이한 정상 공여자 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 방사선 조사된 피더 세포와 함께 인큐베이션시켜 2-3일 동안 자극하여 분비된 CD3, CD28, IL-2, IL-7 및 IL-15를 제공하였다. 대략 100,000개의 T 세포를 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 0.5 ㎍의 각 트랜스포존 DNA, 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 형질감염시켰다. 형질감염된 T 세포를 피더 세포와 혼합하고, 37℃에서 인큐베이션시켰다. 샘플을 형질감염 후 1, 7, 28, 48 및 54일째 채취하고, 형광 표지된 항CD8 항체와 함께 인큐베이션시키고, 형광 활성화 세포 분류기(FACS)에서 CD8 및 다셔 GFP에 대해 분석하였다. 데이터는 표 13에 제시되어 있다.
섹션 6.2.1.1에 기술된 바와 같이, GFP를 발현하는 CD8+ 세포의 농축은 섹션 5.3.1.1에도 또한 기술된 바와 같이, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드가 T 세포에 생존 또는 증식 이점을 부여하는 유전자를 포함한다는 것을 나타내는 지표이다. ESR FAS/4-1BB + Casp7-DN 유전자를 코딩하는 유전자로 공동 형질감염된 T 세포는 시간이 경과함 따라 GFP를 발현하는 세포의 비율(%)이 증가하는 것으로 나타났다. 형질감염 후 1일째, CD8+ 세포 중 4.5%는 또한 GFP를 발현하였다. 7일 후, CD8+ 세포 중 1.9%가 GFP를 발현하였고, 이는 CD8+ T 세포 중 2% 미만의 세포가 그의 핵 내로 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 통합하였다는 것을 시사하는 것이다. 형질감염 후 1일째, 28일째까지, CD8+ 세포 중 31%가 또한 GFP를 발현하였고, 이는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 유전자가 수용자 세포가 더 잘 생존하거나, 더 빠르게 증식할 수 있도록 하였다는 것을 시사하는 것이다. 형질감염 후 48일째까지, CD8+ 세포 중 50.4%가 또한 GFP를 발현하였고, 형질감염 후 54일째까지, CD8+ T 세포 중 97% 초과의 세포가 또한 GFP를 발현하였다. 본 데이터는 ESR FAS/4-1BB + the 항아폽토시스성 유전자 Casp7-DN의 발현이 상당한 생존/증식 이점을 제공하였다는 것을 시사하는 것이다.
표에 관한 간단한 설명
표 1. 인간 주르카트 T 세포주에서의 제노푸스 및 봄빅스 피기백 유사 트랜스포존
피기백 유사 트랜스포존을 포함하는, 서열번호 223 및 224로 제공되는 서열을 갖는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 섹션 6.1.1에 기술된 바와 같이 구성하였다. 주르카트 세포(형질감염당 200,000개의 세포)을 제조사의 설명서에 따라 네오 전기천공기를 이용하여 1 ㎍의 플라스미드 DNA, 및 100 ng의, 상응하는 트랜스포사제를 코딩하는 트랜스포사제 mRNA로 형질감염시켰다. 다양한 시간이 경과한 후 (A열에 제시), 세포를 항CD19 항체로 표지하고, 세포 집단을 FACS에 의해 분석하여 CD19를 발현하는 세포 집단의 비율(%)을 측정하였다. B열은 서열번호 223의 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 내에 함유된 제노푸스 트랜스포존에 대한 비율(%)을 보여주는 것이고; C열은 서열번호 224로 제공된 서열을 갖는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 내에 함유된 봄빅스 트랜스포존에 대한 비율(%)을 보여주는 것이다.
표 2. 주르카트 세포에서의 이종 프로모터 활성 지속 기간
B열에 제시된 서열번호로 제공되는 서열을 가지며, A열의 명칭으로 명명되는 프로모터, 및 임의적으로 C열에 제시된 서열번호로 제공되는 서열을 갖는 인트론을 포함하고, 서열번호 218로 제공되는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 5'에 추가로 포함하고, 서열번호 219로 제공되는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 프로모터의 3'에 추가로 포함하는 플라스미드를 섹션 6.1.2.1에 기술된 바와 같이 주르카트 세포에 형질감염시켰다. 세포를 항CD19 항체로 형광 표지하고, 형질감염 후 다양한 시점에 유세포 분석법으로 분석하였다. 2일 후(D열), 8일 후(E열), 16일 후(F열) 및 23일 후(G열) 세포 표면 상에 CD19를 발현하는 세포의 비율(%)이 제시되어 있다. H열은 2일째와 23일째 사이의 CD19 발현 세포 감소율(%)을 보여주는 것이다. 동일한 프로모터 및 인트론 또한 GFP를 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결하고, 인간 배아 신장(HEK: human embryonic kidney) 세포에 일시적으로 삼중으로 형질감염시켰다. 3개의 판독값으로부터의 평균 형광 강도는 I열에 제시되어 있다.
표 3. 주르카트 세포에서의 이종 프로모터 활성
B열에 제시된 서열번호로 제공되는 서열을 가지며, A열의 명칭으로 명명되는 프로모터, 및 임의적으로 C열에 제시된 서열번호로 제공되는 서열을 갖는 인트론을 포함하고, 서열번호 218로 제공되는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 5'에 추가로 포함하고, 서열번호 219로 제공되는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 프로모터의 3'에 추가로 포함하는 플라스미드를 섹션 6.1.2.1에 기술된 바와 같이 주르카트 세포에 형질감염시켰다. 8일 후, 세포를 항CD19 항체로 형광 표지하고, 유세포 분석법으로 분석하였다. D열은 평균 형광 강도를 보여주는 것이다. E열은 주르카트 세포 표면 상의 CD19 분자의 평균 개수 산출치를 보여주는 것이다.
표 4. 1차 T 세포에서의 이종 프로모터 활성
B열에 제시된 서열번호로 제공되는 서열을 가지며, A열의 명칭으로 명명되는 프로모터를 포함하고, 서열번호 218로 제공되는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 5'에 추가로 포함하고, 서열번호 219로 제공되는 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 프로모터의 3'에 추가로 포함하는 플라스미드를 섹션 6.1.2.2에 기술된 바와 같이 1차 T 세포에 형질감염시켰다. 11일 후, 세포를 항CD19 항체로 형광 표지하고, 유세포 분석법으로 분석하였다. C열은 평균 형광 강도를 보여주는 것이다.
표 5. 1차 T 세포의 생존 증진
피기백 유사 트랜스포존을 포함하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 섹션 6.2.1.2에 기술된 바와 같이 구성하였다. 각 트랜스포존은 하나의 추정 생존 증진 유전자를 포함하였다. 1 ㎍의 단일 트랜스포존 DNA 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 공동 형질감염시켰다(1-15행). 유전자의 명칭은 A열에 제시되어 있고, 유전자의 서열번호는 B열에 제시되어 있다. 0.5 ㎍의 2개의 상이한 트랜스포존 DNA(오직 추정 생존 증진 유전자 서열에서만 상이), 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 공동 형질감염시켜 인간 1차 T 세포 샘플 8개를 제조하였다(16-23행). 제1 유전자의 명칭은 A열에 제시되어 있고, 제1 유전자의 서열번호는 B열에 제시되어 있고, 제2 유전자의 명칭은 C열에 제시되어 있고, 제2 유전자의 서열번호는 D열에 제시되어 있다. 세포를 24일 동안 배양한 후, FACS에 의해 T 세포 마커로서 CD8의 존재에 대하여, 및 T 세포의 게놈내 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 존재를 나타내는 지표로서 GFP의 발현에 대해 분석하였다. E열은 분석된 세포가 림프구인 비율(%)을 보여주는 것이고, F열은 분석된 세포가 살아있는 것인 비율(%)을 보여주는 것이고, G열은 세포 표면 상에 CD8을 발현한 살아있는 세포의 비율(%)을 보여주는 것이고, H열은 GFP를 발현한 CD8+ 세포의 비율(%)을 보여주는 것이다.
표 6. 서바이빈 및 CD28- D124E - T195P를 발현하는 1차 T 세포의 생체외 항종양 활성
항CD19 키메라 항원 수용체를 코딩하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 섹션 6.2.1.3에 기술된 바와 같이 피기백 유사 트랜스포존에서 구성하였다. 인간 1차 T 세포를 섹션 6.2.1.3에 기술된 바와 같이, 트랜스포사제, 및 서열번호 229로 제공된 서열을 갖는 키메라 항원 수용체를 코딩하는 유전자 및 GFP 리포터를 포함하는 3개의 상응하는 트랜스포존 중 하나로 공동 형질감염시켰다. 한 트랜스포존은 추가 유전자를 포함하지 않았고(A열), 한 트랜스포존은 서바이빈을 코딩하는 유전자를 추가로 포함하였고(B열), 한 트랜스포존은 CD28-D124E-T195P를 코딩하는 유전자를 추가로 포함하였(C열). 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 서열은 1행에 제시된 서열번호로 제공된다. 세포를 대략 5주 동안 배양하였고, 이 시점에 GFP를 발현하는 T 세포의 비율(%)을 FACS를 이용하여 측정하였다(2열). 이 시점에서 200,000개의 T 세포(~20,000개의 GFP 발현 T 세포)를 JY 형질전환된 B 세포주의 200,000개의 세포와 혼합하였다. 혼합 후 3일째(3 및 4행) 또는 7일째(5 및 6행), 세포를 형광 표지된 항CD8 및 항CD19 항체로 표지하고, 형광 활성화 세포 분류기를 이용하여 분석하였다. CD8을 발현하는 세포의 비율(%)은 4 및 6행에 제시되어 있고, CD19를 발현하는 세포의 비율(%)은 3 및 5행에 제시되어 있다.
표 7. 서바이빈 및 CD28- D124E - T195P를 발현하는 1차 T 세포의 생체내 항종양 활성
인간 1차 T 세포를 트랜스포사제, 및 섹션 6.2.1.3 및 표 6에 기술된 바와 같이 구성된 트랜스포존을 포함하는 3개의 상응하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드 중 하나로 공동 형질감염시켰다. 트랜스포존의 명칭은 A열에 제시되어 있고, 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 서열은 B열에 제시된 서열번호로서 제시되어 있다. 세포를 형질감염 후 대략 5주 동안 배양한 후, FACS를 사용하여 분류하여 트랜스포존의 T 세포 게놈 중의 존재를 나타내는 지표인 GFP를 발현하는 세포를 선별하였다. 선별된 세포를 배양물 중에서 추가로 1주일 동안 성장시킨 후, 이어서, 100만 개의 세포를, 7일 먼저 100만 개의 JY 세포를 복강내로 주사맞은 마우스에 복강내 주사에 의해 투여하였다. JY 세포 투여 후 마우스가 살아있는 기간(일)은 C열에 제시되어 있다. 1 및 2열의 것은 T 세포를 받지 않고, 대신 대조군으로서 포스페이트 완충처리된 염수(PBS)를 주사맞은 것이다.
표 8. 서바이빈 및 CD28- D124E - T195P를 발현하는 1차 T 세포의 활성 증진
피기백 유사 트랜스포존을 포함하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 구성하고, 섹션 6.2.1.3에 기술된 바와 같이 2명의 상이한 공여자로부터의 T 세포에 형질감염시켰다. 한 공여자로부터의 세포는 10개월 동안 생체외에서 배양하였고, 제2 공여자로부터의 세포는 4개월 동안 생체외에서 배양하였다. 섹션 6.2.1.3에 기술된 바와 같이, GFP 발현 CD8+ T 세포를 FACS에 의해 분류한 후, NALM6 B 세포 종양 세포주로 챌린지하였다. A열은 생체외 배양 시간을 보여주는 것이고, B열은 세포가 이종 폴리뉴클레오티드 상에 코딩된 서바이빈 유전자를 발현하는지 여부를 보여주는 것이고, C열은 세포가 이종 폴리뉴클레오티드 상에 코딩된 CD28-D124E-T195P 유전자를 발현하는지 여부를 보여주는 것이다. D-H열은 발광 검정법을 이용하여 관찰된 NALM6 사멸율(%)을 보여주는 것이다. D열: 0일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 1일째 측정된 사멸율. E열: 0일째 및 2일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 3일째 측정된 사멸율. F열: 0일째, 2일째 및 4일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 5일째 측정된 사멸율. G열: 0일째, 2일째, 4일째 및 6일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 7일째 측정된 사멸율. H열: 0일째, 2일째, 4일째, 6일째 및 8일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 9일째 측정된 사멸율.
표 9. 1차 T 세포의 생존 증진
섹션 6.2.1.5에 기술된 바와 같이 피기백 유사 트랜스포존을 포함하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 구성하였다. 각 트랜스포존은 한 추정 생존 증진 유전자, ESR 유전자 또는 대조군 유전자를 포함하였다. 1 ㎍의 단일 트랜스포존 DNA 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 공동 형질감염시켜 공여자 1(C-F열)로부터의 인간 1차 T 세포 샘플 8개 및 공여자 2(G-J열)로부터의 인간 1차 T 세포 샘플 8개를 제조하였다. 유전자의 명칭은 A열에 제시되어 있고, 유전자의 서열번호는 B열에 제시되어 있다. 세포를 42일 동안 배양하고, FACS에 의해 T 세포 마커로서 CD8의 존재에 대하여, 및 T 세포의 게놈내 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 존재를 나타내는 지표로서 GFP의 발현에 대해 분석하기 위해 형질감염 후 다양한 시점에 샘플을 채취하였다. C-J열은 형질감염 후 1일(C 및 G열), 14일(D 및 H열), 28일(E 및 I열) 및 42일(F 및 J열)째에 GFP 또한 발현하는, 그의 표면 상에 CD8을 발현하는 분석된 세포(즉, CD8+ T 세포)의 비율을 보여주는 것이다.
표 10. Bcl - XL을 발현하는 1차 T 세포의 활성 증진
섹션 6.2.1.6에 기술된 바와 같이 피기백 유사 트랜스포존을 포함하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 구성하고, 3명의 상이한 공여자로부터의 T 세포로 형질감염시켰다. 섹션 6.2.1.6에 기술된 바와 같이, 240일 후, 세포를 NALM6 B 세포 종양 세포주로 챌린지하였다. A열은 공여자 ID를 보여주는 것이고, B열은 세포가 Bcl-XL을 코딩하는 유전자를 포함하는 트랜스포존을 함유하는지 여부를 보여주는 것이고, C열은 배양물 또한 CD3/CD19 결합 BiTE를 함유하는지 여부를 보여주는 것이다. D-H열은 D-H열은 발광 검정법을 이용하여 관찰된 NALM6 사멸율(%)을 보여주는 것이다. D열: 0일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 1일째 측정된 사멸율. E열: 0일째 및 2일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 3일째 측정된 사멸율. F열: 0일째, 2일째 및 4일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 5일째 측정된 사멸율. G열: 0일째, 2일째, 4일째 및 6일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 7일째 측정된 사멸율. H열: 0일째, 2일째, 4일째, 6일째 및 8일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 9일째 측정된 사멸율.
표 11. 서바이빈 및 CD28- D124E - T195P를 발현하는 1차 T 세포의 활성 증진
섹션 6.2.1.6b에 기술된 바와 같이, 피기백 유사 트랜스포존을 포함하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 구성하고, T 세포로 형질감염시켰다. 섹션 6.2.1.6b에 기술된 바와 같이, GFP 발현 CD8+ T 세포를 FACS에 의해 분류한 후, 이어서, NALM6 B 세포 종양 세포주로 챌린지하였다. A열은 세포가 이종 폴리뉴클레오티드 상에 코딩된 서바이빈 유전자를 발현하는지 여부를 보여주는 것이고, B열은 세포가 이종 폴리뉴클레오티드 상에 코딩된 CD28-D124E-T195P 유전자를 발현하는지 여부를 보여주는 것이고, C열은 세포가 이종 폴리뉴클레오티드 상에 코딩된 Bcl-XL 유전자를 발현하는지 여부를 보여주는 것이다. D-I열은 발광 검정법을 이용하여 관찰된 NALM6 사멸율(%)을 보여주는 것이다. D열: 0일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 1일째 측정된 사멸율. E열: 0일째 및 2일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 3일째 측정된 사멸율. F열: 0일째, 2일째 및 4일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 5일째 측정된 사멸율. G열: 0일째, 2일째, 4일째 및 6일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 7일째 측정된 사멸율. H열: 0일째, 2일째, 4일째, 6일째 및 8일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 9일째 측정된 사멸율. I열: 0일째, 2일째, 4일째, 6일째, 8일째 및 10일째 NALM6으로 챌린지된 세포의, 11일째 측정된 사멸율.
표 12. 항CD28 /OX40 ESR에 의해 자극받은 1차 T 세포의 증식
섹션 6.2.2.1에 기술된 바와 같이 피기백 유사 트랜스포존 상에 코딩된 항CD28/OX40 ESR 을 포함하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 구성하였다. 대조군 트랜스포존은 ESR 대신 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제(HSV-TK: Herpes Simplex virus thymidine kinase) 유전자를 포함하였다. 1 ㎍의 트랜스포존 DNA 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 공동 형질감염시켜 2명의 공여자로부터의 인간 1차 T 세포 샘플을 제조하였다. FACS에 의해 T 세포 마커로서 CD8의 존재에 대하여, 및 T 세포의 게놈내 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 존재를 나타내는 지표로서 GFP의 발현에 대해 분석하기 전에 A열에 제시된 일수 동안 세포를 배양하였다. GFP 또한 발현한 CD8 발현 세포의 비율(%)은 B-E열에 제시되어 있고: 항CD28/OX40 ESR로 형질감염된 공여자 1 세포(B열), HSV-TK로 형질감염된 공여자 1 세포(B열), 항CD28/OX40 ESR로 형질감염된 공여자 2 세포(C열), HSV-TK로 형질감염된 공여자 2 세포(D열). ND= 비수행.
표 13. ESR FAS/4- 1BB + Casp7 - DN에 의해 자극받은 1차 T 세포의 증식
섹션 6.2.2.2에 기술된 바와 같이, FAS의 세포외 도메인이 4-1BB의 막횡단 및 세포내 도메인과 융합되어 있는 것인 ESR을 코딩하는 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 피기백 유사 트랜스포존 상에서 구성하였다. 섹션 6.2.2.2에 기술된 바와 같이, 우성 음성인 아폽토시스의 억제제 Casp7-DN을 코딩하는 제2 유전자 전달 폴리뉴클레오티드를 제2 피기백 유사 트랜스포존상에서 구성하였다. 0.5 ㎍의 각 트랜스포존 DNA 및 100 ng의, 서열번호 37로 제공되는 서열을 갖는 트랜스포사제를 코딩하는 mRNA로 공동 형질감염시켜 2명의 공여자로부터의 인간 1차 T 세포 샘플을 제조하였다. FACS에 의해 T 세포 마커로서 CD8의 존재에 대하여, 및 T 세포의 게놈내 유전자 전달 폴리뉴클레오티드의 존재를 나타내는 지표로서 GFP의 발현에 대해 분석하기 전에 A열에 제시된 일수 동안 세포를 배양하였다. GFP 또한 발현한 CD8 발현 세포의 비율(%)은 B열에 제시되어 있다.
표
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본 발명은 하기 넘버링된 실시양태를 포함한다:
1. 폴리뉴클레오티드로서, 면역 세포 내에서의 단백질의 발현에 효과적인 이종 조절 서열에 작동가능하게 연결된 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 면역 세포 생존 증진 유전자를 포함하고, 이로써 면역 세포의 생존을 증진시키는 것인 폴리뉴클레오티드.
2. 실시양태 1에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 활성화 돌연변이를 포함하는 자연 발생 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 활성화 돌연변이를 포함하는, STAT3, CD28, RhoA, PLCG, STAT5B 또는 CCND1로부터 선택된 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
4. 실시양태 3에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 STAT3을 코딩하고, 여기서 STAT3은 다음의 활성화 돌연변이: F174S, H410R, S614R, E616K, G618R, Y640F, N647I, E652K, K658Y, K658R, K658N, K658M, K658R, K658H, K658N, D661Y 또는 D661V 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
5. 실시양태 3에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 CD28을 코딩하고, 여기서 CD28은 다음의 활성화 돌연변이: D124E, D124V, T195I 또는 T195P 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
6. 실시양태 3에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 RhoA를 코딩하고, 여기서 RhoA는 다음의 활성화 돌연변이: G17V 또는 K18N 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
7. 실시양태 3에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 PLCG를 코딩하고, 여기서 PLGC는 다음의 활성화 돌연변이: S345F, S520F 또는 R707Q 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
8. 실시양태 3에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 STAT5B를 코딩하고, 여기서 STAT5B는 다음의 활성화 돌연변이: N642H, T648S, S652Y, Y665F 또는 P267A 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
9. 실시양태 3에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 CCND1을 코딩하고, 여기서 CCND1은 다음의 활성화 돌연변이: E36G, E36Q, E36K, A39S, S41L, S41P, S41T, V42E, V42A, V42L, V42M, Y44S, Y44D, Y44C, Y44H, K46T, K46R, K46N, K46E, C47G, C47R, C47S, C47W, P199R, P199S, P199L, S201F, T285I, T285A, P286L, P286H, P286S, P286T 또는 P286A 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
10. 실시양태 1에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 자연 발생 인간 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
11. 실시양태 10에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 서바이빈, Bcl2, Bcl6 또는 Bcl-XL로부터 선택된 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
12. 실시양태 1에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자가 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 이종 프로모터가 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터로부터 선택되는 것인 폴리뉴클레오티드.
14. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 이종 프로모터가 서열번호 94-154로부터 선택되는 것인 폴리뉴클레오티드.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6 및 7, 또는 서열번호 14 및 15, 또는 서열번호 18 및 19, 또는 서열번호 20 및 21, 또는 서열번호 26 및 27, 또는 서열번호 399 및 400으로부터 선택된 서열 쌍을 추가로 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 반감기가, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 반감기에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 최대 수명이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 최대 수명에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 배가 시간이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 배가 시간에 비해 적어도 25%만큼 더 큰 것인 폴리뉴클레오티드.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 증식률이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 증식률에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포의 반복된 항원 챌린지시의 생존이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 생존에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존.
22. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터.
23. 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는, 변형된 면역 세포를 생성하는 방법.
24. 실시양태 23에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 트랜스포존 말단을 추가로 포함하고, 여기서 방법이 면역 세포 내로 상응하는 트랜스포사제를 도입하고, 이로써 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 면역 세포의 게놈 내로 전위되는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
25. 실시양태 23 또는 24에 있어서, 트랜스포사제가 트랜스포사제를 코딩하는 핵산으로서 도입되는 것인 방법.
26. 실시양태 25에 있어서, 핵산이 mRNA인 것인 방법.
27. 실시양태 24 또는 25에 있어서, 트랜스포사제를 코딩하는 핵산이 면역 세포에서 활성인 프로모터에 작동가능하게 연결된 것인 방법.
28. 실시양태 24에 있어서, 트랜스포존 및 트랜스포사제가 동시에 면역 세포 내로 도입되는 것인 방법.
29. 실시양태 24에 있어서, 트랜스포존 및 트랜스포사제가 다른 시점에 면역 세포 내로 도입되는 것인 방법.
30. 실시양태 23 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포가 T 세포이고, 방법이 면역 세포 내로 항원에 결합할 수 있는 수용체를 코딩하는 유전자를 도입하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 표면 상에 항원을 제시하는 표적 세포에 대한 수용체의 결합이, T 세포가 표적 세포를 사멸시키도록 유발하는 것인 방법.
31. 실시양태 23 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아폽토시스의 억제제가 서바이빈, Bcl2, Bcl6, Bcl-XL로부터, 또는 Casp3, Casp7, Casp8, Casp9 또는 Casp10의 우성 음성 돌연변이체로부터 선택되는 것인 방법.
32. 변형된 면역 세포를 생성하는 방법으로서, STAT3, CD28, RhoA, PLCG, STAT5B 또는 CCND1로부터 선택된 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하고, 여기서 단백질은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 활성화 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
33. 변형된 면역 세포를 생성하는 방법으로서,
a. 억제 신호를 면역 세포로 통상적으로 전달하는 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된 서열
b. 자극 신호를 면역 세포로 전달하는 수용체의 세포내 도메인의 세포내 도메인으로부터 유래된 서열
c. 막횡단 도메인
을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하고, 폴리펩티드는 CD3 제타 세포내 도메인을 포함하지 않는 것인, 변형된 면역 세포를 생성하는 방법.
34. 실시양태 33에 있어서, 세포외 도메인이 서열번호 322-340으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
35. 실시양태 33 또는 34에 있어서, 세포내 도메인이 서열번호 341-364로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
36. 실시양태 33에 있어서, 폴리펩티드가 서열번호 274-318로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
37. 게놈이 실시양태 1 내지 22 중 어느 한 실시양태의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 면역 세포.
38. 실시양태 37에 있어서, 면역 세포의 반감기가, 게놈이 실시양태 1의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 반감기에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
39. 실시양태 37 또는 38에 있어서, 면역 세포의 최대 수명이, 게놈이 실시양태 1의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 최대 수명에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
40. 실시양태 37 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 게놈이 실시양태 1의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 배가 시간이, 게놈이 실시양태 1의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 반감기에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
41. 실시양태 37 내지 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포의 증식률이, 게놈이 실시양태 1의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 증식률에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
42. 실시양태 37 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포의 반복된 항원 챌린지시의 생존이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 생존에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
43. 실시양태 37 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포가 T 세포인 것인 면역 세포.
44. 실시양태 37 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포가 B 세포인 것인 면역 세포.
45. 실시양태 37 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포가 인간 세포인 것인 면역 세포.
46. 실시양태 37 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역 세포가 영장류 세포, 설치류 세포, 고양이 세포, 개 세포 또는 말 세포인 것인 면역 세포.
47. 실시양태 1에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 증진된 신호전달 수용체(ESR)를 코딩하고, ESR은
a. 억제 신호를 면역 세포로 통상적으로 전달하는 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된 서열
b. 자극 신호를 면역 세포로 전달하는 수용체의 세포내 도메인의 세포내 도메인으로부터 유래된 서열
c. 막횡단 도메인
을 포함하고, ESR은 CD3 제타 세포내 도메인을 포함하지 않는 것인 폴리뉴클레오티드.
48. 실시양태 47에 있어서, 세포외 도메인 (a)가 TNFRSF3(LTRβ), TNFRSF6(Fas), TNFRSF8(CD30), TNFRSF10A(DR4), TNFRSF10B(DR5), TNFRSF19(TROY), TNFRSF21(DR6) 및 CTLA4로부터 선택된 인간 단백질로부터 유래된 것인 폴리뉴클레오티드.
49. 실시양태 47에 있어서, ESR이 서열번호 322-340으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
50. 실시양태 47 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 세포내 도메인 (b)가 TNFRSF4(OX40), TNFRSF5(CD40), TNFRSF7(CD27), TNFRSF9(4-1BB), TNFRSF11A(RANK), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF-R), TNFRSF14(HVEM), TNFRSF17(CD269), TNFRSF18(GITR), CD28, CD28H(TMIGD2), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS/CD278), DNAX 보조 분자-1(DNAM-1/CD226), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM/CD150), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인(TIM-1/HAVcr-1), 인터페론 수용체 알파 쇄(IFNAR1), 인터페론 수용체 베타 쇄(IFNAR2), 인터루킨-2 수용체 베타 서브유닛(IL2RB), 인터루킨-2 수용체 감마 서브유닛(IL2RG), 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 14(TNFSF14/LIGHT), 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D/CD314) 및 CD40 리간드(CD40L)로부터 선택된 인간 단백질로부터 유래된 것인 폴리뉴클레오티드.
51. 실시양태 47 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, ESR이, 서열이 서열번호 341-364로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
52. 실시양태 47 내지 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, ESR이, 서열이 서열번호 365-396으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
53. 실시양태 47 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, ESR이, 서열이 서열번호 274-318로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
54. 실시양태 47 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 세그먼트를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드.
55. 게놈이 실시양태 47 내지 53 중 어느 한 실시양태의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 면역 세포.
56. 실시양태 55에 있어서, 면역 세포 게놈이 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 세그먼트를 추가로 포함하는 것인 면역 세포.
57. 변형된 면역 세포를 생성하는 방법으로서,
a. 실시양태 47의 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계,
b. 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계
를 포함하는 방법.
58. 실시양태 57에 있어서, 2개의 폴리뉴클레오티드가 동시에 면역 세포 내로 도입되는 것인 방법.
59. 면역 세포의 생존을 증진시키는 단백질을 확인하는 방법으로서,
암성 면역 세포로부터의 단백질을 코딩하는 핵산을 시퀀싱하여 돌연변이를 포함하는 단백질을 코딩하는 핵산을 확인하는 단계;
돌연변이를 포함하는 단백질을 코딩하는 핵산으로 면역 세포를 형질전환시키는 단계; 및
면역 세포의 생존이 증진되었는지 여부를 측정하는 단계
를 포함하는, 면역 세포의 생존을 증진시키는 단백질을 확인하는 방법.
7. 참고문헌
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 공개문헌 또는 특허 또는 특허 출원 그 전문이 모든 목적을 위해 마치 구체적 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 명시된 것처럼 동일한 정도로 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에서 참조로 포함된다. 다른 내용이 다른 시점의 인용과 관련된 경우, 본 발명의 우선일에 인용과 관련된 내용을 의미한다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 본 발명의 정신 및 범주로 벗어남 없이 본 발명의 다수의 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 구체적인 실시양태는 단지 예로서 제공되며, 본 발명은 첨부된 청구범위와, 상기 청구범위가 부여되는 등가물의 전체 범주와 함께 그에 의해서만 제한되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> DNA TWOPOINTO Inc. <120> TRANSPOSON-BASED MODIFICATIONS OF IMMUNE CELLS <130> AT20200128 <160> 401 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 64 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 1 atcacgcatg ggatacgtcg tggcagtaaa agggcttaaa tgccaacgac gcgtcccata 60 cgtt 64 <210> 2 <211> 82 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 2 atgacgcatg ggatacgtcg tggcagtaaa agggcttaaa tgccaacgac gcgtcccata 60 cgttgttggc attttaagtc tt 82 <210> 3 <211> 82 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 3 atgacgcatg ggatacgtcg tggcagtaaa agggcttaaa tgccaacgac gcgtcccata 60 cgttgttggc attttaattc tt 82 <210> 4 <211> 106 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 4 cctgggtaaa ctaaaagtcc cctcgaggaa aggcccctaa agtgaaacag tgcaaaacgt 60 tcaaaaactg tctggcaata caagttccac tttgggacaa atcggc 106 <210> 5 <211> 105 <212> DNA <213> 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<210> 24 <211> 227 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 24 cagttgaagt cggaagttta catacactta agttggagtc attaaaactc gtttttcaac 60 tacaccacaa atttcttgtt aacaaacaat agttttggca agtcagttag gacatctact 120 ttgtgcatga cacaagtcat ttttccaaca attgtttaca gacagattat ttcacttata 180 attcactgta tcacaattcc agtgggtcag aagtttacat acactaa 227 <210> 25 <211> 229 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 25 ttgagtgtat gttaacttct gacccactgg gaatgtgatg aaagaaataa aagctgaaat 60 gaatcattct ctctactatt attctgatat ttcacattct taaaataaag tggtgatcct 120 aactgacctt aagacaggga atctttactc ggattaaatg tcaggaattg tgaaaaagtg 180 agtttaaatg tatttggcta aggtgtatgt aaacttccga cttcaactg 229 <210> 26 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 26 cagttgaagt cggaagttta catacactta ag 32 <210> 27 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 27 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Unknown or Synthetic sequence <400> 397 cagtgttctt caacctgtgt tccgcggaac cctagggttc cacccaaagg ctttcggggt 60 tccgcgagtc attgcttcaa ttcgagagac gtcggccgcg ccgctcttca gaatgcacat 120 gcgtcaatcg gagtttcatg ttgaaacatg ttatccattc gcatagttga cttacactgc 180 acttaacctt aattttcaaa aatatgtaac tgtacttgtg gtcgtagttt tgttgttgtt 240 ttaggtttag acaagcaaag gtaagttaac ttacagtttt aaaataaatt gtattttgtt 300 tgatcctaac ctagaatcgt tcagaaat 328 <210> 398 <211> 145 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 398 ccaaagcacg ggctcacctt gttcgtaaca agtcaacgca gctgtcccta aaatctcatc 60 tgggtgtatt actaaatgaa gggttccata aaaaaaaata tctcgacaaa gggttccgcc 120 ggatggcaaa ggttgaagaa cactg 145 <210> 399 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 399 cagtgttctt caacct 16 <210> 400 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 400 aggttgaaga acactg 16 <210> 401 <211> 636 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Unknown or Synthetic sequence <400> 401 Met Met Leu Asn Trp Leu Lys Ser Gly Lys Leu Glu Ser Gln Ser Gln 1 5 10 15 Glu Gln Ser Ser Cys Tyr Leu Glu Asn Ser Asn Cys Leu Pro Pro Thr 20 25 30 Leu Asp Ser Thr Asp Ile Ile Gly Glu Glu Asn Lys Ala Gly Thr Thr 35 40 45 Ser Arg Lys Lys Arg Lys Tyr Asp Glu Asp Tyr Leu Asn Phe Gly Phe 50 55 60 Thr Trp Thr Gly Asp Lys Asp Glu Pro Asn Gly Leu Cys Val Ile Cys 65 70 75 80 Glu Gln Val Val Asn Asn Ser Ser Leu Asn Pro Ala Lys Leu Lys Arg 85 90 95 His Leu Asp Thr Lys His Pro Thr Leu Lys Gly Lys Ser Glu Tyr Phe 100 105 110 Lys Arg Lys Cys Asn Glu Leu Asn Gln Lys Lys His Thr Phe Glu Arg 115 120 125 Tyr Val Arg Asp Asp Asn Lys Asn Leu Leu Lys Ala Ser Tyr Leu Val 130 135 140 Ser Leu Arg Ile Ala Lys Gln Gly Glu Ala Tyr Thr Ile Ala Glu Lys 145 150 155 160 Leu Ile Lys Pro Cys Thr Lys Asp Leu Thr Thr Cys Val Phe Gly Glu 165 170 175 Lys Phe Ala Ser Lys Val Asp Leu Val Pro Leu Ser Asp Thr Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Arg Ile Glu Asp Met Ser Tyr Phe Cys Glu Ala Val Leu Val 195 200 205 Asn Arg Leu Lys Asn Ala Lys Cys Gly Phe Thr Leu Gln Met Asp Glu 210 215 220 Ser Thr Asp Val Ala Gly Leu Ala Ile Leu Leu Val Phe Val Arg Tyr 225 230 235 240 Ile His Glu Ser Ser Phe Glu Glu Asp Met Leu Phe Cys Lys Ala Leu 245 250 255 Pro Thr Gln Thr Thr Gly Glu Glu Ile Phe Asn Leu Leu Asn Ala Tyr 260 265 270 Phe Glu Lys His Ser Ile Pro Trp Asn Leu Cys Tyr His Ile Cys Thr 275 280 285 Asp Gly Ala Lys Ala Met Val Gly Val Ile Lys Gly Val Ile Ala Arg 290 295 300 Ile Lys Lys Leu Val Pro Asp Ile Lys Ala Ser His Cys Cys Leu His 305 310 315 320 Arg His Ala Leu Ala Val Lys Arg Ile Pro Asn Ala Leu His Glu Val 325 330 335 Leu Asn Asp Ala Val Lys Met Ile Asn Phe Ile Lys Ser Arg Pro Leu 340 345 350 Asn Ala Arg Val Phe Ala Leu Leu Cys Asp Asp Leu Gly Ser Leu His 355 360 365 Lys Asn Leu Leu Leu His Thr Glu Val Arg Trp Leu Ser Arg Gly Lys 370 375 380 Val Leu Thr Arg Phe Trp Glu Leu Arg Asp Glu Ile Arg Ile Phe Phe 385 390 395 400 Asn Glu Arg Glu Phe Ala Gly Lys Leu Asn Asp Thr Ser Trp Leu Gln 405 410 415 Asn Leu Ala Tyr Ile Ala Asp Ile Phe Ser Tyr Leu Asn Glu Val Asn 420 425 430 Leu Ser Leu Gln Gly Pro Asn Ser Thr Ile Phe Lys Val Asn Ser Arg 435 440 445 Ile Asn Ser Ile Lys Ser Lys Leu Lys Leu Trp Glu Glu Cys Ile Thr 450 455 460 Lys Asn Asn Thr Glu Cys Phe Ala Asn Leu Asn Asp Phe Leu Glu Thr 465 470 475 480 Ser Asn Thr Ala Leu Asp Pro Asn Leu Lys Ser Asn Ile Leu Glu His 485 490 495 Leu Asn Gly Leu Lys Asn Thr Phe Leu Glu Tyr Phe Pro Pro Thr Cys 500 505 510 Asn Asn Ile Ser Trp Val Glu Asn Pro Phe Asn Glu Cys Gly Asn Val 515 520 525 Asp Thr Leu Pro Ile Lys Glu Arg Glu Gln Leu Ile Asp Ile Arg Thr 530 535 540 Asp Thr Thr Leu Lys Ser Ser Phe Val Pro Asp Gly Ile Gly Pro Phe 545 550 555 560 Trp Ile Lys Leu Met Asp Glu Phe Pro Glu Ile Ser Lys Arg Ala Val 565 570 575 Lys Glu Leu Met Pro Phe Val Thr Thr Tyr Leu Cys Glu Lys Ser Phe 580 585 590 Ser Val Tyr Val Ala Thr Lys Thr Lys Tyr Arg Asn Arg Leu Asp Ala 595 600 605 Glu Asp Asp Met Arg Leu Gln Leu Thr Thr Ile His Pro Asp Ile Asp 610 615 620 Asn Leu Cys Asn Asn Lys Gln Ala Gln Lys Ser His 625 630 635

Claims (59)

  1. 폴리뉴클레오티드로서, 면역 세포 내에서의 단백질의 발현에 효과적인 이종 조절 서열에 작동가능하게 연결된 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 면역 세포 생존 증진 유전자를 포함하고, 이로써 면역 세포의 생존을 증진시키는 폴리뉴클레오티드.
  2. 제1항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 활성화 돌연변이를 포함하는 자연 발생 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  3. 제2항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 활성화 돌연변이를 포함하는, STAT3, CD28, RhoA, PLCG, STAT5B 또는 CCND1로부터 선택된 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  4. 제3항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 STAT3을 코딩하고, 여기서 STAT3은 다음의 활성화 돌연변이: F174S, H410R, S614R, E616K, G618R, Y640F, N647I, E652K, K658Y, K658R, K658N, K658M, K658R, K658H, K658N, D661Y 또는 D661V 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  5. 제3항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 CD28을 코딩하고, 여기서 CD28은 다음의 활성화 돌연변이: D124E, D124V, T195I 또는 T195P 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  6. 제3항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 RhoA를 코딩하고, 여기서 RhoA는 다음의 활성화 돌연변이: G17V 또는 K18N 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  7. 제3항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 PLCG를 코딩하고, 여기서 PLGC는 다음의 활성화 돌연변이: S345F, S520F 또는 R707Q 중 하나를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  8. 제3항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 STAT5B를 코딩하고, 여기서 STAT5B는 다음의 활성화 돌연변이: N642H, T648S, S652Y, Y665F 또는 P267A 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  9. 제3항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 CCND1을 코딩하고, 여기서 CCND1은 다음의 활성화 돌연변이: E36G, E36Q, E36K, A39S, S41L, S41P, S41T, V42E, V42A, V42L, V42M, Y44S, Y44D, Y44C, Y44H, K46T, K46R, K46N, K46E, C47G, C47R, C47S, C47W, P199R, P199S, P199L, S201F, T285I, T285A, P286L, P286H, P286S, P286T 또는 P286A 중 하나 이상을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  10. 제1항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 자연 발생 인간 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  11. 제10항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 서바이빈(Survivin), Bcl2, Bcl6 또는 Bcl-XL로부터 선택된 단백질을 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  12. 제1항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  13. 제1항에 있어서, 이종 프로모터가 EF1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, EEF2 프로모터, 유비퀴틴 프로모터, SV40 프로모터 또는 HSVTK 프로모터로부터 선택되는 것인 폴리뉴클레오티드.
  14. 제12항에 있어서, 이종 프로모터가 서열번호 94-154로부터 선택되는 것인 폴리뉴클레오티드.
  15. 제1항에 있어서, 서열번호 6 및 7, 또는 서열번호 14 및 15, 또는 서열번호 18 및 19, 또는 서열번호 20 및 21, 또는 서열번호 26 및 27, 또는 서열번호 399 및 400으로부터 선택된 서열 쌍을 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  16. 제1항에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 반감기가, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 반감기에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
  17. 제1항에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 최대 수명이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 최대 수명에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
  18. 제1항에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 배가 시간이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 배가 시간에 비해 적어도 25%만큼 더 큰 것인 폴리뉴클레오티드.
  19. 제1항에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 증식률이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 증식률에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
  20. 제1항에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포의 반복된 항원 챌린지시의 생존이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 생존에 비해 적어도 25% 증가된 것인 폴리뉴클레오티드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 트랜스포존.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 렌티바이러스 벡터.
  23. 변형된 면역 세포를 생성하는 방법으로서, 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 트랜스포존 말단을 추가로 포함하고, 방법은 면역 세포 내로 상응하는 트랜스포사제를 도입하고, 이로써 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 면역 세포의 게놈 내로 전위되는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 트랜스포사제는 트랜스포사제를 코딩하는 핵산으로서 도입되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 핵산은 mRNA인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 트랜스포사제를 코딩하는 핵산은 면역 세포에서 활성인 프로모터에 작동가능하게 연결된 것인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 트랜스포존 및 트랜스포사제는 동시에 면역 세포 내로 도입되는 것인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 트랜스포존 및 트랜스포사제는 다른 시점에 면역 세포 내로 도입되는 것인 방법.
  30. 제23항에 있어서, 면역 세포는 T 세포이고, 방법은 면역 세포 내로 항원에 결합할 수 있는 수용체를 코딩하는 유전자를 도입하는 단계를 추가로 포함하며, 표면 상에 항원을 제시하는 표적 세포에 대한 수용체의 결합이, T 세포가 표적 세포를 사멸시키도록 유발하는 것인 방법.
  31. 제23항에 있어서, 아폽토시스의 억제제는 서바이빈, Bcl2, Bcl6, Bcl-XL로부터, 또는 Casp3, Casp7, Casp8, Casp9 또는 Casp10의 우성 음성 돌연변이체로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 변형된 면역 세포를 생성하는 방법으로서, 방법은 STAT3, CD28, RhoA, PLCG, STAT5B 또는 CCND1로부터 선택된 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하고, 단백질은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된 활성화 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  33. 변형된 면역 세포를 생성하는 방법으로서,
    a. 억제 신호를 면역 세포로 통상적으로 전달하는 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된 서열
    b. 자극 신호를 면역 세포로 전달하는 수용체의 세포내 도메인의 세포내 도메인으로부터 유래된 서열
    c. 막횡단 도메인
    을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하고, 폴리펩티드는 CD3 제타 세포내 도메인을 포함하지 않는 것인, 변형된 면역 세포를 생성하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 세포외 도메인은 서열번호 322-340으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 세포내 도메인은 서열번호 341-364로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 폴리펩티드는 서열번호 274-318로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
  37. 게놈이 제1항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포.
  38. 제37항에 있어서, 면역 세포의 반감기가, 게놈이 제1항의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 반감기에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
  39. 제37항에 있어서, 면역 세포의 최대 수명이, 게놈이 제1항의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 최대 수명에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
  40. 제37항에 있어서, 게놈이 제1항의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 배가 시간이, 게놈이 제1항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포의 반감기에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
  41. 제37항에 있어서, 면역 세포의 증식률이, 게놈이 제1항의 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 증식률에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
  42. 제37항에 있어서, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포의 반복된 항원 챌린지시의 생존이, 게놈이 폴리뉴클레오티드를 포함하지 않는 면역 세포의 생존에 비해 적어도 25% 증가된 것인 면역 세포.
  43. 제37항에 있어서, T 세포인 면역 세포.
  44. 제37항에 있어서, B 세포인 면역 세포.
  45. 제37항에 있어서, 인간 세포인 면역 세포.
  46. 제37항에 있어서, 영장류 세포, 설치류 세포, 고양이 세포, 개 세포 또는 말 세포인 면역 세포.
  47. 제1항에 있어서, 면역 세포 생존 증진 유전자는 증진된 신호전달 수용체(ESR)를 코딩하고, ESR은
    a. 억제 신호를 면역 세포로 통상적으로 전달하는 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된 서열
    b. 자극 신호를 면역 세포로 전달하는 수용체의 세포내 도메인의 세포내 도메인으로부터 유래된 서열
    c. 막횡단 도메인
    을 포함하고, ESR은 CD3 제타 세포내 도메인을 포함하지 않는 것인 폴리뉴클레오티드.
  48. 제47항에 있어서, 세포외 도메인 (a)는 TNFRSF3(LTRβ), TNFRSF6(Fas), TNFRSF8(CD30), TNFRSF10A(DR4), TNFRSF10B(DR5), TNFRSF19(TROY), TNFRSF21(DR6) 및 CTLA4로부터 선택된 인간 단백질로부터 유래된 것인 폴리뉴클레오티드.
  49. 제47항에 있어서, ESR은 서열번호 322-340으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  50. 제47항에 있어서, 세포내 도메인 (b)는 TNFRSF4(OX40), TNFRSF5(CD40), TNFRSF7(CD27), TNFRSF9(4-1BB), TNFRSF11A(RANK), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF-R), TNFRSF14(HVEM), TNFRSF17(CD269), TNFRSF18(GITR), CD28, CD28H(TMIGD2), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS/CD278), DNAX 보조 분자-1(DNAM-1/CD226), 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM/CD150), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인(TIM-1/HAVcr-1), 인터페론 수용체 알파 쇄(IFNAR1), 인터페론 수용체 베타 쇄(IFNAR2), 인터루킨-2 수용체 베타 서브유닛(IL2RB), 인터루킨-2 수용체 감마 서브유닛(IL2RG), 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 14(TNFSF14/LIGHT), 자연 살해 그룹 2 구성원 D(NKG2D/CD314) 및 CD40 리간드(CD40L)로부터 선택된 인간 단백질로부터 유래된 것인 폴리뉴클레오티드.
  51. 제47항에 있어서, ESR은, 서열이 서열번호 341-364로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  52. 제47항에 있어서, ESR은, 서열이 서열번호 365-396으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  53. 제45항에 있어서, ESR은, 서열이 서열번호 274-318로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 폴리펩티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
  54. 제47항에 있어서, 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 세그먼트를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  55. 게놈이 제47항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포.
  56. 제55항에 있어서, 면역 세포 게놈은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 세그먼트를 추가로 포함하는 것인 면역 세포.
  57. 변형된 면역 세포를 생성하는 방법으로서,
    a. 제47항의 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계,
    b. 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 아폽토시스의 억제제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 면역 세포 내로 도입하는 단계
    를 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 2개의 폴리뉴클레오티드는 동시에 면역 세포 내로 도입되는 것인 방법.
  59. 면역 세포의 생존을 증진시키는 단백질을 확인하는 방법으로서,
    암성 면역 세포로부터의 단백질을 코딩하는 핵산을 시퀀싱하여 돌연변이를 포함하는 단백질을 코딩하는 핵산을 확인하는 단계;
    돌연변이를 포함하는 단백질을 코딩하는 핵산으로 면역 세포를 형질전환시키는 단계; 및
    면역 세포의 생존이 증진되었는지 여부를 측정하는 단계
    를 포함하는, 면역 세포의 생존을 증진시키는 단백질을 확인하는 방법.
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