KR20220020397A - 마이크로스피어 및 에멀션 제조하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

마이크로스피어 및 에멀션 제조하기 위한 시스템 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220020397A
KR20220020397A KR1020227003168A KR20227003168A KR20220020397A KR 20220020397 A KR20220020397 A KR 20220020397A KR 1020227003168 A KR1020227003168 A KR 1020227003168A KR 20227003168 A KR20227003168 A KR 20227003168A KR 20220020397 A KR20220020397 A KR 20220020397A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
impeller
pump
pump chamber
dispersed phase
fitting
Prior art date
Application number
KR1020227003168A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102474965B1 (ko
Inventor
트레이시 리치
레이첼 갈라스카
사만사 크래머
포드 미나간
코리 마넨
마크 스미스
패디 몬달렉
Original Assignee
오크우드 레버러토리즈, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오크우드 레버러토리즈, 엘엘씨 filed Critical 오크우드 레버러토리즈, 엘엘씨
Publication of KR20220020397A publication Critical patent/KR20220020397A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102474965B1 publication Critical patent/KR102474965B1/ko

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/60—Pump mixers, i.e. mixing within a pump
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/413—Homogenising a raw emulsion or making monodisperse or fine emulsions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/414—Emulsifying characterised by the internal structure of the emulsion
    • B01F23/4143—Microemulsions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/43—Mixing liquids with liquids; Emulsifying using driven stirrers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/45—Mixing liquids with liquids; Emulsifying using flow mixing
    • B01F23/451—Mixing liquids with liquids; Emulsifying using flow mixing by injecting one liquid into another
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/30—Injector mixers
    • B01F25/31—Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows
    • B01F25/313—Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows wherein additional components are introduced in the centre of the conduit
    • B01F25/3131—Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows wherein additional components are introduced in the centre of the conduit with additional mixing means other than injector mixers, e.g. screens, baffles or rotating elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/30—Injector mixers
    • B01F25/31—Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows
    • B01F25/314—Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows wherein additional components are introduced at the circumference of the conduit
    • B01F25/3141—Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows wherein additional components are introduced at the circumference of the conduit with additional mixing means other than injector mixers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/45—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers
    • B01F33/452—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers using independent floating stirring elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/4105—Methods of emulsifying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/45—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/38—Alcohols, e.g. oxidation products of paraffins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Structures Of Non-Positive Displacement Pumps (AREA)
  • Mixers With Rotating Receptacles And Mixers With Vibration Mechanisms (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)

Abstract

마이크로스피어, 마이크로입자 및 에멀션을 제조하기 위한 시스템 및 방법의 다양한 예가 제공된다. 일 실시예에서, 마이크로스피어를 형성하기 위한 시스템 및 방법은, 분산상 액체 및 연속상 액체를 임펠러 펌프의 펌프 챔버 내의 고전단 환경에 노출시키기 위해서 분산상 액체 및 연속상 액체를 공중 부상 자기 임펠러 펌프 안으로 펌핑하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 에멀션 형성하기 위한 시스템 및 방법은, 분산상 및 내부 수상을 임펠러 펌프의 펌프 챔버 내의 고전단 환경에 노출시키기 위해서 분산상 액체 및 내부 수상 액체를 공중 부상 자기 임펠러 펌프 안으로 펌핑하는 단계를 포함한다.

Description

마이크로스피어 및 에멀션 제조하기 위한 시스템 및 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 7월 1일 출원된 미국 임시 출원 제62/869,220호에 대한 우선권을 주장하며, 이 임시 출원은 이의 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
마이크로입자는 일반적으로 약 1 내지 약 1000 마이크로미터(μm)의 사이즈를 갖는 작은 입자이다. 꽃가루나 먼지와 같이 자연적으로 발생되는 마이크로입자가 존재한다. 마이크로입자는 폴리머, 세라믹 및 기타 재료를 포함하여, 응용 분야에 따라 다양한 재료로 만들어질 수 있다.
마이크로스피어는 일반적으로 구형 마이크로입자이다. 약제학적 응용 분야에서, 마이크로스피어는 종종 천연, 합성 또는 반합성 폴리머로 만들어진다. 마이크로스피어는 제어 또는 연장 방출 약물 전달 프로필을 제공하기 위해 다중 입자상 물질 약물 전달 시스템에서 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 다양한 경구 투여 형태로 사용될 수 있다. 마이크로스피어는 또한, 주사 가능한 제제에 사용될 수 있다. 연장 방출 시스템으로서 마이크로스피어는 환자 사용 용이성(즉, 더 적은 용량이 필요하여 환자 순응도에 대해서 더 용이하게 함), 약물 방출의 예측 가능성, 난용성 약물의 용해도 향상에 유용할 수 있으며, 구강으로 섭취되는 경우 일부 약물에 의해서 유발되는 위장 문제를 감소시킬 수 있다.
마이크로스피어를 형성하는 한 가지 방법은 2개의 스트림(하나의 수성 스트림 및 하나의 유기 스트림)을 고전단 환경에서 접촉시켜 전반적으로 구형인 폴리머 마이크로스피어를 생성하는 것이다. 이러한 고전단 환경은 회전자/고정자 호모게나이저를 사용하여 생성할 수 있지만, 많은 다양한 가능한 구성의 이러한 장비는 본질적으로, 회전자, 고정자, 부싱 및 개스킷 사이의 마찰로 인해 외래 입자를 생성하기 쉽다. 로터 속도와 마이크로스피어 형성 공정의 지속 시간은 외래 입자 생성량에 영향을 미친다. 더 빠른 회전자 속도 및 더 긴 지속 시간은 최종 제품의 외래 입자성 물질의 양을 증가시키는 경향이 있으며, 이는 제품 품질에 해롭다.
외래 입자성 물질의 생성을 완화시키거나 제거하는 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템 및 방법이 필요하다.
일 양태에서, 마이크로스피어를 형성하기 위한 시스템이 제공되며, 이 시스템은: 분산상 니들 - 상기 분산상 니들은, 제1 단부에 있는 분산상 입력 피팅, 제2 단부에 있는 니들 튜브, 및 상기 분산상 입력 피팅과 상기 니들 튜브 사이에 배향된 분산상 출력 피팅을 포함하며, 상기 분산상 니들은 중공 보어를 구비함 -; 티(tee)부 또는 와이(wye)부 - 상기 티부 또는 상기 와이부는, 복수의 튜브, 티 입력 피팅 또는 와이 입력 피팅, 연속상 입력 피팅, 및 연속상 출력 피팅을 포함하며, 상기 튜브 각각은 중공 보어를 포함함 -; 및 펌프 챔버 - 상기 펌프 챔버는, 입력 피팅 및 중공 보어를 갖는 입력 튜브, 하우징, 출력 피팅 및 중공 보어를 갖는 출력 튜브, 중공 내부, 및 상기 중공 내부 안에 배향된 임펠러를 포함함 -;를 포함하되, 상기 임펠러는 복수의 임펠러 블레이드 및 베이스를 포함하고, 상기 베이스는 상기 펌프 챔버의 외측의 회전 자기장과 자기적으로 결합되는 자석을 포함하고, 상기 임펠러는 회전되어, 상기 출력 튜브로부터 상기 입력 튜브를 향하는 방향으로 상기 펌프 챔버를 통한 유체의 일 방향의 내츄럴(natural) 유동을 생성한다.
다른 양태에서, 마이크로스피어를 형성하기 위한 시스템이 제공되며, 이 시스템은: 티(tee)부 또는 와이(wye)부 - 상기 티부 또는 상기 와이부는, 복수의 튜브, 티 입력 피팅 또는 와이 입력 피팅, 연속상 입력 피팅, 및 연속상 출력 피팅을 포함하며, 상기 튜브 각각은 중공 보어를 포함함 -; 및 펌프 챔버 - 상기 펌프 챔버는, 입력 피팅 및 중공 보어를 갖는 입력 튜브, 하우징, 출력 피팅 및 중공 보어를 갖는 출력 튜브, 중공 내부, 및 an impeller oriented within the hollow interior, 상기 임펠러는 복수의 임펠러 블레이드 및 베이스를 포함하고, 상기 베이스는 상기 펌프 챔버의 외측의 회전 자기장과 자기적으로 결합되는 자석을 포함하고, 상기 임펠러는 회전되어, 상기 출력 튜브로부터 상기 입력 튜브를 향하는 방향으로 상기 펌프 챔버를 통한 유체의 일 방향의 내츄럴(natural) 유동을 생성함 -;를 포함하되, 분산상 액체는 상기 티부 또는 상기 와이부의 상기 복수의 튜브 중 적어도 하나를 통해서, 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고, 연속상 액체는 상기 티부 또는 상기 와이부를 통해서, 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고, 상기 분산상 액체 및 상기 연속상 액체는 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안에 있는 상기 임펠러의 회전에 의해 생성된 고전단 환경에서 균질화된다.
다른 양태에서, 마이크로스피어를 제조하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 분산상 공급원을 제공하는 단계; 연속상 공급원을 제공하는 단계; 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 제공하는 단계 - 상기 공중 부상 자기 임펠러는, 중공 내부를 갖는 펌프 챔버, 복수의 임펠러 블레이드를 포함하는 임펠러를 포함하고, 상기 임펠러는 상기 중공 내부 안에 배향되고, 상기 임펠러의 회전은 유체의 일 방향의 내츄럴 유동을 생성함 -; 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프의 의도된 출력에 의해서 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 상기 펌프 챔버 안으로 양압 하에서 상기 분산상을 펌핑하는 단계; 티부 또는 와이부를 통해서 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프의 의도된 출력에 의해서 상기 펌프 챔버 안으로 양압 하에서 상기 연속상을 펌핑하는 단계; 및 상기 펌프 챔버 안에서 상기 분산상 및 상기 연속상을 균질화하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 에멀션을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 분산상 공급원을 제공하는 단계; 내부 수상 공급원을 제공하는 단계 - 상기 내부 수상 대 상기 분산상의 비는 1:1 내지 1:80임 -; 혼합물을 형성하기 위해서 에멀션 용기에서 상기 분산상과 상기 내부 수상을 결합하는 단계; 펌프를 제공하는 단계; 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 제공하는 단계 - 상기 공중 부상 자기 임펠러는, 중공 내부를 갖는 펌프 챔버, 복수의 임펠러 블레이드를 포함하는 임펠러를 포함하고, 상기 임펠러는 상기 중공 내부 안에 배향되고, 상기 임펠러의 회전은 유체의 일 방향의 내츄럴 유동을 생성함 -; 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프의 의도된 출력에 의해서 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 상기 펌프 챔버 안으로 양압 하에서 상기 분산상을 펌핑하는 단계; 상기 펌프의 의도된 입력으로부터 상기 혼합물을 제거하고 상기 혼합물을 상기 에멀션 용기로 반환하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 마이크로스피어 또는 마이크로입자를 제조하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은: 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프는 중공 내부를 갖는 펌프 챔버, 및 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안에 수용된 회전 임펠러를 포함하고, 분산상 액체 또는 분산상 현탁액이 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고, 연속상 액체가 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고, 상기 분산상 액체 및 상기 연속상 액체는 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안에 있는 상기 임펠러의 회전에 의해 생성된 전단 환경에서 균질화된다.
본 명세서의 일부에 포함되고 이를 구성하는 수반된 도면은 다양한 예시적인 시스템, 장치 및 방법을 예시하고, 단지 다양한 예시적인 양태를 예시하기 위해 사용된다. 도면에서, 유사한 요소는 유사한 참조 번호를 갖는다.
도 1은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(100)을 예시하는 개략도이다.
도 2는 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(200)을 예시하는 개략도이다.
도 3은 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 사시도이다.
도 4a는 분산상 입력 니들(308)의 측면 사시도이다.
도 4b는 분산상 입력 니들(308)의 정면 사시도이다.
도 4c는 분산상 입력 니들(308)의 후방 사시도이다.
도 5a는 티부(314)의 측면도이다.
도 5b는 티부(314)의 전방 사시도이다.
도 6a는 펌프 챔버(310)의 측면 사시도이다.
도 6b는 펌프 챔버(310)의 절단 입면도이다.
도 6c는 펌프 챔버(310)의 평면 단면도이다.
도 7a는 분산상 입력 니들(308) 및 티부(314) 조립체의 측면도이다.
도 7b는 분산상 입력 니들(308) 및 티부(314) 조립체의 후방 입면도이다.
도 8a는 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 평면 단면도이다.
도 8b는 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 측면 단면도이다.
도 9a는 분산상 입력 니들(308) 및 와이부(914) 조립체의 평면도이다.
도 9b는 분산상 입력 니들(308) 및 와이부(914) 조립체의 측면도이다.
도 10은 마이크로스피어 형성 시스템(1092)의 사시도이다.
도 11a는 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 평면 단면도이다.
도 11b는 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 평면 단면도이다.
도 11c는 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 평면 단면도이다.
도 12a는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)의 평면 단면도이다.
도 12b는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)의 평면 단면도이다.
도 12c는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)의 평면 단면도이다.
도 13a는 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 대안적인 배열체의 사시도이다.
도 13b는 마이크로스피어 형성 시스템(320)의 대안적인 배열체의 사시도이다.
도 14a는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)의 대안적인 배열체의 사시도이다.
도 14b는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)의 대안적인 배열체의 사시도이다.
도 15는 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1500)을 예시하는 개략도이다.
도 16은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1600)을 예시하는 개략도이다.
도 17은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1700)을 예시하는 개략도이다.
도 18은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1800)을 예시하는 개략도이다.
도 19는 에멀션을 제조하기 위한 시스템(1993)을 예시하는 개략도이다.
도 20a는 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 통한 2회 부피 패스 스루 후 0, 1, 2 및 3시간에서 1차 에멀션의 시각적 진행을 예시하고, 도 20b는 7회 부피 패스 스루 후 0, 1, 2 및 3시간에서 1차 에멀션의 시각적 진행을 예시한다.
도 21은 2회 부피 패스 스루 후 1차 에멀션의 현미경 사진을 예시한다.
도 22는 7회 부피 패스 스루 후 1차 에멀션의 현미경 사진을 예시한다.
도 23은 0, 1, 2, 3 및 4시간에서 Ultra-Turrax®로 형성한 후 1차 에멀션의 시각적 진행을 예시한다.
도 24는 실시예 12에 설명된 3가지 유화 방법 모두에 대한 흡수 값 대 시간의 그래프 표현을 예시한다.
도 25는 설명된 시스템을 이용하여 마이크로스피어를 제조하기 위한 예시적인 방법을 예시하는 흐름도이다.
공중 부상 자기 임펠러 펌프의 하우징 안에서 마이크로스피어를 생성하는 새로운 방법이 본 명세서에서 설명된다. 일 양태에서, 유기 스트림은 펌프 제조자에 의해 의도된 반대 방향으로 챔버 안으로 펌핑된다. 즉, 임펠러 펌프 제조자에 의해서 입력부로서 의도된 것은 본 명세서에서 설명되는 방법에서 출력부로서 사용되고, 임펠러 펌프 제조자에 의해서 출력부로 의도된 것은 본 명세서에 설명된 방법에서 입력부로서 사용된다. 그러나, 입력부와 출력부는 제조자가 의도한 것에 반대로 사용되나, 펌프 임펠러는 제조자에 의해서 의도된 방향으로 작동된다. 이러한 방식으로, 임펠러 펌프는 호모게나이저로서 사용될 수 있다. 놀랍게도, 펌핑 챔버 내에서 저전단 환경을 생성하도록 구성된 공중 부상 자기 임펠러 펌프는, 유동의 내츄럴 방향에 반대인 방식으로 펌프를 작동시킴으로써 챔버 안에서 고전단 환경을 생성하는 호모게나이저로서 동작하게 만들어질 수 있다. 이러한 반대 작동은 제조자에 의해서 의도된 반대 방향으로 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 통해 CP 및 DP를 펌핑함으로써 달성될 수 있다.
또는, 유기 스트림이 펌프 제조자에 의해서 의도된 것과 동일한 방향으로 챔버 안으로 펌핑되고, 마이크로스피어가 생성된다.
마이크로스피어의 형성은, 임의의 다른 표면과 접촉하지 않는 회전 공중 부상 임펠러를 수용하는 펌프 챔버(본 명세서에서 설명된 방법에서 혼합 챔버로서 사용됨) 내부에서 발생된다. 명확히 하기 위해서, 공중 부상 자기 펌프의 펌프 챔버는, 펌프가 내츄럴 유동의 역으로의 방향으로 작동되는 경우(펌프 임펠러는 의도된 방향으로 작동되지만, 유체는 펌프의 내츄럴 유동에 반대 방향으로 펌프 유동을 통해 펌핑됨)를 포함하여, 본 명세서에서의 방법에서 혼합 챔버로서 사용된다. 회전 자기장은 밀봉된 펌프 챔버 외부에서 생성되고, 펌프 챔버의 내부로 안내되어, 임펠러의 공중 부상 및 회전을 유발한다. 자기력의 사용은, 회전자 또는 다른 부품이 챔버 내에 존재하지 않고, 오히려 자기력에 의해 구동되는 공중 부상 임펠러만 챔버 내에 포함되기 때문에, 회전자 고정자 호모게나이저에 존재하는 접촉 부품들이 없는 밀봉된 펌프 챔버 내에서 마이크로스피어의 형성을 가능하게 한다. 그 결과, 마이크로스피어는, 외래 입자성 물질이 제거되거나, 회전자 고정자 호모게나이저에 의한 마이크로스피어의 제조에 비교하여 적어도 크게 감소된 동안, 형성된다.
상술된 바와 같이, 공중 부상 자기 임펠러 펌프는 마이크로스피어를 형성하기 위한 호모게나이저로서 사용될 수 있다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프는 어떤 표면과도 접촉하지 않는 펌프의 챔버 안에 공중 부상 임펠러를 수용하는 펌프이다. 오히려, 공중 부상 임펠러는 자력을 사용하여 회전된다. 보다 구체적으로, 밀봉된 챔버의 외부에서 회전 자기장이 생성되고, 챔버의 내부로 안내되어, 임펠러의 공중 부상 및 회전을 유발한다. 이러한 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 예는 Levitronix® 모델 BPS i100, BPS 600, BPS 2000, PuraLev-100SU, PuraLev-600SU 및 PuraLev-2000SU를 포함한다. 정상 작동 시(제조자에 의해서 의도된 바와 같이 펌프로서 사용되는 경우), 공중 부상 자기 펌프는 펌프 챔버 안에 저전단 환경을 생성할 수 있다. 그러나, 펌프의 의도된 출력부가 입력부로서 대신 사용되고 펌프의 의도된 입력부가 출력부로서 대신 사용되는 본 명세서에 설명된 방법에서 사용되는 경우, 챔버 안에 고전단 환경이 생성되며, 이는 이로써 혼합 챔버로서 사용된다.
본원 전체에 걸쳐, "의도된 작동의 역으로", "뒤로", "의도한 작동에 반대로" 등으로 공중 부상 자기 펌프를 통해 용액을 가압하는 개념이 자주 참조된다. 공중 부상 자기 펌프는, 의도된/정상적인 작동에서, 펌프 챔버 안에 저전단 환경을 생성하도록 조작될 수 있으며, 여기서 액체와 같은 유체는 펌프의 의도된 입력부를 통해 펌프 챔버 안으로 유입되고(즉, 입력부에서 회전되는 임펠러에 의해 생성된 음의 압력에 의해서), 펌프의 의도된 출력부를 통해 펌프 챔버 밖으로 가압된다(즉, 출력부에서 회전되는 임펠러에 의해 생성된 양의 압력에 의해서). 이러한 유동/펌핑의 방향은 의도된 대로 사용할 때 공중 부상 자기 펌프의 설계된 내츄럴 유동 방향이다. "역으로", "뒤로", "반대로" 등으로 사용될 때, 공중 부상 자기 펌프는 여전히 표준 방향으로 작동되나(즉, 회전되는 임펠러가 제조자에 의해서 의도된 방향으로 계속 회전됨), 액체(예: 용액)는 출력부에서 회전되는 임펠러에 의해 생성된 양(positive)의 압력보다 더 큰 압력에서 펌프의 의도된 출력부 안으로 강제된다. 이러한 방식으로, 유체는 공중 부상 자기 펌프의 펌핑 능력을 극복하고, 제조자의 의도된 출력부는 입력부가 되는 한편, 제조자의 의도된 입력부는 출력부가 된다. 펌프의 의도된 출력부 안으로 강제된 유체는 공중 부상 자기 펌프가 생성하는 것보다 더 큰 양의 압력으로 가압되고, 이 유체는, 예를 들어, 별도의 독립된 펌프를 포함하여, 임의의 다양한 메커니즘에 의해 가압될 수 있다.
임펠러 및 펌프 챔버의 하우징을 위해서 사용되는 재료는, 일 양태에서, 바람직하게는 생체 적합성(즉, FDA 및 USP-VI 준수, ABSE/TSE 및 비동물성(animal free)) 수지이다. 이러한 배열체에서, 이러한 비-생체적합성 물질이 마이크로스피어 생성물에 도입되지 않는 점이 보장될 수 있다.
마이크로스피어를 형성하기 위해서 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용할 때, 마이크로스피어는 구형 폴리머 마이크로스피어를 생성하도록 펌프 챔버 안의 고전단 환경에서 2개의 스트림(하나의 수성 스트림 및 하나의 유기성 스트림)을 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 위에서 설명된 바와 같이, 두 개의 스트림은 펌프 제조자의 설명서에서 제조자에 의해서 의도된 것에 반대 방향으로 펌프 챔버를 통해 펌핑되지만, 공중 부상 자기 임펠러는 의도된 방향으로 작동된다. 유기 스트림은 또한, "분산상" 또는 "DP"로서 공지될 수 있고, 수성 스트림은 또한, "연속상" 또는 "CP"로 공지될 수 있다.
DP는 폴리머, 활성 약제학적 성분 및 유기 용매로 구성된 다양한 용액을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 폴리머 화합물은 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), PLGA-PEG(PLGA 및 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머), PEG(폴리에틸렌 글리콜), 셀룰로오스 폴리머, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드, 폴리락트산(PLA), 폴리-3-하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르아미드(PEA), 폴리무수물, 폴리아세탈, 폴리(오르토 에스테르), 폴리포스포에스테르, 폴리우레아, 및 폴리카보네이트를 포함한다. 유기 용매의 예는 메틸렌 클로라이드(디클로로메탄 또는 DCM으로도 알려짐), 에틸 아세테이트, 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 아세틸 아세톤, 아크롤레인, 아크릴로니트릴, 알릴 알코올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 2-부톡시에탄올, n-부틸아민, 부틸디옥시톨아세테이트, 부티르알데히드, 부티르산, 2-클로로에탄올, 디아세톤알코올, 디아세틸, 디에틸아민, 디에틸렌글리콜디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 , 디에틸렌글리콜모노부틸에테르, 디에틸렌글리콜모노부틸에테르아세테이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르아세테이트, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, N,N-디에틸니코틴아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1 ,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 2-에톡시에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 포메이트, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 포름산, 푸르푸랄, 글리코푸롤, 헥실렌 글리콜, 이소부탄올, 이소프로필 알코올, 2,6-루티딘, 아세트산메틸, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸프로피오네이트, N-메틸피롤리돈, 모르폴린, tert-펜탄올, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 피페리딘, 1-프로판올, 프로피온알데히드, 프로필렌옥사이드, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라메틸우레아, 트리아세틴, 트리에틸렌 글리콜, 및 트리메틸 포스페이트, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 폴리머 및 용매의 이러한 목록은 완전한 것으로 의도되지 않으며, 선행 고전단 혼합기 방법에 의해 마이크로스피어를 제조하기 위해 사용될 수 있는 임의의 폴리머 및 용매가 본 발명의 방법에서 사용 가능할 수 있다.
CP는 적어도 물을 포함할 수 있다. 선택적으로, 계면활성제가 포함될 수 있다. 이러한 선택적 계면활성제의 예는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 칼슘 스테아레이트(CSt) 및 메틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
도 1은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(100)을 예시하는 개략도이다. 시스템(100)은 DP를 DP 니들(108)을 통해 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 펌프 챔버(110) 안으로 강제하기 위해 DP를 양으로 가압하도록 구성된 DP 펌프(106)에 작동 가능하게 연결된 DP 공급원(102)(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 시스템(100)은 티부/와이부(114)를 통해 펌프 챔버(110) 안으로 CP를 강제하기 위해 CP를 양으로 가압하도록 구성된 CP 펌프(112)에 작동 가능하게 연결된 CP 공급원(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다.
도 2는 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(200)을 예시하는 개략도이다. 시스템(200)은 펌프 챔버(110)에서 생성된 현탁액을 마이크로스피어 베셀(218)로 안내하는 추가사항을 제외하고 시스템(100)과 동일하다. 마이크로스피어 베셀(218) 내의 현탁액은 접선 유동 필터(216)로 안내될 수 있다. 접선 유동 필터(216)는 용액으로부터 마이크로스피어와 액체/용매를 분리하면서, 마이크로스피어를 마이크로스피어 베셀(218)로 안내하고, 액체/용매를 액체/용매 용기(220)로 안내할 수 있다. 용액은 베셀(218)로부터 접선 유동 필터(216)로, 그리고 다시 베셀(218)로 일회, 또는, 액체/용매를 용기(220)로 제거하기 위해서 필요할 수 있는 다수 회 순환될 수 있다. 접선 유동 필터(216)는, 예를 들어 중공 섬유 필터를 포함하여, 임의의 다양한 필터를 포함할 수 있다. 대안적으로, 펌프 챔버(110)에서 생성된 용액을 탈수하는 임의의 방법이 고려되고, 이러한 방법은 접선 유동 필터, 중공 섬유 필터 등의 사용에 한정되지 않는다.
도 3은 마이크로스피어 형성 시스템(320)이다. 시스템(320)은 DP 니들(308), 티부(314), 및 펌프 챔버(310)를 포함할 수 있다.
DP 니들(308)은, 예를 들어 금속(예를 들어, 스테인리스 스틸) 또는 폴리머를 포함하여, 임의의 다양한 재료로 형성될 수 있다.
DP 니들(308)은 제1 단부에서 DP 입력 피팅(324), 및 제2 단부에서 니들 튜브(도 4a 내지 도 4c에서 460으로 예시됨)를 포함할 수 있다. 입력 피팅(324)은 공급 라인 또는 DP 펌프로부터의 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 결합되어, 액체, 유체 또는 공기가 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 입력 피팅(324)의 결합부로부터 빠져나가는 것을 방지하는 밀봉부를 생성할 수 있다. 피팅(324)은 튜브형 부재(326)에 연결될 수 있으며, 이는 차례로 DP 출력 피팅(328)에 연결될 수 있다. 출력 피팅(328)은 티 입력 피팅(332) 또는 티부(314) 상의 다른 피팅과 결합되어, 액체, 유체 또는 공기가 출력 피팅(328) 및 대응되는 입력 피팅(332)의 결합부로부터 빠져나가는 것을 방지하는 밀봉부를 생성할 수 있다. 보어(도 4c의 462) 또는 천공은 입력 피팅(324), 튜브형 부재(326), 출력 피팅(328), 및 니들 튜브(도 4a 내지 도 4c의 460)를 통해 연장된다. 따라서, 보어(462)는 제1 단부에 있는 입력 피팅(324)으로부터 제2 단부에 있는 니들 튜브(460)의 단부 밖으로 DP 니들(308)의 전체를 통한 액체 또는 다른 유체의 통과를 허용한다.
티부(314)는, 예를 들어 금속(예를 들어, 스테인리스 스틸) 또는 폴리머를 포함하여, 임의의 다양한 재료로 형성될 수 있다.
티부(314)는 3개의 튜브(제1 튜브(334), 제2 튜브(340), 및 제3 튜브(342))로 형성된 전반적으로 T자형 부재를 포함할 수 있다. 제1 튜브(334) 및 제3 튜브(342)는 배열이 동축일 수 있다. 제1 튜브(334) 및 제3 튜브(342)는 실제로 동일한 튜브의 상이한 단부일 수 있고, 제2 튜브(340)는 결합된 제1 및 제3 튜브 안으로 간단하게 맞닿을 수 있다. 티 입력 피팅(332)은 제1 튜브(334)의 제1 단부에 연결될 수 있다. CP 입력 피팅(336)은 제2 튜브(340)의 제1 단부에 연결될 수 있다. CP 출력 피팅(344)은 제3 튜브(342)의 제1 단부에 연결될 수 있다. 제1 튜브(334), 제2 튜브(340) 및 제3 튜브(342)는 이들의 제2 단부에서 서로 연결될 수 있거나, 대안적으로, 제1 튜브(334)와 제3 튜브(342)가 실제로 동일한 튜브의 서로 다른 단부인 경우, 결합된 제1/제3 튜브는 결합된 제1/제3 튜브의 길이를 따라 어딘가에 있는 위치에서 제2 튜브(340)의 제2 단부에서 제2 튜브(340)에 연결된다. 튜브 각각은 중공 보어를 포함할 수 있고, 중공 보어 각각은 서로 유체 연통될 수 있다. 제2 튜브(340)는 중공 보어(338)를 포함한다. 동축인 제1 튜브(334) 및 제3 튜브(342)는 보어를 공유할 수 있다(도 5a 및 도 5b에서 564로서 도시됨).
CP 입력 피팅(336)은 공급 라인 또는 CP 펌프로부터의 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 결합되어, 액체, 유체 또는 공기가 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 CP 입력 피팅(336)의 결합부로부터 빠져나가는 것을 방지하는 밀봉부를 생성할 수 있다. 실제로, CP는 CP 펌프에 의해 양으로 가압되어, CP가 보어(338)를 통해, 보어(564)를 통해 입력 피팅(336)에서 티부(314) 안으로 유동되게 하고, CP 출력 피팅(344)에서 티부(314) 밖으로 유동되게 한다. CP는 티 입력 피팅(332)과 DP 출력 피팅(328) 사이에 생성된 밀봉부로 인해 티 입력 피팅(332)에서 티부(314) 외부로 유동될 수 없다.
CP 출력 피팅(344)은 펌프 챔버(310)의 입력 피팅(348)과 결합될 수 있다. 입력 피팅(348)은 펌프 제조자에 의해 출력부로서 의도된 것일 수 있다. CP 출력 피팅(344)과 입력 피팅(348) 사이의 결합은 액체, 유체 또는 공기가 CP 출력 피팅(344)과 입력 피팅(348)의 결합부로부터 빠져나가는 것을 방지하는 밀봉부를 생성할 수 있다.
펌프 챔버(310)는, 예를 들어 폴리머 또는 금속(예를 들어, 스테인리스 스틸)을 포함하여, 임의의 다양한 재료로 형성될 수 있다.
펌프 챔버(310)는, 입력 피팅(348)과 하우징(352) 사이에 연결되고, 이 사이에서 연장되는 입력 튜브(350)를 포함할 수 있다. 펌프 챔버(310)는, 하우징(352) 및 출력 피팅(356)에 연결된 출력 튜브(354)를 포함할 수 있다. 입력 튜브(350)는 중공 보어(도 6b 및 도 6c에서 666으로서 도시됨)를 포함한다. 출력 튜브(354)는 중공 보어(358)를 포함한다. 아래에서 더 논의되는 바와 같이, 펌프 챔버(310)는, 임펠러가 회전하여 고전단 환경을 생성하는 중공 내부를 구비하는 밀봉된 유닛이다. 출력 피팅(356)은 공급 라인, 필터 또는 베셀 상의 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 결합되어, 액체, 유체 또는 공기가 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 출력 피팅(356)의 결합부로부터 빠져나가는 것을 방지하는 밀봉부를 생성할 수 있다.
도 4a 내지 도 4c는 분산상 입력 니들(308)을 예시한다. 입력 니들(308)은 도 3과 관련하여 위에서 설명된 바와 같고, 제2 단부에서 니들 튜브(460) 및 DP 입력 니들(308) 전체를 통해 연장되는 보어(462)를 포함한다. 즉, 보어(462)는 DP 입력 피팅(324)으로부터 니들 튜브(460)의 원위 단부까지 연장된다. 실제로, 그리고 아래에서 추가로 설명되는 바와 같이, DP가 니들 튜브(460)의 원위 단부 밖으로 유동될 때 니들 튜브(460)의 원위 단부는 펌프 챔버(310) 내에서 배향된다.
도 5a 및 도 5b는 티부(314)를 예시한다. 티부(314)는 도 3과 관련하여 위에서 설명된 바와 같고, 제1 튜브(334 및 342)를 통해 연장되는 중공 보어(564)를 포함할 수 있다. 중공 보어(564)는 도 5b에 도시된 바와 같이 중공 보어(338)에 의해 교차된다. 이러한 방식으로, 중공 보어(338) 및 중공 보어(564)는 유체연통적으로 연결된다.
도 6a 내지 도 6c는 펌프 챔버(310)를 예시한다. 도 6a는 도 3과 관련하여 상술된 바와 같은 펌프 챔버를 예시한다. 도 6b 및 도 6c는 입력 튜브(350) 및 입력 피팅(348)을 통해 연장되는 중공 보어(666)를 추가로 예시한다. 중공 보어(666)는 펌프 챔버(310)의 중공 내부 안으로 연장된다. 중공 내부는 내부 표면(668)에 의해 정의된다. 중공 내부 안에는, 복수의 임펠러 블레이드(670)와 베이스(672)를 포함하는 임펠러(669)가 있다.
베이스(672)는 펌프 챔버(310) 외부의 회전 자기장과 자기적으로 결합되는 자석을 포함할 수 있다. 베이스(672)와 펌프 챔버(310) 외부의 회전 자기장 사이의 자기 상호작용은 임펠러(669)가 밀봉된 펌프 챔버(310) 내에서 공중 부상되어 회전되게 할 수 있다. 임펠러(669)는 임펠러 회전(IR)으로서 도 6c에 표시된 방향으로 회전될 수 있다. 따라서, 임펠러(669)는 제조자에 의해 의도된 방향으로 회전될 수 있지만, DP 및 CP는 제조자에 의해 출력되도록 의도된 중공 보어(666)를 통해 압력 하에서 입력될 수 있다.
도 7a 및 도 7b는 분산상 입력 니들(308) 및 티부(314) 조립체를 예시한다. DP 입력 니들(308) 및 티부(314)는 도 3, 도 4a 내지 도 4c, 및 5a 및 도 5b와 관련하여 위에서 설명된 바와 같다.
도 7a에 도시된 바와 같이, DP 출력 피팅(328)의 적어도 일 부분은 티 입력 피팅(332)보다 더 큰 직경을 가질 수 있고, 티 입력 피팅(332)과 오버랩될 수 있다. 대안적으로, DP 출력 피팅(328)의 적어도 일 부분은 티 입력 피팅(332)보다 더 작은 직경을 가질 수 있고, 티 입력 피팅(332)과 언더랩될 수 있다.
도 7b에 예시된 바와 같이, 니들 튜브(460)는 티부(314)를 통해 완전히 연장될 수 있다.
도 8a 및 도 8b는 마이크로스피어 형성 시스템(320)을 예시한다. 시스템(320)은 그대로이고, 이의 다양한 구성요소는 도 3, 도 4a 내지 도 4c, 도 5a, 도 5b, 및 도 6a 내지 도 6c와 관련하여 위에서 설명된다.
니들 튜브(460)는 DP 입력 니들(308)로부터 완전히 티부(314)를 통해, 완전히 입력 튜브(350)를 통해, 그리고 펌프 챔버(310)의 중공 내부 안으로 연장될 수 있다. 니들 튜브(460)는, 임펠러(669)의 회전을 방해하지 않으면서, 니들 튜브(460)가 임펠러 블레이드(670)의 바로 부근 안으로 DP를 방출하도록, 임펠러(669)가 회전될 때 임펠러 블레이드(670)의 반경방향 외부 에지에 의해 그려지는 원의 외측 직경의 바로 부근에 인접하여, 그리고 이의 안에서 종료될 수 있다. 니들 튜브(460)는 임펠러(669)가 회전될 때 임펠러 블레이드(670)의 반경방향 최외측 부분에 의해 그려지는 원의 1.0 mm, 2.0 mm, 3.0 mm, 4.0 mm, 5.0 mm, 6.0 mm, 7.0 mm, 8.0 mm, 9.0 mm, 또는 10.0 mm 내에서 종료될 수 있다. 니들 튜브(460)는 임펠러(669)가 회전될 때 임펠러 블레이드(670)의 반경방향 최외측 부분에 의해 그려지는 원의 1.0 mm, 2.0 mm, 3.0 mm, 4.0 mm, 5.0 mm, 6.0 mm, 7.0 mm, 8.0 mm, 9.0 mm, 또는 10.0 mm 미만에서 종료될 수 있다.
도 8a에 예시된 바와 같이, DP(파선에 의해서 예시됨)는 DP 입력 피팅(324)에서 또는 이의 근처에서 DP 니들(308)의 보어(462)로 들어가고, 니들 튜브(460)의 길이를 따라 연장되어 펌프 챔버(310)의 중공 내부 안에서 배출된다. CP(파선에 의해서 예시됨)는 CP 입력 피팅(336)에서 또는 그 근처에서 티부(314)의 보어(338)로 들어가고, 보어(564) 내에서 그러나 니들 튜브(460) 외부에서 보어(564)로 이동되고, 보어(666)를 통해 그러나 니들 튜브(460) 외부에서, 그리고 펌프 챔버(310)의 중공 내부 안으로 이동된다. 이러한 방식으로, CP 및 DP는, 둘 다 펌프 챔버(310) 내부에 그리고 DP가 배출되는 임펠러(669)의 부근에 있을 때까지 서로 접촉되지 않는다.
CP 및 DP는 펌프 챔버(310) 내에서 고전단 환경에 노출되어 마이크로스피어를 형성하고, CP 및 DP(마이크로스피어를 포함)의 혼합물은 보어(358)를 통해 펌프 챔버(310)를 나가고, 이 보어에서 혼합물은 베셀, 필터, 정적 혼합기, 또는 펌프로 진행된다.
도 8b는 임펠러(669) 블레이드(670)의 바로 부근에서 니들 튜브(460)의 종료, 및 따라서 DP의 방출을 추가로 예시한다. 이 지점에서, DP와 CP는 만나 혼합되는 것이 허용되는 동안, 임펠러(669)에 의해 생성된 고전단 환경은 마이크로스피어를 생성한다.
도 9a 및 도 9b는 분산상 입력 니들(308) 및 와이부(914) 조립체를 예시한다. DP 입력 니들(308)은 위에서 설명된 바와 같다. 그러나 티부(314)는 와이부(914)로 대체된니다.
와이부(914)는 이의 형상을 제외하고는 기능면에서 티부(314)와 실질적으로 유사하다는 점이 이해된다. 와이부(914)는, 예를 들어 금속(예를 들어, 스테인리스 스틸) 또는 폴리머를 포함하여, 임의의 다양한 재료로 형성될 수 있다. 와이부(914)는, CP의 더 적은 난류가 필요한 경우 및/또는 더 높은 압력의 CP가 사용되는 경우, 티부(314) 대신에 사용될 수 있다.
와이부(914)는 3개의 튜브(제1 튜브(978), 제2 튜브(984), 및 제3 튜브(986))로부터 형성된 전반적으로 Y자형 부재를 포함할 수 있다. 제1 튜브(978) 및 제3 튜브(986)는 배열이 동축일 수 있다. 제1 튜브(978) 및 제3 튜브(986)는 실제로 동일한 튜브의 상이한 단부일 수 있고, 제2 튜브(984)는 결합된 제1 및 제3 튜브 안으로 간단하게 맞닿을 수 있다. 와이 입력 피팅(976)은 제1 튜브(978)의 제1 단부에 연결될 수 있다. CP 입력 피팅(980)은 제2 튜브(984)의 제1 단부에 연결될 수 있다. CP 출력 피팅(988)은 제3 튜브(986)의 제1 단부에 연결될 수 있다. 제1 튜브(978), 제2 튜브(984) 및 제3 튜브(986)는 이들의 제2 단부에서 서로 연결될 수 있거나, 대안적으로, 제1 튜브(978)와 제3 튜브(986)가 실제로 동일한 튜브의 서로 다른 단부인 경우, 결합된 제1/제3 튜브는 결합된 제1/제3 튜브의 길이를 따라 어딘가에 있는 위치에서 제2 튜브(984)의 제2 단부에서 제2 튜브(984)에 연결된다. 튜브 각각은 중공 보어를 포함할 수 있고, 중공 보어 각각은 서로 유체 연통될 수 있다. 제2 튜브(984)는 중공 보어(982)를 포함한다. 동축인 제1 튜브(978) 및 제3 튜브(986)는 보어(990)를 공유할 수 있다.
니들 튜브(460)는 와이부(914)를 통해 완전히 연장될 수 있다.
도 10은 마이크로스피어 형성 시스템(1092)이다. 시스템(1092)은 DP 니들(308), 와이부(914), 및 펌프 챔버(310)를 포함할 수 있다. DP 니들(308) 및 펌프 챔버(310)는 도 3 및 시스템(320)과 관련하여 위에서 설명된 바와 같다.
와이부(914)는 3개의 튜브(제1 튜브(978), 제2 튜브(984), 및 제3 튜브(986))로부터 형성된 전반적으로 Y자형 부재를 포함할 수 있다. 와이 입력 피팅(976)은 제1 튜브(978)의 제1 단부에 연결될 수 있고, 피팅(976)과 피팅(328)의 결합부로부터 액체, 유체 또는 공기의 누출을 방지하기 위해 밀봉부를 생성하도록 DP 출력 피팅(328)과 결합될 수 있다.
CP 입력 피팅(980)은 제2 튜브(984)의 제1 단부에 연결될 수 있다. CP 출력 피팅(988)은 제3 튜브(986)의 제1 단부에 연결될 수 있다. CP 입력 피팅(980)은 공급 라인 또는 CP 펌프로부터의 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 결합되어, 액체, 유체 또는 공기가 대응되는 피팅 또는 다른 커넥터와 CP 입력 피팅(980)의 결합부로부터 빠져나가는 것을 방지하는 밀봉부를 생성할 수 있다. 실제로, CP는 CP 펌프에 의해 양으로 가압되어, CP가 보어(982)를 통해, 보어(990)를 통해 입력 피팅(980)에서 와이부(914) 안으로 유동되게 하고, CP 출력 피팅(988)에서 와이부(914) 밖으로 유동되게 한다. CP는 와이 입력 피팅(976)과 DP 출력 피팅(328) 사이에 생성된 밀봉부로 인해 와이 입력 피팅(976)에서 와이부(914) 외부로 유동될 수 없다. CP 출력 피팅(988)은 펌프 챔버(310)의 입력 피팅(348)과 결합되어 피팅(988)과 피팅(348)의 결합부로부터 액체, 유체 또는 공기의 누출을 방지하는 밀봉부를 생성할 수 있다.
시스템(320 및 1092)을 포함하는 상술된 시스템 중 어느 하나에 대해, DP 니들(308)을 통한 펌프 챔버(310) 안으로의 DP의 유량은 분당 5-500 mL일 수 있고, 또는 더 일반적으로 분당 10-50 mL일 수 있다. 유량은 대략 분당 30 mL일 수 있다. 시스템이 에멀션을 생성하기 위해서 사용되는 경우, 유량은 분당 500 mL를 초과할 수 있다.
시스템(320 및 1092)을 포함하는 상술된 시스템 중 임의의 것에 대해, 티부(314) 또는 와이부(914)를 통한 펌프 챔버(310) 안으로의 CP의 유량은 분당 0.5-40 mL일 수 있고, 또는 더 일반적으로 분당 1.0-4.0 mL일 수 있다. CP의 유량은 대략 분당 2.0 mL일 수 있다.
시스템(320 및 1092)을 포함하여, 전술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 펌프 챔버(310)로 안내되는 CP:DP의 양의 비는 5:1 내지 80:1의 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 전술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 펌프 챔버(310)로 안내되는 CP:DP의 양의 비는 1:1 내지 80:1의 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 전술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 펌프 챔버(310)로 안내되는 CP:DP의 양의 비는 5:1 내지 160:1의 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 전술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 펌프 챔버(310)로 안내되는 CP:DP의 양의 비는 1:1 내지 160:1의 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 전술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 펌프 챔버(310)로 안내되는 CP:DP의 양의 비는 160:1 내지 1:80의 범위일 수 있다. 내부 수상(CP일 수 있음):DP의 비율은 예를 들어 1:1 - 1:80을 포함하여 마이크로스피어의 생성을 위한 비율과 비교하여 에멀션의 생성에 대해 더 작을 수 있다.
원하는 마이크로스피어의 사이즈에 따라 다양한 임펠러 회전 속도가 사용될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 임펠러 회전 속도는 일반적으로 더 작은 마이크로스피어로 귀결될 수 있다. 예를 들어, 임펠러(669)의 속도는 1,000 RPM과 4,500 RPM 사이의 범위일 수 있다. 대안적으로, 임펠러(669)의 속도는 6,000 RPM만큼 클 수 있다. 대안적으로, 임펠러(669)의 속도는 9,000 RPM만큼 클 수 있다.
시스템(320 및 1092)을 포함하여, 상술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 약물 로드(drug load)는 3.4% 내지 62.0% 범위일 수 있다. 다른 양태에서, 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 상술한 시스템 중 어느 하나에 대해, 약물 로드는 0.01% 내지 75.0% 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 상술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 함입율(encapsulation efficiency)은 34.0% 내지 97.0% 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 상술된 시스템 중 어느 하나에 대해, 함입율(encapsulation efficiency)은 1.0% 내지 99.0% 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 상술된 시스템 중 어느 하나에 대해, d10(μm)은 6.5 내지 58.0 범위일 수 있고; d50(μm)은 14.7 내지 192.0 범위일 수 있고; d90(μm)은 24.6 내지 462.0 범위일 수 있다. 시스템(320 및 1092)을 포함하여, 상술된 시스템 중 어느 하나에 대해, d10(㎛)은 0.5만큼 작을 수 있다. 일 양태에서, d10은, 분포의 10%가 표시된 직경보다 더 작은 입자 사이즈를 갖는 반면 분포의 90%는 표시된 직경보다 더 큰 입자 사이즈를 갖는 경우의 직경이다. 일 양태에서, d50은, 분포의 50%가 표시된 직경보다 더 작은 입자 사이즈를 갖는 반면 분포의 50%는 표시된 직경보다 더 큰 입자 사이즈를 갖는 경우의 직경이다. 일 양태에서, d90은, 분포의 90%가 표시된 직경보다 더 작은 입자 사이즈를 갖는 반면 분포의 10%는 표시된 직경보다 더 큰 입자 사이즈를 갖는 경우의 직경이다.
선택적으로, 생성된 마이크로스피어는 세척 단계를 거칠 수 있다. 이것은 마이크로스피어의 최종 용도에 따라, 그리고 공정에서 사용된 용매에 따라 달라질 것이다. 마이크로스피어가 투여될 환자에게 해로울 수 있는 잔류 용매는 바람직하게는, 최종 복용 형태에 있는 이러한 용매의 양을 제한하거나, 또는 이를 효과적으로 제거하기 위해서 세척되어야 한다. 세척은 또한, CP 내에서 사용된 계면활성제의 용액을 제거할 수 있다.
마이크로스피어는 또한 건조될 수 있다. 건조 단계는 약제학적 제형(dosage form) 제조에 통상적으로 사용되는 다양한 상업적으로 입수 가능한 건조 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 다른 실시형태에서, 건조 단계는 동결건조에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 형성된 마이크로스피어는 약물 물질을 캡슐화하는 마이크로스피어일 수 있거나, 약물 물질이 마이크로스피어 전체에 분산되어 있는 매트릭스 마이크로스피어일 수 있다. 위약 마이크로스피어는 또한, 설명된 시스템 및 방법에 의해 생성될 수 있다. 특히 약제학적 용도를 위한 다른 유형의 마이크로스피어는 설명된 시스템 및 방법의 범위 내에서 구상된다.
제어 또는 연장 방출이 유리하거나 유용한 임의의 약물이 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 항우울제, 항불안제, 진통제 및 항염증제, 화학요법 또는 기타 항암제, 피임약, 호르몬, 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 및 과잉 행동 장애와 같은 장애 치료에 사용되는 약물, 알레르기 환자에 의해서 사용되는 항히스타민제 및 다른 약물, 및 다양한 위장 문제를 치료하는 제산제 및 다른 약물. 언급된 바와 같이, 이 목록은, 마이크로스피어 제어 또는 연장 방출 형태로 사용될 수 있는 제어 또는 연장 방출 형태로 사용되어 왔거나 현재 사용되는 매우 다양한 약물 종류가 있기 때문에, 마찬가지로, 유사하게 마이크로스피어에 통합될 수 있는 화합물이 미래에 개발될 수 있기 때문에, 모두 나열된 것은 아니다.
도 11a는 마이크로스피어 형성 시스템(320)이다. 시스템(320)은 DP 니들(308), 티부(314), 및 펌프 챔버(310)를 포함할 수 있다.
DP 니들(308)은 니들 튜브(460)를 포함할 수 있다. 티부(314)는 중공 선형 보어(564) 및 중공 수직 보어(338)를 포함할 수 있다. 챔버(310)는 보어(666)를 갖는 입력 튜브를 포함할 수 있다. 임펠러(669)는 챔버(310) 내에 수용될 수 있다.
니들 튜브(460)는 보어(666) 내에서 종료될 수 있지만, 임펠러(669)의 바로 부근에서는 종료되지 않을 수 있다.
도 11b는 마이크로스피어 형성 시스템(320)이다. 니들 튜브(460)는 티부(314)의 보어(564) 내에서 종료될 수 있다. 니들 튜브(460)는 보어(564, 338)의 접합부와 챔버(310) 사이에 있는 지점에서 종료될 수 있다.
도 11c는 마이크로스피어 형성 시스템(320)이다. 시스템(320)의 이러한 배열은 DP 니들(308) 및 니들 튜브(460)가 완전히 없을 수 있다. 이러한 실시 예에서, DP 및 CP는 도 11c에 예시된 2개의 개방 단부 중 어느 하나에서 티부(314) 안으로 직접적으로 공급된다(예를 들어, 보어(564) 또는 보어(338) 안으로 유동되도록). 하나의 배열체에서, DP는 보어(564) 안으로 안내되고, CP는 보어(338) 안으로 안내되고, 두 개는 티부(314) 내에서 혼합되고, 양압 하에서 보어(666) 및 펌프 챔버(310)의 내부 안으로 이동되며, 여기서 이 둘은 임펠러(669)와 상호작용된다. 대안적으로, DP는 보어(338) 안으로 안내될 수 있는 한편, CP는 보어(564) 안으로 안내되고, 두 개는 티부(314) 내에서 혼합되고, 임펠러(669)와 상호 작용하도록 양압 하에서 이동된다.
도 12a는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)이다. 시스템(1092)은 DP 니들(308), 와이부(914), 및 펌프 챔버(310)를 포함할 수 있다.
DP 니들(308)은 니들 튜브(460)를 포함할 수 있다. 와이부(914)는 중공 선형 보어(990) 및 중공 각진 보어(982)를 포함할 수 있다. 챔버(310)는 보어(666)를 갖는 입력 튜브를 포함할 수 있다. 임펠러(669)는 챔버(310) 내에 수용될 수 있다.
니들 튜브(460)는 보어(666) 내에서 종료될 수 있지만, 임펠러(669)의 바로 부근에서는 종료되지 않을 수 있다.
도 12b는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)이다. 니들 튜브(460)는 와이부(914)의 보어(990) 내에서 종료될 수 있다. 니들 튜브(460)는 보어(990, 982)의 접합부와 챔버(310) 사이에 있는 지점에서 종료될 수 있다.
도 12c는 마이크로스피어 형성 시스템(1092)이다. 시스템(1092)의 이러한 배열은 DP 니들(308) 및 니들 튜브(460)가 완전히 없을 수 있다. 이러한 실시 예에서, DP 및 CP는 도 12c에 예시된 2개의 개방 단부 중 어느 하나에서 와이부(914) 안으로 직접적으로 공급된다(예를 들어, 보어(990) 또는 보어(982) 안으로 유동되도록). 하나의 배열체에서, DP는 보어(990) 안으로 안내되고, CP는 보어(982) 안으로 안내되고, 두 개는 와이부(914) 내에서 혼합되고, 양압 하에서 보어(666) 및 펌프 챔버(310)의 내부 안으로 이동되며, 여기서 이 둘은 임펠러(669)와 상호작용된다. 대안적으로, DP는 보어(982) 안으로 안내될 수 있는 한편, CP는 보어(990) 안으로 안내되고, 두 개는 와이부(914) 내에서 혼합되고, 임펠러(669)와 상호 작용하도록 양압 하에서 이동된다.
도 13a는 DP 니들(308), 티부(314), 및 펌프 챔버(310)를 포함하여, 시스템(320)의 대안적인 배열체를 예시한다. 이러한 배열체에서, 티부(314) 및 DP 니들(308)은 CP 및 DP를 펌프 챔버(310)의 의도된 입력부(출력 튜브(354)) 안으로 입력하고, 혼합물은 펌프 챔버(310)의 의도된 출력부(입력 튜브(350))(즉, 제조자에 의해서 의도된 바와 같은 출력부)를 통해 제거된다. 이러한 구성에서, DP 및 CP는 제조자가 의도한 대로의 유동 방향으로 저전단 환경에서 챔버(310) 안에서 혼합된다. 그러나, 마이크로스피어 및/또는 에멀션은 여전히 이러한 배열체에서 형성될 수 있다.
구체적으로, CP 출력 피팅(344)은 출력 튜브(354)의 출력 피팅(356)과 결합될 수 있다. DP는 DP 니들(308)을 통해 시스템 안으로 주입될 수 있는 한편, CP는 보어(338)를 통해 시스템에 도입된다.
도 13b는, 도 13a에 예시된 배열체와 실질적으로 유사하지만, 시스템(320)에 DP 니들(308)이 전혀 없고, DP 및 CP가 보어(564 및 338) 중 하나를 통해 도입되어 티부(314) 안에서 혼합되고 유출구 튜브(354) 안으로 진행되는 시스템(320)의 대안적인 배열체를 예시한다.
도 14a는, DP 니들(308), 와이부(914), 및 펌프 챔버(310)를 포함하여, 시스템(1020)의 대안적인 배열체를 예시한다. 이러한 배열체에서, 와이부(914) 및 DP 니들(308)은 CP 및 DP를 펌프 챔버(310)의 의도된 입력부(출력 튜브(354))(즉, 제조자에 의해서 의도된 바와 같은 입력부)에 입력하고, 혼합물은 펌프 챔버(310)의 의도된 출력부(입력 튜브(350))(즉, 제조자에 의해 의도된 바와 같은 출력부)을 통해 제거된다. 이러한 구성에서, DP 및 CP는 제조자가 의도한 대로의 유동 방향으로 저전단 환경에서 챔버(310) 안에서 혼합된다. 그러나, 마이크로스피어 및/또는 에멀션은 여전히 이러한 배열체에서 형성될 수 있다.
구체적으로, CP 출력 피팅(988)은 출력 튜브(354)의 출력 피팅(356)과 결합될 수 있다. DP는 DP 니들(308)을 통해 시스템 안으로 주입될 수 있는 한편, CP는 보어(990)를 통해 시스템에 도입된다.
도 14b는, 도 14a에 예시된 배열체와 실질적으로 유사하지만, 시스템(1092)에 DP 니들(308)이 전혀 없고, DP 및 CP가 보어(990 및 982) 중 하나를 통해 도입되어 와이부(914) 안에서 혼합되고 유출구 튜브(354) 안으로 진행되는 시스템(1092)의 대안적인 배열체를 예시한다.
도 15는 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1500)을 예시하는 개략도이다. 시스템(1500)은, DP를 DP 니들(108)을 통해, 그리고 고전단 호모게나이저를 생성하기 위해, 제1 펌프 챔버(110A)의 의도된 구성과 역으로 작동되는 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 제1 펌프 챔버(110A) 안으로 강제하기 위해 DP를 양으로 가압하도록 구성된 DP 펌프(106)에 작동 가능하게 연결된 DP 공급원(102)(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 시스템(1500)은 티부/와이부(114)를 통해 제1 펌프 챔버(110A) 안으로 CP를 강제하기 위해 CP를 양으로 가압하도록 구성된 CP 펌프(112)에 작동 가능하게 연결된 CP 공급원(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 제1 펌프 챔버(110A)의 내용물은 제1 펌프 챔버(110A) 안의 용액의 균질화에 이어, 고전단 호모게나이저를 생성하기 위해, 제2 펌프 챔버(110B)의 의도된 구성과 역으로 작동되는 제2 펌프 챔버(110B) 안으로 펌핑된다.
도 16은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1600)을 예시하는 개략도이다. 시스템(1600)은, DP를 DP 니들(108)을 통해, 그리고 저전단 펌프를 생성하기 위해, 제1 펌프 챔버(1610)의 의도된 구성으로 작동되는 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 제1 펌프 챔버(1610) 안으로 강제하기 위해 DP를 양으로 가압하도록 구성된 DP 펌프(106)에 작동 가능하게 연결된 DP 공급원(102)(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 시스템(1600)은 티부/와이부(114)를 통해 제1 펌프 챔버(1610) 안으로 CP를 강제하기 위해 CP를 양으로 가압하도록 구성된 CP 펌프(112)에 작동 가능하게 연결된 CP 공급원(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 제1 펌프 챔버(1610)의 내용물은 제1 펌프 챔버(1610)를 통한 용액의 펌핑에 이어, 고전단 호모게나이저를 생성하기 위해, 제2 펌프 챔버(110)의 의도된 구성과 역으로 작동되는 제2 펌프 챔버(110) 안으로 펌핑된다.
도 17은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1700)을 예시하는 개략도이다. 시스템(1700)은, DP를 DP 니들(108)을 통해, 그리고 고전단 호모게나이저를 생성하기 위해, 제1 펌프 챔버(110)의 의도된 구성과 역으로 작동되는 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 제1 펌프 챔버(110) 안으로 강제하기 위해 DP를 양으로 가압하도록 구성된 DP 펌프(106)에 작동 가능하게 연결된 DP 공급원(102)(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 시스템(1700)은 티부/와이부(114)를 통해 제1 펌프 챔버(110) 안으로 CP를 강제하기 위해 CP를 양으로 가압하도록 구성된 CP 펌프(112)에 작동 가능하게 연결된 CP 공급원(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 제1 펌프 챔버(110)의 내용물은 제1 펌프 챔버(110)를 통한 용액의 펌핑에 이어, 저전단 펌프를 생성하기 위해 의도된 구성으로 작동되는 제2 펌프 챔버(1710) 안으로 펌핑된다.
도 18은 마이크로스피어를 생성하기 위한 시스템(1800)을 예시하는 개략도이다. 시스템(1800)은 티부/와이부(114)를 통해 펌프 챔버(110) 안으로 DP를 강제하기 위해 DP를 양으로 가압하도록 구성된 DP 펌프(106)에 작동 가능하게 연결된 DP 공급원(102)(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. 시스템(1800)은 티부/와이부(114)를 통해 펌프 챔버(110) 안으로 CP를 강제하기 위해 CP를 양으로 가압하도록 구성된 CP 펌프(112)에 작동 가능하게 연결된 CP 공급원(예를 들어, 리저버)을 포함할 수 있다. CP와 DP는 먼저 티부/와이부(114) 안에서 서로 만나고, 다음으로 펌프 챔버(110)로 함께 진행된다.
도 19는 에멀션을 제조하기 위한 시스템(1993)을 예시하는 개략도이다. 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법 중 어느 하나는 추가로, 1차 에멀션 또는 2차 에멀션을 포함하여, 에멀션을 제조하기 위해서 사용될 수 있으며, 이는 에멀션의 제조 후 마이크로스피어의 제조를 포함할 수 있다. 에멀션을 제조하는 공정은 펌프 챔버(1998)를 갖는 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 공중 부상 자기 임펠러 펌프는 제조에 의해 의도된 바와 같이 유동의 반대 방향으로 작동될 수 있다. DP 공급원(1994) 및 내부 수상 공급원(1995)은 DP 및 내부 수상을 에멀션 베셀(1996)에 공급하기 위해 제공될 수 있다. 내부 수상은 CP, 물 등이거나 이를 포함할 수 있다. 혼합물은 펌프(1997)를 통해 에멀션 베셀(1996)로부터 펌프 챔버(1998) 안으로의 공중 부상 자기 펌프의 의도된 출력 안으로 펌핑될 수 있으며, 이후 혼합물은 공중 부상 자기 펌프의 의도된 입력으로부터 제거되고, 회로를 생성하도록 에멀션 베셀(1996)로 반환된다. 펌프(1997)는, 예를 들어, 연동 펌프를 포함하여, 임의의 다양한 펌프일 수 있다. 1회 이상의 부피 패스 스루(pass through)는 상술된 바와 같이 형성된 회로를 활용하여 수행될 수 있고, 이후에 1차 에멀션이 관찰될 수 있다. 즉, 에멀션은 에멀션 베셀(1996)로부터, 펌프(1997)를 통해, 펌프 챔버(1998)를 통해, 다시 에멀션 베셀(1996)로 일회 이상 이동될 수 있다. 내부 수상:DP 비율은 1:1 - 1:80일 수 있다.
일부 구성에서, 본 명세서에 설명된 시스템은 항상 먼저 에멀션을 생성하며, 보다 단단한 마이크로스피어를 제조하기 위해 용매의 신속한 추출이 추종된다. 펌프 챔버에 들어가는 CP와 DP의 비율은, 에멀션 방울이 조금이라도 응고되는 경우, 에멀션 방울이 마이크로스피어로 응고되는 속도를 결정한다.
실시예 1: 입자 사이즈를 변경하기 위해 다양한 혼합 속도를 사용하여 생성된 위약 마이크로스피어
이 실시예의 공정은 캡슐화된 약물이 있거나 없는 폴리머를 사용하여 마이크로스피어를 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 실험은, 9.9 g의 75:25 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 폴리머(7525 4A, 고유 점도 0.41 dL/g로 상업적으로 이용 가능), 0.1 g의 50:50 PLGA-PEG (5050DLG mPEG5000), 및 73.6 g의 메틸렌 클로라이드(DCM)를 분산상을 형성하도록 조합하고, 폴리머가 용해될 때까지 혼합함으로써 수행되었다.
마이크로스피어를 생성하기 위해, 수성 연속상("CP")은 0.25% 폴리비닐 알코올(PVA) 및 물로 구성되었다. CP는 PVA와 물의 혼합물을 70℃이상으로 1시간 동안 가열하고 혼합함으로써 제조되었다. 연속상을 냉각시킨 후, 0.2 μm 친수성 PVDF 필터(상업적으로 이용 가능)를 사용하여 필터링되었다.
DP는, 2.0 L/min의 유량의 CP와 함께 30 mL/min의 유량으로 공중 부상 자기 펌프 챔버(Levitronix® PurLev-100SU) 안으로 동시에 펌핑되었다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 두 가지 상이한 속도(2,000 RPM 및 3,000 RPM)가 테스트되었다.
형성 후, 마이크로스피어는 용매 제거 베셀에 들어가고, 잔류 PVA 및 메틸렌 클로라이드를 감소시키기 위해 중공 섬유 필터(상업적으로 이용 가능)를 사용하여 주변의 뜨거운 물로 세척되었다. 이러한 용매 추출 방법은 미국 특허 제6,270,802호에서 설명되고, 이의 전체 내용이 본 명세서에 인용되어 포함된다.
세척 후, 마이크로스피어는 동결건조에 의해서 건조되었다. 공정 파라미터 및 입자 사이즈 결정 결과는 표 1에 도시된다.
위약 뱃치(batch)의 공정 파라미터 및 입자 사이즈:
뱃치 번호 1 2
믹서 속도 (RPM) 2,000 3,000
분산상 유량 (mL/min) 30
연속상 유량 (mL/min) 2,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 26 17
50% CVF 49 34
90% CVF 87 75
결과는, 자기 공중 부상 임펠러 펌프를 호모게나이저로 사용하여 마이크로스피어가 생성될 수 있고, 임펠러의 속도를 변경하여 마이크로스피어의 사이즈가 조작될 수 있다는 점을 입증했다. 현미경을 통해 마이크로스피어가 관찰되었고, 어떠한 외래 입자상 물질도 보이지 않았다.
실시예 2: 소혈청 알부민(BSA: Bovine Serum Albumin)을 함유하는 약물-로딩된 마이크로스피어의 이중 에멀션 뱃치
이러한 실시예의 공정은 자기 호모게나이저를 사용하여 친수성 단백질을 캡슐화하기 위해서 이중 에멀션을 사용할 수 있다. 실험은, 폴리머 용액을 형성하기 위해서 4.5 g의 50:50 PLGA(504H, 고유 점도 0.57 dL/g로 상업적으로 이용 가능) 및 75.0 g의 염화메틸렌(DCM)을 화합시킴으로써 수행되었다. 별도로, 0.50 g의 소혈청알부민(BSA) 및 6.5 g의 탈이온수는 수상을 형성하도록 화합되었다. 분산상("DP")을 생성하기 위해, BSA를 함유하는 수성상 및 폴리머 용액은 에멀션을 형성하도록 함께 초음파 처리되었다. 연속상("CP")은 0.35% 폴리비닐 알코올(PVA) 및 물로 구성되었다. 이것은 실시예 1과 동일한 방식으로 제조되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 37.5 mL/min이었고, CP 유량은 3.0 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버(Levitronix® PurLev-100SU)의 혼합 속도(임펠러 속도)는 2,000 RPM으로 유지되었다.
형성 후, 마이크로스피어 현탁액은 DCM의 증발을 허용하도록 하룻 밤 동안 교반되었고, 잔류 용매 레벨을 감소시키기 위해 진공 필터링을 통해 수집되면서 린스되었다. 마이크로스피어는 동결건조에 의해서 건조되었다. 공정 파라미터 및 결과는 표 2에 도시된다.
BSA-로딩 마이크로스피어의 공정 파라미터 및 결과:
믹서 속도 (RPM) 2,000
목표 약물 로드 (wt%) 10
분산상 유량 (mL/min) 37.5
연속상 유량 (mL/min) 3,000
약물 로드 (wt/wt %) 3.4
약물 함입율 (%) 34.0
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 38
50% CVF 91
90% CVF 186
결과는 마이크로스피어가 이중 에멀션과 이 기술로 생성될 수 있다는 점을 나타낸다.
실시예 3: 온단세트론을 함유하는 약물 로딩된 마이크로스피어의 고체/기름/물(S/O/W) 뱃치
이 실시예는, 고체의 용해되지 않은 API(이 경우 온단세트론)를 자기 호모게나이저를 사용하여 캡슐화하기 위해서 고체/오일/물(S/O/W) 접근법을 사용할 수 있다. 실험은, 분산상을 생성하기 위해서 8.0g의 75:25 PLGA(75 25 DLG 5A-P, 고유 점도 0.55dL/g로 상업적으로 이용 가능), 43.3g의 DCM 및 2.0g의 온단세트론을 화합시킴으로써 수행되었다. 온단세트론은 폴리머 용액에 부분적으로 용해되고 부분적으로 현탁된다.
연속상("CP")은 1.0% 폴리비닐 알코올(PVA) 및 물로 구성되었다. 이것은 실시예 1과 동일한 방식으로 제조되었다.
자기 균질화 펌프 챔버 안으로의 DP 유량은 25 mL/min이었고, CP 유량은 1 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 2,250 RPM으로 설정되었다. 형성 후, 잔류 DCM을 감소시키기 위해 실시예 1에 설명된 일반적인 방법으로 마이크로스피어는 세척되었다. 세척 후, 마이크로스피어는 동결건조에 의해서 건조되었다. 공정 파라미터 및 결과는 표 3에 도시된다.
온단세트론 로딩 마이크로스피어의 공정 파라미터 및 결과:
믹서 속도 (RPM) 2,250
목표 약물 로드 (wt%) 20
분산상 유량 (mL/min) 25
연속상 유량 (mL/min) 1,000
약물 로드 (wt/wt %) 19.9
약물 함입율 (%) 100
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 24
50% CVF 48
90% CVF 85
결과는 이 기술을 사용하여 고체/기름/물 방법으로 마이크로스피어가 생성될 수 있다는 점을 입증했다.
실시예 4: 대규모 위약 뱃치 타당성
이 공정은 생산이 7.8 kg/hr인 자기 균질화 챔버를 사용하여 마이크로스피어의 대규모 뱃치를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 공정은, 플라시보 분산상("DP")을 형성하기 위해서 650 g의 75:25 PLGA(753H, 고유 점도 0.39 dL/g로 상업적으로 이용 가능) 및 2600 g의 염화메틸렌(DCM)을 화합시킴으로써 수행되었다. 연속상("CP")은 0.35% 폴리비닐 알코올(PVA) 및 물로 구성되었다. 이것은 실시예 1과 동일한 방식으로 제조되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 500 mL/min이었고, CP 유량은 40.0 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 2,000 RPM으로 유지되었다.
형성 후, 마이크로스피어 현탁액은 중공 섬유 필터를 통해 주변의 뜨거운 물로 세척되었다. 공정 파라미터 및 결과는 표 4에 도시된다.
고유량으로 제조된 뱃치에 대한 공정 파라미터 및 결과:
믹서 속도 (RPM) 2,000
분산상 유량 (mL/min) 500
연속상 유량 (mL/min) 40,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 15
50% CVF 38
90% CVF 79
결과는 이 기술을 사용하여 500 mL/min DP 및 40 L/min CP의 고유량에서 마이크로스피어가 생성될 수 있다는 점을 보여준다. 이러한 뱃치 생산은 생성되는 7.8 kg/hr의 마이크로스피어와 동등하다.
실시예 5:
다른 실시예에서, Levitronix® i100 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 표 5에 도시된 다음 결과와 함께 공정이 적용되었다. 공정은, 10%의 폴리머 농도를 갖는 DP를 형성하기 위해서 PLGA(202H, 상업적으로 이용 가능) 및 DCM을 사용하여 수행되었다. CP는 0.35% PVA와 물로 구성되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 25 mL/min이었고, CP 유량은 2 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 1,000 RPM으로 유지되었다.
믹서 속도 (RPM) 1,000
분산상 유량 (mL/min) 25
연속상 유량 (mL/min) 2,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 15
50% CVF 34
90% CVF 73
마이크로스피어가 관찰되었고, 어떠한 외래 입자상 물질도 보이지 않았다.
실시예 6:
다른 실시예에서, Levitronix® i100 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 표 6에 도시된 다음 결과와 함께 공정이 적용되었다. 공정은, DP를 형성하기 위해서 PLGA(202H, 상업적으로 이용 가능) 및 DCM을 사용하여 수행되었다. CP는 0.35% PVA와 물로 구성되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 25 mL/min이었고, CP 유량은 2 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 4,000 RPM으로 유지되었다.
믹서 속도 (RPM) 4,000
분산상 유량 (mL/min) 25
연속상 유량 (mL/min) 2,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 7
50% CVF 15
90% CVF 31
마이크로스피어가 관찰되었고, 어떠한 외래 입자상 물질도 보이지 않았다.
실시예 7:
다른 실시예에서, Levitronix® i100 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 표 7에 도시된 다음 결과와 함께 공정이 적용되었다. 공정은, 50%의 폴리머 농도를 갖는 DP를 형성하기 위해서 PLGA(202H, 상업적으로 이용 가능) 및 DCM을 사용하여 수행되었다. CP는 0.35% PVA와 물로 구성되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 25 mL/min이었고, CP 유량은 2 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 1,000 RPM으로 유지되었다.
믹서 속도 (RPM) 1,000
분산상 유량 (mL/min) 25
연속상 유량 (mL/min) 2,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 13
50% CVF 42
90% CVF 83
마이크로스피어가 관찰되었고, 어떠한 외래 입자상 물질도 보이지 않았다.
실시예 8:
다른 실시예에서, Levitronix® i600 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 표 8에 도시된 다음 결과와 함께 공정이 적용되었다. 공정은, DP를 형성하기 위해서 PLGA(202H, 상업적으로 이용 가능) 및 DCM을 사용하여 수행되었다. CP는 0.35% PVA와 물로 구성되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 100 mL/min이었고, CP 유량은 8 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 2,000 RPM으로 유지되었다.
믹서 속도 (RPM) 2,000
분산상 유량 (mL/min) 100
연속상 유량 (mL/min) 8,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 9
50% CVF 33
90% CVF 70
마이크로스피어가 관찰되었고, 어떠한 외래 입자상 물질도 보이지 않았다.
실시예 9:
다른 실시예에서, Levitronix® i100 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 표 9에 도시된 다음 결과와 함께 공정이 적용되었다. 공정은, DP를 형성하기 위해서 PLGA(7525 4A & PEG, 상업적으로 이용 가능) 및 DCM을 사용하여 수행되었다. CP는 0.35% PVA와 물로 구성되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 30 mL/min이었고, CP 유량은 2 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 2,000 RPM으로 유지되었다.
믹서 속도 (RPM) 2,000
분산상 유량 (mL/min) 30
연속상 유량 (mL/min) 2,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 17
50% CVF 40
90% CVF 74
마이크로스피어가 관찰되었고, 어떠한 외래 입자상 물질도 보이지 않았다.
실시예 10:
다른 실시예에서, Levitronix® i100 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 표 10에 도시된 다음 결과와 함께 공정이 적용되었다. 공정은, DP를 형성하기 위해서 PLGA(202H, 상업적으로 이용 가능) 및 DCM을 사용하여 수행되었다. CP는 0.35% PVA와 물로 구성되었다.
자기 균질화 챔버 안으로의 DP 유량은 400 mL/min이었고, CP 유량은 2 L/min이었습니다. 공중 부상 자기 임펠러 펌프 챔버의 혼합 속도(임펠러 속도)는 4,000 RPM으로 유지되었다.
믹서 속도 (RPM) 4,000
분산상 유량 (mL/min) 400
연속상 유량 (mL/min) 2,000
입자 사이즈
(μm)		 10% CVF 7
50% CVF 16
90% CVF 33
마이크로스피어가 관찰되었고, 어떠한 외래 입자상 물질도 보이지 않았다.
실시예 11: 1차 에멀션 후 마이크로스피어 제조
이러한 공정은 후속적으로 마이크로스피어를 제조할 의도로 1차 에멀션을 제조하는 단계를 포함한다. 이 실시예는 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 1차 에멀션을 만드는 공정을 설명한다. 공중 부상 자기 임펠러 1차 에멀션 결과는 1차 에멀션을 만드는 역사적인 방법, 즉 회전자-고정자 혼합기와 비교되었다. 이 실시예의 경우, 분산상("DP")은 캡을 수용하는 1L 병에서 만들어지고, 70.0 g의 205 S 폴리머(IV=0.63)가 첨가되었고, 387.9 g의 디클로로메탄(DCM) 및 46.0g의 에탄올(EtOH)에서 용해되었다. 폴리머가 용해되면, 용액은 ~250 RPM에서 혼합되면서 상부 교반 1L 베셀로 전달되었다. 다음으로, 10.9 mL의 내부 수상, 물 중 0.35% 폴리(비닐 알코올)이 베셀에 첨가되었다. 다음으로, 이 용액은 연동 펌프를 통해 100 mL/min으로 공중 부상 자기 임펠러 펌프(Levitronix® PuraLev-i100SU) 안으로 펌핑되며, 이 임펠러 펌프는 1,000RPM으로 시작되도록, 그리고 다음으로, 용액이 펌프 헤드를 채우면 2,000RPM으로 램프되도록 설정된다. 용액은 의도된 작동 방향에 반대되는, 그리고 따라서 내츄럴 유동에 대항하는 방향으로 공중 부상 자기 임펠러 펌프 안으로 펌핑되었다. 9분 후, 2회 부피 등가물이 공중 부상 펌프를 통과하고, 대략 40 mL가 DP 베셀로부터 제거되고, 시각적으로 그리고 UV-Vis 분광법으로 검사되었다. 제2 샘플은 총 31.5분 후에 제거되었으며, 7회 부피의 등가물이 공중 부상 자기 펌프를 통과하고, 시각적으로 그리고 UV-Vis에 의해서 검사되었다. 시각적 관찰에 대한 결과는 도 20의 이미지에 도시된다. 도 20a는 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 통한 2회 부피 패스 스루 후 0, 1, 2 및 3시간에서 1차 에멀션의 시각적 진행을 예시하고, 도 20b는 7회 부피 패스 스루 후 0, 1, 2 및 3시간에서 1차 에멀션의 시각적 진행을 예시한다. 1차 에멀션은 2회 및 7회 부피 패스 스루로 명확하게 형성되었고, 이것은 용액에서 관찰된 혼탁(cloudiness)에 의해 확인되었다. 또한, 7회 부피 패스 스루는 에멀션 후 3시간 표시에서 시각적으로 볼 수 있는 바와 같은 보다 안정화된 1차 에멀션을 디스플레이했다.
도 21은 2회 부피 패스 스루 후 1차 에멀션의 현미경 사진을 예시한다. 도 22는 7회 부피 패스 스루 후 1차 에멀션의 현미경 사진을 예시한다.
비교를 위해, 동일하지만 축소된 DP는 위에서 사용된 1/10 스케일로 만들어졌다. 내부 수상의 첨가 후, 대신 20,500 RPM으로 설정된 회전자-고정자 호모게나이저(Ultra-Turrax® T-25)를 사용하여 1차 에멀션이 만들어지고 15초 동안 사용되었고, 다음으로 15초 동안 턴 오프되고, 다음으로 추가 15초 동안 균질화되었다. 다시 한번, 1차 에멀션은 UV-Vis에 추가하여 시각적으로 관찰되었다. 도 23은 0, 1, 2, 3 및 4시간에서 Ultra-Turrax®로 형성한 후 1차 에멀션의 시각적 진행을 예시한다.
위에서 논의된 바와 같이, UV-Vis는 도면의 도 24 및 하기 표 11에 예시된, 시각적 관찰에 대한 보충으로서 사용되었다. 각각의 시점에 대한 최대 흡수 파장에서의 피크 흡수 값을 보면, 시간 경과에 따른 흡수 값의 감소가 관찰되었다. 이 관찰은 두 가지 결론으로 이어질 수 있다: (1) 1차 에멀션은 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 성공적으로 만들어졌고, (2) Ultra-Turrax®에 의해서 만들어진 1차 에멀션은 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 것과 유사하다. 언급된 추가 이점은, 에멀션이 유화 시간의 길이에 따라 얼마나 안정적인지를 결정하기 위해서 1차 에멀션이 시간 경과에 따라 UV-Vis에 의해 추적될 수 있다.
유화 직후부터 시작하여 유화 후 3 또는 4시간까의 최대 흡수 파장에 대한 원시 값 및 모든 3가지 유화 방법에 대한 대응되는 흡수 값. (Max Abs. = 최대 흡수 파장; Abs. 값 = 관찰된 흡수 값).

시간(시)		 Levitronix® 펌프(2회 부피 패스 스루) Levitronix® 펌프(7회 부피 패스 스루) Ultra-Turrax® T-25
Max Abs. Abs. 값 Max Abs. Abs. 값 Max Abs. Abs. 값
0 258 2.405 258 2.330 260 2.556
1 256 2.128 257 2.227 282 2.274
2 256 1.915 256 2.049 276 2.307
3 256 1.985 256 2.086 276 2.243
4 --- --- --- --- 276 2.147
도 24는 실시예 11에 설명된 3가지 유화 방법 모두에 대한 흡수 값 대 시간의 그래프 표현을 예시한다.
실시예 12: 고전단 호모게나이저로서 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 역으로의 사용 대 전통적인 호모게나이저의 사용
고전단 호모게나이저로서 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 역으로의 사용은 균질화 후 용액 내의 외래 입자상 물질의 존재의 제거 및/또는 완화와 관련하여 개선된 결과를 제공한다. 출원인은 고전단 호모게나이저로서 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 역으로 사용하여 다양한 테스트 뱃치에서 마이크로스피어를 생성했고, 균질화된 용액의 검사 시, 용액 내 외래 입자를 전혀 또는 거의 식별하지 못했다.
반면에, 표준 호모게나이저의 사용은 정기적으로 많은 양의 작은 입자상 물질의 생성으로 귀결된다. 출원인은 전통적인 고전단 인라인 호모게나이저(고전단 호모게나이저로서 역으로 작동되는 공중 부상 자기 임펠러 펌프 대신)를 사용하여 다음 테스트를 수행하였다. 기존의 호모게나이저 유닛을 사용하여 생성된 위약 뱃치를 테스트하면, 주요한 것으로 분류된 결함들에 대한 총 결함 백분율은 6.6%인 것으로 밝혀졌으며, 이는 1.5% 이하의 기준을 크게 초과한다. 또한, 전체 결함 백분율은 6.9%인 것으로 밝혀졌으며, 이는 5.0% 이하의 기준을 초과한다. 주요한 것으로 분류된 결함의 과반은 작은 외래 입자성 물질이었다. 결함을 식별하기 위한 분석은 사전 전자빔 분석, 사후 전자빔 분석 및 허용 품질 한계 검사를 사용하여 수행되었다. 아래는 이 테스트에 관한 세부사항이다.
Prior to testing, all equipment was cleaned pursuant to normal recommended procedures. 용매 용액은 목표 농도로 제제화되었다: 4,000 mL의 WFI 중 52.8 mL의 염화 메틸렌. 기존의 호모게나이저는 4L의 용액을 처리하기 위해 120분 동안 3,300 RPM에서 작동되었다. 생성된 용액은 필터 멤브레인(Millipore® 디스크 필터, 0.45 μm)을 통해 분석을 위해 필터링되었다. 필터 멤브레인은 4X 배율로 검사되었으며, 이는 필터 전체에 걸쳐 100개보다 더 많고 정확하게 카운트하기에는 너무 많은 양의 외래 입자를 식별하였다.
외래 입자상 물질의 샘플은 10X 내지 135X의 배율 하에서 입체 현미경을 사용하여 테스트되었고, 이후 입자의 식별을 결정하기 위해 투과 마이크로-푸리에 변환 적외선 분광법 및 원소 분석의 경우 에너지 분산 X선 분광 분석이 장착된 주사 전자 현미경을 사용하여 입자가 추가로 분석되었다. 입자는 다음과 같이 식별되었습니다.
입자 식별.
바이알 발견된 어두운 입자 사이즈
(μm)		 식별
1 두 개의 유사한 갈색 회색 입자 90 강철/강철 부식(아마도 300 시리즈 스테인리스 스틸)이 있는 제2 미확인 구성요소를 암시하는 추가 밴드가 있는 단백질
2 한 개의 주황색 갈색 입자 90 철 및 크롬(아마도 300 시리즈 스테인리스 스틸)이 있는 가능한 지방족 탄화수소 밴드(미확인 유형)가 있는 유기 숯(char)
3 한 개의 주황색 갈색 입자 60 철 및 크롬(아마도 300 시리즈 스테인리스 스틸)이 있는 가능한 지방족 탄화수소 밴드(미확인 유형)가 있는 유기 숯(char)
4 한 개의 반짝이는 입자 300 다양한 철 부식 제품(아마도 하나 이상의 300 시리즈 스테인리스 스틸)이 있는 Teflon®
5 한 개의 주황색 갈색 입자, 두 부분으로 분리되면 파괴됨 40, 50 철 및 크롬(아마도 300 시리즈 스테인리스 스틸)이 있는 가능한 지방족 탄화수소 밴드(미확인 유형)가 있는 유기 숯(char)
입자 식별 결과는 입자의 잠재적 공급원을 결정하기 위해 고려되었다. 추가 조사 시, 기존 호모게나이저의 Teflon® 샤프트 부싱 및 기존 인라인 호모게나이저의 작동이 기존 호모게나이저를 사용하여 생산된 완제품에서 관찰되는 입자성 물질에 대한 원인인 것으로 확인되었다.
실시예 13: 티부/와이부가 있지만 DP 니들이 없는 고전단 호모게나이저로서 역으로 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 사용
이 실시예에서, DP 니들의 제거가 테스트되었으며, 여기서 DP 공급원은 티부 또는 와이부의 3개 개구 중 제1 개구 안으로 직접 펌핑되는 한편, CP 공급원은 티부 또는 와이부의 3개 개구 중 제2 개구로 직접 펌핑되며, DP 및 CP의 용액은 펌프 챔버의 입력 튜브와 유체 연통되는 티부 또는 와이부의 3개의 개구 중 제3 개구를 통해 티부 또는 와이부를 떠난다. 이 "니들이 없는" 시스템은 위에서 논의된 바와 같은 DP 니들을 포함하는 동일한 시스템에 대항하여 테스트되었다. 용액은 고전단 구성에서 역으로 사용되는 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 일 부분인 펌프 챔버 내에서 균질화된다.
2개의 분산상(DP) 용액은 다음과 같이 제조되었다:
DP 1은 20% 폴리머 농도를 위해 10.0g의 폴리머와 40.0g의 DCM을 사용하여 100 mL 병에서 만들어졌다.
DP 2는 20% 폴리머 농도를 위해 15.0g의 폴리머와 60.0g의 DCM을 사용하여 100 mL 병에서 만들어졌다.
다음과 같이 세 가지 설정이 테스트되었습니다:
테스트 설정 1은 DP 니들을 포함하지 않는다. 공중 부상 자기 펌프의 유입구에 티부가 연결되었습니다. CP는 티부의 선형 개구를 통해 티부 안으로 펌핑되었습니다. DP(DP 1이 사용되었음)는 티부의 수직 개구를 통해 티부 안으로 펌핑되었습니다. CP는 티부를 통해 그리고 호모게나이저 안으로 2 L/min의 속도로 펌핑되었습니다. DP는 티부를 통해 그리고 호모게나이저 안으로 25 L/min으로 펌핑되었습니다. CP:DP 비율은 80:1이었습니다. 마이크로스피어는 호모게나이저로부터 1L 비이커로 안내되었고, 작동 30초 후에 대략 400 mL가 수집되었습니다. 1L 비이커는 입자 사이즈 분석이 수행될 때까지 교반되었다.
테스트 설정 2는 DP 니들을 포함하지 않았다. CP는 티부의 수직 개구를 통해 티부 안으로 펌핑되었습니다. DP(DP 2가 사용되었음)는 티부의 선형 개구를 통해 티부 안으로 펌핑되었습니다. 사용된 유량 및 비율은 테스트 설정 1에 제시된 것과 동일하였다.
대조군 설정 3은 DP 니들을 포함하였다. DP 니들은 티부의 선형 개구에 부착되었고(예를 들어, 도 3을 참조하여 상술된 바와 같이), DP는 니들을 통해 호모게나이저의 펌프 챔버 안으로 직접 펌핑되었다. CP는 티부의 수직 개구(또한 도 3을 참조하여 설명된 바와 같음)를 통해 티부 안으로, 그리고 호모게나이저 펌프 챔버 안으로 펌핑되었다. 사용된 유량 및 비율은 테스트 설정 1 및 테스트 설정 2에 제시된 것과 동일하였다.
세 가지 설정 각각에 대해 다음과 같이 입자 사이즈 분포 분석이 수행되었다.
테스트 설정 1은 37 μm의 d10 값, 73 μm의 d50 값, 130 μm의 d90 값을 산출했다. 테스트 설정 2는 37 μm의 d10 값, 69 μm의 d50 값, 113 μm의 d90 값을 산출했다. 대조군 설정 3은 35 μm의 d10 값, 66 μm의 d50 값, 109 μm의 d90 값을 산출했다. 따라서 입자 사이즈 분포는 전술된 설정에서 DP 니들의 존재 또는 부존재에 의해서 영향을 받지 않는다. 세 가지 설정 모두 마이크로스피어를 생성했다.
이는 본 출원에 포함된 실시예의 끝을 나타내며, 다음 정보는 반드시 실시예시와 관련이 있는 것은 아니다.
도 25는 설명된 시스템을 이용하여 마이크로스피어를 제조하기 위한 예시적인 방법(2500)을 예시하는 흐름도이다. 방법(2500)은 분산상("DP") 공급원을 제공하는 단계(단계 2502); 연속상("CP") 공급원을 제공하는 단계(단계 2504); DP 니들을 통해 양압 하에서 DP를 펌프의 의도된 출력부를 통해 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 펌프 챔버 안으로 펌핑하는 단계(단계 2506); 티부/와이부를 통해 양압 하에서 CP를 펌프 챔버 안으로 펌핑하는 단계(단계 2508); 마이크로스피어를 생성하기 위해서 펌프 챔버 안의 고전단 환경에서 DP 및 CP를 균질화하는 단계(단계 2510); 및 펌프 챔버의 의도된 입력부로부터 DP/CP 용액을 제거하는 단계(단계 2512)를 포함한다. 펌프 챔버의 출력부를 입력부로서 활용하고 마찬가지로 펌프 챔버의 입력부를 출력부로서 사용하기 위해, 펌프 챔버와 대응되는 임펠러를 정상의 의도된 작동 방향으로 작동하는 동안, DP 및/또는 CP의 입력 압력 및/또는 체적 유량은 정상 작동 시 펌프 챔버의 출력부에 일반적으로 제공되는 것보다 더 커야 한다는 점이 이해된다. 달리 말하면, DP 및/또는 CP의 압력 및/또는 유량은 정상 작동 시 공중 부상 자기 임펠러 펌프에 의해서 제공되는 것을 극복하기에 충분해야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "피팅"은, 플랜지, 위생 피팅, 호스 바브(hose barb), 압축 피팅 등을 포함하여, 관련 응용 분야의 산업에서 일반적으로 사용되는 임의의 다양한 피팅을 나타내는 것으로 의도된다.
명세서 또는 특허청구범위에서 "갖다" 또는 "갖는"이라는 용어가 사용되는 경우, 이것은 "포함하는(comprising)"이라는 용어가 청구항에서 전이 단어로서 사용될 때 해석되는 바와 같이 이 용어와 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다. 또한, "또는"이라는 용어가 사용되는 경우(예: A 또는 B), 이것은 "A 또는 B 또는 둘 다"를 의미하도록 의도된다. 출원인이 "A 또는 B만 표시하고 둘 다는 표시하지 않음"을 표시하려고 의도하는 경우, "단지 A 또는 B (둘 다는 아님)"라는 용어가 채용될 것이다. 따라서, 본 명세서에서 "또는"이라는 용어의 사용은 배타적인 사용이 아니라 포괄적인 것이다. 문헌 [Bryan A. Garner, A Dictionary of Modern Legal Usage 624 (2d. Ed. 1995)]을 참조. 또한, 본 명세서 또는 특허청구범위에서 "에" 또는 "안으로"라는 용어가 사용되는 경우, 이는 "위에" 또는 "상에"를 추가적으로 의미하는 것으로 의도된다. "실질적으로"라는 용어가 명세서 또는 특허청구범위에서 사용되는 경우, 제조 시 사용 가능한 또는 세심한 정밀도의 정도를 고려하도록 의도된다. 본 명세서 또는 특허청구범위에서 "선택적으로"라는 용어가 사용되는 경우, 장치의 사용자가 장치의 사용에서 필요에 따라 또는 원하는 바에 따라 구성요소의 특징 또는 기능을 활성화 또는 비활성화할 수 있는 구성요소의 조건을 지칭하는 것이 의도된다. 명세서 또는 특허청구범위에서 "동작 가능하게 연결된"이라는 용어가 사용되는 경우, 식별된 구성요소가 지정된 기능을 수행하는 방식으로 연결됨을 의미하도록 의도된다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용될 때, 단수 형태는 복수를 포함한다. 마지막으로 "약"이라는 용어가 숫자와 함께 사용되는 경우, 숫자의 ± 10%를 포함하도록 의도된다. 즉, "약 10"은 9에서 11까지를 의미할 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 출원은 양태의 설명에 의해 예시되었고, 양태는 상당히 상세하게 설명되었지만, 이러한 세부사항에 첨부된 청구범위의 범위를 제한하거나 어떤 식으로든 한정하려는 것은 출원인의 의도가 아니다. 추가적인 장점 및 수정예는 본 출원의 이점을 갖는 당업자에게 용이하게 보일 것이다. 따라서, 더 넓은 양태에서 본 출원은 특정 세부사항, 도시된 예시적인 실시예, 또는 언급된 임의의 장치에 한정되지 않는다. 전반적인 발명 개념의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 이러한 세부사항, 실시예 및 장치로부터 변형예가 만들어질 수 있다.

Claims (18)

  1. 마이크로스피어를 형성하기 위한 시스템에 있어서,
    분산상(dispersed phase) 니들;
    티(tee)부 또는 와이(wye)부; 및
    펌프 챔버를 포함하되,
    상기 분산상 니들은,
    제1 단부에 있는 분산상 입력 피팅,
    제2 단부에 있는 니들 튜브, 및
    상기 분산상 입력 피팅과 상기 니들 튜브 사이에 배향된 분산상 출력 피팅을 포함하고,
    상기 분산상 니들은 중공 보어를 구비하고,
    상기 티부 또는 상기 와이부는,
    복수의 튜브,
    티 입력 피팅 또는 와이 입력 피팅,
    연속상(continuous phase) 입력 피팅, 및
    연속상 출력 피팅을 포함하고,
    상기 튜브 각각은 중공 보어를 포함하고,
    상기 펌프 챔버는,
    입력 피팅 및 중공 보어를 갖는 입력 튜브,
    하우징,
    출력 피팅 및 중공 보어를 갖는 출력 튜브,
    중공 내부, 및
    상기 중공 내부 안에 배향된 임펠러를 포함하고,
    상기 임펠러는 복수의 임펠러 블레이드 및 베이스를 포함하고, 상기 베이스는 상기 펌프 챔버의 외측의 회전 자기장과 자기적으로 결합되는 자석을 포함하고, 상기 임펠러는 회전되어, 상기 출력 튜브로부터 상기 입력 튜브를 향하는 방향으로 상기 펌프 챔버를 통한 유체의 일 방향의 내츄럴(natural) 유동을 생성하는, 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 분산상 니들 출력 피팅은 밀봉부를 생성하도록 상기 티 입력 피팅과 결합된, 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 연속상 출력 피팅은 밀봉부를 생성하도록 상기 펌프 챔버 입력 피팅과 결합된, 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    분산상 액체는 상기 분산상 니들의 상기 중공 보어를 통해서, 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고, 연속상 액체는 상기 티부 또는 상기 와이부를 통해서, 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고, 상기 분산상 액체 및 상기 연속상 액체는 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안에 있는 상기 임펠러의 회전에 의해 생성된 고전단(high shear) 환경에서 균질화되는, 시스템.
  5. 마이크로스피어를 형성하기 위한 시스템에 있어서,
    티(tee)부 또는 와이(wye)부; 및
    펌프 챔버를 포함하되,
    상기 티부 또는 상기 와이부는,
    복수의 튜브,
    티 입력 피팅 또는 와이 입력 피팅,
    연속상 입력 피팅, 및
    연속상 출력 피팅을 포함하고,
    상기 튜브 각각은 중공 보어를 포함하고,
    상기 펌프 챔버는,
    입력 피팅 및 중공 보어를 갖는 입력 튜브,
    하우징,
    출력 피팅 및 중공 보어를 갖는 출력 튜브,
    중공 내부, 및
    상기 중공 내부 안에 배향된 임펠러를 포함하고,
    상기 임펠러는 복수의 임펠러 블레이드 및 베이스를 포함하고,
    상기 베이스는 상기 펌프 챔버의 외측의 회전 자기장과 자기적으로 결합되는 자석을 포함하고,
    상기 임펠러는 회전되어, 상기 출력 튜브로부터 상기 입력 튜브를 향하는 방향으로 상기 펌프 챔버를 통한 유체의 일 방향의 내츄럴(natural) 유동을 생성하고,
    분산상 액체는 상기 티부 또는 상기 와이부의 상기 복수의 튜브 중 적어도 하나를 통해서, 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고,
    연속상 액체는 상기 티부 또는 상기 와이부를 통해서, 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고,
    상기 분산상 액체 및 상기 연속상 액체는 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안에 있는 상기 임펠러의 회전에 의해 생성된 고전단 환경에서 균질화되는, 시스템.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 시스템은 분산상 니들을 더 포함하되, 상기 분산상 니들은,
    제1 단부에 있는 분산상 입력 피팅,
    제2 단부에 있는 니들 튜브, 및
    상기 분산상 입력 피팅과 상기 니들 튜브 사이에 배향된 분산상 출력 피팅을 포함하며,
    상기 분산상 니들은 중공 보어를 구비하는, 시스템.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 분산상 액체는 상기 분산상 니들을 통해 펌핑되고, 상기 분산상 니들은 상기 티부 또는 상기 와이부를 통해 배향된, 시스템.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 분산상 액체는 상기 분산상 니들을 통해서 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되는, 시스템.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 분산상 니들 출력 피팅은 밀봉부를 생성하도록 상기 티 입력 피팅 또는 상기 와이 입력 피팅과 결합된, 시스템.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 연속상 출력 피팅은 밀봉부를 생성하도록 상기 펌프 챔버 입력 피팅과 결합된, 시스템.
  11. 마이크로스피어를 제조하기 위한 방법에 있어서,
    분산상 공급원를 제공하는 단계;
    연속상 공급원을 제공하는 단계;
    공중 부상 자기 임펠러 펌프를 제공하는 단계 - 상기 공중 부상 자기 임펠러는 중공 내부를 갖는 펌프 챔버, 복수의 임펠러 블레이드를 포함하는 임펠러를 포함하고, 상기 임펠러는 상기 중공 내부 안에 배향되고, 상기 임펠러의 회전은 유체의 일 방향의 내츄럴 유동을 생성함 -;
    상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프의 의도된 출력에 의해서 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 상기 펌프 챔버 안으로 양압(positive pressure) 하에서 상기 분산상을 펌핑하는 단계;
    티부 또는 와이부를 통해서 그리고 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프의 의도된 출력에 의해서 상기 펌프 챔버 안으로 양압 하에서 상기 연속상을 펌핑하는 단계; 및
    상기 펌프 챔버 안에서 상기 분산상 및 상기 연속상을 균질화하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 분산상은 분산상 니들을 통해 그리고 상기 펌프 챔버 안으로 펌핑되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 임펠러가 회전되고, 상기 회전되는 임펠러는 상기 펌프 챔버의 상기 중공 내부 안에 고전단 환경을 생성하는, 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 임펠러는 베이스를 포함하고, 상기 베이스는 상기 펌프 챔버의 외측의 회전 자기장과 자기적으로 결합되는 자석을 포함하고, 상기 회전 자기장은 상기 임펠러가 상기 펌프 챔버 안에서 회전되게 하는, 방법.
  15. 에멀션(emulsion)을 제조하기 위한 방법에 있어서,
    분산상 공급원를 제공하는 단계;
    내부 수상 공급원을 제공하는 단계 - 상기 내부 수상 대 상기 분산상의 비는 1:1 내지 1:80임 -;
    혼합물을 형성하기 위해서 에멀션 용기에서 상기 분산상과 상기 내부 수상을 결합하는 단계;
    펌프를 제공하는 단계;
    공중 부상 자기 임펠러 펌프를 제공하는 단계 - 상기 공중 부상 자기 임펠러는 중공 내부를 갖는 펌프 챔버, 복수의 임펠러 블레이드를 포함하는 임펠러를 포함하고, 상기 임펠러는 상기 중공 내부 안에 배향되고, 상기 임펠러의 회전은 유체의 일 방향의 내츄럴 유동을 생성함 -;
    상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 펌프의 의도된 출력에 의해서 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 상기 펌프 챔버 안으로 양압 하에서 상기 분산상을 펌핑하는 단계;
    상기 펌프의 의도된 입력으로부터 상기 혼합물을 제거하고 상기 혼합물을 상기 에멀션 용기로 반환하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 에멀션 용기에 반환된 상기 혼합물은 상기 내츄럴 유동의 방향에 반대인 방향으로 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 의도된 출력에 의해서 상기 펌프 챔버 안으로 두 번째로 펌핑되는, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 에멀션 용기로부터 상기 펌프 챔버로 상기 혼합물을 펌핑하기 위해서 사용되는 상기 펌프는 연동 펌프인, 방법.
  18. 공중 부상 자기 임펠러 펌프를 사용하여 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 에멀션을 제조하기 위한 방법에 있어서,
    상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프는 중공 내부를 갖는 챔버, 및 상기 챔버의 상기 중공 내부 안에 배향된 회전 임펠러를 포함하고,
    분산상 액체 또는 분산상 현탁액이 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고,
    연속상 액체가 상기 공중 부상 자기 임펠러 펌프의 챔버의 상기 중공 내부 안으로 펌핑되고,
    상기 분산상 액체 및 상기 연속상 액체는 마이크로스피어, 마이크로입자 또는 에멀션을 형성하기 위해서, 상기 챔버의 상기 중공 내부 안에 있는 상기 임펠러의 회전에 의해 생성된 전단 환경에서 균질화되는, 방법.
KR1020227003168A 2019-07-01 2020-07-01 마이크로스피어 및 에멀션 제조하기 위한 시스템 및 방법 KR102474965B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962869220P 2019-07-01 2019-07-01
US62/869,220 2019-07-01
PCT/US2020/040518 WO2021003282A1 (en) 2019-07-01 2020-07-01 System and method for making microspheres and emulsions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220020397A true KR20220020397A (ko) 2022-02-18
KR102474965B1 KR102474965B1 (ko) 2022-12-07

Family

ID=74066251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227003168A KR102474965B1 (ko) 2019-07-01 2020-07-01 마이크로스피어 및 에멀션 제조하기 위한 시스템 및 방법

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11167256B2 (ko)
EP (1) EP3993898A4 (ko)
JP (1) JP7157263B2 (ko)
KR (1) KR102474965B1 (ko)
CN (1) CN114126748B (ko)
AU (1) AU2020299588B2 (ko)
CA (2) CA3144281C (ko)
IL (1) IL288128B (ko)
SG (1) SG11202113359RA (ko)
WO (1) WO2021003282A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022192838A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Oakwood Laboratories, Llc Methods and systems for making polymer microspheres

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100967335B1 (ko) * 2005-05-09 2010-07-05 후지필름 가부시키가이샤 유기 입자의 제조 방법 및 그에 사용되는 제조 장치
US20120001356A1 (en) * 2010-06-10 2012-01-05 State of Oregon acting by and through the State Board of Higher Education on behalf of Oregon Stat Apparatus and method for continuous production of materials
JP4869458B2 (ja) * 1997-02-13 2012-02-08 オークウッド ラボラトリーズ エル．エル．シィ． 連続ミクロスフェア製法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1086914A (en) * 1975-08-11 1980-10-07 Charles B. Wolf Process for production of magnetite spheres with an arc heater
US4459245A (en) * 1982-01-19 1984-07-10 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method and apparatus for controlled size distribution of gel microspheres formed from aqueous dispersions
USRE32324E (en) 1983-06-01 1987-01-06 Mixing device
US4536092A (en) 1984-05-16 1985-08-20 Abraham Kedem Mixing device
JP3051945B2 (ja) 1991-07-22 2000-06-12 大阪瓦斯株式会社 無機質均一微小球体、及びその製造方法
ES2034891B1 (es) 1991-08-08 1993-12-16 Cusi Lab Procedimiento de elaboracion en continuo de sistemas coloidales dispersos, en forma de nanocapsulas o nanoparticulas.
CA2117280C (en) 1993-06-10 2005-04-05 Joellen Nielsen Narsutis Package for sliced food product
US6394769B1 (en) * 1996-05-03 2002-05-28 Medquest Products, Inc. Pump having a magnetically suspended rotor with one active control axis
DE59712162D1 (de) * 1997-09-04 2005-02-17 Levitronix Llc Waltham Zentrifugalpumpe
IL128818A0 (en) 1998-03-12 2000-01-31 Akzo Nobel Nv Making dosage units using low shear granulation
US6224794B1 (en) * 1998-05-06 2001-05-01 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Methods for microsphere production
US6416215B1 (en) 1999-12-14 2002-07-09 University Of Kentucky Research Foundation Pumping or mixing system using a levitating magnetic element
AUPP995999A0 (en) * 1999-04-23 1999-05-20 University Of Technology, Sydney Non-contact estimation and control system
US6758593B1 (en) 2000-10-09 2004-07-06 Levtech, Inc. Pumping or mixing system using a levitating magnetic element, related system components, and related methods
US6837613B2 (en) 2001-04-10 2005-01-04 Levtech, Inc. Sterile fluid pumping or mixing system and related method
AU2002239230A1 (en) 2000-10-09 2002-05-27 Levtech, Inc. Systems using a levitating, rotating pumping or mixing element and related methods
JP3511238B2 (ja) 2000-10-13 2004-03-29 独立行政法人食品総合研究所 マイクロスフィアの製造方法および製造装置
US6382827B1 (en) 2000-11-01 2002-05-07 Dade Behring Inc. Method and apparatus for mixing liquid solutions using a rotating magnet to generate a stirring vortex action
EP1447127B1 (en) 2001-02-23 2007-07-04 Japan Science and Technology Agency Apparatus for producing emulsion
US6467946B1 (en) 2001-04-24 2002-10-22 Dade Microscan Inc. Method and apparatus for mixing liquid samples in a container using rotating magnetic fields
ATE477843T1 (de) 2001-10-03 2010-09-15 Levtech Inc Mischbehälter mit einer aufnahmevorrichtung für ein fluidbewegungselement
GB0208418D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Univ Aston Polymeric fibre
JP2006153001A (ja) 2004-11-04 2006-06-15 Bridgestone Corp ゴムラテックスディップ装置
JP4252993B2 (ja) 2005-05-12 2009-04-08 株式会社荏原製作所 混合器及び反応装置
US20070077155A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Intel Corporation Centrifugal pump with hydrodynamic bearing and double involute
US7479859B2 (en) 2006-03-08 2009-01-20 Jack Gerber Apparatus and method for processing material in a magnetic vortex
US8104951B2 (en) 2006-07-31 2012-01-31 Applied Materials, Inc. Temperature uniformity measurements during rapid thermal processing
WO2009155276A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mixing device having a corrugated conveying plate
US8985840B2 (en) * 2008-06-30 2015-03-24 Dow Global Technologies Llc Mixing apparatus for continuous production of monomer emulsion
CN101581307B (zh) * 2009-05-20 2011-04-27 清华大学 一种液体动压悬浮的叶片式微小型泵
GB2471303A (en) 2009-06-24 2010-12-29 Bell Flavors & Fragrances Duft Und Aroma Gmbh Microparticles and method of making microparticles
US9486416B2 (en) * 2009-12-22 2016-11-08 Evonik Corporation Emulsion-based process for preparing microparticles and workhead assembly for use with same
EP2563338A4 (en) 2010-04-30 2014-06-18 H R D Corp HIGH SHEAR APPLICATION USED FOR DRUG DELIVERY
US20130196375A1 (en) 2010-06-23 2013-08-01 Strobbe Tech A/S Biopharmaceutical process apparatuses assembled into a column
US8708159B2 (en) * 2011-02-16 2014-04-29 Oakwood Laboratories, Llc Manufacture of microspheres using a hydrocyclone
GB201122153D0 (en) * 2011-12-22 2012-02-29 Roxel Uk Rocket Motors Ltd Processing explosives
GB2502577A (en) 2012-05-31 2013-12-04 Univ Dublin Microparticles and a device and method for the production thereof
US9757699B2 (en) 2012-11-27 2017-09-12 The Penn State Research Foundation Spatiotemporal control of chemical microenvironment using oscillating microstructures
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
WO2015160850A1 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Enevor Inc. Conical impeller and applications thereof
US10500291B2 (en) 2015-02-26 2019-12-10 George Mason University Mechanisms involved in the formation of biocompatible lipid polymeric patchy particles
KR102528348B1 (ko) * 2015-03-16 2023-05-03 루미넥스 코포레이션 다중-단차부 채널 에멀젼화를 위한 디바이스 및 방법
EP3170549A1 (en) 2015-11-17 2017-05-24 Enrique Roche Rebollo Methods, devices, systems and kits for preparing compositions for care and repair of varicose veins
CN205216737U (zh) * 2015-12-28 2016-05-11 李新平 一种新型高效乳化机
CN105664745B (zh) * 2016-03-24 2019-07-02 华东理工大学 一种强化输送的机械搅拌式连续乳化器及乳化方法
CN109847127A (zh) * 2017-11-30 2019-06-07 上海微创医疗器械（集团）有限公司 磁液悬浮式离心血泵
CN109433036A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 山东钢铁集团日照有限公司 一种乳化液浓度自动配比方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4869458B2 (ja) * 1997-02-13 2012-02-08 オークウッド ラボラトリーズ エル．エル．シィ． 連続ミクロスフェア製法
KR100967335B1 (ko) * 2005-05-09 2010-07-05 후지필름 가부시키가이샤 유기 입자의 제조 방법 및 그에 사용되는 제조 장치
US20120001356A1 (en) * 2010-06-10 2012-01-05 State of Oregon acting by and through the State Board of Higher Education on behalf of Oregon Stat Apparatus and method for continuous production of materials

Also Published As

Publication number Publication date
EP3993898A1 (en) 2022-05-11
CA3204372A1 (en) 2021-01-07
US11623190B2 (en) 2023-04-11
SG11202113359RA (en) 2021-12-30
CN114126748B (zh) 2024-06-04
US20210001290A1 (en) 2021-01-07
IL288128A (en) 2022-01-01
US11167256B2 (en) 2021-11-09
KR102474965B1 (ko) 2022-12-07
JP7157263B2 (ja) 2022-10-19
AU2020299588A1 (en) 2022-02-03
JP2022533272A (ja) 2022-07-21
US20220047999A1 (en) 2022-02-17
EP3993898A4 (en) 2023-08-23
IL288128B (en) 2022-03-01
CA3144281C (en) 2023-08-22
WO2021003282A1 (en) 2021-01-07
CN114126748A (zh) 2022-03-01
CA3144281A1 (en) 2021-01-07
AU2020299588B2 (en) 2022-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11819816B2 (en) Apparatus for a mass production of monodisperse biodegradeable polymer-based microspheres and a multi-channel forming device incorporatable therein
JP6359138B2 (ja) 液体サイクロンを使用する微小球の製造
RU2562263C2 (ru) Способ и рабочий узел для приготовления микрочастиц с использованием эмульсии
EP1180062B1 (de) Verfahren zur herstellung von morphologisch einheitlichen mikro- und nanopartikeln mittels eines mikromischers
KR101543507B1 (ko) 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
US6966990B2 (en) Composite particles and method for preparing
CN1300393C (zh) 超细纤维药物剂型的乳液电纺丝制备方法
KR20060052849A (ko) 약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치
US11623190B2 (en) System and method for making microspheres and emulsions
Bhutto et al. Polyelectrolyte nanocomplex from sodium caseinate and chitosan as potential vehicles for oil encapsulation by flash nanoprecipitation
CN101884618A (zh) 一种长循环紫杉醇纳米粒及其制备方法
JP5649074B2 (ja) ナノサイズの一次乳化物を利用する二段階乳化によるリポソーム製造方法
CN104306980A (zh) 一种制备多尺度窄分布可生物降解微纳球的方法
Doost et al. Paul Van der Meeren1 1Particle and Interfacial Technology Group (PaInT), Department of Green Chemistry and Technology, Faculty of Bioscience Engineering, Ghent University, Gent, Belgium
WO2020183718A1 (ja) Ｐｌｇａ微粒子、その徐放性製剤及びその製造方法
CN114307708A (zh) 一种连续制备载药纳米乳的方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant