JP6359138B2 - 液体サイクロンを使用する微小球の製造 - Google Patents
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-
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Description
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、2011年2月16日に出願された特許出願第13/028,764号の利益を主張する。
液体サイクロンの動作の効率は、アンダーフローを経た微小球の濃度係数および収率によって決定することができる。濃度係数は、供給材懸濁液に対するアンダーフロー内の粒子濃度の比である。より高い濃度係数は、連続相からの粒子の効果的な分離を意味する。懸濁液の、より高い入口流は、液体サイクロン内に、より高い入口圧力をもたらすことになる。より高い入口圧力は、より高い濃度係数を提供する。微小球の製造では、粒子のより高い濃度係数が適切である。アンダーフローとオーバーフローとの流量比は、効率的な分離と共に考慮すべき因子である。アンダーフローが低い場合、相対的に大量の水を、オーバーフローを通してシステムから素早く除去できるので、プロセスに有益である。しかし、オーバーフロー内の粒子の画分を失う可能性がある。適切な液体サイクロンのタイプと、その製造されたアペックスおよび入口流は、システムからの水の効率的な除去と共に、粒子の良好な収率のために選択されるべきである。アンダーフローを経た微小球の収率も、特に費用のかかる医薬製剤の処理の間は考慮すべきである。収率は、入口を経た量に対する、アンダーフロー出口を経て得られた微小球の量の比である。微小球の量は、微小球の濃度と懸濁液の流量との組合せである。必要なら、多数の直列の液体サイクロンを使用して、収率を改善しかつ所望の収率を実現することができる。
液体サイクロンを使用した微小球懸濁液の処理:入口流量、アペックスID,および粒子濃度が濃度係数および粒度に及ぼす影響
微小球懸濁液を、米国特許第5,945,126号の通りに、インラインSilversonミキサを使用した水中油プロセスによって、ジクロロメタンに溶かしたポリラクチド−co−グリコリド溶液から調製した。ポリビニルアルコール溶液(0.35%)を連続相として使用した。Silverson混合速度は7000rpmであった。微粒子を洗浄して残留溶媒を除去し、粒子を最後に水に懸濁した。懸濁液中の微小球の濃度は49mg/gであった。引き続き、表1に示されるようなより低い濃度を有する懸濁液も、それを水でさらに希釈することにより調製した。懸濁液を、研究中に20L Applikon容器(中間容器、IMV)内で維持し、均質性が維持されるように撹拌し続けた。IMVからの懸濁液サンプルを、液体サイクロン処理の前に、濃度および粒度の分析のために採取した。
液体サイクロンのアペックスIDが微小球の濃度係数および粒度に及ぼす影響を、Krebs製の3つの異なるアペックスID A(0.118)、B(0.157)、およびC(0.197)を使用する液体サイクロンモデルGMAX1U−3125(Krebs製)を使用して評価した。研究は、2つの異なる流量、8.7L/分および12.6L/分で、15mg/g粒子濃度を有する微小球懸濁液を使用して行った。液体サイクロンのアペックスをAからCに変更した場合、濃度係数は、8.7L/分の流量で4.0から5.0に増大し、12.6L/分の流量で4.9から6.7に増大した。さらにアペックスCは、かなりの量の小粒子を除去した。バルク懸濁液(供給材)では、粒子の10%が2.76ミクロンよりも下であった。液体サイクロンを通して処理した後、アンダーフローは、その粒度について、粒子の10%が13ミクロンよりも下であることを示した。適切なアペックスおよび入口流量を選択することにより、より小さい粒子を生成物から様々な程度にまで排除することができた。
中空糸フィルタおよび液体サイクロンによって処理されたドキシサイクリン微小球
ドキシサイクリンは、効力のため血液中で持続する薬物レベルを必要とする抗生剤である。2週間放出させるためのドキシサイクリン微小球を、中空糸フィルタ(HFF)プロセスを使用して微小球を処理することにより調製した。HFFプロセスを使用して、インラインSilversonにより生成された懸濁液は、約50Lであり、30Lの水を排除するのに約50分を要した。液体サイクロンを使用すると、30Lの水を排除するのに4分しかかからなかった。また、中空糸フィルタを通して処理した微小球は、より小さい粒子を含有していた。この生成物の場合、in−vitroおよびin−vivo(ラットモデル)で行われた薬物放出動態は、初期バーストを示した。液体サイクロンを通して処理された微小球は、小粒子を実質的に含まず、低薬物含有小粒子が排除されたことがわかった。得られた微小球は、かなり低い初期バーストおよびより高い薬物負荷を示した。以下の手順は詳細を提供する。
12 本体
14 上部
16 固定入口
18 固定オーバーフロー出口
20 固定アンダーフロー出口
22 内部
23 センター空間
24 内壁
26 真っ直ぐなセクション
28 渦ファインダ
30 角度付きボア
32 中間部分
34 底部
36 渦
38 中心
50 連続相(CP)供給源
52 分散相(DP)供給源
54 ミキサ
56 微小球懸濁液
58 管材
60 管材
62 溶媒除去容器
63 出口
64 管材
68 ポンプ
69 第1の液体サイクロン
70 管材
72 アンダーフロー
74 オーバーフロー
76 管材
78 第2の液体サイクロン
80 アンダーフロー
82 オーバーフロー
84 管材
85 ポンプ
86 管材
87 洗浄水リザーバ
88 希釈剤リザーバ
90 希釈剤投入ポンプ
92 管材
100 連続相の供給源
102 分散相の供給源
104 ミキサ
106 微小球懸濁液
108 管材
110 管材
112 管材
114 中間容器(IMV)
116 ポンプ
118 管材
120 第1の液体サイクロン
122 アンダーフロー
124 オーバーフロー
126 管材
128 第2の液体サイクロン
130 アンダーフロー
132 オーバーフロー
134 管材
136 溶媒除去容器
137 出口
138 ポンプ
140 中空糸フィルタ(HFF)
142 本体
144 入口ポート
146 透過液除去ポート
148 出口ポート
150 管材
152 ポンプ
153 管材
154 洗浄水供給源
156 管材
158 管材
159 ポンプ
160 希釈剤貯蔵容器
162 ポンプ
164 管材
180 湿潤篩装置
182 ポート
184 ポート
1. ポリマーおよび活性剤を含む凝固した微小球の懸濁液が入っている容器と;
流体入口、第1の流体出口、および第2の流体出口を有する液体サイクロンであって、前記流体入口が前記容器に流体連絡して前記懸濁液を受容し、前記第2の流体出口が、濃縮された前記微小球を有する前記懸濁液の流れを含有し、前記第1の流体出口が、前記第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の液体の流れを含有する液体サイクロンと
を含む、微小球を処理するためのシステム。
2. 前記懸濁液を、加圧下で前記容器から前記流体入口にポンプ送出するために、前記容器と前記液体サイクロンとの間に配置されたポンプを含む、実施形態1に記載のシステム。
3. 前記ポリマー、溶媒、および前記活性剤を合わせてエマルジョンを形成するミキサを含み、前記ミキサが前記容器に流体連絡しており、前記エマルジョンが前記容器内で凝固して前記容器内で前記懸濁液を形成する、実施形態1に記載のシステム。
4. 前記ポリマー、溶媒、および前記活性剤を合わせて前記懸濁液を形成するミキサを含み、前記ミキサが前記容器に流体連絡している、実施形態1に記載のシステム。
5. 分散相および連続相が送り込まれるミキサであって、前記分散相が、溶媒、ポリマー、および活性剤を含み、前記ミキサが、前記分散相および前記連続相を混合して微小球の懸濁液を作製する混合要素を含むミキサと;
流体入口、第1の流体出口、および第2の流体出口を有する液体サイクロンであって、前記流体入口が前記ミキサに流体連絡して前記懸濁液を受容し、前記第2の流体出口が、濃縮された前記微小球を有する前記懸濁液の流れを含有し、前記第1の流体出口が、前記第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の液体の流れを含有する液体サイクロンと
を含む、ポリマーおよび活性剤を含有してなる微小球を濃縮するためのシステム。
6. 前記懸濁液を収容し撹拌するための容器と;
前記ミキサから前記容器に至る第1の管材と;
水または懸濁媒体の供給源と;
前記供給源から前記容器に至る第2の管材と;
前記水または前記懸濁媒体を、前記供給源から前記第2の管材に沿って前記容器内に移動させるためのポンプと;
前記容器から前記流体入口に至る第3の管材と;
前記懸濁液を前記容器から前記流体入口にポンプ送出するためのポンプと
を含む、実施形態5に記載のシステム。
7. 前記第1の流体出口からの前記流れが、前記第2の流体出口からの前記流れに比べて、前記液体として相対的に大量の前記連続相、前記水、または前記懸濁媒体を含有する、実施形態6に記載のシステム。
8. 前記第1の流体出口からの前記流れが、前記第2の流体出口からの流れに比べて、相対的に大量の微細な前記微小球を含有する、実施形態7に記載のシステム。
9. 流体入口、第1の流体出口、および第2の流体出口を有する第2の液体サイクロン(HC−2)を含み、前記HC−2の第2の流体出口が、濃縮された前記微小球を有する前記懸濁液の流れを含有し、前記HC−2の第1の流体出口が、前記HC−2の第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の前記液体の流れを含有し、前記液体サイクロン(HC−1)の前記第1の流体出口が前記第2の液体サイクロン(HC−2)の前記流体入口に流体連絡して、前記HC−1の第2の流体出口からおよび前記HC−2の第2の流体出口からの前記濃縮懸濁液が合わせられる、実施形態6に記載のシステム。
10. 前記第2の液体サイクロン(HC−2)の第1の流体出口からの前記流れが、前記HC−2の第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の前記連続相、前記水、または前記懸濁媒体を含有する、実施形態9に記載のシステム。
11. 前記液体サイクロンと直列に第2の液体サイクロンを含む、実施形態5に記載のシステム。
12. 前記液体サイクロンと並列に第2の液体サイクロンを含む、実施形態5に記載のシステム。
13. 前記HC−1の第2の流体出口から、および前記HC−2の第2の流体出口からの、前記合わせた濃縮懸濁液を受容し、溶媒および望ましくない物質を実質的に含まない洗浄された微小球を形成する、溶媒除去容器(SRV)をさらに含む、実施形態9に記載のシステム。
14. 中空糸フィルタ(HFF)入口、第1のHFF出口、および第2のHFF出口を有するHFFと、前記溶媒除去容器(SRV)と前記HFF入口との間の第4の管材と、前記溶媒除去懸濁液を、前記SRVから前記第4の管材に沿って前記HFF入口に移動させるためのポンプと、前記第2のHFF出口から前記SRVに延びる第5の管材とを含み、透過液が前記第1のHFF出口から除去され、濾過された前記懸濁液が前記第2のHFF出口から前記第5の管材に沿って前記SRVに移送される、実施形態13に記載のシステム。
15. 水または懸濁媒体の第2の供給源と、前記第2の供給源から前記溶媒除去容器(SRV)に至る第6の管材と、前記水または前記懸濁媒体を、前記第2の供給源から前記第6の管材に沿って前記SRV内にポンプ送出するためのポンプとを含む、実施形態14に記載のシステム。
16. 前記第2の流体出口から移送される前記微小球懸濁液を受容する中空糸フィルタを含む、実施形態5に記載のシステム。
17. 懸濁液入口、液体出口、および微小球出口を有する湿潤篩と、水または懸濁媒体の供給源と、前記供給源から前記篩に至る管材と、前記水または前記懸濁媒体を、前記供給源から前記管材に沿って前記篩内に移動させるためのポンプとを含み、前記篩の前記懸濁液入口は、前記第2の流体出口から前記濃縮懸濁液を受容する、実施形態5に記載のシステム。
18. 容器内でポリマーおよび活性剤を含む凝固した微小球の懸濁液を循環させるステップと;
前記懸濁液を、前記容器から液体サイクロンの流体入口に移動させるステップであって、前記液体サイクロンが第1の流体出口および第2の流体出口をさらに含むステップと;
前記第2の流体出口から、濃縮された前記微小球を有する前記懸濁液の流れを除去するステップと;
前記第1の流体出口から、前記第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の液体の流れを除去するステップと
を含む、微小球を処理するための方法。
19. 前記容器と前記液体サイクロンとの間に配置されたポンプを含み、前記ポンプを使用して前記懸濁液を加圧下で前記容器から前記流体入口にポンプ送出するステップを含む、実施形態18に記載の方法。
20. 前記容器に流体連絡するミキサを含み、前記ミキサ内で前記ポリマー、溶媒、および前記活性剤を合わせてエマルジョンを形成するステップと、前記エマルジョンを前記容器内で凝固させて、前記容器内で前記懸濁液を形成するステップとを含む、実施形態18に記載の方法。
21. 前記容器に流体連絡するミキサを含み、前記ミキサ内で前記ポリマー、溶媒、および前記活性剤を合わせて前記懸濁液を形成するステップと、前記懸濁液を前記ミキサから前記容器に向けるステップとを含む、実施形態18に記載の方法。
22. 分散相および連続相をミキサに送り込むステップであって、前記分散相が、溶媒、ポリマー、および活性剤を含むステップと;
前記分散相および前記連続相を前記ミキサ内で混合して、微小球の懸濁液を作製するステップと;
前記懸濁液を、前記ミキサから液体サイクロンの流体入口に移動させるステップであって、前記液体サイクロンが、第1の流体出口および第2の流体出口をさらに含むステップと;
前記第2の流体出口から、濃縮した前記微小球を有する前記懸濁液の流れを除去するステップと;
前記第1の流体出口から、前記第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の液体の流れを除去するステップと
を含む、ポリマーおよび活性剤を含有してなる微小球を濃縮するための方法。
23. 前記懸濁液を前記ミキサから容器に移動させ、前記懸濁液を前記容器内で撹拌するステップと;
水または懸濁媒体を前記容器に添加するステップと;
前記懸濁液を、前記容器から前記流体入口に移動させるステップと
を含む、実施形態22に記載の方法。
24. 前記第1の流体出口からの前記流れから、相対的に大量の前記連続相、前記水、または前記懸濁媒体を除去するステップを含む、実施形態23に記載の方法。
25. 前記第1の流体出口からの前記流れから、前記第2の流体出口に比べて相対的に大量の微細な前記微小球を除去するステップを含む、実施形態24に記載の方法。
26. 流体入口、第1の流体出口、および第2の流体出口を有する第2の液体サイクロン(HC−2)を設けるステップを含み、
前記懸濁液を、前記液体サイクロン(HC−1)の前記第1の流体出口から前記HC−2の流体入口に移動させるステップと;
前記HC−2の第2の流体出口から、濃縮した前記微小球を有する前記懸濁液の流れを除去するステップと;
前記HC−2の第1の流体出口から、前記HC−2の第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の液体の流れを除去するステップと;
前記HC−1の第2の流体出口からおよび前記HC−2の第2の流体出口からの、前記濃縮懸濁液を合わせて、合わせられた懸濁液を形成するステップと
を含む、実施形態24に記載の方法。
27. 前記HC−2の第1の流体出口の前記流れから、前記HC−2の第2の流体出口からの前記流れに比べて相対的に大量の微細な前記微小球を除去するステップを含む、実施形態26に記載の方法。
28. 前記微小球懸濁液を、前記液体サイクロンから、前記液体サイクロンと直列状態にある第2の液体サイクロンに通すステップを含む、実施形態22に記載の方法。
29. 前記微小球懸濁液を、前記液体サイクロンから、前記液体サイクロンと並列状態にある第2の液体サイクロンに通すステップを含む、実施形態22に記載の方法。
30. 前記微小球懸濁液を、前記液体サイクロンの前記第2の流体出口から中空糸フィルタに通すステップを含む、実施形態22に記載の方法。
31. 溶媒除去容器(SRV)を設けるステップと;前記合わせた懸濁液を前記SRV内に移動させるステップと;前記SRV内の前記合わせた懸濁液から溶媒を除去して、溶媒および望ましくない物質を実質的に含まない洗浄された微小球を形成するステップとをさらに含む、実施形態26に記載の方法。
32. 水または懸濁媒体を、前記溶媒除去容器(SRV)内に添加するステップを含む、実施形態31に記載の方法。
33. 中空糸フィルタ(HFF)を設けて、前記SRV内の前記合わせた懸濁液から溶媒を除去するステップであって、前記HFFが、HFF入口、第1のHFF出口、および第2のHFF出口を含むステップと;前記溶媒除去懸濁液を、前記溶媒除去容器(SRV)から前記HFF入口に移動させるステップと;水または前記懸濁媒体を前記第1のHFF出口から除去して、濾過された懸濁液を形成するステップと;前記濾過された懸濁液を、前記第2のHFF出口から前記SRVに移動させるステップとを含む、実施形態32に記載の方法。
34. 懸濁液入口、液体出口、および微小球出口を含む湿潤篩を設けるステップと、水または懸濁媒体を前記篩に添加するステップであって、前記篩の前記懸濁液入口が、前記濃縮懸濁液を受容するステップと、前記微小球を前記篩の前記微小球出口から除去するステップと、液体を前記液体出口から除去するステップとを含む、実施形態22に記載の方法。
Claims (12)
- 懸濁媒体に凝固した微小球の懸濁液が入っている容器と
流体入口、第1の流体出口、および第2の流体出口を具備する液体サイクロン(HC−1)であって、前記流体入口が前記容器に流体連絡して前記懸濁液を受容し、前記第2の流体出口が、前記容器中の前記懸濁液に比べて高い濃度の前記微小球を含む前記懸濁液の流れを排出し、前記第1の流体出口が、前記容器中の前記懸濁液に比べて低い濃度の前記微小球を含む前記懸濁媒体の流れを排出する、液体サイクロンと
前記第2の流体出口と流体連結している入口を具備する溶媒除去容器(SRV)であって、前記SRVが前記HC−1の前記第2の流体出口から排出される前記懸濁液中の微小球を受容および洗浄し、前記懸濁液から溶媒を除去することができる、溶媒除去容器(SRV)と
前記SRVの出口と流体連結している入口と前記SRVの入口と流体連結している出口を具備する中空糸フィルタと
を含み、
前記SRVからの前記懸濁液を前記中空糸フィルタを通って前記SRVへ戻るように再循環させることができる、微小球を処理するためのシステム。 - 前記HC−1の第2の流体出口のサイズとHC−1への入口流量が、前記HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%累積体積率(CVF)に比べて、前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%CVFを増加するように選択されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記HC−1の第2の流体出口のサイズとHC−1への入口流量が、前記HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%累積体積率(CVF)に比べて、前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%CVFを少なくとも48%増加するように選択されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記HC−1の第2の流体出口のサイズとHC−1への入口流量が、前記HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%累積体積率(CVF)に比べて、前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%CVFを少なくとも63%増加するように選択されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記HC−1の第2の流体出口のサイズとHC−1への入口流量が、前記HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%累積体積率(CVF)に比べて、前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%CVFを少なくとも82%増加するように選択されている、請求項1に記載のシステム。
- 洗浄水が前記容器と前記SRVに送出されるように、前記容器と前記SRVに流体連結している洗浄水供給源をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 希釈剤が前記SRVに送出されるように、前記SRVと流体連結している希釈剤貯蔵容器をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 容器内で懸濁媒体中の凝固した微小球の懸濁液を形成するステップと;
前記懸濁液を、前記容器から液体サイクロン(HC−1)の流体入口に移動させるステップであって、前記HC−1が第1の流体出口および第2の流体出口をさらに含むものであるステップと;
前記第2の流体出口から、前記容器中の前記懸濁液に比べて濃縮された前記微小球を含む前記懸濁液の流れを除去するステップと;
前記第1の流体出口から、前記容器中の前記懸濁液に比べて低い濃度の前記微小球を含む前記懸濁液の流れを除去するステップと;
前記懸濁液を、前記HC−1の前記第2の流体出口から、前記懸濁液中の微小球を受容および洗浄することができる溶媒除去容器(SRV)の流体入口に移動させるステップと;
前記懸濁液を、前記SRVの出口から中空糸フィルタの入口に移動させるステップと;
前記懸濁液を、前記中空糸フィルタの出口から、前記SRVの前記流体入口に移動させるステップ
を含む、微小球を処理するための方法。 - 前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%累積体積率(CVF)が、HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%CVFに比べて増加するように、前記HC−1の第2の流体出口のサイズおよび入口流量の一方または両方を選択するステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%累積体積率(CVF)が、HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%CVFに比べて少なくとも48%増加するように、前記HC−1の第2の流体出口のサイズおよび入口流量の一方または両方を選択するステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%累積体積率(CVF)が、HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%CVFに比べて少なくとも63%増加するように、前記HC−1の第2の流体出口のサイズおよび入口流量の一方または両方を選択するステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記第2の流体出口からの前記懸濁液の流れの前記微小球の10%累積体積率(CVF)が、HC−1に入る前記懸濁液中の前記微小球の10%CVFに比べて少なくとも82%増加するように、前記HC−1の第2の流体出口のサイズおよび入口流量の一方または両方を選択するステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
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