CN114126748B - 用于制备微球和乳液的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于制备微球、微粒和乳液的系统和方法的各种示例。在一个示例中，一种用于形成微球的系统和方法包括：将分散相液体和连续相液体泵入悬浮磁力叶轮泵中，以使分散相液体和连续相液体在叶轮泵的泵室内经受高剪切环境。在另一个示例中，一种用于形成乳液的系统和方法包括：将分散相液体和内部水相液体泵入悬浮磁力叶轮泵中，以使分散相和内部水相在叶轮泵的泵室内经受高剪切环境。

Description

用于制备微球和乳液的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月1日提交的美国临时专利申请No.62/869,220的优先权，该申请的全部内容通过引用结合于此。
背景技术
微粒是小的颗粒，尺寸通常为约1微米(μm)至约1000微米。存在天然出现的微粒，例如花粉或灰尘。取决于应用，微粒可以由多种不同的材料制成，包括聚合物、陶瓷和其他材料。
微球通常是球形微粒。在药物应用中，微球通常由天然的、合成的或半合成的聚合物制成。微球可用于多颗粒药物递送系统，以提供受控的释放或缓释的药物递送特性。此类系统可用于各种口服剂型。微球也能够在可注射制剂中使用。微球作为缓释系统可用于患者使用方便(即需要更少的剂量，使患者更容易依从)和药物释放的可预测性，提高难溶性药物的溶解度，并且可以减少某些药物(在口服情况下)引起的胃肠问题。
形成微球的一种方式是在高剪切环境中将两个流(一个是水流，一个是有机流)放在一起以产生大致球形的聚合物微球。这种高剪切环境可以使用转子/定子均质器产生，但由于转子、定子、衬套和垫圈之间的摩擦，这种具有许多不同的可能配置的设备固有地容易产生外来颗粒。微球形成过程的转子速度和持续时间影响外来颗粒的产生量。更高的转子速度和更长的持续时间往往会增加最终产品中外来颗粒的量，这对产品质量是不利的。
需要一种用于生产微球的系统和方法，以减轻或消除外来颗粒物的产生。
发明内容
在一个方面，提供了一种用于形成微球的系统，该系统包括：分散相针，其包括在第一端的分散相输入接头、在第二端的针管、以及定向在分散相输入接头与针管之间的分散相输出接头，其中分散相针具有空心孔；三通件或星形件，其包括多个管、三通输入接头或星形输入接头、连续相输入接头以及连续相输出接头，其中每个管均包括空心孔；以及泵室，其包括具有输入接头和空心孔的输入管、外壳、具有输出接头和空心孔的输出管、中空内部、以及定向在中空内部中的叶轮，其中叶轮包括多个叶轮叶片并且包括基部，其中基部包括磁体，该磁体磁性地接合泵室外部的旋转磁场，并且其中，叶轮旋转并产生流过泵室的流体在从输出管朝输入管的方向上的自然流动方向。
在另一方面，提供了一种用于形成微球的系统，该系统包括：三通件或星形件，其包括多个管、三通输入接头或星形输入接头、连续相输入接头、以及连续相输出接头，其中每个管均包括空心孔；以及泵室，其包括具有输入接头和空心孔的输入管、外壳、具有输出接头和空心孔的输出管、中空内部、以及定向在中空内部中的叶轮，其中叶轮包括多个叶轮叶片并且包括基部，其中基部包括磁体，该磁体磁性地接合泵室外部的旋转磁场，并且其中，叶轮旋转并产生流过泵室的流体在从输出管朝输入管的方向上的自然流动方向；并且其中，分散相液体被泵送通过三通件或星形件的所述多个管中的至少一个并沿与自然流动方向相反的方向进入泵室的中空内部，其中连续相液体被泵送通过三通件或星形件并沿与自然流动方向相反的方向进入泵室的中空内部，其中分散相液体和连续相液体在高剪切环境中被均质化，所述高剪切环境由叶轮在泵室的中空内部中的旋转产生。
在另一方面，提供了一种制备微球的方法，该方法包括：提供分散相源；提供连续相源；提供悬浮磁力叶轮泵，其包括具有中空内部的泵室、包括多个叶轮叶片的叶轮，其中叶轮被定向在中空内部中，并且其中叶轮的旋转产生流体的自然流动方向；经由所述泵的预期输出端将分散相在正压下沿与所述自然流动方向相反的方向泵入所述悬浮磁力叶轮泵的泵室；经由所述泵的预期输出端将连续相在正压下泵送通过三通件或星形件并沿与所述自然流动方向相反的方向进入所述泵室；以及使泵室内的分散相和连续相均质化。
在另一方面，提供了一种制备乳液的方法，该方法包括：提供分散相源；提供内部水相源；其中内部水相与分散相的比例在1：1至1：80之间；将分散相和内部水相在乳液容器中组合以形成混合物；提供泵；提供悬浮磁力叶轮泵，其包括具有中空内部的泵室、包括多个叶轮叶片的叶轮，其中叶轮定向在中空内部中，并且其中叶轮的旋转产生流体的自然流动方向；经由所述泵的预期输出端将所述混合物在正压下沿与所述自然流动方向相反的方向泵入所述悬浮磁力叶轮泵的泵室；以及从所述泵的预期输入端去除所述混合物并将所述混合物返回到所述乳液容器中。
在另一方面，提供了一种使用悬浮磁力叶轮泵生产微球或微粒的方法，该方法包括：其中该悬浮磁力叶轮泵包括具有中空内部的泵室、以及包含在泵室的中空内部中的旋转叶轮；其中，将分散相液体或分散相悬浮液泵入悬浮磁力叶轮泵的泵室的中空内部；其中，将连续相液体泵入悬浮磁力叶轮泵的泵室的中空内部；并且其中，分散相液体和连续相液体在剪切环境中被均质化，所述剪切环境由叶轮在泵室的中空内部中的旋转产生。
附图说明
结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了各种示例性系统、设备和方法，并且仅用于图示各种示例性方面。在图中，相同的元件具有相同的附图标记。
图1是图示用于生产微球的系统100的示意图。
图2是图示用于生产微球的系统200的示意图。
图3是微球形成系统320的透视图。
图4A是分散相输入针308的侧透视图。
图4B是分散相输入针308的前透视图。
图4C是分散相输入针308的后透视图。
图5A是三通件314的侧视图。
图5B是三通件314的前透视图。
图6A是泵室310的侧透视图。
图6B是泵室310的剖视图。
图6C是泵室310的俯视截面图。
图7A是分散相输入针308和三通件314的组件的侧视图。
图7B是分散相输入针308和三通件314的组件的后视图。
图8A是微球形成系统320的俯视截面图。
图8B是微球形成系统320的侧视截面图。
图9A是分散相输入针308和星形件914的组件的俯视图。
图9B是分散相输入针308和星形件914的组件的侧视图。
图10是微球形成系统1092的透视图。
图11A是微球形成系统320的俯视截面图。
图11B是微球形成系统320的俯视截面图。
图11C是微球形成系统320的俯视截面图。
图12A是微球形成系统1092的俯视截面图。
图12B是微球形成系统1092的俯视截面图。
图12C是微球形成系统1092的俯视截面图。
图13A是微球形成系统320的替代布置的透视图。
图13B是微球形成系统320的替代布置的透视图。
图14A是微球形成系统1092的替代布置的透视图。
图14B是微球形成系统1092的替代布置的透视图。
图15是图示用于生产微球的系统1500的示意图。
图16是图示用于生产微球的系统1600的示意图。
图17是图示用于生产微球的系统1700的示意图。
图18是图示用于生产微球的系统1800的示意图。
图19是图示用于制备乳液的系统1993的示意图。
图20图示了：(A)初级乳液在2次体积通过悬浮磁力叶轮泵后0、1、2和3小时的视觉进展；以及(B)初级乳液在7次体积通过后0、1、2和3小时的视觉进展。
图21示出了2次体积通过后初级乳液的显微视图。
图22示出了7次体积通过后初级乳液的显微视图。
图23示出了在用Ultra-形成后，初级乳液在0、1、2、3和4小时的视觉进展。
图24示出了对于示例12中描述的所有三种乳化方法，吸收值与时间的关系图。
图25是图示利用所描述的系统制备微球的示例性方法的流程图。
具体实施方式
本文描述了一种在悬浮磁力叶轮泵的外壳内产生微球的新方法。在一个方面，有机流沿与泵制造商所预期的方向相反的方向被泵入泵室。也就是说，叶轮泵制造商预期作为输入端使用的在本文描述的方法中用作输出端；叶轮泵制造商预期作为输出端使用的在本文描述的方法中用作输入端。然而，虽然输入端和输出端的使用与制造商预期的相反，但泵的叶轮按制造商预期的方向运行。以此方式，叶轮泵可用作均质器。令人惊讶的是，可以使设计为在其泵室内产生低剪切环境的悬浮磁力叶轮泵用作均质器，从而通过以与其自然流动方向相反的方式运行泵，在其泵室内产生高剪切环境。这种相反的运行可以通过沿与制造商预期的方向相反的方向泵送CP和DP通过悬浮磁力叶轮泵来实现。
替代地，将有机流沿与泵制造商预期的方向相同的方向泵入泵室并产生微球。
微球的形成发生在泵室(其在本文所述的方法中用作混合室)内部，该泵室包含不与任何其他表面接触的旋转悬浮叶轮。需要说明的是，在本文的方法中，悬浮磁力泵的泵室用作混合室，包括泵在与其自然流动相反的方向上运行的地方(泵的叶轮在其预期方向上运行，但通过泵被泵送的流体沿与泵的自然流动相反的方向流动)。在密封的泵室外部产生旋转磁场，并且该旋转磁场被引导至泵室内部，引起叶轮的悬浮和旋转。磁力的使用能够在密封的泵室中形成微球，其中该密封的泵室中没有转子定子均质器中存在的接触部件，因为该泵室中不存在此类转子或其他此类部件，而是泵室内仅仅包含由磁力驱动的悬浮叶轮。因此，与使用转子定子均质器制备微球相比，在消除或至少大大减少外来颗粒物的同时形成了微球。
如上所述，悬浮磁力叶轮泵可用作均质器以形成微球。悬浮磁力叶轮泵是一种在泵室内含有不与任何表面接触的悬浮叶轮的泵。相反，悬浮叶轮利用磁力旋转。更具体地，在密封的泵室的外部产生旋转磁场，并且该旋转磁场被引导至泵室内部，导致叶轮的悬浮和旋转。这种悬浮磁力叶轮泵的示例包括型号BPS i100、BPS 600、BPS2000、PuraLev-100SU、PuraLev-600SU和PuraLev-2000SU。在正常运行中(当用作泵时，如制造商所预期的)，悬浮磁力泵可以在泵室内产生低剪切环境。然而，当在本文描述的方法中使用时——其中泵的预期输出端反而被用作输入端，并且泵的预期输入端反而被用作输出端——，在泵室内产生高剪切环境，从而泵室用作混合室。
贯穿本申请，经常提到以下概念：推动溶液“与其预期运行反向”、“向后”、“与其预期运行相反”地经过悬浮磁力泵等。悬浮磁力泵可以设计成在其预期/正常运行中在泵室内产生低剪切环境，其中诸如液体的流体经由泵的预期输入端(即，通过输入端的旋转叶轮产生的负压)被吸入泵室，并经由泵的预期输出端(即，通过输出端的旋转叶轮产生的正压)被推出泵室。该流动/泵送方向是当按预期使用时的悬浮磁力泵的自然的、设计的流动方向。当在“反向”、“向后”、“相反”等情况下使用时，悬浮磁力泵仍按其标准方向运行(即旋转叶轮继续按制造商预期的方向旋转)，但液体(例如溶液)以大于输出端的旋转叶轮产生的正压的压力被迫进入泵的预期输出端。通过这种方式，流体克服了悬浮磁力泵的泵送能力，并且制造商的预期输出端变成了输入端，而制造商的预期输入端变成了输出端。被迫进入泵的预期输出端的流体被加压到大于悬浮磁力泵产生的压力的正压，并且流体可以由多种机构中的任何一种加压，例如包括单独且独立的泵。
在一个方面，用于叶轮和泵室的外壳的材料优选是生物相容的(即，符合FDA和USP-VI，无ABSE/TSE和无动物的)树脂。在这样的设置中，可以确保没有这样的非生物相容性材料被引入到微球产品中。
当使用悬浮磁力叶轮泵形成微球时，可以通过在泵室内的高剪切环境中将两个流(一个是水流，一个是有机流)聚集在一起以产生球形聚合物微球来形成微球。如上所述，两个流以与泵制造商在其使用说明中所预期的方向相反的方向被泵送通过泵室，但悬浮磁力叶轮在其预期方向上运行。有机流也可称为“分散相”或“DP”，而水流也可称为“连续相”或“CP”。
DP可以包括由聚合物、活性药物成分和有机溶剂组成的多种溶液。可以使用的示例性聚合物化合物包括聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、PLGA-PEG(PLGA和聚乙二醇共聚物)、PEG(聚乙二醇)、纤维素聚合物、聚己内酯、聚乙交酯、聚乳酸(PLA)、聚3-羟基丁酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚酯酰胺(PEA)、聚酐、聚缩醛、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚脲和聚碳酸酯。有机溶剂的示例可以包括二氯甲烷(也称为甲叉二氯或DCM)、乙酸乙酯、乙酸、丙酮、乙腈、乙酰丙酮、丙烯醛、丙烯腈、烯丙醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-丁氧基乙醇、正丁胺、丁基二氧乙醇乙酸酯(butyl dioxitol acetate)、丁醛、丁酸、2-氯乙醇、双丙酮醇、双乙酰、二乙胺、二甘醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单丁醚醋酸酯、二甘醇单乙醚、二甘醇单乙醚醋酸酯、二甘醇单甲醚、N,N-二乙基烟酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二恶烷、2-乙氧基乙醇、2-乙氧基乙酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙二醇甲醚乙酸酯、甲酸、糠醛、糖原质、己二醇、异丁醇、异丙醇、2,6-二甲基吡啶、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、丙酸甲酯、N-甲基吡咯烷酮、吗啉、叔戊醇、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、哌啶、1-丙醇、丙醛、氧化丙烯(环氧丙烷)、吡啶、嘧啶、吡咯烷、四氢呋喃、四甲基脲、三醋精、三甘醇和磷酸三甲酯，以及它们的组合物。这些聚合物和溶剂的列举并不是详尽无遗的，并且可用于通过现有高剪切混合器方法制备微球的任何聚合物和溶剂都可用于本发明的方法中。
CP可以至少包含水。可选地，可以包括表面活性剂。这种可选的表面活性剂的示例可以包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硬脂酸钙(CSt)和甲基纤维素。
图1是图示用于生产微球的系统100的示意图。系统100可以包括可操作地连接到DP泵106的DP源102(例如，储液器)，DP泵106被配置成对DP施加正压以迫使DP通过DP针108并进入悬浮磁力叶轮泵的泵室110。系统100可以包括CP源(例如，储液器)，CP源可操作地连接到CP泵112，CP泵112被配置成对CP施加正压以迫使CP通过三通件/星形件114并进入泵室110。
图2是图示用于生产微球的系统200的示意图。系统200与系统100相同，不同之处在于增加了将在泵室110中产生的悬浮液引导至微球容器218。微球容器218中的悬浮液可以被引导至切向流过滤器216。切向流过滤器216可以从溶液中分离出微球和液体/溶剂，将微球引导至微球容器218，并将液体/溶剂引导至液体/溶剂容器220。溶液可以从容器218循环至切向流过滤器216，并且一次或多次返回容器218，这可能是将液体/溶剂移至容器220所必需的。切向流过滤器216可以包括多种过滤器中的任一种，包括例如中空纤维过滤器。可替代地，可以考虑使泵室110中产生的溶液脱水的任何方法，并且此类方法不限于使用切向流过滤器、中空纤维过滤器等。
图3是微球形成系统320。系统320可以包括DP针308、三通件314和泵室310。
DP针308可以由多种材料中的任一种形成，包括例如金属(例如，不锈钢)或聚合物。
DP针308可以包括在第一端的DP输入接头324和在第二端的针管(在图4A-4C中图示为460)。输入接头324可以接合来自供给线路或DP泵的对应接头或其他连接器以形成密封，从而防止液体、流体或空气从输入接头324与对应接头或其他连接器的接合中逸出。接头324可以连接到管状构件326，管状构件326又可以连接到DP输出接头328。输出接头328可以接合三通件314上的三通输入接头332或其他接头以形成密封，从而防止液体、流体、或空气从输出接头328与对应的输入接头332的接合中逸出。孔(图4C中的462)或穿孔延伸穿过输入接头324、管状构件326、输出接头328和针管(图4A-4C中的460)。因此，孔462允许液体或其他流体从第一端的输入接头324穿过整个DP针308流出第二端的针管460的端部。
三通件314可以由多种材料中的任一种形成，例如包括金属(例如，不锈钢)或聚合物。
三通件314可以包括由三个管(第一管334、第二管340和第三管342)形成的大致T形构件。第一管334和第三管342可以同轴地布置。第一管334和第三管342实际上可以是同一管的不同端，并且第二管340可以简单地对接到组合的第一管和第三管中。三通输入接头332可以连接至第一管334的第一端。CP输入接头336可以连接至第二管340的第一端。CP输出接头344可以连接至第三管342的第一端。第一管334、第二管340和第三管342可以在它们的第二端彼此连接，或者替代地，在第一管334和第三管342实际上是同一管的不同端的情况下，在沿着组合的第一管/第三管的长度的某个位置处，组合的第一管/第三管在第二管340的第二端连接到第二管340。每个管都可以包括空心孔，并且每个空心孔可以彼此流体连通。第二管340包括空心孔338。同轴的第一管334和第三管342可以共享一个孔(在图5A和5B中示出为564)。
CP输入接头336可以与来自供给线路或CP泵的对应接头或其他连接器接合以形成密封，从而防止液体、流体或空气从CP输入接头336与对应接头或其他连接器的接合中逸出。在实践中，CP被CP泵施加正压，导致CP在输入接头336处流入三通件314，经过孔338，经过孔564，并在CP输出接头344处流出三通件314。由于在三通输入接头332与DP输出接头328之间建立的密封，CP不能在三通输入接头332处流出三通件314。
CP输出接头344可以接合泵室310的输入接头348。输入接头348可以是泵制造商预期作为输出端的部件。CP输出接头344与输入接头348之间的接合可以形成密封，从而防止液体、流体或空气从CP输出接头344与输入接头348的接合中逸出。
泵室310可以由多种材料中的任一种形成，例如包括聚合物或金属(例如，不锈钢)。
泵室310可以包括连接到输入接头348和外壳352并在它们之间延伸的输入管350。泵室310可以包括连接到外壳352和输出接头356的输出管354。输入管350包括空心孔(在图6B和6C中示出为666)。输出管354包括空心孔358。如下文进一步讨论的，泵室310是具有中空内部的密封单元，叶轮在该内部中旋转，从而产生高剪切环境。输出接头356可以接合供给线路、过滤器或容器上的对应接头或其他连接器以形成密封，从而防止液体、流体或空气从输出接头356与对应接头或其他连接器的接合中逸出。
图4A-4C示出了分散相输入针308。输入针308如以上关于图3所描述，其在第二端包括针管460，并且包括贯穿整个DP输入针308延伸的孔462。也就是说，孔462从DP输入接头324延伸到针管460的远端。在实践中，如下文进一步描述的，随着DP从针管460的远端流出，针管460的远端被定向在泵室310内。
图5A和5B示出了三通件314。三通件314如以上关于图3所描述，其可以包括延伸穿过第一管334和342的空心孔564。空心孔564与空心孔338相交，如图5B所示。以此方式，空心孔338和空心孔564流体连接。
图6A-6C示出了泵室310。图6A示出了如上关于图3所描述的泵室。图6B和6C进一步示出了延伸穿过输入管350和输入接头348的空心孔666。空心孔666延伸到泵室310的中空内部。中空内部由内表面668限定。在中空内部中的是叶轮669，叶轮669包括多个叶轮叶片670并且包括基部672。
基部672可以包括磁体，磁体磁性地接合泵室310外部的旋转磁场。基部672与泵室310外部的旋转磁场之间的磁相互作用可以导致叶轮669在密封的泵室310内悬浮和旋转。叶轮669可以在图6C中指示为叶轮旋转IR的方向上旋转。因此，叶轮669可以在制造商预期的方向上旋转，但是DP和CP可以在压力下经由空心孔666输入，而空心孔666是制造商预期作为输出端的。
图7A和7B示出了分散相输入针308与三通件314的组件。DP输入针308和三通件314如上面关于图3、4A-4C、5A和5B所描述。
如图7A所示，DP输出接头328的至少一部分可以具有比三通输入接头332大的直径并且可以在上方与三通输入接头332重叠。可替代地，DP输出接头328的至少一部分可以具有比三通输入接头332小的直径并且可以在下方与三通输入接头332重叠。
如图7B所示，针管460可以完全延伸穿过三通件314。
图8A和8B图示了微球形成系统320。系统320还是原样，并且其各种部件在上面关于图3、4A-4C、5A、5B和6A-6C进行了描述。
针管460可以从DP输入针308延伸，完全穿过三通件314，完全穿过输入管350，并进入泵室310的中空内部。针管460可以靠近并紧邻当叶轮669旋转时由叶轮叶片670的径向外边缘描绘出的圆的外径内终止，使得针管460将DP排出到紧邻叶轮叶片670处，而不干扰叶轮669的旋转。针管460可以终止在当叶轮669旋转时由叶轮叶片670的径向最外部所描绘的圆的1.0mm、2.0mm、3.0mm、4.0mm、5.0mm、6.0mm、7.0mm、8.0mm、9.0mm或10.0mm内。针管460可以终止在小于当叶轮669旋转时由叶轮叶片670的径向最外部所描绘的圆的1.0mm、2.0mm、3.0mm、4.0mm、5.0mm、6.0mm、7.0mm、8.0mm、9.0mm或10.0mm处。
如图8A所示，DP(由虚线示出)在DP输入接头324处或DP输入接头324附近进入DP针308的孔462，并且沿着针管460的长度延伸，从而在泵室310的中空内部内排出。CP(由虚线示出)在CP输入接头336处或CP输入接头336附近进入三通件314的孔338，并在孔564内但在针管460外行进到孔564，在针管460外行进穿过孔666，并进入泵室310的中空内部。以这种方式，CP和DP在两者都处在泵室310内部且在DP被排出的叶轮669附近之前，不会彼此接触。
CP和DP经受泵室310内的高剪切环境以形成微球，并且CP和DP的混合物(包括微球)经由孔358离开泵室310，其中混合物行进至容器、过滤器、静态混合器或泵。
图8B进一步示出了针管460的终止，以及因此示出了DP在叶轮669的叶片670的紧邻处的排出。此时，DP和CP能够相遇并混合，而由叶轮669创建的高剪切环境产生微球。
图9A和9B示出了分散相输入针308与星形件914的组件。DP输入针308如上所述。但是，三通件314被星形件914替换。
应当理解，除了其形状之外，星形件914在功能上与三通件314基本相似。星形件914可以由多种材料中的任一种形成，例如包括金属(例如，不锈钢)或聚合物。星形件914可用于在需要较少的CP湍流和/或使用较高的CP压力的场合替代三通件314。
星形件914可以包括由三个管(第一管978、第二管984和第三管986)形成的大致Y形构件。第一管978和第三管986可以同轴地布置。第一管978和第三管986实际上可以是同一管的不同端，并且第二管984可以简单地对接到组合的第一管和第三管中。星形输入接头976可以连接到第一管978的第一端。CP输入接头980可以连接到第二管984的第一端。CP输出接头988可以连接到第三管986的第一端。第一管978、第二管984和第三管986可以在它们的第二端彼此连接，或者替代地，在第一管978和第三管986实际上是同一管的不同端的情况下，在沿着组合的第一管/第三管的长度的某个位置处，组合的第一管/第三管在第二管984的第二端处连接到第二管984。每个管都可以包括空心孔，并且每个空心孔可以彼此流体连通。第二管984包括空心孔982。同轴的第一管978和第三管986可以共享孔990。
针管460可以完全延伸穿过星形件914。
图10是微球形成系统1092。系统1092可以包括DP针308、星形件914和泵室310。DP针308和泵室310如上面关于图3和系统320所描述。
星形件914可以包括由三个管(第一管978、第二管984和第三管986)形成的大致Y形构件。星形输入接头976可以连接到第一管978的第一端，并且可以接合DP输出接头328以形成密封，从而防止液体、流体或空气从接头976与接头328的接合中泄漏。
CP输入接头980可以连接到第二管984的第一端。CP输出接头988可以连接到第三管986的第一端。CP输入接头980可以接合来自供给线路或CP泵的对应接头或其他连接器以形成密封，从而防止液体、流体或空气从CP输入接头980与对应接头或其他连接器的接合中逸出。在实践中，CP被CP泵施加正压，导致CP在输入接头980处流入星形件914，经过孔982，经过孔990，并在CP输出接头988处流出星形件914。由于在星形输入接头976与DP输出接头328之间形成的密封，CP不能在星形输入接头976处流出星形件914。CP输出接头988可以接合泵室310的输入接头348以形成密封，从而防止液体、流体或空气从接头988与接头348的接合中泄漏。
对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，DP通过DP针308进入泵室310的流速可以是5-500mL/min(分钟)；或更常见的是10-50mL/min。流速可以是大约30mL/min。在系统用于形成乳液的情况下，流速可以超过500mL/min。
对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，CP通过三通件314或星形件914进入泵室310的流速可以是0.5-40L/min；或更常见的是1.0-4.0L/min。CP的流速可以是大约2.0L/min。
对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，引导至泵室310的CP：DP的量的比例可以在5：1至80：1之间的范围内。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，引导至泵室310的CP：DP的量的比例可以在1：1至80：1之间的范围内。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，引导至泵室310的CP：DP的量的比例可以在5：1至160：1的范围内。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，引导至泵室310的CP：DP的量的比例可以在1：1至160：1之间的范围内。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，引导至泵室310的CP：DP的量的比例可以在160：1至1：80之间的范围内。与用于形成微球的比例相比，用于形成乳液的内部水相(其可以是CP)与DP的比例可以更小，例如包括1：1至1：80。
可以根据所期望的微球的尺寸使用各种叶轮转速。一般来说，较高的叶轮转速通常会产生较小的微球。例如，叶轮669的转速可以在1,000RPM至4,500RPM之间的范围内。可替代地，叶轮669的转速可以大到6,000RPM。可替代地，叶轮669的转速可以大到9,000RPM。
对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，载药量可以在3.4％至62.0％之间的范围内。在另一方面，对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，载药量可以在0.01％至75.0％之间的范围内。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，包封率可以在34.0％至97.0％之间的范围内。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，包封率可以在1.0％至99.0％之间的范围内。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，d10(μm)的范围可以在6.5至58.0之间；d50(μm)的范围可以在14.7至192.0之间；并且d90(μm)的范围可以在24.6至462.0之间。对于包括系统320和1092在内的任何上述系统，d10(μm)可以小到0.5。在一个方面，d10是直径，其中10％的分布具有小于指定直径的粒度，而90％的分布具有大于指定直径的粒度。在一个方面，d50是直径，其中50％的分布具有小于指定直径的粒度，而50％的分布具有大于指定直径的粒度。在一个方面，d90是直径，其中90％的分布具有小于指定直径的粒度，而10％的分布具有大于指定直径的粒度。
可选地，所得微球可以经历洗涤步骤。这将取决于微球的最终用途，并且取决于该过程中已经使用的溶剂。应当优选洗涤可能对施用微球的患者有害的残留溶剂，以限制最终剂型中的此类溶剂的量或有效地消除此类溶剂。洗涤还可以去除CP内使用的表面活性剂的溶液。
微球也可以被干燥。干燥步骤可以使用在药物剂型制备中常用的多种市售干燥设备进行。在另一个实施例中，干燥步骤可以通过冻干法进行。
通过本发明形成的微球可以是用来包封药物物质的微球，或者可以是基质微球——其中药物散布在整个微球中。安慰剂微球也可以通过所描述的系统和方法来生产。在所描述的系统和方法的范围内还可以想到其他类型的微球，特别是用于药物用途的微球。
受控的释放或缓释对其有利或有用的任何药物均可用于本公开的方法中。例如，抗抑郁药、抗焦虑药、止痛药和抗炎药、化疗或其他抗癌药物、避孕药、激素、用于治疗注意力缺陷障碍或注意力缺陷和多动症障碍等疾病的药物、抗组胺药和由过敏患者使用的其他药物、以及抗酸剂和其他治疗各种胃肠道问题的药物。如上所述，该列举并非详尽无遗，因为已经或目前以受控的释放或缓释形式使用的药物种类繁多，这些药物可用于微球的受控释放或缓释形式，并且同样地，将来可能会开发出可以类似地结合在微球中的化合物。
图11A是微球形成系统320。系统320可以包括DP针308、三通件314和泵室310。
DP针308可以包括针管460。三通件314可以包括中空线性孔564和中空垂直孔338。泵室310可以包括具有孔666的输入管。叶轮669可以包含在泵室310内。
针管460可以终止于孔666内但不紧邻叶轮669。
图11B是微球形成系统320。针管460可以终止于三通件314的孔564内。针管460可以终止于孔564和338的结合处与泵室310之间的点。
图11C是微球形成系统320。系统320的这种布置可以完全没有DP针308和针管460。在这样的实施例中，DP和CP在图11C所示的两个开口端中的任一个处被直接送至三通件314中(例如，流到孔564或孔338中)。在一种布置中，DP被引导到孔564中而CP被引导到孔338中，两者在三通件314内混合并且在正压下行进到孔666中和泵室310的内部，并且两者在该处与叶轮669相互作用。可替代地，DP可以被引导到孔338中，而CP被引导到孔564中，并且两者在三通件314内混合，并且在正压下行进以与叶轮669相互作用。
图12A是微球形成系统1092。系统1092可以包括DP针308、星形件914和泵室310。
DP针308可以包括针管460。星形件914可以包括中空线性孔990和中空斜孔982。泵室310可以包括具有孔666的输入管。叶轮669可以包含在泵室310内。
针管460可以终止于孔666内，但不紧邻叶轮669。
图12B是微球形成系统1092。针管460可以终止于星形件914的孔990内。针管460可以终止于孔990和982的结合处与泵室310之间的点。
图12C是微球形成系统1092。系统1092的这种布置可以完全没有DP针308和针管460。在这样的实施例中，DP和CP在图12C所示的两个开口端中的任一个处被直接送至星形件914中(例如，流到孔990或孔982中)。在一种布置中，DP被引导到孔990中而CP被引导到孔982中，两者在星形件914内混合并且在正压下行进到孔666中和泵室310的内部，并且两者在该处与叶轮669相互作用。可替代地，DP可以被引导到孔982中，而CP被引导到孔990中，并且两者在星形件914内混合并且在正压下行进以与叶轮669相互作用。
图13A图示了系统320的替代布置，其包括DP针308、三通件314和泵室310。在这种布置中，三通件314和DP针308将CP和DP输入到泵室310的预期输入端(输出管354)(即制造商预期的输入端)，并且经由泵室310的预期输出端(输入管350)(即制造商预期的输出端)去除混合物。在这种构型中，在制造商预期的流动方向上，DP和CP在泵室310内在低剪切环境中混合。然而，在这种布置中，仍可以形成微球和/或乳液。
具体地，CP输出接头344可以接合输出管354的输出接头356。DP可以经由DP针308注入系统，而CP经由孔338被引入系统。
图13B示出了系统320的替代布置，其与图13A中示出的布置基本相似，但是系统320完全没有DP针308，并且DP和CP通过孔564和338之一被引入，以在三通件314内混合并进入出口管354。
图14A示出了系统1020的替代布置，其包括DP针308、星形件914和泵室310。在这种布置中，星形件914和DP针308将CP和DP输入到泵室310的预期输入端(输出管354)(即制造商预期的输入端)，并且经由泵室310的预期输出端(输入管350)(即制造商预期的输出端)去除混合物。在这种构型中，在制造商预期的流动方向上，DP和CP在泵室310内在低剪切环境中混合。然而，在这种布置中，仍可以形成微球和/或乳液。
具体地，CP输出接头988可以接合输出管354的输出接头356。DP可以经由DP针308注入系统，而CP经由孔990被引入系统。
图14B示出了系统1092的替代布置，其基本上类似于图14A中示出的布置，但系统1092完全没有DP针308，并且DP和CP通过孔990和982之一被引入，以在星形件914内混合并进入出口管354。
图15是示出用于生产微球的系统1500的示意图。系统1500可以包括DP源102(例如，储液器)，DP源102可操作地连接到DP泵106，DP泵106被配置成对DP施加正压，以迫使DP通过DP针108并进入悬浮磁力叶轮泵的第一泵室110A，第一泵室110A与其预期配置相反地运行以产生高剪切均质器。系统1500可以包括CP源(例如，储液器)，CP源可操作地连接到CP泵112，CP泵112被配置成对CP施加正压，以迫使CP通过三通件/星形件114并进入第一泵室110A。在第一泵室110A内的溶液均质化之后，第一泵室110A的内容物被泵入第二泵室110B，第二泵室110B与其预期配置相反地运行以产生高剪切均质器。
图16是示出用于生产微球的系统1600的示意图。系统1600可以包括DP源102(例如，储液器)，DP源102可操作地连接到DP泵106，DP泵106被配置成对DP施加正压，以迫使DP通过DP针108并进入悬浮磁力叶轮泵的第一泵室1610，第一泵室1610以其预期配置运行以产生低剪切泵。系统1600可以包括CP源(例如，储液器)，CP源可操作地连接到CP泵112，CP泵112被配置成对CP施加正压，以迫使CP通过三通件/星形件114并进入第一泵室1610。在将溶液泵送通过第一泵室1610之后，第一泵室1610的内容物被泵入第二泵室110，第二泵室110与其预期配置相反地运行以产生高剪切均质器。
图17是示出用于生产微球的系统1700的示意图。系统1700可以包括DP源102(例如，储液器)，DP源102可操作地连接到DP泵106，DP泵106被配置成对DP施加正压，以迫使DP通过DP针108并进入悬浮磁力叶轮泵的第一泵室110，第一泵室110与其预期配置相反地运行以形成高剪切均质器。系统1700可以包括CP源(例如，储液器)，CP源可操作地连接到CP泵112，CP泵112被配置成对CP施加正压，以迫使CP通过三通件/星形件114并进入第一泵室110。在将溶液泵送通过第一泵室110之后，第一泵室110的内容物被泵入第二泵室1710，第二泵室1710以其预期配置运行以产生低剪切泵。
图18是示出用于生产微球的系统1800的示意图。系统1800可以包括DP源102(例如，储液器)，DP源102可操作地连接到DP泵106，DP泵106被配置成对DP施加正压，以迫使DP通过三通件/星形件114并进入泵室110。系统1800可以包括CP源(例如，储液器)，CP源可操作地连接到CP泵112，CP泵112被配置成对CP施加正压，以迫使CP通过三通件/星形件114并进入泵室110。CP和DP首先在三通件/星形件114内相遇，然后一起进入泵室110。
图19是示出用于制备乳液的系统1993的示意图。本文所描述的任何系统和方法都可以另外用于制备乳液，包括例如初级乳液或次级乳液，并且所述系统和方法可以包括在制备乳液后制备微球。制备乳液的过程可以包括使用具有泵室1998的悬浮磁力叶轮泵，其中悬浮磁力叶轮泵可以沿与制造商预期的流动方向相反的流动方向运行。可以提供DP源1994和内部水相源1995以将DP和内部水相供给到乳液容器1996。内部水相可以是CP、水等，或者可以包括CP、水等。混合物可以通过泵1997从乳液容器1996泵送并进入悬浮磁力泵的预期输出端，从而进入泵室1998；在这之后，混合物从悬浮磁力泵的预期输入端去除，并返回到乳液容器1996，从而建立一个回路。泵1997可以是多种泵中的任何一种，包括例如蠕动泵。可以利用如上所述形成的回路进行一次或多次体积通过，之后可以观察初级乳液。即，乳液可以从乳液容器1996通过泵1997，通过泵室1998并返回至乳液容器1996一次或多次。内部水相：DP的比例可以是1：1至1：80。
在一些配置中，本文所描述的系统总是先产生乳液，然后快速萃取溶剂以制备更固体的微球。进入泵室的CP和DP的比例决定了乳液液滴固化成微球的速度——如果它完全固化的话。
示例1：使用不同混合速度来改变粒度所产生的安慰剂微球
本示例中的方法可用于使用具有或不具有被包封药物的聚合物来制备微球。这些实验是通过如下方式来进行的：将9.9g的75：25的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物(7525 4A，市售，特性粘度为0.41dL/g)、0.1g的50：50PLGA-PEG(5050DLG mPEG5000)和73.6g的二氯甲烷(DCM)组合以形成分散相(“DP”)，并混合直到聚合物溶解。
为了产生微球，水性连续相(“DP”)由0.25％的聚乙烯醇(PVA)和水组成。通过将PVA与水的混合物加热并混合至70℃以上并保持1小时来制备CP。在冷却连续相后，使用0.2μm的亲水性PVDF过滤器(市售)过滤。
DP以30mL/min(分钟)的流速与CP以2.0L/min的流速同时泵入悬浮磁力泵室(PurLev-100SU)。测试了悬浮磁力叶轮泵室的两种不同转速：2,000RPM和3,000RPM。
在形成之后，微球进入溶剂去除容器并使用中空纤维过滤器(市售)用环境水和热水洗涤，以减少残留的PVA和二氯甲烷。这种溶剂萃取方法在美国专利No.6,270,802中进行了描述，并通过引用全部结合于此。
在洗涤后，通过冻干将微球干燥。工艺参数及粒度结果见表1。
表1：安慰剂批次的工艺参数和粒度
结果表明，可以使用悬浮磁力叶轮泵作为均质器来生产微球，并且可以通过改变叶轮的转速来控制微球的尺寸。通过显微镜观察微球，没有看到外来颗粒物。
示例2：含有牛血清白蛋白(BSA)的载药微球的双乳液批次
该示例中的方法可以使用双乳液来利用磁性均质器包封亲水性蛋白质。通过将4.5g的50：50PLGA(504H，市售，特性粘度为0.57dL/g)和75.0g的二氯甲烷(DCM)混合以形成聚合物溶液来进行该实验。单独地，将0.50g牛血清白蛋白(BSA)和6.5g去离子水组合以形成水相。为了产生分散相(“DP”)，将聚合物溶液和含有BSA的水相一起进行超声处理以形成乳液。连续相(“CP”)由0.35％的聚乙烯醇(PVA)和水组成。其制备方式与示例1相同。
进入磁均质室的DP流速为37.5mL/min，并且CP流速为3.0L/min。悬浮磁力叶轮泵室(PurLev-100SU)的混合速度(叶轮速度)保持在2,000RPM。
在形成之后，将微球悬浮液搅拌过夜以允许DCM蒸发并被漂洗，同时通过真空过滤来收集，以减少残留溶剂水平。通过冻干将微球干燥。工艺参数和结果见表2。
表2：加载了BSA的微球的工艺参数和结果
结果表明，微球可以利用这种技术通过双乳液产生。
示例3：含有昂丹司琼的载药微球的固体/油/水(S/O/W)批次
该示例可以利用磁性均质器，使用固体/油/水(S/O/W)方法来包封未溶解的固体API(在本例中为昂丹司琼)。该实验是通过以下方式进行的：将8.0g的75：25PLGA(75 25DLG5A-P，市售，特性粘度为0.55dL/g)、43.3g的DCM和2.0g的昂丹司琼组合以产生分散相(“DP”)。昂丹司琼部分溶解并部分悬浮在聚合物溶液中。
连续相(“CP”)由1.0％的聚乙烯醇(PVA)和水组成。其制备方式与示例1相同。
进入磁均质泵室的DP流速为25mL/min，并且CP流速为1L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)设定为2,250RPM。在形成之后，按照示例1中描述的一般方法洗涤微球以减少残留的DCM。在洗涤之后，通过冻干将微球干燥。工艺参数和结果见表3。
表3：加载了昂丹司琼的微球的工艺参数和结果
结果表明，微球可以利用该技术通过固体/油/水方法产生。
示例4：大规模安慰剂批量可行性
该方法可用于使用磁均质室生产大规模批量的微球，其中产量为7.8kg/hr(千克/小时)。该方法通过将650g的75：25PLGA(753H，市售，特性粘度为0.39dL/g)和2600g的二氯甲烷(DCM)组合以形成安慰剂分散相(“DP”)来进行。连续相(“CP”)由0.35％的聚乙烯醇(PVA)和水组成。其制备方式与示例1相同。
进入磁均质室的DP流速为500mL/min，并且CP流速为40.0L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)保持在2,000RPM。
在形成之后，微球悬浮液用环境水和热水通过中空纤维过滤器洗涤。工艺参数和结果见表4。
表4：以高流速制备的批次的工艺参数和结果
结果表明，使用该技术可以在500mL/min的DP和40L/min的CP的高流速下产生微球。该批量生产相当于生产7.8kg/hr的微球。
示例5：
在另一个示例中，使用i100悬浮磁力叶轮泵应用该方法，结果如下表5所示。该方法使用PLGA(202H，市售)和DCM形成DP来进行，其中聚合物浓度为10％。CP由0.35％的PVA和水组成。
进入磁均质室的DP流速为25mL/min，并且CP流速为2L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)保持在1,000RPM。
表5
观察到微球，并且没有看到外来颗粒物。
示例6：
在另一个实施例中，使用i100悬浮磁力叶轮泵应用该方法，结果如下表6所示。该方法使用PLGA(202H，市售)和DCM形成DP来进行。CP由0.35％的PVA和水组成。
进入磁均质室的DP流速为25mL/min，并且CP流速为2L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)保持在4,000RPM。
表6
观察到微球，并且没有看到外来颗粒物。
示例7：
在另一个示例中，使用i100悬浮磁力叶轮泵应用该方法，结果如下表7所示。该方法使用PLGA(202H，市售)和DCM形成DP来进行，其中聚合物浓度为50％。CP由0.35％的PVA和水组成。
进入磁均质室的DP流速为25mL/min，并且CP流速为2L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)保持在1,000RPM。
表7
观察到微球，并且没有看到外来颗粒物。
示例8：
在另一个示例中，使用i600悬浮磁力叶轮泵应用该方法，结果如下表8所示。该方法使用PLGA(202H，市售)和DCM形成DP来进行。CP由0.35％的PVA和水组成。
进入磁均质室的DP流速为100mL/min，并且CP流速为8L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)保持在2,000RPM。
表8
观察到微球，并且没有看到外来颗粒物。
示例9：
在另一个示例中，使用i100悬浮磁力叶轮泵应用该方法，结果如下表9所示。该方法使用PLGA(7525 4A&PEG，市售)和DCM形成DP来进行。CP由0.35％的PVA和水组成。
进入磁均质室的DP流速为30mL/min，并且CP流速为2L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)保持在2,000RPM。
表9
观察到微球，并且没有看到外来颗粒物。
示例10：
在另一个示例中，使用i100悬浮磁力叶轮泵应用该方法，结果如下表10所示。该方法使用PLGA(202H，市售)和DCM形成DP来进行。CP由0.35％的PVA和水组成。
进入磁均质室的DP流速为400mL/min，并且CP流速为2L/min。悬浮磁力叶轮泵室的混合速度(叶轮速度)保持在4,000RPM。
表10
观察到微球，并且没有看到外来颗粒物。
示例11：在初级乳液后制备微球
该方法包括制备初级乳液，目的是随后制备微球。该示例描述了使用悬浮磁力叶轮泵制备初级乳液的过程。将悬浮磁力叶轮初级乳液的结果与制备初级乳液的历史方法(即转子-定子混合器)进行比较。对于该示例，分散相(“DP”)在含有盖的1L瓶中制备，添加70.0g的205S聚合物(IV＝0.63)并溶解在387.9g的二氯甲烷(DCM)和46.0g的乙醇(EtOH)中。一旦聚合物溶解，便将溶液转移到顶部搅拌的1L容器中，以250RPM的转速混合。然后，将10.9mL内部水相、0.35％的聚乙烯醇水溶液添加到容器中。然后将该溶液以100mL/min的速度通过蠕动泵泵入悬浮磁力叶轮泵(PuraLev-i100SU)中，泵的转速设置为从1,000RPM开始，然后在溶液充满泵头后逐渐升至2,000RPM。将溶液沿与其预期运行方向相反的方向泵入悬浮磁力叶轮泵，从而逆向于其自然流动。9分钟后(相当于2次体积通过悬浮泵)，从DP容器中取出约40mL，并进行目视和紫外-可见光谱检查。总共31.5分钟后(相当于7次体积通过悬浮磁力泵)，取出第二个样品，并进行目视和紫外-可见光谱检查。目视观察的结果显示在图20的图像中。图20图示了：(A)初级乳液在2次体积通过悬浮磁力叶轮泵后0、1、2和3小时的视觉进展；以及(B)初级乳液在7次体积通过后0、1、2和3小时的视觉进展。2次和7次体积通过都清楚地形成了初级乳液；溶液中观察到的混浊度证实了这一点。此外，在乳化后的3小时标记处，7次体积通过显示出更稳定的初级乳液。
图21示出了2次体积通过后初级乳液的显微视图。图22示出了7次体积通过后初级乳液的显微视图。
为了比较，以上面使用的比例的十分之一制备相同但按比例缩小的DP。在加入内部水相后，使用设置为20,500RPM的转子-定子均质器(Ultra-T-25)制备初级乳液并使用该均质器15秒，然后关闭15秒，然后再均质化15秒。同样，除了紫外-可见光谱检查之外，还可以目视观察初级乳液。图23示出了在用Ultra-形成后，初级乳液在0、1、2、3和4小时的视觉进展。
如上所述，紫外-可见光谱检查被用作视觉观察的补充，如图24和下表11所示。查看每个时间点下，最大吸收波长处的峰值吸收值，观察到吸收值随时间降低。这一观察可以导致两个结论：(1)使用悬浮磁力叶轮泵成功制备了初级乳液；以及(2)由Ultra-制备的初级乳液与悬浮磁力叶轮泵制备的初级乳液相似。注意到的另一个好处是，初级乳液可以随着时间的推移通过紫外-可见光谱检查被跟踪，从而根据乳化时间的长短确定该乳液的稳定性如何。
表11：从乳化后立即开始直到乳化后3或4小时，所有三种乳化方法的最大吸收波长的原始值和相应的吸收值(最大吸收值＝最大吸收波长；吸收值＝观察到的吸收值)
图24示出了对于示例11中描述的所有三种乳化方法，吸收值与时间的关系图。
示例12：反向使用悬浮磁力叶轮泵作为高剪切均质器与使用传统均质器的对比
反向使用悬浮磁力叶轮泵作为高剪切均质器在消除和/或减轻均质化后溶液内的外来颗粒物的存在方面提供了改善的结果。申请人反向使用悬浮磁力叶轮泵作为高剪切均质器在不同的测试批次中生产了微球，并且在检查均质化后的溶液时，发现溶液中没有外来颗粒或仅有极少的外来颗粒。
另一方面，标准均质器的使用经常导致大量小颗粒物。申请人使用传统的高剪切直线均质器(而不是作为高剪切均质器反向运行的悬浮磁力叶轮泵)进行了以下测试。在测试使用传统均质器单元制备的安慰剂批次时，发现归类为重大缺陷的总缺陷百分比为6.6％，大大超过了不超过1.5％的标准。此外，发现总缺陷百分比为6.9％，超过了不超过5.0％的标准。被归类为重大缺陷的大多数缺陷是小的外来颗粒物。使用电子束前分析、电子束后分析和接受质量限检查来执行识别缺陷的分析。以下是有关此测试的详细信息。
在测试之前，所有设备都按照正常推荐的程序进行清洁。将溶剂溶液配制至目标浓度：4,000mL的WFI中有52.8mL的二氯甲烷。传统的均质器以3,300RPM的速度运行120分钟以处理4L溶液。将所得溶液通过滤膜(盘式过滤器，0.45μm)过滤以进行分析。滤膜在4倍放大率下进行检查，发现整个过滤器上的外来颗粒数量超过100个，而且数量太多以致无法准确计数。
使用立体显微镜在10倍至135倍的放大率下测试外来颗粒物的样品，然后使用透射微傅立叶变换红外光谱和配备有能量色散X-射线光谱的元素分析扫描电子显微镜来进一步分析颗粒，从而进行颗粒的鉴定。颗粒鉴定如下：
表12：颗粒鉴定
考虑颗粒鉴定结果以确定颗粒的潜在来源。经过进一步调查，确定了传统均质器的轴套和传统直线均质器的运行是使用传统均质器生产的成品中观察到的颗粒的原因。
示例13：反向使用悬浮磁力叶轮泵作为具有三通件/星形件但没有DP针的高剪切均质器
在该示例中，测试了DP针的去除，其中将DP源直接泵入三通件或星形件中的三个开口中的第一个，而将CP源直接泵入三通件或星形件中的三个开口中的第二个，并且其中DP和CP的溶液通过三通件或星形件中的三个开口中的第三个离开三通件或星形件，其中该第三个开口与泵室的输入管流体连通。将这种“无针”系统针对包括上述DP针的相同系统进行了测试。溶液在泵室内均质化，其中泵室是在反向高剪切构型中使用的悬浮磁力叶轮泵的一部分。
如下制备两种分散相(DP)溶液：
DP1在100mL瓶中制备，使用10.0g的聚合物和40.0g的DCM，聚合物浓度为20％。
DP2在100mL瓶中制备，使用15.0g的聚合物和60.0g的DCM，聚合物浓度为20％。
测试了如下三种设定：
测试设定1不包括DP针。三通件连接到悬浮磁力泵的入口。CP通过三通件的线性开口泵入三通件。DP(使用DP1)通过三通件的垂直开口泵入三通件。CP以2L/min的速率泵送通过三通件并进入均质器。DP以25mL/min的速率泵送通过三通件并进入均质器。CP：DP的比例为80：1。将微球从均质器导入1L烧杯中，运行30秒后收集约400mL。搅拌1L烧杯直到进行粒度分析。
测试设定2不包括DP针。CP通过三通件的垂直开口泵入三通件。DP(使用DP2)通过三通件的线性开口泵入三通件。所使用的流速和比例与测试设定1中提供的相同。
对照设定3包括DP针。DP针附接到三通件的线性开口(例如上文参照图3所述)，并且DP通过针直接泵入均质器的泵室。CP经由三通件的垂直开口(同样如参照图3所述)被泵入三通件，并进入均质器的泵室。所使用的流速和比例与测试设定1和2中提供的相同。
如下对三种设定中的每一种进行粒度分布分析：
测试设定1产生37μm的d10值、73μm的d50值和130μm的d90值。测试设定2产生37μm的d10值、69μm的d50值和113μm的d90值。对照设定3产生35μm的d10值、66μm的d50值和109μm的d90值。因此，粒度分布不受上述设定中是否存在DP针的影响。所有三个设定都产生了微球。
这表示本申请中包含的示例到此结束，以下信息不一定与任何示例有关。
图25是图示利用所描述的系统制备微球的示例性方法2500的流程图。方法2500包括：提供分散相(“DP”)源(步骤2502)；提供连续相(“CP”)源(步骤2504)；经由泵的预期输出端在正压下泵送DP通过DP针并进入悬浮磁力叶轮泵的泵室(步骤2506)；在正压下泵送CP通过三通件/星形件并进入泵室(步骤2508)；在泵室内的高剪切环境中均质化DP和CP以产生微球(步骤2510)；以及从泵室的预期输入端去除DP/CP溶液(步骤2512)。应当理解，为了将泵室的输出端用作输入端并且类似地将泵室的输入端用作输出端，在泵室及其相应的叶轮按正常预期运行方向运行时，DP和/或CP的输入压力和/或体积流量必须大于正常运行下在泵室输出端通常提供的压力和/或体积流量。换言之，DP和/或CP的压力和/或流量必须足以克服悬浮磁力叶轮泵在其正常运行中提供的压力和/或流量。
如本文所用，术语“接头”旨在表示在工业中，在相关应用中通常使用的多种接头中的任一种，包括法兰、卫生接头、软管倒钩、压缩接头等。
就在说明书或权利要求中使用的术语“包含”或“含有”而言，它旨在以类似于术语“包括”的方式旨在作为包含性的，因为该术语在用作权利要求中的过渡词时被解释。此外，就使用术语“或”(例如A或B)而言，它旨在表示“A或B或两者”。当申请人打算表示“仅A或B但不是两者”时，将使用“仅A或B但不是两者”一词。因此，此处使用的术语“或”是包含性的，而不是排他性的。参见Bryan A.Garner,ADictionary of Modern Legal Usage 624(1995年第2版)。此外，就说明书或权利要求中使用的术语“……中”或“到……中”而言，其旨在另外表示“……上”或“到……上”。就在说明书或权利要求中使用的术语“基本上”而言，其旨在考虑制备中可用的精确程度或谨慎程度。就在说明书或权利要求中使用的术语“选择性地”而言，其旨在指部件的如下状态：其中设备的用户可以根据设备使用中的必要或需要来激活或停用部件的特征或功能。就在说明书或权利要求中使用的术语“可操作地连接”而言，其旨在表示所明确的部件以执行指定功能的方式被连接。在说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式。最后，术语“大约”当与数字结合使用时，其旨在包括该数字的±10％。换句话说，“大约10”可能意味着9到11。
如上所述，虽然已经通过对其各方面的描述说明了本申请，并且虽然已经相当详细地描述了这些方面，但申请人的意图并不是将所附权利要求的范围约束或以任何方式限制于这些细节。受益于本申请的本领域技术人员将容易地明白另外的优点和修改。因此，本申请在其更广泛的方面不限于这些具体细节、所示的说明性示例或所提及的任何设备。在不脱离总体发明构思的精神或范围的情况下，可以偏离这些细节、示例和设备。

Claims (30)

1.一种用于形成微球的系统，所述系统包括：
分散相针，所述分散相针具有近处第一端和远处第二端，所述分散相针包括：
在所述近处第一端的分散相输入接头，
位于所述分散相输入接头与所述远处第二端之间的分散相输出接头，以及
从所述分散相输出接头延伸至所述远处第二端的针管，
其中所述分散相针包括贯穿其长度的空心孔；
三通件或星形件，所述三通件或星形件包括：
多个管，
三通输入接头或星形输入接头，
连续相输入接头，以及
位于所述分散相输出接头和所述分散相针的远处第二端之间的连续相输出接头，
其中每个管均包括空心孔；以及
室，所述室包括：
具有位于邻近所述分散相针的远处第二端的输入接头并包括贯穿其长度的空心孔的输入管，
外壳，
具有输出接头并包括贯穿其长度的空心孔的输出管，
中空内部，以及
定向在所述中空内部中的叶轮，
其中所述叶轮包括多个叶轮叶片并且包括基部，其中所述基部包括磁体，所述磁体磁性地接合所述室外部的旋转磁场，并且其中，所述叶轮旋转并产生流过所述室的流体在从所述输出管朝所述输入管的方向上的自然流动方向。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述分散相针输出接头接合所述三通输入接头以形成密封。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述连续相输出接头接合所述室输入接头以形成密封。
4.根据权利要求1所述的系统，其中，分散相液体被泵送通过所述分散相针的空心孔并沿与所述自然流动方向相反的方向进入所述室的中空内部，并且其中，连续相液体被泵送通过所述三通件或星形件并沿与所述自然流动方向相反的方向进入所述室的中空内部，其中所述分散相液体和所述连续相液体在由所述叶轮在所述室的中空内部中的旋转产生的高剪切环境中被均质化。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述分散相针通过所述三通件或星形件定向。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述三通件或星形件由三个管形成，其中所述三个管中的两个管是同轴布置的。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述管的空心孔的每一个与其他管的空心孔、所述分散相针的空心孔、所述室的输入管的空心孔以及所述室的输出管的空心孔中的每一个流体连通。
8.根据权利要求1所述的系统，还包括与所述分散相针的输入接头流体连通的泵，所述泵被配置为施加大于所述自然流动压力的压力。
9.根据权利要求1所述的系统，还包括与所述三通件或星形件的连续相输入接头流体连通的泵，所述泵被配置为产生大于所述自然流动压力的压力。
10.根据权利要求1的系统，其中，所述中空内部没有转子、定子、衬套以及垫圈。
11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述针管终止于所述输入管内。
12.一种用于形成微球的系统，所述系统包括：
三通件或星形件，所述三通件或星形件包括：
多个管，
三通输入接头或星形输入接头，
连续相输入接头，以及
连续相输出接头，
其中每个管均包括空心孔；以及
室，所述室包括：
具有输入接头和空心孔的输入管，
外壳，
具有输出接头和空心孔的输出管，
中空内部，以及
定向在所述中空内部中的叶轮，
其中所述叶轮包括多个叶轮叶片并且包括基部，
其中所述基部包括磁体，所述磁体磁性地接合所述室外部的旋转磁场，并且
其中所述叶轮旋转并产生流过所述室的流体在从所述输出管朝所述输入管的方向上的自然流动方向；并且
其中，分散相液体被泵送通过所述三通件或星形件的所述多个管中的至少一个并沿与所述自然流动方向相反的方向进入所述室的中空内部，
其中，连续相液体被泵送通过所述三通件或星形件并沿与所述自然流动方向相反的方向进入所述室的中空内部，并且
其中，所述分散相液体和所述连续相液体在由所述叶轮在所述室的中空内部中的旋转产生的高剪切环境中被均质化。
13.根据权利要求12所述的系统，还包括分散相针，所述分散相针包括：
在第一端的分散相输入接头；
在第二端的针管；以及
定向在所述分散相输入接头与所述针管之间的分散相输出接头；
其中所述分散相针具有空心孔。
14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述分散相液体被泵送通过所述分散相针，其中所述分散相针被定向成穿过所述三通件或星形件。
15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述分散相液体被泵送通过所述分散相针并沿与所述自然流动方向相反的方向进入所述室的中空内部。
16.根据权利要求13所述的系统，其中，所述分散相针输出接头接合所述三通输入接头或所述星形输入接头以形成密封。
17.根据权利要求12所述的系统，其中，所述连续相输出接头接合所述泵室输入接头以形成密封。
18.根据权利要求12所述的系统，其中，所述三通件或所述星形件由三个管形成，其中所述三个管中的两个管是同轴布置的。
19.根据权利要求13的系统，其中，所述管的空心孔的每一个与其他管的空心孔、所述分散相针的空心孔、所述室的输入管的空心孔以及所述室的输出管的空心孔中的每一个流体连通。
20.根据权利要求13所述的系统，其中，所述针管终止于所述输入管内。
21.根据权利要求13所述的系统，还包括与所述分散相针的输入接头流体连通的泵，所述泵被配置为施加大于所述自然流动压力的压力。
22.根据权利要求12所述的系统，还包括与所述三通件或星形件的连续相输入接头流体连通的泵，所述泵被配置为产生大于所述自然流动压力的压力。
23.根据权利要求12的系统，其中，所述中空内部没有转子、定子、衬套以及垫圈。
24.一种用于制备微球的方法，所述方法包括：
提供分散相；
提供连续相；
提供室，所述室包括：
外壳，
中空内部，以及
定向在所述中空内部中的叶轮，
其中所述叶轮包含多个叶轮叶片和基部，
其中所述基部包括磁体，所述磁体磁性地接合所述室外部的旋转磁场，并且
其中所述叶轮旋转并产生自然流动方向；
将分散相在正压下沿与所述自然流动方向相反的方向泵入所述室；
将连续相在正压下沿与所述自然流动方向相反的方向泵入所述室；以及
使所述室内的所述分散相和所述连续相均质化。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述分散相被泵送通过分散相针并进入所述室。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，泵送的分散相与泵送的连续相接触所述旋转叶轮，从而在所述中空内部中产生高剪切环境。
27.根据权利要求24所述的方法，其中，所述分散相和所述连续相经过可操作地连接到所述室的三通件或星形件，并在进入所述室之前在所述三通件或星形件中相互接触。
28.一种用于制备包封活性药物成分(API)的聚合物微球的方法，所述方法包括：
提供分散相，所述分散相包括生物可降解聚合物、所述活性药物成分以及溶剂；
提供连续相，所述连续相包括水和视需要而定的表面活性剂；
提供三通件或星形件，其中所述三通件或星形件包括多个管，所述多个管包含分散相输入管、连续相输入管以及输出管；
将所述分散相经由所述分散相输入管泵入所述三通件或星形件，以及将所述连续相经由所述连续相输入管泵入所述三通件或星形件，从而将所述分散相和所述连续相在所述三通件或星形件中组合以形成混合物；
提供室，所述室包含：
中空内部，
包括多个叶轮叶片的叶轮，并且
其中所述叶轮定向在所述中空内部中，并且其中所述叶轮的旋转产生自然流动方向；以及
将所述混合物在正压下沿与所述自然流动方向相反的方向泵入所述室。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，返回到所述三通件或星形件中的所述混合物经由所述叶轮的预期输出端沿与所述自然流动方向相反的方向被再次泵入所述室。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，用于将所述混合物从所述三通件或星形件泵送到所述室的泵是蠕动泵。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240148662A1 (en) * 2021-03-11 2024-05-09 Oakwood Laboratories, Llc Methods and systems for making polymer microspheres

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5222600A (en) * 1975-08-11 1977-02-19 Westinghouse Electric Corp Method of making magnetite spherical particle
US4459245A (en) * 1982-01-19 1984-07-10 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method and apparatus for controlled size distribution of gel microspheres formed from aqueous dispersions
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
US6394769B1 (en) * 1996-05-03 2002-05-28 Medquest Products, Inc. Pump having a magnetically suspended rotor with one active control axis
CN101581307A (zh) * 2009-05-20 2009-11-18 清华大学 一种液体动压悬浮的叶片式微小型泵
WO2009155276A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mixing device having a corrugated conveying plate
CN103732318A (zh) * 2011-02-16 2014-04-16 奥克伍德实验室有限公司 使用水力旋流器加工微球
CN205216737U (zh) * 2015-12-28 2016-05-11 李新平 一种新型高效乳化机
CN105664745A (zh) * 2016-03-24 2016-06-15 华东理工大学 一种强化输送的机械搅拌式连续乳化器及乳化方法
CN109433036A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 山东钢铁集团日照有限公司 一种乳化液浓度自动配比方法
CN109847127A (zh) * 2017-11-30 2019-06-07 上海微创医疗器械（集团）有限公司 磁液悬浮式离心血泵

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE32324E (en) 1983-06-01 1987-01-06 Mixing device
US4536092A (en) 1984-05-16 1985-08-20 Abraham Kedem Mixing device
JP3051945B2 (ja) 1991-07-22 2000-06-12 大阪瓦斯株式会社 無機質均一微小球体、及びその製造方法
ES2034891B1 (es) 1991-08-08 1993-12-16 Cusi Lab Procedimiento de elaboracion en continuo de sistemas coloidales dispersos, en forma de nanocapsulas o nanoparticulas.
CA2117280C (en) 1993-06-10 2005-04-05 Joellen Nielsen Narsutis Package for sliced food product
EP0900572B1 (de) * 1997-09-04 2005-01-12 Levitronix LLC Zentrifugalpumpe
IL128818A0 (en) 1998-03-12 2000-01-31 Akzo Nobel Nv Making dosage units using low shear granulation
US6224794B1 (en) * 1998-05-06 2001-05-01 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Methods for microsphere production
US6416215B1 (en) 1999-12-14 2002-07-09 University Of Kentucky Research Foundation Pumping or mixing system using a levitating magnetic element
AUPP995999A0 (en) * 1999-04-23 1999-05-20 University Of Technology, Sydney Non-contact estimation and control system
US6758593B1 (en) 2000-10-09 2004-07-06 Levtech, Inc. Pumping or mixing system using a levitating magnetic element, related system components, and related methods
US6837613B2 (en) 2001-04-10 2005-01-04 Levtech, Inc. Sterile fluid pumping or mixing system and related method
WO2003028869A2 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Levtech, Inc. Mixing bag or vessel having a receiver for a fluid-agitating element
EP1336243A2 (en) 2000-10-09 2003-08-20 Levtech Inc. Systems using a levitating, rotating pumping or mixing element and related methods
JP3511238B2 (ja) 2000-10-13 2004-03-29 独立行政法人食品総合研究所 マイクロスフィアの製造方法および製造装置
US6382827B1 (en) 2000-11-01 2002-05-07 Dade Behring Inc. Method and apparatus for mixing liquid solutions using a rotating magnet to generate a stirring vortex action
DE60211857T2 (de) 2001-02-23 2006-12-21 Japan Science And Technology Agency, Kawaguchi Verfahren zur herstellung einer emulsion und vorrichtung dafür
US6467946B1 (en) 2001-04-24 2002-10-22 Dade Microscan Inc. Method and apparatus for mixing liquid samples in a container using rotating magnetic fields
GB0208418D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Univ Aston Polymeric fibre
JP2006153001A (ja) 2004-11-04 2006-06-15 Bridgestone Corp ゴムラテックスディップ装置
US20090045535A1 (en) * 2005-05-09 2009-02-19 Yousuke Miyashita Method of producing organic particles and production apparatus usable for the same
JP4252993B2 (ja) 2005-05-12 2009-04-08 株式会社荏原製作所 混合器及び反応装置
US20070077155A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Intel Corporation Centrifugal pump with hydrodynamic bearing and double involute
US7479859B2 (en) 2006-03-08 2009-01-20 Jack Gerber Apparatus and method for processing material in a magnetic vortex
US8104951B2 (en) 2006-07-31 2012-01-31 Applied Materials, Inc. Temperature uniformity measurements during rapid thermal processing
JP5341990B2 (ja) * 2008-06-30 2013-11-13 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 連続重合用モノマーエマルジョンの製造方法
GB2471303A (en) 2009-06-24 2010-12-29 Bell Flavors & Fragrances Duft Und Aroma Gmbh Microparticles and method of making microparticles
EP2516053B1 (en) * 2009-12-22 2019-11-20 Evonik Corporation Emulsion-based process for preparing microparticles and workhead assembly for use with same
CA2798049C (en) 2010-04-30 2016-09-20 H R D Corporation High shear application in drug delivery
US8801979B2 (en) * 2010-06-10 2014-08-12 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Apparatus and method for continuous production of materials
WO2011161088A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Stobbe Tech. A/S Biopharmaceutical process apparatuses assembled into a column
GB201122153D0 (en) * 2011-12-22 2012-02-29 Roxel Uk Rocket Motors Ltd Processing explosives
GB2502577A (en) 2012-05-31 2013-12-04 Univ Dublin Microparticles and a device and method for the production thereof
US9757699B2 (en) 2012-11-27 2017-09-12 The Penn State Research Foundation Spatiotemporal control of chemical microenvironment using oscillating microstructures
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
US9863423B2 (en) 2014-04-14 2018-01-09 Enevor Inc. Conical impeller and applications thereof
US10500291B2 (en) 2015-02-26 2019-12-10 George Mason University Mechanisms involved in the formation of biocompatible lipid polymeric patchy particles
US10662470B2 (en) * 2015-03-16 2020-05-26 Luminex Corporation Apparatus and methods for multi-step channel emulsification
EP3170549A1 (en) 2015-11-17 2017-05-24 Enrique Roche Rebollo Methods, devices, systems and kits for preparing compositions for care and repair of varicose veins

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5222600A (en) * 1975-08-11 1977-02-19 Westinghouse Electric Corp Method of making magnetite spherical particle
US4071588A (en) * 1975-08-11 1978-01-31 Westinghouse Electric Corporation Process for production of magnetite spheres with an arc heater
US4459245A (en) * 1982-01-19 1984-07-10 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method and apparatus for controlled size distribution of gel microspheres formed from aqueous dispersions
US6394769B1 (en) * 1996-05-03 2002-05-28 Medquest Products, Inc. Pump having a magnetically suspended rotor with one active control axis
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
WO2009155276A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mixing device having a corrugated conveying plate
CN101581307A (zh) * 2009-05-20 2009-11-18 清华大学 一种液体动压悬浮的叶片式微小型泵
CN103732318A (zh) * 2011-02-16 2014-04-16 奥克伍德实验室有限公司 使用水力旋流器加工微球
CN205216737U (zh) * 2015-12-28 2016-05-11 李新平 一种新型高效乳化机
CN105664745A (zh) * 2016-03-24 2016-06-15 华东理工大学 一种强化输送的机械搅拌式连续乳化器及乳化方法
CN109847127A (zh) * 2017-11-30 2019-06-07 上海微创医疗器械（集团）有限公司 磁液悬浮式离心血泵
CN109433036A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 山东钢铁集团日照有限公司 一种乳化液浓度自动配比方法

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