CN111569798A - 一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于材料技术领域，尤其涉及一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球及其制备方法和应用。本发明制备方法中，基于微流控进行可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备，将内油相流体、水相流体和外油相流体形成油/水/油双重乳液液滴，再在油/水/油双重乳液液滴的下游引入含有机酸的酸性油相流体，油/水/油双重乳液液滴的水相中的盐酸钙纳米颗粒迅速溶解并释放游离钙离子，引发水相中的氧化海藻酸钠与钙离子迅速交联形成凝胶状的氧化海藻酸钙壳层，得到可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，该制备方法得到的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球尺寸结构均一、单分散性高。

Description

一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于材料技术领域，尤其涉及一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球及其制备方法和应用。
背景技术
壳核结构微球一般指粒径在微米尺度范围内，且由不同材料构成壳层与内核结构的复合球形颗粒。壳核结构微球尺寸小且具有多功能层，近年来被广泛应用于药物载体、食品化工、医学诊断等领域。通过设计壳核结构微球的组成、结构、尺寸等参数，可以实现对其功能的优化调控。例如，通过改变壳核载药微球的壳层的聚合度、厚度、孔隙率等，可调节药物的缓释速率；通过分别采用不同亲疏水性的壳核材料，可以实现亲水活性物质与疏水活性物质的协同负载，克服了传统匀质实心微球无法同时负载不同亲疏水性物质的缺点；通过采用可响应特定外界刺激的壳层材料，能实现活性物质对光、电、声、磁、温度等信号的响应性释放。
传统的壳核结构微球的制备方法包括：乳液法、模板法、自组装法和沉积法等。然而，这些方法制备的壳核结构微球大多单分散性较差，会影响壳核结构微球内部活性物质的精确负载与释放。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球及其制备方法，用于解决现有制备方法制得的壳核结构微球单分散性较差的问题。
本发明的具体技术方案如下：
一种基于微流控的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：
a)将内油相流体、水相流体和外油相流体在微流控装置形成油/水/油双重乳液液滴，所述水相流体包括碳酸钙纳米颗粒、氧化海藻酸钠和表面活性剂；
b)在所述油/水/油双重乳液液滴的下游引入含有机酸的酸性油相流体，所述油/水/油双重乳液液滴的水相释放钙离子并与所述氧化海藻酸钠交联形成凝胶状的氧化海藻酸钙壳层，得到可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球。
本发明中，基于微流控进行可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备，在微米级通道内，利用不同流体相间的流动剪切力与表面张力的相互作用，在通道几何结构限制的流场交界面处，将内油相流体、水相流体和外油相流体形成油/水/油双重乳液液滴，再在油/水/油双重乳液液滴的下游引入含有机酸的酸性油相流体，油/水/油双重乳液液滴的水相中的盐酸钙纳米颗粒迅速溶解并释放游离钙离子，引发水相中的氧化海藻酸钠与钙离子迅速交联形成凝胶状的氧化海藻酸钙壳层，得到可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，该制备方法得到的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球尺寸结构均一、单分散性高，可用于负载油溶性和/或水溶性的活性物质(如水溶性维生素或药物)或成像剂，可实现活性物质或成像剂的精确负载和/或可控释放。
本发明中，含有机酸的酸性油相流体为有机酸与油性物质经振荡或超声混合形成的乳浊液，有机酸以微小液滴形式分散在油性物质中，形成含有机酸的酸性油相流体。当油/水/油双重乳液液滴的下游引入含有机酸的酸性油相流体，含有机酸的酸性油相流体与外油相混合，有机酸小液滴从酸性油相流体扩散至外油相，由于有机酸小液滴中有机酸浓度高，且有机酸与水互溶，因此当有机酸小液滴与油/水/油双重乳液液滴外层接触后，有机酸解离产生的H+可在油/水/油双重乳液液滴的水相中快速扩散，触发碳酸钙纳米颗粒溶解，并引发Ca2+与氧化海藻酸钠迅速交联反应。由于该交联反应位置位于油/水/油双重乳液液滴的下游，油/水/油双重乳液液滴受力稳定且保持平衡，因而能在保持良好的球形状态下被迅速交联固化。并且，发生交联反应无需借助流体相间的流动剪切力，发生交联反应的位置尺寸可无需为微米级，该位置处制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球也被油相液体分隔裹挟而连续移动，制备过程能有效避免装置堵塞。制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的壳层的交联程度随可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的不断移动而逐渐提高，当可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球从微流控装置流出时已基本完成壳层固化，能够避免核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球碰撞融合的问题。此外，本发明制备方法交联固化迅速，能够避免可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球在外壳完全固化前发生破乳。该制备方法制备可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的速度快且制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球结构稳定，在可控释放药物、食品工程、生物组织工程、医学成像等领域具有广泛的应用前景。本发明可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球负载活性物质应用于药物制剂时，油溶性活性物质存在于内油相流体中，水溶性活性物质存在于水相流体中，能够提高活性物质在人体内的稳定性及缓释性能。
此外，本发明制备方法采用氧化海藻酸钠，氧化海藻酸钙不仅具有在钙离子作用下能迅速成胶的性质，还可使生成的氧化海藻酸钙凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性。
优选的，所述有机酸选自乙酸、柠檬酸和/或草酸；
所述氧化海藻酸钠的氧化度为25％～50％。氧化海藻酸钠可通过将海藻酸钠与高碘酸钠氧化得到。
优选的，所述碳酸钙纳米颗粒在所述水相流体的质量分数为1％～2％；
所述氧化海藻酸钠在所述水相流体的质量分数为0.5％～2.5％；
所述表面活性剂在所述水相流体的质量分数为1％～2％；
所述有机酸在所述酸性油相流体的质量分数为5％～10％。
优选的，所述内油相流体的流速为0.02～0.1mL/h；
所述水相流体的流速为0.08～0.25mL/h；
所述外油相流体的流速为0.7～4.0mL/h；
所述酸性油相流体的流速为3.0～5.0mL/h。
优选的，所述外油相流体含有表面活性剂；
所述表面活性剂在所述外油相流体的体积分数为1％～2％。
本发明中，内油相流体的油相物质为食用油，可为植物油或鱼油，水相流体的表面活性剂选自聚乙烯醇、多元醇羧酸酯、聚醚或聚乙二醇，外油相流体的油相物质选自植物油、矿物油、硅油、鱼油或氟化油(如HFE-7500)，外油相流体的表面活性剂选自司班80、司班60、吐温、硅油表面活性剂或氟化油表面活性剂。
优选的，所述微流控装置包括第一锥形毛细管、第二锥形毛细管、第一外管和第二外管；
所述第一锥形毛细管的尖端插设于所述第二锥形毛细管的尖端内，所述第一锥形毛细管和所述第二锥形毛细管套接于所述第一外管内，所述第二锥形毛细管套接于所述第二外管内。
本发明中，第一锥形毛细管的尾部、第一锤形毛细管与第一外管的交界处、第二锥形毛细管与第一外管的交界处以及第二锥形毛细管与第二外管的交界处分别设置有第一液体入口、第二液体入口、第三液体入口和第四液体入口。
进一步的，第一液体入口、第二液体入口、第三液体入口和第四液体入口分别依次对应内油相流体、水相流体、外油相流体和含有机酸的酸性油相流体。
本发明中，优选对第一锥形毛细管表面做亲水处理，对第二锥形毛细管表面做疏水处理。
本发明还提供了一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球由上述技术方案所述制备方法制得。
优选的，所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的外径为200～400μm；
所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径为150～250μm；
所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的壳层厚度为50～200μm。
本发明中，外径指的是整个可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的直径，内径指的是可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球内核的直径。
优选的，所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球负载油溶性和/或水溶性的活性物质或成像剂。
本发明中，油溶性活性物质负载于可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的核层；
水溶性活性物质负载于可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的壳层。
本发明还提供了上述技术方案所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球在药物领域、食品领域、生物组织工程领域或医学成像领域的应用。
综上所述，本发明提供了一种基于微流控的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：a)将内油相流体、水相流体和外油相流体在微流控装置形成油/水/油双重乳液液滴，所述水相流体包括碳酸钙纳米颗粒、氧化海藻酸钠和表面活性剂；b)在所述油/水/油双重乳液液滴的下游引入含有机酸的酸性油相流体，所述油/水/油双重乳液液滴的水相释放钙离子并与所述氧化海藻酸钠交联形成凝胶状的氧化海藻酸钙壳层，得到可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球。
本发明中，基于微流控进行可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备，在微米级通道内，利用不同流体相间的流动剪切力与表面张力的相互作用，在通道几何结构限制的流场交界面处，将内油相流体、水相流体和外油相流体形成油/水/油双重乳液液滴，再在油/水/油双重乳液液滴的下游引入含有机酸的酸性油相流体，油/水/油双重乳液液滴的水相中的盐酸钙纳米颗粒迅速溶解并释放游离钙离子，引发水相中的氧化海藻酸钠与钙离子迅速交联形成凝胶状的氧化海藻酸钙壳层，得到可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，该制备方法得到的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球尺寸结构均一、单分散性高，可用于负载油溶性和/或水溶性的活性物质(如水溶性维生素或药物)或成像剂，可实现活性物质或成像剂的精确负载和/或可控释放。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例中采用的微流控装置的结构示意图；
图2为本发明实施例中氧化海藻酸钠的合成原理图；
图3为本发明实施例中的采用微流控装置制备可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的截面示意图；
图4为本发明实施例2中的氧化海藻酸钠与海藻酸钠的红外吸收光谱图；
图5为本发明实施例3中在微流控装置中产生可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图(内油相流体、水相流体、外油相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.15、0.7和4mL/h)；
图6为本发明实施例3中在出口处的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图；
图7为本发明实施例3中在微流控装置制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图；
图8为本发明实施例3中水相流体在不同流速下可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径、外径和壳层厚度的分布图(内油相流体、外油相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.7和4mL/h)；
图9为本发明实施例3中外油相流体在不同流速下可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径、外径和壳层厚度的分布图(内油相流体、水相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.15和4mL/h)；
图10为本发明对比例1中在出口处的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图；
图11为本发明对比例1中在微流控装置制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图；
图示说明：1.第一锥形毛细管；2.第二锥形毛细管；3.第一外管；4.第二外管；5.玻璃基板；6.第一液体入口；7.第二液体入口；8.第三液体入口；9.第四液体入口；10.出口；11.内油相流体；12.水相流体；13.外油相流体；14.酸性油相流体。
具体实施方式
本发明提供了一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球及其制备方法，用于解决现有制备方法制得的壳核结构微球单分散性较差的问题。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例提供一种基于微流控的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备方法，包括如下步骤：
首先，制作微流控装置，请参阅图1，为本发明实施例中采用的微流控装置的结构示意图。用毛细玻璃管拉制仪将一根圆形毛细玻璃管拉制成两段具有特定尖端内径尺寸的锥形毛细玻璃管，将其中一根毛细玻璃管命名为第一锥形毛细管1，另一根毛细玻璃管的尖端用砂纸打磨成较大开口，命名为第二锥形毛细管2；
用三甲[3-(2-甲氧基)丙基]硅烷液体对第一锥形毛细管1表面做亲水处理，并用氮气吹干；用十八烷基三氯硅烷的甲苯溶液对第二锥形毛细管2表面做疏水处理，并用氮气吹干；
将第一锥形毛细管1尖端插入第二锥形毛细管2尖端内部，并穿过固定于玻璃基板5上的第一外管3；将第二锥形毛细管2的尾部插入第二外管4中，并将第二外管4固定于玻璃基板5上；
在第一锥形毛细管1的尾部、第一锥形毛细管1与第一外管3的交界处、第二锥形毛细管2与第一外管3的交界处以及第二锥形毛细管2与第二外管4的交界处分别固定注射针头，作为液体入口，并将针口依次命名为第一液体入口6、第二液体入口7、第三液体入口8和第四液体入口9。
然后，制备氧化海藻酸钠，请参阅图2，为本发明实施例中氧化海藻酸钠的合成原理图，将海藻酸钠分散于乙醇中得到海藻酸钠乙醇溶液，将高碘酸钠溶解于水中得到高碘酸钠溶液，再将海藻酸钠乙醇溶液和高碘酸钠溶液混合得到混合液，在室温避光下对混合液进行磁力搅拌反应，反应结束后将溶液转移至透析袋中，然后在纯水中进行透析；透析结束后，收集透析袋中的溶液，利用冷冻干燥法得到纯化后的氧化海藻酸钠的白色固体。
最后采用微流控装置制备可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，请参阅图3，为本发明实施例中的采用微流控装置制备可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的截面示意图，采用微流控装置制备可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球包括如下步骤：
从第一液体入口6处通入植物油(内油相流体11)，从第二液体入口7处通入含碳酸钙纳米颗粒、氧化海藻酸钠和表面活性剂的水溶液(水相流体12)，从第三液体入口8处通入含表面活性剂的植物油或矿物油(外油相流体13)，从第四液体入口9处通入含有机酸的植物油或矿物油(酸性油相流体14)，
调节内油相流体11、水相流体12、外油相流体13和酸性油相流体14的流速，通过高速摄像机实时观测产生的液滴状态，将产生的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球通过出口10流入塑料培养皿进行收集。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1
本实施例进行微流控装置的制作，包括以下步骤：
步骤1)用毛细玻璃管拉制仪将一根圆形毛细玻璃管(内径580μm，外经1.0mm)拉制成两段尖端内径约40μm的锥形毛细玻璃管；
步骤2)将其中一根毛细玻璃管的尖端用砂纸打磨成较大开口(内径约为380μm)，命名为第二锥形毛细管2；另一根不做打磨处理，命名为第一锥形毛细管1；
步骤3)将第一锥形毛细管1用三甲[3-(2-甲氧基)丙基]硅烷液体(纯度大于99％)处理5min，取出并用氮气吹干；
步骤4)将第二锥形毛细管2用0.1％(v/v)十八烷基三氯硅烷的甲苯溶液浸泡20min，取出并用氮气吹干；
步骤5)将第一锥形毛细管1尖端插入第二锥形毛细管2尖端中约50μm，并穿过固定于玻璃基板5上的第一外管3(方形管，内径1.1mm，外径1.5mm)中；
步骤6)将第二锥形毛细管2的尾部插入第二外管4(方形管，内径1.1mm，外经1.5mm)中约1-2cm，并将第二外管4固定于玻璃基板5上；
步骤7)在第一锥形毛细管1尾部、第一锥形毛细管1与第一外管3的交界处、第二锥形毛细管2与第一外管3的交界处以及第二锥形毛细管2与第二外管4的交界处分别固定注射针头，作为液体入口，并将针口依次命名为第一液体入口6、第二液体入口7、第三液体入口8和第四液体入口9。
实施例2
本实施例进行氧化海藻酸钠的制备，包括以下步骤：
步骤1)将4.0g的海藻酸钠分散于20mL乙醇溶液中得到海藻酸钠乙醇溶液；
步骤2)将1.07g的高碘酸钠溶解于20mL纯水中得到高碘酸钠溶液；
步骤3)将海藻酸钠乙醇溶液和高碘酸钠溶液混合得到混合液，在室温避光下对混合液进行6h磁力搅拌反应；
步骤4)将反应后的溶液转移至透析袋(截留分子量12,000)中，在纯水中透析2天；
步骤5)透析结束后，收集透析袋中的溶液，利用冷冻干燥法得到纯化后的氧化海藻酸钠。本实施例得到的氧化海藻酸钠的氧化度约为25％。
请参阅图4，为本发明实施例2中的氧化海藻酸钠与海藻酸钠的红外光谱图。图4表明，未氧化的海藻酸钠的红外光谱图中存在归属于羧基的1417cm-1和1616cm-1特征峰，而氧化海藻酸钠除含有羧基的特征峰外(1419cm-1和1618cm-1)还包含碳基特征峰(1736cm-1)，说明海藻酸钠被成功氧化并产生碳基。
实施例3
本实施例进行可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备和收集，包括以下步骤：
步骤1)从第一液体入口6处通入橄榄油(内油相流体11)，从第二液体入口7处通入含1％(w/v)碳酸钙纳米颗粒、2％(w/v)氧化海藻酸钠和1％(w/v)聚乙烯醇的水溶液(水相流体12)，从第三液体入口8处通入含1％(v/v)司班80的矿物油(外油相流体13)；从第四液体入口9处通入含10％(v/v)乙酸的矿物油(酸性油相流体14)。
步骤2)调节内油相流体11、水相流体12、外油相流体13和酸性油相流体14的流速分别依次为0.05、0.15、0.7、4mL/h。
步骤3)将产生的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球通过出口10流入塑料培养皿进行收集。
请参阅图5，为本发明实施例3中在微流控装置中产生可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图(内油相流体、水相流体、外油相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.15、0.7和4mL/h)。图5表明本发明制备方法制备可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的速度快，制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球也被油相液体分隔裹挟而连续移动，制备过程能有效避免装置堵塞。
请参阅图6，为本发明实施例3中在出口处的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图。图6表明本发明制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的壳层的交联程度随可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的不断移动而逐渐提高，当可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球从微流控装置流出时已基本完成壳层固化，结构稳定，能够避免核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球碰撞融合的问题。
请参阅图7，为本发明实施例3中在微流控装置制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图。图7表明本发明制备方法得到的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球尺寸结构均一、单分散性高，结构稳定。
实施例4
本实施例进行可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备和收集，步骤同实施例3，内油相流体、外油相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.7和4mL/h，但对水相流体的流速进行调节。
结果请参阅图8，为本发明实施例3中水相流体在不同流速下可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径、外径和壳层厚度的分布图(内油相流体、外油相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.7和4mL/h)。图8表明，随着水相流体流速的增大，可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径减小，外径和壳层厚度增大，单分散性不受影响。
实施例5
本实施例进行可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备和收集，步骤同实施例3，内油相流体、水相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.15和4mL/h，但对外油相流体的流速进行调节。
结果请参阅图9，为本发明实施例3中外油相流体在不同流速下可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径、外径和壳层厚度的分布图(内油相流体、水相流体和酸性油相流体的流速依次分别为0.05、0.15和4mL/h)。图9表明，随着外油相流体流速的增大，可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径、外径和壳层减小，单分散性不受影响。
对比例1
本对比例进行可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备和收集，与实施例3的区别在于，将酸性油相流体14置于静置的塑料培养皿中，油/水/油双重乳液液滴形成后直接收集至塑料培养皿中。
请参阅图10，为本发明对比例1中在出口处的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图。图10表明，采用培养皿中静置交联时，管道流出处由于流速迅速降低，会产生碰撞融合的油/水/油双重乳液液滴。
请参阅图11，为本发明对比例1中在微流控装置制得的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的明场显微镜观察图。图11表明，采用培养皿中静置交联时，产生的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球壳层固化较慢，容易在壳层完全固化前发生破乳。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种基于微流控的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将内油相流体、水相流体和外油相流体在微流控装置形成油/水/油双重乳液液滴，所述水相流体包括碳酸钙纳米颗粒、氧化海藻酸钠和表面活性剂；
b)在所述油/水/油双重乳液液滴的下游引入含有机酸的酸性油相流体，所述油/水/油双重乳液液滴的水相释放钙离子并与所述氧化海藻酸钠交联形成凝胶状的氧化海藻酸钙壳层，得到可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸选自乙酸、柠檬酸和/或草酸；
所述氧化海藻酸钠的氧化度为25％～50％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸钙纳米颗粒在所述水相流体的质量分数为1％～2％；
所述氧化海藻酸钠在所述水相流体的质量分数为0.5％～2.5％；
所述表面活性剂在所述水相流体的质量分数为1％～2％；
所述有机酸在所述酸性油相流体的质量分数为5％～10％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内油相流体的流速为0.02～0.1mL/h；
所述水相流体的流速为0.08～0.25mL/h；
所述外油相流体的流速为0.7～4.0mL/h；
所述酸性油相流体的流速为3.0～5.0mL/h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述外油相流体含有表面活性剂；
所述表面活性剂在所述外油相流体的体积分数为1％～2％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微流控装置包括第一锥形毛细管、第二锥形毛细管、第一外管和第二外管；
所述第一锥形毛细管的尖端插设于所述第二锥形毛细管的尖端内，所述第一锥形毛细管和所述第二锥形毛细管套接于所述第一外管内，所述第二锥形毛细管套接于所述第二外管内。
7.一种可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，其特征在于，所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球由权利要求1至6任意一项所述制备方法制得。
8.根据权利要求7所述的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，其特征在于，所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的外径为200～400μm；
所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的内径为150～250μm；
所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球的壳层厚度为50～200μm。
9.根据权利要求7所述的可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球，其特征在于，所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球负载油溶性和/或水溶性的活性物质或成像剂。
10.权利要求7所述可降解核壳式氧化海藻酸钙凝胶微球在药物领域、食品领域、生物组织工程领域或医学成像领域的应用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112618481A (zh) * 2021-02-22 2021-04-09 山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院) 一种改性水凝胶、改性水凝胶微球及其制备方法和应用
CH718106A1 (de) * 2020-11-18 2022-05-31 Microcaps Ag Verfahren zur Herstellung von Kapseln mit einer Matrixhülle
CN114957759A (zh) * 2022-06-30 2022-08-30 华东理工大学 一种核壳结构微载体及其制备方法
WO2023107765A3 (en) * 2021-09-29 2023-11-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Ultrasound-responsive aqueous two-phase microcapsule design for on-demand pulsatile drug release

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008031241A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Givaudan Sa Capsules
CN105641743A (zh) * 2016-03-16 2016-06-08 王华楠 一种微流控装置及利用该装置制备微凝胶的方法
CN106040117A (zh) * 2016-07-07 2016-10-26 西南石油大学 基于乳化液膜传质制备单分散性海藻酸钙微球的方法
CN106176700A (zh) * 2016-06-29 2016-12-07 中山大学 氯硝柳胺在制备抗致瘤疱疹病毒药物中的应用
CN106669556A (zh) * 2017-01-09 2017-05-17 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 一种利用变换微流控通道制备毫米级颗粒的方法
CN206404046U (zh) * 2016-09-09 2017-08-15 山东省科学院能源研究所 一种制备双层乳化液滴的装置
CN107349880A (zh) * 2016-05-09 2017-11-17 香港大学深圳医院 一种制备核壳型微球的方法以及应用于该方法的共轴微流体装置
CN107930542A (zh) * 2017-11-13 2018-04-20 王华楠 一步法连续制备海藻酸钙微凝胶的微流控技术
CN108479652A (zh) * 2018-04-03 2018-09-04 中山大学 一种形貌可控的壳核维生素e微胶囊及其制备方法
CN108721684A (zh) * 2018-05-31 2018-11-02 山东省科学院能源研究所 一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及其制备方法
CN109092178A (zh) * 2018-07-20 2018-12-28 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 一种制备单分散固-水-油复合乳粒的方法
CN110945058A (zh) * 2017-07-27 2020-03-31 株式会社三养生物制药 可生物降解的聚合物微粒的制备方法和由此制备的可生物降解的聚合物微粒

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008031241A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Givaudan Sa Capsules
US8465835B2 (en) * 2006-09-12 2013-06-18 Givaudan S.A. Capsules
CN105641743A (zh) * 2016-03-16 2016-06-08 王华楠 一种微流控装置及利用该装置制备微凝胶的方法
CN107349880A (zh) * 2016-05-09 2017-11-17 香港大学深圳医院 一种制备核壳型微球的方法以及应用于该方法的共轴微流体装置
CN106176700A (zh) * 2016-06-29 2016-12-07 中山大学 氯硝柳胺在制备抗致瘤疱疹病毒药物中的应用
CN106040117A (zh) * 2016-07-07 2016-10-26 西南石油大学 基于乳化液膜传质制备单分散性海藻酸钙微球的方法
CN206404046U (zh) * 2016-09-09 2017-08-15 山东省科学院能源研究所 一种制备双层乳化液滴的装置
CN106669556A (zh) * 2017-01-09 2017-05-17 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 一种利用变换微流控通道制备毫米级颗粒的方法
CN110945058A (zh) * 2017-07-27 2020-03-31 株式会社三养生物制药 可生物降解的聚合物微粒的制备方法和由此制备的可生物降解的聚合物微粒
CN107930542A (zh) * 2017-11-13 2018-04-20 王华楠 一步法连续制备海藻酸钙微凝胶的微流控技术
CN108479652A (zh) * 2018-04-03 2018-09-04 中山大学 一种形貌可控的壳核维生素e微胶囊及其制备方法
CN108721684A (zh) * 2018-05-31 2018-11-02 山东省科学院能源研究所 一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及其制备方法
CN109092178A (zh) * 2018-07-20 2018-12-28 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 一种制备单分散固-水-油复合乳粒的方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HONG, JOUNG SOOK: "Influence of clay particles on microfluidic-based preparation of hydrogel composite microsphere", 《KOREA-AUSTRALIA RHEOLOGY JOURNAL》 *
LEE, HO WON: "Chip-based molecularly imprinted monolithic capillary array columns coated GO/SiO2 for selective extraction and sensitive determination of rhodamine B in chili powder", 《FOOD CHEMISTRY》 *
XU, WEI；HUANG, LU: "Encapsulation and release behavior of curcumin based on nanoemulsions-filled alginate hydrogel beads", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES》 *
周向东等: "基于液滴微流控技术的细胞封装", 《化学反应工程与工艺》 *
张婕妤等: "洋源壳聚糖与海藻酸盐在生物医药领域的应用", 《生物医学工程学杂志》 *
邓楠楠: "微流控技术操控微尺度液滴及其聚并的研究进展", 《中国科学：化学》 *
顾其胜: "《海藻酸盐基生物医用材料与临床医学》", 30 April 2015, 上海科学技术出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH718106A1 (de) * 2020-11-18 2022-05-31 Microcaps Ag Verfahren zur Herstellung von Kapseln mit einer Matrixhülle
CN112618481A (zh) * 2021-02-22 2021-04-09 山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院) 一种改性水凝胶、改性水凝胶微球及其制备方法和应用
WO2023107765A3 (en) * 2021-09-29 2023-11-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Ultrasound-responsive aqueous two-phase microcapsule design for on-demand pulsatile drug release
CN114957759A (zh) * 2022-06-30 2022-08-30 华东理工大学 一种核壳结构微载体及其制备方法

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