KR20210056390A - 렌바티닙을 제조하는 방법 - Google Patents
렌바티닙을 제조하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210056390A KR20210056390A KR1020217010238A KR20217010238A KR20210056390A KR 20210056390 A KR20210056390 A KR 20210056390A KR 1020217010238 A KR1020217010238 A KR 1020217010238A KR 20217010238 A KR20217010238 A KR 20217010238A KR 20210056390 A KR20210056390 A KR 20210056390A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- renbatinib
- chloro
- compound
- mmol
- dmso
- Prior art date
Links
- ZBTVNIDMGKZSGC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=N1 ZBTVNIDMGKZSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- PNLPXABQLXSICH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1Cl PNLPXABQLXSICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVPZNUIZEVRITP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-3-cyclopropylurea Chemical compound ClC1=CC(O)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 QVPZNUIZEVRITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(O)C=C1Cl RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
Abstract
본 발명은 4-아미노-3-클로로-페놀 및 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드로부터 화학식 (I)의 렌바티닙을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-아미노-3-클로로-페놀 및 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드로부터 화학식 (I)의 렌바티닙 (Lenvatinib)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
WO0232872에 처음으로 개시된 화학식 (I)의 렌바티닙은 메실레이트 염으로 사용되어 방사성 요오드 (radioactive iodine)에 의한 치료에 반응하지 않는 분화된 갑상선 암종 (differentiated thyroid carcinoma)을 치료한다. 렌바티닙 (I)은 또한 진행성 신세포 암종에 대해 활성이 있다.
US 7683172는 하기 단계를 포함하는, 4-아미노-3-클로로-페놀 및 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드로부터 렌바티닙 (I)을 제조하는 방법을 개시한다:
1) 4-아미노-3-클로로-페놀 (II)을 상응하는 페닐 카바메이트 유도체 (III)로 전환시키는 단계:
2) 상기 단계 (1)에서 수득된 유도체 (III)를 시클로프로필아민과 반응시켜서 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계:
3) 상기 단계 (2)에서 수득된 화합물 (V)과 화학식 (VI)의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드 간의 커플링 반응을 통해 렌바티닙 (I)을 제공하는 단계:
4) 렌바티닙 (I)을 결정화하는 단계.
상기 방법의 주요 단점은 단계 (3)에 있고, 이는 1 당량의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드 (VI), 1.2 당량의 단계 (2)에서 수득된 우레아 유도체 (V), 2 당량의 탄산세슘 또는 대안으로서 1.2 당량의 디메틸설폭시드 중 나트륨 tert-부톡시드를 65-70℃에서 23시간 동안 혼합하여 수행된다. 상기 반응의 종료 시에, 상기 생성물은 결정화에 의해 분리된다. 이러한 조건에서, 침전물은 1.8%의 불순물 (VII), 0.5%의 불순물 (VIII) 및 1.7%의 불순물 (IX)에 의해 오염된 것으로 밝혀졌다. 불순물 (VIII) 및 (IX)는 CN 107266363에 기재되어 있다. 다량의 상기 불순물은 실행 불가능한 수의 결정화를 필요로 하므로 공정 수율에 유해한 영향을 준다. 그러므로 상기에 언급한 단점을 극복한 렌바티닙 (I)을 제조하기 위한 개선된 방법이 여전히 필요하다.
상기에 언급된 단점은 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드 (VI) 및 화학식 (V)의 중간체 간의 커플링 단계에서 좁은 범위의 반응물 당량 및 온도를 선택함으로써 극복될 수 있음이 본원에서 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 렌바티닙을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 탄산세슘의 존재하에 디메틸설폭시드 (DMSO)에서 45℃ 내지 55℃의 범위, 바람직하게는 50℃의 온도에서 1 당량의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드 (VI)를 2 당량의 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜서 렌바티닙 (I)을 제공하는 단계;
b) 1:3의 DMSO:디클로로메탄 (DCM)에서 화합물 (I)을 결정화하는 단계.
바람직하게는, 단계 (a)는 50℃에서, 바람직하게는 24시간 동안 디메틸설폭시드에서 염기로서 2 당량의 탄산세슘의 존재하에 수행된다. 더 낮은 반응 온도 및 증가된 우레아 유도체 (V)의 양은 반응 중에 불순물의 형성을 감소시켜서, 최종 침전물 중에 불순물의 함량을 감소시킨다. 실제로, 화합물 (VII)은 1.8%에서 0.08%로, 화합물 (VIII)은 0.5%에서 0.15%로, 화합물 (IX)은 1.7%에서 0.11%로 감소되었다. 상기 단계에서 낮은 수준의 불순물은 1:3의 DMSO:DCM에서 재결정화한 후에 HPLC 순도 = 99.6%인 렌바티닙 (I) 및 상응하는 메실레이트 염을 모든 불순물이 0.10% 미만으로 수득하게 하였다.
US 7683172에 개시된 바와 같이, 하기 반응식에 따라, 화합물 (V)은 4-아미노-3-클로로-페놀 (II)과 페닐 클로로포르메이트가 반응하여 페닐 카바메이트 (III)를 제공한 다음에, 이를 시클로프로필아민 (IV)과 반응시킴으로써 수득된다:
바람직한 일 구체예에 따르면, US 7683172에 기재된 방법의 처음 두 단계는 단일 단계로 조합된다. 구체적으로, 4-아미노-3-클로로-페놀은 초기에 포화 중탄산나트륨 용액 및 2-메틸테트라히드로푸란에서 페닐 클로로포르메이트와의 반응에 의해 페닐 카바메이트 (III)로 전환된다. 출발 물질이 소모되면, 수성상은 화합물 (III)을 함유하는 유기상으로부터 분리된다. 시클로프로필아민 (IV)을 상기 유기상에 직접 부가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응의 완료 시에, 산성 세척으로 과량의 시클로프로필아민 (IV)을 제거한다. 4:1의 에틸 아세테이트:헵탄에서 최종 결정화로 페놀을 제거하고, HPLC 순도 ≥ 99.7% 및 수율 90%로 생성물 (V)을 백색 결정으로 수득한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시한다.
실시예
1 - 1-(2-
클로로
-4-
히드록시페닐
)-3-
시클로프로필우레아
(V)
4-아미노-3-클로로-페놀 염산염 (II) (60.0g, 333.3 mmol, 1 eq.)을 2-메틸테트라히드로푸란 (180 mL, 3V)에 현탁시키고, 상기 현탁액을 0-5℃에서 냉각시켰다. 물 (650 mL) 중 NaHCO3 (58.8 g, 699.9 mmol, 2.1 eq.)의 용액을 25분 내에 적가하고, 상기 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (96 mL) 중 페닐 클로로포르메이트 (57.4 g, 46.0 mL, 366.7 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 25분 내에 적가하고, 상기 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 상기 혼합물을 0-5℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응은 정량적 TLC (95:5의 DCM:MeOH; UV 254 nm)로 4-아미노-3-클로로-페놀이 1% 미만이 될 때까지 모니터링하였다.
상들을 분리하고, 제거하고, 시클로프로필아민 (IV) (37.9 g, 46.0 mL, 666.6 mmol, 2 eq.)을 상기 유기상에 30분 내에 적가하고, 상기 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정은 정량적 TLC (7:3의 헥산:EtOAc, UV 254 nm)로 페닐 카바메이트 중간체 (III)가 0.5% 미만이 될 때까지 모니터링하였다.
상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M H2SO4 (200 mL)를 15분 내에 부가하였다. 수성상을 제거하고, 유기상을 2-메틸테트라히드로푸란 (60 mL, 1V)으로 희석하고, 10% NaCl (200 mL) 및 H2O (50 mL)로 세척하였다. 상기 유기상을 Text = 50℃ 및 P = 150 mbar에서 120 mL (2V)로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (240 mL, 4V)를 부가하고, 수득된 혼합물을 240 mL (4V)로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (120 mL, 2V)를 부가하고, 상기 혼합물을 240 mL (4V)로 농축하였다. 후자의 작업을 2회 반복하였다. 수득된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하고, n-헵탄 (60 mL, 1V)을 부가하였다. 30분 후에, 침전물을 여과하고, 4:1의 EtOAc:n-헵탄 (60 mL, 1V) 및 n-헵탄 (60 mL, 1V)으로 세척하였다. 백색 고형물을 진공하에 55℃에서 16시간 동안 건조하여 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아 (V)를 수득하였다 (68.5 g, y = 91%). 전형적인 HPLC 순도는 99.74-99.93%이다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.38 (2H, m), 0.61 (2H, m), 2.50 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J =2.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.44 (1H, s).
비교예
2 - 4-(3-
클로로
-4-(
시클로프로필아미노카보닐
)-
아미노페녹시
)-7-
메
톡시-6-퀴놀린카복사미드 (I) (커플링 조건은 US 7683172의 실시예 3에 따름).
4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드 (VI) (0.983g, 4.15 mmol, 1 eq.) 및 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아 (V) (1.13 g, 4.99 mmol, 1.2 eq.)를 20 mL의 DMSO에 현탁시켰다. 탄산세슘 (2.71 g, 8.32 mmol, 2 eq)을 부가하고, 혼합물을 70℃에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 부가하여 생성물을 침전시켰다. 상기 침전된 결정을 여과하고, 건조시켜서 암청색 고형물 (1.58 g, 3.70 mmol, y = 89%, 표 1에 불순물 함량이 보고됨)을 제공하였다. 조질의 렌바티닙 (1.58 g, 3.70 mmol)을 70℃에서 DMSO (7.8 mL, 5V) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (23.7 mL, 15V)을 15분 내에 부가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 16시간 동안 및 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고형물을 1:3의 DMSO: DCM (3.1 mL, 2V)으로 세척하고, 순수한 DCM (6.2 mL, 4 V)으로 3회 연마하였다. 상기 고형물을 진공하에 60℃에서 24시간 동안 건조하여 렌바티닙 (I)을 수득하였다 (34.07 g, 79.81 mmol, 결정화 수율 = 79%, 전체 수율 = 67%). 전형적인 A% HPLC 순도는 99.6%이다.
(1.09 g, 2.55 mmol, 결정화 수율 = 69%, 전체 수율 = 62%). 전형적인 A% HPLC 순도는 95.0%이다. 불순물 함량은 표 1에 보고되었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.43 (2H, m), 0.65 (2H, m), 2.57 (1H, m), 4.08 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (1H, brs), 7.25(1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 9.1 Hz), 7.48 (1H,d, J = 2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.63 (2H, m).
실시예
3 - 4-(3-
클로로
-4-(
시클로프로필아미노카보닐
)
아미노페녹시
)-7-
메
톡시-6-퀴놀린카복사미드 (I)
4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드 (VI) (32.0 g, 135.2 mmol, 1 eq.) 및 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아 (V) (61.30 g, 270.4 mmol, 2 eq.)를 질소하에 DMSO (192 mL, 6V)에 현탁하였다. 탄산세슘 (88.11 g, 270.4 mmol, 2 eq)을 부가하고, 상기 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (192 mL, 6V)을 40분 내에 적가하여 생성물을 침전시켰다. 수득된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 1:1의 DMSO:H2O (64 mL, 2V)로 세척하고, 물 (130 mL, 4V)로 3회 연마하였다. 고형물을 진공하에 60℃에서 18시간 동안 건조하여 연갈색/회색 고형물을 제공하였다 (53.25 g, 124.7 mmol, y = 85%, 표 1에 불순물 함량이 보고됨). 조질의 렌바티닙 (53.25 g, 124.7 mmol)을 70℃에서 DMSO (450 mL, 5V)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (1350 mL, 15V)을 15분 내에 부가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 16시간 동안 및 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고형물을 1:3의 DMSO:DCM (106 mL, 2V)으로 세척하고, 순수한 DCM (210 mL, 4 V)으로 3회 연마하였다. 상기 고형물을 진공하에 60℃에서 24시간 동안 건조하여 렌바티닙 (I)을 수득하였다 (34.07 g, 79.81 mmol, 결정화 수율 = 79%, 전체 수율 = 67%). 전형적인 A% HPLC 순도는 99.5%이고, 불순물 함량은 표 1에 보고된다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.43 (2H, m), 0.65 (2H, m), 2.57 (1H, m), 4.08 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (1H, brs), 7.25(1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 9.1 Hz), 7.48 (1H,d, J = 2.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.63 (2H, m).
| 불순물 |
제1 침전
(1:1의 DMSO: H 2 O) |
1:3의 DMSO:DCM에서 재결정화된 렌바티닙 | ||
| 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 2 | 실시예 3 | |
| VII | 1.81% | 0.08% | 1.02% | 0.04% |
| VIII | 0.46% | 0.15% | 0.22% | 0.05% |
| IX | 1.74% | 0.11% | 1.61% | 0.05% |
실시예
4 - 4-(3-
클로로
-4-(
시클로프로필아미노카보닐
)
아미노페녹시
)-7-
메
톡시-6-퀴놀린카복사미드의
메실레이트
염의 결정형
실시예 3에 따라 수득된 렌바티닙 유리 염기 (6.81 g, 15.9 mmol, 1 eq.)를 아세트산 (18.4 mL, 2.7 V)에 현탁시키고, 아세트산 (2 mL, 0.3 V) 중에 희석된 메탄설폰산 (1.0 mL, 15.9 mmol, 1 eq.)을 부가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 용액을 Whatman 0.2 μm 필터를 통과시키고, 다시 60℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트 (6.8 mL, 1 V)를 적가하고, 상기 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고형물을 3:1의 아세트산:EtOAc (6.8 mL, 1V)로 세척하였다. 습식 고형물 (ACA-1 형태, 18.25 g)을 진공하에 60℃에서 72시간 동안 및 70℃에서 추가 24시간 동안 건조하여 표제 화합물을 ACA-1-HT 건조 고형물 형태로 제공하였다 (6.22 g, 11.9 mmol, y = 75%). 전형적인 A% HPLC 순도는 99.8%이다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.43 (2H, m, H9'A,H10'A), 0.65 (2H, m, H9'B,H10'B), 2.40 (3H, s, CH3SO3H), 2.57 (1H, m, H8'), 4.08 (3H, s, OMe), 6.96 (1H, d, J = 6.6 Hz, H3), 7.25 (1H, brs, NH8'), 7.35 (1H, dd, J = 2.8 Hz, J = 9.1 Hz, H6'), 7.62 (1H,d, J = 2.8 Hz, H2'), 7.70(1H, s, H8), 7.87 (1H, s, NH10), 7.94 (1H, s, NH10), 8.06 (1h, s, NH4'), 8.34 (1H, d, J = 9.1 Hz, H5'), 8.71 (1H, s, H5), 8.97 (1H, d, J = 6.6 Hz, H2).
Claims (4)
- 하기 화학식 (I)의 렌바티닙 (Lenvatinib)을 제조하는 방법으로서,
a) 탄산세슘의 존재하에 디메틸설폭시드에서 45℃ 내지 55℃ 범위의 온도에서 1 당량의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복사미드 (VI)를 2 당량의 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜서 렌바티닙 (I)을 제공하는 단계;
b) 1:3의 디메틸설폭시드:디클로로메탄에서 상기 렌바티닙 (I)을 결정화하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 단계 a)는 50℃에서 수행되는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 단계 a)는 2 당량의 탄산세슘의 존재하에 수행되는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (V)는 하기 단계에 의해 수득되는 것인 방법:
- 포화 중탄산나트륨 용액의 존재하에 2-메틸테트라히드로푸란에서 4-아미노-3-클로로-페놀 (II)을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜서 수성상과 화학식 (III)의 화합물을 함유하는 유기상을 제공하는 단계,
- 상기 수성상을 분리하고, 시클로프로필아민 (IV)을 상기 유기상에 부가하는 단계
,
- 산성 세척하고, 4:1의 에틸 아세테이트:헵탄에서 결정화하는 단계.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18193196.5 | 2018-09-07 | ||
| EP18193196.5A EP3620452B1 (en) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | Process for the preparation of lenvatinib |
| PCT/EP2019/073442 WO2020048963A1 (en) | 2018-09-07 | 2019-09-03 | Process for the preparation of lenvatinib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210056390A true KR20210056390A (ko) | 2021-05-18 |
Family
ID=63528608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217010238A KR20210056390A (ko) | 2018-09-07 | 2019-09-03 | 렌바티닙을 제조하는 방법 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11214543B2 (ko) |
| EP (1) | EP3620452B1 (ko) |
| JP (1) | JP7379470B2 (ko) |
| KR (1) | KR20210056390A (ko) |
| CN (1) | CN112654603B (ko) |
| CA (1) | CA3111875A1 (ko) |
| DK (1) | DK3620452T3 (ko) |
| ES (1) | ES2878275T3 (ko) |
| HU (1) | HUE055374T2 (ko) |
| IL (1) | IL281254B2 (ko) |
| PL (1) | PL3620452T3 (ko) |
| PT (1) | PT3620452T (ko) |
| SI (1) | SI3620452T1 (ko) |
| WO (1) | WO2020048963A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021217537A1 (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法 |
| CN113045492A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-06-29 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种甲磺酸仑伐替尼杂质、其制备方法和检测方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE399766T1 (de) | 2000-10-20 | 2008-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen |
| US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
| AU2006260148B9 (en) * | 2005-06-23 | 2009-09-17 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
| CN104876864B (zh) * | 2015-06-05 | 2017-03-08 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
| CN107266363A (zh) | 2016-04-06 | 2017-10-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法 |
| CN106632033A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-05-10 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 乐伐替尼的一种制备方法 |
| CN108299294A (zh) * | 2017-01-11 | 2018-07-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种乐伐替尼杂质的制备方法 |
| WO2019016664A1 (en) * | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Bdr Lifesciences Private Limited | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF LENVATINIB |
| CN107739335A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-02-27 | 南京奇可药业有限公司 | 一种乐伐替尼的合成方法 |
| CN108997214A (zh) * | 2018-06-13 | 2018-12-14 | 成都地奥制药集团有限公司 | 乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备 |
| CN110818634B (zh) * | 2018-08-13 | 2021-11-30 | 上海新礼泰药业有限公司 | 甲磺酸乐伐替尼的精制方法 |
| CN109734661B (zh) * | 2018-09-10 | 2021-12-21 | 江苏工程职业技术学院 | 一种乐伐替尼的合成方法 |
| CN109456267A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-12 | 南京天越星生物技术有限公司 | 一种合成乐伐替尼的方法 |
| CN110981800A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-10 | 安徽省诚联医药科技有限公司 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
| CN113307767A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-08-27 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种乐伐替尼的合成方法 |
-
2018
- 2018-09-07 SI SI201830300T patent/SI3620452T1/sl unknown
- 2018-09-07 PT PT181931965T patent/PT3620452T/pt unknown
- 2018-09-07 EP EP18193196.5A patent/EP3620452B1/en active Active
- 2018-09-07 DK DK18193196.5T patent/DK3620452T3/da active
- 2018-09-07 HU HUE18193196A patent/HUE055374T2/hu unknown
- 2018-09-07 PL PL18193196T patent/PL3620452T3/pl unknown
- 2018-09-07 ES ES18193196T patent/ES2878275T3/es active Active
-
2019
- 2019-09-03 US US17/273,740 patent/US11214543B2/en active Active
- 2019-09-03 KR KR1020217010238A patent/KR20210056390A/ko active Search and Examination
- 2019-09-03 WO PCT/EP2019/073442 patent/WO2020048963A1/en active Application Filing
- 2019-09-03 JP JP2021512797A patent/JP7379470B2/ja active Active
- 2019-09-03 CA CA3111875A patent/CA3111875A1/en active Pending
- 2019-09-03 CN CN201980058309.7A patent/CN112654603B/zh active Active
- 2019-09-03 IL IL281254A patent/IL281254B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11214543B2 (en) | 2022-01-04 |
| PL3620452T3 (pl) | 2021-10-25 |
| SI3620452T1 (sl) | 2021-08-31 |
| IL281254B1 (en) | 2023-10-01 |
| PT3620452T (pt) | 2021-07-06 |
| JP7379470B2 (ja) | 2023-11-14 |
| EP3620452B1 (en) | 2021-05-19 |
| CN112654603B (zh) | 2024-05-03 |
| JP2021536481A (ja) | 2021-12-27 |
| HUE055374T2 (hu) | 2021-11-29 |
| IL281254B2 (en) | 2024-02-01 |
| DK3620452T3 (da) | 2021-06-14 |
| IL281254A (en) | 2021-04-29 |
| EP3620452A1 (en) | 2020-03-11 |
| WO2020048963A1 (en) | 2020-03-12 |
| US20210246107A1 (en) | 2021-08-12 |
| ES2878275T3 (es) | 2021-11-18 |
| CN112654603A (zh) | 2021-04-13 |
| CA3111875A1 (en) | 2020-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2382777C2 (ru) | Способ получения эзомепразола и его солей | |
| RU2446162C2 (ru) | Способ получения 5-(4-метил-1н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина (варианты) | |
| US20070037849A1 (en) | Urea derivative and process for producing the same | |
| US8198459B2 (en) | Method for the preparation of rufinamide | |
| EP2192117B1 (en) | Organic amine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarbonitrile and method for producing the same | |
| KR20210056390A (ko) | 렌바티닙을 제조하는 방법 | |
| US20150031901A1 (en) | Method for preparing 5-amino-benzofuran derivatives | |
| EP3587402A1 (en) | Process for producing enzalutamide | |
| RU2440978C2 (ru) | Способ получения 1-(3, 4-дихлорбензил)-5-октилбигуанида или его соли | |
| EP3088391B1 (en) | Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative | |
| EA016419B1 (ru) | Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола | |
| KR101435741B1 (ko) | 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법 | |
| JP5660784B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノエチル）アゾール系化合物の製造方法 | |
| WO2014157021A1 (ja) | ピリダジノン化合物の製造方法 | |
| JP2020007240A (ja) | ベンズアミド化合物の製造方法 | |
| CN112624968B (zh) | 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
| JP4245490B2 (ja) | ２−（ジクロロフェニル）−４−フェニルイミダゾール化合物 | |
| EP4073051B1 (en) | Process and intermediate for the preparation of oxetan-2-ylmethanamine | |
| JP6803410B2 (ja) | インダゾール化合物の製造方法およびインダゾール化合物 | |
| KR20180123851A (ko) | 신규 결정형 레날리도마이드 및 이의 제조방법 | |
| EP4071139A1 (en) | Crystalline lofexidine hydrochloride | |
| KR20230032513A (ko) | 카모스타트 메실산염의 제조방법 | |
| KR101709543B1 (ko) | 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법 | |
| CN117126108A (zh) | 一种Ensitrelvir中间体的制备方法 | |
| WO2011037244A1 (en) | Novel benzonitrile compounds and method for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |