ES2878275T3 - Procedimiento para la preparación de Lenvatinib - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de Lenvatinib de fórmula (I) **(Ver fórmula)** que comprende: a) hacer reaccionar 1 equivalente de 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (VI) con 2 equivalentes del compuesto de fórmula (V) a una temperatura que va desde 45°C a 55°C, en dimetilsulfóxido y en presencia de carbonato de cesio para proporcionar Lenvatinib (I); b) cristalización de Lenvatinib (I) en 1:3 dimetilsulfóxido: diclorometano.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de Lenvatinib
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Lenvatinib de fórmula (I) a partir de 4-amino-3-cloro-fenol y 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida.
Antecedentes de la invención
El Lenvatinib de fórmula (I), descrito por primera vez en el documento WO0232872, se utiliza como sal de mesilato para tratar el carcinoma diferenciado de tiroides que no responde al tratamiento con yodo radiactivo. El Lenvatinib (I) también es activo contra el carcinoma de células renales avanzado.
El documento US 7683172 describe un procedimiento para la preparación de Lenvatinib (I) a partir de 4-amino-3-cloro-fenol y 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida que comprende:
1) Conversión de 4-amino-3-cloro-fenol (II) en el correspondiente derivado fenil carbamato (III);
2) reacción del derivado (III) obtenido en la etapa (1) con ciclopropilamina para proporcionar un compuesto de fórmula (V);
3) reacción de acoplamiento entre el compuesto (V) obtenido en el paso (2) con la 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida de fórmula (VI) para proporcionar Lenvatinib (I);
El principal inconveniente de este procedimiento radica en el paso (3) que se realiza mezclando 1 eq. de 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (VI), 1,2 eq. del derivado de urea (V) obtenido en el paso (2), 2 eq. de carbonato de cesio o en alternativa 1,2 eq. de terc-butóxido de sodio en dimetilsulfóxido a 65-70°C durante 23 h. Al final de la reacción, el producto se aísla por cristalización. En estas condiciones, el precipitado resultó estar contaminado por un 1,8% de impureza (VII), un 0,5% de impureza (VIII) y un 1,7% de impureza (IX). Las impurezas (VIII) y (IX) se describen en el documento CN 107266363. Las elevadas cantidades de dichas impurezas requieren un número impracticable de cristalizaciones con un efecto perjudicial para el rendimiento del procedimiento. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de Lenvatinib (I) que supere los inconvenientes mencionados.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que los inconvenientes mencionados pueden superarse seleccionando un rango estrecho de equivalentes de reactivos y temperaturas en el paso de acoplamiento entre la 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (VI) y el intermedio de fórmula (V).
En consecuencia, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Lenvatinib de fórmula (I)
que comprende:
a) reacción de 1 equivalente de 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (VI) con 2 equivalentes de un compuesto de fórmula (V) a una temperatura que va desde 45°C a 55°C, preferentemente a 50°C, en dimetilsulfóxido (DMSO) y en presencia de carbonato de cesio para proporcionar Lenvatinib (I);
b) cristalización del compuesto (I) en 1:3 DMSO: diclorometano (DCM).
La etapa (a) se realiza preferentemente en presencia de 2 equivalentes de carbonato de cesio como base en dimetilsulfóxido a 50°C, preferentemente durante 24 horas. La menor temperatura de reacción y la mayor cantidad del derivado de urea (V) permiten reducir la formación de impurezas durante la reacción y, por tanto, el contenido de impurezas en el precipitado final. De hecho, el compuesto (VII) se redujo del 1,8% al 0,08%, el compuesto (VIII) del 0,5% al 0,15% y el compuesto (IX) del 1,7% al 0,11%. Los bajos niveles de impurezas en esta etapa permiten obtener Lenvatinib (I) con una pureza HPLC = 99,6% tras la recristalización en 1:3 DMSO: DCM y la correspondiente sal de mesilato con todas las impurezas por debajo del 0,10%.
El compuesto (V) se obtiene por reacción del 4-amino-3-cloro-fenol (II) con cloroformato de fenilo para dar carbamato de fenilo (III), que luego se hace reaccionar con ciclopropilamina (IV), según el siguiente esquema, divulgado en el documento US 7683172:
Según una realización preferente, los dos primeros pasos del procedimiento descrito en el documento US 7683172 se combinan en un solo paso. Específicamente, el 4-amino-3-cloro-fenol se convierte inicialmente en carbamato de fenilo (III) por reacción con cloroformato de fenilo en 2-metiltetrahidrofurano y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Cuando se consume el material de partida, la fase acuosa se separa de la fase orgánica, que contiene el compuesto (III). La ciclopropilamina (IV) se añade directamente a la fase orgánica y la mezcla se agita a 50°C durante 3horas. Al final de la reacción, un lavado ácido elimina el exceso de ciclopropilamina (IV). Una cristalización final en 4:1 acetato de etilo: heptano permite eliminar el fenol y da el producto (V) como cristales blancos con una pureza HPLC > 99,7% y un rendimiento del 90%.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
Ejemplo 1 - 1-(2-cloro-4-hidroxifenilo)-3-ciclopropilurea (V)
La sal de clorhidrato de 4-amino-3-cloro-fenol (II) (60,0 g, 333,3 mmol, 1 eq.) se suspendió en 2-metiltetrahidrofurano (180 ml, 3V) y la suspensión se enfrió a 0-5°C. Se añadió una solución de NaHCO3 (58,8 g, 699,9 mmol, 2,1 eq.) en agua (650 ml) gota a gota en 25 min. y se mantuvo la temperatura por debajo de 10°C. Se añadió una solución de cloroformato de fenilo (57,4 g, 46,0 ml, 366,7 mmol, 1,1 eq.) en 2-metiltetrahidrofurano (96 ml) gota a gota en 25 min. manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 10 min. La reacción se monitorizó por TLC cuantitativa (95:5 DCM: MeOH; UV 254 nm) hasta que el 4-amino-3-cloro-fenol era inferior al 1%. Se separaron y eliminaron las fases y se añadió ciclopropilamina (IV) (37,9 g, 46,0 ml, 666,6 mmol, 2 eq.) gota a gota en 30 min a la fase orgánica manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. El curso de la reacción se monitorizó por TLC cuantitativa (7: 3 hexano: EtOAc, UV 254 nm) hasta que el intermedio carbamato de fenilo (III) era inferior al 0,5%.
La mezcla de reacción se enfrió a r.t. y se añadió 1M H2SO4 (200 ml) en 15 min. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (60 ml, IV), se lavó con NaCl al 10% (200 ml) y con H2O (50 ml). La fase orgánica se concentró a 120 ml (2V) a Text= 50 °C y P= 150 mbar. Se añadió acetato de etilo (240 ml, 4V) y la mezcla resultante se concentró a 240 ml (4V). Se añadió acetato de etilo (120 ml, 2V) y la mezcla se concentró a 240 ml (4V). Esta última operación se repitió dos veces. La suspensión obtenida se agitó a r.t. durante 1 hora y se añadió n-heptano (60 ml, IV). Después de 30 min., el precipitado se filtró, se lavó con 4:1 EtOAc: n-heptano (60 ml, 1V) y con n-heptano (60 ml, 1V). El sólido blanco se secó a 55°C bajo vacío durante 16 horas para producir 1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea (V) (68,5 g, y = 91%). La pureza típica por HPLC es del 99,74-99,93 %.
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Ejemplo comparativo 2 - 4-(3-cloro-4-(ciclopropNammocarbomlo)-ammofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinecarboxamida (I) (condiciones de acoplamiento según el ejemplo 3 del documento US 7683172).
4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (VI) (0,983 g, 4,15 mmol, 1 eq.) y la 1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea (V) (1,13 g, 4,99 mmol, 1,2 eq.) se suspendieron en 20 ml de DMSO. Se añadió carbonato de cesio (2,71 g, 8,32 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agitó a 70°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a r.t. y se añadió agua (50 ml) para precipitar el producto. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para obtener un sólido azul oscuro (1,58 g, 3,70 mmol, y = 89 %, contenido de impurezas indicado en la Tabla 1). El Lenvatinib crudo (1,58 g, 3,70 mmol) se disolvió en DMSo (7,8 ml, 5V) a 70°C. La solución se enfrió a r.t. y se añadió diclorometano (23,7 ml, 15V) en 15 min. La mezcla se agitó a r.t. durante 16h y a 0-5°C durante 1h. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con 1:3 DMSO: DCM (3,1 ml, 2V) y se trituró con DCM puro (6,2 ml, 4 V) tres veces. El sólido se secó a 60°C bajo vacío durante 24 h para producir Lenvatinib (I) (34,07 g, 79,81 mmol, rendimiento de cristalización = 79 %, rendimiento total = 67 %). La pureza típica por A% HPlC es del 99,6%.
(1,09 g, 2,55 mmol, rendimiento de cristalización = 69 %, rendimiento total = 62 %). La pureza típica por A% HPLC es del 95,0% El contenido de impurezas se indica en la Tabla 1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 0,43 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,57 (1H, m), 4,08 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, brs), 7,25(1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 9,1 Hz), 7,48 (1H,d, J = 2,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,63 (2H, m).
Ejemplo 3 - 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonilo)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinecarboxamida (I) 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (VI) (32,0 g, 135,2 mmol, 1 eq.) y la 1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilurea (V) (61,30 g, 270,4 mmol, 2 eq.) se suspendieron bajo nitrógeno en DMSO (192 ml, 6V). Se añadió carbonato de cesio (88,11 g, 270,4 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agitó a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a r.t. y se añadió agua (192 ml, 6V) gota a gota en 40 min. para precipitar el producto. La suspensión obtenida se agitó a r.t. durante 1h. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con 1:1 DMSO: H2O (64 ml, 2V) y se trituraron tres veces con agua (130 ml, 4V). El sólido se secó a 60°C bajo vacío durante 18 h para obtener un sólido marrón claro/gris (53,25 g, 124,7 mmol, y = 85 %, contenido de impurezas indicado en la Tabla 1). El Lenvatinib crudo (53,25 g, 124,7 mmol) se disolvió en DMSO (450 ml, 5V) a 70°C. La solución se enfrió a r.t. y se añadió diclorometano (1350 ml, 15V) en 15 min. La mezcla se agitó a r.t. durante 16h y a 0-5°C durante 1h. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con 1:3 DMSO: DCM (106 ml, 2V) y se trituró con dCm puro (210 ml, 4 V) tres veces. El sólido se secó a 60°C bajo vacío durante 24 h para producir Lenvatinib (I) (34,07 g, 79,81 mmol, rendimiento de cristalización = 79 %, rendimiento total = 67 %). La pureza típica por A% HPLC es del 99,5% y el contenido de impurezas se indica en la Tabla 1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 0,43 (2H, m), 0,65 (2H, m), 2,57 (1H, m), 4,08 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, brs), 7,25(1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 9,1 Hz), 7,48 (1H,d, J = 2,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,63 (2H, m).
Tabla 1: Contenido de impurezas por HPLC con condiciones de acoplamiento seleccionadas. El ejemplo 2 es comparativo según el documento US7683172, ex.3.
Ejemplo 4 - Forma cristalina de la sal de mesilato de 4-(3-doro-4-(ddopropMammocarbonilo)ammofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinecarboxamida
La base libre de Lenvatinib (6,81 g, 15,9 mmol, 1 eq.) obtenida según el Ejemplo 3 se suspendió en ácido acético (18,4 ml, 2,7 V) y se añadió ácido metanosulfónico (1,0 ml, 15,9 mmol, 1 eq.) diluido en ácido acético (2 ml, 0,3V). La mezcla se agitó a 60°C durante 30' para alcanzar la disolución completa. La solución se pasó por un filtro Whatman de 0,2 |jm y se calentó de nuevo a 60°C. Se añadió gota a gota acetato de etilo (6,8 ml, 1 V) y la mezcla se enfrió a 40°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 16h y a r.t. durante 1h. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con 3:1 ácido acético: EtOAc (6,8 ml, 1V). El sólido húmedo (forma ACA-1, 18,25 g) se secó a 60°C en vacío durante 72 h y a 70°C durante 24 h adicionales para obtener el compuesto del título como forma sólida seca ACA-1-HT (6,22 g, 11,9 mmol, y = 75%). La pureza típica por A% HPLC es del 99,8%.
1H-NMR(DMSO-d6) 8 (ppm): 0,43 (2H, m, H9a,Hkja), 0,65 (2H, m, Hs^ H - icb), 2,40 (3H, s, CH3SO3H), 2,57 (1H, m, Hb'), 4,08 (3H, s, OMe), 6,96 (1H, d, J = 6,6 Hz, H3), 7,25 (1H, brs, NHb) 7,35 (1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 9,1 Hz, He), 7,62 (1H,d, J = 2,8 Hz, H2), 7,70(1H, s, Hb), 7,87 (1H, s, NH10), 7,94 (1H, s, NH10), 8,06 (1h, s, NH4) 8,34 (1H, d, J = 9,1 Hz, H5) 8,71 (1H, s, H5), 8,97 (1H, d, J = 6,6 Hz, H2).
Claims (4)
1. Un procedimiento para la preparación de Lenvatinib de fórmula (I)
que comprende:
a) hacer reaccionar 1 equivalente de 4-cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (VI) con 2 equivalentes del compuesto de fórmula (V) a una temperatura que va desde 45°C a 55°C, en dimetilsulfóxido y en presencia de carbonato de cesio para proporcionar Lenvatinib (I);
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa a) se lleva a cabo a 50°C.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de 2 equivalentes de carbonato de cesio.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto (V) se obtiene por:
- reacción de 4-amino-3-cloro-fenol (II) con cloroformato de fenilo en 2-metiltetrahidrofurano en presencia de una solución saturada de bicarbonato sódico para proporcionar una fase acuosa y una fase orgánica que contiene el compuesto de fórmula (III),
- separación de la fase acuosa y la adición de ciclopropilamina (IV) a la fase orgánica
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