KR20210049091A - 7베타-히드록시콜레스테롤 및 지질 비히클을 함유하는 조성물, 및 신생물성 병리상태의 치료에서 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클, 특히 식물성 오일을 포함하는 조성물, 및 신생물성 병리상태, 예컨대 다형성 교모세포종의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
Description
본 발명은 7베타-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및 신생물성 병리상태, 특히 다형성 교모세포종의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
상기 지질 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물, 유리하게는 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물을 포함할 수 있다.
특히, 본 발명은 7베타-히드록시콜레스테롤 유도체, 및 1개 이상의 지질 층(들)으로 형성된 베지클, 예컨대 예를 들어 리포솜 또는 미셀 유형의 베지클로 이루어진 지질 비히클을 제외한 지질 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 상기 조성물은 액체 형태이고, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
특히, 상기 7베타-히드록시콜레스테롤 유도체는 상기 지질 비히클 중 용액으로 존재한다.
본 기재내용에서, "7베타-히드록시콜레스테롤" 또는 "7β-히드록시콜레스테롤"은 동등하게 사용될 것이다.
다형성 교모세포종 (GBM), 또는 등급 IV 성상세포종은 본질적으로 성상세포를 포함하는 신경아교 세포의 암 세포로의 변형을 특징으로 하는 뇌 종양이다.
종양학에서의, 예컨대 면역요법 및 나노기술의 분야에서의 실질적인 과학적 및 치료적 진보에도 불구하고, GBM은 여전히 불치의 암이다. 기껏해야, 연구자들 및 의사들은 환자 생존 중앙값이 많아야 15개월만큼 연장될 수 있는 경우 만족한다.
GBM의 치료에 의해 제기되는 주요한 문제는 (a) 줄기 세포에 의해 유발되는 재발이다. 사실, 기존의 요법이 종양의 전부 또는 일부를 근절시키는데 성공하는 경우, 줄기 세포는 종종 종양 재발의 원인이다; (b) 화학요법에 사용되는 분자는 혈액-종양 장벽 (BTB)을 용이하게 횡단하지 못하며, 따라서 적은 양의 항-GBM 작용제가 종양 부위에 도달한다. BTB에 의해 제기되는 문제를 피하기 위한 GBM 종양에 삽입된 미니-펌프 (알제트(Alzet)®), 저장소 (마미야(Mamiya)®) 또는 지지체 (글리아델(Gliadel)®)의 사용은 화학요법의 효능을 상당히 개선시키지는 못한다. 화학요법의 효능에 대한, BTB를 유연하게 만들기 위한 초음파로의 뇌의 조사의 효과는 현재 동물에서 연구되고 있다.
화학요법에서, 선두적인 치료 중 하나는 아바스틴(Avastin)® (VEGF의 그의 수용체에의 결합의 억제) 및 이리노테칸(irinotecan)® (토포이소머라제 I의 억제제)을 투여하는 것으로 이루어진 조합 요법이다. PVC 유형의 삼중 요법 (프로카르바진, DNA 알킬화제; 빈크리스틴, 미소관 중합의 억제; CCNU, 비-특이적 알킬화제)은 현재 매우 논란이 많다. 방사선요법과 조합된 구아닌의 알킬화제인 테모졸로미드는 과다메틸화된 DNA를 갖는 환자에 대해 생존 중앙값의 2 내지 3개월의 증가를 나타낸다 (스터프(Stupp) 프로토콜). 스터프 프로토콜에 대한 보충으로서 종양치료 필드(TumorTreating Fields) (TTF) 접근법을 사용한 임상 시험은 진행중이다. 실렌지티드 (일부 인테그린 수용체의 억제) 및 탈람파넬 (AMPA 유형의 글루타메이트 채널을 차단함)을 시험하는 임상 시험 (III상)은 진행중이다.
또한, GBM 이외의 암에 대해 효능을 나타내는 화학요법은 GBM을 갖는 환자에 대한 생존 중앙값을 개선시키지 못한다. 예를 들어 블레오마이신 (호지킨 림프종에 대해 투여됨), 아파티닙 디말레에이트 및 시스플라틴 (비-소세포 폐암에 대해 투여됨) 및 시클로포스파미드 (유방암에 대해 투여됨)가 언급될 수 있다.
출원 WO2013/168096은 시험관내에서 GBM을 비롯한 인간 암 세포에 대한 항종양 효능을 나타내는, 특히 리포솜 형태 또는 에탄올 용액의 형태의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체의 패밀리를 기재한다. 특히, 이 출원의 실시예 6에서 제조된 화합물 (본 출원에서의 실시예에서 "화합물 BIM2b"로 지칭됨)은 인간 GBM 주, U87-MG 주 (U 87)에 대해 시험관내에서 활성을 나타내었다.
따라서, 상기 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 즉, 치료 활성을 갖는 분자가 특히, 뇌에 위치한 종양에 도달하기 위해 혈액-종양 장벽 (BTB)의 장애물을 횡단하는 것을, 충분한 양의 이 치료 분자를 함유하면서 허용하는 제제에 대한 필요가 있다.
환자의 불안정한 건강의 상태를 고려하여, 바람직하게는 경구 경로에 의한 용이한 투여를 허용하고, 수 주, 또는 심지어 수 개월에 달할 수 있는 치료 시간에 걸쳐 독성 효과를 유발하지 않는 제제가 또한 추구된다.
스테로이드성 화합물, 예컨대 스테로이드 호르몬, 미네랄코르티코이드 및 글루코코르티코이드는 콜레스테롤 및 옥시스테롤 패밀리의 일부를 형성하는 측쇄가 없다. 또한, 특정 스테로이드성 화합물에는, 알콜 관능 및 방향족 고리와 조합된 케톤 관능이 존재하는데, 콜레스테롤 및 가장 통상적인 옥시스테롤은 그렇지 않다.
따라서, 스테로이드성 화합물은 하기 이유로 통상적으로 콜레스테롤 및 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 특히 하기 화학식 (I)의 화합물보다 오일에 보다 용이하게 용해된다:
- 스테로이드성 화합물의 입체 장애는 상기 언급된 콜레스테롤 및 7β-히드록시콜레스테롤 유도체의 입체 장애보다 작고,
- 스테로이드성 화합물은 콜레스테롤 및 7β-히드록시콜레스테롤 유도체보다 비국재화된 전자를 갖는 더 많은 화학적 관능 및 고리를 가지고,
- 스테로이드성 화합물에서 발견되는 극성 특징을 갖는 화학적 관능 및 시클릭 구조는 오일에 존재하는 산 관능, 알콜, 이중 결합 및 특정 고리 (스피나스테롤, 스코테놀)에의 결합을 허용하고, 따라서 콜레스테롤 및 하기 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체보다 오일에서의 보다 양호한 용해를 허용한다.
본 발명에 이르러, 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 및 1개 이상의 지질 층(들)으로 형성된 지질 베지클로 이루어진 지질 비히클을 제외한 지질 비히클을 조합한 제제가 이 스테롤 유도체가 BTB를 횡단하는 것, 뿐만 아니라 동물에서 생체내에서 현저한 항-GBM 활성을 얻는 것을 허용하였음이 밝혀졌다.
바람직하게는, 상기 제제는 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 및 1개 이상의 지질 층(들)으로 형성된 지질 베지클로 이루어지거나 비-리포솜 형태의 적어도 1종의 인지질로 이루어진 지질 비히클을 제외한 지질 비히클을 조합한다.
유리하게는, 상기 7β-히드록시콜레스테롤 유도체는 본 발명에 따른 지질 비히클 중 용액으로 존재한다.
이들 특성, 즉, BTB의 횡단, 충분한 양으로의 활성 생성물의 투여, 독성의 부재 및 생체내에서 치료 효과의 획득의 조합을 얻는 것은 특히 BTB 단독을 횡단하는 것이 활성 생성물의 효율에 대한 주요한 장애물인 신생물성 병리상태의 분야에서 더욱 더 달성하기 곤란하다.
본 발명에 따르면, 상기 지질 비히클은 특히, 제약상 허용되는 지질 비히클이다.
특히, 상기 지질 비히클은 특히 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드, 또는 이들의 혼합물의 형태의 포화 및/또는 1가-불포화 및/또는 다가-불포화 지방산, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
"1개 이상의 지질 층(들)으로 형성된 지질 베지클"이란 1개 이상의 지질 층(들)을 포함하거나 그에 의해 구성된 지질 베지클, 예컨대 예를 들어 리포솜 또는 미셀 유형의 베지클을 의미한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 지질 비히클은 인지질이 아닌 적어도 1종의 지질을 포함하며, 상기 인지질은 리포솜 또는 비-리포솜 형태이다.
유리하게는, 또한, 이 제제는 약 1.5의 pH (인간에서 위 소화의 pH)에서 및 약 8.5 내지 10의 pH (인간에서 파터 구역의 수준에서의 소화의 pH)에서 안정성인 것으로 밝혀졌으며, 이는 특히 경구 경로에 의한 투여의 맥락에서, 활성 화합물이 작용의 부위에 도달하는 것을 허용하기 위해 추구되는 것이다.
따라서, 본 발명은, 제1 측면에 따르면, 적어도 1종의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 및 1개 이상의 지질 층(들)으로 형성된 지질 베지클로 이루어지거나 비-리포솜 형태의 인지질로 이루어진 지질 베지클을 제외한 지질 비히클을 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 7β-히드록시콜레스테롤 유도체는 화학식 (I)에 상응하는 것인 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서
- A는
-C(O)R1 기를 나타내고, 여기서 R1은 비치환되거나, 적어도 1개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된, 5 내지 14개의 구성원을 포함하고 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클이고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 아릴을 나타내거나;
또는
-(R2)n- 기를 나타내고, 여기서 R2는 그의 C-말단에 의해 결합된 아미노산 잔기이고, n= 1 내지 3이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 상기 아미노산의 N-말단은 -C(O)R3 기로 치환될 수 있고, 여기서 R3은 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬 기; 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬 기; 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬옥시 기 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬옥시 기이고,
- B는 -C(O)R4 기를 나타내고, 여기서 R4는 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬; 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 기이거나; R4는 OR5를 나타내고, 여기서 R5는 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬이다.
알킬 기는 선형 또는 분지형 C1-C12 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실 기를 나타내며, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기가 바람직하다.
아릴 기는 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭, C6-C14 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트라세닐 기 및 보다 특히 페닐 기를 나타낸다.
"헤테로원자"란 산소, 질소 또는 황 원자를 의미한다.
유리한 아미노산 잔기는 예를 들어, 메티오닐, 글리시닐 또는 알라닐 단위이다.
화학식 (I)의 화합물의 제조는 출원 EP2666382 및 WO2013/168096에 기재되어 있다.
"포함하는"은 본 설명의 의미 내에서 "함유하는", "에 의해 구성된" 또는 "로 이루어진"의 의미를 포괄하는 것으로서 이해될 수 있다.
"에 의해 구성된" 또는 "로 이루어진"은 본 설명의 의미 내에서 상기 단어 앞의 것 이외에 다른 특색의 존재를 배제한다.
유리하게는, 상기 7β-히드록시콜레스테롤 유도체는 상기 지질 비히클 중 용액으로 존재한다.
바람직하게는, 지질 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물, 유리하게는 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물을 포함한다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 적어도 1종의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 지질 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함하고, 상기 7β-히드록시콜레스테롤 유도체는 화학식 (I)에 상응하는 것인 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서
- A는
-C(O)R1 기를 나타내며, 여기서 R1은 비치환되거나, 적어도 1개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된, 5 내지 14개의 구성원을 포함하고 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클이고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 아릴을 나타내거나;
또는
-(R2)n- 기를 나타내며, 여기서 R2는 그의 C-말단에 의해 결합된 아미노산 잔기이고, n= 1 내지 3이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 상기 아미노산의 N-말단은 -C(O)R3 기로 치환될 수 있고, 여기서 R3은 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬 기; 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬 기; 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬옥시 기 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬옥시 기이고,
- B는 -C(O)R4 기를 나타내고, 여기서 R4는 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬; 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 기이거나; R4는 OR5를 나타내고, 여기서 R5는 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬이다.
특히, 상기 지질 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물, 유리하게는 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물에 의해 구성된다.
특히, 상기 7베타-히드록시콜레스테롤 유도체는 유리하게는 상기 오일 또는 오일의 혼합물에, 바람직하게는 상기 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물에 완전히 용해된, 상기 오일 또는 오일의 혼합물, 바람직하게는 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물 중 용액으로 존재한다.
"식물성 오일"이란 유지성 식물, 즉, 예컨대 종자, 견과 또는 열매의 특정한 부분이 지질, 특히 식용 오일을 함유하는 식물로부터 추출된 지방 물질을 의미한다.
식물성 오일은 또한 글리세리드 (글리세롤 및 지방산의 에스테르)로 명명되는 아실글리세롤의 형태로 대부분 존재하는 식물성 기원의 포화, 1가-불포화 및/또는 다가-불포화 지방산을 포함한다. 상기 아실글리세롤은 특히 상기 식물성 오일의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 양으로 오일의 주요한 구성요소이다. 상기 아실글리세롤은 모노-, 디 또는 트리-글리세리드, 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다.
바람직하게는, 식물성 기원의 상기 지방산은 4 내지 24개의 탄소 원자 (C4 내지 C24), 특히 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 지방산은 예를 들어, 탄소 쇄에 1 내지 3개의 이중 결합을 포함할 수 있다.
상기 식물성 오일은 또한 예를 들어, 소량, 예컨대 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 또는 5% 미만의 아실글리세롤 이외의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 인지질, 피토스테롤, 토코페롤, 스핑고지질, 카로테노이드 등을 포함할 수 있다.
상기 식물성 오일은 예를 들어, 아르간 오일, 아보카도 오일, 아마씨 오일, 해바라기 오일, 야자 오일, 캐비지 야자 오일, 코코넛 오일, 포도씨 오일, 흑겨자 오일, 양귀비씨 오일, 시어 버터 오일, 스위트 아몬드 오일, 대두 오일, 땅콩 오일, 면실 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 코코아 오일, 피마자 오일, 모링가 오일 (또는 벤 오일), 평지씨 오일, 안나토 오일, 맥아 오일, 잇꽃 오일, 호두 오일, 헤이즐넛 오일, 순무 평지 오일 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
낮은 비타민 E 함량을 갖는 식물성 오일, 특히 아르간 오일이 바람직하게는 사용될 것이다.
식물성 오일은 또한 합성에 의해, 예를 들어, 유사한 화학적 조성을 갖는 오일을 제조함으로써, 예를 들어 글리세리드를 포함하는 오일을 제조함으로써 합성적으로 생산될 수 있다.
조성물에서 지질 비히클로서 오일 또는 오일의 혼합물, 유리하게는 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물의 사용은 혈액-종양 장벽 (BTB)을 통한 통과 및 요구되는 치료 활성 둘 다를 얻기 위해 충분한 양의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있는 조성물을 얻는 것을 가능하게 한다.
상기 오일, 특히 식물성 오일은 바람직하게는 제약상 허용되는 형태로 사용된다.
더욱이, 이러한 지질 비히클을 포함하는 본 발명에 따른 제제는 극단의 pH, 예컨대 약 1.5의 pH (인간에서 위 소화의 pH)에서, 및 약 8.5 내지 10의 pH (인간에서 파터 구역의 수준에서의 소화의 pH)에서 매우 양호한 안정성을 가지며, 이는 화학식 (I)의 화합물의 활성을 보존하는 것을 가능하게 한다. 이러한 특성은 1개 이상의 지질 층(들)으로 형성된 지질 베지클, 예컨대 예를 들어 리포솜 또는 미셀 유형의 베지클의 경우 입증되지 않았다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은
- A가 -C(O)R1 기를 나타내고, 여기서 R1은 비치환되거나, 적어도 1개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 치환된, 5 내지 14개의 구성원을 포함하고 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클이고;
- B가 -C(O)R4 기를 나타내고, 여기서 R4는 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬이거나, R4는 OR5를 나타내고, 여기서 R5는 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬인 화합물들이다.
바람직한 측면에 따르면, R1은 적어도 1개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 특히 메틸 기로 치환된, 5개의 구성원을 포함하고 2개의 산소 원자를 포함하는 포화 헤테로사이클이다. 특히 R1은 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기이다.
바람직하게는, R4는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 특히 메틸 기이다.
바람직한 측면에 따르면, B는 알킬 기가 C1-C6인 아실 기, 특히 아세틸 또는 알킬 기가 C1-C6인 알콕시카르보닐 기, 특히 tert-부톡시카르보닐 기를 나타낸다.
다른 바람직한 화학식 (I)의 화합물은
- A가 -(R2)n- 기를 나타내고, 여기서 R2는 아미노산 잔기이고, n = 2이거나;
- A가 -(R2)n- 기를 나타내고, 여기서 R2는 아미노산 잔기이고, n = 2이고, 상기 아미노산의 N-말단은 아릴알콕시카르보닐 기, 특히 벤질옥시카르보닐로 치환되거나;
- A가 그의 N-말단에서 아릴알콕시카르보닐 기, 특히 벤질옥시카르보닐로 임의로 치환된, 글리시닐 라디칼에 결합된 알라닐 라디칼이거나;
- A가 그의 N-말단에서 아릴알콕시카르보닐 기, 특히 벤질옥시카르보닐로 임의로 치환된, 글리시닐 라디칼에 결합된 메티오닐 라디칼을 나타내고,
- B가 그의 일반적 또는 바람직한 정의에서 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물들이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같다:
- 7-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-10,13-디메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-일 2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-아세트아미도)프로피오네이트, 또한 단순화된 명칭 "3-벤질옥시카르보닐-글리시닐-알라닐-7-β-O-tert-부틸옥시카르보닐-콜레스테롤" 또는 화합물 BIM1a로 주어짐;
- 7-아세톡시-10,13-디메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-일 2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-아세트아미도)프로피오네이트, 또한 단순화된 명칭 "3-벤질옥시카르보닐-글리시닐-알라닐-7-β-O-아세틸-콜레스테롤" 또는 화합물 BIM1b로 주어짐;
- 7-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-10,13-디메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-일 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트, 또한 단순화된 명칭 "3-(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실-7-β-O-tert-부틸옥시카르보닐-콜레스테롤" 또는 화합물 BIM2a로 주어짐;
- 7-아세톡시-10,13-디메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-일 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트, 또한 단순화된 명칭 "3-(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실-7-β-O-아세틸-콜레스테롤", 또는 "콜레스트-5-엔-3,7-디올, 7-아세테이트 3-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르복실레이트], (3β,7β)" 또는 화합물 BIM2b로 주어짐.
이들 화학식 (I)의 화합물은 각각 출원 WO2013/168096의 실시예 3, 4, 5 및 6에 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위해 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 상기 언급된 "화합물 BIM2b", 즉, A가 -C(O)R1 기이고, 여기서 R1은 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기이고, B가 아세틸 기인 화학식 (I)의 화합물이다.
이 화합물은 화학식
에 상응한다.
화합물 BIM1a는 A가 3-벤질옥시카르보닐-글리시닐-알라닐 기이고, B가 tert-부톡시카르보닐 기인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물 BIM1b는 A가 3-벤질옥시카르보닐-글리시닐-알라닐 기이고, B가 아세틸 기인 화학식 (I)의 화합물이다.
화합물 BIM2a는 A가 -C(O)R1 기이고, 여기서 R1은 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기이고, B가 tert-부톡시카르보닐 기인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 설명에서, 및 달리 규정되지 않는다면, 지시된 값의 범위는 상하한을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 함량은 바람직하게는 조성물의 총 부피의 0.1 내지 3.5% (w/v), 바람직하게는 3%이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 1 내지 35 mg/ml, 바람직하게는 30 mg/ml의 비율로 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 중 지질 비히클의, 특히 식물성 오일의 함량은 바람직하게는 조성물의 총 부피의 90 내지 99%, 특히 95 내지 99% (v/v)이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 오일성 조성물의 경우 적어도 1종의 통상적인 부형제 또는 첨가제, 예를 들어 공-용매, 예컨대 예를 들어 알콜, 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
상기 공-용매, 예컨대 예를 들어 알콜은 예를 들어 조성물의 총 부피의 0 내지 5%, 특히 1 내지 5% (v/v)의 비율로 조성물에 존재할 수 있다.
알콜로서, 화학식 R-OH의 알콜이 바람직하게 사용될 것이며, 여기서 R은 C2-C6 탄화수소 기, 바람직하게는 에탄올을 나타낸다.
항산화제는 이 분야에서 통상적인 화합물, 예를 들어:
- 히드록실화된 물질, 예컨대 시트르산 및 그의 유도체, 특히 시트르산나트륨, 시트르산칼슘 또는 시트르산칼륨; 아스코르브산 및 그의 유도체, 특히 이소아스코르브산, 아스코르브산나트륨 또는 아스코르브산칼슘;
- 티올 유도체, 예컨대 예를 들어 시스테인, 아세틸시스테인, 디티오트레이톨;
- 에틸렌성 불포화 물질, 예컨대 소르브산 등
으로부터 선택될 수 있다.
상기 항산화제는 예를 들어 0.005 내지 0.020% (w/v)의, 특히 0.005 내지 0.015% (w/v), 바람직하게는 0.01%의 비율로 조성물에 존재할 수 있다.
바람직한 항산화제는 아스코르브산 및 그의 유도체로부터 선택된다.
바람직한 본 발명에 따른 조성물은 3% (w/v)의 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 특히 상기 언급된 화학식 (I)의 바람직한 화합물 중 1종, 보다 특히 화합물 BIM2b, 0.01%의 무수 시트르산 (w/v) 및 1%의 에탄올 (v/v)을 아르간 오일 중에 포함한다. 상기 조성물은 또한 에탄올-무함유일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 제약 조성물은 또한 지질 매질에 가용성인 또 다른 활성 성분, 예컨대 예를 들어 항-염증제, 특히 코르티코이드, 또는 항간질제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 경구 경로에 의한 투여에 적합한 형태, 특히 액체 형태, 예컨대 예를 들어 경구 용액, 경구 현탁액, 액적 등, 또는 캡슐화된 형태, 예컨대 상기 액체 제제를 캡슐화하는 캡슐, 특히 젤라틴에 기반한 경질 또는 연질 캡슐일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
- 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 지질 비히클 및 공-용매를 함유하는 혼합물을 제조하는 단계,
- 임의로 항산화제를 첨가하는 단계, 및
- 적용가능한 경우, 공-용매를 증발시키는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
지질 비히클, 항산화제 및 공-용매는 상기 정의된 바와 같다. 상기 언급된 바람직한 측면은 또한 본 발명에 따른 방법에 적용된다.
특히, 상기 지질 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물, 유리하게는 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물, 특히 아르간 오일로 이루어진다.
상기 오일, 특히 식물성 오일은 바람직하게는 제약상 허용되는 형태로 사용된다.
상기 방법의 바람직한 조건은 하기와 같다:
- 혼합물은 약 22 내지 35℃, 바람직하게는 33℃ 정도의 온도에서 제조되고;
- 혼합물 중 화학식 (I)의 화합물의 함량은 0.1 내지 3.5% (w/v)이고;
- 혼합물 중 공-용매, 바람직하게는 에탄올의 초기 함량은 약 1 내지 5%, 바람직하게는 2.5% (v/v) 정도의 것이고;
- 혼합물 중 항산화제, 바람직하게는 시트르산 및 그의 유도체의 함량은 0.005 내지 0.020% (w/v), 특히 0.005 내지 0.15%, 바람직하게는 0.01% (w/v)이다.
화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 지질 비히클 및 공-용매 및 임의로 항산화제를 함유하는 혼합물은 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 용해가 있을 때까지 교반하면서 회전 증발기를 사용하여 혼합될 수 있다.
혼합물은 예를 들어, 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 혼합한 후, 공-용매, 및 임의로, 항산화제를 첨가함으로써 수행될 수 있다.
증발 후에 얻어지는 공-용매, 특히 알콜 (특히 에탄올)의 함량은 제약 형태에 대한 현행 규정 (ICH Q3C(R6) 규정)에 적합하다.
본 발명은 또한 신생물성 병리상태, 특히 다형성 교모세포종의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 악성 혈액병증, 특히 골수 유형의 악성 혈액병증의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신생물성 병리상태, 특히 다형성 교모세포종을 치료하는 방법으로서, 상기 치료를 요구하는 환자에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 악성 혈액병증, 특히 골수 유형의 악성 혈액병증을 치료하는 방법으로서, 상기 치료를 요구하는 환자에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신생물성 병리상태, 특히 다형성 교모세포종의 치료에, 또는 악성 혈액병증, 특히 골수 유형의 악성 혈액병증의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특히 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클에 대한 상기 언급된 일반적인 및 바람직한 측면은 또한 이들 용도 및 방법에 적용된다.
투여되는 용량은 예를 들어 84 내지 105일의 범위의 지속기간으로 예를 들어 1일 당 3 내지 5 mg/kg일 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 상태 및 질환의 단계에 따라 30 mg/kg/일까지 증가될 수 있으며, 치료의 지속기간은 예를 들어 2개월로 증가될 수 있다.
본 발명은 실시예 1 내지 2 (제조) 및 실시예 3 내지 8 (결과)에 의해 예시된다.
실시예 1 및 2에 상세히 기재된 바와 같은 BIM2b의 가용화의 방법은 오일, 특히 아르간 오일 중의 BIM2b의 용해를 허용하였다. 유리한 측면에서, 1 내지 500 ml의 오일의 범위에 걸쳐, BIM2b 분말을 오일에 첨가하는, 즉 BIM2b/오일 계를 혼합하는 조건 및 혼합이 수행된 표면적/부피 비는 오일 중에 BIM2b 분말을 완전 가용화하였다.
도 1은 실시예 2의 오일성 제제로 처리된 건강한 마우스 뇌로부터의 지질 추출물의 실리카 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 오일성 제제로 처리된 교모세포종을 갖는 개의 뇌로부터의 지질 추출물의 실리카 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다.
도 3은 극단의 pH에 대한 내성 시험 후에 실시예 2의 오일성 제제의 안정성을 HPTLC에 의해 모니터링한 것을 나타낸다.
도 4는 실시예 2의 오일성 제제로 처리된 교모세포종을 갖는 개 대상체에서의 종양의 총 퇴행을 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 오일성 제제로 처리된 교모세포종을 갖는 개의 뇌로부터의 지질 추출물의 실리카 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다.
도 3은 극단의 pH에 대한 내성 시험 후에 실시예 2의 오일성 제제의 안정성을 HPTLC에 의해 모니터링한 것을 나타낸다.
도 4는 실시예 2의 오일성 제제로 처리된 교모세포종을 갖는 개 대상체에서의 종양의 총 퇴행을 나타낸다.
하기 약어가 사용된다:
7β-아세틸-CH: 7β-아세틸-콜레스테롤
7β-OHCH: 7β-히드록시콜레스테롤
APCI: 대기압 화학적 이온화 공급원
TLC: 박층 크로마토그래피
CH: 콜레스테롤
CHCl3: 클로로포름
화합물 BIM2b: 화합물 7-아세톡시-10,13-디메틸-17-(6-메틸헵탄-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-일 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트, 또한 콜레스트-5-엔-3,7-디올, 7-아세테이트 3-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르복실레이트], (3β,7β)로 지칭됨
화합물 BIM2b PO: 경구 경로에 의한 투여를 위한 실시예 2의 오일성 제제의 형태의 화합물 BIM2b
EtOH: 에탄올
폴치: CHCl3:MetOH (2:1, v:v)
AO: 아르간 오일
HCl: 염산
GBM: 다형성 교모세포종
HPTLC: 고성능 박층 크로마토그래피
KCl: 염화칼륨
MetOH: 메탄올
NaOH: 수산화나트륨
p: 중량
MW: 분자량
RT: 주위 온도
UPLC MS: 초고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
v: 부피
A/
사용된 분자 및 비히클 및 분석
1) 활성 물질
콜레스트-5-엔-3,7-디올, 7-아세테이트 3-[[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]카르복실레이트], (3β,7β)를 출원 WO2013/168096에 기재된 바와 같이 GLP/GMP 등급으로 합성하였다 (실시예 6에 기재된 바와 같은 분말의 형태로 얻어짐).
그의 화학식이 하기 주어진 이 분자는 실험 섹션 전반에 걸쳐 BIM2b로 지칭된다.
분자량: 572.83
2) 활성 물질의 분해 산물 및 주요 대사물
a) 7β-아세틸-콜레스테롤을 출원 WO2013/168096 (화합물 1.4)에 기재된 바와 같이 합성하였다.
그의 화학식이 하기 주어진 이 분자는 실험 섹션 전반에 걸쳐 7β-아세틸-CH로 지칭된다.
분자량: 444
b) 7β-히드록시콜레스테롤은 시그마(SIGMA) (참조번호 700035P)에 의해 공급되었다.
그의 화학식이 하기 주어진 이 분자는 실험 섹션 전반에 걸쳐 7β-OHCH로 지칭된다.
분자량: 402.65
c) 콜레스테롤은 시그마 (참조번호 C8503)에 의해 공급되었다.
그의 화학식이 하기 주어진 이 분자는 실험 섹션 전반에 걸쳐 CH로 지칭된다.
분자량: 386.65
d) 선택된 비히클은 실험 섹션 전반에 걸쳐 AO로 지칭되는 아르간 오일 (올사나(Olsana), 프랑스)이다.
B)
물질 및 방법
I) 물질
I.1) 크로마토그래피
I.1.1) 고성능 박층 크로마토그래피 (HPTLC) 및 통상적인 실리카 컬럼 상의 흡착 크로마토그래피
- 크로마토그래피를 위한 다중-플레이트 탱크 20 × 20 cm (참조번호 552-0359)
- 유리 프릿을 갖는 크로마토그래피 컬럼 (유용 길이: 300 mm; 내경 = 11 mm; 열쇠-작동식 PTFE 스톱콕 1.5 mm) (아날리틱 랩(Analytic Lab), 참조번호 LE-AT1811)
- 분말상 실리카 겔 60 (0.063-0.200 mm) (참조번호 1.07734.1000)
- HPTLC 플레이트: 알루미늄 호일 상에 농축 구역 (2.5 cm)을 갖는 실리카 겔 60 F254 (VWR, 참조번호 1055830001).
- 네불라이저 및 에른마이어 플라스크 100 ml (위테그(Witeg), 참조번호 2147100, NS 14.5/23)
- 핫 플레이트 (스투아르트(Stuart) SB162)
- 보로실리케이트 유리 튜브
- 스캐너 (엡손(Epson) 퍼펙션 V370 포토)
- 미세모세관 드러먼드(Drummond) 10μl (시그마, 참조번호 P1924)
I.1.2) 흡착 카트리지 또는 역상 크로마토그래피
- SEP PAK 클래식 실리카 (워터스(Waters), 참조번호 WAT051900)
- SEP PAK 플러스 C18 (워터스, 참조번호 WAT023635)
I.1.3) 초고성능 액체 크로마토그래피 - 질량 분광측정법 (UPLC - MS)
조사되고 있는 분자 (BIM2b 및 그의 대사물)의 정량화는 킨텍스(Kinetex) EVO C18 컬럼 (입도: 1.9 μm; 컬럼 치수: 100 × 2.1 mm, 페노메넥스(Phenomenex))이 구비된 넥세라(Nexera) X2 UPLC 시스템 (시마즈(Shimadzu))을 사용하여 상술되었다. APCI 검출은 4극자 (LCMS 8050, 시마즈)로 수행된다.
I.2) 경구 경로에 의한 투여를 위한 BIM2b의 제제 (BIM2b PO)
- 사르토리우스 퀸틱스(Sartorius Quintix) 정밀 저울 (사르토리우스, 참조번호 QUINTIX 124-1S)
- 5 ml 보로실리케이트 유리 튜브 12 × 75 mm (킴블(Kimble), 참조번호 73500-1275)
- 25 ml 보로실리케이트 유리 튜브 피렉스(Pyrex) 18 × 180 mm (더쳐(Dutscher), 참조번호 090482)
- 5 ml 비커
- 불투명-유리 스토퍼를 갖는 1-리터 반응 플라스크 (피메일, 29/32NS) (VWR, 참조번호 201-1359)
- R-215 뷰키(Buchi) 회전 증발기
- C-마운트 디지털 카메라 (니콘(Nikon), DCMC510)에 결합된 위상차 도립 광학 현미경 이클립스(Eclipse) TS-100F 3안 니콘 (더쳐, 참조번호: 094501)
I.3) 조사 하의 분자 (BIM2b 및 그의 대사물)의 정량화: 야생형 마우스의 뇌 및 GBM을 갖는 개의 뇌의 부검 후에 얻어진 종양의 균질화
- 균질화기 (이카(Ika) 유로스타 20 디지털)
- 포터-엘베젬(Potter-Elvehjem) 조직 분쇄기 (용량: 4 ml; 길이: 120 mm; 외경: 11 mm) (VWR, 참조번호 432-0200)
- 구형 분리 깔때기, PTFE 스톱콕을 갖는 250 ml (더쳐, 참조번호 479036)
- 분리 깔때기, PTFE 스톱콕을 갖는 50 ml (더쳐, 참조번호 084118)
I.4) 유기 용매 및 다른 소모품
- 컬럼 크로마토그래피를 위한 실리카, 실리카 겔 60 (0.063-0.200 mm) (머크(Merck), 참조번호 1.07734.1000)
- CHCl3, HPLC 등급 (시그마, 참조번호 528730)
- EtOH 무수 (시그마, 참조번호 SI-32221)
- HPLC를 위한 MetOH 크로마솔브 ≥ 99.9% (시그마, 참조번호 34860)
- HPLC를 위한 N-헥산 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 참조번호 1070361)
- 디에틸 옥시드, HPLC를 위해 안정화됨 (아날리틱 랩, 참조번호 FI-10254914)
- 아세톤 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 참조번호 322201)
- 오르토인산 99% (아날리틱 랩, 참조번호 U1B203102H)
- 아세트산구리 98% (시그마, 참조번호 326755/
- 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT; 시그마, W218405, 참조번호 W218405)
- 염산 min. 37% (HCl, 써모피셔(Thermofisher), 참조번호 M0643H)
- 소다 (NaOH/써모피셔, 참조번호 04815)
- 탄산암모늄 (시그마, 참조번호 207861)
- 염화칼륨 (피셔 사이언티픽, 참조번호 W2752)
- 포르몰 또는 포름알데히드 용액 (물 중 36.5-38%) (시그마, 참조번호 F8775)
- 아세트산암모늄 (머크, 참조번호 C138315)
II) 방법
II.1) HPTLC 크로마토그래피
이 분석 접근법은 의약 (BIM2b PO) 및 야생형 마우스의 뇌 또는 병리상태를 가진 개로부터의 GBM 종양 내 BIM2b, 그의 분해 산물 및 그의 주요 대사물을 정량화하는데 사용되었다. 실험적으로 결정된 BIM2b의 및 그의 분해 산물 (7β-아세틸-CH 및 7β-OHCH)의 검출의 역치는 0.5 μg이다.
이 방법은 UPLC - MS에 의해 확인되었다.
- HPTLC 플레이트의 처리
다중-플레이트 크로마토그래피 탱크를 용리액 시스템, CHCl3:MetOH 혼합물 (1:1; v:v)로 1시간 동안 포화시킨다. HPTLC 플레이트를 탱크에 정치한다; 용리를 용리액 정면이 플레이트의 상부 연부로부터 1.5-2 cm에 도달한 때에 중지한다. 그 후, 이들을 주위 온도에서 1시간 동안 건조시킨다. 다음으로, 이들 플레이트를 110℃에서 15분 동안 활성화시킨다. 이들이 냉각되면, 이들을 알루미늄 호일에 감싸고, 광 및 수분으로부터 멀리 하여 저장한다.
- 샘플을 HPTLC 플레이트 상에 침착시키기, 및 크로마토그래피 조건
모든 샘플을 아세톤에 가용화하고, HPTLC 플레이트의 농축 구역 상에 드러먼드 모세관 (10 μl)으로 침착시킨다. 표준 범위의 BIM2b, 7β-아세틸-CH 및 7β-OHCH가 사용되는 경우, 이들을 각각의 참조 분자에 대해 0.1 mg/ml의 에탄올 스톡 용액으로부터 제조한다.
크로마토그래피 분리는 2단계로 수행된다: 농축 구역에 대하여 용리액 시스템으로서 CHCl3:MetOH 혼합물 (2:1, v/v)을 사용한 사전-용리 단계 (3회), 이어서 분리 구역에 대하여 스테롤을 확인하고 정량하기 위한 용리액 시스템으로서 헥산:에테르 혼합물 (3:7, v/v)로 수행되는 분리 단계 (3회).
크로마토그래피 전에, 탱크를 농축을 위해 및 분리를 위해 각각의 용리액 시스템으로 포화시킨다.
플레이트를 헤어 드라이어로부터의 차가운 공기 스트림을 사용하여 각각의 용리 사이에 건조시킨다.
- 옥시스테롤의 가시화 및 정량화
옥시스테롤을 마칼라(Macala) 방법 (1)에 따라 가시화한다. 마칼라 시약은 8% (w/v)의 오르토인산의 수용액 및 3% (w/v)의 아세트산구리로 이루어진다. 크로마토그래피 후, HPTLC 플레이트를 건조시키고, 마칼라 시약으로 분무하고, 핫 플레이트 상에서 140℃로 가열한다. 옥시스테롤은 감청색으로 변하고, 콜레스테롤은 담자색으로 변한다. 착색된 스폿을 스캔한 후, 이미지 J(Image J) (버전 1.50 g)에 의해 정량화한다.
HPTLC 방법에 의한 옥시스테롤 및 콜레스테롤의 정량화를 UPLC - MS에 의해 확인하였다.
II.2) UPLC - MS
용리 및 검출을 위한 실험 조건:
- BIM2b 및 7β-OHCH의 정량화
등용매 용리를 5 mM의 아세트산암모늄을 함유하는 MetOH로 이루어진 이동 상으로 수행한다.
- 7β-아세틸-CH의 정량화:
용리를 선형 2항 구배로 수행한다. 용리액 A는 0.1% (v:v)의 포름산이고, 용리액 B는 0.1%의 포름산을 함유하는 MetOH였다. 용리는 20% A 및 80% B의 혼합물 (v:v)로 시작하고, 100%의 용리액 B로 종료하며; 구배의 지속기간은 3분이다.
주입의 부피는 10μl이고, 검출은 APCI에 의해 양성 모드에서 수행된다.
II.3) BIM2b 및 그의 분해 산물의 추출 및 정제
BIM2b PO의 샘플을 HPTLC 플레이트 상에 직접 적용하는 제제화된 BIM2b (BIM2b PO) 중 BIM2b에 대한 안정성 시험 동안의 BIM2b, 7β-아세틸-CH 및 7β-OHCH의 정량화 이외에, 경구 경로에 의해 BIM2 PO를 튜브-공급한 야생형 마우스의 뇌에서 또는 경구 경로에 의해 BIM2b로 처리된 자발적으로 발생한 GBM을 갖고, 8개월 동안 생존한 (GBM을 갖는 개의 평균 생존은 화학요법 치료에도 불구하고 2-3개월임) 개 (GBM 개 대상체)의 부검으로부터 얻어진 GBM 종양에서, 극단의 pH의 조건에 노출된 BIM2b PO 내 이들 분자를 정량화하기 위해 옥시스테롤의 추출 및 정제가 필요하다.
옥시스테롤을 폴치(Folch) 등 (2)에 의해 권고된 방법에 의해 추출한다. 추출은 분리 깔때기에서 이루어진다. 간략하게, 추출은 CHCl3:MetOH 혼합물 (2:1, v:v; 폴치)로 수행되며; 이 방법에서, 수성 샘플의 부피에 대한 폴치의 부피의 비는 19이다. 상을 0.74%의 KCl을 함유하는 수용액의 유기 상 0.2 부피로 세정하여 파괴한다.
경구 경로에 의해 BIM2b PO로 처리된 건강한 마우스의 뇌 또는 또한 경구 경로에 의해 BIM2b PO로 처리된 개의 GBM 종양으로부터 옥시스테롤의 추출의 경우에, 0.74% KCl로 세정된 유기 상을 0.4 부피의 CHCl3:MetOH:H2O 혼합물 (3:48:47; v:v:v; 폴치의 상부 상)로 1회 더 세정한다. 그 후, 건조된 잔류물을 추출 단계에 이어지는 실험 방법을 위해 적합한 용매 중에 가용화한다.
II.4) 샘플은 옥시스테롤의 분리 및 정량화 전에 추출을 요한다
- 극단의 산 pH, 이어서 염기성 pH에서의 인큐베이션에 대한 BIM2b PO의 내성의 시험
이들 시험을 위해, BIM2b PO를 먼저 pH 1.5에서의 산 조에서, 그 후 pH 8.5에서의 염기성 조에서 인큐베이션한다. 이들 2가지 값은 각각 인간에서 위 소화 및 파터 팽대부의 수준에서의 소화의 생리학적 pH에 상응한다.
산 수성 조를 1M 및 0.1M HCl 스톡 용액으로부터 제조한다. 염기성 조는 25 mM의 탄산암모늄의 수용액이다.
4 ml의 산 조 (pH 1.5)를 함유하는 제1 비커를 실험을 시작하기 전에 37℃로 가열한다; 그 후, 2 ml의 BIM2b PO를 조의 표면 상에 부드럽게 침착시킨다. 반응 혼합물을 자기 막대로 10시간 동안 교반한다. 교반을 스위치 오프하고, 반응 혼합물을 오일성 상부 상의 적절한 재형성을 위해 2시간 동안 방치한다. 반응 혼합물이 방치되는 2시간 동안, 염기성 조 (pH 8.5)를 제2 비커에서 제조하고, 37℃로 가열한다. 1-ml 샘플을 산 조의 지질 상으로부터 취하고, 염기성 조의 수성 표면 상에 부드럽게 침착시킨다. 교반을 시작하고, 10시간 동안 인큐베이션한다. 교반을 중지한 후, 전체 혼합물 (BIM2b PO 및 염기성 조)을 유기 상을 폴치 상부 상으로 재세척하지 않고 폴치 추출로 처리한다.
- BIM2b PO (경구 경로)로 처리된 건강한 마우스의 뇌로부터의 옥시스테롤 및 그들의 대사물의 추출 및 정량화
건조되고, 액체 질소 중 180℃에서의 냉동튜브에서 개별적으로 저장된 마우스 뇌를 주위 온도로 복귀하게 둔다. 각각의 뇌를 칭량하고, 포터에 놓는다; 4 ml의 0.74%의 차가운 KCl을 첨가하며, 절차의 나머지는 얼음의 층에서 이루어진다. 각각의 뇌를 1000 rev/분으로 6회 분쇄하며, 각각의 사이클은 5분의 분쇄 및 5분의 휴식을 포함한다. 옥시스테롤을 상기 (II.3.) 기재된 폴치 절차에 따라 추출한다. 그 후, 지질 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 흡착 크로마토그래피에 적용한다.
실리카 (8 g)를 40 ml의 헥산:에테르 혼합물 (디에틸-옥시드 (3:7, v/v)에서 제조한 후, 적절한 컬럼 내로 붓는다. 실리카 층의 높이는 18 cm이고, 그의 부피는 15 ml이다.
적합한 양의 마우스 뇌 추출물을 1 ml의 제1 용리액 시스템에 용해시키고, 실리카 층 상에 침착시킨다. 용리는 옥시스테롤을 함유하는 분획을 농축시키고, 마우스 뇌를 오염시키는 지질, 특히 콜레스테롤을 가능한 한 제거하기 위해 4단계로 이루어진다.
용리는 하기와 같이 진행된다:
제1 용리: 헥산:에테르 (3:7, v:v)
제2 용리: 아세톤:EtOH (95:5, v:v)
제3 용리: 아세톤:EtOH (93:7, v:v)
제4 용리: EtOH
용리 절차는 도 1에 기재된다.
분획의 그룹을 증발 건조시키고, 아세톤에 용해시키고, 적절한 부피를 HPTLC 크로마토그래피에 적용한다.
- BIM2b PO (경구 경로)로 처리된 개에서의 GBM 종양으로부터 BIM2b 및 그의 대사물의 추출 및 정량화
경구 경로에 의해 BIM2b PO로 처리되고, 8개월 동안 양호한 삶의 질로 살았던, 교모세포종을 갖는 개의 부검에 의해 GBM 종양을 얻었다. 부검을 BIM2b PO로의 처리를 중지한지 21일 후에 수행하였다. 종양을 주로 조직병리학 분석을 위해 포르몰에 고정시키고, 나머지 단편을 BIM2b의 정량화를 위해 분석하였다.
GBM을 갖지 않는 개의 뇌의 단편 및 종양 단편의 일부에 대해, 모든 점검을 수행하여 포르몰을 사용한 고정이 옥시스테롤의 품질 또는 폴치 기법에 의한 그의 추출 수율을 변경시키지 않았음을 입증하였다.
포르몰의 조에서 +4℃에서의 냉동튜브에 개별적으로 저장된 개 뇌의 단편을 소팔린 페이퍼 상에서 건조시킨 후, 이들을 칭량하고, 포터에 놓는다. 마우스 뇌의 추출에 대해서와 같이, 4 ml의 차가운 0.74% KCl을 첨가한 후에 각각의 단편을 추출하였다. 균질화 및 추출을 위한 절차는 방법 섹션에서 마우스 뇌에 대해 기재된 것과 동일하다.
개 GBM 종양 단편의 건조 지질 추출물을 이렇게 얻었고, SEP PAK 클래식 실리카 카트리지 상에서; 그 후 SEP PAK 플러스 C18 (용리액 A = 5 mM의 아세트산암모늄/초순수 및 B = 5 mM의 아세트산암모늄/MetOH로) 상에서 순차적으로 크로마토그래피하였다. SEP PAK 컬럼 상에서의 크로마토그래피 공정을 도 2에 나타낸다.
C. 제조 실시예 및 결과
실시예 1: 지질 비히클에 대한 시험
시험된 오일은 아르간 오일, 아보카도 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 및 포도씨 오일이다. 시험을 시험 튜브 스케일에서 수행하였다.
1 내지 35 mg의 범위의 다양한 양의 BIM2b를 선택된 오일 1 ml에 수 회 첨가하여 결정된 양에 도달하게 하였다. 시험 튜브를 BIM2b의 각각의 첨가 사이에 부드럽게 교반한다.
튜브를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이터에 놓는다. 5시간의 제1 인큐베이션 동안, 튜브를 부드럽게 교반하기 위해 밤새 매시간마다 튜브를 인큐베이터로부터 꺼냈다가, 인큐베이터에 다시 놓았다. 다음 날, 오일 및 BIM2b의 혼합물의 외관을 육안으로 점검하여 오일 중 분말의 용해의 정도를 결정하였다. BIM2b가 맨눈으로 오일에 완전히 용해된 것으로 보인 때, 현미경으로의 검사를 수행하여 분말 또는 결정의 형태의 BIM2b의 존재 또는 부재에 대해 점검한다.
결과는 BIM2b가 아보카도 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 및 포도씨 오일 중에 3 mg의 BIM2b/오일의 ml의 농도에서 완전히 용해됨을 나타낸다.
아르간 오일 (AO) 중에, BIM2b는 30 mg (52μmol)의 BIM2b/AO의 ml의 농도까지 용해된다.
실시예 2: BIM2b PO의 제조
285 ml의 아르간 오일 (올사나, 프랑스)을 제조 용기로서 사용된 1L 플라스크에 놓았다. 플라스크의 위치를 기울이고, 플라스크 축을 중심을 손으로 돌려 오일이 면적/부피 비: 1.6 cm-1 (계산된 결과: 460 cm2/285 cm3)로 플라스크 벽 상에 균일하게 분포되게 한다. 이 위치를 유지하면서, 9 g의 BIM2b 분말을 플라스크의 전체 표면을 덮도록 전체 벽 상으로 혼입한다. 다음으로, 30 mg의 시트르산을 함유하는 3 mL의 에탄올을 첨가하고 (10 mg의 시트르산/에탄올의 ml에서의 스톡 용액으로부터); 그 후, 12 ml의 에탄올 (즉, 5%의 에탄올)을 첨가한다. 플라스크를 30℃에서 15 rpm의 속도에서 2시간 동안 수조 중 뷰키® R-215 각이 있는 회전 증발기 상에 놓는다. 에탄올을 증발시키기 위해, 이를 그 후 수조에서 30℃에서 밤새 스토퍼를 개방하여 증발하도록 둔다.
따라서, 30 mg/ml의 농도로 아르간 오일 중 BIM2b를 함유하는 300 ml의 조성물이 얻어진다.
하기 주어진 실시예에 사용될 이렇게 얻어진 BIM2b PO 제제는 아르간 오일 중 3% (w/v)의 BIM2b, 0.01% (w/v)의 무수 시트르산 및 1%의 EtOH (v/v) (증발 후)를 함유한다.
이 뱃치의 제조 직후 BIM2b PO 중 BIM2b 및 그의 분해 산물의 정량화는 임의의 분해 산물 없는 30 mg의 BIM2b/BIM2b PO의 ml의 농도를 나타낸다.
이 방법에 의해 제조된 BIM2b PO 뱃치의 안정성의 연구는, 실험 조건 하에서, 6개월의 저장 후 1%의 분해 산물 (w/v)의 존재, 및 12개월 동안의 동일한 뱃치의 저장 후 2% (w/v) 이하를 나타낸다.
실시예 3: 산 pH, 이어서 염기성 pH에서의 인큐베이션에 대한 BIM2b PO의 내성의 시험
시험 절차는 상기 섹션 II) 방법에 기재되어 있다.
연속한 산 (pH 1.5) 및 염기성 (pH 8.5) 조들에서 BIM2b PO를 인큐베이션한 후, 건조 지질 추출물을 아세톤 중에 용해시켰다. 공간의 결여로 인해 (이론적 15, 30, 40 및 60 μg에서의 4개 트랙), 표준 범위는 침착되지 않았다.
도 3에 제시된 HPTLC로부터의 분석 결과는, 침착된 양에 무관하게 0.5 내지 0.64의 체류 인자 (Rf)를 갖는 BIM2b의 밴드인 단일 밴드의 검출을 나타낸다. 실험적으로 결정된 분해 산물 7β-아세틸-CH 및 7β-OHCH (가시적이지 않음)의 Rf 값은 각각 0.37 및 0.24이다. 이들 결과는 BIM2b PO가 분해되지 않으면서 극단의 pH의 조건을 견딤을 나타낸다.
실시예 4: 건강한 마우스에서의 BIM2b PO의 독성의 조사
실시예 2로부터의 조성물을 21일의 최대 처리 지속기간으로 7일 중 5일, 1일 2회, 동물 당 1.5 mg (50 μl의 BIM2 PO)의 비율로 야생형 마우스에게 경구로 (튜브에 의해) 투여하였다. 병행하여, 야생형 마우스의 대조군 그룹은 어떠한 처리도 받지 않았다.
처리된 그룹에서, 2마리의 마우스를 18일 후에 희생시키고, 3마리의 마우스를 21일 후에 희생시켰다. 대조군 그룹에서, 3마리의 마우스를 21일 후에 희생시켰다.
내부 기관 (위, 소화관, 간, 신장, 폐, 심장)의 샘플을 4% 포름알데히드에 72시간 동안 침지시키고, 4℃에서 저장한 후, 파라핀에 포매하였다. 샘플을 박편화 전 및 후에 현미경 분석을 하였다.
포름알데히드로 고정된 내부 기관의 조직학적 검사 및 독성학적 정량화를, 명명법 (3)을 준수하여 4-수준 평가 시스템에 따라 헤마톡실린-에오신-사프론으로 염색된 절편 상에서 수행하였다.
모든 절편을 세포적 변경, 변성, 괴사, 염증, 섬유화 등의 가능한 징후에 대해 검사하였다.
결론은 하기와 같다 (각각의 기관에 대해):
- 위: 임의의 처리된 마우스에서 병변 없음
- 소장: 배경 잡음의 일부를 형성하는 것으로서 해석된 림프형질낭 성질의 최소 염증. 유의한 병변 없음.
- 대장: 임의의 마우스에서 병변 없음.
- 간: 세포질 저장 및 간세포 비대의 감소에 대한 경향이 대조군 마우스에 비해 처리된 마우스에서 관찰되었다. 이 변화는 매우 분산성으로 유지되었으며, 처리에 대한 확실성에 기인한다고 할 수 없다.
- 신장: 임의의 마우스에서 검출된 유의한 병변 없음.
- 폐: 아마도 경구 강제-급식에 의해 유발된, 처리된 마우스 중 한 마리에서의 최소 조직구증 및 약간의 폐포 염증.
- 심장: 임의의 마우스에서 검출된 병변 없음.
결론적으로, 결과는 분자 BIM2b가 임의의 독성을 동반하지 않음을 나타낸다. 주말에는 처리하지 않고, 1주 5회, 1일 2회, 지시된 약량학에서의 BIM2b의 투여는 바람직하지 않은 임상적 효과를 일으키지 않았다. 마찬가지로, 조사된 생물학적 파라미터는 간 또는 신장 독성을 입증하지 않았다. 스테로이드의 투여로 예상될 수 있는 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증은 관찰되지 않았다.
실시예 5: 건강한 개에서의 BIM2b PO의 내약성의 연구
실시예 2로부터의 조성물을 21일의 처리의 지속기간으로 7일 중 5일, 1일 2회 (해당일 오전 식사 후 및 공복 동안 오후에), 15 mg (0.5 ml)의 비율로, 11 kg의 평균 중량을 갖는 3마리의 비글 개에게 경구로 투여하였다.
투여된 용량의 계산은 1일 당 3 mg/kg의 투여를 위해 특정된 값을 기준으로 하였다.
동물의 완전한 임상적 검사를 D0에서 D21까지 평일에 매일 수행하였다: 칭량, 직장 온도를 취함, 일반적 상태, 식욕. 주말 (투여 없는 휴식의 기간)에, 동물은 단지 그들의 일반적 상태를 점검하기 위해 간단히 관찰을 겪었으며, 행동은 정상이었다.
전체 혈액 카운트 (FBC) 및 생화학적 검정을 위한 혈액 샘플을 처리 개시 및 종료 시에 (D0 및 D21에) 취하였다. 모든 개는 전체의 처리를 받았다. 개를 검사하였을 때 부작용은 관찰되지 않았다.
연구의 결과는 하기와 같다:
스테로이드의 사용은 체중 증가를 유발할 수 있기 때문에, 개를 처리의 매일 칭량하였다. 예상된 것과는 대조적으로, 약 4.5%의 체중 감소가 모든 개에 대해 관찰되었다.
콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수준의 증가는 검출되지 않았다. 대조적으로, 이들 분자의 양의 감소가 측정되었다: 콜레스테롤에 대해 평균 -2.3%, 트리글리세리드에 대해 평균 -30%.
스테로이드의 사용은 또한 당뇨병의 발생의 원인일 수 있다. 혈당의 증가는 D21에 관찰되지 않았다. 대조적으로, 평균 12.9%의 글루코스의 감소가 관찰되었다.
수행된 신장 균형 (우레아 및 크레아티닌)에 기반하여, 신장 독성은 3마리의 개에서 관찰되지 않았다.
3마리의 개의 간 균형 (알부민, 단백질, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) (AST/ALT 비), 알칼리성 포스파타제, 총 빌리루빈)은 처리 후 정상이었다. 더욱이, 혈액학적 및 생화학적 파라미터의 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
결론적으로, BIM2b PO 조성물의 형태로 투여된 화합물 BIM2b는 임의의 독성을 초래하지 않는다. 21일 동안, 1주 당 5일, 1일 당 2회, 30 mg/ml의 화합물 BIM2b의 약량학에서의 이 조성물의 투여는 바람직하지 않은 임상적 효과를 유발하지 않았다. 마찬가지로, 연구된 파라미터는 간 또는 신장 독성을 입증하지 않았다.
실시예 6: 자발적 신경교종을 갖는 개 ("GBM 개 대상체"로 지칭됨)에게 경구 경로에 의해 투여된 BIM2b PO의 항-GBM 효능의 연구
이 연구의 목적은 개 신경교종의 치료에 있어서 본 발명에 따른 조성물로 투여된 화합물 BIM2b의 효능을 평가하는 것이었다.
영상 진단된 자발적 신경교종을 갖는 9마리의 개가 연구에 포함되었다. 개를 5 kg 트랑쉬 당 3 mg/kg의 화합물 BIM2b (1 ml의 실시예 2로부터의 조성물)의 일일 용량으로 경구로 처리하였다.
연구는 21일의 처리의 5 사이클 (105일), 이어서 3개월의 2 사이클의 관찰을 포함한다. 상태 및 종양 부피를 MRI에 의해 평가한다.
제D0일 (제1 투여)에, GBM 개 대상체를 임상적으로 검사하고, 혈액 샘플을 생화학적 파라미터의 분석을 위해 수집한다. D15에, 심전도를 기록하고, 혈액 샘플을 취한다. D21로부터 시작하여, 개를 검토하고, 종양 반응 및/또는 독성에 따라 증량시키거나 (원래 용량의 + 25%), 감량시킨다 (원래 용량의 -25%).
심전도, 혈액 샘플 및 MRI를 D42, D63, D84 및 D105에, 그 후 처리를 중지한지 3개월 및 6개월 후에 수행한다.
종양 반응을 RECIST 기준 (고형 종양에서의 반응 평가 기준)에 기반하여 MRI에 의해 평가한다. 이들 기준은 종양 반응을 하기와 같이 정의한다:
- 진행은 선행 MRI 대비 20% 초과의 종양의 최대 축의 크기의 증가이고;
- 퇴행은 선행 MRI 대비 30% 초과의 종양의 최대 축의 크기의 감소에 의해 정의되고;
- 안정성은 30% 미만의 감소와 20% 미만의 증가 사이의 종양의 크기의 변화에 의해 정의된다.
결과
이 연구는 22개월 지속되었다. 포함된 9마리의 개 중 3마리는, 이들이 D42에 도달하지 않았기 때문에 (특히 질환의 너무 진행된 단계에서의 포함으로 인한 사망) 분석되지 않았다. 나머지 6마리의 개 중에서, 2마리의 개 (N 및 G)는 각각 D165 (5.5개월) 및 D126 (4.2개월)에 죽었다. GBM 개 대상체 N으로부터의 종양을 BIM2b 및 그의 대사물을 정량화하는데 사용하였다 (실시예 8).
나머지 4마리의 GBM 개 대상체에 대해, 경구 경로에 의한 처리는 내약성이 양호한 것으로 밝혀졌다. 모든 4마리의 개에 대해 임상적 징후의 개선이 확인된다: 2마리는 안정하게 유지되었고, 매우 명확한 퇴행이 다른 2마리 경우에 관찰되었으며, 그들 중 한 마리 (D)의 경우 병변은 거의 사라졌다. 도 4는 D42에서 개 D의 경우 종양의 사라짐을 나타낸다.
실시예 7: BIM2b PO로 경구 처리된 마우스의 뇌에서의 BIM2b의 분석
경구로 BIM2b PO로의 건강한 마우스의 처리 및 뇌의 출처는 실시예 4에 기재되어 있다.
뇌에서의 화합물 BIM2b 및 그의 대사물을 방법 섹션에 기재된 바와 같이 HPTLC에 의해 분리하고, 검출하고, 정량화한다.
결과는 하기 표 1에 주어진다:
표 1
결과는 경구 경로에 의해 본 발명에 따른 조성물 중 BIM2b PO로 처리된 마우스의 뇌에서 화합물 BIM2b가 발견됨을 나타낸다. 이는 화합물 BIM2b가, 처리된 건강한 마우스의 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 횡단함을 입증한다. D22에 마우스 뇌 중 BIM2b의 함량의 현저한 하강 (91.5%)과 D20에 처리의 중지 사이의 명백한 상관관계가 관찰된다. 대사물은 단지 흔적량으로 발견된다.
신생물성 병리상태의 경우, BBB보다는 BTB (혈액-종양 장벽)가 언급된다. BTB는 종양의 존재에 의해 및 그의 생리학에 의해 약화된다. 연구는 분자가 BBB보다 BTB를 더 용이하게 횡단함을 제시하고 있다.
따라서, BBB를 횡단한다는 것은 BTB 횡단의 예측인자로 간주될 수 있다.
마우스가 섭취한 총량 대비 뇌 내 발견된 BIM2b의 백분율은 D18에 0.013%이다.
실시예 8: 경구 경로에 의해 BIM2b PO로 처리된 GBM 개 대상체의 종양에서의 BIM2b의 분석.
GBM 종양은 실시예 6에서의 개 N으로부터의 것이다.
종양에서의 화합물 BIM2b 및 그의 대사물을 섹션 II) 방법에 기재된 바와 같이 HPTLC에 의해 분리하고, 검출하고, 정량화한다.
결과는 분석된 212.7 mg의 종양 단편에서 3.7 μg의 BIM2b의 존재를 나타낸다. 개가 섭취한 BIM2b의 총량 대비 전체 종양에서 발견된 BIM2b의 중량 백분율은 0.39%; 즉, 건강한 마우스의 뇌에서 발견되는 중량 백분율 (실시예 7)보다 30배 더 많다.
종양의 부검이 처리를 중지한지 21일 후에 수행되었고 BIM2b가 종양에서 여전히 발견된다는 사실은, BIM2b PO에 함유된 화합물 BIM2b가 BTB를 횡단하고 GBM 종양에서 우선적으로 존재한다는 것을 보여준다.
참고문헌
Claims (24)
- 적어도 1종의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체 및 지질 비히클을 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 지질 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함하고, 7β-히드록시콜레스테롤 유도체는 화학식 (I)에 상응하는 것인 조성물.
상기 식에서
- A는
-C(O)R1 기를 나타내고, 여기서 R1은 비치환되거나, 적어도 1개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된, 5 내지 14개의 구성원을 포함하고 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클이고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 아릴을 나타내거나;
또는
-(R2)n- 기를 나타내고, 여기서 R2는 그의 C-말단에 의해 결합된 아미노산 잔기이고, n= 1 내지 3이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 상기 아미노산의 N-말단은 -C(O)R3 기로 치환될 수 있고, 여기서 R3은 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬 기; 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬 기; 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬옥시 기 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬옥시 기이고,
- B는 -C(O)R4 기를 나타내고, 여기서 R4는 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬; 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 기이거나; R4는 OR5를 나타내고, 여기서 R5는 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬이다. - 적어도 1종의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 및 1개 이상의 지질 층(들)으로부터 형성된 지질 베지클로 이루어지거나 비-리포솜 형태의 인지질로 이루어진 지질 비히클을 제외한 지질 비히클을 포함하는 조성물로서, 여기서 7β-히드록시콜레스테롤 유도체는 화학식 (I)에 상응하는 것인 조성물.
상기 식에서
- A는
-C(O)R1 기를 나타내고, 여기서 R1은 비치환되거나, 적어도 1개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된, 5 내지 14개의 구성원을 포함하고 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클이고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 아릴을 나타내거나;
또는
-(R2)n- 기를 나타내고, 여기서 R2는 그의 C-말단에 의해 결합된 아미노산 잔기이고, n= 1 내지 3이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 상기 아미노산의 N-말단은 -C(O)R3 기로 치환될 수 있고, 여기서 R3은 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬 기; 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬 기; 모노- 또는 폴리시클릭 C6-C14 아릴알킬옥시 기 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C14 헤테로아릴알킬옥시 기이고,
- B는 -C(O)R4 기를 나타내고, 여기서 R4는 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬; 비치환되거나, 상기 정의된 바와 같은 OR, NRR', NHR 및 SR로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 기이거나; R4는 OR5를 나타내고, 여기서 R5는 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비히클이 인지질 이외의 적어도 1종의 지질을 포함하는 것인 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 지질 비히클이 오일 또는 오일의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구 경로에 의한 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 상기 지질 비히클 중 용액으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 비히클이 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 비히클이 아르간 오일, 아보카도 오일, 아마씨 오일, 해바라기 오일, 야자 오일, 캐비지 야자 오일, 코코넛 오일, 포도씨 오일, 흑겨자 오일, 양귀비씨 오일, 시어 버터 오일, 스위트 아몬드 오일, 대두 오일, 땅콩 오일, 면실 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 코코아 오일, 피마자 오일, 모링가 오일 (또는 벤 오일), 평지씨 오일, 안나토 오일, 맥아 오일, 잇꽃 오일, 호두 오일, 헤이즐넛 오일, 순무 평지 오일 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 식물성 오일을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 비히클이 아르간 오일인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에 있어서, A가 -C(O)R1 기를 나타내고, 여기서 R1이 적어도 1개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로 치환된, 5개의 구성원을 포함하고 2개의 산소 원자를 포함하는 포화 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에 있어서, B가 -C(O)R4 기를 나타내고, 여기서 R4가 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이거나, R4가 OR5를 나타내고, 여기서 R5가 선형 또는 분지형 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에 있어서, B가 알킬 기가 C1-C6인 아실 기 또는 알킬 기가 C1-C6인 알콕시카르보닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 (I)에서,
A가
- -(R2)n- 기, 여기서 R2는 아미노산 잔기이고, n = 2임; 또는
- -(R2)n- 기, 여기서 R2는 아미노산 잔기이고, n= 2이고, 상기 아미노산의 N-말단은 아릴알콕시카르보닐 기, 특히 벤질옥시카르보닐로 치환됨; 또는
- 그의 N-말단에서 아릴알콕시카르보닐 기, 특히 벤질옥시카르보닐로 임의로 치환된, 글리시닐 라디칼에 결합된 알라닐 라디칼; 또는
- 그의 N-말단에서 아릴알콕시카르보닐 기, 특히 벤질옥시카르보닐로 임의로 치환된, 글리시닐 라디칼에 결합된 메티오닐 라디칼을 나타내고,
- B가 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 7β-히드록시콜레스테롤 유도체가
- A가 3-벤질옥시카르보닐-글리시닐-알라닐 기이고, B가 tert-부톡시카르보닐 기이거나,
- A가 3-벤질옥시카르보닐-글리시닐-알라닐 기이고, B가 아세틸 기이거나,
- A가 -C(O)R1 기이고, 여기서 R1은 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기이고, B가 tert-부톡시카르보닐 기인 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 것인 조성물. - 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
7β-히드록시콜레스테롤 유도체가
A가 -C(O)R1 기이고, 여기서 R1은 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기이고, B가 아세틸 기인 화학식의 화학식 (I)의 화합물인 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 함량이 조성물의 총 부피의 0.1 내지 3.5% (w/v)인 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 함량이 1 내지 35 mg/ml, 바람직하게는 30 mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 비히클의 함량이 조성물의 총 부피의 90 내지 99% (v/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 조성물이 경구 경로에 의한 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서,
- 제1항, 제2항 및 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 7β-히드록시콜레스테롤 유도체, 지질 비히클 및 공-용매를 함유하는 혼합물을 제조하는 단계,
- 임의로 항산화제를 첨가하는 단계, 및
- 적용가능한 경우, 공-용매를 증발시키는 단계
를 포함하는 방법. - 제21항에 있어서, 지질 비히클이 제3항, 제4항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물성 병리상태 또는 악성 혈액병증의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 제23항에 있어서, 신생물성 병리상태가 다형성 교모세포종인 조성물.
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