KR20210039973A - 종양 표적화 단백질 또는 이의 단편 및 그것에 결합하는 항체 및 이의 용도 - Google Patents

종양 표적화 단백질 또는 이의 단편 및 그것에 결합하는 항체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양 표적화 단백질 또는 이의 단편 및 그것에 결합하는 항체 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 이의 용도에 관한 것이다. 또한, A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 A56 단백질, 이의 단편 또는 이의 변이체를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터는 항암바이러스를 벡터로서 사용하여 개체에 투여할 경우 1차적으로 암세포만을 특이적으로 사멸시킨다. 또한, 항암바이러스에 감염되었음에도 살아남은 암세포는 세포 표면에 A56 단백질을 발현하고 있어 2차 항암치료를 위한 표적화가 가능하다. 따라서, 본 발명의 일 구체예인 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 A56에 결합하는 항체를 이용할 경우, 암을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

종양 표적화 단백질 또는 이의 단편 및 그것에 결합하는 항체 및 이의 용도{TUMOR TARGETING PROTEIN OR FRAGMENT THEREOF, ANTIBODY AGAINST IT AND USE THEREOF}
본 발명은 종양 표적화 단백질 또는 이의 단편 및 그것에 결합하는 항체 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 A56 단백질의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 이의 용도에 관한 것이다. 또한, A56 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도에 관한 것이다.
암은 종양이라고도 불리며, 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 세포를 의미한다. 현대사회의 인구 고령화, 흡연 인구의 증가, 음주량의 증가, 식습관의 서구화 및 환경오염으로 인해 암 발병률이 지속적으로 증가하고 있다.
암의 치료방법으로는 외과요법, 방사선요법, 화학요법 등이 있다. 구체적으로, 외과요법은 암 조직을 체내에서 제거하는 치료방법으로, 조기암 또는 병소가 일부에 국한되어 있는 암에 대해서는 매우 효과적이다. 하지만, 병소 주위의 조직 속에 침윤하거나 림프선으로 전이된 암은 제거하기 힘들며, 이러한 암은 재발병할 확률이 높다. 이런 경우 방사선 요법 또는 화학요법을 병용하여 치료한다. 방사선요법이나 화학요법은 진행암 또는 말기암의 치료에 주로 쓰이지만, 정상 세포들에도 영향을 미쳐 심각한 부작용을 초래한다.
최근 암의 치료방법으로서 면역세포 치료제가 활발히 연구되고 있다. 면역세포치료제는 암세포를 죽이는데 환자의 면역세포를 이용한다는 점에서 기존의 치료방법과 차이가 있다. 구체적으로, 면역세포 치료제는 환자의 면역세포를 수득하고, 이를 증식 또는 암세포에 특이적으로 공격하게 작용하도록 활성화시킨 후 다시 환자의 체내에 넣어주는 방식으로, 약물로 인한 부작용을 최소화하면서 항암 효과를 극대화한 방법이다.
또한, 지난 5년간 암을 치료하는 면역 요법으로써 면역 체크포인트 억제제(Immune checkpoint inhibitor)가 활발히 연구되었다. 특히, CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), PD-1(Programmed cell death protein 1) 및 PD-L1과 같은 면역 체크포인트에 대한 억제제가 연구되어 왔다. 이필리무맙(ipilimumab, anti-CTLA-4), 니볼루맙(nivolumab, anti-PD-1) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab, anti-PD-1)과 같은 면역 체크포인트 억제제는 여러 종류의 암 치료에 대한 규제 기관의 승인을 받았다. 하지만, 면역 체크포인트 억제제는 흑색종, 폐암, 두경부암, 신장암, 방광암과 같은 특정 유형의 암을 가진 환자의 치료에 제한된다.
따라서, 안전하고 고형암에도 효과적으로 표적화시킬 수 있는 암세포 표적화 방법에 대한 지속적인 연구개발이 필요한 실정이다.
Park B-H et al., Lancet Oncol, 533-42, 2008 Thorne SH et al., Molecular Therapy vol. 18: 1698-705, 2010
이에 본 발명자들은 안전하고 효과적으로 암세포를 표적화하는 방법을 개발하기 위해 연구한 결과, A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 주입하여 암세포에 처리하는 경우, 암세포 표면에 A56 단백질이 발현되는 것을 확인하였다. 또한, A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체가 암세포의 세포 표면에 발현된 A56 단백질에 결합하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은, A56 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 절편을 유효성분으로 포함하는 항암제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, A56 단백질 또는 이의 단편과 결합하는 항체 또는 이의 절편을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 서열번호 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1073, 1075, 1077, 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 암 표적화 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 암 표적화 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 항암바이러스 및 상기 항체 또는 이의 절편을 포함하는 암 치료용 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 항암바이러스를 포함하는 암을 표적화시키기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 A56 단백질, 이의 단편 또는 이의 변이체를 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 벡터로서 사용하여 개체에 투여할 경우 1차적으로 암세포만을 특이적으로 사멸시킨다. 또한, 항암바이러스에 감염되었음에도 살아남은 암세포는 세포 표면에 A56 단백질을 발현하고 있어 2차 항암치료를 위한 표적화가 가능하다. 따라서, 본 발명의 일 구체예인 A56 단백질, 이의 단편, 또는 이의 변이체를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 및 A56 또는 이의 단편에 결합하는 항체를 이용할 경우, 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
도 1은 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 이용한 종양 세포의 표적화 과정을 나타낸 도면이다.
도 2는 인간 폐암 세포주(A549)에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스로 감염시킨 후, 감염된 A549 세포주 표면에서 A56 단백질의 발현 유무를 면역형광염색을 통해 확인한 도면이다.
도 3은 인간 대장암 세포주(HCT-116)에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스로 감염시킨 후, 감염된 HCT-116 세포주 표면에서 A56 단백질의 발현 유무를 면역형광염색을 통해 확인한 도면이다.
도 4는 인간 대장암 세포주(HT-29)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 복강내 투여한 후, 각 조직 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 5는 정상 토끼에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 복강내 투여한 후, 각 조직 표면에서의 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 6은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 종양내 투여한 후, 7일, 10일 및 14일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 7은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스 및 히드록시유레아를 종양내 투여한 후, 7일, 10일 및 14일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 8은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 2차 투여한 후, 21일, 24일 및 28일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.도 9는 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 히드록시유레아와 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 2차 투여한 후, 21일, 24일 및 28일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 10은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스 및 히드록시유레아를 투여한 후, 마우스의 종양의 부피를 측정한 도면이다.
도 11은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스 및 히드록시유레아를 투여한 후, 마우스의 체중을 측정한 도면이다.
도 12는 A56 단백질 및 이의 단편의 일 구체예를 표기한 도면이다.
도 13은 A56 단백질 및 이의 단편이 세포 표면에 발현되는 것을 확인한 도면이다.
도 14 내지 도 19는 제조한 항-A56 항체들과 A56 간의 친화도를 측정한 도면이다.
도 20a는 A56-01A02 내지 A56-02B06의 항체 생산량을 확인한 도면이다.
도 20b는 A56-01A02 내지 A56-02B06의 항체 생산량을 나타낸 그래프이다.
도 20c는 A56-02D04 내지 A56-59E12의 항체 생산량을 확인한 도면이다.
도 21 내지 도 37은 생산된 항-A56 항체를 정제한 후, SDS-PAGE를 통해 확인한 도면이다.
도 38은 항암바이러스를 처리 또는 처리하지 않은 Hela 또는 HT-29 세포주에 항-A56 항체 5종을 각각 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 39는 항암바이러스를 처리 또는 처리하지 않은 A549, MCF-7 또는 PC-3 세포주에 항-A56 항체 3종을 각각 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 40은 항암바이러스를 처리 또는 처리하지 않은 Hela 세포주에 항-A56 항체(Antibodies-Online)를 처리한 후, 측정한 FACS 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 41은 항암바이러스를 처리 또는 처리하지 않은 Hela 세포주에 항-A56 항체(LakePharma variant3)를 처리한 후, 측정한 FACS 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 42는 항암바이러스를 처리 또는 처리하지 않은 Hela 세포주에 항-A56 항체(LakePharma variant4)를 처리한 후, 측정한 FACS 분석 결과를 나타낸
도 43은 항암바이러스를 처리 또는 처리하지 않은 Hela 세포주에 항-A56 항체(Antibodies-Online, LakePharma variant3 및 LakePharma variant4)를 처리한 후, 측정한 FACS 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 44는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab18)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 45는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab19)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 46은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab01)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 47은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab13)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 48은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab14)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 49는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab08)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 50은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab03)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 51은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab51)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 52는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab55)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 53은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 54는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(LP Variant3)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 55는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(LP Variant4)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 56은 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 비교한 도면이다.
도 57은 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 비교한 도면이다.
도 58은 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 59는 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 60은 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 LakePharma variant3 및 LakePharma variant4를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 61은 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 A549 암세포주에 LakePharma사로부터 제조한 항-A56 항체(Ab18, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 62는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab18)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 63은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab19)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 64는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab01)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 65는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab13)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 66은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab14)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 67은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab08)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 68은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab03)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 69는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab51)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 70은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab55)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 71은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 72는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(LP Variant3)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 73은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(LP Variant4)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 74는 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 비교한 도면이다.
도 75는 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 비교한 도면이다.
도 76은 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 77은 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 78은 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 LakePharma variant3 및 LakePharma variant4를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 79는 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 PC3 암세포주에 LakePharma variant3 및 LakePharma variant4를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 80은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab18)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 81은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab19)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 82는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab01)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 83은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab13)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 84는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab14)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 85는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab08)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 86은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab03)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 87은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab51)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 88은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab55)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 89는 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 90은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(LP Variant3)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 91은 항암바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(LP Variant4)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 92는 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 비교한 도면이다.
도 93은 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 항-A56 항체(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 비교한 도면이다.
도 94는 항암바이러스(OTS-412)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 LakePharma variant3 및 LakePharma variant4를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 95는 항암바이러스(WOTS-418)를 처리 또는 처리하지 않은 MCF7 암세포주에 LakePharma variant3 및 LakePharma variant4를 처리한 후, 유세포분석기로 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 96은 제조한 항체를 이용하여 ELISA 테스트를 수행한 결과를 나타낸 도면이다.
도 97은 Fc가 융합된 A56 융합 단백질의 발현량을 확인한 도면이다.
도 98은 제조한 A56의 단편의 발현량을 확인한 도면이다.
도 99는 항암바이러스(OTS-412 및 WOTS-418)의 A56 단백질에 대한 서열 상동성을 분석한 도면이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 측면은, A56 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 절편을 유효성분으로 포함하는 항암제를 제공한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "A56 단백질"이란, 폭스비리데 계열(poxviridae)의 바이러스가 숙주세포를 감염시킨 후 바이러스 유전자에 코딩되어 있는 A56, A56R 또는 HA로 표현되는 유전자(예: GeneID: 3707652)의 해독(解讀) 단백질을 말한다. 상기 A56 단백질 또는 이의 단편이 서열번호 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1073, 1075, 1077, 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산이 서열번호 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061, 1072, 107, 1076, 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 A56 단백질은 야생형 A56 단백질 또는 이의 변이체일 수 있다. 상기 야생형 A56 단백질은 서열번호 1038 또는 1073으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다. 또한, 상기 야생형 A56 단백질을 코딩하는 핵산은 서열번호 1039 또는 1072로 표시되는 염기서열일 수 있다.
또한, 상기 A56 단백질의 변이체는 A56 단백질과 같이 암세포 표면에 위치할 수 있는 한, 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실, 또는 부가될 수 있다. 상기 A56 단백질 변이체를 코딩하는 염기서열은 서열번호 1038 또는 1073으로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있으며, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있다. 구체적으로, 상기 A56 단백질의 변이체는 서열번호 1075 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 상기 A56 단백질의 변이체를 코딩하는 핵산은 서열번호 1074 또는 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
상기 A56 단백질의 단편은 서열번호 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1077로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 상기 단편을 코딩하는 핵산은 서열번호 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1076으로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 염기서열일 수 있다. 구체적으로, 서열번호 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1077로 표시되는 폴리펩티드를 코딩하는 염기서열은 각각 순서대로 서열번호 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061 또는 1076으로 표시될 수 있다.
또한, 상기 A56 단백질의 단편을 코딩하는 염기서열은 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1077로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있으며, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "항체"란, 항원과 결합하여 항원의 작용을 방해하거나, 항원을 제거하는 면역단백질을 의미한다. 항체에는 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE의 5종류가 있으며, 각각 중쇄 불변영역 유전자 μ, δ, γ, α, ε로부터 만들어진 중쇄를 포함한다. 항체기술에서는 주로 IgG가 사용되는데 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4의 4종류의 동종(isotype)이 있으며, 각각의 구조 및 기능적 특성은 상이할 수 있다.
상기 IgG는 중쇄(heavy chain, 약 50 kDa) 단백질 2개와 경쇄(light chain, 약 25 kDa) 단백질 2개로 만들어진 Y자 모양의 매우 안정된 구조(분자량, 약 150 kDa)를 형성하고 있다. 항체의 경쇄와 중쇄는 아미노산 서열이 항체들마다 서로 다른 가변영역(variable region)과 아미노산 서열이 같은 불변영역(constant region)으로 나뉘어져 있다. 중쇄 불변영역에는 CH1, H(hinge), CH2, CH3 도메인이 존재한다. 각 도메인은 두 개의 β-시트(sheet)로 구성되어 있고 분자 내 이화항결합(disulfide bond)으로 연결되어 있다. 중쇄와 경쇄의 가변영역 두 개가 합쳐져 항원 결합 부위(antigen binding site)가 형성된다. 상기 부위는 Y자 모양의 두 개의 팔에 각각 한 개씩 존재하는데 이러한 항원과 결합할 수 있는 부분을 Fab(antibody binding fragment)이라 하고, 항원과 결합하지 못하는 부분을 Fc(crystalizable fragment)라고 한다. Fab과 Fc은 유연한 경첩 부위(hinge region)로 연결되어 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "CDR"이란, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역 안에 항체마다 다른 아미노산 서열을 가지는 부위인 초가변영역(hypervariable region)으로서, 항원과 결합하는 부위를 의미한다. 항체의 입체구조를 살펴보면, CDR은 항체의 표면에서 고리(loop) 모양을 하고 있고 고리 아래에는 이를 구조적으로 지지해주는 FR(framework region)이 존재한다. 중쇄와 경쇄에는 각각 세 개씩의 고리구조가 존재하며, 이들 여섯 개의 고리 지역 구조는 서로 합쳐져서 항원과 직접적으로 접촉한다. 상기 여섯 개의 고리 지역 구조의 항원 결합 부위 각각을 편의상 CDR1, CDR2, CDR3, CDR4, CDR5 및 CDR6라고 지칭한다.
또한, 상기 항체 절편은 Fab, scFv, F(ab)2 및 Fv로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 항체 절편은 항원과의 결합 자극을 세포나 보체 등에 전달하는 기능(effector function)을 하는 결정가능 영역(Fc region)을 제외한 항원결합 도메인들을 말하며, 단일 도메인 항체(single domain antibody)나 소형 항체(minibody) 등과 같은 3세대 항체 절편을 포함할 수 있다.
또한, 상기 항체 절편은 완전한 구조의 IgG에 비하여 크기가 작기 때문에 조직이나 종양으로의 침투율이 좋고, 박테리아에서 생산할 수 있으므로 생산 비용이 적게 드는 장점이 있다. 또한, 상기 항체 절편은 Fc가 없기 때문에 항원과의 결합 자극을 세포나 보체 등에 전달하는 기능을 원하지 않는 경우에 사용한다. 항체 절편은 인체 내에서의 반감기가 짧아 생체 진단용으로 적합하지만, 항체를 이루고 있는 아미노산 중 일부 염기성, 산성 혹은 중성 아미노산을 상호 교체할 경우 그 항체만의 고유한 등전점(isoelectric point, pI)이 바뀔 수 있다. 이러한 항체의 등전점 변화가 항체의 생체 내 독성 부작용을 경감한다거나 수용성을 증가시키는 등의 변화를 유도할 수 있으므로 치료용 항체의 경우 친화도나 구조적 형태를 고려하여 완전한 구조의 IgG를 사용할 수 있다.
상기 항체는 공지의 단일클론 항체 제조기술로 용이하게 제조될 수 있다. 단일클론항체를 제조하는 방법은 면역된 동물로부터 얻은 B 림프구를 사용하여 하이브리도마를 제조함으로써 수행되거나, 파지 디스플레이(phage display) 기술을 이용함으로써 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 1, 18, 35, 52, 69, 86, 103, 120, 137, 154, 171, 188, 205, 222, 239, 256, 273, 290, 307, 324, 341, 358, 375, 392, 409, 426, 443, 460, 477, 494, 511, 528, 545, 562, 579, 596, 613, 630, 647, 664, 681, 698, 715, 732, 749, 766, 783, 800, 817, 834, 851, 868, 885, 902, 919, 936, 953, 970, 987, 1004, 1021, 1062 및 1063으로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR1;
서열번호 2, 19, 36, 53, 70, 87, 104, 121, 138, 155, 172, 189, 206, 223, 240, 257, 274, 291, 308, 325, 342, 359, 376, 393, 410, 427, 444, 461, 478, 495, 512, 529, 546, 563, 580, 597, 614, 631, 648, 665, 682, 699, 716, 733, 750, 767, 784, 801, 818, 835, 852, 869, 886, 903, 920, 937, 954, 971, 988, 1005, 1022 및 1064로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR2; 및
서열번호 3, 20, 37, 54, 71, 88, 105, 122, 139, 156, 173, 190, 207, 224, 241, 258, 275, 292, 309, 326, 343, 360, 377, 394, 411, 428, 445, 462, 479, 496, 513, 530, 547, 564, 581, 598, 615, 632, 649, 666, 683, 700, 717, 734, 751, 768, 785, 802, 819, 836, 853, 870, 887, 904, 921, 938, 955, 972, 989, 1006, 1023 및 1065로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
서열번호 4, 21, 38, 55, 72, 89, 106, 123, 140, 157, 174, 191, 208, 225, 242, 259, 276, 293, 310, 327, 344, 361, 378, 395, 412, 429, 446, 463, 480, 497, 514, 531, 548, 565, 582, 599, 616, 633, 650, 667, 684, 701, 718, 735, 752, 769, 786, 803, 820, 837, 854, 871, 888, 905, 922, 939, 956, 973, 990, 1007, 1024 및 1066으로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR1;
서열번호 5, 22, 39, 56, 73, 90, 107, 124, 141, 158, 175, 192, 209, 226, 243, 260, 277, 294, 311, 328, 345, 362, 379, 396, 413, 430, 447, 464, 481, 498, 515, 532, 549, 566, 583, 600, 617, 634, 651, 668, 685, 702, 719, 736, 753, 770, 787, 804, 821, 838, 855, 872, 889, 906, 923, 940, 957, 974, 991, 1008, 1025 및 1067로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR2; 및
서열번호 6, 23, 40, 57, 74, 91, 108, 125, 142, 159, 176, 193, 210, 227, 244, 261, 278, 295, 312, 329, 346, 363, 380, 397, 414, 431, 448, 465, 482, 499, 516, 533, 550, 567, 584, 601, 618, 635, 652, 669, 686, 703, 720, 737, 754, 771, 788, 805, 822, 839, 856, 873, 890, 907, 924, 941, 958, 975, 992, 1009, 1026 및 1068로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 1, 35, 120, 222, 239, 290, 324, 341, 851, 919, 1062 또는 1063의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1;
서열번호 2, 36, 121, 223, 240, 291, 325, 342, 852, 920 또는 1064의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및
서열번호 3, 37, 122, 224, 241, 292, 326, 343, 853, 921 또는 1065의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
서열번호 4, 38, 123, 225, 242, 293, 327, 344, 854, 922 또는 1066의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1;
서열번호 5, 39, 124, 226, 243, 294, 328, 345, 855, 923 또는 1067의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및
서열번호 6, 40, 125, 227, 244, 295, 329, 346, 856, 924 또는 1068의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 123의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 222의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 223의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 224의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 239의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 240의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 241의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 242의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 243의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 244의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 290의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 291의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 292의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 294의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 324의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 325의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 326의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 327의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 328의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 341의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 342의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 343의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 344의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 345의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 851의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 852의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 853의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 854의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 855의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 856의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 919의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 920의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 921의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 922의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 923의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 924의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 1062 또는 1063의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 1064의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 1065의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 서열번호 1066의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 1067의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 1068의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함할 수 있다.
일 실시예로 상기 항체 또는 이의 절편은 하기의 CDR의 조합을 포함하는 것 일 수 있다:
항체 H-CDR1
(서열번호)		 H-CDR2
(서열번호)		 CDR3
(서열번호)		 CDR1
(서열번호)		 CDR2
(서열번호)		 L-CDR3
(서열번호)
A56-01A02
(Ab01)		 1 2 3 4 5 6
A56-01A03 18 19 20 21 22 23
A56-01A04
(Ab03)		 35 36 37 38 39 40
A56-01A05 52 53 54 55 56 57
A56-01B01 69 70 71 72 73 74
A56-01C08 86 87 88 89 90 91
A56-01C12 103 104 105 106 107 108
A56-01F12
(Ab08)		 120 121 122 123 124 125
A56-01G06 137 138 139 140 141 142
A56-01G11 154 155 156 157 158 159
A56-01H01 171 172 173 174 175 176
A56-01H02 188 189 190 191 192 193
A56-01H11 205 206 207 208 209 210
A56-02A02
(Ab13)		 222 223 224 225 226 227
A56-02B01
(Ab14)		 239 240 241 242 243 244
A56-02B02 256 257 258 259 260 261
A56-02B06 273 274 275 276 277 278
A56-02B08
(Ab16)		 290 291 292 293 294 295
A56-02B10 307 308 309 310 311 312
A56-02C06
(Ab18)		 324 325 326 327 328 329
A56-02C07
(Ab19)		 341 342 343 344 345 346
A56-02C09 358 359 360 361 362 363
A56-02D04 375 376 377 378 379 380
A56-02E01 392 393 394 395 396 397
A56-02E05 409 410 411 412 413 414
A56-02F05 426 427 428 429 430 431
A56-03A09 443 444 445 446 447 448
A56-03B03 460 461 462 463 464 465
A56-03D02 477 478 479 480 481 482
A56-03H11 494 495 496 497 498 499
A56-07A09 511 512 513 514 515 516
A56-08A01 528 529 530 531 532 533
A56-10A01 545 546 547 548 549 550
A56-11B10 562 563 564 565 566 567
A56-11C04 579 580 581 582 583 584
A56-15A01 596 597 598 599 600 601
A56-16E02 613 614 615 616 617 618
A56-18C03 630 631 632 633 634 635
A56-18G02 647 648 649 650 651 652
A56-20A05 664 665 666 667 668 669
A56-20G03 681 682 683 684 685 686
A56-20G12 698 699 700 701 702 703
A56-21B10 715 716 717 718 719 720
A56-21F02 732 733 734 735 736 737
A56-21H04 749 750 751 752 753 754
A56-22G10 766 767 768 769 770 771
A56-24A05 783 784 785 786 787 788
A56-30H01 800 801 802 803 804 805
A56-32H08 817 818 819 820 821 822
A56-35A06 834 835 836 837 838 839
A56-35G07
(Ab51)		 851 852 853 854 855 856
A56-36B11 868 869 870 871 872 873
A56-41C01 885 886 887 888 889 890
A56-42H07 902 903 904 905 906 907
A56-44G01
(Ab55)		 919 920 921 922 923 924
A56-46A07 936 937 938 939 940 941
A56-50A09 953 954 955 956 957 958
A56-50A11 970 971 972 973 974 975
A56-54C01 987 988 989 990 991 992
A56-59A11 1004 1005 1006 1007 1008 1009
A56-59E12 1021 1022 1023 1024 1025 1026
LakePharma variant3 1062 1064 1065 1066 1067 1068
LakePharma variant4 1063
특히, 상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 8, 25, 42, 59, 76, 93, 110, 127, 144, 161, 178, 195, 212, 229, 246, 263, 280, 297, 314, 331, 348, 365, 382, 399, 416, 433, 450, 467, 484, 501, 518, 535, 552, 569, 586, 603, 620, 637, 654, 671, 688, 705, 722, 739, 756, 773, 790, 807, 824, 841, 858, 875, 892, 909, 926, 943, 960, 977, 994, 1011, 1028, 1069 및 1070으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 항체 또는 이의 절편은, 서열번호 8, 42, 127, 229, 246, 297, 331, 348, 858, 926, 1069 및 1070으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
또한, 상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 9, 26, 43, 60, 77, 94, 111, 128, 145, 162, 179, 196, 213, 230, 247, 264, 281, 298, 315, 332, 349, 366, 383, 400, 417, 434, 451, 468, 485, 502, 519, 536, 553, 570, 587, 604, 621, 638, 655, 672, 689, 706, 723, 740, 757, 774, 791, 808, 825, 842, 859, 876, 893, 910, 927, 944, 961, 978, 995, 1012, 1029 및 1071로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 항체 또는 이의 절편은, 서열번호 9, 43, 128, 230, 247, 298, 332, 349, 859, 927 및 1071로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 8, 25, 42, 59, 76, 93, 110, 127, 144, 161, 178, 195, 212, 229, 246, 263, 280, 297, 314, 331, 348, 365, 382, 399, 416, 433, 450, 467, 484, 501, 518, 535, 552, 569, 586, 603, 620, 637, 654, 671, 688, 705, 722, 739, 756, 773, 790, 807, 824, 841, 858, 875, 892, 909, 926, 943, 960, 977, 994, 1011, 1028, 1069 및 1070으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 및 서열번호 9, 26, 43, 60, 77, 94, 111, 128, 145, 162, 179, 196, 213, 230, 247, 264, 281, 298, 315, 332, 349, 366, 383, 400, 417, 434, 451, 468, 485, 502, 519, 536, 553, 570, 587, 604, 621, 638, 655, 672, 689, 706, 723, 740, 757, 774, 791, 808, 825, 842, 859, 876, 893, 910, 927, 944, 961, 978, 995, 1012, 1029 및 1071로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 8, 42, 127, 229, 246, 297, 331, 348, 858, 926, 1069 및 1070으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변영역 및 서열번호 9, 43, 128, 230, 247, 298, 332, 349, 859, 927 및 1071로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
상기 항암제는 항암바이러스에 감염된 암세포를 타겟으로 할 수 있다. 구체적으로, 상기 항암바이러스는 항암바이러스 백시니아 바이러스(vaccinia virus)일 수 있다. 상기 항암바이러스는 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 것일 수 있다.
A56 단백질 또는 이의 단편은 상술한 바와 동일하다. 상기 A56 단백질은 야생형 A56 단백질 또는 A56 단백질의 변이체일 수 있다. 상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산은 야생형 A56 단백질 또는 A56 단백질의 변이체를 코딩하는 핵산일 수 있다.
상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산이 서열번호 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059 또는 1061, 1072, 1074, 1076, 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
상기 백시니아 바이러스는 웨스턴 리저브(Western Reserve, WR), NYVAC(New York Vaccinia Virus), Wyeth(The New York City Board of Health; NYCBOH), LC16m8, 리스터(Lister), 코펜하겐(Copenhagen), 티안탄(Tian Tan), USSR, 타쉬켄트(TashKent), 에반스(Evans), IHD-J(International Health Division-J) 또는 IHD-W(International Health Division-White) 백시니아 바이러스 주(strain)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항암바이러스는 티미딘 키나아제(Thymidine kinase, TK) 유전자를 결손시킨 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 항암바이러스는 티미딘 키나아제 유전자를 결손시킨 재조합 백시니아 바이러스일 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "TK(thymidine kinase)"란, 티미딘 키나아제로 불리며, 뉴클레오티드의 생합성에 관여하는 효소를 의미한다. 상기 TK는 세포 및 바이러스의 뉴클레오티드의 생합성에 모두 쓰이는 효소이다. 이때, 세포의 경우 정상세포는 더 이상 분열하지 않아 TK가 존재하지 않으며, 모근세포처럼 빠르게 분열하는 세포라 하더라도 TK의 양이 바이러스가 이용할 만큼 충분하지 않다. 이러한 점을 이용해 바이러스에서 TK 유전자를 결손 시킴으로써 바이러스가 암세포의 TK가 존재하는 경우에만 증식할 수 있게 함으로써, 암세포만을 선택적으로 사멸시킬 수 있다.
상기 항암제는 생리적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 항암제는 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 또는 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 항암제는 주사제의 형태일 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 1985)에 게시되어 있는 것을 사용할 수 있다.
상기 항암제는 폐암, 대장암, 전립선암, 갑상선암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 식도암, 피부암, 흉선암, 위암, 결장암, 간암, 난소암, 자궁암, 방광암, 직장암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 림프종, 급성 백혈병, 다발성 골수종 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 예방 또는 치료를 위한 것일 수 있다. 또한, 상기 항암제는 담체, 부형제 및 희석제로 소금 (sodium chloride), 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함할 수 있다. 상기 항암보조제를 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 구체적으로, 상기 고형암은 폐암, 대장암, 전립선암, 갑상선암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 식도암, 피부암, 흉선암, 위암, 결장암, 간암, 난소암, 자궁암, 방광암, 직장암, 담낭암, 담도암, 췌장암 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 또한, 상기 혈액암은 림프종, 급성 백혈병, 다발성 골수종 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 항암제의 투여량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물을 고려하여 결정하는 것이 좋으며, 항체 또는 이의 절편을 기준으로 하였을 때 0.0001 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 유효성분으로 포함하는 암세포 표적화 조성물을 제공한다. 상기 항암바이러스는 항암제에서 상술한 바와 동일하다.
상기 암세포는 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 구체적으로, 상기 고형암은 폐암, 대장암, 전립선암, 갑상선암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 식도암, 피부암, 흉선암, 위암, 결장암, 간암, 난소암, 자궁암, 방광암, 직장암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 신장암, 섬유욕종, 고환암, 뇌전이암, 간전이암 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 혈액암은 림프종, 급성 백혈병, 다발성 골수종 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 항암바이러스를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암세포를 표적화하는 방법을 제공한다.
상기 개체는 인간을 포함하는 포유류일 수 있으며, 인간이 아닌 동물일 수 있다. 상기 "인간이 아닌 동물"이라는 용어는 모든 척추동물로서, 인간이 아닌 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 포유동물 및 비(非) 포유동물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 개체는 상기 항암바이러스를 투여하여 질환이 경감, 억제 또는 치료될 수 있는 상태이거나 암 질환을 앓고 있는 개체를 의미한다.
상기 항암바이러스의 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 환자에게 1×105 내지 1×1018의 바이러스 입자(virus particle), 감염능을 가지는 바이러스 단위(TCID50) 또는 플라크 형성 단위(pfu)의 항암바이러스를 투여할 수 있다. 구체적으로는, 1×105, 2×105, 5×105, 1×106, 2×106, 5×106, 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 5×108, 1×109, 2×109, 5×109, 1×1010, 5×1010, 1×1011, 5×1011, 1×1012, 1×1013, 1×1014, 1×1015, 1×1016, 1×1017 또는 그 이상의 바이러스 입자, 감염능을 가지는 바이러스 단위 또는 플라크 형성 단위의 항암바이러스를 투여하는 것으로써, 상기 사이에 다양한 수 및 범위를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항암바이러스는 1×105 내지 1×1010 pfu 용량으로 투여될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 항암바이러스는 1×105 이상, 1×109 pfu 미만의 용량으로 투여될 수 있다.
상기 항암바이러스는 비경구적으로 투여될 수 있는데, 종양 내(intratumoral), 복강내(intraperitoneal), 피하(sub-cutaneous), 피내(intra-dermal), 림프절내(intra-nodal) 및 정맥 내(intra-venous) 등에 적당한 방법에 의해서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 종양 내 투여, 복강 투여 또는 정맥 투여 일 수 있다.
상기 항암바이러스의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 항암바이러스는 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다. 구체적으로, 상기 항암바이러스는 주사제 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, A56 단백질 또는 이의 단편과 결합하는 항체 또는 이의 절편을 제공한다. 상기 항체 또는 이의 절편은 항암제에서 상술한 바와 동일하다.
상기 항체는 i) A56 단백질 또는 이의 단편을 개체에 투여하는 단계; ii) 개체로부터 B세포를 수득하는 단계; 및 iii) 상기 B세포를 배양하여 항-재조합 A56 단백질 항체를 수득하는 단계를 포함하는 항체 생산 방법을 통해 생산될 수 있다.
또한, 상기 A56 단백질 또는 이의 단편은 i) 본 발명의 벡터를 숙주세포로 형질주입시키는 단계; ii) 형질주입시킨 숙주세포를 배양하는 단계; 및 iii) 상기 배양물로부터 재조합 A56 단백질을 수득하는 단계를 단백질 생산 방법을 통해 생산될 수 있다.
상기 숙주세포는 원핵세포 또는 진핵세포일 수 있다. 구체적으로, 상기 원핵세포는 대장균(E. coli) 또는 효모(Yeast)일 수 있다. 상기 진핵세포는 NS/0 골수종 세포(NS/0 myeloma cell), 293 세포, 중국 햄스터 난소 세포(CHO cell), HeLa 세포, CapT 세포(인간 양수 유래 세포) 또는 COS 세포일 수 있다.
상기 형질주입은 일시적 형질감염(transient transfection), 미세주사, 형질도입(transduction), 세포융합, 칼슘 포스페이트 침전법, 리포좀 매개된 형질감염(liposome-mediated transfection), DEAE 덱스트란-매개된 형질감염(DEAE Dextran-mediated transfection), 폴리브렌-매개된 형질감염(polybrene-mediated transfection) 또는 전기침공법(electropora tion), 유전자 총(gene gun)을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 서열번호 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1073, 1075, 1077, 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 암 표적화 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 제공한다. 상기 서열번호 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1073, 1075, 1077, 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 이의 단편은 항암제에서 상술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 암 표적화 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다. 상기 핵산은 서열번호 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061, 1072, 107, 1076, 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 항암바이러스 및 상기 항체 또는 이의 절편을 포함하는 암 치료용 키트를 제공한다.
상기 항암바이러스 및 항체 또는 이의 절편은 항암제에서 상술한 바와 같다.
상기 개체는 상기 항암바이러스와 상기 항체 또는 이의 절편을 투여하여 질환이 경감, 억제 또는 치료될 수 있는 상태이거나 질환을 앓고 있는 개체를 의미한다. 상기 개체는 인간을 포함하는 포유류일 수 있으며, 인간이 아닌 동물일 수 있다. 상기 "인간이 아닌 동물"이라는 용어는 모든 척추동물로서, 인간이 아닌 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 포유동물 및 비(非) 포유동물을 포함할 수 있다. 상기 항암바이러스는 암세포의 사멸 및 표적화를 위한 제1조성물로서, 상기 항암바이러스를 개체에 투여할 경우 1차적으로 암세포만을 특이적으로 사멸시키고, 항암바이러스로부터 살아남은 암세포는 세포 표면에 A56 단백질을 발현하게 되므로 2차 항암치료를 위한 표적화가 가능하다.
상기 항체 또는 이의 절편은 2차 항암치료를 위한 제2조성물로서, 상기 항체 또는 이의 절편을 개체에 투여할 경우 2차적으로 세포 표면에 A56 단백질을 발현하는 암세포만을 사멸시킬 수 있다.
상기 제1조성물 및 제2조성물은 암세포 또는 그들의 전이를 치료하기 위하여, 또는 암의 성장을 억제하기 위하여 약학적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 암 종류, 환자의 연령, 체중, 증상의 특성 및 정도, 현재 치료법의 종류, 치료 회수, 투여 형태 및 경로 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있으며, 해당 분야의 전문가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 상기 제1조성물 및 제2조성물은 비경구적으로 투여될 수 있는데, 종양 내(intratumoral), 복강내(intraperitoneal), 피하(sub-cutaneous), 피내(intra-dermal), 림프절내(intra-nodal) 및 정맥 내(intra-venous) 등에 적당한 방법에 의해서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 종양 내 투여, 복강 투여 또는 정맥 투여 일 수 있다. 한편, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여 스케줄, 투여량 및 환자의 건강 상태 등에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 항암바이러스를 포함하는 암을 표적화시키기 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 항암바이러스는 항암제에서 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암을 표적화시키기 위한 상기 항암바이러스의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 항암바이러스를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 표적화시키는 방법을 제공한다. 상기 항암바이러스는 항암제에서 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암을 치료하기 위한 상기 항암바이러스 및 상기 항체 또는 이의 절편의 용도를 제공한다. 상기 항암바이러스 및 항체 또는 이의 절편은 항암제에서 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면은 i) 상기 항암바이러스를 개체에 투여하는 단계; 및 ii) 상기 항체 또는 이의 절편을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 항암바이러스 및 항체 또는 이의 절편은 항암제에서 상술한 바와 동일하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
I. A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스 제조 및 종양 세포 표면에서의 발현 확인
제조예 1.1. A56 단백질의 변이체 제작 및 확인
ATCC(American Type Culture Collection)에서 야생형 백시니아 바이러스(NYC Department of Health strain, VR-1536)를 구입하였다. 재조합을 위해 HSV1-TK 유전자(pSE/L promoter)와 firefly luciferase reporter(p7.5 promoter) 유전자를 가진 pUC57amp+ (genewiz, USA)를 셔틀 플라스미드 벡터로 사용하였다.
재조합 바이러스를 확보하기 위하여, Hela 세포(ATCC)를 6-웰 플레이트에 4x105 세포/웰 조건 및 10% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지 상태로 준비하였다. 야생형 백시니아 바이러스 0.05 MOI를 처리하고, 2시간 후, 2% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지로 교체하고, 상기 셔틀 플라스미드 벡터를 선형화 시킨 후, 선형화된 셔틀 플라스미드 벡터 4 ㎍을 XfectTM polymer(Clonetech 631317, USA)로 세포 내에 전달하였다. 4시간 배양 후, 세포를 2% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지로 교체한 후 72시간 추가 배양하였다. HeLa 세포에서 루시퍼라제(luciferase) 활성을 확인하여 HSV1-TK 유전자를 포함하는 재조합 백시니아 바이러스를 확보하였다.
그 후, TK- 골육종(osteosarcoma 143 TK-) 세포주에서 BrdU(Thymidine analogue, 15 ㎍/㎖) 존재 하, TK 기능이 없는 세포를 선택할 수 있는 생화학적 환경(TK- selection pressure)이 가해진 상태에서 10회의 연속 계대 배양을 통해 HSV1-TK의 돌연변이를 유도하였다. 변이된 백시니아 바이러스의 아미노산 서열 분석(amino acid sequencing)을 마크로젠에 의뢰하였다. 그 결과, 변이된 백시나아 바이러스의 HSV1-TK의 C-말단의 46번째 아미노산인 글루타민(Gln)을 코딩하는 코돈(caa)이 스탑 코돈(stop codon)으로 점 돌연변이(point mutation)된 것을 확인하였다. 또한, 변이된 백시나아 바이러스의 HSV1-TK의 46번째 이후의 C-말단의 아미노산 잔기들이 결실된 것을 확인하였다. 최종적으로, 유전적 안정성이 확보된 HSV1-TK 단편을 발현하는 변이된 백시니아 바이러스(OTS-412)를 획득하였다.
또한, HSV-TK의 가장 많이 보고된 변이 부분은 430번째 내지 436번째 염기서열(7G) 및 548번째 내지 583번째 염기서열(6C) 구간에서 발생하는 염기의 삽입(insertion) 또는 삭제(deletion)로 인한 프레임 시프트(frame shift) 변이이고, 자연형 HSV-TK를 백시니아 바이러스에 삽입한 후, 98% 이상의 변이가 이곳에서 발생하였다. 이에, 상기 염기서열 부분을 침묵 돌연변이(scient mutation) 시키기 위해 430번째 내지 436번째 염기서열인 GGGGGGG를 GGTGGTG로 변경하였으며, 548번째 내지 583번째 염기서열인 CCCCCC를 CCCCTC로 변경하였다. 또한, HSV-TK의 아미노산 서열 중 167번째 알라닌(alanine)을 티로신(tyrosine)으로 코딩하여 HSV-TK 변이체 유전자를 셔틀벡터로 사용하였다. 그 후, 위 셔틀벡터를 웨스턴 리저브종(WOTS-418)의 백시니아 바이러스를 이용하여 OTS-412와 동일한 방법으로 재조합 백시니아 바이러스를 제조하였다.
상기 OTS-412 및 WOTS-418의 A56 단백질을 마크로젠사에 유전자 시퀀싱을 의뢰하여 서열을 분석하였다. OTS-412 및 WOTS-418의 A56 단백질에 대한 각각의 서열을 NCBI Blast 및 Uniprot를 통해 정렬(alignment)한 결과, 100% 일치하는 서열은 찾지 못하였으며, 특히 245번째 내지 250번째 아미노산이 결실되어 있는 것을 확인하였다. 서열 상동성이 높은 4종과 비교하였다(도 96).
제조예 1.2. A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스 벡터 제조
ATCC(American Type Culture Collection, VR-1536)에서 야생형 폭스 바이러스(New York City Department of Health Laboratories)를 구입하여 티미딘 키나아제 유전자를 상동성 재조합에 의해 녹아웃(knock out)시키고 리포터 및 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 유전자(서열번호 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059 또는 1061, 1072, 1074(OTS-412-A56), 1076, 1078(WOTS-418-A56))로 대체하였다.
제조예 1.3. A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스 생산
A56 단백질을 포함하는 항암바이러스를 생산하기 위하여, HelaS3(ATCC) 세포주를 6-웰 플레이트에 4×105 세포/웰 조건 및 10% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지 상태로 준비하였다. 야생형 백시니아 바이러스 0.05 MOI를 처리하고, 2시간 후, 2% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지로 교체한 후 제조예 1.1에서 제작한 항암바이러스 벡터 4 ㎍을 Xfect reagent buffer를 이용하여 형질주입하였다. 4시간 배양 후, 세포를 2% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지로 교체한 후 72시간 추가 배양하였다. 최종적으로, 감염된 세포를 회수한 다음 동결 및 해동을 3회 반복과 초음파분쇄로 세포를 용해시키고, 수크로스 쿠션법(sucrose cushion method)으로 분리된 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 확보하였다.
실험예 1. 암세포 표면에서의 A56 단백질 발현
제조예 1.3에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 인간 폐암 세포주(A549) 또는 인간 대장암 세포주(HCT-116)에 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, A549(lung carcinoma, ATCC, 미국), HCT-116(colorectal carcinoma, 한국세포주은행) 세포주를 12-웰-플레이트 내의 커버글라스 상에 각 웰당 3.5Х104 세포수가 되도록 접종하였다. 그 후, 0.1 MOI의 항암바이러스로 감염시킨 후, 37℃ CO2 조건에서 30시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 각각의 세포주들을 수확한 후, 4%(v/v) PFA(paraformaldehyde), 1%(v/v) BSA, 1:500 비율로 희석시킨 항-A56 1차 항체(Cat no. ABIN1606294, Antibodies-Online) 및 1:200 비율로 희석시킨 2차 항체(Alexa 594, Cat no. A21205, Invitrogen)를 처리하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각각의 세포주 샘플을 올려놓고 공초점현미경(Olympus, FV1000)을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 항암바이러스로 감염시킨 A549 및 HCT-116 세포주의 세포 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인하였다(도 2 및 도 3).
실험예 2. 마우스의 종양 조직 표면에서의 A56 단백질 발현 확인 I
제조예 1.3에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 암을 유발시킨 마우스 모델에 복강내 투여하여 조직 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, BALB/c 누드 마우스에 6.3×106 세포수의 HT-29 대장암 세포주(한국세포주은행, KCLB)를 피하 이식하여 암을 유발하였다. 종양의 평균 부피가 150 ㎜3 내지 200 ㎜3이 되었을 때, 제조예 1.3에서 제조한 2×107 pfu 용량의 항암바이러스를 복강 내 투여하였다. 그 후, 4일째에 마우스를 희생하여 종양 조직과 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직을 수집하였다.
상기 실험예 1과 동일한 방법으로 A56 단백질에 대한 면역형광염색을 수행하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각 조직 샘플을 올려 놓고 형광현미경을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 항암바이러스를 투여한 마우스의 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인하였다. 반면, 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직에서는 A56 단백질이 발현되지 않는 것을 확인하였다(도 4). 이를 통해, 항암바이러스를 투여한 후 종양조직 표면에 발현된 A56 단백질을 타겟으로 하는 항체를 제작하여 항암면역치료제로 활용할 수 있음을 확인하였다.
실험예 3. 토끼의 조직 표면에서의 A56 단백질 발현 확인
제조예 1.3에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 정상 토끼에 정맥 내로 투여하여 조직 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, 뉴질랜드 토끼에 제조예 1.2에서 제조한 1×108 pfu 또는 1×109 pfu 용량의 항암바이러스를 정맥 내로 투여하였다. 그 후, 3주차 또는 8주차에 토끼를 희생하여 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직을 수집하였다.
상기 실험예 1과 동일한 방법으로 A56 단백질에 대한 면역형광염색을 수행하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각 조직 샘플을 올려 놓고 형광현미경을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 항암바이러스를 투여한 토끼의 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직에서는 A56 단백질이 발현되지 않는 것을 확인하였다.
한편, 항암바이러스를 투여한 토끼의 뇌 조직에서 형광 반응이 검출되었다. 검출된 형광 반응이 항-A56 항체의 비특이적인 반응인지를 확인하기 위해, 항암바이러스를 투여하지 않은 정상 토끼의 뇌 조직을 상기와 동일한 방법으로 면역형광염색한 후 형광현미경을 이용하여 형광 반응을 확인하였다.
그 결과, 항암바이러스를 투여하지 않은 토끼의 뇌 조직에서도 형광 반응이 검출되었으며, 이를 통해 비특이적인 반응인 것을 확인하였다(도 5).
또한, 항암바이러스를 투여하지 않은 정상 인간의 뇌 조직(양산부산대학교병원)을 상기와 동일한 방법으로 면역형광염색한 후 형광현미경을 이용하여 형광 반응이 미약하게 검출되었으나, 항체의 경우 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 통과하지 않으므로, 뇌실 내 직접 투여하지 않는 이상, 항-A56 항체의 비특이적인 반응이 일어나지 않을 것으로 판단된다.
실험예 4. 마우스의 종양 조직 표면에서의 A56 단백질 발현 확인 II
제조예 1.3에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스와 히드록시유레아를 암을 유발시킨 마우스 모델에 병용 투여하여 조직 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, BALB/c 누드 마우스에 6.3×106 세포수의 Renca 암세포주(한국세포주은행)를 피하 이식하여 암을 유발하였다. 종양의 평균 부피가 150 ㎜3 내지 200 ㎜3이 되었을 때, 제조예 1.2에서 제조한 2×107 pfu 용량의 항암바이러스를 종양 내 투여하였으며, 히드록시유레아는 30 ㎎/㎏ 용량으로 투여하였다.
상기 제작한 마우스 신장암세포 식립 마우스를 3개 그룹(n=4)으로 분류하였다. 식염수를 종양 내 투여받는 그룹을 대조군으로 설정하였으며, 항암바이러스(1×107 pfu)만 투여받는 그룹 및 항암바이러스(1×107 pfu)와 히드록시유레아(30 ㎎/㎏)를 병용투여받는 그룹을 실험군으로 설정하였다. 항암바이러스는 0일째 및 14일째에 종양 내 2회 투여하였고, 히드록시유레아는 항암바이러스 투여 1일 전부터 투여 후 21일까지 항암바이러스를 투여하는 날을 제외하고 6회/주 복강 내 투여하였다.
1차 항암바이러스 투여 후, 7일, 10일 및 14일째에 마우스를 희생시켜 종양 조직을 수집하였으며, 2차 항암바이러스 투여 후 21일, 24일 및 28일째에 마우스를 희생시켜 종양 조직을 수집하였다. 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 A56 단백질에 대한 면역형광염색을 수행하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각 조직 샘플을 올려 놓고 형광현미경을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 1차 항암바이러스를 투여한 후 7일, 10일, 14일째까지 항암바이러스만을 투여한 그룹 및 항암바이러스와 히드록시유레아를 병용투여 받은 그룹의 마우스 종양 표면에 A56 단백질이 뚜렷하게 발현되고 있는 것을 확인하였다(도 6 및 도 7).
또한, 1차 항암바이러스 투여하고 14일째 되는 날에 2차 항암바이러스를 투여한 후, 그로부터 7일, 10일, 14일째까지 A56 단백질이 종양 표면에 발현되는 것을 확인하였다(도 8 및 도 9). 특히, 24일(D10)째 죽어있는 세포와 살아있는 세포 모두 A56 단백질이 발현되어 있는 것이 확인되었다.
나아가, 상기 항암바이러스를 단독투여 받은 그룹의 마우스와 항암바이러스 및 히드록시유레아를 병용투여 받은 그룹의 마우스에서 모두 식염수만을 투여받은 그룹의 마우스보다 종양의 부피가 유의미하게 감소한 것을 확인하였다(도 10). 또한, 상기 3개 그룹의 마우스의 체중을 3일, 7일, 14일, 18일 및 21일째에 측정한 결과, 모든 그룹에서 유의미한 체중 감소가 나타나지 않았다(도 11).
실험예 5. 세포 표면에서의 A56 단백질 또는 이의 단편 발현
제조예 1.3에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 A549 세포주에 처리하여 세포 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, A549(lung carcinoma, ATCC, 미국) 세포주를 12-웰-플레이트 내의 커버글라스 상에 각 웰당 3.5Х104 세포수가 되도록 접종하였다. 그 후, 0.1 MOI의 항암바이러스로 감염시킨 후, 37℃ CO2 조건에서 30시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 각각의 세포주들을 수확한 후, 4%(v/v) PFA(paraformaldehyde), 1%(v/v) BSA, 1:500 비율로 희석시킨 항-A56 항체(Cat no. ABIN1606294, Antibodies-Online) 및 1:200 비율로 희석시킨 2차 항체(Alexa 594, Cat no. A21205, Invitrogen)를 처리하였다. DAPI로 핵을 염색을 하였으며, 형광염료를 사용하여 골지체를 염색하였다. 그 후, 슬라이드 글라스에 세포주 샘플을 올려놓고 공초점현미경(Olympus, FV1000)을 이용하여 관찰하였다. 그 결과를 도 12, 도 13 및 표 2에 나타내었다.
Nucleus Golgi Apparatus ER Cytosol(broad) Plasma Membrane
A56-G --- + + + +++
A56-121 --- ++ + + +
A56-17 --- --- +++ --- ---
A56-121S + + + ---
A56-170 --- --- + ++ ---
A56-240 --- --- ++ + ---
A56-276 --- --- ++ + ---
BNX A56-LTC --- + ++ + ---
야생형 A56 (A56-G)과 A56의 6개의 영역이 일부 절단된 단편을 세포 표면에 발현시킨 결과, 야생형 A56 (A56-G)과 IgV 유사 도메인(IgV-like domain)이 절단된 A56-121만이 세포 표면에 도달하여 발현되는 것을 확인하였다. IgV 유사 도메인을 제외한 A56 변이체에서 시그널 펩타이드(signal peptides), 막통과 도메인(transmembrane domain), 스토크 영역(Stalk region), 텐덤 반복(Tandem repeats) 영역이 각각 또는 함께 절단된 변이체의 경우 세포막(plasma membrane)에 발현되지 않음을 확인하였다. 또한, IgV 유사 도메인이 포함된 상태에서 막통과 도메인만 포함된 변이체의 경우도 세포막에 발현되지 않는 것을 확인하였다. 즉, IgV 유사 도메인을 제외한 5개의 영역이 포함하는 변이체가 세포막에서 발현되는 것을 확인하였다.
II. A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체 제조
제조예 2. A56 단백질 및 이의 단편 제조
야생형 A56 단백질에서 특정영역을 제거하기 위한 프라이머를 제작하고 GFP와 겹쳐주는 영역을 형성시켜 중복 PCR을 진행하였다.
구체적으로, 벡터 DNA(N293F-A56-C-HIS)를 증폭하고 HEK293F 세포에 도입하여 과발현시킨 후, 친화크로마토그래피(Ni-NTA)로 1차 정제한 후, 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)로 2차 정제를 수행하고, 최종적으로 A56-C-HIS 단백질을 생산하였다(도 97 및 도 98).
제조예 3. A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체 제조 I
A56 단백질, 이의 변이체 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항-A56 항체를 Ybiologics사에 의뢰하여 파지 라이브러리 기법을 통해 61종의 항체를 제조 및 CDR 분석하였다. A56 항원을 코팅한 튜브에 파지 라이브러리를 넣어주어 결합하는 힛(hit)을 찾는 바이오패닝을 실시하였다. 평균 3번에 걸쳐 세척을 하여 특이적 결합을 이루어지는 파지를 선별하였다. 3번의 패닝 과정을 거친 후, 친화력(affinity)을 테스트하고 높은 친화력을 보이는 콜로니를 소량 피킹하여 실제 항원에 대한 친화력이 나타나는지 확인하였다. 상대적으로 힛이 많이 나오는 세트를 골라 자동화 시스템을 이용해 피킹을 하고 힛을 선별하였다.
이와 같이 생산한 항-A56 항체와 A56 단백질 간의 친화도를 측정한 결과를 도 14 내지 도 19에 나타내었다. 또한, 도 20a 내지 도 20c에 항-A56 항체의 생산량을 나타내었다. 또한, 도 21 내지 도 37에는 생산된 항-A56 항체를 SDS-PAGE를 통해 확인한 결과를 나타내었다.
실험예 6. 항-A56 항체의 친화도 측정
Immuno-tube의 각 웰마다 A56 단백질을 코팅시켜준 후, 블로킹(blocking) 과정을 수행하였다.　블로킹 과정 후에 각 웰마다 100 nM부터 three-fold serial dilution을 거친 항체를 상온에서 소정의 시간 동안 반응을 시켜주었다. 그 후, PBS로 3회 세척한 후, 2차 항체도 상온에서 소정의 시간 동안 처리한 후에 농도 별로 A56 단백질과 항-A56 항체의 친화도를 측정하였다.
실험예 7. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체(I)의 결합 확인
제조예 1.3에서 제조한 항암바이러스를 HeLa, HT-29, A549, MCF-7 및 PC-3 세포주에 각각 1 MOI로 감염시켰다. 24시간 후, 항암바이러스로 감염시킨 각각의 세포주에 제조예 3에서 제조한 항-A56 항체 5종(ab01, ab02, ab03, ab04, ab05)을 각각 처리한 후, 4℃ 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, PBS로 3회 세척한 후, 항-hIgG 항체(FITC, Abcam)를 처리하였다. 그 후, 4℃ 온도에서 1시간 동안 반응시켰으며, 1시간 후 PI 염색 키트(BD Annexin V Kit)을 이용하여 제조사에 매뉴얼에 따라 염색한 후, 유세포 분석기(Moflo Astrios EQ, Backman Coulter)를 이용하여 분석하였다.
도 38 및 도 39에 나타난 바와 같이, 항암바이러스를 처리하지 않은 암세포주(Cell Only)의 분석결과(파란색 영역)와 비교한 결과, 항암바이러스를 처리한 암세포주(Cell+VV)의 경우, 항-A56 항체와 결합하여 붉은색 영역으로 시프팅(shifting)되었다. 이를 통해, 항-A56 항체가 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 결합하는 것을 확인하였다.
제조예 4. A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체 제조 II
아울러, 항-A56 항체(Cat no. ABIN1606294, Antibodies-Online)를 LakePharma 업체에 의뢰하여, 역코딩 기법(reverse coding engineering)을 통해 항체를 제조하였다. 상기 항체 2종을 "LakePharma variant3" 및 "LakePharma variant4"로 명명하였다.
실험예 8. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체(II)의 결합 확인
제조예 1.2에서 제조한 항암바이러스를 HeLa 세포주에 각각 1 MOI로 감염시켰다. 24일 후, 항암바이러스로 감염시킨 HeLa 세포주에 항-A56 항체(Cat no. ABIN1606294, Antibodies-Online) 및 제조예 4에서 제조한 항-A56 항체 2종(LakePharma variant3, 4)을 각각 처리한 후, 4℃ 온도에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, PBS로 3회 세척한 후, 항-hIgG 항체(FITC, Abcam)를 처리하였다. 그 후, 4℃ 온도에서 1시간 동안 반응시켰으며, 1시간 후 PI 염색 키트(BD Annexin V Kit)을 이용하여 제조사에 매뉴얼에 따라 염색한 후, 유세포 분석기 (Moflo Astrios EQ, Backman Coulter)를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 양성 대조군으로서, 항-A56 항체(Cat no. ABIN1606294, Antibodies-Online)를 처리한 경우, Hela 세포주만을 처리한 경우(Cell Only)와 비교하였을 때, 항암바이러스를 처리하여 Hela 세포주의 세표 표면에 발현된 A56(Cell+OV)과 항-A56 항체가 결합하여 오른쪽으로 시프팅 되는 것을 확인하였다(도 40).
또한, 실험군으로서, 항-A56 항체 2종(LakePharma variant3, 4)을 각각 처리한 경우, Hela 세포주만을 처리한 경우(Cell Only)와 비교하였을 때, 항암바이러스를 처리하여 Hela 세포주의 세표 표면에 발현된 A56(Cell+OV)과 항-A56 항체가 결합하여 오른쪽으로 시프팅 되었다(도 41 및 도 42). 이를 통해, 제조예 4에서 제조한 항-A56 항체 2종(LakePharma variant3, 4)이 세포 표면에 발현된 A56에 특이적으로 결합하는 것을 확인하였다(도 43).
실험예 9. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체의 결합 확인: A549 암세포주 I
상기 제조예 1.3에서 제조한 서열번호 1074 및 1078의 A56 단백질을 코딩하고 있는 항암바이러스(OTS-412 및 WOTS-418)를 A549 암세포주에 처리하여 A56 단백질을 발현시킨 뒤, 항-A56 항체(인간 항-A56 항체 10종, 마우스 항-A56 항체 2종)가 A56 단백질에 결합하는지를 확인하였다.
항암바이러스를 각각 A549 암세포주에 1 MOI로 처리한 후 24시간 뒤, 제조예 3에서 제작한 인간 scFv를 결합 도메인으로 하는 항체 10종(binding affinity top 10) Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16과 제조예 4에서 제작한 항체 2종 LPvariant03, variant04를 처리하였다. 1시간 뒤, 2차 항체(Goat anti-human IgG FC, Goat anti-mouse IgG H&L)을 넣어준 뒤, 1시간 후에 세척하고 A549 암세포주를 PI(Propidium iodide)로 염색하여 유세포분석기(flow cytometry)로 분석하였다.
그 결과, 항암바이러스를 처리한 A549 암세포주와 10종의 인간 항체 및 2종의 마우스 항체의 결합 시그널이 90% 이상 유사하게 나타나는 것을 확인하였다(도 44 내지 도 55). 또한, 항암바이러스를 처리한 A549 암세포주에서 10종의 인간 항체 간 피크의 차이는 약간 있었으나, 그 차이는 크지 않은 것을 확인하였다(도 56 및 도 57).
실험예 10. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체의 결합 확인: A549 암세포주 II
상기 제조예 1.3에서 제조한 서열번호 서열번호 1074 및 1078의 A56 단백질을 코딩하고 있는 항암바이러스(OTS-412 및 WOTS-418)를 A549 암세포주에 처리하여 A56 단백질을 발현시킨 뒤, 상기 제조예 3 및 4에서 제조한 항-A56 항체(Ybiologics: Ab18 및 Ab16, LakePharma: LakePharma variant3, 4)가 A56 단백질에 결합하는지를 확인하였다.
상기 실험예 9와 동일한 방법으로 항암바이러스 및 항-A56 항체를 A549 암세포주에 처리하였다. 상기 A549 암세포주를 PI(Propidium iodide)로 염색하여 유세포분석기(Moflo Astrios EQ, Backman Coulter)로 분석하였다.
그 결과, 항암바이러스를 처리한 A549 암세포주와 Ybiologics 및 LakePharma를 통해 제조한 각각의 항-A56 항체간의 결합 시그널이 93% 이상 유사하게 나타나는 것을 확인하였다(도 58 내지 도 61).
실험예 11. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체의 결합 확인: PC3 암세포주 I
상기 제조예 1.3에서 제조한 서열번호 서열번호 1074 및 1078의 A56 단백질을 코딩하고 있는 항암바이러스(OTS-412 및 WOTS-418)를 PC3 암세포주에 처리하여 A56 단백질을 발현시킨 뒤, 항-A56 항체(인간 항-A56 항체 10종, 마우스 항-A56 항체 2종)가 A56 단백질에 결합하는지를 확인하였다.
상기 실험예 9와 동일한 방법으로 항암바이러스 및 제조예 3에서 제작한 인간 scFv를 결합 도메인으로 하는 항체 10종(binding affinity top 10) Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16과 제조예 4에서 제작한 항체 2종 LPvariant03, variant04를 PC3 암세포주에 처리하였다. 상기 PC3 암세포주를 PI로 염색하여 유세포분석기(Moflo Astrios EQ, Backman Coulter)로 분석하였다.
그 결과, 항암바이러스를 처리한 PC3 암세포주와 10종의 인간 항체 및 2종의 마우스 항체의 결합 시그널이 90% 이상 유사하게 나타나는 것을 확인하였다(도 62 내지 도 73). 또한, 항암바이러스를 처리한 PC3 세포주에서 10종의 인간 항체 간 피크의 차이는 약간 있었으나, 시그널이 60% 이상이었으며, Ab51 항-A56 항체의 결합 시그널이 각각 70.71% 및 78.61%로 가장 높은 것을 확인하였다(도 74 및 도 75).
실험예 12. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체의 결합 확인: PC 암세포주 II
상기 제조예 1에서 제조한 서열번호 서열번호 1074 및 1078의 A56 단백질을 코딩하고 있는 항암바이러스(OTS-412 및 WOTS-418)를 PC3 암세포주에 처리하여 A56 단백질을 발현시킨 뒤, 상기 제조예 3 및 4에서 제조한 항-A56 항체(Ybiologics: Ab18 및 Ab16, LakePharma: LakePharma variant3, 4)가 A56 단백질에 결합하는지를 확인하였다.
상기 실험예 9와 동일한 방법으로 항암바이러스 및 항-A56 항체를 PC3 암세포주에 처리하였다. 상기 PC3 암세포주를 PI로 염색하여 유세포분석기(Moflo Astrios EQ, Backman Coulter)로 분석하였다.
그 결과, 항암바이러스를 처리한 PC3 암세포주와 Ybiologics를 통해 제조한 각각의 Ab18 및 Ab16의 항-A56 항체간의 결합 시그널이 각각 60% 및 70% 이상 나타나는 것을 확인하였다(도 76 및 도 77). 또한, LakePharma를 통해 제조한 각각의 LakePharma variant3, 4의 항-A56 항체간의 결합 시그널이 모두 90% 이상 나타나는 것을 확인하였다(도 78 및 도 79).
실험예 13. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체의 결합 확인: MCF7 암세포주 I
상기 제조예 1에서 제조한 서열번호 1074 및 1078의 A56 단백질을 코딩하고 있는 항암바이러스(OTS-412 및 WOTS-418)를 MCF7 암세포주에 처리하여 A56 단백질을 발현시킨 뒤, 항-A56 항체(인간 항-A56 항체 10종, 마우스 항-A56 항체 2종)가 A56 단백질에 결합하는지를 확인하였다.
상기 실험예 9와 동일한 방법으로 항암바이러스 및 제조예 3에서 제작한 인간 scFv를 결합 도메인으로 하는 항체 10종(binding affinity top 10) Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16과 제조예 4에서 제작한 항체 2종 LPvariant03, variant04를 MCF7 암세포주에 처리하였다. 상기 PC3 암세포주를 PI로 염색하여 유세포분석기(Moflo Astrios EQ, Backman Coulter)로 분석하였다.
그 결과, 항암바이러스를 처리한 MCF7 암세포주와 10종의 인간 항체 및 2종의 마우스 항체의 결합 시그널이 80% 이상 유사하게 나타나는 것을 확인하였다(도 80 내지 도 91). 또한, 항암바이러스를 처리한 PC3 세포주에서 10종의 인간 항체 간 피크의 차이는 약간 있었으나, 시그널이 80% 이상인 것을 확인하였다(도 92 및 도 93).
실험예 14. 종양 세포 표면에 발현된 A56 단백질과 항-A56 항체의 결합 확인: MCF7 암세포주 II
상기 제조예 1에서 제조한 서열번호 서열번호 1074 및 1078의 A56 단백질을 코딩하고 있는 항암바이러스(OTS-412 및 WOTS-418)를 MCF7 암세포주에 처리하여 A56 단백질을 발현시킨 뒤, 상기 제조예 4에서 제조한 항-A56 항체(LakePharma: LakePharma variant3, 4)가 A56 단백질에 결합하는지를 확인하였다.
상기 실험예 9와 동일한 방법으로 항암바이러스 및 항-A56 항체를 MCF7 암세포주에 처리하였다. 상기 MCF7 암세포주를 PI로 염색하여 유세포분석기(Moflo Astrios EQ, Backman Coulter)로 분석하였다.
그 결과, 항암바이러스를 처리한 MCF7 암세포주와 LakePharma를 통해 제조한 각각의 LakePharma variant3, 4의 항-A56 항체간의 결합 시그널이 모두 97% 이상 나타나는 것을 확인하였다(도 94 및 도 95).
III. 항암바이러스 및 항체를 이용한 항암효과 확인
실험예 15. 항암바이러스 및 항체를 이용한 항암 효과 확인
제조예 1.3에서 제조한 항암바이러스를 실험예 2와 동일한 방법으로 제작한 암을 유발시킨 마우스에 투여하였다. 소정의 시간이 경과한 후, 대조군에는 생리식염수를 투여하고, 실험군에는 제조예 3에서 제조한 항체를 상기 암 유발 마우스에 투여하였다. 그 결과, 대조군의 종양조직에서는 항암바이러스에 의해 사멸되지 않은 암세포가 남아있는 반면, 실험군의 종양조직에서는 완전히 암세포가 사멸하였다.
실험예 16. 항암바이러스 및 면역세포를 이용한 항암 효과 확인
제조예 1.2에서 제조한 항암바이러스를 실험예 2와 동일한 방법으로 제작한 암을 유발시킨 마우스에 투여하였다. 소정의 시간이 경과한 후, 대조군에는 생리식염수를 투여하고, 실험군에는 제조한 면역세포를 상기 암 유발 마우스에 투여하였다. 그 결과, 대조군의 종양조직에서는 항암바이러스에 의해 사멸되지 않은 암세포가 남아있는 반면, 실험군의 종양조직에서는 완전히 암세포가 사멸하였다.
<110> Bionoxx Inc. <120> TUMOR TARGETING PROTEIN OR FRAGMENT THEREOF, ANTIBODY AGAINST IT AND USE THEREOF <130> FPD/202009-0061 <150> KR 10-2019-0122076 <151> 2019-10-02 <160> 1079 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-CDR1 of A56-01A02 <400> 1 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-CDR2 of A56-01A02 <400> 2 Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala 1 5 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-CDR3 of A56-01A02 <400> 3 Ala Arg Phe Val Phe Gly Ser Gly Thr Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-CDR1 of A56-01A02 <400> 4 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Asn Asn Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-CDR2 of A56-01A02 <400> 5 Leu Gly Ser 1 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-CDR3 of A56-01A02 <400> 6 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 7 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Asp Asp Ala Tyr Asn Asp Asn Asp Thr Val Pro Ser Thr Thr 245 250 255 Val Gly Ser Ser Thr Thr Ser Ile Ser Asn Tyr Lys Thr Lys Asp Phe 260 265 270 Val Glu Ile Phe Gly Ile Thr Ala Leu Ile Ile Leu Ser Ala Val Ala 275 280 285 Ile Phe Cys Ile Thr Tyr Tyr Ile Cys Asn Lys Arg Ser Arg Lys Tyr 290 295 300 Lys Thr Glu Asn Lys Val 305 310 <210> 1076 <211> 774 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> amino acid seqeunce of A56 protein (WOTS-418-A56) <400> 1076 acaccttttc ctcagacatc taaaaaaata ggtgatgatg caactctatc atgtaatcga 60 aataatacaa atgactacgt tgttatgagt gcttggtata aggagcccaa ttctattatt 120 cttttagctg ctaaaagcga cgtcttgtat tttgataatt ataccaagga taaaatatct 180 tacgactctc catacgatga tctagttaca actatcacaa ttaaatcatt gactgctaga 240 gatgccggta cttatgtatg tgcattcttt atgacatcgc ctacaaatga cactgataaa 300 gtagattatg aagaatactc cacagagttg attgtaaata cagatagtga atcgactatt 360 gacataatac tatctggatc tacacattca ccggaaacta gttctgagaa accagaggat 420 atagataatt ttaattgctc gtcggtattc gaaatcgcga ctccggaacc aattactgat 480 aatgtagaag atcatacaga caccgtcaca tacactagtg atagcattaa tacagtaagt 540 gcatcatctg gagaatccac aacagacgag actccggaac caattactga taaagaagaa 600 gatcatacag tcacagacac tgtctcatac actacagtaa gtacatcatc tggaattgtc 660 actactaaat caaccaccga tgatgcgtac aatgataatg atacagtacc atcaactact 720 gtaggtagta gtacaacctc tattagcaat tataaaacca aggactttgt agaa 774 <210> 1077 <211> 258 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amino acid seqeunce of A56 protein fragment (OTS-412-A56) <400> 1077 Thr Pro Phe Pro Gln Thr Ser Lys Lys Ile Gly Asp Asp Ala Thr Leu 1 5 10 15 Ser Cys Asn Arg Asn Asn Thr Asn Asp Tyr Val Val Met Ser Ala Trp 20 25 30 Tyr Lys Glu Pro Asn Ser Ile Ile Leu Leu Ala Ala Lys Ser Asp Val 35 40 45 Leu Tyr Phe Asp Asn Tyr Thr Lys Asp Lys Ile Ser Tyr Asp Ser Pro 50 55 60 Tyr Asp Asp Leu Val Thr Thr Ile Thr Ile Lys Ser Leu Thr Ala Arg 65 70 75 80 Asp Ala Gly Thr Tyr Val Cys Ala Phe Phe Met Thr Ser Pro Thr Asn 85 90 95 Asp Thr Asp Lys Val Asp Tyr Glu Glu Tyr Ser Thr Glu Leu Ile Val 100 105 110 Asn Thr Asp Ser Glu Ser Thr Ile Asp Ile Ile Leu Ser Gly Ser Thr 115 120 125 His Ser Pro Glu Thr Ser Ser Glu Lys Pro Glu Asp Ile Asp Asn Phe 130 135 140 Asn Cys Ser Ser Val Phe Glu Ile Ala Thr Pro Glu Pro Ile Thr Asp 145 150 155 160 Asn Val Glu Asp His Thr Asp Thr Val Thr Tyr Thr Ser Asp Ser Ile 165 170 175 Asn Thr Val Ser Ala Ser Ser Gly Glu Ser Thr Thr Asp Glu Thr Pro 180 185 190 Glu Pro Ile Thr Asp Lys Glu Glu Asp His Thr Val Thr Asp Thr Val 195 200 205 Ser Tyr Thr Thr Val Ser Thr Ser Ser Gly Ile Val Thr Thr Lys Ser 210 215 220 Thr Thr Asp Asp Ala Tyr Asn Asp Asn Asp Thr Val Pro Ser Thr Thr 225 230 235 240 Val Gly Ser Ser Thr Thr Ser Ile Ser Asn Tyr Lys Thr Lys Asp Phe 245 250 255 Val Glu <210> 1078 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of A56 protein (WOTS-418-A56) <400> 1078 atgacacgat taccaatact tttgttacta atatcattag tatacgctac accttttcct 60 cagacatcta aaaaaatagg tgatgatgca actctatcat gtaatcgaaa taatacaaat 120 gactacgttg ttatgagtgc ttggtataag gagcccaatt ccattattct tttagctgct 180 aaaagcgacg tcttgtattt tgataattat accaaggata aaatatctta cgactctcca 240 tacgatgatc tagttacaac tatcacaatt aaatcattga ctgctagaga tgccggtact 300 tatgtatgtg cattctttat gacatcaact acaaatgaca ctgataaagt agattatgaa 360 gaatactcca cagagttgat tgtaaataca gatagtgaat cgactataga cataatacta 420 tctggatcta cacattcacc ggaaactagt tctaagaaac ctgattatat agataattct 480 aattgctcgt cggtattcga aatcgcgact ccggaaccaa ttactgataa tgtagaagat 540 catacagaca ccgtcacata cactagtgat agcattaata cagtaagtgc atcatctgga 600 gaatccacaa cagacgagac tccggaacca attactgata aagaagatca tacagttaca 660 gacactgtct catacactac agtaagtaca tcatctggaa ttgtcactac taaatcaacc 720 accgatgatg cggatcttta tgatacgtac aatgataatg atacagtacc accaactact 780 gtaggcggta gtacaacctc tattagcaat tataaaacca aggactttgt agaaatattt 840 ggtattaccg cattaattat attgtcggcc gtggcaattt tctgtattac atattatata 900 tataataaac gttcacgtaa atacaaaaca gagaacaaag tc 942 <210> 1079 <211> 314 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amino acid seqeunce of A56 protein (WOTS-418-A56) <400> 1079 Met Thr Arg Leu Pro Ile Leu Leu Leu Leu Ile Ser Leu Val Tyr Ala 1 5 10 15 Thr Pro Phe Pro Gln Thr Ser Lys Lys Ile Gly Asp Asp Ala Thr Leu 20 25 30 Ser Cys Asn Arg Asn Asn Thr Asn Asp Tyr Val Val Met Ser Ala Trp 35 40 45 Tyr Lys Glu Pro Asn Ser Ile Ile Leu Leu Ala Ala Lys Ser Asp Val 50 55 60 Leu Tyr Phe Asp Asn Tyr Thr Lys Asp Lys Ile Ser Tyr Asp Ser Pro 65 70 75 80 Tyr Asp Asp Leu Val Thr Thr Ile Thr Ile Lys Ser Leu Thr Ala Arg 85 90 95 Asp Ala Gly Thr Tyr Val Cys Ala Phe Phe Met Thr Ser Thr Thr Asn 100 105 110 Asp Thr Asp Lys Val Asp Tyr Glu Glu Tyr Ser Thr Glu Leu Ile Val 115 120 125 Asn Thr Asp Ser Glu Ser Thr Ile Asp Ile Ile Leu Ser Gly Ser Thr 130 135 140 His Ser Pro Glu Thr Ser Ser Lys Lys Pro Asp Tyr Ile Asp Asn Ser 145 150 155 160 Asn Cys Ser Ser Val Phe Glu Ile Ala Thr Pro Glu Pro Ile Thr Asp 165 170 175 Asn Val Glu Asp His Thr Asp Thr Val Thr Tyr Thr Ser Asp Ser Ile 180 185 190 Asn Thr Val Ser Ala Ser Ser Gly Glu Ser Thr Thr Asp Glu Thr Pro 195 200 205 Glu Pro Ile Thr Asp Lys Glu Asp His Thr Val Thr Asp Thr Val Ser 210 215 220 Tyr Thr Thr Val Ser Thr Ser Ser Gly Ile Val Thr Thr Lys Ser Thr 225 230 235 240 Thr Asp Asp Ala Asp Leu Tyr Asp Thr Tyr Asn Asp Asn Asp Thr Val 245 250 255 Pro Pro Thr Thr Val Gly Gly Ser Thr Thr Ser Ile Ser Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Lys Asp Phe Val Glu Ile Phe Gly Ile Thr Ala Leu Ile Ile Leu 275 280 285 Ser Ala Val Ala Ile Phe Cys Ile Thr Tyr Tyr Ile Tyr Asn Lys Arg 290 295 300 Ser Arg Lys Tyr Lys Thr Glu Asn Lys Val 305 310

Claims (20)

  1. A56 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 절편을 유효성분으로 포함하는 항암제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 1, 18, 35, 52, 69, 86, 103, 120, 137, 154, 171, 188, 205, 222, 239, 256, 273, 290, 307, 324, 341, 358, 375, 392, 409, 426, 443, 460, 477, 494, 511, 528, 545, 562, 579, 596, 613, 630, 647, 664, 681, 698, 715, 732, 749, 766, 783, 800, 817, 834, 851, 868, 885, 902, 919, 936, 953, 970, 987, 1004, 1021, 1062 및 1063으로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR1;
    서열번호 2, 19, 36, 53, 70, 87, 104, 121, 138, 155, 172, 189, 206, 223, 240, 257, 274, 291, 308, 325, 342, 359, 376, 393, 410, 427, 444, 461, 478, 495, 512, 529, 546, 563, 580, 597, 614, 631, 648, 665, 682, 699, 716, 733, 750, 767, 784, 801, 818, 835, 852, 869, 886, 903, 920, 937, 954, 971, 988, 1005, 1022 및 1064로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR2; 및
    서열번호 3, 20, 37, 54, 71, 88, 105, 122, 139, 156, 173, 190, 207, 224, 241, 258, 275, 292, 309, 326, 343, 360, 377, 394, 411, 428, 445, 462, 479, 496, 513, 530, 547, 564, 581, 598, 615, 632, 649, 666, 683, 700, 717, 734, 751, 768, 785, 802, 819, 836, 853, 870, 887, 904, 921, 938, 955, 972, 989, 1006, 1023 및 1065로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    서열번호 4, 21, 38, 55, 72, 89, 106, 123, 140, 157, 174, 191, 208, 225, 242, 259, 276, 293, 310, 327, 344, 361, 378, 395, 412, 429, 446, 463, 480, 497, 514, 531, 548, 565, 582, 599, 616, 633, 650, 667, 684, 701, 718, 735, 752, 769, 786, 803, 820, 837, 854, 871, 888, 905, 922, 939, 956, 973, 990, 1007, 1024 및 1066으로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR1;
    서열번호 5, 22, 39, 56, 73, 90, 107, 124, 141, 158, 175, 192, 209, 226, 243, 260, 277, 294, 311, 328, 345, 362, 379, 396, 413, 430, 447, 464, 481, 498, 515, 532, 549, 566, 583, 600, 617, 634, 651, 668, 685, 702, 719, 736, 753, 770, 787, 804, 821, 838, 855, 872, 889, 906, 923, 940, 957, 974, 991, 1008, 1025 및 1067로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR2; 및
    서열번호 6, 23, 40, 57, 74, 91, 108, 125, 142, 159, 176, 193, 210, 227, 244, 261, 278, 295, 312, 329, 346, 363, 380, 397, 414, 431, 448, 465, 482, 499, 516, 533, 550, 567, 584, 601, 618, 635, 652, 669, 686, 703, 720, 737, 754, 771, 788, 805, 822, 839, 856, 873, 890, 907, 924, 941, 958, 975, 992, 1009, 1026 및 1068로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인, 항암제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 1, 35, 120, 222, 239, 290, 324, 341, 851, 919, 1062 또는 1063의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1;
    서열번호 2, 36, 121, 223, 240, 291, 325, 342, 852, 920 또는 1064의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및
    서열번호 3, 37, 122, 224, 241, 292, 326, 343, 853, 921 또는 1065의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    서열번호 4, 38, 123, 225, 242, 293, 327, 344, 854, 922 또는 1066의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1;
    서열번호 5, 39, 124, 226, 243, 294, 328, 345, 855, 923 또는 1067의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및
    서열번호 6, 40, 125, 227, 244, 295, 329, 346, 856, 924 또는 1068의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인, 항암제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 항암제는 항암바이러스에 감염된 암세포를 타겟으로 하는 것인, 항암제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 항암바이러스는 백시니아 바이러스(vaccinia virus)인 것인, 항암제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 항암바이러스는 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 것인, 항암제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 A56 단백질이 야생형 A56 단백질 또는 A56 단백질의 변이체인 것인, 항암제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 A56 단백질 또는 이의 단편이 서열번호 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1073, 1075, 1077, 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 항암제.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산이 서열번호 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061, 1072, 1074, 1076, 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것인, 항암제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 항암제가 폐암, 대장암, 전립선암, 갑상선암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 식도암, 피부암, 흉선암, 위암, 결장암, 간암, 난소암, 자궁암, 방광암, 직장암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 림프종, 급성 백혈병, 다발성 골수종 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 예방 또는 치료를 위한 것인, 항암제.
  11. A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 항암바이러스는 백시니아 바이러스(vaccinia virus)인 것인, 항암바이러스.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 A56 단백질이 야생형 A56 단백질 또는 A56 단백질의 변이체인 것인, 항암바이러스.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산이 서열번호 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059 또는 1061, 1072, 1074, 1076, 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것인, 항암바이러스.
  15. A56 단백질 또는 이의 단편과 결합하는 항체 또는 이의 절편.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 절편은 서열번호 1, 35, 120, 222, 239, 290, 324, 341, 851, 919, 1062 또는 1063의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1;
    서열번호 2, 36, 121, 223, 240, 291, 325, 342, 852, 920 또는 1064의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및
    서열번호 3, 37, 122, 224, 241, 292, 326, 343, 853, 921 또는 1065의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    서열번호 4, 38, 123, 225, 242, 293, 327, 344, 854, 922 또는 1066의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1;
    서열번호 5, 39, 124, 226, 243, 294, 328, 345, 855, 923 또는 1067의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및
    서열번호 6, 40, 125, 227, 244, 295, 329, 346, 856, 924 또는 1068의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인, 항체 또는 이의 절편.
  17. 서열번호 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1073, 1075, 1077, 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 암 표적화 폴리펩타이드 또는 이의 단편.
  18. 제 17 항의 암 표적화 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 코딩하는 단리된 핵산.
  19. 제 11 항의 항암바이러스; 및 제 15 항의 항체 또는 이의 절편을 포함하는 암 치료용 키트.
  20. 제 11 항의 항암바이러스를 포함하는 암을 표적화시키기 위한 약학 조성물.
KR1020200128293A 2019-10-02 2020-10-05 종양 표적화 단백질 또는 이의 단편 및 그것에 결합하는 항체 및 이의 용도 KR102550094B1 (ko)

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