KR20210024566A - 유지 중에 ed-71 및 그의 에폭시체를 포함하는 유분 분산체를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명에 의해, (5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔-1,3,25-트라이올(ED-71)의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액으로 이루어지는 수중유형 유화액을 조제하는 공정을 포함하고, 여기에서 상기 수용성 고분자는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는, ED-71 및 그의 에폭시체를 포함하는 의약 조성물의 제조 방법이 제공된다.

Description

유지 중에 ED-71 및 그의 에폭시체를 포함하는 유분 분산체를 포함하는 의약 조성물

본 발명은, 유지 중에 (5Z,7E)-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔-1,3,25-트라이올(이하, ED-71 또는 화합물 1이라고도 칭한다) 및 (1R,2R,3R,5Z)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올(이하, ED-71 에폭사이드라고도 칭한다)을 포함하는 의약 조성물 및 그의 제조 방법, ED-71의 산화 또는 분해를 억제하는 방법 등에 관한 것이다.

ED-71(일반명: 엘데칼시톨)은, 골 형성 작용을 갖는 활성형 비타민 D₃의 합성 유도체이며, 경구 투여에 의한 골다공증 치료제로서 제조 판매되고 있다.

ED-71은, 다른 비타민 D 유도체와 마찬가지로, 소프트 캡슐제로서 제제화할 수 있다. 특허문헌 1에는, ED-71 중쇄 지방산 트라이글리세라이드(이하 MCT라고도 칭한다) 용액을 젤라틴제 껍질 내에 봉입한 심리스 소프트 캡슐이 개시되어 있다. 또한 특허문헌 1에는, 당해 용액에 dl-α-토코페롤 등의 항산화제를 첨가하는 것에 의해, ED-71의 분해물인 타키스테롤체 및 트랜스체의 생성이 억제됨도 개시되어 있다.

현재로서는, 소프트 캡슐 이외의 ED-71 제제로서 시판되고 있는 것은 알려져 있지 않다. 특허문헌 2에는, 골다공증에 적용할 수 있는 스트론튬염과 비타민 D 유도체의 합제가 개시되어 있고, 비타민 D 유도체의 일례로서 엘데칼시톨이 들어져 있다. 또한 특허문헌 2에는, 당해 합제를 정제로 할 수 있음이 기재되어 있다. 그렇지만, 그 기재는 일반적인 정제로서의 기재에 지나지 않고, 스트론튬염 이외의 특정의 첨가제를 ED-71 제제에 배합했을 경우의 효과에 대해서는 개시되어 있지 않다.

특허문헌 3에는, 예를 들어, 1α-(OH)-D₃ 및 폴리바이닐피롤리돈을 에탄올에 용해 후, 무수 유당을 첨가하고, 교반 후, 에탄올을 감압 증류제거하여 얻어지는 반응 생성물을, 추가로 분쇄함으로써 얻어진 1α-(OH)-D₃ 조성물이 기재되어 있다.

특허문헌 4에는, ED-71의 고체 분산체(고체인 ED-71과 고체인 첨가제를 혼화시킨 조성물) 및 유분 분산체(ED-71의 유지 용액의 입자를 부형제 중에 분산시킨 조성물)를 포함하는 의약 조성물 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다.

특허문헌 5에는, 특정의 비타민 D₃ 유도체를 3-클로로과벤조산과 반응시키는 것에 의해, 그의 7,8-에폭사이드가 얻어짐이 기재되어 있다.

WO2005/074943A1 CN102688249A WO90/09796A PCT/JP2017/047156(2018년 7월 5일, WO2018/124260으로서 공개) 일본 특허공개 소58-216179호 공보

골다공증 치료제로서 시판되고 있는 에디롤(등록상표) 캡슐 0.5μg 및 동 0.75μg은, 구형의 소프트 캡슐제뿐으로, 새로운 제제에 의한 기능적으로 우수한 ED-71 제제의 개발이 요구되고 있었다. 또한, 구형의 소프트 캡슐제를 비구형으로 함으로써, 보다 집기가 쉬워지고, 또한 굴러가기 어려워진다고 하는 사용성에 관한 수요가 존재했다. ED-71의 투여가 필요한 환자의 편리성을 위해, 소프트 캡슐 이외의 제형의 비구형의 ED-71 제제의 개발이 요구되고 있었다.

본 발명자들은, 그와 같은 제제로서, ED-71의 유지 용액의 입자를 부형제 중에 분산시킨 유분 분산체(oil dispersion)로부터 제조한 제제의 개발을 진행시킨 바, ED-71의 유지 용액을 그대로 이용하여 조제한 유분 분산체를 이용하면, 충분한 품질의 제제를 제조할 수 없다고 하는 과제가 발견되었다. 이 과제를 해결하기 위해서 더욱 연구를 거듭한 결과, ED-71의 유지 용액의 입자를 특정의 첨가제에 의해 피복한다는 착상을 얻었지만, 이용하는 첨가제가 많음에 의해, ED-71의 안정성이 저하된다고 하는 새로운 과제가 발견되었다. 이 새로운 과제에 대해, 본 발명자들은, 첨가제로서 수용성 고분자인 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스를 이용하는 것에 의해, 충분한 품질의 제제(특히 정제)를 제조하는 것이 가능해짐을 발견했다(특허문헌 4).

본 발명은 이와 같은 상황에 비추어 이루어진 것으로, 그 목적은, ED-71의 유분 분산체를 포함하는 신규 의약 조성물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, ED-71의 유분 분산체를 포함하는 정제를 제조하는 과정에서, ED-71의 극히 일부(수% 이하)가 ED-71 에폭사이드로 변환됨을 새롭게 발견했다. 본 발명자들은, 이 발견에 기초하여 더욱 연구를 거듭하여, 본 발명을 완성시켰다.

즉 본 발명은, 보다 구체적으로는 이하의 [1]∼[12]를 제공하는 것이다.

[1] ED-71 및 (1R,2R,3R,5Z)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법으로서,

ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액을 포함하는 수중유형 유화액을 조제하는 공정,

수중유형 유화액을 부형제에 부착 또는 흡착시키는 공정, 및

수중유형 유화액을 건조시키는 공정

을 포함하고,

여기에서 상기 수용성 고분자는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는, 상기 방법.

[2] 수중유형 유화액과 부형제의 중량비가, 1:4∼1:20인, [1]에 기재된 방법.

[3] 부형제가, 당 또는 당알코올류로부터 선택되는, [1] 또는 [2]에 기재된 방법.

[4] 부형제가 만니톨인, [3]에 기재된 방법.

[5] ED-71 및 (1R,2R,3R,5Z)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올을 포함하는 의약 조성물로서,

부형제 중 또는 부형제의 표면에, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는 수용성 고분자를 포함하는 피복제로 피복된 입자를 포함하고,

당해 입자는, ED-71의 유지 용액을 포함하는, 상기 의약 조성물.

[6] 부형제가, 당 또는 당알코올류로부터 선택되는, [5]에 기재된 의약 조성물.

[7] 부형제가 만니톨인, [6]에 기재된 의약 조성물.

[8] HPMC 필름으로 코팅된 코팅정인, [5]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

더욱이 본 발명은, 이하의 [9] 및 [10]을 제공한다.

[9] [5]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 및 탈산소제가 포장 형태 내에 기밀 상태로 봉입된 제품.

[10] 포장 형태가, 병 포장 또는 필로(pillow) 포장인, [9]에 기재된 제품.

본 발명에 의하면, 유분 분산체에 있어서, 첨가제와의 접촉(배합 변화)에 기인하는 ED-71의 분해를 억제할 수 있다. 또한 유분 분산체를 이용하여 소프트 캡슐 이외의 여러 가지 제형의 ED-71 제제를 제조할 수 있다.

[도 1] ED-71의 유분 분산체를 포함하는 정제를 제조하는 제조 플로의 개략도이다.
[도 2] 수용성 고분자의 2% 수용액을 중쇄 지방산 트라이글리세라이드와 혼합했을 때의 유화 상태를 나타내는 사진이다. 왼쪽으로부터, HPMC, HPC, PVP, 및 POVA-COAT.
[도 3] 『［제조예］ 유분 분산체 정제』에서 얻어진 정제의, 액체 크로마토그래피로의 분석 결과이다.
[도 4] ED-71의 자외 가시 스펙트럼이다.
[도 5] ED-71 에폭사이드(화합물 2)의 자외 가시 스펙트럼이다.

본 발명에 있어서, ED-71은 하기 식(I), 바람직하게는 하기 식(Ia)로 표시되는 화합물이다.

[화학식 1]

ED-71은, 예를 들어 일본 특허공개 평10-72432호에 기재된 방법에 따라, (1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-콜레스타-5,7-다이엔-1,3,25-트라이올을 출발 물질로 하여, 자외선 조사 및 열이성화 반응 후, 역상 HPLC로 정제하고, 농축 후, 아세트산 에틸로 결정화시키는 것에 의해 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서, ED-71 에폭사이드는 하기 식(II)로 표시되는 화합물이다.

[화학식 2]

ED-71 에폭사이드에 있어서는, 에폭시 부분(7 및 8위)의 입체는 특정되어 있지 않지만, 그들이 특정된 하기 식(IIa) 및 (IIb)로 표시되는 화합물, 및 그들이 임의의 비율로 혼합된 하기 식(IIc)로 표시되는 화합물도, ED-71 에폭사이드에 포함된다. ED-71 에폭사이드로서는, 하기 식(IIa) 및 (IIb)로 표시되는 화합물 중 어느 하나, 즉 (1R,2R,3R,5Z,7ξ,8ξ)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올(이하, 화합물 2라고도 칭한다)이 바람직하다.

화합물(II), (IIa), (IIb) 및 (IIc)에 있어서의 14위의 입체는, 각각 화합물(Ia)와 동일한 것이 바람직하다.

[화학식 3]

ED-71의 유분 분산체

ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 의약 조성물 및 그의 제조 방법

본 발명은, ED-71의 유분 분산체 및 ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유분 분산체에 관한 것이다. 본 명세서 중, ED-71의 유분 분산체란, ED-71의 유지 용액의 입자가 부형제 중에 분산된 조성물을 말한다. 마찬가지로, ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유분 분산체란, ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유지의 입자가 부형제 중에 분산된 조성물을 말한다.

본 발명은, 그와 같은 ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유분 분산체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 구체적으로는, ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 의약 조성물로서, 부형제 중 또는 부형제의 표면에, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는 수용성 고분자를 포함하는 피복제로 피복된 입자를 포함하고, 당해 입자는, ED-71 및 ED-71 에폭사이드의 유지 용액을 포함하는, 상기 의약 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은, 그와 같은 의약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는, ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 의약 조성물의 제조 방법으로서, (i) ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액을 포함하는 수중유형 유화액을 조제하는 공정, (ii) 수중유형 유화액을 부형제에 부착 또는 흡착시키는 공정, 및 (iii) 수중유형 유화액을 건조시키는 공정을 포함하고, 여기에서 상기 수용성 고분자는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는, 상기 방법을 제공한다. 이 방법에 의해, 부형제 중에서 ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유지의 입자가 수용성 고분자로 피복된 상태가 되어, ED-71 및 ED-71 에폭사이드의 유분 분산체를 이용한 제제(특히 정제)의 제조가 가능해진다. 한편, ED-71 에폭사이드는, 공정(i)의 개시 시에는 포함되어 있지 않거나, 포함되어 있었다고 해도, 바람직하게는 함량 0.1% 이하의 소량이지만, 주로 공정(iii)에 있어서, ED-71의 변환(산화)에 의해 생성되어, 유지에 포함된다. 제제 분야에 있어서, 유효 성분을 포함하는 유지 용액을 부형제에 함침시키는 방법은 이미 알려져 있지만, 유지 용액이 아니라 수중유형 유화액을 이용하는 것, 또한 부형제에 부착 또는 흡착시킨 후에 수중유형 유화액을 건조시켜, 수층 중의 성분으로 유지 용액을 피복하는 방법은 종래 알려져 있지 않았다.

공정(i)에 관해서, 본 발명에 이용하는 유지로서는, 중쇄 지방산 트라이글리세라이드(이하, 「MCT」라고도 기재한다), 트라이카프릴린, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 식물유 등을 들 수 있다. 여기에서, 식물유로서는, 야자유, 올리브유, 채종유, 낙화생유, 콘유, 대두유, 면실유, 포도유, 홍화유 등을 들 수 있다. 이들 중, 불포화 지방산을 포함하고 있지 않는, MCT, 트라이카프릴린, 카프로산, 카프릴산, 또는 카프르산이 바람직하고, MCT가 특히 바람직하다.

공정(i)에 있어서의 유지 용액 중의 ED-71의 농도는, 대상으로 하는 질환 또는 증상, 투여 형태, 투여 경로 등에 따라서 적절히 결정할 수 있지만, 예를 들어 0.001∼0.3중량%이고, 바람직하게는 0.005∼0.1중량%이며, 보다 바람직하게는 0.01∼0.05중량%이다.

공정(i)에 있어서의 유지 용액에는, 추가로 항산화제를 첨가해도 된다. 본 발명에 있어서의 항산화제로서는, 예를 들어, 아질산염(예를 들어 아질산 나트륨), 아황산염(예를 들어 아황산 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 아황산수소 나트륨, 피로아황산 나트륨), 싸이오황산염(예를 들어 싸이오황산 나트륨), 알파싸이오글리세린, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 싸이오글라이콜산 및 그의 염(예를 들어 싸이오글라이콜산 나트륨), 싸이오말산염(예를 들어 싸이오말산 나트륨), 싸이오요소, 싸이오락트산, 에데트산염(예를 들어 에데트산 나트륨), 다이클로로아이소사이아누르산염(예를 들어 다이클로로아이소사이아누르산 칼륨), 시트르산, 시스테인 및 그의 염(예를 들어 염산 시스테인), 벤조트라이아졸, 2-머캅토벤즈이미다졸, 에리소르브산 및 그의 염(예를 들어 에리소르브산 나트륨), 아스코르브산 및 그의 에스터 화합물(예를 들어 L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 팔미트산 아스코르브산), 인지질(예를 들어 대두 레시틴), 금속 킬레이트제 및 그의 염(예를 들어, 에틸렌다이아민 사아세트산, 에틸렌다이아민 사아세트산 칼슘 이나트륨, 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨), 타타르산 및 그의 염(예를 들어 로셸염), 폴리페놀류(예를 들어 카테킨), 글루타티온, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필, 천연 비타민 E, 아세트산 토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 토코페롤 동족체(예를 들어 d-α-토코페롤, dl-α-토코페롤, 5,8-다이메틸토콜, 7,8-다이메틸토콜, δ-메틸토콜, 5,7,8-트리메틸토코트라이엔올, 5,8-다이메틸토코트라이엔올, 7,8-다이메틸토코트라이엔올, 8-메틸토코트라이엔올) 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 아세트산 토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-α-토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 팔미트산 아스코르브산, L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필이 바람직하고, dl-α-토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 또는 갈산 프로필이 보다 바람직하고, dl-α-토코페롤 또는 다이뷰틸하이드록시톨루엔이 보다 더 바람직하다.

유지 용액으로의 항산화제의 첨가량은, 특별히 한정되지 않지만, 항산화제로서 사용 가능한 최대 사용량 이하의 양(예를 들어, 의약품 첨가물 사전(야쿠니닛포사, 2000)에 기재되어 있는 승인 전례의 최대 사용량 이하, 식품첨가물 공정서(일본 식품첨가물협회, 1999)에 기재되어 있는 사용 제한량 이하의 양 등)을 통상 이용할 수 있다.

바람직한 태양에 있어서, dl-α-토코페롤은, 유지 용액 중에 0.01중량% 이상(예를 들어 1중량% 이상), 10중량% 이하(예를 들어 5중량% 이하)의 농도로 첨가된다. 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필 등의 첨가량에 대해서도, 상기의 dl-α-토코페롤과 마찬가지이다.

본 발명에 이용하는 피복제는, 수용성 고분자를 포함한다. 수용성 고분자는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택된다. 많은 첨가제는, ED-71의 유지 용액에 첨가하면 ED-71의 안정성을 저하시키지만, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스는, ED-71의 안정성을 저하시키지 않는다. 또한 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스를 이용했을 경우, 수중유형 유화액의 유화 상태를 장기에 걸쳐 유지할 수 있다.

여기에서 본 발명의 의약 조성물에 있어서 ED-71의 안정성이 저하되지 않는 것은, 본 발명의 의약 조성물로부터 정제를 제조하고, 이것을 차광하여 1, 3, 또는 6개월간 40℃에서 보존한 후의, ED-71의 잔존율을 조사하는 것에 의해 확인된다. ED-71의 잔존율은, 보존 시료와 초기 시료에 대해, 고속 액체 크로마토그래피법(측정 파장 265nm)에 의해 ED-71과 그의 이성체인 프리(pre)체(화학명: 6Z-(1R,2R,3R)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5(10),6,8(9)-트라이엔-1,3,25-트라이올; 본 명세서 중, Pre ED-71이라고도 칭한다)의 피크 면적을 측정하고, 이하의 계산식에 의해 산출된다.

ED-71의 표시량에 대한 함유량의 비(%)=(ED-71 표준품의 칭취량(秤取量)/ED-71 표준품 중의 ED-71 피크 면적 합계)×초기 시료 또는 보존 시료 중의 ED-71 피크 면적 합계×(초기 시료 또는 보존 시료 전체의 중량/측정에 사용한 시료의 중량)/표시량×100

(ED-71 피크 면적 합계=ED-71 피크 면적+1.98×Pre ED-71의 피크 면적)

ED-71의 잔존율(%)=보존 시료 중의 ED-71의 표시량에 대한 함유량의 비(%)/초기 시료 중의 ED-71의 표시량에 대한 함유량의 비(%)×100

한편, 상기 식에 있어서의 각 용어의 의미는 이하와 같다.

· 「표시량」: 1정당의 이론 함량

· 「ED-71 표준품」: ED-71의 원약

· 「ED-71 표준품의 칭취량/ED-71 표준품 중의 ED-71 피크 면적 합계」: 단위 피크 면적당의 ED-71 표준품의 중량(피크 면적으로부터 측정 시료 중의 ED-71의 함유량을 산출하기 위한 값)

하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스는, 제제상 허용되는 그레이드의 것이면 된다.

본 발명에 있어서의 하이드록시프로필메틸셀룰로스는, 예를 들어, 상품명 TC-5로서 신에쓰 화학공업으로부터 구입할 수 있다.

또한 본 발명에 있어서, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)란, 의약품 첨가물 사전 2016(편집: 일본 의약품첨가물협회; 발행: (주)야쿠니닛포사; ISBN978-4-8408-1329-7)에 있어서, 성분 번호 002303으로서 수재되어 있는 하이드록시프로필셀룰로스를 가리키고, 동 사전에 있어서 성분 번호 002440으로서 수재되어 있는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스와는 상이한 것이다. 본 발명에 이용하는 하이드록시프로필셀룰로스에서는, 몰치환도(MS)(HPC의 반복 단위(글루코스환)의 하이드록시기가 하이드록시프로폭시기로 치환된 비율을 나타낸다)가, 통상 2∼3, 바람직하게는 2.5∼3, 보다 바람직하게는 3이다. 한편, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스에 있어서의 몰치환도는, 0.2∼0.4이다. 본 발명에 있어서의 하이드록시프로필셀룰로스는, 예를 들어, 상품명 Klucel로서 아이에스피·재팬으로부터, 및 상품명 하이드록시프로필셀룰로스로서 닛폰 소다로부터, 각각 구입할 수 있다.

본 발명에 있어서의 피복제는, 수용성 고분자 이외의 첨가제를 포함해도 되고, 예를 들어, 안정화제나 항산화제를 포함해도 된다.

공정(i)에 있어서의 수용액 중의 수용성 고분자의 농도는, ED-71의 양에 따라서 적절히 결정되지만, 예를 들어 1∼15중량%이고, 바람직하게는 2∼10중량%이며, 보다 바람직하게는 3∼6중량%, 보다 바람직하게는 4∼6중량%, 보다 더 바람직하게는 5∼6중량%이다. 공정(i)에 있어서의 수용액은, 수용성 고분자 이외의 첨가제를 포함해도 되고, 예를 들어, 안정화제나 항산화제를 포함해도 된다.

수중유형 유화액은, 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법에 의해 조제할 수 있지만, 기계적 유화법에 의해 조제하는 것이 바람직하다. 기계적 유화법은, 예를 들어, 케미컬 스터러, 보텍스 믹서, 호모믹서, 호모지나이저, 하이드로셰어, 콜로이드 밀, 플로 제트 믹서, 초음파 발생기, 유리 비즈를 이용하는 습식 분쇄기, 다공질막을 이용하는 막유화기, 전기적 에너지를 이용하는 전기 유화 장치 등을 이용하는 방법을 들 수 있다. 호모지나이저로서는, 예를 들어 T-50 Ultra Turrax(IKA제)를 이용할 수 있다.

ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액의 비율(중량비, o/w비)은, 수중유형 유화액을 조제할 수 있는 범위이면 되고, 통상 1:1.5∼1:20이며, 바람직하게는 1:2∼1:20, 또는 1:2∼1:4이다. 바람직한 태양에 있어서, 수용성 고분자의 수용액 중의 수용성 고분자의 농도가 3∼6중량%, 4∼6중량%, 또는 5∼6중량%인 경우, ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액의 비율은 1:1.5∼1:20, 1:2∼1:20, 또는 1:2∼1:4이다.

또한 ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 비율(중량비)은, ED-71의 유지 용액의 입자를 수용성 고분자로 피복된 상태로 할 수 있는 범위이면 되고, 통상 1:0.05∼1:10, 바람직하게는 1:0.1∼1:1, 또는 1:0.1∼1:0.3이다. 바람직한 태양에 있어서, 수용성 고분자의 수용액 중의 수용성 고분자의 농도가 3∼6중량%, 4∼6중량%, 또는 5∼6중량%인 경우, ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 비율(중량비)은, 1:0.05∼1:10, 1:0.1∼1:1, 또는 1:0.1∼1:0.3이다.

당해 입자는, 바람직하게는 구형이다. 그 입자경은, 통상 0.01∼100μm, 바람직하게는 0.1∼10μm이다.

공정(ii)에 관해서, 본 발명에 이용하는 부형제로서는, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분 등의 전분류, 무수 유당, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소비톨, 에리트리톨 등의 당 또는 당알코올류, 무수 인산수소 칼슘, 결정 셀룰로스, 침강 탄산 칼슘, 규산 칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 당 또는 당알코올류, 더 바람직하게는 만니톨, 무수 유당, 유당 수화물, 더 바람직하게는 만니톨이다.

공정(ii)에 있어서 이용하는 수중유형 유화액과 부형제의 비율(중량비)은, 부형제의 종류 등에 따라 바뀔 수 있지만, 통상 1:1∼1:100, 바람직하게는 1:4∼1:20의 범위이다. 특히, 부형제가 만니톨인 경우, 중량비가 통상 1:4∼1:20의 범위이면, 정제 등의 제제의 제조에 사용할 수 있는 바람직한 조립말(造粒末)을 얻을 수 있다.

수중유형 유화액의 부형제로의 부착 또는 흡착은, 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법에 의해 행할 수 있고, 예를 들어, 부형제에 유화액을 분무하면서 조립하는 방법, 부형제에 유화액을 가하고 혼합 교반하는 방법 등을 들 수 있다. 이와 같은 방법은, 예를 들어, 고속 교반 조립기(POWREX제 VG-600CT), 혼합 교반기(시나가와 공업소제 DM형) 등을 이용하여 행할 수 있다. 한편, 부착 또는 흡착에는, 함침(다공질의 부형제에 있어서, 수중유형 유화액을 구멍 내에 침윤시키는 것)도 포함된다.

공정(iii)에 있어서, 부형제에 부착 또는 흡착된 수중유형 유화액이 건조되고, 그것에 의해 수용성 고분자의 수용액으로부터 물이 제거되어, 유지 용액이 직접 수용성 고분자로 피복된 입자가 형성된다고 생각된다. 이와 같이 하여 얻어지는 유분 분산체는, ED-71의 유지 용액을 포함하는 입자를 포함하고, 정제 등의 제제의 제조에 이용했을 경우에 양호한 제조성(예를 들어, 유동성이나 압축 성형성)을 나타낸다.

수중유형 유화액의 건조는, 제제 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 방법에 의해 행할 수 있고, 예를 들어, 유동 건조, 동결 건조, 통기 건조, 분무 건조, 정치 건조, 교반 건조, 기류 건조, 진공 건조, 마이크로파 건조, 적외선·원적외선 건조 등을 들 수 있다. 또한 건조는, 가열 또는 냉각과 함께 행해도 된다. 건조는, 예를 들어, 유동층 조립 건조기(POWREX제 WSG-200pro), 진공 건조기(니혼 건조기제 코니컬 드라이어) 등을 이용하여 행할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제로 할 수 있다. 이들 경구제는, 제제 분야에 있어서 이용되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 정제의 제조 방법으로서는, 이하의 i), ii) 및 iii) 방법을 들 수 있다.

i) ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유분 분산체를 추가의 첨가제(부형제 2, 붕괴제, 활택제 등)와 함께 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.

ii) ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유분 분산체를 추가의 첨가제(부형제 2, 결합제 등)와 혼합한 후, 용매(예를 들어, 정제수, 에탄올, 또는 그의 혼합액)를 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어진 조립물에, 적량의 활택제, 필요에 따라서 붕괴제 등을 가하고 혼합 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.

iii) ED-71 및 ED-71 에폭사이드를 포함하는 유분 분산체를 추가의 첨가제(부형제 2 등)와 혼합한 후, 결합제 및 필요에 따라서 다른 첨가제를 용매(예를 들어, 정제수, 에탄올, 또는 그의 혼합액)에 분산 또는 용해하여 얻어지는 액을 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어진 조립물에, 적량의 활택제, 필요에 따라서 붕괴제 등을 가하고 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조한다.

추가의 첨가제로서는, 예를 들어, 약물의 방출성을 향상시킬 목적으로 계면활성제나 pH 조정제를, 공정 중의 유동성을 좋게 할 목적으로 유동화제를, 안정성을 높일 목적으로 안정화제를, 맛이나 향을 가할 목적으로 교미교취제를, 색을 가할 목적으로 착색제를, 각각 이용할 수 있다. 이들의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 통상 0∼99.999중량부이며, 바람직하게는 50∼99.5중량부, 보다 바람직하게는 90∼99중량부이다.

또한 정제는, 추가의 첨가제로서 추가로 항산화제를 포함하고 있어도 된다. 항산화제는, i), ii) 및 iii)의 제조법에 있어서의 임의의 공정에서 첨가할 수 있다. 예를 들어, i)의 제조법의 경우, 항산화제를, 다른 첨가제와 함께 유분 분산체와 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조할 수 있다. 또한, 미리 항산화제가 용해된 ED-71의 유지 용액을 이용하여 유분 분산체를 조제하고, 이것을 다른 첨가제와 혼합한 후, 압축 성형하는 것에 의해, 정제를 제조할 수도 있다.

본 발명의 의약 조성물(바람직하게는 정제) 중의 ED-71의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 일 태양에 있어서, 단위 제제당의 ED-71량으로서 0.05∼5μg이며, 바람직하게는 0.5∼0.75μg이다.

부형제 2로서는, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분 등의 전분류, 유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소비톨 등의 당 또는 당알코올류, 무수 인산수소 칼슘, 결정 셀룰로스, 침강 탄산 칼슘, 규산 칼슘 등을 들 수 있다. 바람직한 태양에 있어서, 부형제 2는, 전분류, 유당 수화물, 결정 셀룰로스, 또는 무수 인산수소 칼슘이다.

붕괴제로서는, 예를 들어, 전분 글라이콜산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 스타치 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 스타치 등을 들 수 있다. 붕괴제의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 바람직하게는 0.5∼25중량부, 더 바람직하게는 1∼15중량부이다.

결합제로서는, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 포비돈(폴리바이닐피롤리돈), 아라비아 고무말(末) 등을 들 수 있다. 결합제의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 바람직하게는 0.1∼50중량부, 더 바람직하게는 0.5∼40중량부이다.

활택제로서는, 예를 들어, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크, 자당 지방산 에스터, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 예를 들어, 폴리소베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로매크로골 등을 들 수 있다.

pH 조정제로서는, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 시트르산, 말산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 인산, 및 그들의 어느 것의 염을 들 수 있다.

유동화제로서는, 예를 들어, 경질 무수 규산, 함수 이산화 규소 등의 이산화 규소, 탤크 등을 들 수 있다. 여기에서, 경질 무수 규산의 구체예로서는, 예를 들어 사일리시아 320(상품명, 후지 실리시아 화학(주)), 아에로질 200(상품명, 닛폰 아에로질(주)) 등을 들 수 있다.

안정화제로서는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 파라옥시벤조산 에스터; 클로로뷰탄올, 벤질 알코올, 페닐 에틸 알코올 등의 알코올; 염화 벤잘코늄; 페놀, 크레졸 등의 페놀류; 싸이메로살; 데하이드로아세트산; 및 소르브산을 들 수 있다.

교미교취제로서는, 예를 들어, 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있는 것이면, 어떠한 것이어도 되고, 예를 들어 식용 황색 5호(선셋 옐로, 미국의 식용 황색 6호), 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철 등을 들 수 있다.

항산화제로서는, 예를 들어, 아질산염(예를 들어 아질산 나트륨), 아황산염(예를 들어 아황산 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 아황산수소 나트륨, 피로아황산 나트륨), 싸이오황산염(예를 들어 싸이오황산 나트륨), 알파 싸이오글리세린, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 싸이오글라이콜산 및 그의 염(예를 들어 싸이오글라이콜산 나트륨), 싸이오말산염(예를 들어 싸이오말산 나트륨), 싸이오요소, 싸이오락트산, 에데트산염(예를 들어 에데트산 나트륨), 다이클로로아이소사이아누르산염(예를 들어 다이클로로아이소사이아누르산 칼륨), 시트르산, 시스테인 및 그의 염(예를 들어 염산 시스테인), 벤조트라이아졸, 2-머캅토벤즈이미다졸, 에리소르브산 및 그의 염(예를 들어 에리소르브산 나트륨), 아스코르브산 및 그의 에스터 화합물(예를 들어 L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 팔미트산 아스코르브산), 인지질(예를 들어 대두 레시틴), 금속 킬레이트제 및 그의 염(예를 들어, 에틸렌다이아민 사아세트산, 에틸렌다이아민 사아세트산 칼슘 이나트륨, 에틸렌다이아민 사아세트산 이나트륨), 타타르산 및 그의 염(예를 들어 로셸염), 폴리페놀류(예를 들어 카테킨), 글루타티온, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필, 천연 비타민 E, 아세트산 토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 토코페롤 동족체(예를 들어 d-α-토코페롤, dl-α-토코페롤, 5,8-다이메틸토콜, 7,8-다이메틸토콜, δ-메틸토콜, 5,7,8-트리메틸토코트라이엔올, 5,8-다이메틸토코트라이엔올, 7,8-다이메틸토코트라이엔올, 8-메틸토코트라이엔올) 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 아세트산 토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-α-토코페롤, 농축 혼합 토코페롤, 팔미트산 아스코르브산, L-아스코르브산 스테아르산 에스터, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필이 바람직하고, dl-α-토코페롤, 다이뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔, 갈산 프로필이 보다 바람직하고, dl-α-토코페롤이 보다 더 바람직하다.

항산화제의 사용량은, 제제 100중량부에 대해서, 바람직하게는 0.001∼10중량부, 더 바람직하게는 0.01∼1중량부이다.

상기 추가의 첨가제는, 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다.

정제로부터, 추가로 적절한 코팅용 첨가제를 이용하여, 당의(糖衣) 코팅정 혹은 필름 코팅정을 얻을 수도 있다. 코팅용 첨가제로서는, 당의 기제, 코팅제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.

당의 기제로서는, 예를 들어 백당, 에리트리톨 등의 당 혹은 당알코올을 들 수 있고, 추가로 탤크, 침강 탄산 칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀룰란, 카나우바 왁스 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 병용해도 된다.

코팅제로서는, 예를 들어, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀락, 탤크, 카나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.

장용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 아세트산 프탈산 셀룰로스 등의 셀룰로스계 고분자; 메타아크릴산 코폴리머 L〔오이드라기트 L(상품명), 에보닉 데구사사〕, 메타아크릴산 코폴리머 LD〔오이드라기트 L-30D55(상품명), 에보닉 데구사사〕, 메타아크릴산 코폴리머 S〔오이드라기트 S(상품명), 에보닉 데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자; 셀락 등의 천연물 등을 들 수 있다.

서방성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어 에틸셀룰로스 등의 셀룰로스계 고분자; 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 RS〔오이드라기트 RS(상품명), 에보닉 데구사사〕, 아크릴산 에틸·메타아크릴산 메틸 공중합체 현탁액〔오이드라기트NE(상품명), 에보닉 데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자; 아세트산 셀룰로스 등을 들 수 있다.

상기한 코팅용 첨가제는, 그 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다.

코팅용 첨가제에는, 용출 속도 조절을 위해서, 수용성 물질, 가소제 등을 필요에 따라서 가해도 된다. 수용성 물질에는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의 수용성 고분자류, 만니톨 등의 당알코올류, 백당이나 무수 말토스 등의 당류, 자당 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리소베이트, 라우릴 황산 나트륨 등의 계면활성제 등으로부터 선택되는 1종 이상을 이용할 수 있다. 가소제로는, 아세틸화 모노글리세라이드, 시트르산 트라이에틸, 트라이아세틴, 세바스산 다이뷰틸, 세바스산 다이메틸, 중쇄 지방산 트라이글리세라이드, 시트르산 아세틸 트라이에틸, 시트르산 트라이뷰틸, 시트르산 아세틸 트라이뷰틸, 아디프산 다이뷰틸, 올레산, 올레인올 등으로부터 선택되는 1종 이상을 이용할 수 있다.

또한, 정제를 상기 코팅용 첨가제로 코팅하여 코팅층을 형성하는 방법으로서는, 제제 분야에 있어서 일반적인 방법을 이용할 수 있고, 예를 들어, 팬 코팅법, 유동 코팅법, 전동 코팅법, 유동 전동 코팅법을 들 수 있다. 이들 방법에 이용하는 코팅액은, 상기 코팅용 첨가제와, 탤크와, 용매(바람직하게는, 에탄올, 또는 에탄올과 물의 혼합물)를 혼합하는 것에 의해 얻어진다. 이와 같은 코팅액의 고형분 농도는, 코팅액 전체의 중량에 대해서 5∼15중량%의 범위인 것이 바람직하다.

바람직한 태양에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은, HPMC 필름으로 코팅된 코팅정이다.

본 발명의 의약 조성물의 제제화에 있어서, 조립은, 실시예에 기재한 원리·장치에 더하여, 압출 조립, 해쇄·정립, 회전 조립, 건식 조립, 습식 고전단 조립, 및 유동층 조립의 각 원리에 의해 행할 수 있다.

압출 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들어 트윈 돔 그랜, 배스킷 류저, 반건식/저수분 조립기 디스크 펠리터, 반건식/소경 조립기 파인·디스크 펠레터, 펠레터 더블, 및 멀티 그랜(이상, 달톤제), 및 KEX 익스트루더 및 KRC 니더(이상, 구리모토 철공소)를 들 수 있다.

해쇄·정립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들어 파워 밀(달톤제), 정립기 피오레 F 및 라운델 밀(이상, 도쿠주 공작소제), 노스크린 정립기 네뷸러사이저(나라 기계 제작소제), 퀵 밀 QMY(세이신 기업제), 롤 그래뉼레이터(마쓰보제), 뉴 스피드 밀(오카다 정공제), 및 MF형 정립기 오실레이터 및 해쇄 정립기 코니비트(이상, 스위스 프레비트사제, 어스테크니카에서 판매)를 들 수 있다.

회전 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들어 마루메라이저(달톤제), 및 원심 유동 코팅 조립기 CF 및 그래뉴렉스 GX(이상, 프로인트 산업제)를 들 수 있다.

건식 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들어 롤러 컴팩터(프로인트 산업제), 파마팍터(호소카와 미크론제), RCP 롤러 컴팩터(구리모토 철공소제), 및 파마 컴팩터(마쓰보제)를 들 수 있다.

습식 고전단 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들어 SP 그래뉼레이터 및 스파르탄 류저(이상, 달톤제), 버티컬 그래뉼레이터(파우레크제), GEA 에어로매틱 필더 멀티-프로세서 연구개발용 파마 커넥트(유로테크노제), 믹서&그래뉼레이터(NMG)(나라 기계 제작소제), 파쇄 전동식 뉴-그래 머신 SEG(세이신 기업제), 뉴 스피드 니더(오카다 정공제), 하이 스피드 믹서(어드밴스 시리즈), 다이나믹 드라이어, 하이 플렉스 그랄, 및 마이크로웨이브 그래뉼레이터 드라이어(이상, 후카에 파우테크제, 어스테크니카에서 판매), 및 TM형 조립 믹서(닛폰 코크스 공업제)를 들 수 있다.

유동층 조립을 원리로 하는 조립 장치로서는, 예를 들어 뉴 마루메라이저, 선회 유동층, 미소량 유동층, 및 스윙 프로세서(이상, 달톤제), 플로 코터 컨테인먼트, 플로 코터 Universal, 플로 코터 FLO, 및 스파이럴 플로 SFC(이상, 프로인트 산업제), 아글로마스터(호소카와 미크론제), GEA 에어로매틱 필더 플렉스 스트림(유로테크노제), 및 스프류드(오카와라 제작소)를 들 수 있다.

혼합은, 실시예에 기재한 원리·장치에 더하여, 대류식(기계 교반식), 확산식(용기 회전식), 및 날화(捏和)·니더의 각 원리에 의해 행해진다.

대류식(기계 교반식)을 원리로 하는 혼합 장치로서는, 예를 들어 혼합 교반기 NDM 타입, 혼합 교반기 XDM 타입, 혼합 교반기 DM 타입, 시작(試作)·연구용 혼합 교반기 AM·XDM·DM 타입, 레버러토리용 혼합 교반기 트윈 믹스, 퍼그 믹서, 리본 믹서, 스파르탄 믹서, 및 페이스트 믹서(이상, 달톤제), 사이클로믹스, 및 나우타 믹서(이상, 호소카와 미크론제), 수직 설치 MAG-NEO 실(seal) 믹서(마그네오 기켄제), 저면형 슈퍼 맥 믹서, 및 S 믹서 슈퍼 믹스(이상, 사타케 화학기계공업제), 줄리아 믹서, 및 리본 혼합기(이상, 도쿠주 공작소제), PX 믹서(세이신 기업제), 뢰디게 믹서(마쓰보제), FM 믹서 RC 타입, 및 MP 믹서(이상, 닛폰 코크스 공업제), 및 리보콘(오카와라 제작소제)을 들 수 있다.

확산식(용기 회전식)을 원리로 하는 혼합 장치로서는, 예를 들어 GEA 북 시스템 IBC 블렌더, 및 GEA 북 시스템 NIR 측정 장치 부착 IBC 블렌더(이상, 유로테크노제), V형 혼합기, 및 W형 혼합기(이상, 도쿠주 공작소제), V형 믹서(나라 기계 제작소제), W형 혼합기 SCM, 및 V형 혼합기 SVM(이상, 세이신 기업제), 캡슐 로킹 믹서(아이치 전기제), 및 볼레 컨테이너 믹서 PM(고토부키 공업제)를 들 수 있다.

날화·니더를 원리로 하는 혼합 장치로서는, 예를 들어 컨티뉴어스 니더, 및 배치 니더(이상, 달톤제), T.K. 하이비스 믹스, 및 T.K. 하이비스 디스퍼 믹스(이상, 프라이믹스제), 라이스트리츠 익스트루더(나라 기계 제작소제), 및 플래니터리 믹서(아사다 철공제)를 들 수 있다.

그 외의 혼합 장치로서는, 예를 들어 Conti-TDS(달톤제), 및 믹싱 토크 미터 ST-3000II 프로세스 리액터 DDL·3000, 및 교반 시뮬레이션 MixSim(이상, 사타케 화학기계공업제)를 들 수 있다.

상기의 각 원리 외에, 유동 교반식, 무교반식, 및 고속 전단식 등의 원리에 의해 혼합할 수도 있다.

타정은, 단발식 타정 및 회전식 타정의 각 원리에 의해 행해지지만, 회전식 타정이 효율성의 관점에서 바람직하다.

회전식 타정을 원리로 하는 타정 장치명으로서는, 실시예에 기재된 것에 더하여, 예를 들어 착탈식 고속 타정기 페테(보슈 패키징 테크놀로지제), 고속 타정기 COMPRIMA, 및 고속 타정기 SYNTHESIS(이상, 뮤추얼제), 로터리 프레스 MZ400(모리 머시너리제), GEA 코르투아 모듈형 타정기 P형, S형, D형, 및 GEA 파마 시스템 퍼포머 P(이상, 유로테크노제), 연구개발용 소형 회전식 정제기, 소형 고속 회전식 정제기, 중형 고속 회전식 정제기, 복식 고속 회전식 정제기, 회전반 탈착 수세 회전식 정제기, 및 컨테인먼트 정제기(이상, 기쿠스이 제작소제), 및 BX형 HX형 강압 타정기, CVX형 회전반 착탈식 타정기, X형 AP형 소형 타정기, X형 AP형 중형 타정기, AP형 대형 타정기, 및 X형 AP형 대형 복식 타정기(이상, 하타 철공소제)를 들 수 있다.

상기의 타정 장치에서는 단층정이 얻어지지만, 예를 들어 GEA 코르투아 모듈형 2층정 타정기 D형(유로테크노제), 및 다층 정제기(기쿠스이 제작소제) 등을 이용하여 다층정을 제조하는 것이나, 유핵 정제기(기쿠스이 제작소제), 및 AP·MS형 C형 유핵 타정기(하타 철공소제) 등을 이용하여 유핵정을 제조하는 것도 가능하다.

코팅은, 실시예에 기재한 원리·장치에 더하여, 팬 코팅(수평 팬), 팬 코팅(경사 팬), 및 공기 부유식(유동층)의 각 원리에 의해 행해진다.

팬 코팅(수평 팬)을 원리로 하는 코팅 장치로서는, 예를 들어 하이코터 FZ, 아쿠아 코터 AQC 콘테인먼트, 및 아쿠아 코터 AQC(이상, 프로인트 산업제)를 들 수 있다.

팬 코팅(경사 팬)을 원리로 하는 코팅 장치로서는, 예를 들어 파우레크 코터 PRC, 및 도리아 코터 DRC(이상, 파우레크제)를 들 수 있다.

공기 부유식(유동층)을 원리로 하는 코팅 장치로서는, 예를 들어 글랫 파우더 코터 GPCG SPC, 멀티플렉스, 및 복합형 유동층 SFP(이상, 파우레크제)를 들 수 있다.

그 외의 코팅 장치로서는, 예를 들어 하이브리다이제이션 시스템(나라 기계 제작소제), 및 메카노 하이브리드(닛폰 코크스 공업제)를 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 골대사 회전을 억제하여 골밀도 및 골강도를 개선하는 것에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 증상(예를 들어 골다공증)의 치료 또는 예방에 유용하다.

본 발명에 있어서, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에는, 해당 질환의 발증의 예방, 악화 또는 진행의 억제 또는 저해, 해당 질환으로 이환한 개체가 나타내는 하나 이상의 증상의 경감 또는 악화 혹은 진행의 억제, 2차성 질환의 치료 또는 예방 등이 포함된다.

본 발명의 의약 조성물이 투여되는 대상은 포유동물이다. 포유동물은, 바람직하게는 인간이다.

본 발명의 의약 조성물은, 치료 또는 예방에 유효한 양으로 대상에게 투여된다. 「치료 또는 예방에 유효한 양」이란, 특정의 질환, 투여 형태 및 투여 경로에 대해 치료 또는 예방 효과를 발휘하는 양을 의미하고, 대상의 종, 질환의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 외의 요소에 따라서 적절히 결정된다. 투여 경로는, 통상은 경구 투여이다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 대상의 종, 질환의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 외의 요소에 따라서 적절히 결정되고, 인간의 성인에 대해서는, 통상, ED-71로서 1일당 0.01∼10μg, 적합하게는 0.5∼0.75μg을 투여할 수 있다.

또한 본 발명은, 본 발명의 의약 조성물의 치료 또는 예방 유효량을, 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명에 있어서의 「치료 또는 예방 유효량」이란, 특정의 질환 또는 증상, 투여 형태 및 투여 경로에 대해 치료 또는 예방 효과를 발휘하는 양을 의미하고, 대상의 종, 질환 또는 증상의 종류, 증상, 성별, 연령, 지병, 그 외의 요소에 따라서 적절히 결정된다.

본 발명에 있어서의 「대상」은, 예를 들어, 포유동물이며, 바람직하게는 인간이다.

본 발명에 있어서의 「투여하는 것」은, 통상, 경구 투여를 의미한다.

본 발명에 있어서의 「질환 또는 증상」으로서는, 골대사 회전을 억제하여 골밀도 및 골강도를 개선하는 것에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 증상(예를 들어 골다공증)을 들 수 있다.

전술한 바와 같이, ED-71 에폭사이드는, 주로 공정(iii)(건조 공정)에서, ED-71로부터의 변환에 의해 생성되고, 조제된 정제 중에서는, ED-71과 함께 유지 용액 중에 존재한다. 또한, 조제한 정제는, 그대로 방치하면, ED-71로부터 ED-71 에폭사이드로의 변환이 더 서서히 진행되지만, 그 진행은, 탈산소제를 공존시킨 용기(포장 형태) 중에서, 기밀 상태로 보존함으로써 억제할 수 있다. 따라서, 일 태양에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 의약 조성물 및 탈산소제가 포장 형태 내에 기밀 상태로 봉입된 제품을 제공한다.

탈산소제로서는, 예를 들어, 원더킵(등록상표)(파우더테크), 옥시무브(등록상표)(난통 다장 화학), 모듈란(닛폰 화약 푸드 테크노), 키피트(도렌시), 웰 팩(타이세이), 옥시-이터(등록상표)(우에노 푸드 테크노), 케플론(케플론), 선도 유지제(돗판 인쇄), 산소레스(하쿠요), 산소-커트(등록상표)(아이리스·파인 프로덕츠), 에이지레스(등록상표) ZM(미쓰비시 가스 화학, ZM-1), 에버 프레시(도리시게 산업, QJ-30 외), 바이탈론 PH(도키와 산업, PH-100SL 외), 세큘(등록상표)(닛소 수지, AP-250 외) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에이지레스 ZM이다.

「포장 형태」란, 기밀 상태로 하는 것이 가능한 것이며, 예를 들어, 병 포장, 필로 포장, 블리스터 팩 포장, 앰플 포장 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 병 포장 및 필로 포장이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 그대로, 또는 PTP 포장(프레스 스루 팩 포장)되어, 포장 형태 내에 기밀 상태로 봉입되어 있고, 바람직하게는, 그대로의 조성물이 기밀 상태로 병 포장 내에 봉입되거나, PTP 포장된 조성물이 기밀 상태로 필로 포장 내에 봉입되어 있다.

병 포장의 재질로서는, 예를 들어, 열가소성 수지, 유리, 도기, 법랑, 금속 등을 들 수 있고, 바람직하게는 열가소성 수지 및 유리이다. 병 포장의 재질로서는 단층의 것으로 한정되는 것은 아니고, 예를 들어, 동일한 열가소성 수지여도, 복수 종류의 재질에 의한 다층 구조로 해도 된다. 병 포장의 뚜껑부는, 기밀 상태로 하는 것이 가능하면 어느 형태여도 되고, 예를 들어, 스크루 캡을 들 수 있다. 뚜껑부의 재질로서는, 예를 들어, 열가소성 수지, 금속(예를 들어 철, 양철, 스테인리스 등)을 들 수 있고, 바람직하게는 금속이다. 또한, 뚜껑부 및 병 포장이 열가소성 수지제인 경우, 실(바람직하게는 알루미늄제 실) 부가 플라스틱 보틀 포장이 바람직하다.

「필로 포장」이란, 본 발명의 의약 조성물이 그대로, 또는 PTP 포장된 상태에서, 필름으로 백(bag) 모양으로 덮인 후, 기체를 넣은 채로 기밀 상태로 된 포장 형태를 의미한다. 필로 포장의 재질로서는, 예를 들어, 알루미늄 라미네이트 필름 또는 열가소성 수지 등, 혹은 그들의 조합을 들 수 있고, 바람직하게는 알루미늄 라미네이트 필름이다.

「기밀」이란, 일상의 취급을 하거나, 또는 통상의 보존 상태에 있어서, 액체의 침입의 우려가 없는 상태를 의미한다. 또한, 기밀은, 정도에 따라, 기체의 침입이 억제된 상태를 포함한다. 기밀의 정도는, 병 포장의 경우, 예를 들어 「폐전 토크」를 이용하여 수치화할 수 있다. 수치로서는, 예를 들어, 100∼300N·cm를 들 수 있고, 바람직하게는 150∼250N·cm, 더 바람직하게는 200∼220N·cm이다. 기밀 상태는, 밀봉 상태여도 된다.

「밀봉」이란, 일상의 취급을 하거나, 또는 통상의 보존 상태에 있어서, 기체 또는 미생물의 침입의 우려가 없는 상태를 의미한다.

PTP 포장, 및 블리스터 팩 포장의 재질로서는, 예를 들어, 열가소성 수지 등의 수지류, 금속류, 각종 도료, 각종 접착제 등을 들 수 있고, 열가소성 수지가 바람직하다.

열가소성 수지로서는, 예를 들어, 폴리염화 바이닐(PVC), 무연신 폴리프로필렌(CPP), 폴리프로필렌(PP), 폴리염화 바이닐리덴(PVDC), 폴리삼불화염화 에틸렌(PCTFE), 환상 올레핀 공중합체(COC), 폴리에틸렌(PE; 고밀도, 중밀도 및 저밀도), 폴리카보네이트(PC), 폴리아마이드(PA), 에틸렌-아세트산 바이닐 공중합체(EVA), 에틸렌-메타크릴레이트 공중합체, 폴리스타이렌(PS), 폴리에스터(PET), 폴리아크릴산(PAA), 에틸렌-바이닐 알코올 공중합체 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 폴리염화 바이닐, 무연신 폴리프로필렌, 폴리프로필렌, 폴리염화 바이닐리덴, 폴리삼불화염화 에틸렌, 환상 올레핀 공중합체 및 에틸렌-바이닐 알코올 공중합체이다. 이들을 단독으로 이용해도, 2종 이상을 조합하여 이용해도 된다. PTP 포장의 뚜껑재로서는, 예를 들어, 알루미늄박, 알루미늄박을 열가소성 수지제의 필름으로 라미네이트한 라미네이트 필름 등을 들 수 있다. PTP 포장 또는 블리스터 팩 포장의 제작 방법은, 공지된 방법을 이용하면 된다. 본 발명에 있어서의 필로 포장, PTP 포장, 또는 블리스터 팩 포장의 포장재는, 단층의 것으로 한정되는 것은 아니고, 복수의 층을 첩합한 다층의 필름상으로 해도 된다. 다층 필름은, 외층 또는 중간층에 산소의 투과를 억제하는 배리어층을 갖고, 내층 또는 중간층으로서 탈산소 기능을 갖는 흡수층을 가질 수 있다. 탈산소 기능을 갖는 흡수층으로서는, 예를 들어 탈산소 기능을 발휘하는 탈산소제를 연입(練入)한 수지 등이 있다.

또한 차광성이 높은 포장 형태가 바람직하고, 예를 들어 금속제의 캡 부착된 갈색 유리병 포장 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 및 탈산소제를 기밀 상태로 포장 형태 내에 봉입할 때에, 포장 형태 내의 기체를 산소 이외의 기체(예를 들어 질소 가스, 이산화탄소 가스, 헬륨 가스, 아르곤 가스, 네온 가스, 크립톤 가스, 제논 가스, 라돈 가스)와 치환해도 된다.

ED-71 에폭사이드는, 공기와 접촉하는 건조 공정(공정(iii))을 거쳐 조제한 본 발명의 의약 조성물(바람직하게는 정제) 중에서, 그 존재를 완전히는 배제하기가 어렵고, 또한, 존재하는 것이 허락되는 물질이지만, 그 함량은, ED-71의 유효성의 관점에서는, 적은 편이 바람직하다. 구체적으로는, 함량은 5% 이하가 바람직하고, 더 바람직하게는 2% 이하, 더 바람직하게는 1.2% 이하이다. 바람직한 함량의 구체예로서는, 0.5%를 들 수 있다. 함량의 하한은 예를 들어 0.1% 이하여도 된다. 한편, ED-71 에폭사이드의 「함량」은, 하기 실시예의 시험예 3에 기재한 조건에서 액체 크로마토그래피에 의해 분석했을 경우에 220nm의 프로파일로부터 얻어지는 피크 면적에 기초하여 산출되는, 본 발명의 의약 조성물 중의 ED-71, ED-71 에폭사이드, ED-71의 열이성체인 Pre ED-71, 및 그 외의 ED-71 유연(類緣) 물질의 합계 함량에 대한 ED-71 에폭사이드의 함량의 비율(%)을 의미하고, 이하의 계산식에 의해 산출된다.

ED-71 에폭사이드의 함량(%)=(A_imp-2×RRF)/(A_t+A_imp-2×RRF+A_p×RRF+Σ(A_i×RRF))×100

A_t: ED-71의 피크 면적

A_p: Pre ED-71의 피크 면적

A_imp-2: ED-71 에폭사이드의 피크 면적

A_i: 그 외의 ED-71 유연 물질의 피크 면적

RRF: ED-71에 대한 상대 감도 계수; Pre ED-71, 1.79; ED-71 에폭사이드, 1.72; 그 외의 ED-71 유연 물질, 1.00

한편, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌은, 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

본 발명을 실시예에 의해 더 상세히 설명한다.

실시예

본 실시예에서는, 이하의 약호를 이용한다.

EtOH: 에탄올

HPMC: 하이드록시프로필메틸셀룰로스

BHT: 다이뷰틸하이드록시톨루엔

MCT: 중쇄 지방산 트라이글리세라이드

HPC: 하이드록시프로필셀룰로스

PVP: 폴리바이닐피롤리돈

PVA copolymer: 폴리바이닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체

실시예 1: 배합 변화 1

50mg의 ED-71을 2.5mL의 EtOH에 용해시켜 ED-71의 에탄올 용해액을 조제했다. BHT(Merck)를 1g, 및 dl-α-tocopherol(특수용, 와코 순약공업)을 2g, 97g의 MCT(O.D.O.C, 닛신 오일리오) 중에 용해시켜 MCT액을 조제했다. 조제한 MCT액에 ED-71의 에탄올 용해액을 0.5mL 가하고, 보텍스 믹서로 교반했다. 추가로 감압하에서 증류제거하여, ED-71 유지 용액을 조제했다. 조제한 ED-71 유지 용액 150mg에 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 300mg 가하여, ED-71 조성물(실시예 1)을 조제했다. 조제한 ED-71 조성물을 60℃로 조정한 항온조 내에 대기 존재하에서 보존하고, 14일 후 및 28일 후에 ED-71의 잔존율(%)을 조사했다.

대조물로서는 상기의 ED-71 유지 용액 단독(대조예 1)을 이용했다.

또한 실시예 1의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 대신에 제1표에 기재한 첨가제(300mg)를 이용하여, 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 ED-71 조성물을 조제하고, 60℃에 있어서의 안정성을 실시예 1과 마찬가지로 조사했다.

결과를 제1표에 나타낸다. 제1표로부터 분명한 바와 같이, 실시예 1의 조성물은 대조예 1의 유지액 단독과 동등 또는 그 이상으로 안정되고, 또한 대조예 2∼34의 조성물보다도 고온 조건하에서는 안정되었다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

실시예 2: 배합 변화 2

실시예 1의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 대신에 제2표에 기재한 첨가제를 이용하여, 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 실시예 2 및 대조예 35의 ED-71 조성물을 제조하고, 60℃에 있어서의 안정성을 실시예 1과 마찬가지로 조사하여 대조예 1과 비교했다. 결과를 제2표에 나타낸다. 실시예 2의 조성물은 대조예 1과 동등 또는 그 이상으로 안정되고, 또한 제1표에 나타낸 대조예 2∼34의 조성물보다도 고온 조건하에서는 안정됨이 나타났다. 한편, 대조예 35의 조성물에서는 ED-71의 안정성의 저하는 보이지 않기는 했지만, 메글루민을 첨가제로서 사용했을 경우에는 후술하는 유분 분산체 정제의 제조 과정에 있어서 필요해지는 유화 상태를 유지할 수 없는 등의 이유로부터, 메글루민은 유분 분산체 정제의 제조를 위한 첨가제에는 적합하지 않음이 판명되었다.

［시험예 1］ 에멀션 안정화 시험

후술하는 바와 같이, 유분 분산체 정제의 제조 과정에 있어서는 ED-71의 MCT 용액과 수용성 고분자의 수용액의 유화 상태를 유지할 필요가 있다. 그래서, MCT와 수용성 고분자의 유화액을 조제하고, 유화 상태를 조사했다.

HPMC(TC-5R, 신에쓰 화학), HPC(SSL, 신에쓰 화학), PVP(K90, BASF), POVA-COAT(F, 다이도 화성공업제)를 정제수에 용해하여, 각각 2% 및 5%의 수용액을 조제했다. 각 액 20mL를 플라스틱제의 50mL 원심관에 각각 가했다. 거기에 오일 레드(오일 레드 O, 나카라이 테스크)를 0.1g/L로 용해하여 적색으로 착색한 중쇄 지방산 트라이글리세라이드를 각 10mL 가했다.

호모지나이저에서 약 10,000rpm으로 1분간 교반하여 유화시킨 후, 2시간 후 및 24시간 후의 유화액의 상부로의 유층의 분리의 유무를 판정했다.

결과를 제3표에 나타낸다. 또한 수용성 고분자의 2% 수용액을 이용했을 경우의 24시간 후의 원심관 내의 유화 상태(사진)를 도 2에 나타낸다. HPMC, HPC, 및 PVA copolymer에서는 수층과 유층의 분리가 생기지 않았는 데 반해, PVP에서는 분리가 생겼다.

실시예 3∼11: 에멀션 조제 시에 있어서의 ED-71의 안정성

100mg의 ED-71을 5.0mL의 EtOH에 용해시켜 ED-71의 에탄올 용해액을 조제했다. BHT(Merck)를 1g, 및 dl-α-tocopherol(특수용, 와코 순약공업)을 2g, 97g의 MCT(O.D.O.C, 닛신 오일리오) 중에 용해시켜 MCT액을 조제했다. 조제한 MCT액에 ED-71의 에탄올 용해액을 0.5mL 가하고, 보텍스 믹서로 교반하여, ED-71 용해 MCT액으로 했다. 제4표에 나타낸 수용성 고분자 용액을 각각 조제했다. 제5표에 기재된 비율로 ED-71 용해 MCT액 및 수용성 고분자 용액을 혼합하고, 호모지나이저를 이용하여 5400rpm으로 1분간 교반하여 유화시켜, ED-71 함유 에멀션을 조제했다. 조제한 ED-71 함유 에멀션을 ED-71 원약량으로서 대략 1μg이 되도록 칭취하고, 진공 건조기에서 감압 증류제거하고, 얻어진 샘플을 잔존율 측정에 이용했다(실시예 3∼11). 샘플을 60℃로 조정한 항온조 내에 대기 존재하에서 보존하고, 조제 직후의 ED-71 함량치, 14일 후 및 25일 후의 ED-71의 함량치 및 잔존율(%)을 조사했다. 한편, 각 함량치는 ED-71 용해 MCT액을 ED-71 원약량으로서 대략 1μg이 되도록 칭취하고, 진공 건조기에서 감압 증류제거한 샘플을 표준품으로 하여 산출했다. ED-71의 함량치 및 잔존율은, 이하의 계산식에 의해 구했다.

ED-71의 함량치(%)=샘플 중의 ED-71 피크 면적 합계/표준품 중의 ED-71 피크 면적 합계(ED-71 피크 면적 합계=ED-71 피크 면적+1.98×Pre ED-71의 피크 면적)

ED-71의 잔존율(%)=가속 샘플의 함량치 평균/조제 직후의 샘플의 함량치 평균

결과를 제5표에 나타낸다. 제5표로부터 알 수 있는 바와 같이, 수용성 고분자의 농도가 낮은 처방(1%)에서는 ED-71의 함량치의 격차가 큼이 밝혀졌다. 이것은, 수용성 고분자의 농도가 낮은 처방에서는 조제 후 에멀션의 분리가 보이고, 샘플링한 에멀션 중의 ED-71의 칭취량에 격차가 보인 것이 원인이라고 생각된다. 수용성 고분자의 농도가 5% 또는 6%인 샘플에서는 결과의 격차가 작고, 또한 25일 후의 ED-71 잔존율은 모두 95% 이상을 나타냈다. 수용성 고분자의 농도가 높은 처방(10% 또는 15%)에서는 격차는 작지만 25일 후의 샘플에서는 90% 전후까지 ED-71 잔존율이 저하되었다.

1%∼15%의 HPMC 또는 HPC를 함유하는 수용성 고분자 용액의 농도로서는, 5∼6%가 ED-71의 에멀션 중에서의 안정화를 위해서는 바람직하다.

［제조예］ 유분 분산체 정제

dl-α-토코페롤(와코 순약공업) 0.142kg 및 BHT(Merck) 0.284kg을 MCT(닛신 오일리오) 9.025kg에 용해하고, 여기에 엘데칼시톨(ED-71) 1.1813g의 에탄올(99.5%)(이마즈 약품공업)(0.078kg) 용액을 가한 후, 에탄올을 감압하 증류제거했다(용액 1).

히프로멜로스(HPMC)(TC-5R, 신에쓰 화학공업) 1.134kg을 정제수 17.766kg에 용해시켰다(용액 2).

3kg의 용액 1에 6kg의 용액 2를 가하고, 호모지나이저(IKA제 T-50 Ultra Turrax; 회전수 9,600rpm)로 10분간 교반했다. 이 조작을 3회 반복하여 유화액을 얻었다.

눈크기 850μm의 진동 체로 사과(篩過)한 만니톨(Merck) 165.6kg을 고속 교반 조립기(POWREX제 VG-600 CT) 중, 블레이드 56rpm, 크로스 스크루 1500rpm의 조건에서 교반하면서, 유화액을 분무 첨가하고, 15분간 연합(練合)하여, 조립말을 얻었다.

얻어진 조립말을, 9.5mm(사각 구멍)의 스크린이 세팅된 습식 정립기(POWREX제 U-20)를 300rpm으로 운전하면서 사과하면서, 유동층 조립 건조기(POWREX제 WSG-200pro)로 옮겨, 건조했다(샘플 1).

건조된 조립말에 대해, 직경 2㎜의 스크린이 세팅된 건식 정립기(POWREX제 U-20)를 800rpm으로 운전하여, 정립(整粒)했다.

정립품은, 각각 눈크기 850μm의 체로 사과한 만니톨 3.0kg 및 크로스카멜로스 나트륨(DFE pharma) 3.6kg의 혼합물과 15분간 혼합하고, 추가로 각각 눈크기 850μm의 체로 사과한 만니톨 6.6kg 및 스테아르산 칼슘(Merck) 0.72kg의 혼합물과 3분간 혼합 후(샘플 2), 약 7.5kN의 압력으로, 타정기(IMA제 COMPRIMA)로 타정하여 정제로 했다(샘플 3). 타정 시, 1정당의 엘데칼시톨 함량이, 0.75μg이 되도록 정제 중량을 조정했다.

얻어진 정제 모두를 코팅기(파우레크제 PRC-450) 내에 투입하고, 60℃에서, HPMC 6.480kg의 물(74.520kg) 용액을 분무하여 건조하고, 추가로 히프로멜로스 4.950kg, 탤크(Merck) 1.350kg, 산화 타이타늄(이시하라 산업) 2.664kg, 및 삼이산화철(기시 화성) 0.036kg의 물(65.167kg) 현탁액을 분무하여 건조하여, 2층의 필름으로 코팅된 정제를 얻었다(샘플 4; 1정당의 엘데칼시톨 함량은 0.75μg).

한편, 1정당의 엘데칼시톨 함량이 0.5μg인 정제를 조제할 때는, 2층째는 히프로멜로스 4.950kg, 탤크(Merck) 1.350kg, 산화 타이타늄(이시하라 산업) 2.502kg, 삼이산화철(기시 화성) 0.018kg 및 황색 삼이산화철(기시 화성) 0.180kg의 물(65.167kg) 현탁액을 분무하여 코팅했다.

제조 플로 개략도를 도 1에 나타낸다.

［시험예 2］ 가속 안정성 시험

『［제조예］ 유분 분산체 정제』에서 얻어진 정제(1정당의 엘데칼시톨 함량이 0.5μg 및 0.75μg의 2종류)를 고밀도 폴리에틸렌 보틀 용기(NC-130, 신코 화학)에 500정씩 투입했다. 폴리프로필렌 캡(SK-200B, 신코 화학)으로 보틀을 폐전하고, 40℃/75%RH로 조정한 항온조 내에 보존하고, 1개월 후, 3개월 후, 및 6개월 후에 ED-71의 잔존율을 조사했다.

ED-71의 잔존율은, 이하의 방법에 의해 측정했다.

정제 5정을 30mL 원심관에 투입했다. 물:아세토나이트릴(20:80)을 7mL 가하고 30분간 초음파 조사했다. 초음파 조사 중은 10분마다 1회 교반을 행했다. 상청을 공경 0.20μm의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 필터로 여과하고, 최초의 약 1mL를 폐기하고, 나머지의 여과액을 샘플 용액으로 했다. 별도, ED-71 표준품을 이용하여 약 0.6μg/mL의 농도가 되도록 물:아세토나이트릴(20:80)로 용해하고, 샘플 용액의 조제와 마찬가지의 방법으로 표준 용액을 조제했다. 샘플 용액 및 표준 용액을 고속 액체 크로마토그래피법(Waters제 Alliance, 측정 파장 265nm)으로 측정하여, 샘플 중의 ED-71 함유량을 정량했다.

이하의 계산식에 의해 ED-71의 잔존율을 구했다.

ED-71의 잔존율(%)=표시량에 대한 가속 샘플 중의 ED-71 함유량의 비(%)/표시량에 대한 미가속 샘플 중의 ED-71 함유량의 비(%)×100

한편, 표시량이란, 1정당에 함유할 것이 의도되고 있는 ED-71의 중량(0.5μg 또는 0.75μg)을 가리킨다.

「［제조예］ 유분 분산체 정제」에서 얻어진 정제는, ICH 가이드라인(Q1A)에 정해진 가속 조건에 있어서 안정됨이 나타났다.

［시험예 3］ 순도 시험

「［제조예］ 유분 분산체 정제」에서 얻어진 정제 20개를 소형 분쇄기 LM-Plus(오사카 케미컬사제)로 분쇄하고, 분쇄한 시료 1.6g을 재어 취했다. 아세트산 에틸과 헥세인을 1:1의 체적비로 혼합한 혼합 용액 40mL를 가하여 교반하고, 20분간 초음파 조사했다. 3000rpm으로 5분간 원심 후, 상청을 멤브레인 필터(DISMIC-25HP PTFE 0.2μm HYDROPHILIC, ADVANTEC사제)로 여과했다. 여과액을 고상 추출 카트리지(InertSep^TM NH₂ FF 500mg/3mL, GL Sciences사제)에 주입하고, 아세트산 에틸과 헥세인을 1:1의 체적비로 혼합한 혼합 용액 10mL로 세정 후, 6mL의 에탄올을 통액하여 용출시켰다. 용출된 액을 증발기로 증류제거·건고한 후, 물과 아세토나이트릴을 1:1의 체적비로 혼합한 혼합 용액 100μL를 가하고 재용해하여 시료 용액으로 했다. 액체 크로마토그래피는 ACQUITY UPLC H-Class(Waters사제)를 이용하여 이하의 분석 조건에 의해 순도 시험을 행했다.

컬럼: Kinetex Evo C18(2.6μm, 4.6mm×100mm, Phenomenex사제)

컬럼 온도: 30℃

이동상: 물(A) 및 아세토나이트릴(B)

유속: 1.0mL/분

검출기: 포토다이오드 어레이

검출 파장: 210nm∼400nm

용출법: 농도 구배를 표 7에 나타내는 바와 같이 설정했다.

결과를 도 3에 나타낸다. ED-71(유지 시간 약 10.4분) 및 그의 열이성체인 Pre ED-71(유지 시간 약 8.3분)이 검출되고 있음에 더하여, 미지 피크가 유지 시간 약 5.2분에 검출되었다. 이 미지 피크는, 후에 화합물 2 유래의 피크임이 판명되었다.

［시험예 4］ 정제 제조에 있어서의 각 공정에서의 화합물 2의 함량 측정

상기 제조예에 있어서의 샘플 1∼4에 대해, 화합물 2의 함량 측정을 행했다. 샘플 3 및 샘플 4는, 시험예 3과 마찬가지로, 샘플 1 및 샘플 2는, 분쇄 공정을 생략한 것 이외에는 시험예 3과 마찬가지로, 순도 시험에 보냈다.

화합물 2의 함량은, 시험예 3에 기재한 조건에서의 액체 크로마토그래피에 의한 분석으로부터 얻어진 220nm의 프로파일로부터, 시료 용액 중의 ED-71, 화합물 2, ED-71의 열이성체인 Pre ED-71, 및 그 외의 ED-71 유연 물질의 피크 면적을 구하고, 이하의 계산식에 의해 산출했다. 한편, 화합물 2, Pre ED-71, 및 그 외의 ED-71 유연 물질의 피크 면적은, ED-71에 대한 상대 감도 계수(RRF)에 의해 보정했다.

화합물 2의 함량(%)=(A_imp-2×RRF)/(A_t+A_imp-2×RRF+A_p×RRF+Σ(A_i×RRF))×100

A_t: ED-71의 피크 면적

A_p: Pre ED-71의 피크 면적

A_imp-2: 화합물 2의 피크 면적

A_i: 그 외의 유연 물질의 피크 면적

RRF: Pre ED-71, 1.79; 화합물 2, 1.72; 그 외의 유연 물질, 1.00

결과를 표 8에 나타낸다. 샘플 1(건조말) 중에 포함되는 화합물 2의 함량은 0.5%이며, 그 후의 제조 공정으로 얻어진 샘플 2∼3에서도 현저한 증가는 인정되지 않았다. 따라서, 화합물 2는 주로 건조 공정까지 생성되고 있을 가능성이 시사되었다.

ED-71의 자외 가시 스펙트럼(도 4)에 나타나는 바와 같이, ED-71은 분자 내에 트라이엔 구조를 가지기 때문에, 265nm에 있어서 자외선 흡수가 극대화된다. 한편, 화합물 2의 자외 가시 스펙트럼(도 3)에서는, ED-71의 트라이엔 구조에 기인하는 265nm의 특징적인 피크는 인정되지 않았다. 이 결과로부터, 화합물 2는, 트라이엔 구조가 파괴된 ED-71의 분해물일 가능성이 시사되었다. ED-71이 속하는 비타민 D₃은 산화에 의해 분해되기 쉬움이 알려져 있다. 건조 공정에서는, 시료는 건조탑 내에서 열풍에 의한 유동화 상태에 있다. 유동층 내에서 체류하는 시료는 공기 중의 산소와 접촉할 기회가 증가하기 때문에, 산화를 받기 쉬운 환경에 있다고 말할 수 있다. 이상으로부터, 화합물 2의 생성에는, 제조 과정에 있어서의 ED-71의 산화가 관여하고 있다고 추정되었다.

［시험예 5］ ED-71의 공기 산화에 의한 화합물 2의 조제 및 그 구조의 결정

구조 결정을 위해, 화합물 2를 대량 조제했다.

ED-71(60μg)의, 물:아세토나이트릴=1:1 혼합 용액(10mL)을 바이알에 가하고, 산화를 촉진시키기 위해 마그네틱 스터러에 의해 대기 개방하 30℃에서 16시간 격렬하게 교반했다. 휘발되어 액량이 감소했기 때문에, 교반 후, 3mL의 아세토나이트릴을 추가로 가했다. 시험예 3과 마찬가지의 분석 조건에서 분석한 결과, 샘플 1(건조말), 샘플 2(혼합말), 샘플 3(소정) 및 샘플 4(필름 코트정)의 모두에서 검출된 화합물 2와 동일한 유지 시간에 동등한 자외 가시 스펙트럼을 가지는 피크가 검출되었다. 이 피크를 분취하고, 액체 크로마토그래프 질량 분석계 LCMS-IT-TOF(시마즈 제작소사제) 및 핵자기 공명 장치 Agilent DD2 600MHz NMR Spectrometer(아질렌트 테크놀로지사제)에 의해 구조를 결정했다.

MS m/z: 529.3528(M⁺-Na)

¹H-NMR(500MHz, 아세토나이트릴-d₃)δ: 0.74(s, 3H), 0.94(d, 3H), 1.00-1.43(m, 18H), 1.55-1.87(m, 8H), 1.96-1.99(m, 1H), 2.33(d, 1H), 2.45(dd, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.64-3.67(m, 2H), 3.75-3.80(m, 1H), 3.82(d, 1H), 4.14-4.17(m, 1H), 4.19-4.22(m, 1H), 5.00(t, 1H), 5.23(dd, 1H), 5.36(t, 1H)

LC/MS에 의해 얻어진 분자량으로부터, 화합물 2는 ED-71의 산소 부가체임이 추정되었다. 또한, 각종 NMR 측정의 결과로부터, 화합물 2는 ED-71의 트라이엔 부위에 산소가 부가된 에폭시체임이 시사되었다. 이상으로부터, 화합물 2를(1R,2R,3R,5Z,7ξ,8ξ)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올로 동정했다.

［시험예 6］ 화합물 2의 화학 합성

본 시험예에 있어서, 양성자 핵자기 공명 스펙트럼(¹H-NMR 스펙트럼)은, 클로로폼-d 또는 아세토나이트릴-d₃ 중, 내부 표준으로서 테트라메틸실레인 존재하 또는 비존재하, ECP500(JEOL제)을 이용하여 측정했다. 또한, 얻어진 화합물 2의, 액체 크로마토그래피에 의한 순도 분석은, 시험예 3과 마찬가지로 행했다.

6-1: 방법 1

[화학식 4]

(1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔-1,3,25-트라이올(화합물 1, 504.4mg, 1.03mmol) 및 탄산수소 나트륨(170.4mg, 2.03mmol)의 다이클로로메테인(15mL) 현탁액에 3-클로로과벤조산(74.2%, 251.4mg, 1.08mmol)을 -70℃에서 가하고, 3시간에 걸쳐 10℃까지 승온했다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각하고, 3-클로로과벤조산(25.4mg, 0.109mmol)을 가하고, 0.5시간에 걸쳐 1℃ 부근까지 승온했다. 반응 혼합물에 5% 탄산수소 나트륨 수용액(5mL)을 가하고, 실온까지 승온하고, 다이클로로메테인(5mL)으로 추출했다. 수층을 다이클로로메테인(10mL)으로 재차 추출하고, 추출액을 합쳐 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 다이클로로메테인(10mL)으로 세정했다. 여과액을 감압하 압축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인:에탄올, 1:0→19:1→12:1, v/v)에 의해 얻어지는 화합물 2를 포함하는 분획을 농축했다. 얻어진 잔사를 아세톤(5mL)에 용해 후, 농축 건고하여 (1R,2R,3R,5Z,7ξ,8ξ)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올(화합물 2, 342.3mg, 순도 90.4면적%)을 얻었다. 얻어진 화합물 2의 ¹H-NMR 스펙트럼은, 시험예 5에서 얻어진 화합물과 일치했다.

6-2: 방법 2

[화학식 5]

공정 1: ((1R,2R,3R,5Z,7E)-25-하이드록시-1,3-비스[(메톡시카보닐)옥시]-2-{3-[(메톡시카보닐)옥시]프로폭시}-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔(화합물 3))

(1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-하이드록시프로폭시)-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19)-트라이엔-1,3,25-트라이올(화합물 1, 4.008g, 8.17mmol)의 다이클로로메테인(40mL) 현탁액에 1-메틸이미다졸(3.6mL, 44.9mmol)을 가하고 빙욕으로 냉각했다. 반응 혼합물에, 클로로폼산 메틸(3.1mL, 40.8mmol)을 10℃ 이하에서 적하하고, 실온에서 15시간 교반 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 잔사에 물(40mL)을 가하고, 헵테인(10mL)과 아세트산 에틸(30mL)의 혼합액으로 추출했다. 추출액을 물(40mL), 포화 탄산수소 나트륨 수용액(40mL)으로 세정하고, 규조토, 무수 황산 나트륨에 통과시킨 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인:다이클로로메테인:아세트산 에틸, 1:1:0→5:5:2→3:3:2, v/v/v)에 의해 정제하여, 화합물 3(5.3863g)을 얻었다.

공정 2: ((1R,2R,3R,5Z,7ξ,8ξ)-25-하이드록시-1,3-비스[(메톡시카보닐)옥시]-2-{3-[(메톡시카보닐)옥시]프로폭시}-7,8-에폭시-9,10-세코콜레스타-5,10(19)-다이엔(화합물 4))

공정 1에서 얻어진 화합물 3(5.3863g, 8.10mmol) 및 탄산수소 나트륨(1.3694g, 16.3mmol)의 다이클로로메테인(81mL) 현탁액에 3-클로로과벤조산(74.2%, 1.9917g, 8.56mmol)을 0℃에서 가하고, 동 온도에서 3.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 5% 탄산수소 나트륨 수용액(40mL)을 가하고 실온으로 승온한 후 수층을 제거했다. 유기층은 규조토, 무수 황산 나트륨에 통과시킨 후, 감압하 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인:다이클로로메테인:아세트산 에틸, 1:1:0→3:3:2→1:1:2, v/v/v)에 의해 정제하여, 화합물 4(4.2359g)를 얻었다.

공정 3: ((1R,2R,3R,5Z,7ξ,8ξ)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올(화합물 2))

공정 2에서 얻어진 화합물 4(4.1369g, 6.08mmol), 탄산 칼륨(0.8406g, 6.08mmol) 및 메탄올(61mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 다이클로로메테인(183mL)으로 희석하고, 실리카 겔로 여과했다. 실리카 겔을 다이클로로메테인-메탄올(3:1, 100mL)로 세정하고, 여과액을 합쳐 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인:아세톤, 1:0→1:1→1:2, v/v)에 의해 정제하여, 화합물 2(2.7679g, 순도 97.0면적%)를 얻었다. 얻어진 화합물 2의 ¹H-NMR 스펙트럼은, 시험예 5에서 얻어진 화합물과 일치했다.

［시험예 7］ 장기 보존 시에 있어서의 정제 중의 화합물 2의 증가 억제

화합물 2는 ED-71의 산화물이기 때문에, 포장 중에 탈산소제를 가하는 것에 의해, 제조한 정제의 보관 중에 일어날 수 있는 화합물 2의 증가를 억제할 수 있을 가능성이 있다. 이 가설을 검증하기 위해, 샘플 4(필름 코트정)에 대해, 갈색 유리병 중, 탈산소제의 비존재하 및 존재하, 보존 온도 25℃, 상대 습도 75%하에서의 보존 후의 화합물 2의 함량을 평가했다.

우선, 샘플 4(500정)를 갈색 유리병(다이이치 유리사제, PS-10K(차색))에 충전하고, 스틸 캡(아라키 공업사제, No. 10-13(L))을 닫아 기밀 상태로 했다. 보존 온도 25℃, 상대 습도 75%에서 19개월간 보관한 후의 샘플 4에 있어서의 화합물 2의 함량을, 시험예 3과 마찬가지로 측정하여, 탈산소제 비존재하에서의 화합물 2의 함량으로 했다.

다음에, 샘플 4(500정)를 갈색 유리병에 충전하고, 탈산소제(미쓰비시 가스 화학사제, 에이지레스 ZM, ZM-1)를 가하고, 스틸 캡을 닫아 폐전 토크 200∼220N·cm로 기밀 상태로 했다. 보존 온도 25℃, 상대 습도 75%에서 19개월간 보관한 후의 샘플 4에 있어서의 화합물 2의 함량을, 시험예 3과 마찬가지로 측정하여, 탈산소제 존재하에서의 화합물 2의 함량으로 했다.

결과를 표 9에 나타낸다.

탈산소제의 비존재하에서는, 화합물 2가 1.5%까지 증가했다. 한편, 탈산소제의 존재하에서는, 화합물 2의 양은 0.4%로, 탈산소제의 첨가에 의해 보관 기간 중의 증가를 억제할 수 있었다.

본 발명에 의해, ED-71의 분해가 억제된, 소프트 캡슐 이외의 제형의 ED-71 제제의 제공이 가능해진다.

Claims (8)

1. ED-71 및 (1R,2R,3R,5Z)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법으로서,
   ED-71의 유지 용액과 수용성 고분자의 수용액을 포함하는 수중유형 유화액을 조제하는 공정,
   수중유형 유화액을 부형제에 부착 또는 흡착시키는 공정, 및
   수중유형 유화액을 건조시키는 공정
   을 포함하고,
   여기에서 상기 수용성 고분자는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는, 상기 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   수중유형 유화액과 부형제의 중량비가, 1:4∼1:20인, 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   부형제가, 당 또는 당알코올류로부터 선택되는, 방법.
4. 제 3 항에 있어서,
   부형제가 만니톨인, 방법.
5. ED-71 및 (1R,2R,3R,5Z)-2-(3-하이드록시프로폭시)-7,8-에폭시-9,10(19)-세코콜레스타-5,10-다이엔-1,3,25-트라이올을 포함하는 의약 조성물로서,
   부형제 중 또는 부형제의 표면에, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로부터 선택되는 수용성 고분자를 포함하는 피복제로 피복된 입자를 포함하고,
   당해 입자는, ED-71의 유지 용액을 포함하는, 상기 의약 조성물.
6. 제 5 항에 있어서,
   부형제가, 당 또는 당알코올류로부터 선택되는, 의약 조성물.
7. 제 6 항에 있어서,
   부형제가 만니톨인, 의약 조성물.
8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   HPMC 필름으로 코팅된 코팅정인, 의약 조성물.
   

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