KR20200143805A - 수용액을 이용한 결정성 폴라프레징크의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소화성 궤양용제로 유용한 폴라프레징크의 새로운 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게 설명하자면, L-카르노신과 알칼리 금속 및 아연염을 반응시켜서 결정질 폴라프레징크를 제조하되, 정제수만을 반응용매로 사용하여 결정질 폴라프레징크를 제조함으로써 함으로써 환경오염의 우려가 없고, 제조비용을 절감할 수 있으며, 작업 환경을 친환경적으로 개선할 수 있는 새로운 결정질 폴라프레징크의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 소화성 궤양용제로 유용한 폴라프레징크의 새로운 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게 설명하자면, L-카르노신과 알칼리 금속 및 아연염을 반응시켜서 결정질 폴라프레징크를 제조하되, 정제수만을 반응용매로 사용하여 결정질 폴라프레징크를 제조함으로써 환경오염의 우려가 없고, 제조비용을 절감할 수 있으며, 작업 환경을 친환경적으로 개선할 수 있는 새로운 결정질 폴라프레징크의 제조방법에 관한 것이다.
폴라프레징크(polaprezinc)는 L-카르노신과 아연이 착물 형태로 결합된 화합물로서, 다음 [화학식 A]의 N-(3-아미노프로피오닐)-L-히스티디네이토 징크(N-(3-aminopropionyl)-L-histidinato zinc)로 표시된다.
[화학식 A]
일본 특허공개 소 59-33270호(1982.08.19.)에는, 상기 폴라프레징크가 위장관의 점막을 보호하고 손상된 조직을 복원시키며, 또한 소화성 궤양에 대하여 치료 효능이 높고 부작용은 적다고 기록하고 있다.
또한, [G. Weitzedl et al., Hoppe-S-Z, Physiol. Chem., 307, 23(1957)]에는, 정제수를 반응 용매로 사용하여 L-카르노신 아연 착물, 즉 폴라프레징크를 합성하면, X선 회절법에서 회절 패턴을 나타내지 않는 비결정질의 폴라프레징크가 생성된다고 기재되어 있다. 이러한 비경정질 폴라프레징크는 단일의 화합물질로 특정하기가 어렵고, 가열 및 가스에 대하여 불안정하기 때문에 이를 약제학적 원료로 사용하는 것은 많은 문제가 있다.
이러한 문제를 해소하기 위하여 대한민국 특허공개 제10-1989-003673호(1989.04.17.)에는, L-카르노신과 알칼리 금속을 실온에서 함수 알코올에 균일하게 용해하고, 여기에다 함수 알코올에 용해된 아연염을 적가하는 방법으로 결정질의 폴라프레징크를 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이러한 결정질 폴라프레징크는 비결정질 폴라프레징크에 비해 약제학적 안정성이 우수하며, 특히 제조 과정에서 여과 시간이 짧아서 작업효율이 우수하고, 부생성물의 제거가 용이한 장점이 있다.
G. Weitzedl et al., Hoppe-S-Z, Physiol. Chem., 307, 23(1957)
일반적으로 의약품 원료의 제조공정에서 반응용매로 유기용매를 사용하게 되면, 정제수를 사용하는 경우에 비해 제조원가가 높고, 환경오염의 우려가 있으며, 작업환경이 열악하게 되는 등 많은 단점이 있다.
그런데, 종래에 알려진 폴라프레징크의 제조방법에서는, 앞서 살핀 바와 같이 정제수를 반응용매로 사용하면 비결정질의 폴라프레징크가 수득된다. 따라서 결정질 폴라프레징크를 얻기 위해서는 알코올이나 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤 등과 같은 극성 유기용매 중에서 L-카르노신과 알칼리 금속 및 아연염을 반응시켜야 하는 것으로 알려져 있었다.
본 발명자들은 이러한 기술적 과제를 해결하기 위하여 연구 노력하던 중 폴라프레징크의 제조방법에서 정제수를 반응용매로 사용하더라도 반응온도를 적절히 제어하면 특정한 반응온도에서는 놀랍게도 결정질의 폴라프레징크가 수득된다는 새로운 사실을 확인하고 본 발명에 이르게 되었다.
이에 본 발명의 목적은 L-카르노신과 알칼리 금속 및 아연염을 반응시켜서 폴라프레징크를 제조함에 있어서, 정제수를 반응용매로 사용함으로써 친환경적이며 또한 경제적으로 결정질 폴라프레징크를 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 L-카르노신과 알칼리 금속 및 아연염을 반응시켜서 결정질 폴라프레징크를 제조하는 방법에 있어서, 상기 L-카르노신과 알칼리 금속을 정제수에 용해한 제1 수용액과, 상기 아연염을 정제수에 용해한 제2 수용액을 각각 제조하고, 상기 제1 수용액과 상기 제2 수용액을 40~100℃, 바람직하게는 75~85℃의 온도에서 혼합, 반응시켜서 결정질 폴라프레징크를 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 결정질 폴라프레징크의 제조방법은, A) 정제수 1250 중량부에다 0~20℃의 온도에서 수산화나트륨 70 중량부와 L-카르노신 200 중량부를 용해하여 제1 수용액을 얻는 단계와; B) 정제수 600 중량부에다 20~30℃의 온도에서 아세트산 아연 2수화물 194 중량부를 용해하여 제2 수용액을 얻는 단계와; C) 상기 제1 수용액과 상기 제2 수용액을 혼합하고, 75~85℃의 온도에서 3~4시간 동안 교반하여 혼합 수용액을 얻는 단계와; D) 상기 혼합 수용액을 상온으로 냉각하고, 석출물을 여과, 분리한 후 80℃에서 진공 건조하는 단계; 를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 결정질 폴라프레징크를 제조함에 있어서 다량의 극성 유기용매를 반응용매로 사용하던 종래의 제조방법에 비해 정제수만을 반응용매로 사용함으로서 환경오염의 우려가 없고, 제조비용을 절감할 수 있으며, 작업 환경을 친환경적으로 개선할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 [실시예 1, 2]에 따라 제조된 결정질 폴라프레징크의 분말 X선 회절 스펙트럼,
도 2는 종래 방법인 [비교예 1, 2]에 따라 제조된 결정질 폴라프레징크의 분말 X선 회절 스펙트럼,
도 3는 종래 방법인 [비교예 3]에 따라 제조된 비결정질 폴라프레징크의 분말 X선 회절 스펙트럼,
도 4는 종래 방법인 [비교예 4]에 따라 제조된 비결정질 폴라프레징크의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 종래 방법인 [비교예 1, 2]에 따라 제조된 결정질 폴라프레징크의 분말 X선 회절 스펙트럼,
도 3는 종래 방법인 [비교예 3]에 따라 제조된 비결정질 폴라프레징크의 분말 X선 회절 스펙트럼,
도 4는 종래 방법인 [비교예 4]에 따라 제조된 비결정질 폴라프레징크의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 결정질 폴라프레징크의 제조방법을 예시하면 하기 [반응식 1]과 같다.
[반응식 1]
본 발명에서는 먼저 출발물질인 L-카르노신과 알칼리 금속을 정제수에 용해하여 제1 수용액을 제조한다. 상기 알칼리 금속염으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 중에 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이중에서 수산화나트륨을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 제1 수용액은 상기 L-카르노신에 대하여 5~12배량의 정제수에다 L-카르노신과 알칼리 금속을 0~20℃의 온도에서 용해하여 제조하는 것이 바람직하다
이때, 상기 정제수의 사용량이 L-카르노신에 대하여 5배량 미만이면 교반이 곤란한 문제가 있고, 반대로 12배량을 초과하면 폐수 처리량의 증가 및 단가 상승의 문제가 있다. 또한 상기 반응온도가 0℃ 미만이면 반응용매인 정제수가 결빙되는 문제가 있고, 반대로 20℃를 초과하면 반응액의 성상이 무색에서 황색으로 변하게 되어 최종 제품의 품질을 악화시키는 문제가 있다.
다음으로 상기 아연염을 정제수에 용해하여 제2 수용액을 제조한다. 상기 아연염으로는 아세트산 아연, 아세트산 아연 2수화물, 염화아연, 수산화아연, 염화아연, 브롬화아연, 황산아연, 질산아연, 과염소산아연, 아세틸아세톤아연 중에 어느 하나 이상을 선택할 수 있으나, 이중에서 아세트산 아연 2수화물이 가장 바람직하다.
상기 제2 수용액은 상기 아연염에 대하여 2~4배량의 정제수에다 아연염을 20~60℃의 온도에서 용해하여 제조하는 것이 바람직하다.
이때, 상기 정제수의 사용량이 아연염에 대하여 2배량 미만이면 반응액의 교반이 곤란한 문제가 있고, 반대로 4배량을 초과하면 폐수 처리량의 증가 및 단가 상승의 문제가 있다. 또한 상기 반응온도는 큰 의미는 없지만 20℃ 미만이면 반응기를 냉각시켜야 하는 문제가 있고, 반대로 60℃를 초과하면 고온 작업으로 인해서 작업자의 안전에 문제가 있을 수 있다.
다음으로 상기 제1 수용액과 상기 제2 수용액을 혼합하여 40~100℃의 온도에서 반응시키고, 그 결과로 석출된 고체를 여과하여 정제수로 세척, 건조하면 본 발명의 목적 물질인 결정질 폴라프레징크가 얻어진다.
여기서 상기 제1 수용액과 제2 수용액의 반응온도는 본 발명의 가장 특징적인 조건 중 하나라고 할 수 있다. 본 발명자의 실험결과에 따르면, 상기 반응온도가 약 38℃ 미만 까지는 비결정질의 폴라프레징크가 수득되지만, 40℃ 이상에서는 놀랍게도 결정질 폴라프레징크가 생성되는 것으로 확인되었다. 그리고 상기 반응온도가 100℃를 초과하면 고온작업으로 인한 단가 상승 및 작업자의 안전에 문제가 발생할 수 있기 때문에 바람직하지 않다.
한편, 상기 제1 수용액과 제2 수용액은 특히 75~85℃의 온도에서 반응시켰을 때 수득되는 결정의 크기가 가장 크게 성장하고, 따라서 다른 온도 범위에서 수득되는 결정에 비해 여과성이 훨씬 우수한 결정질 폴라프레징크을 수득할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 비교예를 들어보면 다음과 같다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이므로, 이들 실시예들에 의해서 본 발명의 보호범위가 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
3L 3구 반응기에 정제수 1,250g을 투입하고, 5~7℃로 냉각한 후 여기에 수산화나트륨 70g을 투입, 용해하고, L-카르노신 200g을 균일하게 용해하여 제1 수용액을 제조하였다. 또한 다른 5L 4구 반응기에다 23~26℃의 온도에서 아세트산 아연 2수화물 194g을 정제수 600g에 용해하여 제2 수용액을 제조하였다.
상기 제2 수용액에다 상기 제1 수용액을 첨가하고, 78~83℃로 승온 한 후 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합용액을 상온으로 냉각하고 석출된 고체를 여과, 세척한 후 80℃에서 진공 건조하여 목적물질인 결정질 폴라프레징크 248g(수율 96.8%)을 수득하였다.
1L 3구 반응기에 정제수 500g을 투입하고, 4~8℃로 냉각한 후, 여기에 수산화나트륨 17.6g을 투입, 용해하고, L-카르노신 50g을 균일하게 용해하여 제1 수용액을 제조하였다. 또한, 다른 1L 4구 반응기에 아세트산 아연 2수화물 48.5g을 정제수 150g에 첨가하고 50~60℃로 승온, 용해하여 제2 수용액을 제조하였다.
상기 제2 수용액에다 상기 제1 수용액을 첨가하고, 77~82℃로 승온 한 후 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합용액을 상온으로 냉각하고 석출된 고체를 여과, 세척한 후 80℃에서 진공 건조하여 목적물질인 결정질 폴라프레징크 62g(수율 96.8%)을 수득하였다.
[비교예 1]
메탄올 100mL에 3.51g의 수산화나트륨을 용해하고, L-카르노신 9.96g을 첨가하여 균일하게 혼합 하였다. 여기에 아세트산 아연 2수화물 9.67g을 메탄올 145mL에 용해한 용액을 교반하여 30분 동안 적하하였다.
점차 백색 침전이 발생하는 것을 확인하고 적하를 종료하였다. 2 시간 교반하고 하룻밤 방치한 다음 여과하여 140mL의 정제수로 세척하고 80℃에서 5시간 동안 훈풍에 건조함으로써 백색 분말상 결정 12.4g(수율 96.1%)을 수득하였다.
[비교예 2]
L-카르노신 9.96g을 아세토니트릴 70mL에 현탁시키고, 3.52g의 수산화 나트륨을 첨가 하였다. 이 혼합물을 교반하여 균일하게 한 다음, 아세트산 아연 2수화물 9.67g을 아세토니트릴 145mL에 용해한 용액을 30분 동안 적하하였다.
점차 백색 침전이 발생하는 것을 확인하고 적하를 종료하였다. 2 시간 동안 교반하고 하룻밤 방치한 다음 여과하여 140mL의 물로 세척하고 80℃에서 5시간 동안 훈풍에 건조함으로써 백색 분말상 결정 12.1g(수율 95.2%)을 수득하였다.
[비교예 3]
수산화 나트륨 3.51g을 100mL의 정제수에 용해하고 교반하여 L-카르노신 9.96g을 첨가하여 균일하게 혼합 하였다. 여기에 아세트산아연 2수화물 9.67g을 145mL 정제수에 용해한 용액을 30분 동안 적하하였다.
2시간 동안 교반하고 하룻밤 방치한 다음 여과하여 백색 침전을 수거하였다. 140mL의 정제수로 세척하고 80℃에서 5시간 동안 건조하여 백색 비결정성 분말 13.2g(수율 103.9%)을 수득하였다.
[비교예 4]
L-카르노신 5.00g을 정제수 221mL에 용해하고 교반하면서 여기에 염화 아연 2.21g을 물 15mL에 용해한 용액을 첨가하였다. 소량의 1N-HCl을 첨가하고 전체를 균일하게 혼합한 다음 0.6N-NaOH를 이용하여 pH 7이 되도록 주의 깊게 조절하였다.
백색 침전이 발생하는 것을 확인하고, 15분 동안 교반하여 여과하였다. 정제수, 에탄올 및 에테르 각각 100mL로 세척하고, 80℃에서 5시간 동안 건조함으로써 백색 비결정성 분말 2.52g(수율 39.3%)을 수득하였다.
참고로 상기 비교예 1~4는 앞서 종래 기술로 소개한 대한민국 특허공개 제10-1989-003673호(1989.04.17.)에 기재된 방법으로 실시한 것이다.
[XRD를 이용한 결정형 분석]
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 폴라프레징크에 대하여 각각 분말 X선 회절(XRD) 스팩트럼을 분석하고, 그 결과를 각각 첨부 도 1 내지 도 4에 수록하였다. 상기 분말 X선 회절 스펙트럼의 분석조건은 다음과 같다.
1) 장치 : RIGAKU사의 MiniFlex 600 / X선원 : Cu
2) 관 전압 : 40kV / 관 전류 : 15 mA
3) 발산 슬릿 : 1° / 산란 슬릿 : 1° / 수광 슬릿 : 0.15mm
4) 주사범위 : 2 내지 40° 2θ / 샘플링 간격 : 0.04°
5) 스캔 속도 : 10° / min
[비교 및 평가]
첨부 도 1에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조되는 폴라프레징크는 정제수를 반응용매로 사용했음에도 불구하고 모두 결정질 폴라프래징크인 것으로 확인되었다. 그리고 극성 유기용매를 반응용매로 사용한 비교예 1 및 2 역시 도 2에서 보는 바와 같이, 결정질 폴라프래징크가 수득되었다.
그러나 종래의 방법에 따라 정제수를 반응용매로 사용한 비교예 3 및 4의 경우에는 도 3 및 도 4에서 보는 바와 같이, 모두 비결정질의 폴라프래징크가 수득되었다.
Claims (4)
- L-카르노신과 수산화나트륨 및 아연염을 반응시켜서 결정질 폴라프레징크를 제조하는 방법에 있어서,
L-카르노신과 수산화나트륨을 정제수에 용해한 제1 수용액과, 아연염을 정제수에 용해한 제2 수용액을 40~100℃의 온도로 반응시켜서 제조되는 것을 특징으로 하는 결정질 폴라프레징크의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 제1 수용액과 상기 제2 수용액은 75~85℃의 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 결정질 폴라프레징크의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 수용액은 상기 L-카르노신에 대하여 5~12배량의 정제수에다 0~20℃의 온도에서 용해하여 제조하고, 상기 제2 수용액은 상기 아연염에 대하여 2~4배량의 정제수에다 20~60℃의 온도에서 용해하여 제조하는 것을 특징으로 하는 결정질 폴라프레징크의 제조방법.
- A) 5~7℃의 온도에서 정제수 1250 중량부에다 수산화나트륨 70 중량부와 L-카르노신 200 중량부를 용해하여 제1 수용액을 얻는 단계와;
B) 23~26℃의 온도에서 정제수 600 중량부에다 아세트산 아연 2수화물 194 중량부를 용해하여 제2 수용액을 얻는 단계와;
C) 상기 제1 수용액과 상기 제2 수용액을 혼합하고, 78~83℃의 온도에서 3시간 동안 교반하여 혼합 수용액을 얻는 단계와;
D) 상기 혼합 수용액을 상온으로 냉각하고, 석출물을 여과, 분리한 후 80℃에서 진공 건조하는 단계;
를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 결정질 폴라프레징크의 제조방법.
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