KR20200135935A - 유도 및 네비게이션 제어 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

유도 및 네비게이션 제어 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20200135935A
KR20200135935A KR1020207019088A KR20207019088A KR20200135935A KR 20200135935 A KR20200135935 A KR 20200135935A KR 1020207019088 A KR1020207019088 A KR 1020207019088A KR 20207019088 A KR20207019088 A KR 20207019088A KR 20200135935 A KR20200135935 A KR 20200135935A
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이 주
올레 올슨
동 시아
데이비드 젤리맨
카트리나 비코바
앤-마리 루소
빌 브래이디
블레어 렌쇼
브라이언 코바세비치
유 리앙
유얀 왕
제렌 가오
후이 후앙
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시스트이뮨, 인코포레이티드
쓰촨 바이리 파마슈티칼 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 출원은 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은, T 세포 활성화 수용체에 대한 결합 도메인, 종양 관련 항원에 대한 결합 도메인, 면역 체크포인트 수용체에 대한 결합 도메인, 및 T 세포 공자극 수용체에 대한 결합 도메인을 포함한다. 종양 관련 항원에 대한 결합 도메인은 T 세포 공자극 수용체에 대한 결합 도메인에 인접하지 않는다. 하나의 실시양태에서, T 세포 활성화 수용체에 대한 결합 도메인은 종양 관련 항원(TAA)에 대한 결합 도메인에 인접한다.

Description

유도 및 네비게이션 제어 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 3월 27일 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/648880호, 및 2018년 3월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/648888호의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
기술분야
본 출원은 일반적으로 면역 세포 및 종양 세포 둘 모두의 표면 분자에 대해 다중 특이적인 결합 활성을 갖는 유도 및 네비게이션 제어(Guidance and Navigation Control; GNC) 단백질의 기술분야에 관한 것이며, 보다 특히 GNC 단백질을 제조하고 사용하는 것에 관한 것이다.
암 세포는 면역계를 회피하기 위해 다양한 전략을 개발한다. 면역 회피의 기본 메커니즘 중 하나는 면역계에 의한 암 세포의 인식 감소이다. 암 특이적 항원의 결함이 있는 제시 또는 이의 결핍은 면역 내성 및 암의 진행을 초래한다. 효과적인 면역 인식의 존재 하에서, 종양은 면역계에 의한 제거를 피하기 위해 다른 메커니즘을 사용한다. 면역적격성 종양(immunocompetent tumor)은 면역 반응을 하향 조절하기 위해 억제성 미세환경을 조성한다. 종양 세포, 조절 T 세포, 골수-유래 억제 세포, 기질 세포, 및 다른 세포 유형을 포함하는, 다수의 플레이어가 억제성 종양 미세환경 형성에 관여한다. 면역 반응의 억제는 면역억제성 사이토카인의 분비 또는 국소 환경으로부터 필수 생존 인자의 제거를 통해, 세포 접촉-비의존성 방식으로 수행될 수 있다. 세포 접촉-의존성 억제는 세포 표면에서 발현되는 분자, 예를 들어, 프로그램 세포 사멸 리간드 1(PD-L1), T-림프구-관련 단백질 4(CTLA-4) 등에 의존한다(Dunn, et al., 2004, Immunity, 21(2): 137-48; Adachi & Tamada, 2015, Cancer Sci., 106(8): 945-50).
종양이 면역계에 의한 인식을 회피하는 메커니즘이 더 잘 이해됨에 따라, 이러한 메커니즘을 표적으로 하는 새로운 치료 양식이 최근에 등장하고 있다. 2011년 3월 25일에, 미국 식품 의약국(FDA)은 절제 불가능하거나 전이성인 흑색종의 치료를 위해 이필리무맙(ipilimumab) 주사(Yervoy, Bristol-Myers Squibb)를 승인했다. 여보이(Yervoy)는 활성화된 T 세포에서 발현되는 세포독성 T-림프구-관련 단백질4(CTLA-4)에 결합하여, CTLA-4와 항원-제시 세포(antigen-presenting cell) 상의 CD80/86의 상호작용을 차단함으로써, CTLA-4를 통해 T 세포로 전달되는 음성 또는 억제 신호를 차단하며, 이는 항원-특이적 T 세포의 재-활성화를 초래하여, 다수의 환자에서 종양의 박멸로 이어진다. 몇 년 뒤인 2014년에, FDA는 키트루다(Keytruda; 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), Merck) 및 옵디보(Opdivo, 니볼루맙(Nivolumab, Bristol-Myers Squibb)를 진행성 흑색종의 치료를 위해 승인했다. 이 모노클로날 항체들은 활성화되고/되거나 소진된 T 세포에서 발현되는 PD-1에 결합하고, PD-1과 종양에서 발현되는 PD-L1의 상호작용을 차단함으로써, PD-1을 통해 T 세포 내로 억제 신호를 제거하며, 이는 항원-특이적 T 세포의 재-활성화를 초래하여, 다시 다수의 환자에서 종양의 박멸로 이어진다. 그 이후로, 진행성 흑색종의 치료에 있어서 모노클로날 항체 여보이 단독을 모노클로날 항체 여보이 및 옵디보의 조합과 비교하는 추가 임상 실험이 수행되었고, 이는 항체의 조합으로 치료받은 환자들에게서 전체 생존 및 무진행(progression-free) 생존이 개선되었음을 보여주었다(Hodi et al., 2016, Lancet Oncol. 17(11):1558-1568, Hellman et al., 2018, Cancer Cell 33(5): 853-861). 그러나, 다수의 임상 시험이 하나 이상의 면역 체크포인트 분자에 특이적인 모노클로날 항체로 암 환자를 치료하는 것이 큰 이점이 있음을 보여줌에 따라, 항원-특이적 T 세포에 의해 인식되는 신규한 T 세포 에피토프(들)을 생성하는 높은 돌연변이 부담(burden)을 가진 환자만이 임상 반응을 보인다는 데이터가 나타났다(Snyder et al., 2014, NEJM 371:2189-2199). 낮은 종양 돌연변이 로드(load)를 갖는 환자들은 대부분 객관적인 임상 반응을 보이지 않는다(Snyder et al., 2014, NEJM 371:2189-2199, Hellman et al., 2018, Cancer Cell 33(5): 853-861).
최근에, 다른 그룹은 T 세포를 활성화시키기 위해 항원-제시 세포에 의한 네오에피토프(neoepitope) 제시의 존재를 필요로 하지 않는 대안적인 접근법을 개발하였다. 일 예는 이중-특이적 항체의 개발로서, 이는 종양 관련 항원, 예를 들어 CD19에 특이적인 항체의 결합 도메인(binding domain)이 T 세포 상의 CD3에 특이적인 항체 결합 도메인에 연결되어, 이중-특이적 T 세포 관여자 또는 BiTE 분자를 생성한다. 2014년에, FDA는 전구 B-세포 급성 림프구성 백혈병(Precursor B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia)의 치료를 위해 블리나투무맙(Blinatumumab)이라 불리는 이중-특이적 항체를 승인했다. 블리나투무맙은 백혈병 세포에서 발현된 CD19에 특이적인 scFv를 T 세포에서 발현된 CD3에 특이적인 scFv와 연결시킨다(Bejnjamin and Stein 2016, Ther Adv Hematol 7(3):142-146). 그러나, 재발 또는 난치성 ALL 환자에서 초기 반응률이 >50%임에도 불구하고, 많은 환자는 블리나투무맙으로의 성공적인 치료 후 블리나투무맙 요법에 내성이 생기거나 재발된다. 블리나투무맙 치료 후 블리나투무맙에 대해 내성이 생긴 사람 또는 재발한 사람은 활성화된 T 세포에서 발현된 PD-1을 통해 억제 신호를 유도하는 PD-L1과 같은 종양 세포에서 발현된 면역 체크포인트 억제 분자의 발현에 기인한다는 증거가 나타나고 있다(Feucht et al., 2016, Oncotarget 7(47):76902-76919). 블리나투무맙 요법에 내성이 있는 환자의 사례 연구에서, 2회차의 블리나투무맙 요법은 PD-1에 특이적으로 결합하고 T 세포-발현된 PD-1과 종양 세포 발현된 PD-L1의 상호작용을 차단하는 모노클로날 항체, 펨브롤리주맙(Keytruda, Merck)의 첨가와 함께 수행되었으며, 이는 이러한 한 환자에서 45%에서 5% 미만으로 골수 내 종양 세포의 극적인 반응 및 감소를 초래하였다(Feucht et al., 2016, Oncotarget 7(47):76902-76919). 이러한 결과들은 이중-특이적 BiTe 분자를 하나 이상의 모노클로날 항체와 조합하는 것이 이들 중 어느 하나인 제제 단독과 비교하여 임상 활성을 상당히 증가시킬 수 있음을 보여준다. 유망한 결과에도 불구하고, 다수의 임상 시험 및 대표 집단을 모집하는 데 있어서의 어려움 때문에 조합 요법으로 초래되는 비용은 높을 수 밖에 없다.
키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T)를 사용한 적응 세포 요법(adoptive cell therapy)은 암을 치료하기 위한 또 다른 유망한 면역요법이다. CAR-T 요법의 임상적 성공은 CD19-양성 치료-난치성 B 세포 악성 종양을 가진 환자의 지속적인(durable) 완전한 차도(remission) 및 연장된 생존을 나타냈다(Gill & June. 2015. Immunol Rev, 263: 68-89). 그러나, 개인화되고 유전적으로 개질된 CAR-T 면역요법의 제조와 관련된 비용 및 복잡성은 그들의 생산 및 사용을 상대적으로 적은 수의 환자를 치료하기 위한 전문화된 센터로 제한하였다. 사이토카인 폭풍(cytokine storm)으로도 공지된, 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome; CRS)은 조작된 CAR-T 세포의 주입 후의 가장 주목할만한 부작용이다(Bonifant et al., 201, Mol Ther Oncolytics. 3: 16011). 많은 경우에 있어서, CRS의 발병 및 중증도는 전문화된 개인적인 사건으로 보인다. T 세포 주입 전에 CRS를 제어하기 위한 옵션이 제한되어있기 때문에 CRS를 완화시키기 위한 현재의 옵션은 주로 빠른 반응 및 관리 케어(management care)에 초점을 맞추고 있다.
CD19-양성 B 세포 악성종양에 특이적인 세포 CAR-T 요법의 효능이 현재 확립되어있지만, 고형 종양에 대한 CAR-T 요법의 효능은 현재까지 명백하게 입증되지 않았다. 현재, CAR-T 요법을 위한 고형 종양-연관 항원 (TAA)의 다양성을 탐구하기 위해 많은 임상 시험이 진행 중에 있다. 종양 내로의 비효과적인 T 세포 트래픽킹(trafficking), 면역억제성 종양 미세환경, 비최적인 항원 인식 특이성, 및 치료 관련 부작용에 대한 제어의 부재는 고형 종양 CAR-T 요법에서 주요 장애물로 현재 여겨지고 있다(Li et al., 2018, J Hematol Oncol. 11(1):22-40). CAR-T 세포 주입 전 후의 치료적 효과, 뿐만 아니라 임의의 부작용을 관리하는 옵션이 제한되어있다.
본 출원은 T 세포 및 종양 세포의 표면 분자에 다중 특이적인 항원 결합 활성을 갖는 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 T 세포 활성화 수용체에 대한 결합 도메인, 종양 관련 항원에 대한 결합 도메인, 면역 체크포인트 수용체에 대한 결합 도메인, 및 T 세포 공자극 수용체에 대한 결합 도메인을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 종양 관련 항원에 대한 결합 도메인은 T 세포 공자극 수용체에 대한 결합 도메인에 인접(adjacent)하지 않는다. 하나의 실시양태에서, T 세포 활성화 수용체에 대한 결합 도메인은 종양 관련 항원(TAA)에 대한 결합 도메인에 인접하다. T 세포 활성화 수용체는 제한 없이 CD3를 포함할 수 있다. T 세포 공자극 수용체는 제한 없이 4-1BB, CD28, OX40, GITR, CD40L, ICOS, Light, CD27, CD30, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 면역 체크포인트 수용체는 제한 없이 PD-L1, PD-1, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, BTLA, VISTA, PDL2, CD160, LOX-1, 시글렉(siglec)-15, CD47, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
종양 관련 항원(TAA)은 제한 없이 ROR1, CD19, EGFRVIII, BCMA, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, CEA, HER2, EGFR, LMP1, LMP2A, 메소텔린(Mesothelin), PSMA, EpCAM, 글리피칸(glypican)-3, gpA33, GD2, TROP2, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 종양 관련 항원은 ROR1일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 종양 관련 항원은 CD19일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 종양 관련 항원은 EGFRVIII일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 종양 관련 항원은 폐암 세포, 간암 세포, 유방암 세포, 결장직장암 세포, 항문암 세포, 췌장암 세포, 담낭암 세포, 담관암 세포, 두경부암 세포, 비인두암 세포, 피부암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 요도암 세포, 폐암 세포, 비소세포 폐암 세포, 소세포 폐암 세포, 뇌종양 세포, 신경교종 세포, 신경모세포종 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 간암 세포, 신장암 세포, 방광암 세포, 자궁경부암 세포, 자궁 내막 암 세포, 갑상선암 세포, 안암(eye cancer) 세포, 육종 세포, 골암 세포, 백혈병 세포, 골수종 세포, 림프종 세포, 또는 이의 조합 상의 수용체일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 종양 관련 항원은 B 세포 상의 수용체일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 항체 또는 항체 단량체 또는 이의 단편일 수 있다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 삼중 특이적 항체일 수 있다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 사중 특이적 항체일 수 있다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 Fc 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 항체로부터의 임의의 Fc 도메인이 사용될 수 있다. 예시적인 Fc 도메인은 IgG, IgA, IgD, IgM, IgE, 또는 이의 단편 또는 조합으로부터의 Fc 도메인을 포함할 수 있다. Fc 도메인은 천연이거나 조작된 것일 수 있다. 하나의 실시양태에서, Fc 도메인은 항원 결합 부위를 함유할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 항체이다. 하나의 실시양태에서, 종양 관련 항원은 ROR1, CD19, 또는 EGRFVIII를 포함한다. 하나의 실시양태에서, T 세포 활성화 수용체는 CD3를 포함하고 CD3에 대한 결합 도메인은 링커(linker)를 통해 종양 관련 항원(TAA)에 연결되어 CD3-TAA 쌍을 형성할 수 있다. 하나의 실시양태에서, IgG Fc 도메인은 CD3-TAA 쌍과 면역 체크포인트 수용체에 대한 결합 도메인을 매개(intermediating)할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 면역 체크포인트 수용체는 PD-L1일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 링커는 공유 결합일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 링커는 펩타이드 링커일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 펩타이드 링커는 100개의 아미노산을 초과하지 않는 길이를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 펩타이드 링커는 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100개의 아미노산을 초과하지 않는 길이를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 펩타이드 링커는 10개의 아미노산을 초과하지 않는 길이를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 펩타이드 링커는 약 2개의 아미노산 내지 약 10개의 아미노산의 길이를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 펩타이드 링커는 2, 5, 또는 10개의 아미노산을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 N-말단으로부터 C-말단까지 CD3에 대한 결합 도메인, EGFRVIII에 대한 결합 도메인, IgG Fc 도메인, PD-L1에 대한 결합 도메인, 및 41-BB에 대한 결합 도메인을 탠덤으로(in tandem) 포함하는, N-말단 및 C-말단을 갖는다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 서열번호 80 및 82에 대한 상동성 백분율(percentage homology)을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 상동성 백분율은 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상이다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 사중-특이적 항체이다.
하나의 실시양태에서, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 N-말단으로부터 C-말단까지 41-BB에 대한 결합 도메인, PD-L1에 대한 결합 도메인, IgG Fc 도메인, ROR1에 대한 결합 도메인, 및 CD3에 대한 결합 도메인을 탠덤으로 포함하는, N-말단 및 C-말단을 갖는다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 서열번호 88 및 90에 대한 상동성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 상동성 백분율은 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상이다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 사중-특이적 항체이다.
유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 N-말단으로부터 C-말단까지 CD3에 대한 결합 도메인, CD19에 대한 결합 도메인, IgG Fc 도메인, PD-L1에 대한 결합 도메인, 및 4-1BB에 대한 결합 도메인을 탠덤으로 포함하는, N-말단 및 C-말단을 갖는다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 서열번호 104 및 106에 대한 상동성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 상동성 백분율은 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상이다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 사중-특이적 항체이다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 서열번호 50, 52, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108 및 110에 대한 상동성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 상동성 백분율은 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%이상이다.
다른 실시양태에서, 본 출원은 GNC 단백질 또는 이의 개시된 단편을 암호화하는 핵산 서열을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 핵산은 서열 번호 49, 51, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 및 109에 대한 상동성 백분율을 갖고, 상동성 백분율은 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상이다.
하나의 실시양태에서, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 세포독성 세포 결합 모이어티 및 암 표적화 모이어티를 포함한다. 임의의 세포독성 세포는 개시된 GNC 단백질에 의한 잠재적인 결합 표적일 수 있다. 세포독성 세포의 예는 제한 없이, T-세포, NK 세포, 대식세포, 및 수지상 세포를 포함한다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 T-세포 결합 모이어티를 포함한다. T-세포 결합 모이어티는 T-세포 수용체에 대한 결합 특이성을 갖는다. T-세포 수용체의 예는 제한 없이 CD3, CD28, PDL1, PD1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40L, VISTA, ICOS, BTLA, Light, CD30, NKp30, CD28H, CD27, CD226, CD96, CD112R, A2AR, CD160, CD244, CECAM1, CD200R, TNFRSF25 (DR3), 또는 이의 조합을 포함한다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 NK 세포 결합 모이어티를 포함한다. NK 세포 결합 모이어티는 NK 세포 수용체에 대한 결합 특이성을 갖는다. NK 세포 수용체의 예는 제한 없이, NK 세포의 활성화를 위한 수용체, 예컨대 CD16, NKG2D, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, NKG2C, NKG2E, NKG2H; 작용제 수용체, 예컨대 NKp30a, NKp30b, NKp46, NKp80, DNAM-1, CD96, CD160, 4-1BB, GITR, CD27, OX-40, CRTAM; 및 길항제 수용체, 예컨대 KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, NKG2A, NKp30c, TIGIT, SIGLEC7, SIGLEC9, LILR, LAIR-1, KLRG1, PD-1, CTLA-4, CD161을 포함한다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 대식세포 결합 모이어티를 포함한다. 대식세포 결합 모이어티는 대식세포 수용체에 대한 결합 특이성을 갖는다. 대식세포 수용체의 예는 제한 없이, 대식세포 상의 작용제 수용체, 예컨대 TLR2, TLR4, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, TREM-1, TREM-2, ILT-1, ILT-6a, ILT-7, ILT-8, EMR2, 덱틴(Dectin)-1, CD69; 길항제 수용체, 예컨대 CD32b, SIRPα, LAIR-1, VISTA, TIM-3, CD200R, CD300a, CD300f, SIGLEC1, SIGLEC3, SIGLEC5, SIGLEC7, SIGLEC9, ILT-2, ILT-3, ILT-4, ILT-5, LILRB3, LILRB4, DCIR; 및 다른 표면 수용체, 예컨대 CSF-1R, LOX-1, CCR2, FRβ, CD163, CR3, DC-SIGN, CD206, SR-A, CD36, MARCO를 포함한다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 수지상 세포 결합 모이어티를 포함한다. 수지상 세포 결합 모이어티는 수지상 세포 수용체에 대한 결합 특이성을 갖는다. 수지상 세포 수용체의 예는 제한 없이, 수지상 세포 상의 작용제 수용체, 예컨대 TLR, CD16, CD64, CD40, CD80, CD86, HVEM, CD70; 길항제 수용체, 예컨대 VISTA, TIM-3, LAG-3, BTLA; 및 다른 표면 수용체, 예컨대 CSF-1R, LOX-1, CCR7, DC-SIGN, GM-CSF-R, IL-4R, IL-10R, CD36, CD206, DCIR, RIG-1, CLEC9A, CXCR4를 포함한다.
암 표적화 모이어티는 암 세포 수용체에 대한 결합 특이성을 갖는다. 암 세포 수용체의 예는 제한 없이, BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, 메소텔린, PSMA, EpCAM, 글리피칸-3, gpA33, GD2, TROP2, 또는 이의 조합을 포함한다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 적어도 하나의 T-세포 결합 모이어티 및 적어도 하나의 암 세포 결합 모이어티를 포함하며, 여기서 T-세포 결합 모이어티는 CD3, CD28, PDL1, PD1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40, VISTA, ICOS, BTLA, Light, CD30, CD27, 또는 이의 조합을 포함하는 T-세포 수용체에 대한 결합 특이성을 갖고, 여기서 암 세포 결합 모이어티는 암 세포 수용체에 대한 결합 특이성을 갖는다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 T-세포 상의 T-세포 수용체에 T-세포 결합 모이어티를 결합시킴으로써 T-세포를 활성화시킬 수 있다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 이중 특이적 항체 또는 항체 단량체, 삼중 특이적 항체 또는 항체 단량체, 사중 특이적 항체 또는 항체 단량체, 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 조합을 포함한다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 제1 모이어티 및 제2 모이어티를 가질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제1 모이어티는 T-세포 결합 모이어티, NK 세포 결합 모이어티, 대식세포 결합 모이어티, 또는 수지상세포 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 제2 모이어티는 암-표적화 모이어티를 포함한다.
본 출원은 본원에 개시된 GNC 단백질을 포함하는 세포독성 세포를 추가로 제공한다. 하나의 실시양태에서, 세포독성은 GNC 단백질 및 세포독성 세포를 포함한다. 세포독성 세포는 T 세포, NK 세포, 대식세포, 수지상 세포, 또는 이의 조합일 수 있다. 하나의 실시양태에서, T 세포는 자가 T 세포, 동종 T 세포, 또는 보편적인 공여자 T 세포일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 세포독성 세포는 T 세포 활성화 수용체 및 T 세포 공자극 수용체를 갖는 T 세포, 및 T 세포 활성화 수용체, T 세포 공자극 수용체, 또는 이의 조합과의 상호작용을 통해 T 세포에 결합한 GNC 단백질을 포함할 수 있다.
본 출원은 본원에 개시된 GNC 단백질을 포함하는 암 세포를 추가로 제공한다. 하나의 실시양태에서, 암세포는 종양 관련 항원을 갖는 암세포, 및 종양 관련 항원과의 상호작용을 통해 암 세포에 결합한 청구범위 제1항의 GNC 단백질을 포함한다.
본 출원은 본원에 개시된 GNC 단백질을 포함하는 생물학적 복합체를 추가로 제공한다. 하나의 실시양태에서, 생물학적 복합체는 T 세포 활성화 수용체 및 T 세포 공자극 수용체를 갖는 T 세포, 종양 관련 항원을 갖는 암 세포, 및 청구범위 제1항의 GNC 단백질을 포함하고, 여기서 GNC 단백질은 T 세포 활성화 수용체, T 세포 공자극 수용체, 또는 이의 조합과의 상호작용을 통해 T 세포에 결합하고, 여기서 GNC 단백질은 종양 관련 항원과의 상호작용을 통해 암 세포에 결합한다.
추가의 양태에서, 본 출원은 암 상태를 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 GNC 단백질 또는 세포독성 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 출원은 개시된 GNC 단백질을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 출원은 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원의 목적 및 이점은 첨부한 도면과 관련되어 하기의 이의 바람직한 실시양태의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 개시 내용의 전술한 특징 및 다른 특징은 첨부된 도면과 함께 하기의 설명 및 첨부된 청구범위로부터 보다 완전히 명백해질 것이다. 도면은 본 개시 내용에 따라 배열된 몇몇 실시양태만을 도시하고, 따라서 그 범위를 제한하지 않는 것으로 간주되며, 본 개시 내용은 첨부된 도면을 사용하여 추가적인 특이성 및 세부 사항으로 설명될 것이라는 것이 이해되어야 한다:
도 1은 다중 항원 결합 도메인(AgBd) 및 링커의 조성에 의해 특징지워지는 GNC 단백질의 일반적인 도식을 나타내고;
도 2는 본원에 개시된 GNC 단백질의 실시양태로서 GNC 항체의 예를 나타낸다: 2a, EGFRvIII AgBD를 갖는 사중 특이적 GNC 항체 (SI-39E18); 2b, ROR1 AgBD를 갖는 사중 특이적 GNC 항체 (SI-35E20); 및 2c, CD19 AgBD를 갖는 사중 특이적 GNC 항체 (SI-38E17);
도 3은 사중 특이적 GNC 단백질이 어떻게 다중 AgBD를 통해 T 세포 및 종양 세포 둘 모두에 결합할 수 있는지를 예시하고;
도 4는 인간 ROR1 형질감염된 CHO 세포에 결합한 사중 특이적 GNC 항체의 예를 나타내고;
도 5는 인간 4-1BB 형질감염된 CHO 세포에 결합한 사중 특이적 GNC 항체의 예를 나타내고;
도 6은 인간 PD-L1 형질감염된 CHO 세포에 결합한 사중 특이적 GNC 항체의 예를 나타내고;
도 7은 ROR1의 Ig 도메인에 특이적인, 결합 도메인 323H7을 갖는 사중 특이적 GNC 항체가 효과기로서 PBMC를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi2의 RTCC를 매개한 예를 나타내고;
도 8은 ROR1의 Ig 도메인에 특이적인, 결합 도메인 323H7을 갖는 사중 특이적 GNC 항체가 효과기로서 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi2의 RTCC를 매개한 예를 나타내고;
도 9는 ROR1의 Ig 도메인에 특이적인, 결합 도메인 323H7을 갖는 사중 특이적 GNC 항체가 효과기로서 CD8+, CD45RA+ 나이브(naive) T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi2의 RTCC를 매개한 예를 나타내고;
도 10은 ROR1의 프리즐드(Frizzled) 도메인에 특이적인, 결합 도메인 338H4를 갖는 사중 특이적 GNC 항체가 효과기로서 PBMC를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi2의 RTCC를 매개한 예를 나타내고;
도 11은 ROR1의 프리즐드 도메인에 특이적인, 결합 도메인 338H4를 갖는 사중 특이적 GNC 항체가 효과기로서 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi2의 RTCC를 매개한 예를 나타내고;
도 12는 ROR1의 프리즐드 도메인에 특이적인, 결합 도메인 338H4를 갖는 사중 특이적 GNC 항체가 효과기로서 CD8+, CD45RA+ 나이브 T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi2의 RTCC를 매개한 예를 나타내고;
도 13은 EGFRvIII 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된(redirected) panT 세포 활성을 나타내고;
도 14는 EGFRvIII 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 CD8 T 세포 증식을 측정한 결과를 나타내고;
도 15는 EGFRvIII 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 IFNγ 분비를 추적한 결과를 나타내고;
도 16은 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된 나이브 T 세포 세포독성을 입증한 결과를 나타내고;
도 17은 EGFRvIII 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 PBMC의 반응인, CD8 T 세포의 증식을 측정한 결과를 나타내고;
도 18은 EGFRvIII 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 단핵구의 존재 하에서 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된 panT 세포 활성의 결과를 나타내고;
도 19는 사중 특이적 GNC 항체의 활성에 대한 PD-L1 및 4-1BB 도메인의 기능적 영향 및 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된 PBMC 세포독성을 나타내고;
도 20은 ROR1 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 Kasumi-2 표적 세포주에 대해 방향 전환된 panT 세포 활성의 결과를 나타내고;
도 21은 CD19 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 Kasumi-2 종양 세포주에 대해 방향 전환된 PBMC 활성의 결과를 나타내고;
도 22는 CD19 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 CD8 T 세포 증식을 나타내며;
도 23은 CD19 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 반응으로 PBMC에 의한 IFNγ 생산을 나타낸다.
하기의 상세한 설명에서, 본원의 일부를 형성하는 첨부된 도면을 참조한다. 도면에서, 맥락이 달리 명시하지 않는 한, 유사한 기호는 전형적으로 유사한 구성요소를 나타낸다. 상세한 설명, 도면, 및 청구범위에 설명된 예시적인 실시양태는 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 제시된 청구 대상의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 다른 실시양태들이 이용될 수 있고, 다른 변경이 이루어질 수 있다. 본원에 일반적으로 설명되고 도면에 도시된 바와 같이, 본 개시 내용의 양태가 다양하고 상이한 구성으로 배열, 대체, 조합, 분리, 및 설계될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 명시적으로 고려된다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
본 출원은 GNC 단백질을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 유도 네비게이션 제어(GNC) 단백질은 다중 항원 특이적 결합 도메인(AgBD)을 포함할 수 있으며 T 세포 및 종양 세포 상의 다중 표면 분자에의 결합을 통해 암세포(또는 다른 표적 세포)로 T 세포(또는 다른 효과기 세포)를 지시하는(directing) 능력을 가질 수 있다(도 1). 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 T 세포 상의 적어도 하나의 표면 분자에 결합하기 위한 모이어티 1 및 암 세포 상의 적어도 하나의 표면 항원에 결합하기 위한 모이어티 2로 구성될 수 있다(표 1A).
T 세포 요법에서, 세포독성 T 세포는 T 세포 증식 신호전달뿐만 아니라, 그들의 표면 상의 작용제 수용체 또는 길항제 수용체를 통한 공자극 신호전달에 의해 조절된다. 이러한 신호전달뿐만 아니라, T 세포와 암 사이의 상호작용을 조절하기 위해, 다중 AgBD가 모이어티 1 및 모이어티 2에 각각 및 독립적으로 포함될 수 있다. GNC 단백질은 모이어티 1과 모이어티 2를 연결하기 위한 적어도 하나의 링커를 가질 수 있다. 링커는 길이가 다양할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 링커는 공유 결합일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 링커는 약 1 내지 약 100개의 아미노산 잔기를 갖는 펩타이드일 수 있다.
일부 실시양태에서, 임의의 링커 분자는 비오틴-아비딘, 류신-지퍼(leucine-zipper), 및 임의의 2-하이브리드 양성 단백질의 것을 포함하나 이에 제한되지 않는, DNA/RNA 또는 단백질-단백질 상호작용의 상보적 링커를 사용하여 실험관내 또는 생체내에서 두개 이상의 AgBD를 함께 연결하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예시적인 사중 특이적 GNC 항체 구조인, 도 2에 나타낸 바와 같이, GNC 단백질 및 GNC 항체가 동일한 의미를 가질 수 있도록, 링커는 항체 골격 구조 또는 항체 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, GNC 단백질은 이중 특이적, 삼중 특이적, 사중 특이적, 오중 특이적, 육중 특이적, 칠중 특이적, 또는 팔중 특이적일 수 있다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 모노클로날 항체일 수 있다. 하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 이중 특이적, 삼중 특이적, 사중 특이적, 오중 특이적, 육중 특이적, 칠중 특이적, 또는 팔중 특이적 항체일 수 있다.
GNC 단백질 또는 항체는 다중 AgBD에 의해 매개된, 생체내 또는 생체외에서 암세포에 대한 T 세포의 결합을 지시할 수 있다(도 3). T 세포는 동일한 환자 또는 상이한 개체로부터 유래할 수 있고, 암 세포는 생체내, 실험관내, 또는 생체외에 존재할 수 있다. 본 출원에 제공된 실시예는 양자 전이(adoptive transfer) 전에, 생체외에서 세포독성 T 세포를 활성화하고 제어하기 위한, T 세포 요법, 즉 GNC-T 요법에서 주요한 제제(agent)로서 GNC 단백질을 가능하게 한다.
T 세포 이외에, 다른 세포독성 세포가 암 사멸 또는 예방 목적을 위해 GNC 단백질에 의해 사용될 수 있다. 표 1B는 NK 세포 결합 도메인을 갖는 GNC 단백질 내의 기능적 모이어티(모이어티 1 및 모이어티 2) 및 항원 결합 도메인의 예시적인 조성을 나타낸다. 표 1C는 대식세포 결합 도메인을 갖는 GNC 단백질 내의 기능적 모이어티(모이어티 1 및 모이어티 2) 및 항원 결합 도메인의 예시적인 조성을 나타낸다. 표 1D는 수지상 세포 결합 도메인을 갖는 GNC 단백질 내의 기능적 모이어티(모이어티 1 및 모이어티 2) 및 항원 결합 도메인의 예시적인 조성을 나타낸다.
다중 AgBD는 각각 T 세포와 같은 세포독성 세포, 및 암 세포와의 계면에 기인하여 모이어티 1 및 모이어티 2로 나눌 수 있다(표 1A). 그러나, 다중 ABD의 재배열은 무작위 및 같지 않은 수일 수 있다(표 2). 두개의 AgBD를 갖는 GNC 단백질은 T 세포를 종양 세포로 방향 전환시키거나 유도(guide)하기 위해, 표면 분자, 예컨대 T 세포 상의 CD3, 및 종양 항원, 예컨대 종양 세포 상의 ROR1에 동시에 결합할 수 있다. 예를 들어 41BB에 특이적으로 결합하는 것인, 제3의 AgBD의 첨가는, 41BB가 공자극 인자이고 결합이 활성화된 T 세포에 대한 41BB의 작용제 활성을 자극시키므로, 항-CD3-유도된 T 세포 활성화를 강화시키는데 도움이 될 수 있다. 예를 들어 종양 세포 상의 PD-L1에 특이적으로 결합하는 것인, 제4의 AgBD를 GNC 단백질에 첨가하면, T 세포 상의 PD-1에 대한 그의 결합을 통해 매개되는 종양 세포상의 PD-L1의 억제 경로를 차단시킬 수 있다. 이러한 기본 원리를 사용하여, 생체내에서 활성화된 T 세포를 종양 세포로 방향 전환 시킬뿐만 아니라 그들의 활성을 제어하기 위해, GNC 단백질은 T 세포 길항제 및 작용제의 같지 않은 수에 특이적으로 결합하는 다중 AgBD를 획득하도록 설계되고 작제될 수 있다(표 2). 따라서, GNC 단백질의 디자인은 임의의 다중 특이적 단백질일 수 있다. 표 3은 항체 결합 도메인의 특이성을 갖는 일부 예시적인 GNC 단백질 및 항체를 제공한다.
하나의 실시양태에서, GNC 단백질은 두개의 기능기를 특징으로 하는 다중 특이적 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다: 모이어티 1은 특이성이 T 세포 활성화, 작용제 공자극, 및/또는 억제성 길항제 활성과 관련이 있는, 다중 항원 결합 도메인(AgBD)을 포함하고, 모이어티 2는 적어도 하나의 암 세포 결합 특이성을 포함한다. GNC 단백질은 표면 분자, 예컨대 T 세포의 CD3, 및 종양 항원, 예컨대 종양 세포의 ROR1에 동시에 결합할 수 있고, 이에 의해 T 세포를 종양 세포로 방향 전환시키거나 유도할 수 있다. GNC 단백질에 제3의 결합 도메인의 첨가는 작용제 활성을 발휘하는 공자극 인자인, 41BB의 직접적인 결합을 통해 CD3-유도된 T 세포 활성화를 강화시키는데 도움이 될 수 있다. 더욱이, GNC 단백질에 제4의 결합 도메인의 첨가는 종양 세포 상의 PD-L1에 결합하여 T 세포 상의 PD-1에 대한 그의 결합을 통해 매개되는 종양 세포상의 PD-L1의 억제 경로를 차단시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, GNC 단백질은 활성화된 T 세포를 종양 세포로 방향 전환시키는 다중 결합 능력을 획득하고, 다중 결합은 작용제 또는 길항제 활성 또는 둘 모두를 조절하여 T 세포 활성화를 조절하는데 도움이 될 수 있다. 일부 결합 능력은 CAR-T 세포 상의 키메라 항원 수용체 또는 이중 특이적 항체, 예컨대 BiTe 항체의 것과 유사할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 다양한 도메인과 세포독성 세포 수용체 및 종양 관련 항원과의 상호작용을 통해, GNC 단백질은 제한 없이, 개선된 결합 효능, 최적화된 세포 신호전달 및 세포독성 뿐만 아니라 감소된 부작용, 예컨대 사이토카인 폭풍 증후군(cytokine storm syndrome)의 감소된 중증도를 포함하는, 전통적인 세포-기반 치료법(예컨대 CAR-T 및 항체 요법)에 비해 치료제로서 상당한 이점을 제공할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 출원은 4개의 상이한 결합 도메인을 갖는 예시적인 GNC 단백질을 제공한다. GNC 단백질은 그의 링커를 갖는 "사중 특이적 항체"일 수 있고 골격은 항체 단편을 포함한다. 4개의 상이한 항원 결합 도메인 중, 1개는 T 세포 상의 CD3에 특이적으로 결합하고, 제2의 결합 도메인은 기타 종양 항원, 예컨대 ROR1, CEA, HER2, EGFR, EGFRvIII, LMP1, LMP2A, 메소텔린, PSMA, EpCAM, 글리피칸-3, gpA33, GD2, TROP2, BCMA, CD19, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30를 포함하나 이에 제한되지 않는, 종양 관련 항원에 특이적이고, 제3 및 제4의 결합 도메인은 두개의 구별된 면역 체크포인트 조절인자, 즉, PD-L1, PD-1, OX40, 4-1BB, GITR, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, CD40, VISTA, ICOS, BTLA, Light, HVEM, CD73, CD39 등에 대해 특이적이다. 기능에서의 그들의 정의와 조성에서의 다양성 때문에 GNC 단백질은 암을 치료하기 위한 새로운 부류의 면역 조절인자로 분류된다.
하나의 실시양태에서, GNC-매개된 면역요법은 항체 요법 및 세포 요법의 유형을 포함할 수 있다. 본원에서, 이점은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: IgG Fc 도메인의 포함이 이중 특이적 BiTe 분자와 비교하여 혈청에서 더 긴 반감기의 특성을 부여할 수 있고; 둘째로, 면역 체크 포인트 조절인자에 특이적인 두개의 결합 도메인의 포함은 억제(suppressive) 경로를 억제하고 동시에 공자극 경로를 관여시킬 수 있고; 셋째로, T 세포 상의 CD3를 종양 관련 항원과 가교결합시키는 것은 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T) 요법으로 또한 공지된, 환자로부터 T 세포를 제거하고 환자에게 T 세포를 재도입하기 전에 종양 세포에 특이적이되도록 T 세포를 유전적으로 변형할 필요 없이, 종양 세포를 사멸시키도록 T 세포를 방향 전환시키거나 유도하고; 넷째로, GNC 단백질-매개된 항체 요법 또는 T 세포 요법은 변형된 T 세포가 클로날 확장, 즉 T 세포 백혈병으로 전환되는 위험을 수반할 수 있는, T 세포의 유전적 변형을 수반하지 않는다.
결합 능력의 하나 이상의 첨가와 함께, 종래의 면역요법에 비한 GNC 단백질-매개된 면역 요법의 이점은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 첫째로, IgG Fc 도메인의 포함이 이중 특이적 BiTe 분자와 비교하여 혈청에서 더 긴 반감기의 특성을 부여할 수 있고; 둘째로, 면역 체크 포인트 조절인자에 특이적인 두개의 결합 도메인의 포함은 억제 경로를 억제하고 동시에 공자극 경로를 관여시킬 수 있고; 셋째로, T 세포 상의 CD3를 종양 관련 항원과 가교결합시키는 것은 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T) 요법으로 또한 공지된, 환자로부터 T 세포를 제거하고 환자에게 T 세포를 재도입하기 전에 종양 세포에 특이적이되도록 T 세포를 유전적으로 변형할 필요 없이, 종양 세포를 사멸시키도록 T 세포를 방향 전환시키거나 유도하고; 넷째로, GNC 단백질-매개된 항체 요법 또는 T 세포 요법은 변형된 T 세포가 클로날 확장, 즉 T 세포 백혈병으로 전환되는 위험을 수반할 수 있는, T 세포의 유전적 변형을 수반하지 않는다.
본 개시 내용은 본원에 포함된 구체적인 실시양태 및 실시예의 하기 상세한 설명을 참조함으로써 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 개시 내용은 특정 실시양태의 특정 상세한 설명을 참조하여 설명되지만, 이러한 상세한 설명은 본 개시 내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
하기의 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 제한하려는 것이 아니다. 당해 분야의 기술자는 본질적으로 동일하거나 유사한 결과를 생산하도록 변경되거나 변형될 수 있는 다양한 비중요 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1: 인간 ROR1 형질감염된 CHO 세포에 대한 사중 특이적 GNC 항체의 결합의 FACS 분석
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 전장(full-length) 인간 ROR1을 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 세포(Chinese hamster ovary cell; CHO) 세포의 결합에 대해 시험하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 50 ul의 PBS/2% FBS에서 96 웰 플레이트의 3개의 웰에 걸쳐 1:5 적정한 후 50 ul PBS/2%FBS에 5,000 개의 ROR1-CHO 세포를 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션(incubation)하고, 200 ul PBS/2% FBS로 1회 세척한 다음, 스톡(stock)의 1:1000 희석으로 2차 항체 PE 염소 항-인간 IgG Fc를 첨가하고, 이 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2 x 200 ul PBS/2%FBS로 세척하고, 50 ul PBS/2%FBS에서 재현탁시키고 BD LSRFORTESSA 상에서 분석하였고 결합 프로파일은 도 4에 나타낸다. ROR1의 Ig 도메인에 특이적인 323H7 결합 도메인을 갖는 사중 특이적 항체 SI-35E18, 19, 및 20은 ROR1의 프리즐드 도메인에 특이적인 338H4 결합 도메인을 갖는 사중 특이적 GNC 항체 SI-3521, 22, 및 23 보다 더 높은 결합을 나타냈고, ROR1의 크링글(kringle) 도메인에 특이적인 330F11 결합 도메인을 갖는 사중 특이적 GNC 항체 SI-3524, 25, 및 26은 결합하지 않았다.
실시예 2: 인간 41BB 형질감염된 CHO 세포에 대한 사중 특이적 GNC 항체의 결합의 FACS 분석
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 전장 인간 ROR1을 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 세포(CHO)의 결합에 대해 시험하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 50 ul의 PBS/2% FBS에서 96 웰 플레이트(well plate)의 3개의 웰에 걸쳐 1:5 적정한 후 50 ul PBS/2%FBS에 5,000 개의 ROR1-CHO 세포를 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 200 ul PBS/2% FBS로 1회 세척한 다음, 스톡의 1:1000 희석으로 2차 항체 PE 염소 항-인간 IgG Fc를 첨가하고, 이 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2 x 200 ul PBS/2%FBS로 세척하고, 50 ul PBS/2%FBS에서 재현탁시키고 BD LSRFORTESSA 상에서 분석하였고 결합 프로파일은 도 5에 나타낸다. 대조군 SI-27E12를 제외한 모든 사중 특이적 GNC 항체가 41BB 결합 도메인인, 460C3, 420H5, 또는 466F6을 함유하고 다양한 강도로 41BB 발현 CHO 세포에 결합하였다.
실시예 3: 인간 PDL1 형질감염된 CHO 세포에 대한 사중 특이적 GNC 항체의 결합의 FACS 분석
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 전장 인간 ROR1을 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 세포(CHO)의 결합에 대해 시험하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 50 ul의 PBS/2% FBS에서 96 웰 플레이트의 3개의 웰에 걸쳐 1:5 적정한 후 50 ul PBS/2%FBS에 5,000 개의 ROR1-CHO 세포를 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 200 ul PBS/2% FBS로 1회 세척한 다음, 스톡의 1:1000 희석으로 2차 항체 PE 염소 항-인간 IgG Fc를 첨가하고, 이 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2 x 200 ul PBS/2%FBS로 세척하고, 50 ul PBS/2%FBS에서 재현탁시키고 BD LSRFORTESSA 상에서 분석하였고 결합 프로파일은 도 6에 나타낸다. 대조군 SI-27E15를 제외한 모든 사중 특이적 GNC 항체가 동일한 PDL1 결합 도메인인, PL230C6를 함유하고, PDL1 발현 CHO 세포에 대해 매우 유사한 결합 강도를 나타냈다.
실시예 4: 효과기로서 말초 혈액 단핵 세포 및 표적으로서 B-급성 림프모구 백혈병(B-ALL) 세포주 Kasumi-2를 사용한 방향 전환된 T 세포 세포독성(RTCC) 검정
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 효과기로서 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi 2에 대한 RTCC 활성에 대해 시험하였다. Kasumi 2 표적 세포, 5 x 106개를 37℃에서 20분 동안 10 ml의 배양 배지에서 0.5 uM의 CFSE (Invitrogen, #C34554)로 표지하였다. 세포를 10 ml에 재현탁하기 전에, 50 ml의 배양 배지로 3회 세척한 다음 다시 계수하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 200 ul의 RPMI + 10%FBS에서 96 웰 플레이트의 10개의 웰에 걸쳐 1:3 적정하였다. 인간 PBMC를 정상 인간 말초 혈액으로부터 수집된 농축된 백혈구성분채집술(leukapheresis) 생성물인 "류코팩(leukopak)"으로부터 표준 피콜(ficoll) 밀도 구배로 정제하였다. 최종 지점 96 웰 플레이트에서, 100 ul의 표적 세포(5,000), 50 ul의 PBMC(25,000) 및 100 ul의 각 항체 희석액을 검정 웰 각각에 첨가함으로써 표적 세포, PBMC, 및 연속 적정된 항체를 조합하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 각 검정 웰의 내용물을 수확하고 남아있는 CFSE-표지된 표적 세포의 수를 분석하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 사중 특이적 GNC 항체는 모두 동일한 PDL1 결합 도메인 PL230C6, 동일한 ROR1 결합 도메인 323H7, 및 동일한 CD3 결합 도메인 284A10을 함유하지만, 41BB 결합 도메인 460C3, 420H5, 및 466F6 중 하나를 가지고, 41BB 결합 도메인을 갖지 않지만 사중 특이적 항체 SI-35E18, 19, 및 20와 유사하게 강력한 것으로 보이는 대조군 SI-27E12을 제외하고 대조군과 비교하여 더 큰 RTCC 활성을 나타냈다.
실시예 5: 효과기로서 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포 및 표적으로서 B-급성 림프모구 백혈병(B-ALL) 세포주 Kasumi-2를 사용한 방향 전환된 T 세포 세포독성(RTCC) 검정
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 효과기로서 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi 2에 대한 RTCC 활성에 대해 시험하였다. Kasumi 2 표적 세포, 5 x 106개를 37℃에서 20분 동안 10 ml의 배양 배지에서 0.5 uM의 CFSE (Invitrogen, #C34554)로 표지하였다. 세포를 10 ml에 재현탁하기 전에, 50 ml의 배양 배지로 3회 세척한 다음 다시 계수하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 200 ul의 RPMI + 10%FBS에서 96 웰 플레이트의 10개의 웰에 걸쳐 1:3 적정하였다. 인간 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포를 제조업체 프로토콜을 따라 EasySep™ 인간 기억 CD8+ T 세포 농축 키트(Enrichment Kit)(Stemcell Technologies, #19159)를 사용하여 정상 공여자로부터의 PBMC로부터 농축시켰다. 최종 세포 집단은 FACS 분석에 의해 98% CD8+, CD45RO+ T 세포인 것으로 결정되었다. 최종 지점 96 웰 플레이트에서, 100 ul의 표적 세포(5,000), 50 ul의 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포(25,000), 및 100 ul의 각 항체 희석액을 검정 웰 각각에 첨가함으로써 표적 세포, T 세포, 및 연속 적정된 항체를 조합하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 각 검정 웰의 내용물을 수확하고 남아있는 CFSE-표지된 표적 세포의 수를 분석하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 사중 특이적 GNC 항체는 모두 동일한 PDL1 결합 도메인 PL230C6, 동일한 ROR1 결합 도메인 323H7, 및 동일한 CD3 결합 도메인 284A10을 함유하지만, 41BB 결합 도메인 460C3, 420H5, 및 466F6 중 하나를 가지고 41BB 결합 도메인을 갖지 않지만 41BB, PDL1, ROR1, 또는 CD3 결합 도메인 중 하나를 함유하지 않는 대조군과 비교하여 더 큰 RTCC 활성을 나타냈다.
실시예 6: 효과기로서 CD8+, CD45RA+ 나이브 T 세포 및 표적으로서 B-급성 림프모구 백혈병(B-ALL) 세포주 Kasumi-2를 사용한 방향 전환된 T 세포 세포독성(RTCC) 검정
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 효과기로서 CD8+, CD45RA+ 기억 T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi 2에 대한 RTCC 활성에 대해 시험하였다. Kasumi 2 표적 세포, 5 x 10e6개를 37℃에서 20분 동안 10 ml의 배양 배지에서 0.5 uM의 CFSE (Invitrogen, #C34554)로 표지하였다. 세포를 10 ml에 재현탁하기 전에, 50 ml의 배양 배지로 3회 세척한 다음 다시 계수하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 200 ul의 RPMI + 10%FBS에서 96 웰 플레이트의 10개의 웰에 걸쳐 1:3 적정하였다. 인간 CD8+, CD45RA+ 기억 T 세포를 제조업체 프로토콜을 따라 EasySep™ 인간 나이브 CD8+ T 세포 단리 키트(Stemcell Technologies, #19258)를 사용하여 정상 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포로부터 농축시켰다. 최종 세포 집단은 FACS 분석에 의해 98% CD8+, CD45RA+ T 세포인 것으로 결정되었다(데이터는 도시되지 않음). 최종 지점 96 웰 플레이트에서, 100 ul의 표적 세포(5,000), 50 ul의 CD8+, CD45RO+ T 세포(25,000), 및 100 ul의 각 항체 희석액을 검정 웰 각각에 첨가함으로써 표적 세포, T 세포, 및 연속 적정된 항체를 조합하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 각 검정 웰의 내용물을 수확하고 남아있는 CFSE-표지된 표적 세포의 수를 분석하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 사중 특이적 GNC 항체는 모두 동일한 PDL1 결합 도메인 PL230C6, 동일한 ROR1 결합 도메인 323H7, 및 동일한 CD3 결합 도메인 284A10을 함유하지만, 41BB 결합 도메인 460C3, 420H5, 및 466F6 중 하나를 가지고, 41BB, PDL1, ROR1, 또는 CD3 결합 도메인 중 하나를 함유하지 않는 대조군과 비교하여 더 큰 RTCC 활성을 나타냈다.
실시예 7: 효과기로서 말초 혈액 단핵 세포 및 표적으로서 B-급성 림프모구 백혈병(B-ALL) 세포주 Kasumi-2를 사용한 방향 전환된 T 세포 세포독성(RTCC) 검정
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 효과기로서 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi 2에 대한 RTCC 활성에 대해 시험하였다. Kasumi 2 표적 세포, 5 x 106개를 37℃에서 20분 동안 10 ml의 배양 배지에서 0.5 uM의 CFSE (Invitrogen, #C34554)로 표지하였다. 세포를 10 ml에 재현탁하기 전에, 50 ml의 배양 배지로 3회 세척한 다음 다시 계수하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 200 ul의 RPMI + 10%FBS에서 96 웰 플레이트의 10개의 웰에 걸쳐 1:3 적정하였다. 인간 PBMC를 정상 인간 말초 혈액으로부터 수집된 농축된 백혈구성분채집술 생성물인 "류코팩"으로부터 표준 피콜 밀도 구배로 정제하였다. 최종 지점 96 웰 플레이트에서, 100 ul의 표적 세포(5,000), 50 ul의 PBMC(25,000), 및 100 ul의 각 항체 희석액을 검정 웰 각각에 첨가함으로써 표적 세포, PBMC, 및 연속 적정된 항체를 조합하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 각 검정 웰의 내용물을 수확하고 남아있는 CFSE-표지된 표적 세포의 수를 분석하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 사중 특이적 GNC 항체는 모두 동일한 PDL1 결합 도메인 PL230C6, 동일한 ROR1 결합 도메인 338H4, 및 동일한 CD3 결합 도메인 284A10을 함유하지만, 41BB 결합 도메인 460C3, 420H5, 및 466F6 중 하나를 가지고, 41BB 결합 도메인을 갖지 않지만 사중 특이적 GNC 항체 SI-35E18, 19, 및 20와 유사하게 강력한 것으로 보이는 대조군 SI-35E36을 제외한 대조군과 비교하여 더 큰 RTCC 활성을 나타냈다.
실시예 8: 효과기로서 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포 및 표적으로서 B-급성 림프모구 백혈병(B-ALL) 세포주 Kasumi-2를 사용한 방향 전환된 T 세포 세포독성(RTCC) 검정
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 효과기로서 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi 2에 대한 RTCC 활성에 대해 시험하였다. Kasumi 2 표적 세포, 5 x 106개를 37℃에서 20분 동안 10 ml의 배양 배지에서 0.5 uM의 CFSE (Invitrogen, #C34554)로 표지하였다. 세포를 10 ml에 재현탁하기 전에, 50 ml의 배양 배지로 3회 세척한 다음 다시 계수하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 200 ul의 RPMI + 10%FBS에서 96 웰 플레이트의 10개의 웰에 걸쳐 1:3 적정하였다. 인간 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포를 제조업체 프로토콜을 따라 EasySep™ 인간 기억 CD8+ T 세포 농축 키트(Stemcell Technologies, #19159)를 사용하여 정상 공여자로부터의 PBMC로부터 농축시켰다. 최종 세포 집단은 FACS 분석에 의해 98% CD8+, CD45RO+ T 세포인 것으로 결정되었다(데이터는 도시되지 않음). 최종 지점 96 웰 플레이트에서, 100 ul의 표적 세포(5,000), 50 ul의 CD8+, CD45RO+ 기억 T 세포(25,000), 및 100 ul의 각 항체 희석액을 분석 웰 각각에 첨가함으로써 표적 세포, T 세포, 및 연속 적정된 항체를 조합하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 각 검정 웰의 내용물을 수확하고 남아있는 CFSE-표지된 표적 세포의 수를 분석하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 사중 특이적 GNC 항체는 모두 동일한 PDL1 결합 도메인 PL230C6, 동일한 ROR1 결합 도메인 338H4, 및 동일한 CD3 결합 도메인 284A10을 함유하지만, 41BB 결합 도메인 460C3, 420H5, 및 466F6 중 하나를 가지고, 41BB 결합 도메인을 갖지 않지만 41BB, PDL1, ROR1, 또는 CD3 결합 도메인 중 하나를 함유하지 않는 대조군과 비교하여 더 큰 RTCC 활성을 나타냈다.
실시예 9: 효과기로서 CD8+, CD45RA+ 나이브 T 세포 및 표적으로서 B-급성 림프모구 백혈병(B-ALL) 세포주 Kasumi-2를 사용한 방향 전환된 T 세포 세포독성(RTCC) 검정
표 3 및 4에 나열된 사중 특이적 GNC 항체를 효과기로서 CD8+, CD45RA+ 기억 T 세포를 사용하여 B-ALL 세포주 Kasumi 2에 대한 RTCC 활성에 대해 시험하였다. Kasumi 2 표적 세포, 5 x 106개를 37℃에서 20분 동안 10 ml의 배양 배지에서 0.5 uM의 CFSE (Invitrogen, #C34554)로 표지하였다. 세포를 10 ml에 재현탁하기 전에, 50 ml의 배양 배지로 3회 세척한 다음 다시 계수하였다. 항체를 2X 최종 농도로 제조하고 200 ul의 RPMI + 10%FBS에서 96 웰 플레이트의 10개의 웰에 걸쳐 1:3 적정하였다. 인간 CD8+, CD45RA+ 기억 T 세포를 제조업체 프로토콜을 따라 EasySep™ 인간 나이브 CD8+ T 세포 단리 키트(Stemcell Technologies, #19258)를 사용하여 정상 공여자로부터의 PBMC로부터 농축시켰다. 최종 세포 집단은 FACS 분석에 의해 98% CD8+, CD45RA+ T 세포인 것으로 결정되었다(데이터는 도시되지 않음). 최종 지점 96 웰 플레이트에서, 100 ul의 표적 세포(5,000), 50 ul의 CD8+, CD45RO+ T 세포(25,000), 및 100 ul의 각 항체 희석액을 검정 웰 각각에 첨가함으로써 표적 세포, T 세포, 및 연속 적정된 항체를 조합하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 각 검정 웰의 내용물을 수확하고 남아있는 CFSE-표지된 표적 세포의 수를 분석하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 사중 특이적 GNC 항체는 모두 동일한 PDL1 결합 도메인 PL230C6, 동일한 ROR1 결합 도메인 338H4, 및 동일한 CD3 결합 도메인 284A10을 함유하지만, 41BB 결합 도메인 460C3, 420H5, 및 466F6 중 하나를 가지지만, 41BB, PDL1, ROR1, 또는 CD3 결합 도메인 중 하나를 함유하지 않는 대조군과 비교하여 더 큰 RTCC 활성을 나타내지 않았다. 이는 CD8+, CD45RA+ 나이브 T 세포로 RTCC 활성을 나타내는 실시예 6에 설명되고 도 6에 나타낸 사중 특이적 GNC 항체와 대조적이다.
실시예 10: 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된 panT 세포 세포독성.
표 5에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 표적 세포 UM-UC-3-EGFRvIII를 용해하는 능력에 대해 평가하였다. panT 세포를 EasySep™ 인간 Pan T 세포 단리 키트(Stemcell Technologies)를 사용하여 단리하였다. UM-UC-3-EGFRvIII 세포주는 렌티바이러스 형질도입(Sartorius)을 통해 전달된 핵-국소화 적색 형광 단백질(nucleus-localized Red Fluorescent Protein; RFP)을 안정적으로 발현하였다. UM-UC-3-EGFRvIII-RFP 종양 세포를 panT 세포와 공동배양하였다. 표적 세포 용해를 유세포 분석기 (BD LSRFortessa)를 사용하여 panT 세포와 공동배양 96h 후 배지에 남아있는 살아있는 표적의 수를 계수함으로써 평가하였다. 두개의 사중 특이적 항체인 SI-39E18 및 SI-39E29는 표적 종양 세포 용해에 가장 효과적이었다(도 13). 이들 두개의 분자는 또한 CD3 및 종양 항원에 대해 인접한 결합 도메인으로 구성된다(표 5).
실시예 11: EGFRvIII 표적화 사중 특이적 항체를 사용한 치료에 반응한 CD8 T 세포 증식.
표 5에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 표적 세포 UM-UC-3-EGFRvIII의 존재 하에 CD8 T 세포 증식을 자극하는 능력에 대해 평가하였다. panT 세포를 셀트레이스 바이올렛 염색(CellTrace Violet dye)(Thermo Fisher Scientific)으로 표지하였다. UM-UC-3-EGFRvIII-RFP 종양 세포를 panT 세포와 공동배양하였다. CD8 T 세포 증식을 유세포 분석기(BD LSRFortessa)를 사용하여 96h의 공동배양 후 셀트레이스 바이올렛 염색의 희석을 통해 평가하였다. 두개의 사중 특이적 항체인 SI-39E18 및 SI-39E29는 표적 세포의 존재 하에서 CD8 T 세포 증식을 자극시키는데 가장 효과적이었다(도 14). 이들 두개의 분자는 CD3 및 종양 항원에 대해 인접한 결합 도메인으로 구성된다(표 5). 강한 T 세포 자극 활성을 갖는 다른 분자는 인접한 CD3 및 PD-L1 도메인을 함유하는 구조를 포함한다(표 5).
실시예 12: EGFRvIII 표적화 사중 특이적 항체를 사용한 치료에 반응한 IFNγ 분비.
표 5에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 PBMC에 의한 IFNγ 분비를 유도하는 능력에 대해 평가하였다. PBMC는 피콜 구배에 의해 단리하였다. PBMC를 시험 분자와 96h 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 수집하고 ELISA (R&D Systems)를 사용하여 IFNγ의 존재를 분석하였다(도 15). 본 연구에서 가장 강한 활성을 갖는 사중 특이적 GNC 항체는 모두 인접한 CD3 및 PD-L1 도메인을 함유하였다(표 5). 최소 활성 그룹은 인접한 CD3 및 종양 항원 또는 4-1BB 도메인을 갖는 분자를 갖는다. 이러한 사중 특이적 GNC 항체 그룹 중 유일한 예외는, 인접한 CD3 및 종양 항원 도메인을 함유하는 SI-39E18이다. 이러한 분자는 인접한 CD3 및 PD-L1 도메인을 갖는 분자의 가장 활성인 그룹 미만이지만, 유사한 구조적 배열을 갖는 다른 분자 초과인, IFNγ의 중간 정도의 생산을 자극한다. IFNγ의 중간 정도의 생산은 이러한 제제의 항-종양 활성에 유리할 것이다.
실시예 13: 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된 나이브 T 세포 세포독성.
사중 특이적 항체, SI-39E18을 나이브 T 세포가 표적 세포 UM-UC-3-EGFRvIII를 용해시키도록 방향 전환시키는 능력에 대해 시험하였다. 나이브 T 세포를 EasySep™ 인간 PanT 세포 단리 키트(Stemcell Technologies)를 사용하여 단리하였다. UM-UC-3-EGFRvIII-RFP 종양 세포를 나이브 또는 panT 세포와 공동배양하였다. 종양 세포의 용해를 RFP 표지된 종양 세포 핵을 계수하여 평가하였다. 이미지는 살아있는 세포 이미저(imager) IncuCyte (Sartorius) 상에서 수득하였다. 항체의 활성은 120 시간의 인큐베이션 후 평가하였다. 치료를 더 낮은 효과기-대-표적 비 2.5-대-1에서 시험하였다. SI-39E18은 나이브 T 세포를 방향 전환시키는데 효과적이었다. EC50은 나이브 T 세포의 경우 22.08M이었고 panT 세포의 경우 0.07pM이었다(도 16).
실시예 14: EGFRvIII 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 대한 PBMC의 반응, CD8 T 세포의 증식.
표 1에 나열된 사중 특이적 항체의 세트를 표적 세포의 부재 하에서 CD8 T 세포 증식을 유도하는 능력에 대해 평가하였다. PBMC를 셀트레이스 바이올렛 염색(Thermo Fisher Scientific)으로 표지하고 시험 분자와 96h 동안 배양하였다. CD8 T 세포 증식은 유세포 분석기(BD LSRFortessa)를 사용하여 셀트레이스 바이올렛 염색의 희석을 통해 평가하였다. 본 연구에서 가장 효과적인 분자는 구조적 유사성을 공유한다(도 17). 이러한 모든 분자는 인접한 CD3 및 PD-L1 도메인을 함유한다(표 5).
실시예 15. 단핵구의 존재 하에서 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된 panT 세포 세포독성.
표 5에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 단핵구의 존재 하에서 표적 세포 UM-UC-3-EGFRvIII를 용해하는 능력에 대해 평가하였다. 단핵구를 EasySep™ 인간 단핵구 단리 키트(Stemcell Technologies)를 사용하여 PBMC로부터 단리하였다. UM-UC-3-EGFRvIII-RFP 종양 세포를 panT 세포 및 단핵구와 공동배양하였다. 표적 세포 용해를 RFP 표지된 종양 세포 핵을 계수하여 평가하였다. 이미지는 살아있는 세포 이미저 IncuCyte (Sartorius) 상에서 수득하였다. 항체의 활성은 96 시간의 인큐베이션 후 평가하였다. 두개의 사중 특이적 GNC 항체, SI-39E18 및 SI-39E29가 인접한 CD3 및 PD-L1 결합 도메인을 함유하는 분자와 함께(표 5), 효적 종양 세포 용해에 가장 효과적이었다(도 18).
실시예 16. 방광암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII에 대해 방향 전환된 PBMC 세포독성, 상이한 4-1BB 도메인의 기능적 활성 및 PD-L1 및 4-1BB 도메인의 기증적 영향.
표 5에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 암 세포주 UM-UC-3-EGFRvIII (UM-UC-3-EGFRvIII)로 PBMC를 방향 전환시키는 능력에 대해 평가하였다. UM-UC-3-EGFRvIII-RFP 종양 세포를 PBMC와 공동배양하였다. 종양 세포의 용해를 RFP 표지된 종양 세포 핵을 계수하여 평가하였다. 이미지는 살아있는 세포 이미저 IncuCyte (Sartorius) 상에서 수득하였다. 항체의 활성은 96 시간의 인큐베이션 후 평가하였다. 상이한 4-1BB 도메인을 갖는 사중 특이적 항체인, SI-39E4, SI-39E2 및 SI-39E3은 유사한 활성을 나타냈다(도 19). 침묵(기능적인 아닌) FITC 도메인으로 대체된 PD-L1 및 4-1BB 도메인을 갖는 사중 특이적 GNC 항체인, SI-39E1 및 SI-39E5는 용해 활성에서의 감소를 나타냈다. 이러한 관찰은 4-1BB 및 PD-L1 도메인의 기능적 기여를 확인시켜준다.
실시예 17. EGFRvIII 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 반응한 PBMC에 의한 그랜자임(Granzyme) B 생산, EC50 값에 대한 AgBD 위치의 효과.
표 5에 나열된 사중 특이적 및 EGFRvIII-표적화 GNC 항체의 세트를 PBMC에 의한 그랜자임 B 분비를 유도하는 능력에 대해 평가하였다. PBMC를 시험 분자와 96 h 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 수집하고 ELISA(R&D Systems)를 사용하여 그랜자임 B의 존재를 분석하였고, 그랜자임 B의 수준을 플롯팅하여 사중 특이적 GNC 항체 각각에 대한 EC50을 결정하였다. 표 6은 각각의 사중 특이적 GNC 항체에서 AgBD의 구조적 위치를 나열한다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 연구에서 가장 활성인 분자는 모두 인접한 CD3 및 PD-L1 도메인 및 4-1BB x TAA (본 연구에서는 EGFRvIII)을 함유하였다. 그러한 높은 수준의 그랜자임 B 분비는 생체내에서 세포독성이 너무 높아질 수 있기 때문에 바람직하지 않을 수 있다. 이러한 맥락에서, 중간 정도이지만 적어도 20배 적은 활성을 나타내는, 분자의 다음 그룹인 SI-39E29 및 SI-39E18는 인접한 CD3 및 TAA(본 연구에서는 EGFRvIII)를 함유하였다.
실시예 18. ROR1 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 반응한 Kasumi-2 표적 세포주에 대해 방향 전환된 panT 세포 활성.
표 7에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트 및 표 4의 SI-35E20를 표적 세포 Kasumi-2를 용해하는 능력에 대해 평가하였다. Kasumi-2 세포주는 렌티바이러스 형질도입을 통해 전달된 녹색 형광 단백질(GFP)을 안정적으로 발현하였다. Kasumi-2 종양 세포를 panT 세포와 공동배양하였다. 표적 세포 용해는 유세포 분석기(BD LSRFortessa)를 사용하여 panT 세포와의 공동배양 96h 후 배지에 남아있는 살아있는 표적의 수를 계수하여 평가하였다(도 20). 도 4 내지 도 9에 나타낸 바와 같이 SI-35E20가 특징지어졌다. 이러한 결과는 Kasumi-2 표적 세포자에 대한 SI-35E20-매개된 방향 전환된 panT 세포 활성의 효능이 비교할만하다(comparable)는 것을 나타낸다.
실시예 19. CD19 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 반응한 Kasumi-2 표적 세포주에 대해 방향 전환된 PBMC T 세포 활성.
표 8에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 표적 세포 Kasumi-2를 용해하는 능력에 대해 평가하였다. Kasumi-2-GFP 종양 세포를 PBMC와 공동배양하였다. 표적 세포 용해는 유세포 분석기(BD LSRFortessa)를 사용하여 PBMC와의 공동배양 8일 후 배지에 남아있는 살아있는 표적의 수를 계수하여 평가하였다(도 21). SI-38E17가 본 연구에서 가장 효과적인 분자였다.
실시예 20. CD19 표적화 사중 특이적 GNC 항체를 사용한 치료에 반응한 CD8 T 세포 증식.
표 8에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 표적 세포 Kasumi-2의 존재 하에서 CD8 T 세포 증식을 자극하는 능력에 대해 평가하였다. PBMC를 셀트레이스 바이올렛 염색(Thermo Fisher Scientific)으로 표지하였다. Kasumi-2-GFP 종양 세포를 PBMC와 공동배양하였다. CD8 T 세포 증식은 유세포 분석기(BD LSRFortessa)를 사용하여 공동배양 8일 후 셀트레이스 바이올렛 염색의 희석을 통해 평가하였다. 두개의 사중 특이적 GNC 항체, SI-38E17 및 SI-38E41가 표적 세포의 존재 하에서 CD8 T 세포 증식을 자극시키는데 가장 효과적이었다(도 22). 이들 두개 분자는 CD3 및 종양 항원에 대한 인접한 결합 도메인으로 구성된다.
실시예 21. CD19 표적화 사중 특이적 항체를 사용한 치료에 반응한 PBMC에 의한 IFNγ 생산.
표 8에 나열된 사중 특이적 GNC 항체의 세트를 표적 세포 Kasumi-2의 존재 하에서 PBMC에 의한 IFNγ 분비를 유도하는 능력에 대해 평가하였다. 표적 세포 및 PBMC를 8일 동안 시험 분자와 인큐베이션하였다. 상청액을 수집하고 ELISA (R&D Systems)를 사용하여 IFNγ의 존재를 분석하였다. 인접한 CD3 및 PD-L1 도메인을 함유하는 분자가 PBMC에 의한 IFNγ 분비를 유도하는데 가장 효과적이었고, SI-38E5가 그 뒤를 따랐다. SI-38E17는 본 연구에서 중간 정도의 활성을 나타냈다(도 23).
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 특히 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, 및 Fv) 뿐만 아니라, 단일의 모노클로날 항체(작용제 및 길항제 항체를 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날, 폴리클로날, 키메라, 단쇄, 이중특이적 또는 이중-효과적, 유인원의, 인간 및 인간화된 항체뿐만 아니라, 이들의 활성 단편일 수 있다. 공지된 항원에 결합하는 분자의 활성 단편의 예는 Fab 면역글로불린 발현 라이브러리의 생성물 및 상기 언급된 임의의 항체 및 단편의 에피토프-결합 단편을 포함하는, Fab, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 항체는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 즉, 항원에 면역특이적으로 결합하는 결합 부위를 함유하는 분자를 포함할 수 있다. 면역글로불린은 임의의 유형(IgG, IgM, IgD, IgE, IgA 및 IgY) 또는 면역글로불린 분자의 클래스(IgG1, IgG2, IGG3, IGG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다. 일 실시양태에서, 항체는 전체 항체 및 전체 항체로부터 유래된 임의의 항원-결합 단편일 수 있다. 전형적인 항체는 전형적으로 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 이종사량체 단백질을 지칭한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH로 약칭) 및 중쇄 불변 도메인으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL로 약칭) 및 경쇄 불변 도메인으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 초가변(hypervariable) 상보성 결정 영역(CDR)의 도메인, 및 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각 가변 도메인(VH 또는 VL)은 전형적으로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 아미노-말단에서 카복시-말단까지 하기 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역 내에는 항원과 상호작용하는 결합 영역이 존재한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종의 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 자연 발생이 가능한 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 지시되고, 고도로 특이적이다. 또한, 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함하는 종래의 (폴리클로날) 항체 제제와 대조적으로, 모노클로날 항체는 각각 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 이들의 특이성에 더하여, 모노클로날 항체는 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않은 하이브리도마 배양에 의해 합성된다는 점에서 유리하다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종의 항체 집단으로부터 수득된 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 개시 내용에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 (Kohler & Milstein, Nature, 256:495 (1975))에 의해 처음 기술된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호).
모노클로날 항체는 "키메라" 항체(면역글로불린)를 포함할 수 있으며, 이는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래된 항체 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동성인 반면, 사슬(들)의 나머지는 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 또 다른 종으로부터 유래된 항체 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체뿐만 아니라, 이러한 항체의 단편에서 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동성이다(미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 [1984]).
모노클로날 항체는 마우스 하이브리도마 또는 파지 디스플레이(검토를 위해, Siegel. Transfus. Clin. Biol. 9:15-22 (2002) 참조)를 포함하는 다양한 방법을 사용하거나 또는 직접 1차 B 세포로부터의 항체의 분자 클로닝(Tiller. New Biotechnol. 28:453-7 (2011))으로부터 생산될 수 있다. 본 개시 내용에서 항체는 인간 PD-L1 단백질 및 세포 표면 상에서 일시적으로 인간 PD-L1을 발현하는 세포 둘 다에 의한 토끼의 면역화에 의해 생성되었다. 토끼는 높은 친화성, 다양성 및 특이성의 항체를 생산하는 것으로 알려져 있다(Weber et al. Exp. Mol. Med. 49:e305). 면역화된 동물로부터의 B 세포를 시험관 내에서 배양하고 항-PD-L1 항체의 생산을 위해 스크리닝하였다. 항체 가변 유전자를 재조합 DNA 기술을 사용하여 단리하고, 생성된 항체를 재조합적으로 발현시키고, PD-L1이 PD-1에 결합하는 것을 억제하는 능력, 비인간 영장류 PD-L1에 결합하는 능력 및 인간 T 세포 활성을 강화시키는 능력과 같은 원하는 특징에 대해 추가로 스크리닝하였다. 이 일반적인 항체 발견 방법은 문헌(Seeber et al. PLOS One. 9 : e86184 (2014))에 기술된 것과 유사하다.
용어 "항원- 또는 에피토프-결합 부분 또는 단편"은 항원(이 경우 PD-L1)에 결합할 수 있는 항체의 단편을 지칭한다. 이들 단편은 온전한 항체의 항원-결합 기능 및 추가 기능을 수행할 수 있다. 결합 단편의 예는 합성 링커에 의해 단일 폴리펩티드 쇄로 연결된 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 단쇄 Fv 단편(scFv) 또는 VL, 불변 경쇄(CL), VH 및 불변 중쇄 1(CH1) 도메인으로 구성되는 1가 단편인 Fab 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항체 단편은 훨씬 더 작은 하위-단편일 수 있고, 단일 CDR 도메인만큼 작은 도메인, 특히 VL 및/또는 VH 도메인 중 하나로부터의 CDR3 영역으로 구성될 수 있다(Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296:833-49 (2000)). 항체 단편은 당해 분야 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조된다. 항체 단편은 온전한 항체와 함께 사용된 동일한 기술을 사용하여 유용성에 대해 스크리닝될 수 있다.
"항원- 또는 에피토프-결합 단편"은 당업계에 공지된 다수의 기술에 의해 본 개시 내용의 항체로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 정제된 모노클로날 항체는 펩신과 같은 효소로 절단되어 HPLC 겔 여과에 적용될 수 있다. 이어서, Fab 단편을 함유하는 적절한 분획을 수집하고 막 여과 등에 의해 농축시킬 수 있다. 항체의 활성 단편의 단리를 위한 일반적인 기술에 대한 추가 설명은 예를 들어, 문헌 (Khaw, B. A. et al. J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982); Rousseaux et al. Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986)을 참조한다.
항체의 파파인 소화(papain digestion)는 각각 단일 항원 결합 부위를 갖는, "Fab" 단편이라 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편과, 그 명칭이 쉽게 결정화하는 그의 능력을 반영하는 잔여의 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원 결합 부위를 갖고 여전히 항원을 가교시킬 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
Fab 단편은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 함유할 수 있다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역(hinge region)으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는, 중쇄 CH1 도메인의 카복시 말단에서 몇몇 잔기의 첨가로 인해 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 갖는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
"Fv"는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 단단한 비-공유 연합으로 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 이러한 구성에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR은 VH-VL 이량체의 표면 상에 항원 결합 부위를 정의하기 위해 상호작용한다. 총괄적으로, 6개의 CDR은 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화성에서도, 단일 가변 도메인(또는 하나의 항원에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)은 항원을 인식하고 이에 결합하는 능력을 갖는다.
임의의 척추동물 종으로부터의 항체(면역글로불린)의 "경쇄"는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 및 람다(λ)라 불리는 2개의 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
이들의 중쇄 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스로 지정될 수 있다. 면역글로불린에는 5가지 주요 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 이들 중 일부는 서브클래스(아이소타입), 예를 들어 IgG-1, IgG-2, IgG-3 및 IgG-4; IgA-1 및 IgA-2로 더 나눠질 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, 델타, 엡실론, γ, 및 μ로 불린다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형태가 공지되어 있다.
"인간화 항체"는 비인간 공여자 면역글로불린으로부터 유래된 이의 CDR를 가지며, 분자의 나머지 면역글로불린-유래 부분은 하나(이상)의 인간 면역글로불린(들)로부터 유래된, 조작된 항체의 유형을 지칭한다. 또한, 프레임워크 지지 잔기는 결합 친화성을 보존하기 위해 변경될 수 있다. "인간화 항체"를 얻는 방법은 당해 분야 기술자에게 널리 공지되어 있다(Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991) 참조). 한 실시양태에서, "인간화 항체"는 많은 동물, 예컨대, 예를 들어, 토끼에서, 친화성-성숙한 인간유사 폴리클로날 항체의 생산을 가능하게 하는 유전자 조작 접근법에 의해 수득될 수 있다.(예를 들어, U.S. Pat. No. 7,129,084 참조).
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 호환 가능하며 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산으로 구성된 생체 분자를 의미하는 것으로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하나(a)”, "한(an)", 및 "그(the)"는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 정의되며 문맥이 부적절하지 않은 한 복수를 포함한다.
"단리된"은 자연적으로 발생하는 성분 중 적어도 일부가 없는 생물학적 분자를 의미한다. 본원에 개시된 다양한 폴리펩티드를 기술하기 위해 사용될 때 "단리된"은 그것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 확인되고 분리되고/되거나 회수된 폴리펩티드를 의미한다. 일반적으로, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다.
"재조합"은 외인성 숙주 세포에서 재조합 핵산 기술을 사용하여 항체가 생성됨을 의미한다.
용어 "항원"은 유기체, 특히 동물, 보다 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물에서 면역 반응을 유도할 수 있는 개체 또는 이의 단편을 지칭한다. 상기 용어는 항원성 또는 항원 결정인자를 담당하는 면역원 및 이의 영역을 포함한다.
또한 본원에 사용된 용어 "면역원성"은 면역원성 제제(immunogenic agent)에 대해 지시된 항체, T-세포 또는 다른 반응성 면역 세포의 생성을 유도하거나 증강시키고, 인간 또는 동물에서 면역 반응에 기여하는 물질을 지칭한다. 면역 반응은 개체가 치료될 장애를 완화 또는 경감하기 위해 본 개시 내용의 투여된 면역원성 조성물에 대해 충분한 항체, T-세포 및 다른 반응성 면역 세포를 생산할 때 발생한다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 "특이적 결합" 또는 이에 "특이적으로 결합하는" 또는 이에 "특이적인"은 비-특이적 상호작용과는 상당히 다른 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어, 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조 분자(control molecule)의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자와의 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M, 또는 그 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KD를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있고, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 그 항원 또는 에피토프에 대해, 대조군 분자에 비해 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000-배 이상의 더 큰 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, 대조군에 관한 에피토프에 비해 적어도 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-배 이상의 더 큰 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있고, 여기서 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 지칭한다.
두 서열 사이의 "상동성"은 서열 동일성에 의해 결정된다. 서로 비교될 2개의 서열이 길이가 상이한 경우, 서열 동일성은 바람직하게는 더 긴 서열의 뉴클레오티드 잔기와 동일한 더 짧은 서열의 뉴클레오티드 잔기의 백분율에 관한 것이다. 서열 동일성은 컴퓨터 프로그램을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 주어진 서열과 본 개시 내용의 전술한 서열 사이의 비교에서 나타나는 편차는, 예를 들어 첨가, 결실, 치환, 삽입 또는 재조합에 의해 야기될 수 있다.
본 개시 내용은 특정 실시양태 또는 실시예들을 참조하여 설명되었지만, 이들 실시양태가 예시적이고 본 개시 내용의 범위가 그에 따라 제한되지 않는 것으로 이해될 수 있다. 본 개시 내용의 대안적인 실시양태는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 수 있다. 이러한 대안적인 실시양태는 본 개시 내용의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다. 따라서, 본 개시 내용의 범위는 첨부된 청구 범위에 의해 정의되고 전술한 설명에 의해 뒷받침된다. 본 명세서에서 인용되거나 언급된 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
[표 1A]
Figure pct00001
[표 1B]
Figure pct00002
[표 1C]
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[표 1D]
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[표 2]
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[표 3]
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[표 4]
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[표 5]
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[표 6]
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[표 7]
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[표 8]
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Figure pct00014
Figure pct00015
항체 사중 특이적 GNC 항체의 서열 목록
CDR은 아미노산 서열에서 밑줄이 그어져 있다.
>서열번호 01 항-CD3 284A10 VHv1 nt
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>서열번호 22 항-4-1BB 460C3 VHv1 aa
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>서열번호 38 항-ROR1 330F11 VHv1 aa
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>서열번호 40 항-ROR1 330F11 VLv1 aa
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>서열번호 41 항-FITC 4-4-20 VH nt
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>서열번호 42 항-FITC 4-4-20 VH aa
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>서열번호 43 항-FITC 4-4-20 VL nt
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>서열번호 44 항-FITC 4-4-20 VL aa
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>서열번호 46 인간 IgG1 널 (ADCC/CDC 널 돌연변이를 갖는 G1m-fa) aa
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>서열번호 47 인간 Ig 카파 nt
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>서열번호 48 인간 Ig 카파 aa
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>서열번호 53 항-CD3 284A10 VHv1b nt
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>서열번호 56 항-4-1BB 466F6b VHv2 aa
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>서열번호 57 항-PD-L1 PL230C6 VHv3b nt
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>서열번호 58 항-PD-L1 PL230C6 VHv3b aa
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>서열번호 62 항-huPD-L1 PL221G5 VLv1 aa
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acggcgtgga ggtgcataat 1620 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1680 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcgcggt ctccaacaaa 1740 gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1800 caggtgtata ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 1860 tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1920 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1980 tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2040 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2100 ggcggtggag ggtccggcgg tggtggatcc gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc 2160 ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccatcagt 2220 cgctaccaca tgacttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg gatcggacat 2280 atttatgtta ataatgatga cacagactac gcgagctccg cgaaaggccg gttcaccatc 2340 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac 2400 acggccacct atttctgtgc gagattggat gttggtggtg 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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 675 680 685 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 690 695 700 Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 705 710 715 720 Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 725 730 735 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Asp Met 740 745 750 Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Cys 755 760 765 Ile Ala Ala Gly Ser Ala Gly Ile Thr Tyr Asp Ala Asn Trp Ala Lys 770 775 780 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 785 790 795 800 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 805 810 815 Arg Ser Ala Phe Ser Phe Asp Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly 820 825 830 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 835 840 845 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr 850 855 860 Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 865 870 875 880 Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln 885 890 895 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr 900 905 910 Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 915 920 925 Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr 930 935 940 Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Trp Gly Asn Val Asp Asn Val Phe 945 950 955 960 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 965 970 975 Gly Gly Ser Arg Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 980 985 990 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser 995 1000 1005 Ser Tyr His Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 1010 1015 1020 Glu Tyr Ile Gly Thr Ile Ser Ser Gly Gly Asn Val Tyr Tyr Ala 1025 1030 1035 Ser Ser Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Pro Ser Ser Lys 1040 1045 1050 Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 1055 1060 1065 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly Tyr Ser Asp Pro Met 1070 1075 1080 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 1085 1090 1095 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1100 1105 1110 Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser 1115 1120 1125 Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile 1130 1135 1140 Arg Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 1145 1150 1155 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ala Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 1160 1165 1170 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 1175 1180 1185 Ile Ser Asp Leu Glu Pro Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 1190 1195 1200 Ser Thr Tyr Leu Gly Thr Asp Tyr Val Gly Gly Ala Phe Gly Gly 1205 1210 1215 Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1220 1225 <210> 109 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 109 gacgtcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcaattgcc aagccagtga gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaaggc tatttttatt ttattagtcg tacttatgta 300 aattctttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggctgc accatctgtc 360 ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420 ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480 tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540 agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600 gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657 <210> 110 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized <400> 110 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Phe Ile Ser 85 90 95 Arg Thr Tyr Val Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (29)

  1. T 세포 활성화 수용체에 대한 결합 도메인(binding domain),
    종양 관련 항원에 대한 결합 도메인,
    면역 체크포인트 수용체에 대한 결합 도메인, 및
    T 세포 공자극(co-stimulating) 수용체에 대한 결합 도메인을 포함하고,
    여기서 종양 관련 항원에 대한 결합 도메인이 T 세포 공자극 수용체에 대한 결합 도메인에 인접하지 않은,
    유도 및 네비게이션 제어(guidance and navigation control; GNC) 단백질.
  2. 제1항에 있어서, T 세포 활성화 수용체에 대한 결합 도메인이 종양 관련 항원(TAA)에 대한 결합 도메인에 인접한, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  3. 제1항에 있어서, T 세포 활성화 수용체가 CD3를 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  4. 제1항에 있어서, 면역 체크포인트 수용체가 PD-L1, PD-1, TIGIT, TIM-3, LAG-3, CTLA4, BTLA, VISTA, PDL2, CD160, LOX-1, 시글렉(siglec)-15, CD47, 또는 이의 조합을 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  5. 제1항에 있어서, T 세포 공자극 수용체가 4-1BB, CD28, OX40, GITR, CD40L, ICOS, Light, CD27, CD30, 또는 이의 조합을 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  6. 제1항에 있어서, 종양 관련 항원이 ROR1, CD19, EGRFVIII, BCMA, CD20, CD33, CD123, CD22, CD30, CEA, HER2, EGFR, LMP1, LMP2A, 메소텔린(Mesothelin), PSMA, EpCAM, 글리피칸(glypican)-3, gpA33, GD2, TROP2, 또는 이의 조합을 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  7. 제1항에 있어서, 종양 관련 항원이 폐암 세포, 간암 세포, 유방암 세포, 결장직장암 세포, 항문암 세포, 췌장암 세포, 담낭암 세포, 담관암 세포, 두경부암 세포, 비인두암 세포, 피부암 세포, 흑색종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 요도암 세포, 폐암 세포, 비소세포 폐암 세포, 소세포 폐암 세포, 뇌종양 세포, 신경교종 세포, 신경모세포종 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 간암 세포, 신장암 세포, 방광암 세포, 자궁경부암 세포, 자궁 내막 암 세포, 갑상선암 세포, 안암(eye cancer) 세포, 육종 세포, 골암 세포, 백혈병 세포, 골수종 세포, 림프종 세포, 또는 이의 조합 상의 수용체인, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  8. 제1항에 있어서, 단백질이 Fc 도메인을 포함하는 삼중- 또는 사중-특이적 항체인, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  9. 제8항에 있어서, T 세포 활성화 수용체가 CD3를 포함하고, 여기서 CD3에 대한 결합 도메인이 펩타이드 링커를 통해 종양 관련 항원(TAA)에 대한 결합 도메인에 연결되어 CD3-TAA 쌍을 형성하고, 여기서 펩타이드 링커가 100개의 아미노산을 초과하지 않는 길이를 갖는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  10. 제9항에 있어서, 펩타이드 링커가 20개의 아미노산을 초과하지 않는 길이를 갖는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  11. 제9항에 있어서, 펩타이드 링커가 10개의 아미노산을 초과하지 않는 길이를 갖는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  12. 제9항에 있어서, 펩타이드 링커가 약 2개의 아미노산 내지 약 10개의 아미노산의 길이를 갖는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  13. 제9항에 있어서, 종양 관련 항원이 ROR1, CD19, 또는 EGRFVIII를 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  14. 제9항에 있어서, IgG Fc 도메인이 CD3-TAA 쌍과 면역 체크포인트 수용체에 대한 결합 도메인을 매개(intermediating)하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  15. 제14항에 있어서, 면역 체크포인트 수용체가 PD-L1을 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  16. N-말단 및 C-말단을 갖는 제9항의 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질로서,
    N-말단으로부터 C-말단까지,
    CD3에 대한 결합 도메인,
    EGFRVIII에 대한 결합 도메인,
    IgG Fc 도메인,
    PD-L1에 대한 결합 도메인, 및
    41-BB에 대한 결합 도메인
    을 탠덤으로(in tandem) 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  17. 제16항에 있어서, 서열번호 80 및 82에 대한 상동성 백분율(percentage homology)을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 상동성 백분율이 98% 이상인, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  18. N-말단 및 C-말단을 갖는 제9항의 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질로서,
    N-말단으로부터 C-말단까지,
    4-1BB에 대한 결합 도메인,
    PD-L1에 대한 결합 도메인,
    IgG Fc 도메인,
    ROR1에 대한 결합 도메인, 및
    CD3에 대한 결합 도메인
    을 탠덤으로 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  19. 제18항에 있어서, 서열번호 88 및 90에 대한 상동성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 상동성 백분율이 98% 이상인, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  20. N-말단 및 C-말단을 갖는 제9항의 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질로서,
    N-말단으로부터 C-말단까지,
    CD3에 대한 결합 도메인,
    CD19에 대한 결합 도메인,
    IgG Fc 도메인,
    PD-L1에 대한 결합 도메인, 및
    4-1BB에 대한 결합 도메인
    을 탠덤으로 포함하는, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  21. 제20항에 있어서, 서열번호 104 및 106에 대한 상동성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 상동성 백분율이 98% 이상인, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  22. 제1항에 있어서, 서열번호 50, 52, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108 및 110에 대한 상동성 백분율을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 상동성 백분율이 98% 이상인, 유도 및 네비게이션 제어(GNC) 단백질.
  23. 제1항의 GNC 단백질을 암호화하는, 핵산.
  24. 제23항에 있어서, 서열번호 49, 51, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 및 109에 대한 상동성 백분율 갖고, 여기서 상동성 백분율이 98% 이상인, 핵산.
  25. 다음을 포함하는 세포독성 세포:
    T 세포 활성화 수용체 및 T 세포 공자극 수용체를 갖는 T 세포, 및
    T 세포 활성화 수용체, T 세포 공자극 수용체, 또는 이의 조합과의 상호작용을 통해 T세포에 결합된 제1항의 GNC 단백질.
  26. 다음을 포함하는 암 세포:
    종양 관련 항원을 갖는 암 세포, 및
    종양 관련 항원과의 상호작용을 통해 암 세포에 결합된 제1항의 GNC 단백질.
  27. 다음을 포함하는 생물학적 복합체:
    T 세포 활성화 수용체 및 T 세포 공자극 수용체를 갖는 T 세포,
    종양 관련 항원을 갖는 암세포, 및
    제1항의 GNC 단백질로서, GNC 단백질이 T 세포 활성화 수용체, T 세포 공자극 수용체, 또는 이의 조합과의 상호작용을 통해 T 세포에 결합되고, 여기서 GNC 단백질이 종양 관련 항원과의 상호작용을 통해 암 세포에 결합되는 GNC 단백질.
  28. 제1항, 제9항, 제16항, 제18항, 또는 제20항 중의 어느 한 항의 GNC 단백질, 또는 제25항의 세포독성 세포, 또는 이의 조합 및
    약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항의 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
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