CN114502203A - 制导和导航控制蛋白及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种具有N‑末端和C‑末端的多特异性抗体样蛋白,其从N‑末端到C‑末端依次包含N‑末端的第一结合结构域(D1)、包含轻链部分的第二结合结构域(D2)、Fc区、第三结合结构域(D3)和C‑末端的第四结合结构域(D4),其中轻链部分包括共价连接到C‑末端的第五结合结构域(D5)、共价连接到N‑末端的第六结合结构域(D6)、或两者,并且其中D1、D2、D3、D4、D5和D6各自针对肿瘤抗原、免疫信号传导抗原或其组合具有结合特异性。
Description
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.119(e),本申请要求于2019年11月6日提交的美国临时申请序列号No.62/931,307、于2020年3月3日提交的美国临时申请序列号62/984,731和于2020年3月17日提交的美国临时申请序列号62/991,042的申请日的优先权,其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及用于免疫疗法的多特异性抗体的技术领域,更具体地涉及制备和使用针对免疫细胞和肿瘤细胞的表面分子具有多种结合活性的制导和导航控制(GNC)抗体。
背景技术
癌症通过获得突变而发展,这些突变使癌细胞能够在逃避免疫监视和应答的同时转化、增殖和转移。用于治疗癌症的抗体疗法具有多种不同的机制。例如,靶向肿瘤细胞上过度表达的生长受体(EGFR、HER2等)的单克隆抗体可用于阻断肿瘤细胞增殖。使用抗体阻断抑制性T细胞检查点信号(抗PDL1、抗PD1、抗CTLA4)是一种防止肿瘤细胞减弱免疫应答的策略,否则免疫应答将设法控制其生长。另一种治疗策略是抑制血管生成(例如,抗VEGF),其中氧气和营养物的减少会减缓肿瘤细胞的生长。单克隆抗体和抗体-药物缀合物(ADC)最初可有效控制肿瘤。然而,对抗体疗法的癌症抗性经常通过逃避机制发生,如胞外结构域脱落、受体下调和受体突变(Miller等人,Clin Cancer Res.(临床癌症研究)2017;Reslan等人,Mabs.(单克隆抗体)2009;Loganzo等人,Mol Cancer Ther.(分子癌症治疗)2016)。例如,对抗HER2 mAb曲妥珠单抗的抗性可通过HER2的胞外结构域脱落或通过HER2上的曲妥珠单抗表位的封闭而发生(Fiszman和Jasnis,International Journal of Breast Cancer(国际乳腺癌杂志),2011)。
组合多种治疗机制(包括化学疗法、放射疗法和抗体疗法)的组合疗法已成为主流治疗策略。在本文中,多特异性抗体将不同的抗体疗法和机制组合成单一药剂(Boumahdi和de Sauvage.Nat Rev Drug Discov.(自然药物发现)2020)。
发明内容
以下概述仅是说明性的,并不旨在以任何方式进行限制。除了上述说明性方面、实施例和特征之外,通过参考附图和以下详细描述,其他方面、实施例和特征将变得显而易见。
一方面,本申请提供了可同时结合效应细胞和靶细胞的制导和导航控制(GNC)蛋白。GNC蛋白可以是单体或单体的二聚体。GNC蛋白可以是抗体或抗体样蛋白。GNC蛋白可具有至少5个或至少6个结合结构域。
在一个实施方案中,本申请提供了具有N-末端和C-末端的多特异性抗体样蛋白,其从N-末端到C-末端依次包含N-末端的第一结合结构域(D1)、包含轻链部分的第二结合结构域(D2)、Fc区、第三结合结构域(D3)和C-末端的第四结合结构域(D4)。轻链部分包括共价连接到C-末端的第五结合结构域(D5)、共价连接到N-末端的第六结合结构域(D6)、或两者。D1、D2、D3、D4、D5和D6各自针对肿瘤抗原、免疫信号抗原或其组合具有结合特异性。
肿瘤抗原可以是组织抗原、新抗原、肿瘤特异性抗原(TSA)、肿瘤相关抗原(TAA)或其组合。
D2可以包括CH1。在一个实施方案中,D2中的轻链部分可以包括CL。在一个实施方案中,轻链部分可以包括Cκ/Cλ。
D2可以包括二聚体。
在一个实施方案中,D2可以包括Fab区。在一个实施方案中,Fab区可在VL和VH之间具有二硫键。在一个实施方案中,D2可以包括VL和VH。
在一个实施方案中,D2可以包括受体。在一个实施方案中,受体可以为NKG2D。在一个实施方案中,D2可以包括连接到CH1和CL的NKG2D。在一个实施方案中,D2可具有与SEQ IDNO.155-116具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
D2可以通过铰链与Fc区连接。
Fc区可包括无效突变,其可具有减少或消除效应子功能的作用。在一个实施方案中,Fc区可以是野生型Fc。在一个实施方案中,Fc区可包括无效Fc的LALAKA突变。在一个实施方案中,无效Fc的LALAKA突变可包括L234A/L235A/K322A(Eu编号)突变。在一个实施方案中,Fc区可包含G237A(Eu编号)突变。在一个实施方案中,Fc区可包含N297A(Eu编号)突变。在一个实施方案中,Fc区可以包括糖基化的Fc。在一个实施方案中,Fc区可以是非糖基化Fc以降低效应子功能。
在一个实施方案中,本申请可提供具有N-末端和C-末端的多特异性抗体样蛋白,其从N-末端到C-末端的依次包含N-末端的第一结合结构域(D1)、包含连接到CL和CH1的二聚体的第二结合结构域(D2)、包含CH2和CH3的Fc区(其中CH2通过铰链连接到CH1)、第三结合结构域(D3)和C-末端的第四结合结构域(D4)。轻链部分可具有共价连接到C-末端的第五结合结构域(D5)、共价连接到N-末端的第六结合结构域(D6)、或两者。D1、D2、D3、D4、D5和D6各自针对肿瘤抗原、免疫信号抗原或其组合可具有结合特异性。
D2中的二聚体可以包括分别与CL和CH连接的VL和VH对,在这种情况下,D2结构域可以是Fab区,GNC蛋白可以是多特异性抗体单体或多特异性抗体。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可以是五特异性或六特异性的。
在一个实施方案中,D2中的轻链部分可以具有共价连接到C-末端的第五结合结构域(D5),并且多特异性抗体样蛋白是五特异性的。在一个实施方案中,轻链部分可以具有共价连接到N-末端的第六结合结构域(D6),并且多特异性抗体样蛋白是五特异性的。在一个实施方案中,轻链部分可以具有共价连接到C-末端的第五结合结构域(D5)和同时共价连接到N-末端的第六结合结构域(D6),这使得多特异性抗体样蛋白成为六特异性的。
D1、D2、D3、D4、D5和D6可以独立地为scFv结构域、受体或配体。
scFv结构域可以具有从N-末端到C-末端的VLVH或VHVL构型。在一个实施方案中,scFv结构域可包含R19S(Kabat)突变。在一个实施方案中,scFv结构域可以包括VL和VH之间的二硫键。在一个实施方案中,二硫键可以在scFv结构域的vL100和vH44(Kabat)之间。在一个实施方案中,scFv结构域可具有与SEQ ID NO.72-112具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,D1、D2、D3、D4、D5和D6均可以为scFv结构域。
在一个实施方案中,D1、D2、D3、D4、D5和D6各自可以独立地为受体或配体。在一个实施方案中,D1、D2、D3、D4、D5和D6中的至少一个、两个、三个、四个或五个可以为受体或配体。在一个实施方案中,D1、D2、D3、D4、D5和D6均可以为受体或配体。在一个实施方案中,D4、D5或D6可以为受体或配体。在一个实施方案中,受体或配体可具有与SEQ ID NO.113-116具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,D2针对CD3或肿瘤相关抗原(TAA)具有结合特异性。
在一个实施方案中,D1、D2、D3、D4、D5和D6独立地针对选自T细胞上的受体、免疫检查点受体、共刺激受体、淋巴细胞或骨髓细胞的受体、肿瘤相关抗原(TAA)、组织抗原、新抗原、肿瘤特异性抗原(TSA)、糖蛋白或其组合的抗原具有结合特异性。
在一个实施方案中,T细胞上受体的结合结构域可以与肿瘤相关抗原(TAA)的结合结构域相邻。在一个实施方案中,T细胞上受体的结合结构域与淋巴细胞或骨髓细胞的受体的结合结构域相邻。
在一个实施方案中,T细胞上的受体可以为CD3、T细胞受体或其复合物。在一个实施方案中,免疫检查点受体可以为PD-L1、PD-1、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、BTLA、VISTA、PDL2、CD160、LOX-1、siglec-15、CD47、SIRPα或其组合。在一个实施方案中,共刺激受体可以为4-1BB、CD28、OX40、GITR、CD40、ICOS、CD27、CD30、CD226或其组合。在一个实施方案中,肿瘤相关抗原(TAA)可以为EGFR、HER2、HER3、HER4、EGRFVIII、CD19、claudin 18.2、BCMA、CD20、CD33、CD123、CD22、CD30、ROR1、CEA、cMET、LMP1、LMP2A、间皮素、PSMA、EpCAM、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、gpA33、GD2、TACI、TROP2、NKG2D配体、PD-L1或其组合。
在一个实施方案中,D1、D2、D3、D4、D5和D6各自独立地针对选自EGFR、HER2、HER3、EGFRvIII、ROR1、CD3、CD28、CEA、LMP1、LMP2A、间皮素、PSMA、EpCAM、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、gpA33、GD2、TROP2、NKG2D配体、BCMA、CD19、CD20、CD33、CD123、CD22、CD30、PD-L1、PD1、OX40、4-1BB、GITR、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、CD40、VISTA、ICOS、BTLA、LIGHT、HVEM、CSF1R、CD73、以及CD39、CLDN18.2、CSF1R的抗原可具有结合特异性,并且其中Fc区包含人IgG Fc区。
在一个实施方案中,D2和D5各自独立地针对肿瘤相关抗原、新抗原或肿瘤特异性抗原(TSA)具有结合特异性。
在一个实施方案中,D1针对CD3、CD20、EGFR或其衍生物具有结合特异性。在一个实施方案中,D2针对EGFR、CD3、HER2、MSLN、NKG2D配体或其衍生物具有结合特异性。在一个实施方案中,D3针对PD-L1具有结合特异性。在一个实施方案中,D4可包括4-1BBL三聚体或针对4-1BB或其衍生物具有结合特异性。在一个实施方案中,D5针对HER3、CD19、NKG2D配体或其衍生物具有结合特异性。在一个实施方案中,D6针对CD19具有结合特异性。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2针对EGFR具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D5针对HER3具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.1-8具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD20具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.9-12具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD20具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D5针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.13-16具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2针对MSLN具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D5针对NKG2D配体具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.17-20具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2针对HER2具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D5针对NKG2D配体具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.21-24具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对EGFR具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.25-28具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对EGFR具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4包含4-1BB配体三聚体,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.29-32具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对EGFR具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.33-36具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对EGFR具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4包含4-1BB配体三聚体,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.37-40具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2针对EGFR具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.41-44具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对EGFR具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4对4-1BB具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.45-48具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对EGFR具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4包含4-1BB配体三聚体,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.49-52具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2包含NKG2D,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D6针对EGFR具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ IDNO.117-120具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2包含NKG2D,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ IDNO.123-126具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是五特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2包含NKG2D,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4包含4-1BB配体三聚体,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ IDNO.127-130具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是六特异性的,并且其中D1针对EGFR具有结合特异性,D2针对CD3具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,D5针对HER3具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.53-60具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白是六特异性的,并且其中D1针对CD3具有结合特异性,D2针对EGFR具有结合特异性,D3针对PD-L1具有结合特异性,D4针对4-1BB具有结合特异性,D5针对HER3具有结合特异性,以及D6针对CD19具有结合特异性。在一个实施方案中,多特异性抗体样蛋白可具有与SEQ ID NO.61-68具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中,D1、D3、D4、D5或D6可以包含(GxSy)n接头。n可以为1到10的整数。x可以为1到10的整数。y可以为1到10的整数。
在一个实施方案中,本申请可提供包括如其所述的多特异性抗体样蛋白的制导和导航控制(GNC)蛋白。在一个实施方案中,这种GNC蛋白可以是本文所述的多特异性抗体样蛋白的二聚体。
在一个方面,本申请提供了编码本文公开的多特异性抗体样蛋白或其片段或衍生物的氨基酸序列的分离的核酸序列。
在一个方面,本申请提供了包含本文所述的分离的核酸序列的表达载体。
在一个方面,本申请提供了包含如其公开的分离的核酸序列的宿主细胞。在一个实施方案中,宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。
在一个方面,本申请提供了产生本文公开的GNC蛋白的方法。在一个实施方案中,产生本文公开的多特异性抗体或单体的方法可包括以下步骤:培养包含分离的核酸序列的宿主细胞,使得编码多特异性抗体或单体的DNA序列被表达,以及纯化所述多特异性抗体,其中分离的核酸序列编码本文公开的多特异性抗体样蛋白的氨基酸。
在一个方面,本申请提供了免疫缀合物,其包含通过接头与GNC蛋白(例如本文公开的多特异性抗体样蛋白或多特异性抗体)连接的细胞毒性剂或显像剂。接头可以包括共价键,例如酯键、醚键、酰胺键、二硫键、酰亚胺键、砜键、磷酸酯键、磷酯键、肽键、疏水性聚(乙二醇)接头或其组合。
在一个实施方案中,细胞毒性剂或显像剂可以是化学治疗剂、生长抑制剂、来自卡奇霉素(calicheamicin)类的细胞毒性剂、抗有丝分裂剂、毒素、放射性同位素、毒素、治疗剂或其组合。
在一个方面,本申请提供用于治疗、预防或控制病症如癌症、自身免疫疾病或感染性疾病的药物组合物。在一个实施方案中,组合物可以包括药学上可接受的载体和GNC蛋白如多特异性抗体或多特异性抗体样蛋白、其免疫缀合物或其片段。
在一个实施方案中,药物组合物还可包括选自放射性同位素、放射性核素、毒素、化疗剂或其组合的治疗剂。
在一个方面,本申请提供了用于治疗、预防或控制病症如癌症、自身免疫性疾病或感染性疾病的方法。在一个实施方案中,该方法包括施用药物组合物的步骤,该药物组合物包含本文公开的纯化的多特异性抗体、多特异性抗体样蛋白或其片段。
在一个方面,本申请提供了治疗患有癌症、自身免疫性疾病或感染的人类受试者的方法。在一个实施方案中,该方法包括向受试者施用有效量的GNC蛋白如本文公开的纯化的多特异性抗体或多特异性抗体样蛋白或其片段的步骤。
在一个实施方案中,该方法还可包括共施用有效量的治疗剂的步骤,其中治疗剂包括抗体、化疗剂、酶、抗雌激素剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、检查点抑制剂、DNA、RNA或蛋白质合成抑制剂、RAS抑制剂、PD1、PD-L1、CTLA4、4-1BB、OX40、GITR、ICOS、LIGHT、TIM3、LAG3、TIGIT、CD40、CD27、HVEM、BTLA、VISTA、B7H4、CSF1R、NKG2D、CD73的抑制剂或其组合。
在一个方面,本申请提供了包含有效浓度的GNC蛋白如多特异性抗体或多特异性抗体样蛋白或其片段的溶液。在一个实施方案中,该溶液可以是人受试者的血浆。
附图说明
结合附图,根据以下描述和所附权利要求,本公开的前述和其他特征将变得更加显而易见。应当理解的是,这些附图仅描绘了根据本公开布置的若干实施例并且因此不应被认为是对其范围的限制,将通过使用附图以附加的特征和细节来描述本公开,其中:
图1显示了(A)五特异性GNC抗体和(B)六特异性GNC抗体中抗原结合结构域的示意性构型:黑色的Fab(D2)的可变区(可被受体或配体替换);白色的Fab的恒定区和Fc区两者;阴影框中的另外的scFv抗原结合结构域(每个可被受体-配体结合替换);重链单体,其将D1连接至其N-末端并且将D3和D4通过D4串联连接至其C-末端;以及将D5和/或D6连接至其N-和C-末端的轻链部分单体;
图2显示了五-GNC抗体(SI-1P1)在表达高水平EGFR和低水平HER3的人胰腺癌细胞(BxPC3)的存在下发挥最大化的T细胞激活,具有与靶向HER3(Tetra)或不靶向肿瘤抗原(Tetra,FITC)的四特异性GNC抗体以及仅靶向肿瘤抗原(BI)的双特异性抗体相似的效力;
图3显示了使用在(A)人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和(B)人宫颈癌细胞(HeLa)中表达高水平EGFR和低水平HER3的癌细胞系、以及对照抗体(包括缺乏与HER3结合的类似的四特异性GNC抗体、缺乏与两种肿瘤抗原结合的四特异性GNC对照抗体和仅靶向肿瘤抗原的双特异性抗体)的TDCC测定中SI-1P1的高效力;
图4显示了具有NKG2D受体作为GNC抗体的结合结构域的效果:(A)使用人胰腺癌细胞(BxPC3)的SI-49P3介导的T细胞激活的效力;和(B)使用表达除EGFR和HER3以外的肿瘤抗原(MICA和间皮素)的人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和两种对照抗体(缺乏NKG2D的四特异性GNC抗体和缺乏对PD-L1和4-1BB两者的结合特异性的三特异性GNC抗体)的TDCC测定中SI-49P1的高效力;
图5显示了在与含有单体4-1BB配体、单体Fc或抗4-1BB scFv的其他分子相比时,如通过使用Jurkat细胞的报告基因生物测定(reporter bioassay)所测量的,4-1BBL-三聚体-Fc融合蛋白介导4-1BB信号传导的强烈激活;
图6显示了包含人源化抗huEGFR结构域的五特异性GNC抗体的Octet结合分析,表明人源化EGFR结合结构域(H1、H4或H7)的变体保持与人EGFR的紧密结合,与SI-55P3、SI-79P2、SI55P9和SI-79P3中的scFv结构域或SI-77P1中的Fab几乎没有位置效应;
图7显示了五特异性GNC抗体在使用人胰腺癌细胞(BxPC3)作为靶细胞的TDCC测定中的效力和EC50值:(A)SI-1P1,0.2814pM;(B)SI-55P9,0.4871pM;和(C)SI-55P10,0.7358pM;
图8显示了在使用人乳腺癌细胞(MDA-MB-231,具有MICA表达)作为靶细胞的TDCC测定中,含有D2位NKG2D的五特异性GNC蛋白的效力,其中得到的EC50值为:SI-49P6,0.7366pM和SI-49P7,0.1094pM;
图9显示了四特异性GNC抗体SI-35E20在PBMC存在下诱导RTCC至核转导的肺癌细胞A549并抑制肺腺癌细胞的生长;
图10显示了在存在和不存在供体PBMC的情况下,四特异性GNC抗体SI-38E17诱导RTCC至Nuc-GFP Nalm-6白血病细胞;
图11显示了四特异性GNC抗体SI-39E18在供体PBMC存在下相对于媒介物(vehicle)对照诱导RTCC杀死来源于人膀胱癌的NucRed+UMUC3viii细胞;图12显示了通过将JVM-3细胞和供体PBMC(分别为5×106和2×107)施用至NCG小鼠,四特异性GNC抗体SI-38E17在人肿瘤异种移植模型中有效抑制人B细胞白血病细胞的生长;
图13显示了通过将UM-UC-3-EGFR VIII细胞和人PBMC(分别为5×106和5×106)施用至NCG小鼠,四特异性GNC抗体SI-39E18在人肿瘤异种移植模型中有效抑制人膀胱癌细胞的生长;
图14显示了同时靶向免疫调节蛋白如PD-L1免疫检查点和4-1BB激活的必要性,因为与TDCC测定中的可比较的三特异性抗体相比,六特异性GNC抗体(SI-55H11)介导了人宫颈癌细胞(Hela)的较完全消除;和
图15显示了在使用表达低水平HER3的人胰腺癌细胞(BxPC3)的TDCC测定中,与其亲本五特异性GNC抗体(SI-55H9)相比,六特异性GNC抗体(SI-55H11)由于另外结合HER3而具有提高的效力。
具体实施方式
在下面的详细描述中,参考了构成其一部分的附图。在附图中,除非上下文另有规定,否则相似的符号通常标识相似的组件。在详细描述、附图和权利要求中描述的说明性实施方案并不意味着是限制性的。在不脱离本文所呈现的主题的精神或范围的情况下,可利用其他实施方案,且可作出其他改变。将容易理解的是,如本文中一般性描述的以及在附图中示出的本公开的方面可以以各种各样的不同配置来布置、替换、组合、分离和设计,所有这些在本文都是明确地预期的。
本申请涉及制导和导航控制(GNC)蛋白及其制备和使用方法。在一些实施方案中,GNC蛋白可以是多特异性抗体样蛋白。在一些实施方案中,GNC蛋白可以是多特异性抗体,在这种情况下,GNC蛋白也可称为GNC抗体。在一些实施方案中,本申请提供了五特异性抗体样蛋白和六特异性抗体样蛋白。在一些实施方案中,本申请提供了五特异性抗体和六特异性抗体。
GNC蛋白包括将多个功能上独立的结合部分连接到能够将效应细胞和靶细胞结合在一起的单个实体中的蛋白(参见申请人的申请WO/2019/005642,其全文并入本文)。在一个实施方案中,靶向肿瘤抗原和免疫激活受体的这些多特异性结合分子可以以一小部分成本利用类似的免疫效应细胞介导的肿瘤杀伤机制。这种多特异性结合分子并非对个体患者的T细胞进行基因修饰,而是可以大规模有效制备并以更通用的现成方式施用。在GNC蛋白中,多特异性抗体,如四特异性抗体,已经显示能够发挥理想的多方面GNC效应,具有结构和功能多样但相对独立的结合结构域(参见申请人的申请WO/2019/191120,其全文并入本文)。
在一个实施方案中,GNC蛋白可以包括包含重链和轻链部分的多特异性抗体样蛋白。抗体的Fab区由来自重链和轻链部分的一个恒定区和一个可变区组成。重链还可包括连接到N-末端、C-末端或两个末端的三个另外的抗原特异性结合结构域。轻链部分可以包括一个或两个连接到N-末端、C-末端或两个末端的另外的结合结构域。
在一些实施方案中,如图1所示,GNC抗体可以是五特异性GNC抗体或六特异性GNC抗体。GNC抗体可具有通过免疫细胞和肿瘤细胞上的多个表面分子的结合将免疫细胞(或其他效应细胞)导向肿瘤细胞(或其他靶细胞)的能力。免疫细胞可以为人免疫系统的细胞,包括但不限于白细胞、外周血单核细胞(PBMC)、T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)。其他靶细胞可包括但不限于自身免疫细胞(正常B细胞)、组织靶细胞、非肿瘤细胞、感染细胞、炎性细胞和损伤细胞。在一些实施方案中,T细胞包括人T细胞,包括但不限于天然T细胞、激活的T细胞、辅助T细胞、调节性T细胞、记忆T细胞和耗竭T细胞。在一个实施方案中,肿瘤细胞表达肿瘤抗原,包括但不限于肿瘤特异性抗原(TSA)、新抗原和肿瘤相关抗原(TAA)。
在一个实施方案中,GNC抗体可以包括至少一个能够结合T细胞上的一个表面分子的结合结构域和至少一个能够结合肿瘤细胞上的一个表面抗原的结合结构域(表1)。在一些实施方案中,T细胞上的表面分子包含信号蛋白,包括但不限于CD3、NKG2D和4-1BB;NK细胞上的表面分子包含信号蛋白,包括但不限于NKG2D和4-1BB;肿瘤细胞上的表面抗原包含肿瘤抗原,包括但不限于EGFR、HER2、HER3、MSLN、CD19和PD-L1。在一个实施方案中,肿瘤细胞构成肿瘤或癌症,包括但不限于实体瘤、肉瘤、造血系统恶性肿瘤、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病和淋巴瘤。
除了D2之外,具有至少四个另外的结合结构域的GNC抗体可能需要结构稳定性以保持每个结合结构域的结合特异性和亲和力的独立功能。每个另外的结合结构域可以包含(GxSy)n肽接头,其中n为从1至10的整数,x为从1至10的整数,以及y为从1至10的整数。
在一个实施方案中,结合结构域如D1、D2、D3、D4、D5或D6可以为单链可变片段(scFv)、受体或配体(表1)。scFv结构域可以构建为具有以VH-VL(HL)或VL-VH(LH)方向的重链(VH)和轻链(VL)可变区的融合体。在一个实施方案中,scFv结构域可以是通过在VH44和VL100(Kabat)之间引入二硫键而钉合的结构(stapled structure)。在一个实施方案中,任何轻链部分上的含VH3的scFv的VH区具有R19S突变(Kabat编号)。
结合结构域可以被配置为结合抗原的至少一个表位,包括但不限于CD3、4-1BB、EGFR、HER2、HER3、MSLN、CD19和PD-L1。选择编码抗EGFR结合结构域的氨基酸序列可以为人源化序列。在其他实施方案中,选择编码抗CD19结合结构域的氨基酸序列为人源化序列。
在一个实施方案中,结合结构域可以为受体。在一个实施方案中,受体可以为NKG2D。在一个实施方案中,D2可以包括NKG2D。
结合结构域可以是受体的配体如4-1BBL(4-1BB受体配体)以及4-1BB的4-1BBL三聚体或受体。
除非上下文不合适,否则本文所用的术语“一”、“一个”和“该”被定义为意指“一个或多个”并且包括复数。
术语“抗体”以最广泛的含义使用,并且具体地涵盖单一单克隆抗体(包括激动剂和拮抗剂抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、以及抗体片段如Fab、F(ab’)2和Fv,只要它们表现出所需的生物活性。在一些实施方案中,抗体可以为单克隆、嵌合、单链、多特异性、多效、人和人源化抗体。结合已知抗原的活性抗体片段的实例包括Fab、F(ab’)2、scFv和Fv片段,以及Fab免疫球蛋白表达文库的产物和任何上述抗体和片段的表位结合片段。在一些实施方案中,抗体可包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分,即含有免疫特异性结合抗原的结合位点的分子。免疫球蛋白可以为免疫球蛋白分子的任何类型(IgG、IgM、IgD、IgE、IgA和IgY)或类别(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。在一个实施方案中,抗体可以是完整抗体和来源于完整抗体的任何抗原结合片段。典型的抗体是指通常包含两条重(H)链和两条轻(L)链的异四聚体蛋白。每条重链由重链可变区(缩写为VH)和重链恒定区组成。每个轻链部分由轻链部分可变结构域(缩写为VL)和轻链部分恒定结构域组成。VH和VL区可进一步细分为高变互补决定区(CDR)的结构域和称为构架区(FR)的更保守的区域。每个可变结构域(VH或VL)通常由三个CDR和四个FR组成,按以下顺序排列:从氨基末端到羧基末端的FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在重链和轻链的可变区内有与抗原相互作用的结合区。
如本文所用,术语“单克隆”抗体包括“单克隆单特异性”、“嵌合”和“多特异性”抗体(免疫球蛋白),其中重链和/或轻链部分的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,而链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及此类抗体的片段(只要它们表现出所需的生物活性)相同或同源(美国专利No.4,816,567;和Morrison等人,PNAS USA,1984)。单克隆抗体可使用各种方法产生,包括但不限于小鼠杂交瘤、噬菌体展示、重组DNA、直接来自原代B细胞的抗体的分子克隆和抗体发现方法(参见Siegel,Transfus.Clin.Biol.2002;Tiller,NewBiotechnol.2011;Seeber等人,PLOS One.2014)。
如本文所用,术语“多特异性”抗体表示具有至少两个结合位点的抗体,每个结合位点对抗原的表位具有结合亲和力。如本文所用,术语“双特异性、三特异性、四特异性、五特异性或六特异性”抗体表示具有2个、3个、4个、5个或6个抗原结合位点的抗体。例如,本文公开的具有5个结合位点的抗体是五特异性的,具有6个结合位点的抗体是六特异性的。
术语“制导和导航控制(guidance and navigation control,GNC)”蛋白是指能够结合至少一种效应细胞(如免疫细胞)抗原和至少一种靶细胞(如肿瘤细胞、免疫细胞或微生物细胞)抗原的多特异性蛋白。GNC蛋白可以采用包括Fab区和Fc区的抗体核心结构,其中各种结合结构域附着于抗体核心,在这种情况下,GNC蛋白也称为GNC抗体。GNC蛋白可以采用抗体样结构,在这种情况下Fv片段可以用基于非抗体的结合结构域如NKG2D、4-1BBL(4-1BB受体配体)、4-1BB的4-1BBL三聚体或受体替代。
术语“GNC抗体”是指具有能够同时结合至少一种效应细胞(例如免疫细胞)和至少一种靶细胞(例如肿瘤细胞、免疫细胞或微生物细胞)的抗体结构的GNC蛋白。如本文所用,术语“双特异性GNC、三特异性GNC、四特异性GNC、五特异性GNC或六特异性GNC”抗体表示具有2个、3个、4个、5个或6个抗原结合位点的GNC抗体,其中至少一个抗原结合位点对免疫细胞具有结合亲和力并且至少一个抗原结合位点对肿瘤细胞具有结合亲和力。在一个实施方案中,本文公开的GNC抗体具有5-6个结合位点(或结合结构域),并且分别为五特异性GNC和六特异性GNC抗体。在一些实施方案中,GNC抗体包括抗体结合结构域(例如Fab和scFv),而不需要在Fc区进行另外的蛋白质工程。在一个实施方案中,GNC抗体可以包括Fc区,其被工程化以消除效应细胞功能如ADCC、ADCP、CDC。突变包括但不限于L234A/L235A/G237A/K322A和L234A/L235A/K322A(Eu编号)。在一个实施方案中,Fc糖基化位点例如N297A(Eu)的突变可用于防止糖基化和破坏Fc效应子功能。在一个实施方案中,本文所用的GNC抗体包含对称抗体,其不需要Fc工程化来驱动完整蛋白质的正确组装。相反,许多现有的双特异性和多特异性抗体形式需要异源二聚化Fc以将不同的特异性组合成不对称分子。在一个实施方案中,GNC抗体还具有保留每种靶抗原的二价的优点。此外,在一个实施方案中,GNC抗体具有导致对抗原的更高亲和力和更低解离速率的亲合力效应的优点。每种抗原的这种双价与许多多特异性平台相反,该多特异性平台对于每种靶抗原是单价的,并且因此经常失去使抗体结合如此强的有益的亲合力作用。
术语“人源化抗体”是指具有衍生自非人供体免疫球蛋白的CDR的工程抗体类型,分子的其余免疫球蛋白衍生部分衍生自一种(或多种)人免疫球蛋白。此外,可以改变框架支持残基(framework support residue)以保持结合亲和力。获得“人源化抗体”的方法是本领域技术人员熟知的(参见Queen等人,Proc.Natl Acad Sci USA,1989;Hodgson等人,Bio/Technology,1991)。在一个实施方案中,“人源化抗体”可以通过基因工程方法获得,该方法能够在大型动物例如兔中产生亲和力成熟的人样多克隆抗体(参见美国专利No.7,129,084)。
术语“抗原”是指可以在生物体,特别是动物,更特别是包括人在内的哺乳动物中诱导免疫应答的实体或其片段。该术语包括免疫原及其负责抗原性或抗原决定簇的区域。
术语“表位(epitope)”,也称为“抗原决定簇(antigenic determinant)”,是被免疫系统,特别是抗体、B细胞或T细胞识别的抗原部分,并且是抗体结合的抗原的特异性片段。
术语“免疫原性的(immunogenic)”是指在人或动物中引发或增强针对免疫原性剂的抗体、T细胞或其他反应性免疫细胞或动物中的免疫应答的物质。当个体针对所施用的本申请的免疫原性组合物产生足够的抗体、T细胞和其他反应性免疫细胞以缓和或减轻待治疗的病症时,发生免疫应答。
如本文所用,术语“肿瘤抗原”是指在肿瘤细胞中产生的抗原性分子。肿瘤抗原可在宿主中引发免疫应答。在一个实施方案中,肿瘤细胞表达肿瘤抗原,包括但不限于肿瘤特异性抗原(TSA)、新抗原和肿瘤相关抗原(TAA)。
如本文所用,术语“特异性结合(specific binding to或specifically bindsto)”或对特定抗原或表位“具有特异性(specific for)”是指结合与非特异性相互作用明显不同。特异性结合可通过测定分子的结合与对照分子的结合的比较来测量,该对照分子通常是不具有结合活性的类似结构的分子。特异性结合可通过与类似于靶标的对照分子竞争来测定。对特定抗原或表位的特异性结合可通过对抗原或表位的KD为至少约10-4M、至少约10-5M、至少约10-6M、至少约10-7M、至少约10-8M、至少约10-9、或者至少约10-10M、至少约10-11M、至少约10-12M或更大的抗体来展示,其中KD是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。在一些实施方案中,特异性结合抗原的多特异性抗体相对于抗原或表位的KD是对照分子的20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更多倍。此外,对特定抗原或表位的特异性结合可通过对抗原或表位的KA或Ka为相对于对照的表位的至少20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更多倍的抗体来展示,其中KA或Ka是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率。
术语“钉合(stapled)”是指两个结构域共价连接。在一个实施方案中,两个结构域可以通过至少一个二硫键共价连接。例如,具有至少一个连接VH和VL的二硫键的scFv结构域称为钉合scFv;以及具有至少一个连接轻链部分和重链的二硫键的Fab区称为钉合Fab。
实施例
尽管提供以下实施例仅用于说明而非限制。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本上相同或类似的结果。
实施例1.五特异性和六特异性GNC抗体的钉合结合结构域和稳定性
在多特异性GNC抗体如四特异性GNC抗体中,重链可包含多达三个scFv结构域加上Fab区以构成四种结合特异性,而轻链保持未修饰。在五特异性GNC抗体中,将一个scFv结构域添加到轻链的N-末端或C-末端以获得第五结合特异性,如图1和表1所示。当scFv结构域连接到轻链的N-和C-末端中的每一个时,抗体获得第五和第六结合特异性并且被分类为六特异性GNC抗体。对重链和轻链的修饰对抗体的稳定性造成了不确定性。为了保持五特异性或六特异性GNC抗体中所有单个结合结构域的稳定性和独立性,一种选择是在每个Fv片段和scFv结构域的VL100和VH44(Kabat)处引入二硫键,即订书钉(staple)。VL和VH之间的二硫键可用于所有scFv结构域以稳定整体结构。或者,可以在任何位置将二硫键引入至少一个选择的scFv结构域。
产生具有相同结合特异性的一对五特异性GNC抗体(SI-1P1和SI-1P2)(分别为SEQID NO.1-4和5-8),用于分析钉合的scFv结构域的作用。根据图1中的命名系统,两种抗体的重链包含D1处的αCD3 scFv、D2处的αEGFR VH(呈Fv-CH1-Fc构型)、D3处的αPD-L1和D4处的α4-1BB,并且轻链包含D5处的αEGFR VL和αHER3 scFv。SI-1P2而非SI-1P1包含D1、D3、D4和D4处“钉合的”scFv结构域,即其重链上D1处的αCD3 scFv[VH44G->C VL100G->C]、D3处的αPD-L1 scFv[VH44G->C VL100G->C]、D4处的α4-1BB scFv[VH44G->C VL100G->C],以及其轻链上的αHER3 scFv[VH44G->C VL100G->C](Kabat编号),如表1所列。
使用限制位点HindIII/SalI/NheI/BamHI/BspEI/PacI按照模块化克隆策略将SI-1P1和SI-1P2克隆到载体pTT5中。分别使用HEK和ExpiCHO表达系统以可接受的滴度将这些五特异性GNC抗体构建体表达5天和9天,并用5mL MabSelect蛋白A柱纯化,然后使用hiload16/600 200pg制备型SEC柱在Akta Avant或Purifier系统上进行尺寸排阻。使用与多角度光散射(MALS,Wyatt系统)连接的waters HPLC分析性SEC聚集体以通过dn/dc计算方法鉴定正确的分子量。在进一步的分析中使用动态光散射(Wyatt系统)确定产生的蛋白质的解链温度。在如表2所示进行的所有分析中,二硫键连接的,即“钉合的”五特异性GNC抗体显示出更稳定的特征。
基于抗体的蛋白质通常通过蛋白A亲和层析纯化,其中蛋白A树脂在Fc结构域中CH2-CH3界面的结合位点捕获抗体。然而,蛋白A也结合VH3家族Fvs的VH结构域。对于大多数基于抗体的平台,这不是问题,因为VH结构域通常位于重链上。然而,当含有VH3的scFv与轻链连接时,VH结构域可以在纯化过程中与蛋白A树脂结合,导致轻链单体和二聚体污染所需的重链-轻链异四聚体。因此,当产生位于轻链上含有任何VH3结构域的多特异性抗体时,潜在的障碍是在蛋白A洗脱液中存在另外的污染物。当轻链比重链更有效地表达时,这尤其成问题,导致大量的轻链污染物与所需的蛋白质组装体一起被纯化。
为了合理地破坏VH3家族成员的蛋白A结合,采用结构方法来破坏结合界面。晶体结构1DEE(Graille M.等人,Proc.Nat.Acad.Sci.2000.)显示VH3中的残基R19(Kabat编号)与蛋白A结构域D的两个侧链直接接触。特别地,可以消除与Q32和D36的接触以显著削弱相互作用。因此,由于其较短的侧链,其不形成这些相互作用。另外,S19天然存在于其他VH家族成员中,表明它的免疫原性可能低于其他取代物。
将突变R19S(Kabat编号)掺入GNC轻链上含VH3的scFv的VH结构域的FR1区。具体地,五特异性GNC抗体SI-77P1(SEQ ID NO.41-44)在其编码结构域6处的抗CD19 scFv的轻链序列中含有R19S突变,六特异性GNC抗体SI-55-H11(SEQ ID NO.53-56)、SI-55H12(SEQ IDNO.57-60)、SI-77H4(SEQ ID NO.61-64)和SI-77H5(SEQ ID NO.65-68)在其编码结构域6处抗HER3 scFv结构域的轻链序列中含有R19S突变。目标残基位于蛋白A结合界面(4),因此R到S的突变破坏了与蛋白A的相互作用。消除轻链scFv中的蛋白A结合防止了轻链单体和二聚体在纯化过程中与蛋白A结合。结果,可以获得没有轻链污染物的更均质的产物。对于每条轻链可含有至多两个VH3 scFvs的六特异性GNC,这种突变在允许有效纯化所需产物方面特别重要。
野生型IgG1抗体含有与免疫细胞上的Fcγ受体结合的活性Fc结构域,以及补体级联的第一组分C1q。这些结合能力允许具有活性Fc的抗体引发效应子功能,包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和针对携带抗原的细胞的补体依赖性细胞毒性。然而,在T细胞重定向的情况下,活性Fc结构域可加剧细胞因子释放综合征并引起脱靶细胞毒性(Strohl&Naso,Antibodies,2019)。因此,掺入削弱与Fcγ受体和补体结合的沉默突变的无效Fc结构域可减少细胞因子释放综合征,并且甚至通过增加对肿瘤的浸润来增加T细胞重定向抗体的功效(Wang等人,Cancer Immunol.Res.2019)。已经引入许多点突变以削弱与Fcγ受体或C1q的相互作用,并减弱Fc效应子功能(Saunders,FrontiersImmunol.2019)。其中,L234A、L235A和G237A突变已显示通过降低与Fcγ受体的结合来降低ADCC和ADCP。突变K322A已经显示降低了与C1q的结合,并因此消除了CDC。此外,突变N297A去除了Fc糖基化位点,产生不与其受体强烈相互作用的无糖基化Fc结构域。
将Fc沉默突变整合到GNC平台中,以便产生具有降低的细胞因子风暴风险和由于Fcγ受体在外周中的较少结合而改善的肿瘤穿透质量的治疗剂。示例性分子含有不同的无效Fc形式以证明Fc原型阵列可用于GNC平台。因此,用于调节单克隆和多特异性抗体的效应子功能的突变也可以有效地掺入GNC平台。
实施例2.优化结合结构域
虽然选择结合特异性决定了多特异性GNC抗体的效用,但是优化常用的结合结构域可以提高抗体的效力。按照与实施例1中制备SI-1P1和SI-1P2抗体所述相似的材料和方法克隆、表达和制备五特异性GNC和六特异性GNC抗体(统称为如表1中所列的GNC抗体)。
抗CD3可变结构域序列284A10(申请人的申请No.PCT/US2018/039143,其全文并入本文)用作未修饰的、钉合的(284A10钉合的,SEQ ID NO.89-92)、人源化的(284A10H1,SEQID NO.93、96)、或人源化的和钉合的(284A10 H1钉合的,SEQ ID NO.97-100)序列,以编码重链单体的scFv(VH-VL或VL-VH方向)或Fab。其他抗CD3可变结构域序列283E3被鉴定、克隆和人源化为283E3 H1(SEQ ID NO.101-104),其用于编码如表1所示的七种五特异性GNC抗体中的每一种的重链单体的D2处的Fab区。
抗PD-L1可变结构域序列PL221G5(申请人的申请No.PCT/US2018/039144,其全文并入本文)被人源化的并且用于编码“未钉合的”或“钉合的”(SEQ ID NO.105-108)重链单体的D3处的scFv结构域。
抗4-1BB可变结构域序列466F6(本申请人的申请No.PCT/US2018/039155,其全文并入本文)被人源化并且用于编码“未钉合的”或“钉合的”(SEQ ID NO.109-112)重链单体的D4处的scFv结构域。
实施例3.结合亲和力的Octet分析
为了评估GNC抗体的功能性,通过生物膜层干涉技术(Octet 384系统)测定了五特异性GNC抗体的每个单独结构域的结合亲和力。使用抗人Fc(AHC tips)将五特异性GNC抗体捕获到探针上,并产生单个表位(CD3和EGFR),4-1BB和PD-L1(Acro生物系统)用作分析物以通过动力学方法(Koff/Kon)测定解离常数(KD)。如表3所示,SI-1P1或SI-1P2中单个结构域的所有结合常数都在所报道的范围内,并且先前确定了单独的单克隆抗体或scFv分子的单个亲和力。
使用Octet分析以确保GNC抗体保持与其所有同源抗原的结合。将GNC抗体以10μg/ml装载到AHC传感器上180秒,随后是60秒基线步骤、与商购的100nM人抗原的180秒结合步骤和360秒解离步骤。所有步骤的样品均在Octet缓冲液(含有0.1%Tween 20和1%BSA的PBS)中。使用1∶1结合模型进行拟合以提取表4中报道的亲和力KD值。数据暗示当置于GNC抗体的不同位置时,每个结合结构域保持其结合亲和力。
实施例4.T细胞激活
为了验证GNC抗体的功能性,评估五特异性GNC抗体的T细胞激活。进行T细胞激活测定以将结合EGFR和HER3两者的SI-1P1的效力与EGFR-四特异性GNC抗体(其结合EGFR但不结合HER3)、FITC-四特异性抗体(其不结合EGFR或HER3)和双特异性抗体(其仅结合EGFR和HER3)的效力进行比较。人胰腺癌细胞(BxPC3)用作靶细胞,其表达高水平的EGFR和低水平的HER3(表5)。在用解离试剂(TrypLE Express)提升后,使用BioTek EL406将BxPC3细胞以1500个细胞/孔的密度一式四份铺板在384孔板中,并使其粘附24小时。此后,以5∶1的细胞比率加入Jurkat CD3 NFAT效应细胞(Jurkat Lucia细胞,Invivogen),并以50nM至0.5fM的10点10倍连续稀释液(10-point 10-fold serial dilution)加入GNC抗体,并孵育4小时。通过加入Promega Bright-Glo试剂进行读数,并在Clariostar Plus酶标仪(BMG-Labtech)上测量发光。用Graphpad prism以对数标度绘制数据,并拟合非线性可变斜率方程(图2)。数据表明,与对照抗体(EGFR-四特异性GNC抗体、FITC-四特异性GNC抗体和对照双特异性抗体)相比,五特异性GNC抗体(SI-1P1)发挥了相似的效力(SI-1P1=1.456pM,EGFR-四特异性GNC=1.028pM,FITC-四特异性GNC=13.41pM)和更高的最大T细胞激活(SI-1P1=6464,EGFR-四特异性GNC=5161,FITC-四特异性GNC=2835)(表6)。
实施例5.T细胞依赖性细胞毒性(TDCC)
TDCC是用于治疗癌症或其他疾病的抗体疗法的标准特征。为了评估由GNC抗体介导的TDCC,将SI-1P1(能够结合肿瘤抗原EGFR和HER3的五特异性GNC抗体)用于与对照抗体比较,所述对照抗体包括仅结合EGFR的EGFR-四特异性GNC抗体、不结合EGFR或HER3的FITC-四特异性抗体和仅结合肿瘤抗原EGFR和HER3的对照双特异性抗体(表6)。将抗体的系列稀释液(0至30nM;1至5稀释系数)加入到含有荧光MDA-MB-231或HeLa细胞(均具有高EGFR和低HER3,参见表5,并且在24小时之前铺板并在37℃下生长)和激活的T细胞(在服用药物前立即铺板;效应细胞∶靶细胞=5∶1)的白色384孔板中,总体积为50ul。再过72小时后,向孔中加入20ulBright-Glo(Promega),用CLARIOstar酶标仪测定对应于荧光肿瘤细胞活力的发光。将数据拟合至S形函数以计算EC50值(图3)。对于如图3A所示的MDA-MB-231细胞,EC50为0.01575pM(SI-1P1)、0.01646pM(EGFR-四特异性GNC对照抗体)和1.882pM(FITC-四特异性对照抗体),对于如图3B所示的HeLa细胞,EC50为1.161pM(SI-1P1)、1.635pM(EGFR-四特异性GNC对照抗体)、3736200pM(FITC-四特异性抗体)和4500pM(双特异性对照抗体)。数据证明,与具有较低的结合特异性的对照抗体相比,具有增加数目的结合特异性的五特异性GNC抗体发挥了更高的TDCC效力。
实施例6.作为结合结构域的NKG2D受体
结合特异性数量的增加使得GNC抗体不仅结合T细胞,而且结合T细胞亚群、自然杀伤细胞和其他类型的免疫细胞。另一方面,增加的结合特异性可以取代对靶细胞的细胞应答或靶细胞的识别。例如,NKG2D是用于检测和消除转化和感染细胞的主要识别受体,因为其配体在细胞应激期间被诱导,该细胞应激是病毒感染或基因组应激如癌症的结果。在人体中,NKG2D由NK细胞、T细胞和CD8+T细胞表达。在NK细胞中,NKG2D充当激活受体,其自身能够触发细胞毒性,而在CD8+T细胞上,NKG2D的功能是发送共刺激信号以激活它们。加入NKG2D作为GNC抗体的结合特异性可以提高作为单一多功能治疗剂的抗体的细胞毒性和效力。在本文中,通过在D5处添加NKG2D受体作为结合结构域产生五特异性GNC抗体、SI-49P1和SI-49P3(分别为SEQ ID NO.17-20和SEQ ID NO.21-24)(表1)。发现SI-49P3的NKG2D(表4)对人MICA的亲和力在预期范围内,表明NKG2D可充当五特异性GNC抗体结合其配体的受体。
SI-49P3和SI-49P1都能够通过Fab区识别一种肿瘤抗原,同时延伸了对CD3、PD-L1、4-1BB和NKG2D的多种结合特异性。为了证明SI-49P3保留了其在T细胞激活中的能力,在用解离试剂(TrypLE Express)提升后,使用BioTek EL406将BxPC3靶细胞以1500个细胞/孔的密度一式四份铺板在384孔板中,并使其粘附24小时。此后,以5∶1的细胞比率加入JurkatCD3 NFAT效应细胞(Jurkat Lucia细胞,Invivogen),并以50nM至0.5fM的10点10倍连续稀释液加入GNC试剂,并孵育4小时。通过加入Promega Bright-Glo试剂进行读数,并在Clariostar Plus酶标仪(BMG-Labtech)上测量发光。如图4A所示,用Graphpad prism以对数标度绘制数据,并拟合非线性可变斜率方程。数据证明加入NKG2D受体不影响T细胞激活,且五特异性GNC抗体能够引发有效的T细胞激活(EC50=88.1pM),同时结合T细胞抗原并靶向肿瘤细胞。
使用SI-49P1以评估五特异性GNC抗体的NKG2D类的TDCC。对照抗体包括缺乏对PD-L1和4-1BB的结合特异性的三特异性GNC抗体,以及缺乏NKG2D受体的四特异性GNC抗体。将GNC蛋白的系列稀释液(0至30nM;1至5稀释系数)加入到含有荧光MDA-MB-231细胞(MICA和间皮素表达;并且在24小时之前铺板并在37℃下生长)和激活的T细胞(在服用药物前立即铺板;效应细胞∶靶细胞=5∶1)的白色384孔板中,总体积为50ul。再过72小时后,向孔中加入20ulBright-Glo(Promega),用CLARIOstar酶标仪测定对应于荧光肿瘤细胞活力的发光。将数据拟合至S形函数以计算EC50值为:0.1865pM(SI-49P1)、0.3433pM(三特异性GNC对照抗体)和5.356pM(四特异性GNC对照抗体)(图4B)。数据表明,将NKG2D受体加入四特异性GNC抗体中提高了TDCC的效力,以及将αPD-L1和α4-1BB结构域加入对NKG2D具有结合特异性的三特异性GNC抗体中可显著提高TDCC的效力。换句话说,GNC抗体可适应多种结合特异性,以调节、协同和指导对靶向细胞如癌症的优化免疫应答。
实施例7:抗体样GNC蛋白的D2处的NKG2D受体
为了测试在D2位具有天然受体的抗体样GNC蛋白的效用,在编码SI-49P10(αCD3 xNKG2D xαPD-L1 xα4-1BB xαEGFR,SEQ ID NO.117-200)的表达质粒的背景下,克隆人NKG2D的序列(残基F78至V216)以替换D2位的VH和VL结构域。按照上述材料和方法表达SI-49P10,并且在蛋白A纯化后具有异常低的聚集(通过分析性SEC为95.64%目标峰),表明在重链的D2位含有非抗体结合部分如NKG2D受体的抗体样GNC蛋白具有高度稳定的潜力。五特异性GNC蛋白SI-49P6(αCD3 x NKG2D xαPD-L1 xα4-1BB xαCD19,SEQ ID 123-126)和SI-49P7(αCD3 x NKG2D xαPD-L1 x 41BBL三聚体xαCD19,SEQ ID 127-130)被类似地克隆、表达和纯化。
为了确保NKG2D二聚体保持全功能性,评估Octet与人MICA的结合。将SI-49P10装载到AHC尖端(AHC tip)上并与His-标记的MICA结合。提取的KD值证实当存在于D2位时NKG2D保留结合活性(表4)。SI-49P10的KD值为1.84nM。作为比较,SI-49P3(D5中的NKG2D二聚体)的类似KD值为1.39nM。SI-49P10的其他结构域也保持与其同源抗原的高结合亲和力(表4)。类似地,SI-49P6和SI-49P7与MICA的结合通过将生物素化的人MICA装载到SA尖端上并观察与作为分析物的GNC蛋白(0至100nM)的连续稀释物的结合来确定。得到的KD值为7.763nM(SI-49P6)和10.67nM(SI-49P7),再次证实了受体蛋白在D2位保留了靶标结合(表4)。与装载GNC蛋白的实验相比,这些以抗原作为装载配体的KD值的亲和力略低,这可能是由于当MICA蛋白作为配体装载时MICA蛋白的失活构象或不完全暴露的表位。然而,由这些在D2位具有NKG2D的蛋白质引发的针对携带MICA的MDA-MB-231细胞的有效的飞摩尔(<1pM)TDCC(图8)表明NKG2D受体在D2位保持活性结合。因此,GNC平台对于每个域的放置位置具有高度适应性。
实施例8.作为结合结构域的4-1BB配体
4-1BB是由激活的T细胞和NK细胞表达的共刺激免疫检查点TNFR受体。其通过4-1BB配体或通过CD8+T细胞上的激动剂抗体的激活导致增殖、细胞因子产生和存活的增加。为了优化4-1BB介导的免疫应答,进行4-1BB激活报告基因生物测定(activation reporterbioassay)以评估不同结构域的功能性。4-1BB激活测定基于Promega 4-1BB生物测定试剂盒(SKU:JA2351)。该测定由表达人4-1BB的基因工程化JurkatT细胞系和由可响应4-1BB配体/激动剂抗体刺激的响应元件驱动的荧光素酶报告基因组成,称为4-1BB效应细胞。在含有10%FBS的RPMI-1640中培养4-1BB效应细胞。在测定之前,对细胞进行计数并以500个细胞/孔重新铺板到384孔(Corning 3570)中。将96孔稀释块自动冲压成384孔象限(Opentrons OT-2液体处理机器人),一式四份进行试验样品实验。将4-1BB测定板孵育6小时。使用Promega Bright-Glo萤光素酶检测试剂盒读取4-1BB激活曲线。简言之,将20uL样品加入到4-1BB测定板中并孵育约15min,然后在BMG Clariostar酶标仪上测量所得发光。通过4PL曲线在GraphPad软件中分析并绘制激活曲线(图5)。结果显示当与单体4-1BB配体、单体Fc和抗4-1BB scFv相比时,4-1BB配体三聚体(4-1BBL三聚体,SEQ ID NO.113-114)引发了4-1BB信号传导的强烈激活。产生的五特异性GNC抗体SI-55P4、SI-55P10和SI-79P3(分别为SEQ ID NO.29-32;37-40;49-52)均在D4具有4-1BBL三聚体作为结合结构域(参见下表1和图7)。
利用携带MICA的MDA-MB-231靶细胞使用TDCC测定确定了在D2位具有NKG2D的GNC蛋白的生物活性(图8)。靶细胞与效应细胞的比例为1∶5,并且在将药物稀释液和T细胞加入肿瘤细胞后进行测定72小时。所得的EC50值是相当有效的(SI-49P6、0.7366pM和SI-49P7,0.1094),证实了NKG2D靶向T细胞杀死肿瘤细胞的能力。因此,将受体NKG2D作为结合结构域置于GNC D2位产生了引发有效TDCC的稳定GNC蛋白。
实施例9.人源化EGFR结合结构域
西妥昔单抗(Cetuximab)是用于治疗表达EGFR的转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌和头颈癌的嵌合小鼠/人单克隆抗体。获得了人源化抗体。在该实施例中,编码抗EGFR结合(H1、H4、H7和H7钉合的)的人源化序列(分别为SEQ ID NO.69-72;73-76;77-80和81-84)克隆到用于产生抗EGFR(D2)五特异性GNC抗体(SI-77P1)和抗EGFR(D1)五特异性GNC抗体(SI-55P3、SI-55P4、SI-79P2、SI-79P3和SI-55P9)(分别为SEQ ID NO.25-28;29-32;45-48;49-52;33-36)的表达盒中,如表7所列。将每个表达盒转染到25mL ExpiCHO中并表达8天,随后进行蛋白质A亲和层析以收获和纯化每个五特异性GNC抗体。产生了具有良好滴度的抗体(表7)。蛋白A纯化后的分析性SEC数据证明含有人源化抗EGFR结构域的五特异性GNC抗体可以以低聚集表达(表7)。使用Octet来验证含有人源化抗EGFR结构域H1、H4或H7的五特异性GNC抗体可分别结合人EGFR(图6和表7)。通过AHC传感器以10g/ml装载每种五特异性GNC抗体,并与连续稀释物(最高200nM,1∶2.5稀释)或单一100nM浓度的His-标记的人EGFR结合。由此产生的与1∶1结合模型的整体拟合证明五特异性GNC抗体以低纳摩尔范围的亲和力结合EGFR(表7)。
为了产生六特异性GNC抗体,将人源化抗EGFR结构域H7(SEQ ID NO.77-80)克隆到用于产生抗EGFR六特异性GNC抗体的表达盒中。人源化结合结构域分别位于六特异性GNC抗体SI-77H4(SEQ ID NO.61-64)和SI-55H11(SEQ ID NO.53-56)的Fab或scFv的D1处。对照抗体SI-77H5(SEQ ID NO.65-68)包含由西妥昔单抗小鼠序列编码的抗EGFR结合Fab区。将表达盒转染到25mL ExpiCHO中并表达8天,随后进行蛋白质A亲和层析以收获和纯化每个六特异性GNC抗体。产生了具有良好滴度的六特异性GNC抗体(表8)。蛋白A纯化后的分析性SEC数据证明含有人源化抗EGFR结构域的六特异性GNC抗体可以以低聚集表达(表8)。使用Octet来验证这些含有人源化抗EGFR结构域的六特异性GNC抗体中的每一种都能够结合人EGFR(表4和8)。通过AHC传感器以10μg/ml装载六特异性GNC抗体,并与连续稀释物(最高200nM,1∶2.5稀释)或单一100nM浓度的His-标记的人EGFR结合。由此产生的与1∶1结合模型的整体拟合证明每种六特异性GNC抗体以低纳摩尔范围的亲和力结合EGFR(表8)。
实施例10.人源化CD19结合结构域
CD19是B淋巴细胞发育和淋巴瘤诊断的生物标志物。基于表达CD19特异性嵌合抗原受体(CAR-T)的T细胞的靶向CD19的疗法因其抗肿瘤能力已被用于患有CD19+淋巴瘤和白血病(诸如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病)的患者中。在这种情况下,需要人源化CD19结合结构域。
所有计算步骤均在Discovery Studio软件包(Dassault Systemes)中执行。首先使用小鼠BU12序列产生结构模型。使用隐马尔可夫模型(HMM)鉴定输入序列中的抗体框架区并将其与抗体可变结构域的数据库进行比对,并使用MODELLER软件将该比对用于构建和评分模型。通过CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1和CDRH2区与已知规范类的结构作图进行CDR环建模,并与框架相似地构建环模型。将小鼠BU12抗体的框架区与最接近的人种系序列比对并匹配,并将CDR区复制到人序列中,但重要的结构残基(Vernier残基[Almagro和Fransson,2008])除外。通过1000步最速下降法(1000steps of Steepest Descent)计算评价预测稳定先前构建的结构模型的突变,RMS梯度公差为3,随后是共轭梯度最小化,并且基于个体和组合ΔΔG对比初始模型选择匹配常见人残基的稳定化突变。使用基于Abhinandan和Martin的方法的Abyss网络服务器对生成的最终序列进行人性化测试。
为了使五特异性或六特异性GNC抗体具有针对CD19的结合特异性以靶向B细胞恶性肿瘤,编码抗CD19 VL和VH结构域的序列选自携带修饰的VL的SEQ ID NO.87、88、121、122、131、132;以及选自还携带修饰的VL与含有R19S突变的VH(表1,也参见实施例1的R19S突变)的SEQ ID NO.85、86、87、88,并与(G4S)x4接头连接以形成抗CD19 scFv结构域。通过使用限制酶切消化到pTT5表达质粒中以获得适当重链或轻链部分,将相应的基因序列克隆到五特异性或六特异性GNC抗体的不同位置。如上所述产生表1中所列的抗CD19五特异性GNC和六特异性GNA抗体并进行表征。CD19结合亲和力的Octet分析表明,当置于GNC抗体的轻链部分单体上时,每种GNC抗体保持预期范围内的CD19结合亲和力(表4)。
实施例11.具有优化的结合结构域的五特异性GNC抗体
利用优化的EGFR、CD19和4-1BB受体特异性结合,在TDCC测定中评价五特异性GNC抗体。SI-55P9和SI-55P10(分别地为SEQ ID NO.33-36和37-40)是一对具有相同结合特异性的五特异性GNC抗体,除了SI-55P9具有人源化的抗EGFR结合结构域,并且SI-55P10使用4-1BBL三聚体作为SI-55P9中的抗4-1BB结合结构域,以激活4-1BB信号传导。为了评估这些差异对TDCC测定的影响,将五特异性GNC蛋白SI-1P1、SI-55P9和SI-55P10的系列稀释液(0至30nM;1至5稀释系数)加入到含有荧光BxPC3细胞(高EGFR表达)(在24小时之前铺板并在37℃下生长)和激活的T细胞(在服用药物前立即铺板;效应细胞∶靶细胞=5∶1)的白色384孔板中,总体积为50μl。再过72小时后,向孔中加入20μlBright-Glo(Promega),用CLARIOstar酶标仪测定对应于荧光肿瘤细胞活力的发光。如图7所示,当与SI-1P1相比时,SI-55P9和SI-55P10的效力彼此相似。将数据拟合到S形函数以计算EC50值0.2814pM(SI-1P1)、0.4871pM(SI-55P9)和0.358pM(SI-55P10),均在皮摩尔范围内。该发现暗示结合特异性的组成决定了五特异性GNC抗体在TDCC测定中的效力,并且其他体外和体内分析可用于更好地评价每个结合结构域的优化。
实施例12.重定向T细胞细胞毒性
可以将任何基于抗体的结合结构域转化成Fab或scFv形式并直接插入GNC抗体中。例如,GNC抗体的特征在于将第五和/或第六结合结构域添加到轻链部分。如果重链上的结合特异性可专用于频繁使用的靶标,如CD3、PD-L1和4-1BB,就选择靶向肿瘤抗原和将柔性较小的重链与所需轻链部分配对而言,GNC平台的效用可变得灵活。在这种情况下,选择三种四特异性GNC抗体(来自申请人的申请No.PCT/US2019/024105,其全文并入本文)并使用体外重定向T细胞细胞毒性(RTCC)测定和体内人肿瘤异种移植物模型进行评价。
SI-35E20是能够结合4-1BB(D1)、PD-L1(D2)、ROR1(D3)和CD3(D4)的四特异性GNC抗体(表1)。SI-35E20诱导RTCC的能力使用含有PBMC(单一供体)和红色荧光标记的肿瘤细胞的培养物在4天内的活细胞成像来确定。PBMC(50,000细胞/mL)以PBMC和A549的4∶1的比率用于对抗NucRed转导的A549肺腺癌细胞。用1nM的SI-35E20或无GNC(单独的缓冲液)作为阴性对照,将测定孔设置为一式三份,随时间监测靶细胞的增殖94小时。数据显示SI-35E20能够随时间抑制靶向癌细胞的生长(图9)。
SI-38E17是能够结合CD3(D1)、CD19(D2)、PD-L1(D3)和4-1BB(D4)的四特异性GNC抗体(表1)。为了评价SI-38E17介导的RTCC对癌细胞的作用,Nalm-6 Nuc-GFP(人白血病细胞系)用作靶细胞,以及来自供体的PBMC用作效应细胞。在E∶T=1的比率进行RTCC测定。在100pM时,通过IncuCyte跟踪SI-38E17介导的RTCC以检测靶细胞的增殖48小时。SI-38E17介导针对Nalm-6的强RTCC功能活性(图10)。数据支持了这样的观点,即四特异性GNC抗体如SI-38E17能够抑制靶向癌细胞随时间的生长。
SI-39E18是能够结合CD3、EGFRvIII、PD-L1和4-1BB的四特异性GNC抗体。如图11中所示,RTCC测定证实SI-39E18比媒介物对照引发更多的细胞杀伤,其中将三个不同的PBMC供体的红色荧光强度随时间的测量值进行平均。在SI-39E18或缓冲液对照的存在下,如通过培养的前24小时的荧光强度所测量的,靶细胞的数目增加,其中效应细胞在靶细胞添加之前与SI-39E18或对照预孵育3天。在向培养物中加入靶细胞后24-48小时之间,靶细胞的数目在SI-39E18刺激存在下开始下降,但在含有缓冲液对照的孔中没有下降。48小时后两种条件下缓冲液对照样品中靶细胞的更适度损失最有可能归因于营养物的消耗或针对MHC错配靶细胞的异源T细胞应答。数据支持了这样的观点,即四特异性GNC抗体如SI-39E18可以防止靶向细胞随时间的生长。
实施例13.人肿瘤异种移植模型
在小鼠异种移植模型中测试SI-38E17以检验其在体内减缓肿瘤生长的能力(图12)。将人B细胞白血病细胞(JVM-3)以每只小鼠5×106皮下移植到NCG小鼠的右胁腹,当肿瘤体积达到50-80mm3时,以每只小鼠2×107腹腔内注射供体PBMC。每组由5只动物组成,每天以标记剂量静脉内给药一次。施用SI-38E17后的肿瘤体积示于图中。在第16天,媒介物组肿瘤体积为1298mm3。所有三个剂量的SI-38E17均具有显著的肿瘤抑制作用,中间剂量0.005mg(药物∶TCR=12.5∶1)具有最佳肿瘤抑制(TGI=84%)。注意到尽管媒介物对照组中的所有小鼠在第22天死亡,但在第40天1只小鼠(低剂量)、3只小鼠(中等剂量)和1只小鼠(高剂量)中肿瘤已被消除。因此,四特异性GNC抗体如SI-38E17在多剂量下在体内显示出强烈的肿瘤抑制。
在小鼠异种移植模型中测试SI-39E18以检验其在体内减缓肿瘤生长的能力(图13)。NCG小鼠右胁腹皮下接种5×106人膀胱癌来源的UM-UC-3-EGFR VIII细胞。当肿瘤生长至50-80mm3的平均体积时,每只小鼠腹腔注射5×106(100ul)的人PBMC,并且静脉内给予不同剂量的SI-39E18。每组由5只动物组成,每天以标记剂量静脉内给药一次,总共给药18次。给药的第一天定义为D1。施用SI-39E18后的肿瘤生长显示在图中,其证明了SI-39E18在多次剂量中引发肿瘤生长的强烈抑制。截至停药当天(D18),所有剂量组(低剂量组0.001mg、中剂量组0.01mg和高剂量组0.1mg)的肿瘤体积连续3天为0,而媒介物的肿瘤体积显著增加。因此,四特异性GNC抗体如SI-39E18在多剂量下在体内显示出强的生物活性。
实施例14.发挥更完全的细胞毒性
产生六特异性GNC抗体以探索作为单一抗体治疗剂的多功能性。SI-55H11(SEQ IDNO.53-56)是对重链单体上的CD3(D1)、EGFR(D2)、PD-L1(D3)、4-1BB(D4)和其轻链部分单体上的HER3(D5)和CD19(D6)具有结合特异性的六特异性GNC抗体(表1)。TDCC测定用于通过与靶向T细胞上的CD3(D1)和靶向肿瘤细胞上的EGFR(D2)和HER3(D5)两者的三特异性抗体比较来确定靶向PD-L1和4-1BB的存在和缺失对T细胞介导的肿瘤细胞杀伤的影响(表4)。将三特异性或六特异性GNC的系列稀释液(0至30nM;1至5稀释系数)加入到含有荧光BxPC3细胞(高EGFR表达)(在24小时之前铺板并在37℃下生长)和激活的T细胞(在服用药物前立即铺板;效应细胞∶靶细胞=5∶1)的白色384孔板中,总体积为50μl。再过72小时后,向孔中加入20μlBright-Glo(Promega),用CLARIOstar酶标仪测定对应于荧光肿瘤细胞活力的发光。将数据拟合至S形函数以计算EC50值和最大杀伤(图14)。数据显示六特异性GNC抗体比三特异性抗体发挥了更完全的杀伤(底部稳定期=46.92%活性;SI-55H11底部稳定期=2.992%活性)。数据表明,与CD3一起激活T细胞,同时靶向免疫调节蛋白如PD-L1免疫检查点和4-1BB激活,是一种有效的组合策略,可以引导免疫系统对靶细胞的GNC应答并导致更完全的肿瘤耗竭。
实施例15.靶向多种肿瘤抗原
尽管在重链上固定免疫靶细胞的尝试可以如实施例12和13所示进行,但轻链部分上的结合结构域可以专用于肿瘤特异性抗原(TSA)、肿瘤相关抗原(TAA)以及新抗原。在这种情况下,产生了几种六特异性GNC抗体并进行TDCC测定。评估GNC抗体以确定另外的肿瘤靶向特异性是否可以增加T细胞介导的肿瘤细胞杀伤(图15)。本文中,SI-55P9(SEQ IDNO.33-36),一种能够经由其重链单体结合EGFR、CD3、PD-L1和4-1BB并经由其轻链部分单体结合CD19的五特异性GNC抗体,与SI-55H11(SEQ ID NO.53-56),一种具有相同结合特异性加上经由轻链部分单体对HER3的第六特异性的六特异性GNC抗体进行比较。与具有相同结合特异性和通过轻链部分单体对HER3的第六特异性的六特异性GNC抗体SI-55H11(SEQ IDNO.53-56)进行比较。将各GNC抗体的系列稀释液(0至30nM;1至5稀释系数)加入到含有荧光BxPC3细胞(高EGFR;低HER3)(在24小时之前铺板并在37℃下生长)和2500激活的T细胞(在服用药物前立即铺板;效应细胞∶靶细胞=5∶1)的白色384孔板中,总体积为50ul。再过72小时后,向孔中加入20ulBright-Glo(Promega),用CLARIOstar酶标仪测定对应于荧光肿瘤细胞活力的发光。将数据拟合至S形函数以计算EC50值。数据显示当与缺乏肿瘤靶向结构域之一的亲本五特异性GNC抗体比较时,六特异性GNC抗体在TDCC测定中显示了更高的效力(SI-55P9EC50=0.5727pM;SI-55H11 EC50=0.09387pM)。因此,另外的抗肿瘤抗原结合结构域可以增加GNC抗体的生物学功能,甚至针对表达低水平TAA(在这种情况下为HER3)的细胞。
上述说明和实例提供了对示例性实施方案的结构和使用的完整描述。尽管上面已经以一定程度的特殊性或者参考一个或多个单独的实施方案描述了某些实施方案,但是本领域技术人员可以在不脱离本发明的范围的情况下对所公开的实施方案进行多种改变。例如,虽然上述实例可在某些位置包括结合结构域,但它们仅通过比较而非限制的方式提供。本申请特别预期结合结构域的构型及其在GNC蛋白上的位置可以是任何组合。因此,本发明的说明性实施方案并不旨在限于所公开的特定实施方案。相反,它们包括落入本公开范围内的所有修改和替换。此外,在适当的情况下,上述任何实例的方面可与所述任何其他实例的方面组合以形成具有相当或不同特性且解决相同或不同问题的其他实例。类似地,应当理解,上述益处和优点可涉及一个实施方案或可涉及若干实施方案。
表格
表1.示例性GNC抗体以及重链(D1、D3、D4)和轻链部分(D5、D6)上scFv(VL-VH或VH-VL定向,钉合的或非钉合的)、受体和配体的结构形式的每个结合结构域的构型(如图1所述)。
a284A10,参见申请人的申请No.PCT/US2018/039143;
b284A10 H1(SEQ ID NO.93-100),编码scFv结构域或Fab区的人源化抗CD3可变结构域序列,为“未钉合的”或“钉合的”形式(SEQ ID NO.155-108);以及
c283E3 H1(SEQ ID NO.101-104),编码Fab区的人源化抗CD3可变结构域序列。
dSI-huBU12 VH(SEQ ID NO.121,122)和SI-huBU12 H1 VL(SEQ ID NO.87,88),携带R19S突变的人源化抗CD19可变结构域序列。
eSI-huBU12 H1 VH(SEQ ID NO.85,86)和SI-huBU12 H1 VL(SEQ ID NO.87,88),人源化的抗CD19可变结构域序列。
fSI-huBU12 VH(SEQ ID NO.121,122)和SI-huBU12 VL(SEQ ID NO.131,132),携带R19S突变的人源化抗CD19可变结构域序列。
表2.示例性五特异性GNC抗体.
使用制备型SEC测量HMW%;使用动态光散射测量熔融温度
表3.示例性五特异性GNC抗体SI-1P1相对于SI-1P2的动力学参数,其中SI-1P2在所有四个scFv结构域中均含有二硫键(参见表1)。
表4.示例性GNC抗体中每个结合结构域的亲和力
*未定量(相对于参考传感器观察到强结合,但解离太慢而不能定量KD)。
**KD未检出。
***GNC蛋白作为分析物,抗原作为配体。
表5.示例性癌细胞系中EGFR和HER3表达的水平.
肿瘤细胞系 | 说明 | EGFR | HER3 |
BxPC3 | 人胰腺癌细胞 | 高 | 低 |
MDA-MB-231 | 人乳腺癌细胞 | 高 | 低 |
Hela | 人宫颈癌细胞 | 高 | 低 |
表6.与其亲本对照抗体相比,靶向EGFR和HER3中两种肿瘤抗原的示例性五特异性GNC抗体在T细胞激活中显示出更高的效力和相似的细胞毒性(参见图2和3)。
表7.包含人源化抗EGFR scFv结构域或Fab结构域的示例性五特异性GNC抗体的表征
表8.包含人源化抗EGFR cFv结构域或Fab区的示例性六特异性GNC抗体的表征
*来自西妥昔单抗的小鼠序列。
序列表
>序列ID 1:SI-1P1重链氨基酸序列
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSTGGGGSGGGGSQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK
>序列ID 2:SI-1P1重链核苷酸序列
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATCACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTCATTAACTAACTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCCAGACTGAGCATCAACAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAACAGTCTGCAATCTAATGACACAGCCATATATTACTGTGCCAGAGCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAATGA
>序列ID 3:SI-1P1轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 4:SI-1P1轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 5:SI-1P2重链氨基酸序列
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>序列ID 6:SI-1P2重链核苷酸序列
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>序列ID 7:SI-1P2轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 8:SI-1P2轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 9:SI-38P12重链氨基酸序列
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>序列ID 10:SI-38P12重链核苷酸序列
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>序列ID 11:SI-38P12轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 12:SI-38P12轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 13:SI-38P13重链氨基酸序列
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>序列ID 14:SI-38P13重链核苷酸序列
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>序列ID 15:SI-38P13轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 18:SI-49P1重链核苷酸序列
GAGATCGTGATGACCCAGAGCCCCAGCACCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGATCATCACCTGCCAGGCCAGCGAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGAGGCCAGCAAGCTGGCCAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCGCCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGGGCTACTTCTACTTCATCAGCAGGACCTACGTGAACAGCTTCGGCTGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCACCGCCAGCGGCTTCACCATCAGCACCAACGCCATGAGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGTGCCTGGAGTGGGTGGGCGTGATCACCGGCAGGGACATCACCTACTACGCCAGCTGGGCCAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACACCAGCAAGAACACCGTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGACGGCGGCAGCAGCGCCATCACCAGCAACAACATCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCGACAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAGGTACAACTGCAGCAGTCTGGGCCTGAGCTGGAGAAGCCTGGCGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACACCATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGACTTATTACTCCTTACAATGGTGCTTCTAGCTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAAGGCCACATTAACTGTAGACAAGTCATCCAGCACAGCCTACATGGACCTCCTCAGTCTGACATCTGAAGACTCTGCAGTCTATTTCTGTGCAAGGGGGGGTTACGACGGGAGGGGTTTTGACTACTGGGGATCCGGGACCCCGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGTGCCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGAAGTGGTGGTGGCGGCTCTGGAGGCGGCGGATCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCTGCGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGTGGTGGCGGCTCTGGAGGAGGAGGGTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGGCAGGCACCTGGGAAGTGCCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACTTGGAACCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCTGTGGGACCAAGGTGGAGATCAAATGA
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>序列ID 20:SI-49P1轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 21:SI-49P3重链氨基酸序列
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>序列ID 22:SI-49P3重链核苷酸序列
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>序列ID 23:SI-49P3轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 24:SI-49P3轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 26:SI-55P3重链核苷酸序列
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>序列ID 30:SI-55P4重链核苷酸序列
GAAATCGTTATGACACAGTCCCCATCCACTCTTAGCGCTTCTGTAGGGGATCGAGTGATTATCACATGCCGGGCCTCCCAATCCATAGGAACCAACATACACTGGTATCAACAAAAACCAGGCAAAGCGCCAAAACTGCTTATCTACTACGCCTCCGAGAGTATTTCTGGAATCCCGAGTCGCTTCTCAGGTTCTGGAAGCGGCGCTGAGTTTACCCTCACAATTTCTTCACTCCAACCGGATGACTTCGCTACATATTACTGCCAACAAAACAATAATTGGCCGACGACCTTTGGCCAGGGCACGAAACTTACGGTACTTGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAAGTACAGCTTGTCGAGTCCGGTGGGGGGCTTGTTCAGCCAGGGGGTTCCTTGAGGCTTTCCTGCTCCGTCTCTGGGTTTAGCTTGACGAATTACGGCGTTCACTGGGTTAGACAAGCACCGGGGAAGGGGCTGGAATGGGTCGGTGTGATATGGTCCGGGGGTAATACGGATTACAATACACCTTTCACGTCACGCTTTACGATTAGCAGGGACACGTCAAAAAATACAGTCTACTTGCAGATGAACTCTCTTAGGGCGGAAGATACTGCAGTTTATTACTGCGCAAGGGCTCTGACATACTACGATTATGAATTTGCATATTGGGGCCAGGGGACTTTGGTCACGGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAAGTGCAGTTGCAAGAAAGTGGTGGTAGACTGGTTCAGCCTGGTGAACCCTTGTCACTGACGTGTAAAACAAGCGGCATTGATCTGTCCTCTAACGCCATCGGATGGGTCCGACAGGCCCCAGGAAAAGGTCTGGAGTGGATCGGAGTTATCTTCGGGAGCGGCAATACATACTACGCAAGCTGGGCAAAAGGGCGATTTACGATATCACGGAGCACCTCTACAGTTTATTTGAAAATGAACTCCCTCCGGTCCGAGGATACCGCGATATATTACTGTGCCAGAGGGGGGTACTCCTCTGATATCTGGGGGCAGGGTACACTGGTTACAGTTTCATCCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGAGAGGGCCCCGAGCTGTCTCCTGATGACCCAGCAGGCCTCTTGGACTTGCGGCAGGGTATGTTCGCTCAACTTGTGGCTCAGAATGTTCTGCTCATTGATGGACCACTCTCTTGGTATAGTGACCCCGGTCTGGCCGGGGTGAGTCTGACCGGCGGGCTCTCTTATAAAGAGGATACTAAGGAACTGGTCGTAGCAAAAGCGGGCGTTTATTACGTTTTTTTTCAGCTGGAGCTCAGGCGCGTGGTGGCCGGCGAGGGCAGTGGCTCTGTGTCCCTGGCCCTGCACTTACAGCCCTTGAGAAGCGCTGCAGGTGCTGCCGCACTGGCTTTAACTGTTGACCTCCCTCCGGCCTCTTCTGAAGCTAGAAACAGCGCTTTCGGCTTCCAAGGGCGCCTGCTGCACCTGAGCGCAGGCCAGCGCTTAGGTGTGCACCTTCATACAGAGGCCAGGGCCCGACACGCTTGGCAGCTCACACAGGGTGCCACGGTTCTCGGACTTTTCCGCGTTACTCCCGAGATCCCCGCTGGCCTCGGAAGTACTGGTTCTGGGTCTAAACCCGGTTCCGGCGAAGGTAGTACTAAAGGACGAGAAGGGCCAGAGTTAAGTCCAGATGACCCTGCTGGGCTTTTGGACCTGCGGCAGGGCATGTTCGCTCAACTGGTGGCTCAGAACGTGCTGCTGATCGATGGCCCCCTGAGTTGGTACAGCGATCCCGGGCTGGCAGGCGTGTCACTTACAGGGGGCCTCTCTTACAAGGAAGACACCAAGGAGTTAGTGGTCGCTAAGGCTGGCGTGTATTACGTGTTCTTCCAACTGGAGCTGAGAAGGGTTGTGGCAGGAGAGGGTAGCGGCAGCGTGTCTTTAGCCCTTCACTTGCAGCCCCTGAGGTCTGCTGCAGGTGCAGCCGCTCTCGCGCTCACCGTGGATCTCCCCCCAGCCTCATCTGAAGCTAGGAACAGTGCATTTGGCTTTCAGGGACGCTTGCTGCACCTCTCCGCTGGACAGAGGCTGGGCGTGCACCTTCACACAGAGGCCCGTGCCAGGCATGCATGGCAGCTCACTCAGGGGGCAACAGTGCTGGGTCTCTTCCGCGTGACTCCTGAAATACCAGCTGGACTTGGCGGTGGAGGCAGCGGCGGAGGAGGATCTCGTGAGGGGCCAGAACTGTCCCCCGATGACCCAGCCGGACTGCTCGATCTCAGACAGGGCATGTTCGCTCAGCTTGTAGCCCAAAATGTCCTCCTGATTGACGGCCCTTTGAGCTGGTATAGTGATCCCGGCTTGGCCGGGGTATCTCTGACCGGAGGCCTCTCCTACAAGGAAGACACCAAAGAGCTGGTGGTGGCAAAAGCGGGGGTGTATTATGTGTTCTTTCAGCTCGAGCTGCGGAGAGTTGTGGCCGGGGAAGGGTCTGGGAGCGTATCTCTTGCACTTCACCTGCAGCCCCTGCGCAGCGCCGCTGGAGCCGCCGCCCTTGCTCTTACTGTGGATCTGCCTCCTGCTTCCTCAGAAGCACGCAACAGCGCCTTCGGCTTTCAAGGACGTCTCCTGCACTTGTCCGCAGGACAGAGGTTGGGCGTCCATTTACACACTGAGGCACGGGCACGGCACGCTTGGCAGCTTACCCAGGGAGCCACCGTGCTGGGACTCTTTAGAGTGACACCCGAGATCCCCGCTGGCTTGTGA
>序列ID 31:SI-55P4轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 32:SI-55P4轻链部分核苷酸序列
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTGACGGTACTGGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTCAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGATCCAGTTCTGACACAAAGTCCATCCAGCCTGTCTGCCTCAGTCGGCGACAGAGTGACCATCAGTTGCCAGAGCTCACAGTCTGTGGCTAAGAACAACAACTTGGCGTGGTTCCAACAGAAACCTGGACAGGCTCCGAAATTGCTGATCTATTCTGCTTCCACGCTTGCTGCTGGTGTTCCTTCCCGCTTTTCAGGTAGTGGTAGCGGGACAGACTTCACTTTGACTATAAGCAGCGTGCAGCCTGAAGATTTTGCGACCTACTATTGTTCTGCTAGAGACAGTGGAAATATTCAGTCCTTTGGGGGGGGAACGAAGGTCGAAATAAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA
>序列ID 33:SI-55P9重链氨基酸序列
EIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGPGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLTNYGVHWIRQAPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRFTITKDNSKNQVYFKLRSVRADDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK
>序列ID 34:SI-55P9重链核苷酸序列
GAAATCGTCCTTACACAATCTCCTAGCACACTGAGTGTGAGCCCCGGCGAACGCGCGACTTTCTCTTGCAGGGCAAGTCAATCCATAGGGACTAATATACATTGGTATCAACAAAAGCCAGGTAAACCACCCAGGCTTTTGATTAAGTATGCAAGTGAGTCTATTTCCGGTATCCCTGACCGCTTCTCTGGATCAGGCAGTGGCACAGAGTTCACACTCACCATATCTAGTGTGCAATCAGAGGACTTCGCCGTGTATTACTGCCAACAGAATAATAACTGGCCGACTACCTTCGGACCCGGTACAAAGCTGACCGTTTTAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAAGTACAGTTGCAGCAATCCGGTCCCGGTCTCGTCAAACCGAGTGAGACGCTTAGTATAACGTGTACTGTTTCAGGCTTTAGCCTTACGAACTATGGAGTTCACTGGATTCGGCAGGCACCCGGCAAAGGTTTGGAATGGCTGGGTGTTATTTGGTCAGGTGGAAATACAGACTATAACACCCCCTTTACAAGTCGGTTCACAATTACGAAAGATAATTCCAAAAATCAAGTTTATTTCAAGTTGAGATCCGTCCGCGCGGACGACACTGCGATCTACTATTGTGCGAGGGCACTGACCTACTACGATTACGAATTTGCGTATTGGGGGCAAGGGACTCTTGTAACAGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAATGA
>序列ID 35:SI-55P9轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 36:SI-55P9轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 37:SI-55P10重链氨基酸序列
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>序列ID 38:SI-55P10重链核苷酸序列
GAAATCGTCCTTACACAATCTCCTAGCACACTGAGTGTGAGCCCCGGCGAACGCGCGACTTTCTCTTGCAGGGCAAGTCAATCCATAGGGACTAATATACATTGGTATCAACAAAAGCCAGGTAAACCACCCAGGCTTTTGATTAAGTATGCAAGTGAGTCTATTTCCGGTATCCCTGACCGCTTCTCTGGATCAGGCAGTGGCACAGAGTTCACACTCACCATATCTAGTGTGCAATCAGAGGACTTCGCCGTGTATTACTGCCAACAGAATAATAACTGGCCGACTACCTTCGGACCCGGTACAAAGCTGACCGTTTTAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAAGTACAGTTGCAGCAATCCGGTCCCGGTCTCGTCAAACCGAGTGAGACGCTTAGTATAACGTGTACTGTTTCAGGCTTTAGCCTTACGAACTATGGAGTTCACTGGATTCGGCAGGCACCCGGCAAAGGTTTGGAATGGCTGGGTGTTATTTGGTCAGGTGGAAATACAGACTATAACACCCCCTTTACAAGTCGGTTCACAATTACGAAAGATAATTCCAAAAATCAAGTTTATTTCAAGTTGAGATCCGTCCGCGCGGACGACACTGCGATCTACTATTGTGCGAGGGCACTGACCTACTACGATTACGAATTTGCGTATTGGGGGCAAGGGACTCTTGTAACAGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGAGAGGGCCCCGAGCTGTCTCCTGATGACCCAGCAGGCCTCTTGGACTTGCGGCAGGGTATGTTCGCTCAACTTGTGGCTCAGAATGTTCTGCTCATTGATGGACCACTCTCTTGGTATAGTGACCCCGGTCTGGCCGGGGTGAGTCTGACCGGCGGGCTCTCTTATAAAGAGGATACTAAGGAACTGGTCGTAGCAAAAGCGGGCGTTTATTACGTTTTTTTTCAGCTGGAGCTCAGGCGCGTGGTGGCCGGCGAGGGCAGTGGCTCTGTGTCCCTGGCCCTGCACTTACAGCCCTTGAGAAGCGCTGCAGGTGCTGCCGCACTGGCTTTAACTGTTGACCTCCCTCCGGCCTCTTCTGAAGCTAGAAACAGCGCTTTCGGCTTCCAAGGGCGCCTGCTGCACCTGAGCGCAGGCCAGCGCTTAGGTGTGCACCTTCATACAGAGGCCAGGGCCCGACACGCTTGGCAGCTCACACAGGGTGCCACGGTTCTCGGACTTTTCCGCGTTACTCCCGAGATCCCCGCTGGCCTCGGAAGTACTGGTTCTGGGTCTAAACCCGGTTCCGGCGAAGGTAGTACTAAAGGACGAGAAGGGCCAGAGTTAAGTCCAGATGACCCTGCTGGGCTTTTGGACCTGCGGCAGGGCATGTTCGCTCAACTGGTGGCTCAGAACGTGCTGCTGATCGATGGCCCCCTGAGTTGGTACAGCGATCCCGGGCTGGCAGGCGTGTCACTTACAGGGGGCCTCTCTTACAAGGAAGACACCAAGGAGTTAGTGGTCGCTAAGGCTGGCGTGTATTACGTGTTCTTCCAACTGGAGCTGAGAAGGGTTGTGGCAGGAGAGGGTAGCGGCAGCGTGTCTTTAGCCCTTCACTTGCAGCCCCTGAGGTCTGCTGCAGGTGCAGCCGCTCTCGCGCTCACCGTGGATCTCCCCCCAGCCTCATCTGAAGCTAGGAACAGTGCATTTGGCTTTCAGGGACGCTTGCTGCACCTCTCCGCTGGACAGAGGCTGGGCGTGCACCTTCACACAGAGGCCCGTGCCAGGCATGCATGGCAGCTCACTCAGGGGGCAACAGTGCTGGGTCTCTTCCGCGTGACTCCTGAAATACCAGCTGGACTTGGCGGTGGAGGCAGCGGCGGAGGAGGATCTCGTGAGGGGCCAGAACTGTCCCCCGATGACCCAGCCGGACTGCTCGATCTCAGACAGGGCATGTTCGCTCAGCTTGTAGCCCAAAATGTCCTCCTGATTGACGGCCCTTTGAGCTGGTATAGTGATCCCGGCTTGGCCGGGGTATCTCTGACCGGAGGCCTCTCCTACAAGGAAGACACCAAAGAGCTGGTGGTGGCAAAAGCGGGGGTGTATTATGTGTTCTTTCAGCTCGAGCTGCGGAGAGTTGTGGCCGGGGAAGGGTCTGGGAGCGTATCTCTTGCACTTCACCTGCAGCCCCTGCGCAGCGCCGCTGGAGCCGCCGCCCTTGCTCTTACTGTGGATCTGCCTCCTGCTTCCTCAGAAGCACGCAACAGCGCCTTCGGCTTTCAAGGACGTCTCCTGCACTTGTCCGCAGGACAGAGGTTGGGCGTCCATTTACACACTGAGGCACGGGCACGGCACGCTTGGCAGCTTACCCAGGGAGCCACCGTGCTGGGACTCTTTAGAGTGACACCCGAGATCCCCGCTGGCTTGTGA
>序列ID 39:SI-55P10轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 40:SI-55P10轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 41:SI-77P1重链氨基酸序列
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>序列ID 42:SI-77P1重链核苷酸序列
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>序列ID 46:SI-79P2重链核苷酸序列
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>序列ID 47:SI-79P2轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 48:SI-79P2轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 49:SI-79P3重链氨基酸序列
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>序列ID 50:SI-79P3重链核苷酸序列
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>序列ID 51:SI-79P3轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 52:SI-79P3轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 53:SI-55H11重链氨基酸序列
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>序列ID 54:SI-55H11重链核苷酸序列
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>序列ID 55:SI-55H11轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 56:SI-55H11轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 57:SI-55H12重链氨基酸序列
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>序列ID 58:SI-55H12重链核苷酸序列
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>序列ID 61:SI-77H4重链氨基酸序列
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>序列ID 62:SI-77H4重链核苷酸序列
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>序列ID 66:SI-77H5重链核苷酸序列
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>序列ID 68:SI-77H5轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 69:αEGFR H1VH氨基酸序列
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>序列ID 70:αEGFR H1 VH核苷酸序列
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>序列ID 71:αEGFR H1 VL氨基酸序列
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>序列ID 72:αEGFR H1 VL核苷酸序列
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>序列ID 73:αEGFR H4 VH氨基酸序列
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>序列ID 74:αEGFR H4 VH核苷酸序列
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>序列ID 75:αEGFR H4 VL氨基酸序列
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>序列ID 76:αEGFR H4 VL核苷酸序列
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>序列ID 77:αEGFR H7 VH氨基酸序列
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>序列ID 113:4-1BB配体三聚体氨基酸序列
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>序列ID 114:4-1BB配体三聚体核苷酸序列
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>序列ID 115:NKG2D二聚体氨基酸序列
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>序列ID 116:NKG2D二聚体核苷酸序列
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>序列ID 117:SI-49P10重链氨基酸序列
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>序列ID 118:SI-49P10重链核苷酸序列
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>序列ID 119:SI-49P10轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 120:SI-49P10轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 121:αCD19 SI-huBU12 VH氨基酸序列
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>序列ID 122:αCD19 SI-huBU12 VH核苷酸序列
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>序列ID 123:SI-49P6重链氨基酸序列
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>序列ID 124:SI-49P6重链核苷酸序列
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>序列ID 125:SI-49P6轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 128:SI-49P7重链核苷酸序列
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>序列ID 129:SI-49P7轻链部分氨基酸序列
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>序列ID 130:SI-49P7轻链部分核苷酸序列
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>序列ID 131:αCD19 SI-huBU12 VL氨基酸序列
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>序列ID 132:αCD19 SI-huBU12 VL核苷酸序列
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Claims (32)
1.一种具有N-末端和C-末端的多特异性抗体样蛋白,其从N-末端到C-末端依次包含N-末端的第一结合结构域(D1)、包含轻链部分的第二结合结构域(D2)、Fc区、第三结合结构域(D3)和C-末端的第四结合结构域(D4),
其中所述轻链部分包括共价连接到C-末端的第五结合结构域(D5)、共价连接到N-末端的第六结合结构域(D6)、或两者,以及
其中D1、D2、D3、D4、D5和D6各自针对肿瘤抗原、免疫信号抗原或其组合具有结合特异性。
2.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D2包括与CL和CH1连接的二聚体。
3.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D2包括Fab区。
4.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D2包括受体。
5.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D2包括NKG2D。
6.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述轻链部分包括与C-末端共价连接的第五结合结构域(D5),并且其中所述多特异性抗体样蛋白是五特异性的。
7.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述轻链部分包括与N-末端共价连接的第六结合结构域(D6),并且其中所述多特异性抗体样蛋白是五特异性的。
8.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述轻链部分包括与C-末端共价连接的第五结合结构域(D5)和与N-末端共价连接的第六结合结构域(D6),并且其中所述多特异性抗体样蛋白是六特异性的。
9.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D1、D2、D3、D4、D5和D6独立地为scFv结构域、受体或配体。
10.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D2针对CD3或肿瘤相关抗原(TAA)具有结合特异性。
11.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D1、D2、D3、D4、D5和D6独立地针对选自T细胞上的受体、免疫检查点受体、共刺激受体、淋巴细胞或骨髓细胞的受体、肿瘤相关抗原(TAA)、组织抗原、新抗原、肿瘤特异性抗原(TSA)、糖蛋白或其组合的抗原具有结合特异性。
12.根据权利要求11所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述T细胞上的受体的结合结构域与所述肿瘤相关抗原(TAA)的结合结构域相邻。
13.根据权利要求11所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述T细胞上的受体的结合结构域与所述淋巴细胞或骨髓细胞的受体的结合结构域相邻。
14.根据权利要求11所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述T细胞上的受体包括CD3、T细胞受体或其复合物。
15.根据权利要求11所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述免疫检查点受体包含为PD-L1、PD-1、TIGIT、TIM-3、LAG-3、CTLA4、BTLA、VISTA、PDL2、CD160、LOX-1、siglec-15、CD47、SIRPα或其组合。
16.根据权利要求11所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述共刺激受体包含4-1BB、CD28、OX40、GITR、CD40、ICOS、CD27、CD30、CD226或其组合。
17.根据权利要求14所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述肿瘤相关抗原(TAA)包含EGFR、HER2、HER3、HER4、EGRFVIII、CD19、claudin 18.2、BCMA、CD20、CD33、CD123、CD22、CD30、ROR1、CEA、cMET、LMP1、LMP2A、间皮素、PSMA、EpCAM、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、gpA33、GD2、TACI、TROP2、NKG2D配体、PD-L1或其组合。
18.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D1针对CD3、CD20、EGFR或其衍生物具有结合特异性。
19.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D2针对EGFR、CD3、HER2、MSLN、NKG2D配体或其衍生物具有结合特异性。
20.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D3针对PD-L1具有结合特异性。
21.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D4包含4-1BBL三聚体或针对4-1BB或其衍生物具有结合特异性。
22.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D5针对HER3、CD19、NKG2D配体或其衍生物具有结合特异性。
23.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D6针对CD19具有结合特异性。
24.根据权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白,其中所述D1、D3、D4、D5或D6包含(GxSy)n接头,其中n为从1至10的整数,x为从1至10的整数,以及y为从1至10的整数。
25.一种制导和导航控制蛋白,其包含权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白的二聚体。
26.一种分离的核酸序列,其编码权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白的氨基酸序列。
27.一种表达载体,其包含权利要求26所述的分离的核酸序列。
28.一种宿主细胞,其包含权利要求26所述的分离的核酸序列,其中所述宿主细胞为原核细胞或真核细胞。
29.一种生产多特异性抗体或单体的方法,包括培养包含分离的核酸序列的宿主细胞,使得编码权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白的DNA序列被表达,并纯化所述多特异性抗体样蛋白。
30.一种治疗或预防癌症、自身免疫性疾病或感染性疾病的方法,所述方法包括施用包含权利要求29所述的纯化的多特异性抗体或权利要求1所述的多特异性抗体样蛋白的药物组合物。
31.一种免疫缀合物,其包含通过接头与权利要求29所述的多特异性抗体连接的细胞毒性剂或显像剂,其中所述接头包括酯键、醚键、酰胺键、二硫键、酰亚胺键、砜键、磷酸酯键、磷酯键、肽键、疏水性聚(乙二醇)接头或其组合。
32.一种药物组合物,其包含药学上可接受的载体以及权利要求29所述的多特异性抗体之一、权利要求31所述的免疫缀合物,或两者。
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