KR20230133878A - 안정성 및 발현이 향상된 폴리펩티드 복합체 - Google Patents
안정성 및 발현이 향상된 폴리펩티드 복합체 Download PDFInfo
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Abstract
폴리펩티드 복합체가 제공된다. 상기 폴리펩티드 복합체는 변형된 TCR 불변 영역들에 각각 융합된 중쇄 및 경쇄의 항체 가변 영역들을 포함하며, 이때 상기 변형된 TCR 불변 영역들은 상기 폴리펩티드 복합체가 향상된 안정성 및/또는 발현 수준을 갖도록 상기 폴리펩티드 복합체를 안정화시키기 위한 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 본원에서는 또한, 상기 폴리펩티드 복합체의 제1 항원 결합 모이어티 및 제2 항원 결합 모이어티를 함유하는 이중특이적 항원 결합 폴리펩티드 복합체, 상기 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 항원 결합 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법, 상기 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 항원 결합 폴리펩티드 복합체를 사용하여 질병 또는 질환을 치료하는 방법, 상기 폴리펩티드 복합체 및/또는 이중특이적 항원 결합 폴리펩티드 복합체를 암호화하는 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드를 함유하는 벡터 및 숙주 세포, 상기 폴리펩티드 복합체 및/또는 이중특이적 항원 결합 폴리펩티드 복합체를 포함하는 조성물 및 약제학적 조성물이 제공된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2021년 1월 19일에 출원된 국제 출원 PCT/CN2021/072601의 우선권을 주장하며, 이는 전문이 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 개시는 일반적으로 변형된 TCR 불변 영역에 융합된 항체 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 복합체, 및 이를 포함하는 다중특이적 폴리펩티드 복합체, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
이중특이적 항체와 같은 다중특이적 항체는 새로운 범주의 치료용 시약(therapeutic reagent)으로 성장하고 있다. 2개의 상이한 표적들 또는 2개의 상이한 에피토프들에 결합하는 이중특이적 항체들의 독특한 능력은 일반 항체들이 접근할 수 없는 많은 새로운 작용 메커니즘(mechanisms of action; MOA)을 가능하게 했다. 이러한 새로운 MOA를 임상 개발에 적용하기 위해, 본 발명자들은 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 개시된 바와 같이, 원하는 결합가 및 기능성을 갖는 이중특이적 분자로 2개의 모 항체들을 조립할 수 있는 WuXiBody™라는 이중특이적 플랫폼을 개발했다.
예를 들어, PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 개시된 바와 같이 WuXiBody™ 플랫폼은 항체 Fab의 CH1 및 CL 도메인을 대체하기 위해 특정 TCR 불변 영역(CBeta/CAlpha)을 사용했다. 키메라 Fab는 일반 항체 Fab와 직교하는 독특한 경쇄-중쇄 계면을 가지고 있다. 상이한 포맷의 키메라 및 일반 Fab들의 조립은 상이한 구조 및 결합가를 갖는 다양한 이중특이적 분자들을 생성할 수 있다.
바람직한 발현 수준, 안정성, 및/또는 항원에 대한 친화성을 갖는 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 분자를 설계할 필요성이 크다. 본 개시는, 예를 들어, CAlpha 및/또는 CBeta c-말단 영역들 및/또는 CAlpha 및/또는 CBeta의 C-말단에 공간적으로 근접한 잔기들을 조작함으로써 원하는 안정성 및/또는 단백질 발현 수준을 갖는 특정 다중특이적, 예컨대 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 기술한다.
일 측면에서, 본 개시는 N-말단에서 C-말단으로, 제1 T 세포 수용체(TCR) 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드;를 포함하는 폴리펩티드 복합체를 제공하며, 이때 C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유(non-native) 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 가지며, 이때 C1은 조작된 CBeta를 포함하고, C2는 조작된 CAlpha를 포함하거나, 또는 C1은 조작된 CAlpha를 포함하고, C2는 조작된 CBeta를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 제2 항원 결합 모이어티(moiety)와 회합된 제1 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 제공하며, 이때 상기 제1 항원 결합 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로, 제1 T 세포 수용체(TCR) 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하고, 이때 C1 및 C2는 C1에 포함된 제1 돌연변이된 잔기와 C2에 포함된 제2 돌연변이된 잔기 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 이때 C1은 조작된 CBeta를 포함하고, C2는 조작된 CAlpha를 포함하거나; 또는 C1은 조작된 CAlpha를 포함하고, C2는 조작된 CBeta를 포함하며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 갖고, 상기 제2 항원 결합 모이어티는 제1 항원 특이성과 다른 제2 항원 특이성을 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체는 CAlpha 및/또는 CBeta c-말단 영역들 또는 CAlpha 및/또는 CBeta의 c-말단에 공간적으로 근접한 잔기들에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 돌연변이는 이러한 돌연변이가 없는 CAlpha 및/또는 CBeta와 비교하여 CAlpha의 안정성, CBeta의 안정성, 및/또는 CAlpha-CBeta 계면 안정성을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 개시된 폴리펩티드 복합체는 이러한 돌연변이가 없는 폴리펩티드 복합체와 비교하여 향상된 발현 수준, 안정성, 및/또는 항원(들)에 대한 친화성을 갖는다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 이중특이적 단편을 제공한다. 일 측면에서, 본 개시는 모이어티에 접합되어 있는, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 포함하는 접합체를 본 명세서에 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 본 명세서에 제공한다. 일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 벡터를 본 명세서에 제공한다. 일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 본원에 제공된 단리된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 본 명세서에 제공한다. 일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체가 발현되는 조건 하에 본원에 제공된 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 발현시키는 방법을 본 명세서에 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 a) N-말단에서 C-말단으로, 제1 TCR 불변 도메인(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드; 및 N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 도메인(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하는 단계 - 이때 C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 C1과 C2의 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 가짐 -; 및 b) 상기 숙주 세포가 폴리펩티드 복합체를 발현시키도록 하는 단계;를 포함하는, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법을 본 명세서에 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 a) N-말단에서 C-말단으로, 제1 TCR 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드; N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드; 제2 항체의 VH를 포함하는 제3 폴리펩티드를 암호화하는 제3 폴리뉴클레오티드, 및 제2 항체의 VL을 포함하는 제4 폴리펩티드를 암호화하는 제4 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하는 단계 - 이때 C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 갖고, 상기 제2 항체는 제2 항원 특이성을 가짐 -; 및 b) 상기 숙주 세포가 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 발현시키도록 하는 단계;를 포함하는, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법을 본 명세서에 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 a) N-말단에서 C-말단으로, 제1 TCR 불변 도메인(C1)에 작동가능하게 연결된 제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인(VH)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH) 및 불변 영역(CH1)을 포함하는 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드; N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제2 항체의 제2 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드; 및 제1 항체의 VL을 포함하는 제3 폴리펩티드를 암호화하는 제3 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하는 단계 -이때 C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 갖고, 상기 제2 항체는 제2 항원 특이성을 가짐 -; 및 b) 상기 숙주 세포가 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 발현시키도록 하는 단계;를 포함하는, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법을 본 명세서에 제공한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법은 상기 폴리펩티드 복합체를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법은 상기 폴리펩티드 복합체를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체, 또는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체, 또는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 제공한다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상태의 치료가 필요한 대상체에서 상태를 치료하는 방법을 본 명세서에 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 상태는 제1 항원 및 제2 항원이 모두 조절될 때 완화, 제거, 치료, 또는 예방될 수 있다.
특정 구현예에서, 비-고유 사슬간 결합은 C1에 포함된 제1 돌연변이된 잔기와 C2에 포함된 제2 돌연변이된 잔기 사이에 형성된다. 특정 구현예에서, 제1 돌연변이된 잔기 및 제2 돌연변이된 잔기 중 적어도 하나는 시스테인 잔기이다. 특정 구현예에서, 비-고유 사슬간 결합은 이황화 결합이다. 특정 구현예에서, 제1 돌연변이된 잔기는 C1의 접촉 계면 내에 포함되고/되거나 제2 돌연변이된 잔기는 C2의 접촉 계면 내에 포함된다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 고유한 시스테인 잔기는 존재하지 않거나 C1 및/또는 C2에 존재한다. 특정 구현예에서, 조작된 CBeta의 위치 C74에 고유한 시스테인 잔기가 존재하지 않거나 존재한다. 특정 구현예에서, 고유한 C74는 CBeta에 존재하지 않는다. 특정 구현예에서, 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130)이 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 고유한 N-글리코실화 부위는 C1 및/또는 C2에 존재하지 않거나 존재한다. 특정 구현예에서, 고유한 N-글리코실화 부위는 C1 및/또는 C2에 존재하지 않는다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 이량체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 비-고유 사슬간 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, 비-고유 사슬간 결합들 중 적어도 하나는 이황화 결합이다. 특정 구현예에서, 상기 이량체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 이황화 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 제1 VH는 제1 결합 도메인에서 C1에 작동가능하게 연결되고, 제1 VL은 제2 결합 도메인에서 C2에 작동가능하게 연결된다. 특정 구현예에서, 제1 VH는 커넥터를 통해 제1 결합 도메인의 C1에서 회합하고, 제1 VL은 커넥터를 통해 제2 결합 도메인의 C2에서 회합한다.
특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 결합 도메인은 항체 V/C 접합부(conjunction)의 C 말단 단편의 적절한 길이(length)(예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 잔기), 및 TCR V/C 접합부의 N 말단 단편의 적절한 길이(예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 잔기)를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 아미노산 잔기 9-35, 52-66, 71-86, 및 122-127로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접촉 계면 내의 돌연변이된 시스테인 잔기와 같은 돌연변이된 잔기를 포함하고/하거나; 조작된 CAlpha는 아미노산 잔기 6-29, 37-67, 및 86-95로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접촉 계면 내에 돌연변이된 시스테인 잔기와 같은 돌연변이된 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기 K9E를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 S56C, S16C, F13C, V12C, E14C, L62C, D58C, S76C, 및 R78C로부터 선택된 위치에서 아미노산 잔기를 치환하는 돌연변이된 시스테인 잔기를 포함하고/하거나, 조작된 CAlpha는 T49C, Y11C, L13C, S16C, V23C, Y44C, T46C, L51C, 및 S62C로부터 선택된 위치에서 아미노산 잔기를 대체하는 돌연변이된 시스테인 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta 및 조작된 CAlpha는 CBeta의 S16C 및 CAlpha의 Y11C, CBeta의 F13C 및 CAlpha의 L13C, CBeta의 S16C 및 CAlpha의 L13C, CBeta의 V12C 및 CAlpha의 S16C, CBeta의 E14 및 CAlpha의 S16C, CBeta의 F13C 및 CAlpha의 V23C, CBeta의 L62C 및 CAlpha의 Y44C, CBeta의 D58C 및 CAlpha의 T46C, CBeta의 S76C 및 CAlpha의 T46C, CBeta의 S56C 및 CAlpha의 T49C, CBeta의 S56C 및 CAlpha의 L51C, CBeta의 S56C 및 CAlpha의 S62C, 및 CBeta의 R78C 및 CAlpha의 S62C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기들의 쌍을 대체하는 돌연변이된 시스테인 잔기들의 쌍을 포함하고, 이때 상기 시스테인 잔기들의 쌍은 비-고유 사슬간 이황화 결합을 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta 및/또는 조작된 CA에는 적어도 하나의 고유한 글리코실화 부위가 존재하지 않거나 존재한다. 특정 구현예에서, 조작된 CBeta 내의 고유한 글리코실화 부위는 N69이고/이거나 조작된 CAlpha 내의 고유한 글리코실화 부위(들)는 N34, N68, N79, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 고유한 CBeta의 아미노산 잔기 101-117을 포함하는 FG 루프 및/또는 고유한 CBeta의 아미노산 잔기 66-71을 포함하는 DE 루프가 없거나 이를 보유한다.
특정 구현예에서, 제1 폴리펩티드는 항체 CH2 도메인 및/또는 항체 CH3 도메인을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 제1 항원 특이성 및 제2 항원 특이성은 2개의 상이한 항원들에 대한 것이거나, 하나의 항원 상의 2개의 상이한 에피토프들에 대한 것이다.
특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 CTLA-4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 CTLA-4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 4-1BB에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 4-1BB에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 항원 결합 모이어티는 각각 HER2의 2개의 개별 도메인들에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 HER2 D2에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 HER2 D4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 HER2 D4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 HER2 D2에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-17에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-20에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-20에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-17에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-13에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-13에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-4에 결합한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 회합은 커넥터, 이황화 결합, 수소 결합, 정전기적 상호작용, 염다리, 또는 소수성-친수성 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해 이루어진다.
특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 제2 항원 특이성을 갖는 제2 항체의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 Fab를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 특이성 및 제2 항원 특이성은 2개의 상이한 항원들에 대한 것이거나, 하나의 항원 상의 2개의 상이한 에피토프들에 대한 것이다.
특정 구현예에서, 제1 항원 특이성 및 제2 항원 특이성 중 하나는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 세포(NK 세포) 특이적 수용체 분자에 대한 것이고, 다른 하나는 종양 관련 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 제1 항원 특이성 및 제2 항원 특이성 중 하나는 CD3에 대한 것이고, 다른 하나는 종양 관련 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 제1 항원 특이성 및 제2 항원 특이성 중 하나는 CD3에 대한 것이고, 다른 하나는 CD19에 대한 것이다.
특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 제1 이량체화 도메인을 추가로 포함하고, 제2 항원 결합 모이어티는 제2 이량체화 도메인을 추가로 포함하며, 이때 제1 및 제2 이량체화 도메인은 회합되어 있다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인의 회합은 커넥터, 이황화 결합, 수소 결합, 정전기적 상호작용, 염다리, 또는 소수성-친수성 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해 이루어진다.
특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 이량체화 도메인은 선택적으로 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터 유래된 항체 힌지 영역의 적어도 일부를 포함한다.
특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 이량체화 도메인은 항체 힌지 영역, 항체 CH2 도메인, 및/또는 항체 CH3 도메인의 적어도 일부를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 이량체화 도메인은 제3 결합 도메인에서 제1 TCR 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된다.
특정 구현예에서, 제2 이량체화 도메인은 제2 항원 결합 모이어티의 중쇄 가변 도메인에 작동가능하게 연결된다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 서로 다르며, 동종이량체화를 방해하고/하거나 이종이량체화를 선호하는 방식으로 회합된다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 놉-인투-홀(knobs-into-holes), 소수성 상호작용, 정전기적 상호작용, 친수성 상호작용, 또는 증가된 가요성을 통해 이종이량체로 회합될 수 있다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 CBeta는 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시키기 위해 뮤린 TCR의 안정성에 기여하는 적어도 하나의 상응하는 아미노산 잔기로 치환된 적어도 하나의 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 C-말단에 하나 이상의 돌연변이된 잔기, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 돌연변이된 잔기를 포함하고, 이때 돌연변이된 잔기는 인간 IgG1 힌지 서열, 인간 카파 경쇄 c-말단 서열, PDB-5DK3(인간 IgG4) CH1 영역 서열, 인간 람다 경쇄 c-말단 영역 서열, PDB-1IGT(마우스 IgG2a) CH1 영역 서열, PDB-1IGT(마우스 IgG2a) 카파 경쇄 c-말단 영역 서열, 인간 IgG2 힌지 영역 서열(예를 들어, ERKCC-ERKSC, 서열 번호: 3), PDB-5E8E(인간 IgA) CH1 영역 서열, PDB-5E8E(인간 IgA) 카파 경쇄 c-말단 영역 서열, PDB-1DEE(인간 IgM) CH1 영역 서열, 인간 IgE CH1 영역 서열, 또는 인간 IgD CH1 영역 서열로부터 유래된 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 예를 들어 C-말단에서 CAlpha의 하나 이상의 변형은 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시킬 수 있다. 특정 구현예에서, CAlpha c-말단 잔기(CAlpha의 c-말단 영역에 있는 잔기, 예를 들어, 위치 81-96, 84-95, 92-95, 또는 92-96에 있는 아미노산 잔기)를 인간 IgG1 서열 세그먼트 또는 인간 카파 경쇄 c-말단 세그먼트로 교체하는 것은 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에 돌연변이를 포함하고, 이때 C-말단은 인간 IgG1 힌지 서열로부터 유래된 아미노산 서열, 예를 들어, "EPKS"(서열 번호: 4) 및 "VEPKS"(서열 번호: 5)를 포함한다. 예를 들어, 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에서 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "VEPKS"(서열 번호: 5)를 갖는 돌연변이를 포함한다. 또 다른 예를 들면, 조작된 CAlpha는 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "EPKS"(서열 번호: 4)로 CAlpha의 C-말단에서 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에 돌연변이를 포함하고, 이때 C-말단은 인간 카파 경쇄 c-말단 잔기로부터 유래된 아미노산 서열, 예를 들어, "NRGE"(서열 번호: 7)를 포함한다. 예를 들어, 조작된 CAlpha는 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "NRGE"(서열 번호: 7)로 CAlpha의 C-말단에서 돌연변이를 포함한다.
특정 구현예에서, CBeta 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기, 예를 들어, CAlpha의 C-말단에 구조적으로 또는 공간적으로 근접한 잔기의 변형은 또한 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 CBeta는 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시키기 위해 뮤린 TCR로부터의 상응하는 하나 이상의 아미노산 잔기로 돌연변이된 하나 이상의 잔기를 포함한다. 예를 들어, 조작된 CAlpha는 P92S, E93D, S94V, 및 S95P 치환으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이된 잔기를 포함하고/하거나 조작된 CBeta는 E17K 및 S21A 치환으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이된 잔기를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기 P92S, E93D, S94V, 및 S95P를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기 E17K 및 S21A를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기 P92S, E93D, S94V, 및 S95P를 포함하고, 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기 E17K 및 S21A를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 조작된 CBeta는 CAlpha 상의 S22F, T33I, 및 A73T, 및 CBeta 상의 E17K, H22R, D38P, 및 S53D로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 돌연변이를 포함한다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 고유한 시스테인 잔기가 조작된 CAlpha 및 CBeta에 존재하지 않거나 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, CBeta에는 고유 잔기 A128, D129 및 C130이 존재하지 않고/않거나 CAlpha에는 고유 잔기 C96이 존재하지 않는다. 특정 구현예에서, CBeta에 고유 잔기 A128, D129, 및 C130이 존재하고/하거나 CAlpha에 고유 잔기 C96이 존재하여, 2개의 Cys 잔기들에 의해 형성되는 원래의 TCR 고유 이황화 결합이 존재한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 CBeta는 CAlpha 상의 P8C, CAlpha 상의 A9C, CAlpha 상의 V10C, CAlpha 상의 F26C, CAlpha 상의 F29C, CAlpha 상의 T33C, CAlpha 상의 Q34C, CAlpha 상의 V35C, CAlpha 상의 S36C, CAlpha 상의 S38C, CAlpha 상의 K39C, CAlpha 상의 F78C, CAlpha 상의 N80C, CAlpha 상의 S81C, CAlpha 상의 I82C, CAlpha 상의 P84C, CAlpha 상의 D86C, CAlpha 상의 T87C, CAlpha 상의 F88C, CAlpha 상의 F89C, CAlpha 상의 P90C, 및 CBeta 상의 A18C로부터 선택된, 하나 이상의 비-고유 이황화 결합을 형성하기 위한 하나 이상의 돌연변이된 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 CBeta는 CAlpha 상의 F26C 및 F78C, CAlpha 상의 S36C 및 N80C, CAlpha 상의 S38C 및 N80C, CAlpha 상의 K39C 및 N80C, CAlpha 상의 Q34C 및 S81C, CAlpha 상의 V35C 및 S81C, CAlpha 상의 S36C 및 S81C, CAlpha 상의 Q34C 및 I82C, CAlpha 상의 P8C 및 P84C, CAlpha 상의 F29C 및 P84C, CAlpha 상의 T33C 및 P84C, CAlpha 상의 P8C 및 D86C, CAlpha 상의 P8C 및 T87C, CAlpha 상의 A9C 및 F88C, CAlpha 상의 V10C 및 F89C, CAlpha 상의 P90C 및 CBeta 상의 A18C, CAlpha 상의 P8C, D86C, P90C 및 CBeta 상의 A18C, CAlpha 상의 P8C 및 D86C로부터 선택된, 비-고유 이황화 결합을 형성하기 위한 하나 이상의 돌연변이된 잔기들의 그룹을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 F26C 및 F78C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 S36C 및 N80C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 S38C 및 N80C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 K39C 및 N80C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 Q34C 및 S81C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 V35C 및 S81C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 S36C 및 S81C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 Q34C 및 I82C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 P8C 및 P84C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 F29C 및 P84C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 T33C 및 P84C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 P8C 및 D86C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 P8C 및 T87C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 A9C 및 F88C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 V10C 및 F89C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기: CBeta 상의 A18C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 P90C 및 CBeta 상의 A18C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 P8C, D86C, 및 P90C, 및 CBeta 상의 A18C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기: CAlpha 상의 P8C 및 D86C를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 Gly 아미노산 잔기가 힌지 영역에 인접하거나 힌지 영역의 일부를 형성하도록 CBeta의 C-말단에 Gly 아미노산 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 C-말단에서 또는 그 주위에서 1 내지 22개의 아미노산 잔기, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개의 아미노산 잔기의 결실을 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 아미노산 잔기 "FFPSPESS"(서열 번호: 9)와 같이 이의 C-말단 또는 그 주위에서 8개의 아미노산 잔기(예를 들어, 아미노산 잔기 88-95)의 결실을 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 아미노산 잔기 "PESS"(서열 번호: 6)와 같이 C-말단 또는 그 주위에서 4개의 아미노산 잔기(예를 들어, 아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 CBeta는 CBeta의 C-말단에 아미노산 잔기 글리신, 및 CAlpha의 C-말단에서 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "VEPKS"(서열 번호: 5)를 갖는 돌연변이를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 CBeta는 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96, 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130), CBeta의 C-말단에서 아미노산 잔기 글리신, 및 CAlpha의 C-말단에서 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "NRGE"(서열 번호: 7)를 갖는 돌연변이를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 CBeta는 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130), 및 CAlpha의 C-말단에서 돌연변이 P92S, E93D, S94V 및 S95P, 및 CBeta 상의 E17K 및 S21A를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 CBeta는 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96, 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130), CBeta의 C-말단에서 아미노산 잔기 글리신, 및 CAlpha의 C-말단에서의 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "VEPKS"(서열 번호: 5)를 갖는 돌연변이를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 CBeta는 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96, 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130), CBeta의 C-말단에서 아미노산 잔기 글리신, 및 CAlpha의 C-말단에서 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "NRGE"(서열 번호: 7)를 갖는 돌연변이를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 F26C 및 F78C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 S36C 및 N80C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 S38C 및 N80C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 K39C 및 N80C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 Q34C 및 S81C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 V35C 및 S81C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 S36C 및 S81C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 Q34C 및 I82C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 P8C 및 P84C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 F29C 및 P84C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 T33C 및 P84C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 P8C 및 D86C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 P8C 및 T87C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 A9C 및 F88C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 Calpha 상의 돌연변이된 잔기 V10C 및 F89C를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 Calpha 상의 P90C 및 CBeta 상의 A18C로 돌연변이된 잔기를 포함하고, Calpha C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 Calpha 상에 돌연변이 S22F, T33I, 및 A73T와 CBeta 상에 돌연변이 E17K, H22R, D38P 및 S53D를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 Calpha 상에 돌연변이 S22F, T33I 및 A73T, 및 CBeta 상에 돌연변이 E17K, H22R, D38P 및 S53D의 7개의 돌연변이, 및 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130)을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 Calpha 상의 P8C, D86C 및 P90C, 및 Cbeta 상의 A18C 돌연변이들을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 Calpha 상의 P8C 및 D86C 돌연변이들을 포함하고, 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130)을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 Calpha 상의 P90C 및 Cbeta 상의 A18C 돌연변이들을 포함하고, 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130)을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 조작된 CBeta는 Calpha 상의 P8C, D86C 및 P90C, 및 Cbeta 상의 A18C 돌연변이들을 포함하고, 원래의 TCR 고유 이황화 결합(CAlpha 상의 C96 및 CBeta 상의 A128, D129 및 C130)을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 C2는 서열 번호: 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 79, 및 80 중 어느 하나를 포함하고/하거나, 조작된 C1은 서열 번호: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 및 65 중 어느 하나를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 C1은 서열 번호: 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 79, 및 80 중 어느 하나를 포함하고/하거나 조작된 C2는 서열 번호: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 및 65 중 어느 하나를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 C1 및 조작된 C2는 각각 서열 번호: 10/11, 12/13, 14/15, 16/17, 18/19, 20/21, 22/23, 24/25, 26/27, 28/29, 30/31, 32/33, 34/35, 36/37, 38/39, 40/41, 42/43, 44/45, 46/47, 48/49, 50/51, 52/53, 54/55, 56/57, 58/59, 60/61, 62/63, 64/65, 79/43, 및 80/51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 쌍을 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 C2 및 조작된 C1은 각각 서열 번호: 12/13, 14/15, 16/17, 18/19, 20/21, 22/23, 24/25, 26/27, 28/29, 30/31, 32/33, 34/35, 36/37, 38/39, 40/41, 42/43, 44/45, 46/47, 48/49, 50/51, 52/53, 54/55, 56/57, 58/59, 60/61, 62/63, 64/65, 79/43, 및 80/51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 쌍을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 C2 및 조작된 C1은 각각 서열 번호: 42 및 43의 서열 쌍을 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 C1 및 조작된 C2는 각각 서열 번호: 42 및 43의 서열 쌍을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 C2 및 조작된 C1은 각각 서열 번호: 50 및 51의 서열 쌍을 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 C1 및 조작된 C2는 각각 서열 번호: 50 및 51의 서열 쌍을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 C2 및 조작된 C1은 각각 서열 번호: 79 및 43의 서열 쌍을 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 C1 및 조작된 C2는 각각 서열 번호: 79 및 43의 서열 쌍을 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 C2 및 조작된 C1은 각각 서열 번호: 80 및 51의 서열 쌍을 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 C1 및 조작된 C2는 각각 서열 번호: 80 및 51의 서열 쌍을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는 Fab, (Fab)2, 바이바디(bibody), 트리바디(tribody), triFab, 직렬 연결된 Fab, Fab-Fv, 직렬 연결된 V 도메인, 직렬 연결된 scFv, 및 기타 포맷으로 만들어질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 질병 또는 상태의 검출, 진단, 예후 또는 치료를 위한 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체를 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시의 전술한 및 기타 특징 및 이점은 첨부된 도면을 참조하여 계속되는 여러 구현예들의 다음의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1a는 비환원 또는 환원 조건 하에서 정제 후 T8311 단백질의 제1 배치에 대한 SDS-PAGE 특성화(characterization)를 나타낸 것이다. 도 1b-1bb는 정제 후 T8311 단백질의 제1 배치에 대한 SEC-HPLC 특성화를 나타낸 것이다.
도 2a 및 2c는 비환원 또는 환원 조건 하에서 정제 후 T8311 단백질의 제2 배치에 대한 SDS-PAGE 특성화를 나타낸 것이다. 도 2b 및 2c는 정제 후 T8311 단백질의 제2 배치에 대한 SEC-HPLC 특성화를 나타낸 것이다.
도 3a-b는 온도 상승 시 T8311 단백질의 제1 배치에 대한 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 4는 T8311 단백질의 DSC 곡선을 나타낸 것으로, 이때 T8311-57과 T8311-61의 DSC 곡선은 오른쪽으로 이동하였으며, 이는 T8311-57과 T8311-61이 T8311-1에 비해 온도 상승에 대한 저항성이 상대적으로 더 강함을 나타낸다.
도 5는 T8311 단백질의 DLS 곡선을 나타낸 것이다.
도 6은 T8311-1, T8311-57, 및 T8311-61의 질량 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 표적 발현 세포에 대한 T8311 단백질의 결합 곡선을 나타낸 것이다.
도 8은 T8311 단백질의 기능을 확인하기 위한 리포터 유전자 검정 결과를 나타낸 것이다. T8311-57과 T8311-61은 PD-L1 발현 세포를 사용하여 4-1BB 매개 NF-KB 경로를 활성화하는 데 우수한 작용 효과(agonistic effect)를 보였다. G34(T8311-U14T2.G34-1.uIgG1)는 PD-L1 발현 세포를 사용한 RGA 테스트에서 약한 작용제 효과(agonist effect)를 나타냈다.
도 9는 T8311 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 다른 항체들과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율(clearance)이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 10은 정제 후 W3618 단백질의 SDS-PAGE(A) 및 SEC-HPLC(B) 특성화를 나타낸 것이다.
도 11은 온도 상승에 따른 W3618 단백질의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 12는 TRAC_인간 CAlpha(서열 번호: 1) 및 본원에 개시된 바와 같은 조작된 CAlpha, TRAC_WuXiBody 1.0(서열 번호: 10)의 서열 및 넘버링을 나타낸 것이다.
도 13은 TRBC2_인간 CBeta(서열 번호: 2) 및 본원에 개시된 바와 같은 조작된 CBeta, TRBC_WuXiBody 1.0(서열 번호: 8)의 서열 및 넘버링을 나타낸 것이다.
도 14는 2개의 WuXiBody 포맷 E17R 및 G25R과 대조군 포맷 G34를 보여준다.
도 15는 W3618 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. W3618-U4T1.E17R-57.uIgG1 및 W3618-U4T1.E17R-61.uIgG1은 W3618-U4T1.E17R-1.uIgG1과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 16은 비환원 또는 환원 조건 하에서 정제 후 W329001-U3T3 단백질의 SDS-PAGE 특성화(상부 패널), 및 정제 후 W329001-U3T3 단백질의 SEC-HPLC 특성화(하부 패널)를 나타낸 것이다.
도 17은 온도 상승에 따른 W329001-U3T3 단백질의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 18은 W329001-U3T3 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. W329001-U3T3.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U3T3.G25R-61.uIgG1은 W329001-U3T3.G25R-1.uIgG1과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 19는 비환원 또는 환원 조건 하에서 정제 후 W329001-U4T4 단백질의 SDS-PAGE 특성화(상단 패널), 및 정제 후 W329001-U4T4 단백질의 SEC-HPLC 특성화(중간 및 하단 패널)를 나타낸 것이다.
도 20은 온도 상승에 따른 W329001-U4T4 단백질의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 21은 W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1은 W329001-U4T4.G25R-1.uIgG1과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 22는 W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-78.uIgG1 단백질의 PK 분석 결과를 비교한 것이다.
도 23은 W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-79.uIgG1 단백질의 PK 분석 결과를 비교한 것이다.
도 2a 및 2c는 비환원 또는 환원 조건 하에서 정제 후 T8311 단백질의 제2 배치에 대한 SDS-PAGE 특성화를 나타낸 것이다. 도 2b 및 2c는 정제 후 T8311 단백질의 제2 배치에 대한 SEC-HPLC 특성화를 나타낸 것이다.
도 3a-b는 온도 상승 시 T8311 단백질의 제1 배치에 대한 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 4는 T8311 단백질의 DSC 곡선을 나타낸 것으로, 이때 T8311-57과 T8311-61의 DSC 곡선은 오른쪽으로 이동하였으며, 이는 T8311-57과 T8311-61이 T8311-1에 비해 온도 상승에 대한 저항성이 상대적으로 더 강함을 나타낸다.
도 5는 T8311 단백질의 DLS 곡선을 나타낸 것이다.
도 6은 T8311-1, T8311-57, 및 T8311-61의 질량 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 표적 발현 세포에 대한 T8311 단백질의 결합 곡선을 나타낸 것이다.
도 8은 T8311 단백질의 기능을 확인하기 위한 리포터 유전자 검정 결과를 나타낸 것이다. T8311-57과 T8311-61은 PD-L1 발현 세포를 사용하여 4-1BB 매개 NF-KB 경로를 활성화하는 데 우수한 작용 효과(agonistic effect)를 보였다. G34(T8311-U14T2.G34-1.uIgG1)는 PD-L1 발현 세포를 사용한 RGA 테스트에서 약한 작용제 효과(agonist effect)를 나타냈다.
도 9는 T8311 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 다른 항체들과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율(clearance)이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 10은 정제 후 W3618 단백질의 SDS-PAGE(A) 및 SEC-HPLC(B) 특성화를 나타낸 것이다.
도 11은 온도 상승에 따른 W3618 단백질의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 12는 TRAC_인간 CAlpha(서열 번호: 1) 및 본원에 개시된 바와 같은 조작된 CAlpha, TRAC_WuXiBody 1.0(서열 번호: 10)의 서열 및 넘버링을 나타낸 것이다.
도 13은 TRBC2_인간 CBeta(서열 번호: 2) 및 본원에 개시된 바와 같은 조작된 CBeta, TRBC_WuXiBody 1.0(서열 번호: 8)의 서열 및 넘버링을 나타낸 것이다.
도 14는 2개의 WuXiBody 포맷 E17R 및 G25R과 대조군 포맷 G34를 보여준다.
도 15는 W3618 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. W3618-U4T1.E17R-57.uIgG1 및 W3618-U4T1.E17R-61.uIgG1은 W3618-U4T1.E17R-1.uIgG1과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 16은 비환원 또는 환원 조건 하에서 정제 후 W329001-U3T3 단백질의 SDS-PAGE 특성화(상부 패널), 및 정제 후 W329001-U3T3 단백질의 SEC-HPLC 특성화(하부 패널)를 나타낸 것이다.
도 17은 온도 상승에 따른 W329001-U3T3 단백질의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 18은 W329001-U3T3 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. W329001-U3T3.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U3T3.G25R-61.uIgG1은 W329001-U3T3.G25R-1.uIgG1과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 19는 비환원 또는 환원 조건 하에서 정제 후 W329001-U4T4 단백질의 SDS-PAGE 특성화(상단 패널), 및 정제 후 W329001-U4T4 단백질의 SEC-HPLC 특성화(중간 및 하단 패널)를 나타낸 것이다.
도 20은 온도 상승에 따른 W329001-U4T4 단백질의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
도 21은 W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1 단백질의 PK 분석 결과를 나타낸 것이다. W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1은 W329001-U4T4.G25R-1.uIgG1과 비교하여 AUC가 더 크고 제거율이 더 작으면서 t½이 더 길다.
도 22는 W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-78.uIgG1 단백질의 PK 분석 결과를 비교한 것이다.
도 23은 W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-79.uIgG1 단백질의 PK 분석 결과를 비교한 것이다.
본 개시의 다음 설명은 단지 본 개시의 다양한 구현예들을 설명하기 위한 것이다. 따라서, 논의된 특정 수정은 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 개시의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 동등물, 변경 및 수정이 가능할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이며, 이러한 동등한 구현예들은 본원에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 간행물, 특허 및 특허 출원을 포함하여 본원에 인용된 모든 참고문헌들은 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참조문헌의 특정 내용이 본 개시내용과 모순되거나 일치하지 않는 경우, 본 개시내용이 우선한다.
본원에서 사용되는 특정 용어들은 PCT/CN2018/l06766(WO 2019/057122)에 정의되고/되거나 설명되어 있다. 이러한 정의 및/또는 설명은 본원에 포함되어 있으며, 달리 언급되지 않는 한 본 개시내용에 적용된다.
A. 폴리펩티드 복합체
일 측면에서, 본 개시는 N-말단에서 C-말단으로, 제1 T 세포 수용체(TCR) 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드;를 포함하는 폴리펩티드 복합체를 제공하며, 이때 C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 가지며, 이때 C1은 조작된 CBeta를 포함하고, C2는 조작된 CAlpha를 포함하거나, 또는 C1은 조작된 CAlpha를 포함하고, C2는 조작된 CBeta를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 제2 항원 결합 모이어티와 회합된 제1 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 제공하며, 이때 상기 제1 항원 결합 모이어티는 N-말단에서 C-말단으로, 제1 T 세포 수용체(TCR) 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하고, 이때 C1 및 C2는 C1에 포함된 제1 돌연변이된 잔기와 C2에 포함된 제2 돌연변이된 잔기 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 이때 C1은 조작된 CBeta를 포함하고, C2는 조작된 CAlpha를 포함하거나; 또는 C1은 조작된 CAlpha를 포함하고, C2는 조작된 CBeta를 포함하며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 갖고, 상기 제2 항원 결합 모이어티는 제1 항원 특이성과 다른 제2 항원 특이성을 갖는다.
다중특이적 포맷 및/또는 넘버링 편의성에 따라, 본 명세서에 개시된 바와 같은 넘버링 순서, 예컨대 제1, 제2 및 제3은 상이할 수 있다. 예를 들어, 제1 VH는 제2 VH로 넘버링될 수 있고, 제1 VL은 제2 VL로 넘버링될 수 있다. 또 다른 예로서, 제2 항원 결합 모이어티는 제1 항원 결합 모이어티로 넘버링될 수 있고, 제1 항원 결합 모이어티는 제2 항원 결합 모이어티로 넘버링될 수 있다. 도 14에 도시된 바와 같이, 선호도 및/또는 편의에 따라, VH1은 VH2로 넘버링될 수 있고, VL1은 VL2로 넘버링될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체는 CAlpha 및/또는 CBeta c-말단 영역들 또는 CAlpha 및/또는 CBeta의 c-말단에 공간적으로 근접한 잔기들에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 돌연변이는 이러한 돌연변이가 없는 CAlpha 및/또는 CBeta와 비교하여 CAlpha의 안정성, CBeta의 안정성, 및/또는 CAlpha-CBeta 계면 안정성을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 개시된 폴리펩티드 복합체는 이러한 돌연변이가 없는 폴리펩티드 복합체와 비교하여 향상된 발현 수준, 안정성, 및/또는 항원에 대한 친화성을 갖는다.
i. TCR 불변 영역
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는 TCR로부터 유래된 불변 영역을 포함한다. 고유한 TCR은 두 개의 폴리펩티드 사슬들로 구성되며, 일반적으로 두 가지 유형이 있다: 하나는 알파 및 베타 사슬로 구성되고(즉, 알파/베타 TCR), 다른 하나는 감마 및 델타 사슬로 구성된다(즉, 감마/델타 TCR). 이러한 두 유형은 구조적으로 유사하지만 위치와 기능이 뚜렷이 다르다. 약 95%의 인간 T 세포에는 알파/베타 TCR이 있지만, 나머지 5%에는 감마/델타 TCR이 있다. 알파 사슬의 전구체도 발견되며, 프리-알파 사슬(pre-alpha chain)로 명명된다. 2개의 TCR 폴리펩티드 사슬들 각각은 면역글로불린 도메인과 막 근위 영역(membrane proximal region)을 포함한다. 면역글로불린 영역은 가변 영역과 불변 영역을 포함하며, 면역글로불린 타입의 폴딩이 존재하는 것을 특징으로 한다. 각각의 TCR 폴리펩티드 사슬은, 두 TCR 사슬들을 함께 연결하는 이황화 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(예를 들어, 불변 도메인의 C 말단 또는 막 근위 영역의 N 말단에서)를 갖는다.
인간 TCR 알파 사슬 불변 영역(CAlpha 또는 Calpha로 지칭됨)은 도 12에 도시된 바와 같이 NCBI 수탁 번호 P01848 또는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 TRAC로 알려져 있다.
인간 TCR 베타 사슬 불변 영역(CBeta 또는 Cbeta로 지칭됨)은 TRBC1 및 TRBC2로 알려진 두 가지 다른 변이체를 갖는다(IMGT 명명법)(참조: Toyonaga B, et al., PNAs, Vol. 82, pp.8624-8628, Immunology (1985)). TRBC2_인간(CBeta)의 아미노산 서열은 도 13에서 서열 번호: 2로 기재되어 있다.
구체적으로, 고유한 TCR 베타 사슬은 74번 위치에 고유한 시스테인 잔기를 함유하고 있는데, 이는 페어링되지 않으므로 고유한 알파/베타 TCR에서 이황화 결합을 형성하지 않는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체에서, 이러한 고유한 시스테인 잔기는 존재하지 않거나 다른 잔기로 돌연변이된다. 이는 부정확한 사슬내 또는 사슬간 페어링을 피하는 데 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 고유한 시스테인 잔기는 다른 잔기, 예를 들어 세린 또는 알라닌(예를 들어, C74A)으로 치환된다. 특정 구현예에서, 상기 치환은 시험관 내에서 TCR 리폴딩 효율을 향상시킬 수 있다.
본 개시내용에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체의 제1 및 제2 TCR 불변 영역은 TCR 불변 영역들 사이에 이량체를 안정화시킬 수 있는 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체는 CAlpha 및/또는 CBeta c-말단 영역들 또는 CAlpha 및/또는 CBeta의 c-말단에 공간적으로 근접한 잔기들에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함하여 CAlpha의 안정성, CBeta의 안정성, 및/또는 CAlpha-CBeta 계면 안정성을 향상시킨다.
사슬간 결합은 하나의 TCR 불변 영역에 있는 하나의 아미노산 잔기와 다른 TCR 불변 영역에 있는 또 다른 아미노산 잔기 사이에 형성된다. 특정 구현예에서, 비-고유 사슬간 결합은 2개의 TCR 불변 영역들을 이량체로 회합할 수 있는 임의의 결합 또는 상호작용일 수 있다. 적합한 비-고유 사슬간 결합의 예로는 이황화 결합, 수소 결합, 정전기적 상호작용, 염다리, 또는 소수성-친수성 상호작용, 놉-인투-홀, 또는 이들의 조합이 포함된다. 비-고유 사슬간 결합의 예시는 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, TCR 불변 영역 이량체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 비-고유 사슬간 결합을 포함한다. 선택적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 비-고유 사슬간 결합 중 적어도 하나는 이황화 결합, 수소 결합, 정전기적 상호작용, 염다리, 또는 소수성-친수성 상호작용, 또는 이들의 조합이다.
돌연변이된 잔기를 포함하는 TCR 불변 영역은 본원에서 "조작된" TCR 불변 영역, 예를 들어, 조작된 CAlpha 또는 조작된 CBeta로도 지칭된다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드 복합체의 제1 TCR 불변 영역(C1)은 조작된 TCR 알파 사슬(CAlpha)을 포함하고, 제2 TCR 불변 영역(C2)은 조작된 TCR 베타 사슬(CBeta)을 포함한다. 특정 구현예에서, C1은 조작된 CBeta를 포함하고, C2는 조작된 CAlpha를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 TCR 불변 영역은 하나 이상의 돌연변이된 시스테인 잔기를 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 돌연변이된 잔기는 제1 조작된 TCR 불변 영역 및/또는 제2 조작된 TCR 불변 영역의 접촉 계면 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉 계면(contact interface)"은 폴리펩티드들이 서로 상호작용/회합하는 폴리펩티드 상의 특정 영역(들)을 지칭한다. 접촉 계면은 상호작용이 일어날 때 접촉하거나 회합되는 상응하는 아미노산 잔기(들)와 상호작용할 수 있는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 접촉 계면의 아미노산 잔기들은 연속적인 서열일 수도 있고 아닐 수도 있다. 예를 들어, 계면이 3차원인 경우, 계면 내의 아미노산 잔기들은 선형 서열 상의 상이한 위치에서 따로 떨어져 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 아미노산 잔기 9-35, 52-66, 71-86 및 122-127로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접촉 계면 내에 돌연변이된 시스테인 잔기와 같은 돌연변이된 잔기를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 아미노산 잔기 6-29, 37-67 및 86-95로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접촉 계면 내에 돌연변이된 시스테인 잔기와 같은 돌연변이된 잔기를 포함한다. 명시되지 않는 한, 본 개시내용에서 TCR 불변 영역 내의 아미노산 잔기들의 넘버링은 도 12 및 13에 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha와 조작된 CBeta 사이에 하나 이상의 이황화 결합이 형성될 수 있다. CBeta에서 돌연변이된 시스테인 잔기는 S56C, S16C, F13C, V12C, E14C, F13C, L62C, D58C, S76C, 및 R78C로 이루어진 그룹에서 선택되는 치환일 수 있고/있거나 CAlpha에서 돌연변이된 시스테인 잔기는 T49C, Y11C, L13C, S16C, V23C, Y44C, T46C, L51C, 및 S62C로 이루어진 그룹에서 선택되는 치환일 수 있다. 특정 구현예에서, 돌연변이된 시스테인 잔기들의 쌍은 CBeta의 S16C 및 CAlpha의 Y11C, CBeta의 F13C 및 CAlpha의 L13C, CBeta의 S16C 및 CAlpha의 L13C, CBeta의 V12C 및 CAlpha의 S16C, CBeta의 E14 및 CAlpha의 S16C, CBeta의 F13C 및 CAlpha의 V23C, CBeta의 L62C 및 CAlpha의 Y44C, CBeta의 D58C 및 CAlpha의 T46C, CBeta의 S76C 및 CAlpha의 T46C, CBeta의 S56C 및 CAlpha의 T49C, CBeta의 S56C 및 CAlpha의 L51C, CBeta의 S56C 및 CAlpha의 S62C, 및 CBeta의 R78C 및 CAlpha의 S62C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환 쌍일 수 있으며, 이때 상기 시스테인 잔기들의 쌍은 비-고유 사슬간 이황화 결합을 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 CBeta는 CAlpha 상의 P8C, CAlpha 상의 A9C, CAlpha 상의 V10C, CAlpha 상의 F26C, CAlpha 상의 F29C, CAlpha 상의 T33C, CAlpha 상의 Q34C, CAlpha 상의 V35C, CAlpha 상의 S36C, CAlpha 상의 S38C, CAlpha 상의 K39C, CAlpha 상의 F78C, CAlpha 상의 N80C, CAlpha 상의 S81C, CAlpha 상의 I82C, CAlpha 상의 P84C, CAlpha 상의 D86C, CAlpha 상의 T87C, CAlpha 상의 F88C, CAlpha 상의 F89C, CAlpha 상의 P90C, 및 CBeta 상의 A18C로부터 선택된, 하나 이상의 비-고유 이황화 결합을 형성하기 위한 하나 이상의 돌연변이된 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 CBeta는 CAlpha 상의 F26C 및 F78C, CAlpha 상의 S36C 및 N80C, CAlpha 상의 S38C 및 N80C, CAlpha 상의 K39C 및 N80C, CAlpha 상의 Q34C 및 S81C, CAlpha 상의 V35C 및 S81C, CAlpha 상의 S36C 및 S81C, CAlpha 상의 Q34C 및 I82C, CAlpha 상의 P8C 및 P84C, CAlpha 상의 F29C 및 P84C, CAlpha 상의 T33C 및 P84C, CAlpha 상의 P8C 및 D86C, CAlpha 상의 P8C 및 T87C, CAlpha 상의 A9C 및 F88C, CAlpha 상의 V10C 및 F89C, CAlpha 상의 P90C 및 CBeta 상의 A18C, CAlpha 상의 P8C, D86C, P90C 및 CBeta 상의 A18C, CAlpha 상의 P8C 및 D86C로부터 선택된, 비-고유 이황화 결합을 형성하기 위한 하나 이상의 돌연변이된 잔기들의 그룹을 포함한다.
본원 전체에 걸쳐 본원에서 사용된 바와 같이, TCR 불변 영역과 관련하여 "XnY"는 TCR 불변 영역 상의 n번째 아미노산 잔기 X(본원에 제공된 도 12 내지 13의 넘버링에 기초함)가 아미노산 잔기 Y로 대체됨을 의미하는 것으로 의도되며, 이때 X와 Y는 각각 특정 아미노산 잔기의 한 글자 약어이다. 숫자 n은 전적으로 도 12 내지 13에 제공된 넘버링을 기반으로 하며, 이의 실제 위치와 다르게 나타날 수 있다.
비-고유 아미노산 잔기에 더하여, 특정 구현예에서 조작된 TCR 불변 영역은 야생형 TCR 불변 영역 서열에서 하나 이상의 고유 잔기에 대한 추가적인 변형을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가적인 변형의 예에는, 예를 들어 고유한 시스테인 잔기에 대한 변형, 고유한 글리코실화 부위에 대한 변형 및/또는 고유 루프에 대한 변형이 포함된다.
특정 구현예에서, 조작된 CBeta에는 적어도 하나의 고유한 시스테인 잔기가 존재하지 않거나 존재한다. 예를 들어, CBeta의 위치 C74에 있는 고유한 시스테인 잔기가 조작된 CBeta에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는 CBeta 상의 고유한 시스테인 잔기의 존재 및 부재 모두를 허용한다는 점에서 유리한 것으로 여겨진다. 가용성 TCR 이종이량체 상의 고유한 시스테인 잔기의 존재가 TCR의 리간드 결합 능력에 불리한 것으로 제안되었지만(예를 들어, 미국 특허 번호 제7,666,604호 참조), 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는 이의 항원 결합 활성에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 이러한 고유한 시스테인 잔기의 존재를 견딜 수 있다. 또한, TCR 이종이량체의 고유한 이황화 결합이 TCR 이종이량체를 안정화시키는 데 좋다는 Wu 등[참조: Wu et al. mAbs, 7(2), pp.364-376 (2005)]의 반대되는 교시에도 불구하고, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는 고유한 시스테인 잔기의 부재 하에서도 높은 수준으로 발현되었다.
특정 구현예에서, 고유한 TCR 불변 영역에 존재하는 하나 이상의 고유한 글리코실화 부위는 본 개시내용에 제공된 폴리펩티드 복합체에서 변형(예를 들어, 제거)되거나 유지될 수 있다. 폴리펩티드 서열과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "글리코실화 부위(glycosylation site)"는 탄수화물 모이어티(예를 들어, 올리고당 구조)가 부착될 수 있는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기를 지칭한다. 항체와 같은 폴리펩티드의 글리코실화는 통상적으로 N-연결 또는 O-연결 글리코실화이다. N-연결 글리코실화는 아스파라긴 잔기, 예를 들어, 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌과 같은 트리펩티드 서열 내의 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 모이어티가 부착되는 것을 의미하며, 이때 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. O-연결 글리코실화는 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스, 또는 자일로스와 같은 당류 중 하나가 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착되는 것을 의미한다. 고유한 글리코실화 부위의 제거는 하나 이상의 상기 기재된 트리펩티드 서열(N-연결된 글리코실화 부위의 경우) 또는 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기(O-연결된 글리코실화 부위의 경우)가 치환되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체에서, 적어도 하나의 고유한 글리코실화 부위가 조작된 TCR 불변 영역, 예를 들어, 제1 및/또는 제2 TCR 불변 영역에 존재하지 않거나 존재한다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는, CAlpha(즉, N34, N68, 및 N79) 및 CBeta(즉, N69)와 같은 TCR 불변 영역 상의 N-연결 글리코실화 부위의 존재가 단백질 발현 및 안정성에 필요하다는 기존의 교시(참조: Wu et al., Mabs, 7:2, 364-376, 2015)와 대조적으로, 단백질 발현 및 안정성에 영향을 미치지 않으면서 글리코실화 부위의 전부 또는 일부의 제거를 견딜 수 있는 것으로 여겨진다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체에서, 조작된 CAlpha 내에 적어도 하나의 N-글리코실화 부위, 예를 들어, N34, N68, N79 및 N61이 존재하지 않거나 존재한다. 특정 구현예에서, 조작된 CBeta 내에 적어도 하나의 N-글리코실화 부위, 예를 들어 N69가 존재하지 않거나 존재한다.
특정 구현예에서, 고유한 TCR 불변 영역에 존재하는 하나 이상의 고유한 2차 구조물은 본 개시에서 제공된 폴리펩티드 복합체에서 변형(예를 들어, 제거)되거나 유지될 수 있다. 특정 구현예에서, 고유 루프(예컨대 고유한 CBeta의 FG 루프 및/또는 DE 루프)는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체에서 변형(예를 들어, 제거)되거나 유지된다. 용어 "FG 루프" 및 "DE 루프"는 TCR 베타 사슬 불변 도메인에서 주로 발견되는 구조물이다. FG 루프는 고유한 CBeta의 아미노산 잔기 101-117을 포함하며, CD3에 대한 알파/베타 TCR 공동의 한 구성요소를 형성하는 비정상적으로 길쭉한 용매 노출 구조 요소이다. DE 루프는 고유한 CBeta의 아미노산 잔기 66-71을 포함한다. 특정 구현예에서, FG 루프에 상기 서열이 존재하지 않고/않거나 YPSN(서열 번호: 81)으로 대체된다. 특정 구현예에서, 고유한 DE 루프에 상기 서열이 존재하지 않고/않거나 QSGR(서열 번호: 82)로 대체된다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및 CBeta는 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시키기 위해 뮤린 TCR의 안정성에 기여하는 적어도 하나의 상응하는 아미노산 잔기로 치환된 적어도 하나의 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 C-말단에 하나 이상의 돌연변이된 잔기, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 돌연변이된 잔기를 포함하고, 이때 돌연변이된 잔기는 인간 IgG1 힌지 서열, 인간 카파 경쇄 c-말단 서열, PDB-5DK3(인간 IgG4) CH1 영역 서열, 인간 람다 경쇄 c-말단 영역 서열, PDB-1IGT(마우스 IgG2a) CH1 영역 서열, PDB-1IGT(마우스 IgG2a) 카파 경쇄 c-말단 영역 서열, 인간 IgG2 힌지 영역 서열(예를 들어, ERKCC-ERKSC, 서열 번호: 3), PDB-5E8E(인간 IgA) CH1 영역 서열, PDB-5E8E(인간 IgA) 카파 경쇄 c-말단 영역 서열, PDB-1DEE(인간 IgM) CH1 영역 서열, 인간 IgE CH1 영역 서열, 또는 인간 IgD CH1 영역 서열로부터 유래된 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 예를 들어 C-말단에서 CAlpha의 하나 이상의 변형은 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시킬 수 있다. 특정 구현예에서, CAlpha c-말단 잔기(CAlpha의 c-말단 영역에 있는 잔기, 예를 들어, 위치 81-96, 84-95, 92-95, 또는 92-96에 있는 아미노산 잔기)를 인간 IgG1 서열 세그먼트 또는 인간 카파 경쇄 c-말단 세그먼트로 교체하는 것은 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에 돌연변이를 포함하고, 이때 C-말단은 인간 IgG1 힌지 서열로부터 유래된 아미노산 서열, 예를 들어, "EPKS"(서열 번호: 4) 및 "VEPKS"(서열 번호: 5)를 포함한다. 예를 들어, 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에서 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "VEPKS"(서열 번호: 5)를 갖는 돌연변이를 포함한다. 또 다른 예를 들면, 조작된 CAlpha는 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "EPKS"(서열 번호: 4)로 CAlpha의 C-말단에서 돌연변이를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에 돌연변이를 포함하고, 이때 C-말단은 인간 카파 경쇄 c-말단 잔기로부터 유래된 아미노산 서열, 예를 들어, "NRGE"(서열 번호: 7)를 포함한다. 예를 들어, 조작된 CAlpha는 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "NRGE"(서열 번호: 7)로 CAlpha의 C-말단에서 돌연변이를 포함한다.
특정 구현예에서, CBeta 상의 적어도 하나의 아미노산 잔기, 예를 들어, CAlpha의 C-말단에 구조적으로 또는 공간적으로 근접한 잔기의 변형은 또한 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 CBeta는 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체의 안정성 및/또는 발현 수준을 향상시키기 위해 뮤린 TCR로부터의 상응하는 하나 이상의 아미노산 잔기로 돌연변이된 하나 이상의 잔기를 포함한다. 예를 들어, 조작된 CAlpha는 P92S, E93D, S94V, 및 S95P 치환으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이된 잔기를 포함하고/하거나 조작된 CBeta는 E17K 및 S21A 치환으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이된 잔기를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기 P92S, E93D, S94V, 및 S95P를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기 E17K 및 S21A를 포함한다. 특정 구현예에서, 조작된 CAlpha는 돌연변이된 잔기 P92S, E93D, S94V, 및 S95P를 포함하고, 조작된 CBeta는 돌연변이된 잔기 E17K 및 S21A를 포함한다.
특정 구현예에서, 조작된 CAlpha 및/또는 조작된 CBeta는 CAlpha 상의 S22F, T33I, 및 A73T, 및 TCR CBeta 상의 E17K, H22R, D38P, 및 S53D로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 돌연변이를 포함한다.
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체에서, TCR로부터 유래된 불변 영역은 항체로부터 유래된 가변 영역에 작동가능하게 연결된다. 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역은 스페이서를 사용하거나 사용하지 않고 TCR 불변 영역에 작동가능하게 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 항체 중쇄 가변 도메인(VH)은 제1 결합 도메인에서 제1 TCR 불변 영역(C1)에 융합되고, 제1 항체 경쇄 가변 도메인(VL)은 제2 결합 도메인에서 제2 TCR 불변 영역(C2)에 융합된다.
특정 구현예에서, 제1 결합 도메인은 항체 V/C 접합부의 C 말단 단편의 적어도 일부, 및 TCR V/C 접합부의 N-말단 단편의 적어도 일부를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체 V/C 접합부(antibody V/C conjunction)"는 항체 가변 도메인과 불변 도메인의 경계, 예를 들어, 중쇄 가변 도메인과 CH1 도메인 사이 또는 경쇄 가변 도메인과 경쇄 불변 도메인 사이의 경계를 지칭한다. 유사하게, 용어 "TCR V/C 접합부"는 TCR 가변 도메인과 불변 도메인의 경계, 예를 들어, TCR Alpha 가변 도메인과 불변 도메인 사이 또는 TCR Beta 가변 도메인과 불변 도메인 사이의 경계를 지칭한다.
제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인과 같은 결합 도메인은 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 제1 폴리펩티드는 화학식 I: VH-HCJ-C1에서와 같이 작동가능하게 연결된 도메인들을 포함하는 서열을 포함하고, 제2 폴리펩티드는 화학식 II: VL-LCJ-C2에서와 같이 작동가능하게 연결된 도메인들을 포함하는 서열을 포함하며, 이때:
VH는 항체의 중쇄 가변 도메인이고;
HCJ는 상기 정의된 바와 같은 제1 결합 도메인이며;
C1은 상기 정의된 바와 같은 제1 TCR 불변 도메인이고;
VL은 항체의 경쇄 가변 도메인이며;
LCJ는 상기 정의된 바와 같은 제2 결합 도메인이고;
C2는 상기 정의된 바와 같은 제2 TCR 불변 도메인이다.
HCJ 및 LCJ의 다양한 서열들은 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
미국 특허 번호 제9,683,052호는 TCR 불변 영역들 사이의 접촉 계면 내의 특정 잔기들이 2개의 중쇄들의 이종이량체 페어링을 용이하게 하기 위해 Fc 영역으로 조작될 수 있음을 개시하고 있다. 본원에 개시된 TCR 불변 영역들 사이의 접촉 계면 내의 이러한 잔기들 및/또는 상응하는 잔기들은 또한 경쇄와 중쇄 사이의 페어링을 용이하게 하기 위해 Fab 영역, 예를 들어, CH1 및 CL 도메인으로 조작될 수 있다.
ii. 항체 가변 영역
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH) 및 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 통상적인 고유 항체에서, 가변 영역은, 예를 들어 N-말단에서 C-말단까지 화학식 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4로 기재된 바와 같이 플랭킹 프레임워크(FR) 영역이 개재된 3개의 CDR 영역들을 포함한다. 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체는 이러한 통상적인 항체 가변 영역을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 가변 도메인은, 가변 도메인이 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 한, 항체 중쇄 또는 경쇄의 모든 4개 또는 4개 미만의 FR들과 함께 3개 또는 3개 미만의 CDR들을 모두 포함할 수 있다.
상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 갖는다. 환언하면, VH와 VL은 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 부위를 형성한다. 항원 특이성은 임의의 적합한 항원 또는 에피토프, 예를 들어, 외인성 항원, 내인성 항원, 자가항원, 신생항원, 바이러스 항원, 또는 종양 항원인 임의의 적합한 항원 또는 에피토프에 대한 것일 수 있다. 외인성 항원은 흡입, 섭취 또는 주사에 의해 체내로 도입되며, 세포내이입 또는 식세포작용에 의해 항원 제시 세포(APC)들에 의해 제시될 수 있으며, MHC II 복합체를 형성한다. 내인성 항원은 세포 대사, 세포내 바이러스 또는 박테리아 감염의 결과로 정상 세포 내에서 생성되며, 이는 MHC I 복합체를 형성할 수 있다. 자가항원(예를 들어, 펩티드, DNA 또는 RNA 등)은 자가면역 질병을 앓고 있는 환자의 면역계에 의해 인식되지만, 정상적인 상태에서는 이 항원이 면역계의 표적이 되어서는 안 된다. 신생항원은 정상적인 신체에서는 전혀 존재하지 않으나 종양이나 암과 같은 특정 질병 때문에 생성된다. 특정 구현예에서, 상기 항원은 특정 질병(예를 들어, 종양 또는 암, 자가면역 질병, 감염성 및 기생충 질병, 심혈관 질병, 신경병증, 신경정신병적 상태, 손상, 염증, 응고 장애)과 관련되어 있다. 특정 구현예에서, 상기 항원은 면역계(예를 들어, B 세포, T 세포, NK 세포, 대식세포 등과 같은 면역 세포)와 관련되어 있다.
특정 구현예에서, 제1 항원 특이성은 면역 관련 항원 또는 이의 에피토프에 대한 것이다. 면역 관련 항원의 예에는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 세포(NK 세포) 특이적 수용체 분자가 포함된다.
T 세포 특이적 수용체 분자는, T 세포가 항원 제시 세포 또는 APC라고 하는 또 다른 세포에 의해 제시된 에피토프/항원에 결합하고, 추가 신호가 존재하는 경우, 이에 의해 활성화되고 이에 반응하도록 한다. T 세포 특이적 수용체 분자는 TCR, CD3, CD28, CD134(OX40이라고도 함), 4-1BB, CD5, 및 CD95(Fas 수용체로도 공지됨)일 수 있다.
NK 세포 특이적 수용체 분자의 예에는 CD16, 저친화성 Fc 수용체 및 NKG2D, 및 CD2가 포함된다.
특정 구현예에서, 제1 항원 특이성은 종양 관련 항원 또는 이의 에피토프에 대한 것이다. 용어 "종양 관련 항원(tumor associated antigen)"은 종양 세포 표면에 제시되거나 제시될 수 있고 종양 세포 상에 또는 종양 세포 내에 위치하는 항원을 지칭한다. 일부 구현예에서, 종양 관련 항원은 정상, 즉 비-종양 세포가 아닌 종양 세포에 의해서만 제시될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 종양 관련 항원은 오로지 종양 세포에서만 발현될 수 있거나 비-종양 세포와 비교하여 종양 특이적 돌연변이를 나타낼 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 종양 관련 항원은 종양 세포 및 비-종양 세포 둘 다에서 발견될 수 있지만, 비-종양 세포와 비교할 때 종양 세포에서 과발현되거나 비-종양 조직에 비해 종양 조직의 구조가 덜 조밀하기 때문에 종양 세포에서 항체 결합에 접근할 수 있다. 일부 구현예에서 종양 관련 항원은 종양의 혈관구조(vasculature)에 위치한다. 종양 관련 표면 항원의 실례는 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 제1 항원 특이성은 CD3, 4.1BB (CD137), OX40 (CD134), CD16, CD47, CD19, CD20, CD22, CD33, CD38, CD123, CD133, CEA, cdH3, EpCAM, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), EGFRvIII(EGFR의 돌연변이형), HER2, HER3, dLL3, BCMA, 시알릴-Lea, 5T4, ROR1, 흑색종 관련 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸, 메소텔린, 엽산 수용체 1, VEGF 수용체, EpCAM, HER2/neu, HER3/neu, G250, CEA, MAGE, 프로테오글리칸, VEGF, FGFR, alphaVbeta3-인테그린, HLA, HLA-DR, ASC, CD1, CD2, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD11, CD13, CD14, CD21, CD23, CD24, CD28, CD30, CD37, CD40, CD41, CD44, CD52, CD64, c-erb-2, CALLA, MHCII, CD44v3, CD44v6, p97, 강글리오사이드 GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1b, GT3, GQ1, NY-ESO-1, NFX2, SSX2, SSX4 Trp2, gp100, 티로시나제, Muc-1, 텔로머라제, 서바이빈(survivin), G250, p53, CA125 MUC, Wue 항원, Lewis Y 항원, HSP-27, HSP-70, HSP-72, HSP-90, Pgp, MCSP, EpHA2, 세포 표면 표적 GC182, GT468 또는 GT512, IL-17, IL-20, IL-13, 및 IL-4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원 또는 이의 에피토프에 대한 것이다.
항체 가변 도메인은 모 항체로부터 유도될 수 있다. 모 항체는, 예를 들어 완전 인간 항체, 인간화 항체, 또는 동물 항체(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 양, 소, 개 등)를 포함하는 모든 유형의 항체일 수 있다. 모 항체는 단클론 항체 또는 다클론 항체일 수 있다.
특정 구현예에서, 모 항체는 단클론 항체이다. 단클론 항체는 당업계에 공지된 다양한 방법들, 예를 들어, 하이브리도마 기술, 재조합 방법, 파지 디스플레이, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 생산될 수 있다. 항체를 생산하는 예시적인 방법은 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 모 항체는, 예를 들어, CDR 서열을 상이한 프레임워크 또는 스캐폴드에 이식하기 위해, 하나 이상의 프레임워크 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 치환하기 위해, 친화성 성숙을 위해 하나 이상의 CDR 영역에서 하나 이상의 잔기를 대체하기 위한 목적 등을 위해 추가로 변형될 수 있다. 이들은 통상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
모 항체는 또한 당업계에 공지된 치료용 항체, 예를 들어 치료용 또는 진단용으로 FDA에 의해 승인된 항체, 상태를 치료하기 위해 임상 시험 중인 항체, 또는 연구 및 개발 중인 항체일 수 있다. 공지된 항체의 가변 영역에 대한 폴리뉴클레오티드 서열 및 단백질 서열은, 예를 들어, www.ncbi.nlm nih gov/entrez-/query.fcgi; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.sciquest.com/; www.abcam.com/; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html과 같은 공공 데이터베이스로부터 입수할 수 있다. 치료용 항체의 예시는 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 개시된 치료용 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 CTLA-4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 CTLA-4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 4-1BB에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 4-1BB에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 항원 결합 모이어티는 HER2의 2개의 개별 도메인들에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원-결합 모이어티는 HER2 D2에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 HER2 D4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 HER2 D4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 HER2 D2에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-17에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-20에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-20에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-17에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-4에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-13에 결합한다. 특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 IL-13에 결합한다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-4에 결합한다.
CDR은 항원 결합을 담당하는 것으로 알려져 있지만, 6개의 CDR들 모두가 필수불가결하거나 변경 불가능한 것은 아님이 밝혀졌다. 환언하면, 하나 이상의 CDR을 교체, 변경 또는 변형하는 것이 가능하지만, 항원에 대한 특이적 결합 친화도가 실질적으로 유지된다.
이중특이적 폴리펩티드 복합체
일 측면에서, 본 개시는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 본 명세서에 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "이중특이적"은 각각 상이한 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 2개의 항원 결합 모이어티들이 있음을 의미한다. 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 제1 TCR 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 중쇄 가변 도메인 및 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 모이어티를 포함하며, 이때 C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 및 안정화 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있다. 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 제2 항원 결합 모이어티를 추가로 포함하지만 TCR 불변 영역으로부터 유래된 서열을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 개시는 제2 항원 결합 모이어티와 회합된 제1 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 제공하며, 이때,
상기 제1 항원-결합 모이어티는,
N-말단에서 C-말단으로, 제1 T 세포 수용체(TCR) 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및
N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드;를 포함하고,
이때,
C1은 조작된 CBeta를 포함하고, C2는 조작된 CAlpha를 포함하거나; 또는 C1은 조작된 CAlpha를 포함하고, C2는 조작된 CBeta를 포함하며,
C1 및 C2는 C1에 포함된 제1 돌연변이된 잔기와 C2에 포함된 제2 돌연변이된 잔기 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 이량체를 안정화시킬 수 있으며,
CAlpha 및/또는 CBeta는 이량체를 더 안정화시키기 위해 CAlpha 및/또는 CBeta의 C-말단 영역에서 또는 CAlpha 및/또는 CBeta의 c-말단에 공간적으로 근접한 아미노산 위치에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고,
상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 가지며,
상기 제2 항원 결합 모이어티는 제1 항원 특이성과 다른 제2 항원 특이성을 갖는다.
본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인이 미스페어링(mispairing)되는 경향이 훨씬 적고, 안정성 및/또는 발현 수준이 증가한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 제2 항원 결합 모이어티는 제2 항체의 제2 중쇄 가변 도메인(VH2) 및 제2 경쇄 가변 도메인(VL2)을 포함한다. 특정 구현예에서, VH2 및 VL2 중 적어도 하나는 항체 불변 영역에 작동가능하게 연결되거나, VH2 및 VL2가 둘 다 각각 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 작동가능하게 연결된다. 특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 VH2에 작동가능하게 연결된 항체 불변 CH1 도메인, 및 VL2에 작동가능하게 연결된 항체 경쇄 불변 도메인을 추가로 포함한다. 예를 들어, 제2 항원 결합 모이어티는 Fab를 포함한다.
제1, 제2, 제3 및 제4 가변 도메인(예를 들어, VH1, VH2, VL1 및 VL2)이 하나의 세포에서 발현되는 경우, VH1이 VL1과 특이적으로 페어링되고, VH2가 VL2와 특이적으로 페어링되어 생성된 이중특이적 단백질 생성물이 정확한 항원 결합 특이성을 가질 수 있도록 하는 것이 매우 바람직하다. 그러나, 하이브리드-하이브리도마(또는 쿼드로마(quadroma))와 같은 기존 기술에서는 VH1, VH2, VL1 및 VL2의 무작위 페어링이 발생하여 결과적으로 최대 10개의 다른 종이 생성되며, 그 중 하나만이 기능적 이중특이적 항원 결합 분자이다. 이는 생산 수율을 감소시킬 뿐만 아니라 표적 생성물의 정제를 복잡하게 만든다.
실례로, 제1 항원 결합 도메인은 VL1-C2와 페어링되는 VH1-C1을 포함하고, 제2 항원 결합 도메인은 VL2-CL과 페어링되는 VH2-CH1을 포함한다. 놀랍게도, C1과 C2는 서로 우선적으로 회합되고, CL 또는 CH1과 회합하는 경향이 적기 때문에 C1-CH, C1-CL, C2-CH, 및 C2-CL과 같은 원치 않는 쌍의 형성이 억제되고 크게 감소되는 것으로 밝혀졌다. C1-C2의 특이적 회합의 결과로, VH1은 VL1과 특이적으로 페어링되어 제1 항원 결합 부위가 되고, CH1은 CL과 특이적으로 페어링되어 제2 항원 결합 부위를 제공하는 VH2-VL2의 특이적인 페어링 허용한다. 따라서, 제1 항원 결합 모이어티 및 제2 항원 결합 모이어티는 미스매치(mismatch)되는 경향이 적으며, 예를 들어 VH1-VL2, VH2-VL1, VH1-VH2, VL1-VL2 사이의 미스페어링은 제1 및 제2 항원 결합 모이어티 둘 모두가, 예를 들어, VH1-CH1, VL1-CL, VH2-CH1, 및 VL2-CL 형태의 천연 Fab의 대응물인 경우 그렇지 않았을 경우보다 현저히 감소될 것이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는, 세포로부터 발현되는 경우, 비슷한 조건 하에서 발현된 참조 분자보다 미스페어링 생성물이 현저히 줄어들고/들거나(예를 들어, 미스페어링 생성물이 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상 줄어듬), 생산 수율이 현저히 높아질 것이며(예를 들어, 수율이 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 그 이상 높아짐), 이때 참조 분자는 달리 C1 대신 고유한 CH1을 갖고 C2 대신 고유한 CL을 갖는 것을 제외하고는 이중특이적 폴리펩티드 복합체와 동일하다.
특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 항원 결합 모이어티는 다가, 예컨대 2가, 3가, 4가이다. 본원에서 사용되는 용어 "결합가(valent)"는 주어진 분자에 특정 수의 항원 결합 부위가 존재하는 것을 의미한다. 따라서, "2가", "4가" 및 "6가"라는 용어는 항원 결합 분자에 각각 2개의 결합 부위, 4개의 결합 부위, 및 6개의 결합 부위가 존재하는 것을 의미한다. 2가 분자는 2개의 결합 부위가 모두 동일한 항원 또는 동일한 에피토프의 특이적 결합을 위한 것일 경우 단일특이적일 수 있다. 유사하게, 3가 분자는, 예를 들어, 2개의 결합 부위가 제1 항원(또는 에피토프)에 대해 단일특이적이고, 제3 결합 부위가 제2 항원(또는 에피토프)에 대해 특이적인 경우 이중특이적일 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 제1 및/또는 제2 항원 결합 모이어티는 동일한 항원 또는 에피토프에 특이적인 적어도 2개의 결합 부위들을 갖는 2가, 3가 또는 4가 항원 결합 모이어티일 수 있다. 이는 특정 구현예에서 1가 대응물보다 항원 또는 에피토프에 대한 더 강한 결합을 제공한다. 특정 구현예에서, 2가 항원 결합 모이어티에서, 결합 부위의 제1 결합가 및 결합 부위의 제2 결합가는 구조적으로 동일하거나(즉, 동일한 서열을 가짐), 또는 구조적으로 상이하다(즉, 동일한 특이성을 갖지만 상이한 서열을 가짐).
특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 항원 결합 모이어티는 다가 항원 결합 모이어티이고, 스페이서와 사용하거나 사용하지 않고 함께 작동가능하게 연결된 2개 이상의 항원 결합 부위들을 포함한다.
특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 항원 결합 모이어티는 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fd, Fv, 및 scFv 단편, 및 상기 Spiess 등(참조: Spiess et al., 2015) 및 상기 Brinkmann 등(참조: Brinkmann et al., 2017)에 기재된 다른 단편들, 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하며, 이들은 중쇄 및/또는 경쇄에서 스페이서를 사용하거나 사용하지 않고 연결되어 적어도 하나의 항원 결합 모이어티를 형성한다.
특정 구현예에서, 제2 항원 결합 모이어티는 제2 항체의 2개 이상의 Fab를 포함한다. 2개의 Fab는 서로 작동가능하게 연결될 수 있으며, 예를 들어 제1 Fab는 중간에 스페이서를 사용하거나 사용하지 않고 중쇄를 통해 제2 Fab에 공유 부착될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 항원 결합 모이어티는 제1 이량체화 도메인을 추가로 포함하고, 제2 항원 결합 모이어티는 제2 이량체화 도메인을 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "이량체화 도메인"은 서로 회합하여 이량체를 형성할 수 있거나, 일부 예에서 두 펩티드의 자발적인 이량체화를 가능하게 하는 펩티드 도메인을 지칭한다.
특정 구현예에서, 제1 이량체화 도메인은 제2 이량체화 도메인과 회합될 수 있다. 상기 회합은 임의의 적합한 상호작용 또는 연결 또는 결합을 통해, 예를 들어, 커넥터, 이황화 결합, 수소 결합, 정전기적 상호작용, 염다리, 또는 소수성-친수성 상호작용, 또는 이들의 조합을 통해 이루어질 수 있다. 예시적인 이량체화 도메인은, 제한 없이, 항체 힌지 영역, 항체 CH2 도메인, 항체 CH3 도메인, 및 서로 이량체화 및 회합할 수 있는 다른 적합한 단백질 단량체를 포함한다. 힌지 영역, CH2 및/또는 CH3 도메인은 IgG1, IgG2, 및 IgG4와 같은 임의의 항체 이소형(isotype)으로부터 유래될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 이량체화 도메인은 항체 힌지 영역의 적어도 일부를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 이량체화 도메인은 항체 CH2 도메인 및/또는 항체 CH3 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 이량체화 도메인은 힌지-Fc 영역의 적어도 일부, 즉 힌지-CH2-CH3 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 이량체화 도메인은 제1 TCR 불변 영역의 C 말단에 작동가능하게 연결될 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 이량체화 도메인은 제2 항원 결합 모이어티의 항체 CH1 불변 영역의 C 말단에 작동가능하게 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 이량체화 도메인은 제3 결합 도메인에 있는 제1 TCR 불변 영역(C1)에 (중간에 스페이서를 사용하거나 사용하지 않고) 작동가능하게 연결된다. 제3 결합 도메인의 다양한 디자인 및 서열은 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 제1 이량체화 도메인은 조작된 TCR 불변 영역의 C-말단에 작동가능하게 연결되어 함께 키메라 불변 영역을 형성한다. 환언하면, 키메라 불변 영역은 조작된 TCR 불변 영역과 작동가능하게 연결된 제1 이량체화 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 키메라 불변 영역은 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터 유래된 제1 힌지-Fc 영역에 부착된 조작된 CBeta를 포함한다. 이러한 키메라 불변 영역의 예시적인 서열은 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 키메라 불변 영역은 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터 유래된 제1 힌지에 부착된 조작된 CAlpha를 포함한다. 이러한 키메라 불변 영역의 예시적인 서열은 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 키메라 불변 영역은 제1 항체 CH2 도메인 및/또는 제1 항체 CH3 도메인을 추가로 포함한다. 예를 들어, 키메라 불변 영역은 제3 결합 도메인의 C-말단에 부착된 제1 항체 CH2-CH3 도메인을 추가로 포함한다. 이러한 키메라 불변 영역의 예시적인 서열은 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
키메라 불변 영역 및 제2 TCR 불변 도메인의 이러한 쌍들은, 원하는 항체 가변 영역에 융합되도록 조작되어 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체를 제공할 수 있다는 점에서 유용하다. 예를 들어, 항체 중쇄 가변 영역은 키메라 불변 영역(C1 포함)에 융합되어 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체의 제1 폴리펩티드 사슬이 될 수 있으며; 유사하게, 항체 경쇄 가변 영역은 제2 TCR 불변 도메인(C2 포함)에 융합되어 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체의 제2 폴리펩티드 사슬이 될 수 있다.
키메라 불변 영역 및 제2 TCR 불변 도메인의 이러한 쌍들은 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 제1 항원 결합 모이어티를 생성하기 위한 플랫폼으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 항체의 가변 영역은 플랫폼 서열(예를 들어, 각각 키메라 불변 도메인에 VH를 융합하고 TCR 불변 도메인에 VL을 융합함)의 N-말단에서 융합될 수 있다. 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 생산하기 위해, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체로 회합되도록 제2 항원 결합 모이어티를 설계 및 생산할 수 있다.
특정 구현예에서, 제2 이량체화 도메인은 힌지 영역을 포함한다. 힌지 영역은 IgG1, IgG2, 또는 IgG4와 같은 항체로부터 유래될 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 이량체화 도메인은 선택적으로, 항체 CH2 도메인 및/또는 예를 들어, 힌지-Fc 영역과 같은 항체 CH3 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 상기 힌지 영역은 제2 항원 결합 부위(예를 들어, Fab)의 항체 중쇄에 부착될 수 있다.
이중특이적 폴리펩티드 복합체에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 이량체로 회합될 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 서로 다르며, 동종이량체화를 방해하고/하거나 이종이량체화를 선호하는 방식으로 회합된다. 예를 들어, 제1 및 제2 이량체화 도메인은, 이들이 동일하지 않고 이들 내부에서 동종이량체를 형성하기보다는 서로 간에 우선적으로 이종이량체를 형성하도록 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 놉-인투-홀 형성, 소수성 상호작용, 정전기적 상호작용, 친수성 상호작용, 또는 증가된 가요성을 통해 이종이량체로 회합될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 놉-인투-홀을 형성할 수 있도록 각각 돌연변이된 CH2 및/또는 CH3 도메인을 포함한다. 제1 CH2/CH3 폴리펩티드에서 작은 아미노산 잔기를 더 큰 아미노산 잔기로 교체하여 놉(knob)을 얻을 수 있고, 큰 잔기를 더 작은 잔기로 교체하여 홀(hole)을 얻을 수 있다. 놉 인투 홀을 위한 돌연변이 부위들에 대한 자세한 내용은 문헌(참조: 상기 Ridgway et al., 1996, 상기 Spiess et al., 2015, 및 상기 Brinkmann et al., 2017)을 참고한다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 S139C 및 T151W 치환(놉)을 포함하는 IgG1 이소형의 제1 CH3 도메인, 및 Y134C, T151S, L153A 및 Y192V 치환(홀)을 포함하는 IgG1 이소형의 제2 CH3 도메인을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 S136C 및 T148W 치환(knob)을 포함하는 IgG4 이소형의 제1 CH3 도메인 및 Y131C, T148S, L150A 및 Y189V 치환(구멍)을 포함하는 IgG4 이소형의 제2 CH3 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 이량체화 도메인의 추가적인 실례는 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 이량체화 도메인은 제1 힌지 영역 및 제2 힌지 영역을 추가로 포함한다. 예를 들어, 이종이량체화를 촉진하기 위해 IgG1 및 IgG2의 힌지 영역에 전하 치환 쌍을 도입할 수 있다. 자세한 내용은 문헌(참조: 상기 Brinkmann et al., 2017)을 참고한다.
이중특이적 포맷
본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 당업계에 공지된 임의의 적합한 이중특이적 포맷일 수 있다. 특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 참조 이중특이적 항체 포맷을 기반으로 한다. 이중특이적 포맷과 관련하여 본원에서 사용된 "기반으로 하는(based on)"은 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체가 참조 이중특이적 항체의 동일한 이중특이적 포맷을 취하되, 단 항원 결합 모이어티 중 하나가 C1에 작동가능하게 연결된 VH 및 C2에 작동가능하게 연결된 VL을 포함하도록 변형되는 것을 의미하며, 이때 C1 및 C2는 본원에 개시된 바와 같이 회합된다. 당업계에 공지된 참조 이중특이적 항체 포맷의 예로는, 제한 없이, (i) 대칭 Fc를 갖는 이중특이적 항체, (ii) 비대칭 Fc를 갖는 이중특이적 항체, (iii) 추가적인 항원 결합 모이어티가 부착된 일반 항체, (iv) 이중특이적 항체 단편, (v) 추가적인 항원 결합 모이어티가 부착된 일반 항체 단편, (vi) 인간 알부민 또는 인간 알부민-결합 펩티드가 부착된 이중특이적 항체가 포함된다.
BsIgG는 각 항원에 대해 1가이며, 단일 숙주 세포에서 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄의 공발현에 의해 생산될 수 있다. 부착형 IgG는 경쇄 또는 중쇄의 아미노 또는 카복시 말단에 추가적인 항원 결합 단위를 부착하여 이중특이적 IgG를 형성하도록 조작된다. 추가적인 항원 결합 단위는 DVD-Ig, 페어링된 항체 가변 도메인(예를 들어, Fv 또는 scFv) 또는 조작된 단백질 스캐폴드와 같은 단일 도메인 항체(페어링되지 않은 VL 또는 VH)일 수 있다. BsIgG 내의 임의의 항원 결합 단위, 특히 페어링된 VH-CH1/VL-CL은 본원에 개시된 바와 같이 CH1을 C1로 및 CL을 C2로 대체하여 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 제공하도록 변형될 수 있다.
이중특이적 항체 단편은 항체로부터 유도되지만 항체 불변 도메인의 일부 또는 전부가 결여된 항원 결합 단편이다. 이러한 이중특이적 항체 단편의 예는, 예를 들어, 단일 도메인 항체, Fv, Fab 및 디아바디 등을 포함한다. 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 제공하기 위해, 이중특이적 항체 단편 내의 항원 결합 부위(예를 들어, 특히 페어링된 VH-CH1/VL-CL)가 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체(예를 들어, VH-C1/CL-C2)를 포함하도록 변형될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 전체 IgG 또는 IgG 유사 분자와 같은 "전체" 항체의 포맷, 및 작은 재조합 포맷, 예컨대 탠덤 단일 사슬 가변 단편 분자(taFv), 디아바디(Db), 단일 사슬 디아바디(scDb) 및 이들의 여러 다른 유도체들(참조: bispecific antibody formats as described by Byrne H. et al. (2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632)을 기반으로 한다. 이중특이적 항체의 예들은 쿼드로마, 화학적으로 연결된 Fab(단편 항원 결합) 및 BiTE(이중특이적 T 세포 인게이저(bispecific T cell engager))를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포맷을 기반으로 한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 Triomab; 하이브리드 하이브리도마(쿼드로마); 다중특이적 안티칼린 플랫폼(Pieris); 디아바디; 단일 사슬 디아바디; 탠덤 단일 사슬 Fv 단편; TandAb, 삼중특이적 Ab(Affimed); Dart(이중 친화성 재표적화(dual affinity retargeting), Macrogenics); 이중특이적 Xmab(Xencor); 이중특이적 T 세포 인게이저(Bite; Amgen; 55kDa); Triplebody; 트리바디(Fab-scFv) 융합 단백질(CreativeBiolabs) 다기능 재조합 항체 유도체; Duobody 플랫폼(Genmab); 도크 앤 락(Dock and lock) 플랫폼; 놉인투홀(KIH) 플랫폼; 인간화 이중특이적 IgG 항체(REGN1979)(Regeneron); Mab2 이중특이적 항체(F-Star); DVD-Ig(이중 가변 도메인 면역글로불린)(Abbvie); 카파-람다 바디; TBTI(4가 이중특이적 탠덤 Ig); 및 CrossMab으로부터 선택된 이중특이적 포맷을 기반으로 한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 CrossMab; DAF(투인원(two-in-one)); DAF(포인원(four-in-one)); DutaMab; DT-IgG; 놉인홀 공통 LC; 놉인홀 어셈블리; 전하 쌍(Charge pair); Fab-아암 교환(Fab-arm exchange); SEEDbody; Triomab; LUZ-Y; Fcab; 카파-람다-바디; 및 직교 Fab를 포함하는 이중특이적 IgG-유사 항체(BsIgG)들로부터 선택된 이중특이적 포맷을 기반으로 한다. 이중특이적 항체 포맷에 대한 자세한 설명은 문헌(참조: Spiess C., Zhai Q. and Carter P. J. (2015) Molecular Immunology 67: 95-106)을 참조하며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 DVD-IgG; IgG(H)-scFv; scFv-(H)IgG; IgG(L)-scFv; scFV-(L)IgG; IgG(L,H)-Fv; IgG(H)-V; V(H)-IgG; IgG(L)-V; V(L)-IgG; KIH IgG-scFab; 2scFv-IgG; IgG-2scFv; scFv4-Ig; scFv4-Ig; 자이바디(Zybody); 및 DVI-IgG(포인원)(상기 참조)를 포함하는 추가적인 항원 결합 모이어티를 갖는 IgG 부착된 항체들로부터 선택된 이중특이적 포맷을 기반으로 한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 나노바디; 나노바디-HAS; BiTE; 디아바디; DART; TandAb; sc디아바디; sc-디아바디-CH3; 디아바디-CH3; 트리플 바디; 미니항체(Miniantibody); 미니바디; TriBi 미니바디; scFv-CH3 KIH; Fab-scFv; scFv-CH-CL-scFv; F(ab')2; F(ab')2-scFv2; scFv-KIH; Fab-scFv-Fc; 4가 HCAb; sc디아바디-Fc; 디아바디-Fc; 탠덤 scFv-Fc; 및 인트라바디(상기 참조)를 포함하는 이중특이적 항체 단편들로부터 선택된 포맷을 기반으로 한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 도크 앤 락; ImmTAC; HSAbody; sc디아바디-HAS; 및 탠덤 scFv-독소(상기 참조)와 같은 이중특이적 포맷을 기반으로 한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 IgG-IgG; Cov-X-Body; 및 scFv1-PEG-scFv2(상기 참조)를 포함하는 이중특이적 항체 접합체로부터 선택된 포맷을 기반으로 한다.
특정 구현예에서, 제1 항원-결합 모이어티 및 제2 결합 모이어티는 Ig-유사 구조물로 회합될 수 있다. Ig-유사 구조물은 항원 결합을 위한 2개의 아암과 회합 및 안정화를 위한 1개의 스템이 있는 Y자 모양의 구조를 갖는 천연 항체와 같다. 천연 항체와의 유사성은 우수한 생체 내 약동학, 원하는 면역학적 반응 및 안정성 등과 같은 다양한 이점들을 제공할 수 있다. 본원에 제공된 제2 항원 결합 모이어티와 회합된 본원에 제공된 제1 항원 결합 모이어티를 포함하는 Ig-유사 구조물은 Ig(예를 들어, IgG)의 열 안정성에 필적하는 열 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 Ig-유사 구조물은 천연 IgG의 열 안정성의 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%이다.
특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 4개의 폴리펩티드 사슬들, 즉 i) VH1-C1-힌지-CH2-CH3; ii) VL1-C2; iii) VH2-CH1-힌지-CH2-CH3, 및 iv) VL2-CL을 포함하며, 이때 C1 및 C2는 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있으며, 2개의 힌지 영역들 및/또는 2개의 CH3 도메인들은 이량체화를 촉진할 수 있는 하나 이상의 사슬간 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 도 14(E17R)를 참조한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 3개의 폴리펩티드 사슬들의 쌍, 즉 i) VH1-CH1-VH2-C1-힌지-CH2-CH3; ii) VL2-C2; 및 iii) VL1-CL을 포함하고, 이때 C1 및 C2는 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있으며, 2개의 힌지 영역들 및/또는 2개의 CH3 도메인들은 이량체화를 촉진할 수 있는 하나 이상의 사슬간 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 도 14(G25R)를 참조한다.
PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122, 예를 들어, 그 안의 도 1 및 22)은 다수의 이중특이적 항체 포맷들을 예시하고 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본원에 개시된 조작된 CAlpha 및 CBeta는 PCT/CN2018/106766(WO 2019/057122)에 기재된 바와 같은 임의의 이중특이적 항체 포맷에 적용될 수 있다.
이중특이적 복합체의 항원 특이성
본원에 제공된 이중특이적 복합체는 2개의 항원 특이성을 갖는다. 제1 및 제2 항원 결합 모이어티는 각각 제1 및 제2 항원 특이성에 대한 것이다.
제1 및 제2 항원 특이성은 동일할 수 있으며, 환언하면, 제1 및 제2 항원 결합 모이어티는 동일한 항원 분자 또는 동일한 항원 분자의 동일한 에피토프에 결합한다.
대안적으로, 제1 및 제2 항원 특이성은 별개일 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 항원 결합 모이어티는 서로 다른 항원들에 결합할 수 있다. 이러한 이중특이적 폴리펩티드 복합체는, 예를 들어, 서로 다른 2개의 항원들을 근접하게 하여 이들의 상호작용을 촉진하는 데(예를 들어, 면역 세포를 종양 항원 또는 병원체 항원에 근접하게 하여 면역계에 의한 이러한 항원의 인식 또는 제거를 촉진하는 데) 유용할 수 있다. 또 다른 예를 들면, 제1 및 제2 항원 결합 모이어티는 하나의 항원의 서로 다른(및 임의로 중첩되지 않는) 에피토프들에 결합할 수 있다. 이는 표적 항원, 특히 돌연변이되기 쉬운 항원(예를 들어, 바이러스 항원)의 인식 또는 이에 대한 결합을 강화하는 데 도움이 될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 복합체의 항원 특이성 중 하나는 T-세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 세포(NK 세포) 특이적 수용체 분자에 대한 것이다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 항원 결합 모이어티 중 하나는 CD3, TCR, CD28, CD16, NKG2D, Ox40, 4-1BB, CD2, CD5 또는 CD95에 특이적으로 결합할 수 있고, 다른 하나는 종양 관련 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 복합체의 항원 특이성 중 하나는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 세포(NK 세포) 특이적 수용체 분자에 대한 것이고, 다른 항원 특이성은 종양 관련 표면 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 이중특이적 복합체의 제1 항원 결합 모이어티는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 세포(NK 세포) 특이적 수용체 분자(예컨대 CD3)에 특이적으로 결합할 수 있고, 제2 항원 결합 모이어티는 종양 관련 항원(예컨대 CD19)에 특이적으로 결합할 수 있거나, 또는 그 반대도 가능하다.
특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 i) 제1 키메라 불변 영역에 작동가능하게 연결된 VH1; ii) 제2 키메라 불변 영역에 작동가능하게 연결된 VL1; iii) 통상적인 항체 중쇄 불변 영역에 작동가능하게 연결된 VH2, 및 iv) 통상적인 항체 경쇄 불변 영역에 작동가능하게 연결된 VL2를 포함하는 4개의 폴리펩티드 사슬들을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 키메라 불변 영역은 각각 상기 정의된 바와 같은 C1-힌지-CH2-CH3을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 키메라 불변 영역은 상기 정의된 바와 같은 C2를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 통상적인 항체 중쇄 불변 영역은 각각 상기 정의된 바와 같은 CH1-힌지-CH2-CH3을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 통상적인 항체 경쇄 불변 영역은 상기 정의된 바와 같은 CL을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 서열 번호: 66, 67, 및 68(표 22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개-서열 조합을 포함하고, 이때 제1 항원 결합 모이어티는 PD-L1에 결합하고, 제2 항원 결합 모이어티는 4-1BB에 결합한다.
특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 서열 번호: 69, 70, 71, 및 72(표 23)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4개-서열 조합을 포함하고, 이때 제1 항원 결합 모이어티는 HER2 D2에 결합하고, 제2 항원 결합 모이어티는 HER2 D4에 결합한다.
특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 서열 번호: 73, 74, 및 75(표 24)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개-서열 조합을 포함하고, 이때 제1 항원 결합 모이어티는 IL-17에 결합하고, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-20에 결합한다.
특정 구현예에서, 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 서열 번호: 76, 77, 및 78(표 25)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개-서열 조합을 포함하고, 이때 제1 항원 결합 모이어티는 IL-4에 결합하고, 제2 항원 결합 모이어티는 IL-13에 결합한다.
제조 방법
본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 암호화하는 단리된 핵산 또는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA) 및 이들의 중합체를 지칭한다. 특별히 제한되지 않는 한, 상기 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 알려진 유사체를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 폴리뉴클레오티드 서열은 또한 이의 보존적으로 변형된 변이체(예를 들어, 축퇴성 코돈 치환(degenerate codon substitution)), 대립유전자, 동원체(ortholog), SNP, 및 상보적 서열, 뿐만 아니라 분명하게 명시된 서열도 함축적으로 포함한다. 구체적으로, 축퇴성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 세번째 위치가 혼합 염기(mixed-base) 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(참조: Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); and Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 암호화하는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 재조합 기술을 사용하여 구축될 수 있다. 이를 위해, 모 항체(예컨대 CDR 또는 가변 영역)의 항원 결합 모이어티를 암호화하는 DNA를 단리하고, 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여) 시퀀싱할 수 있다. 마찬가지로, TCR 불변 영역을 암호화하는 DNA도 얻을 수 있다. 예를 들면, 가변 도메인(VH)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열 및 제1 TCR 불변 영역(C1)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 얻은 후, 제1 폴리펩티드를 생성하기 위해 숙주 세포에서 전사 및 발현이 가능하도록 작동가능하게 연결한다. 유사하게, VL을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 C1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결되어 숙주 세포에서 제2 폴리펩티드의 발현을 가능하게 한다. 필요한 경우, 하나 이상의 스페이서에 대한 암호화된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 다른 암호화된 서열에 작동가능하게 연결하여 원하는 생성물의 발현을 가능하게 한다.
암호화된 폴리뉴클레오티드 서열은 제1 및 제2 폴리펩티드의 발현 또는 생산이 가능하고 적절한 제어 하에 있도록, 선택적으로 발현 벡터 내의 하나 이상의 조절 서열에 추가로 작동가능하게 연결될 수 있다.
암호화된 폴리뉴클레오티드 서열(들)은 당업계에 공지된 재조합 기술을 사용하여 추가 클로닝(DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 벡터에 삽입될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 당업계에 공지된 상동 재조합에 의해 생성될 수 있다. 많은 벡터들이 이용가능하다. 벡터 구성요소는 일반적으로 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터(예를 들어, SV40, CMV, EF-1α), 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터"는 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 그 단백질의 발현을 야기하도록 작동가능하게 삽입될 수 있는 비히클을 지칭한다. 통상적으로, 작제물은 적절한 조절 서열도 포함한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 분자는 가이드 RNA를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및/또는 부위 지정 변형 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 5'-플랭킹 영역에 위치한 조절 서열을 포함할 수 있으며, 상기 조절 서열은 숙주 세포에서 원하는 전사체/유전자를 발현시킬 수 있는 방식으로 코딩 서열에 작동가능하게 연결되어 있다. 벡터는 숙주 세포 내에서 벡터가 운반하는 유전 요소의 발현을 야기하도록 숙주 세포를 형질전환, 형질도입, 또는 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 벡터의 예로는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 인공 염색체, 예컨대 효모 인공 염색체(YAC), 박테리아 인공 염색체(BAC), 또는 P1 유래 인공 염색체(PAC), 박테리오파지, 예컨대 람다 파지 또는 M13 파지, 및 동물 바이러스가 포함된다. 벡터로 사용되는 동물 바이러스의 범주에는 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 유두종바이러스, 및 파포바바이러스(예를 들어, SV40)가 포함된다. 벡터는 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선별가능한 요소, 및 리포터 유전자를 포함하는, 발현을 조절하기 위한 다양한 요소들을 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 복제 기점을 포함할 수 있다. 벡터는 바이러스 입자, 리포솜, 또는 단백질 코팅을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포로의 진입을 돕는 물질들도 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 벡터 시스템은 포유동물, 박테리아, 효모 시스템 등을 포함하며, pALTER, pBAD, pcDNA, pCal, pL, pET, pGEMEX, pGEX, pCI, pCMV, pEGFP, pEGFT, pSV2, pFUSE, pVITRO,pVIVO, pMAL, pMONO, pSELECT, pUNO, pDUO, Psg5L, pBABE, pWPXL, pBI, p15TV-L, pPro18, pTD, pRS420, pLexA, pACT2.2 등 및 기타 실험실 및 상업적으로 입수가능한 벡터들 같은 플라스미드들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 벡터는 플라스미드, 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 서열(들)을 포함하는 벡터는 클로닝 또는 유전자 발현을 위해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 본원에서 사용되는 "숙주 세포"라는 어구는 외인성 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터가 도입된 세포를 지칭한다.
본원의 벡터에서 DNA를 클로닝하거나 발현시키기에 적합한 숙주 세포는 상기 기재된 원핵생물, 효모, 또는 고등 진핵생물 세포이다. 이러한 목적에 적합한 원핵생물에는 진정세균(eubacteria), 예컨대 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어, 장내세균과(Enterobacteriaceae) 예컨대 에스케리키아(Escherichia), 예를 들어, 에스케리키아 콜라이(E. coli), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans), 및 시겔라(Shigella), 뿐만 아니라 바실러스(Bacilli), 예컨대 바실러스 서브틸리스(B. subtilis) 및 바실러스 리체니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas) 예컨대 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa), 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)가 포함된다.
원핵생물에 더하여, 사상성 진균(filamentous fungi) 또는 효모와 같은 진핵 미생물이 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 암호화하는 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 일반 빵 효모가 하등 진핵 숙주 미생물들 중에서 가장 일반적으로 사용되는 것이다. 그러나, 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예를 들어, 클루이베로마이세스 락티스(K. lactis), 클루이베로마이세스 프라길리스(K. fragilis)(ATCC 12,424), 클루이베로마이세스 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16,045), 클루이베로마이세스 위커라미(K. wickeramii)(ATCC 24,178), 클루이베로마이세스 왈티(K. waltii)(ATCC 56,500), 클루이베로마이세스 드로소필라룸(K. drosophilarum)(ATCC 36,906), 클루이베로마이세스 써모톨러란스(K. thermotolerans), 및 클루이베로마이세스 마르시아누스(K. marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402,226); 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코더마 리시아(Trichoderma reesia)(EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 쉬와니오마이세스(Schwanniomyces) 예컨대 쉬와니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 사상성 진균, 예를 들어, 뉴로스포라, 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 아스퍼길러스(Aspergillus) 숙주 예컨대 아스퍼길러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스퍼길러스 니게르(A. niger)와 같은 수많은 다른 속, 종, 및 균주가 본원에서 일반적으로 이용가능하고 유용하다.
본원에 제공된 글리코실화된 폴리펩티드 복합체, 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예에는 식물 및 곤충 세포가 포함된다. 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 에이데스 애집티(Aedes aegypti)(모기), 에이데스 알보픽투스(Aedes albopictus)(모기), 드로소필라 멜라노가스테르(Drosophila melanogaster)(초파리), 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 수많은 바큘로바이러스 균주 및 변이체 및 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주, 예를 들어, 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리(Bombyx mori) NPV의 Bm-5 균주가 공개적으로 입수가능하며, 이러한 바이러스들은 본원에서 본 개시에 따른 바이러스로 사용될 수 있으며, 특히 스포돕테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위해 사용될 수 있다. 목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토, 및 담배의 식물 세포 배양물도 숙주로 이용될 수 있다.
그러나, 척추동물 세포에 대한 관심이 가장 컸으며, 배양(조직 배양)에 의한 척추동물 세포의 증식이 일상적인 절차가 되었다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예로는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(현탁 배양에 의한 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)), 예컨대 Expi293; 새끼 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개의 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암 세포주(Hep G2)가 있다.
숙주 세포는 상기 기재된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고, 프로모터 유도, 형질전환체 선택, 또는 클로닝 벡터 증폭에 적합하도록 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양될 수 있다.
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 생산을 위해, 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포가 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 숙주 세포 배양에는 Ham's F10(Sigma), 최소 필수 배지(Minimal Essential Medium; MEM, Sigma), RPMI-1640(Sigma), 및 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM, Sigma)와 같은 상업적으로 입수가능한 배지가 적합하다. 또한, 문헌(참조: Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980), 미국 특허 번호 제4,767,704호; 제4,657,866호; 제4,927,762호; 제4,560,655호; 또는 제5,122,469호; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 U.S. Pat. Re. 30,985)에 기재된 임의의 배지가 상기 숙주 세포를 위한 배양 배지로 사용될 수 있다. 이러한 배지에는, 필요에 따라, 호르몬 및/또는 기타 성장 인자(예컨대 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 인산염), 완충제(예컨대 HEPES), 뉴클레오티드(예컨대 아데노신 및 티미딘), 항생제(예컨대 겐타마이신(GENTAMYCIN)™ 약물), 미량 원소(일반적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로 정의됨), 및 글루코스 또는 동등한 에너지원이 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요한 보충물이 또한 당업자에게 공지된 적절한 농도로 포함될 수 있다. 온도, 및 pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이며, 당업자에게 자명할 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체가 발현되는 조건 하에 본원에 제공된 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 발현시키는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시는 a) N-말단에서 C-말단으로, 제1 TCR 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드, 및 N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하는 단계 - 이때, C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 C1과 C2의 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 가짐 -; 및 b) 상기 숙주 세포가 폴리펩티드 복합체를 발현시키도록 하는 단계;를 포함하는, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시는 a) N-말단에서 C-말단으로, 제1 TCR 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드; N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드, 및 제2 항원 결합 모이어티를 암호화하는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 추가 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하는 단계 - 이때, C1 및 C2는 C1에 포함된 제1 돌연변이된 잔기와 C2에 포함된 제2 돌연변이된 잔기 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 C1과 C2의 이량체를 안정화시킬 수 있으며, 상기 제1 항원 결합 모이어티 및 상기 제2 항원 결합 모이어티는 제1 항원 결합 모이어티가 천연 Fab 대응물인 경우 그렇지 않았을 경우보다 미스페어링을 감소시켰고, 상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 가지며, 상기 제2 항체는 제2 항원 특이성을 가짐 -; 및 b) 상기 숙주 세포가 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 발현시키도록 하는 단계;를 포함하는, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 상기 폴리펩티드 복합체를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
재조합 기술을 사용하는 경우, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체, 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 주변 세포질 공간에서 세포 내에서 생산되거나 배지로 직접 분비될 수 있다. 생성물이 세포 내에서 생산되는 경우, 첫 번째 단계로 숙주 세포나 용해된 단편과 같은 미립자 잔해가, 예를 들어, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. Carter 등[참조: Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)]은 이. 콜라이의 주변 세포질 공간으로 분비되는 항체를 단리하는 과정을 기술하고 있다. 간략하게, 세포 페이스트를 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA, 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에 약 30분에 걸쳐 해동한다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 생성물이 배지로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액은 일반적으로, 상업적으로 입수가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 장치를 사용하여 먼저 농축된다. 단백질분해를 억제하기 위해 PMSF와 같은 프로테아제 억제제가 상기 단계들 중 임의의 단계에 포함될 수 있으며, 외래 오염물의 성장을 방지하기 위해 항생제가 포함될 수 있다.
세포로부터 제조된 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체는, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피(hydroxylapatite chromatography), 겔 전기영동, 투석, DEAE-셀룰로오스 이온 교환 크로마토그래피, 황산암모늄 침전, 염석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 선호되는 정제 기술이다.
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체가 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는 경우, 폴리펩티드 복합체에 존재하는 Fc 도메인의 종 및 이소형에 따라 단백질 A가 친화성 리간드로서 사용될 수 있다. 단백질 A는 인간 γ1, γ2, 또는 γ4 중쇄에 기초한 폴리펩티드 복합체의 정제에 사용될 수 있다(참조: Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 인간 γ3에 권장된다(참조: Guss et al., EMBO J. 5:1567 1575 (1986)). 친화성 리간드가 부착된 매트릭스는 대부분 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 사용될 수 있다. 제어된 공극 유리(controlled pore glass) 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정적인 매트릭스는 아가로스를 사용하여 달성될 수 있는 것보다 더 빠른 유속과 더 짧은 처리 시간을 가능하게 한다.
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABX 수지(J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제에 유용하다. 회수할 항체에 따라, 이온 교환 컬럼에서의 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카에서의 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSE™에서의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예컨대 폴리아스파르트산 컬럼)에서의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전과 같은 다른 단백질 정제 기술도 사용할 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후에, 관심 폴리펩티드 복합체 및 오염물을 포함하는 혼합물은 바람직하게는 낮은 염 농도(예를 들어, 약 0 내지 0.25M 염)에서 수행되는, pH 약 2.5 내지 4.5의 용리 완충제를 사용하는 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 통상적인 방법을 사용하여 고수율로 용이하게 정제될 수 있다. 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 이점들 중 하나는 중쇄와 경쇄 가변 도메인 서열 사이의 미스페어링이 현저하게 감소된다는 점이다. 이는 원치 않는 부산물의 생성을 줄이고, 비교적 간단한 정제 공정을 사용하여 높은 수율로 고순도 생성물을 얻을 수 있게 한다.
유도체
특정 구현예에서, 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 원하는 접합체와의 접합 염기로 사용될 수 있다.
다양한 접합체가 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체에 연결될 수 있음이 고려된다(참조: 예를 들어, "Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr. (eds.), Carger Press, New York, (1989)). 이러한 접합체는 다른 방법들 중에서도 공유 결합, 친화성 결합, 인터칼레이션(intercalation), 배위 결합, 복합체화, 회합, 블렌딩, 또는 부가에 의해 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체에 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 하나 이상의 접합체에 결합하기 위해 이용될 수 있는 에피토프 결합 부분 외부의 특정 부위들을 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 이러한 부위는 접합체에 대한 공유 결합을 용이하게 하기 위해 예를 들어 시스테인 또는 히스티딘 잔기와 같은 하나 이상의 반응성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 접합체에 직접적으로 또는 예를 들어 또 다른 접합체를 통해 또는 링커를 통해 간접적으로 연결될 수 있다.
예를 들어, 시스테인과 같은 반응성 잔기를 갖는 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 반응기(reactive group)가, 예를 들어, 말레이미드, 요오도아세트아미드, 피리딜 디설파이드, 또는 다른 티올 반응성 접합 파트너인 티올 반응성 제제에 연결될 수 있다(참조: Haugland, 2003, Molecular Probes Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Molecular Probes, Inc.; Brinkley, 1992, Bioconjugate Chem. 3:2; Garman, 1997, Non-Radioactive Labelling: A Practical Approach, Academic Press, London; Means (1990) Bioconjugate Chem. 1:2; Hermanson, G. in Bioconjugate Techniques (1996) Academic Press, San Diego, pp. 40-55, 643-671).
또 다른 예를 들면, 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 비오틴에 접합된 다음, 아비딘에 접합된 제2 접합체에 간접적으로 접합될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 접합체에 추가로 연결되는 링커에 연결될 수 있다. 링커의 예에는 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이작용성 유도체(예컨대 디메틸 아디피미데이트(dimethyl adipimidate) HCl), 활성 에스테르(예컨대 디석신이미딜 수베레이트), 알데히드(예컨대 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예컨대 비스(p-아지도벤조일)헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예컨대 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 his-활성 불소 화합물(예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)과 같은 이작용성 커플링제가 포함된다. 특히 바람직한 커플링제는 이황화 결합을 제공하기 위한 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP)(Carlsson et al., Biochem. J. 173:723-737 (1978)) 및 N-석신이미딜-4-(2-피리딜티오)펜타노에이트(SPP)를 포함한다.
상기 접합체는 검출가능한 표지, 약동학 변형 모이어티(pharmacokinetic modifying moiety), 정제 모이어티, 또는 세포독성 모이어티일 수 있다. 검출가능한 표지의 예에는 형광 표지(예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 단실, 피코에리트린, 또는 Texas Red), 효소-기질 표지(예를 들어, 호스래디시 퍼옥시다제, 알칼리 포스파타제, 루세리페라제, 글루코아밀라제, 라이소자임, 사카라이드 옥시다제 또는 β-D-갈락토시다제), 방사성동위원소(예를 들어, 123I, 124I, 125I, 131I, 35S, 3H, 111In, 112In, 14C, 64Cu, 67Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 177Lu, 211At, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 및 32P, 기타 란탄족), 발광성 표지, 발색 모이어티, 디곡시게닌, 비오틴/아비딘, 검출용 DNA 분자 또는 금(gold)이 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 접합체는 항체의 반감기를 증가시키는 데 도움이 되는 PEG와 같은 약동학 변형 모이어티일 수 있다. 다른 적합한 중합체로는, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체 등이 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 접합체는 자기 비드와 같은 정제 모이어티일 수 있다. "세포독성 모이어티"는 세포에 유해하거나 세포를 손상시키거나 죽일 수 있는 임의의 제제일 수 있다. 세포독성 모이어티의 예로는 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브롬화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신(colchicin), 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신 및 이의 유사체, 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전의 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(이전의 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
항체, 면역글로불린 또는 이의 단편과 같은 단백질에 접합체를 접합시키는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,208,020호; 미국 특허 번호 제6,441,163호; WO2005037992; WO2005081711; 및 WO2006/034488에서 확인되며, 이들은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
약제학적 조성물
본 개시는 또한 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 지정된 담체, 비히클, 희석제, 부형제(들) 및/또는 염이 일반적으로 제형을 구성하는 다른 성분들과 화학적 및/또는 물리적으로 혼화성이며, 이의 수용자에게 생리학적으로 적합하다는 것을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 생물학적으로 허용가능하고 무독성인, 활성 성분 이외의 약제학적 제형 중의 성분을 지칭한다. 본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체로는, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 액체, 겔 또는 고체 담체, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 마취제, 현탁제/분배제, 봉쇄제 또는 킬레이트제, 희석제, 보조제, 부형제, 또는 무독성 보조 물질, 당업계에 공지된 기타 구성요소들, 또는 이들의 다양한 조합이 포함될 수 있다.
적합한 구성요소들로는, 예를 들어, 항산화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 윤활제, 방향제, 증점제, 착색제, 유화제, 또는 안정제, 예컨대 당 및 사이클로덱스트린이 포함될 수 있다. 적합한 항산화제로는, 예를 들어, 메티오닌, 아스코르브산, EDTA, 티오황산나트륨, 백금, 카탈라제, 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화 하이드록사니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔 및/또는 프로필 갈레이트가 포함될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 제공된 약제학적 조성물에 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제를 포함시키면 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 산화가 감소된다. 이러한 산화의 감소는 결합 친화력 손실을 방지하거나 감소시켜 단백질 안정성을 향상시키고 저장 수명을 최대화한다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체 및 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제를 포함하는 조성물이 제공된다.
추가로 예시하자면, 약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 수성 비히클 예컨대 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제 또는 덱스트로스 및 젖산 링거 주사제; 비수성 비히클 예컨대 식물 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참깨유, 또는 땅콩 오일; 항미생물제 예컨대 정균 또는 정진균 농축물; 등장 제제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스; 완충제 예컨대 인산염 또는 구연산염 완충제; 항산화제 예컨대 황산수소나트륨; 국소 마취제 예컨대 프로카인 염산염; 현탁제 및 분산제 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 유화제 예컨대 폴리소르베이트 80(TWEEN-80); 봉쇄제 또는 킬레이트제 예컨대 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 또는 EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산); 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 또는 락트산을 포함할 수 있다. 페놀 또는 크레졸, 수은제(mercurial), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 포함하는, 담체로 사용되는 항미생물제는 다중 용량 용기로 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 또는 에탄올을 포함할 수 있다. 적합한 무독성 보조 물질은, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정제, 용해도 향상제, 또는 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 또는 사이클로덱스트린과 같은 제제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 환제, 캡슐, 정제, 지속 방출 제형, 또는 산제일 수 있다. 경구 제형은 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사용 조성물로 제형화된다. 주사용 약제학적 조성물은 예를 들어 액체 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 생성하기에 적합한 고체 형태와 같은 임의의 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 주사용 제제에는 주사용 멸균 및/또는 비발열(non-pyretic) 용액, 피하 정제(hypodermic tablet)를 포함하여 사용 직전에 용매와 혼합될 준비가 된 동결건조 분말과 같은 멸균 건조 가용성 제품, 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 혼합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 제품, 및 멸균 및/또는 비발열 에멀젼이 포함될 수 있다. 상기 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
특정 구현예에서, 단위 용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기에 패키징된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당업계에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 하고 발열성이 없어야 한다.
특정 구현예에서는, 본원에 개시된 바와 같은 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 적합한 용매에 용해시켜 멸균 동결건조 분말을 제조한다. 상기 용매는 안정성을 향상시키는 부형제, 또는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성 용액의 다른 약리학적 구성요소들을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제로는 물, 덱스트로스, 소르비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 기타 적합한 제제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 용매는 시트르산염, 인산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 완충제 또는 일 구현예에서 대략 중성 pH에서 당업자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서 동결건조가 동반된 용액의 후속 멸균 여과는 바람직한 제형을 제공한다. 일 구현예에서, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알에 분배될 것이다. 각각의 바이알은 단일 투여량 또는 다중 투여량의 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체, 이중특이적 폴리펩티드 복합체 또는 이의 조성물을 함유할 수 있다. 정확한 샘플 회수 및 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 특정 용량 또는 일련의 용량에 필요한 것보다 약간 많은 양(예를 들어, 약 10%)으로 바이알을 과도하게 채우는 것이 허용된다. 동결건조 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적절한 조건 하에 보관될 수 있다.
동결건조 분말을 주사용수로 재구성하여 비경구 투여용 제형을 제공한다. 일 구현예에서, 재구성을 위해 멸균 및/또는 비발열성 물 또는 기타 적절한 액체 담체가 동결건조 분말에 첨가된다. 정확한 양은 제공되는 선택된 요법에 따라 다르며, 경험적으로 결정될 수 있다.
치료 방법
치료적 유효량의 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여함으로써 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체에 반응할 가능성이 있는 질환 또는 상태를 갖는 것으로 확인되었다.
본원에 사용되는 바와 같이 상태를 "치료하는" 또는 상태의 "치료"는 상태를 예방하거나 완화시키는 것, 상태의 발병 또는 발달 속도를 늦추는 것, 상태가 발병할 위험을 감소시키는 것, 상태와 관련된 증상의 발달을 예방하거나 지연시키는 것, 상태와 관련된 증상을 감소 또는 종료시키는 것, 상태의 완전하거나 부분적인 퇴행을 초래하는 것, 상태를 치료하는 것, 또는 이들의 일부 조합을 포함한다.
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 및 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 치료적 유효량은 당업계에 공지된 다양한 요인들, 예를 들어 체중, 연령, 과거 병력, 현재 약물, 대상체의 건강 상태 및 교차 반응 가능성, 알레르기, 감수성 및 부작용, 뿐만 아니라 투여 경로 및 질병 발달 정도에 따라 달라질 것이다. 투여량은 이러한 및 기타 상황 또는 요건에 의해 지시되는 바와 같이 당업자(예를 들어, 의사 또는 수의사)에 의해 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg(예를 들어, 약 0.01mg/kg, 약 0.5mg/kg, 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 5mg/kg, 약 10mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 25mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 45mg/kg, 약 50mg/kg, 약 55mg/kg, 약 60mg/kg, 약 65mg/kg, 약 70mg/kg, 약 75mg/kg, 약 80mg/kg, 약 85mg/kg, 약 90mg/kg, 약 95mg/kg, 또는 약 100mg/kg)의 치료적으로 유효한 투여량으로 투여될 수 있다. 이들 중 특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 약 50mg/kg 이하의 투여량으로 투여되고, 이들 중 특정 구현예에서 투여량은 10mg/kg 이하, 5mg/kg 이하, 1mg/kg 이하, 0.5mg/kg 이하, 또는 0.1mg/kg 이하이다. 특정 구현예에서, 투여 용량은 치료 과정 동안 변할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서 초기 투여 용량은 후속 투여 용량보다 높을 수 있다. 특정 구현예에서, 투여 용량은 대상체의 반응에 따라 치료 과정 동안 달라질 수 있다.
최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 투여 요법을 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 용량이 투여될 수 있거나, 시간 경과에 따라 여러 분할 용량들이 투여될 수 있다.
본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 당업계에 공지된 임의의 경로, 예를 들어 비경구(예를 들어, 피하, 복강내, 정맥내, 정맥내 주입 포함, 근육내, 또는 피내 주사) 또는 비-비경구(예를 들어, 경구, 비강내, 안내, 설하, 직장, 또는 국소) 경로에 의해 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체에 의해 치료되는 상태 또는 질환은 암 또는 암성 상태, 자가면역 질병, 감염성 및 기생충 질병, 심혈관 질병, 신경병증, 신경정신병적 상태, 손상, 염증, 또는 응고 질환(coagulation disorder)이다.
암과 관련하여 "치료하는" 또는 "치료"는 신생물 또는 악성 세포 성장, 증식 또는 전이를 억제하거나 늦추는 것, 신생물 또는 악성 세포 성장, 증식 또는 전이의 발달을 예방하거나 지연시키는 것, 또는 이들의 일부 조합을 지칭할 수 있다. 종양과 관련하여 "치료하는" 또는 "치료"는 종양의 전부 또는 일부를 박멸하는 것, 종양 성장 및 전이를 억제하거나 늦추는 것, 종양의 발달을 예방하거나 지연시키는 것, 또는 이들의 일부 조합을 포함한다.
예를 들어, 암을 치료하기 위한 본원에 개시된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체의 사용과 관련하여, 치료적 유효량은 종양의 전부 또는 일부를 박멸하거나, 종양 성장을 억제하거나 늦추거나, 암 상태를 매개하는 세포의 성장 또는 증식을 억제하거나, 종양 세포 전이를 억제하거나, 종양 또는 암 상태와 관련된 임의의 증상 또는 마커를 개선하거나, 종양 또는 암 상태의 발달을 예방하거나 지연시키거나, 또는 이들의 일부 조합을 초래할 수 있는 폴리펩티드 복합체의 투여량 또는 농도이다.
특정 구현예에서, 상기 상태 및 질환은 종양 및 암, 예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 신세포암, 결장직장암, 난소암, 유방암, 췌장암, 위암, 방광암, 식도암, 중피종, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 육종, 전립선암, 교모세포종, 자궁경부암, 흉선암, 백혈병, 림프종, 골수종, 균상 식육종, 메르켈세포암, 및 기타 혈액학적 악성종양, 예컨대 전형적 호지킨 림프종(CHL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종, T 세포/조직구 풍부 B 세포 림프종, EBV 양성 및 EBV 음성 PTLD, 및 EBV 관련 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 형질모세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비인두 암종, 및 HHV8 관련 원발성 삼출액 림프종, 호지킨 림프종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 예컨대 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌줄기신경아교종을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 상태 및 질환은 CD19 관련 질병 또는 상태, 예컨대 B 세포 림프종, 선택적으로 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종을 포함하고, 이때 상기 비호지킨 림프종 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 변연부 B 세포 림프종(MZL), 점막 관련 림프조직 림프종(MALT), 소림프구성 림프종(만성 림프구성 백혈병, CLL) 또는 맨틀세포 림프종(MCL), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 또는 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM)을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 상태 및 질환은 CTLA-4 및/또는 PD-1에 의한 면역 반응의 조절을 통해 치료될 수 있는 과증식 상태 또는 감염성 질병을 포함한다. 과증식 상태의 예로는 고형 종양, 혈액암, 연조직 종양, 및 전이성 병변이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료 수단 또는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 암, 종양 또는 증식성 질병을 치료하기 위해 사용되는 경우, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 화학요법, 방사선 요법, 암 치료를 위한 수술(예를 들어, 종양 절제술), 화학 요법으로 인해 발생하는 합병증을 위한 하나 이상의 항구토제 또는 기타 치료법, 또는 암 또는 임의의 관련 의학적 질환의 치료에 사용되는 임의의 기타 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "병용하여 투여되는(administered in combination)"은 동일한 약제학적 조성물의 일부로서 동시에, 별개의 조성물로서 동시에, 또는 별개의 조성물로서 상이한 시점에 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 제제 이전 또는 이후에 투여되는 조성물은 조성물 및 제2 제제가 상이한 경로를 통해 투여되더라도 본원에서 사용되는 상기 어구와 같이 해당 제제와 "병용하여" 투여되는 것으로 간주된다. 가능한 경우, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체와 병용하여 투여되는 추가 치료제는 추가 치료제의 제품 정보 시트에 열거된 스케줄에 따라, 또는 의사용 탁상 편람(Physicians' Desk Reference, 70th Ed (2016)) 또는 당업계에 잘 알려진 프로토콜에 따라 투여된다.
특정 구현예에서, 상기 치료제는 암에 대한 면역 반응을 유도하거나 증강시킬 수 있다. 예를 들어 종양 백신은 특정 종양 또는 암에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용될 수 있다. 사이토카인 요법은 또한 면역계에 대한 종양 항원 제시를 강화하는 데 사용될 수 있다. 사이토카인 요법의 예로는 인터페론-α, -β, 및 -γ와 같은 인터페론, 대식세포-CSF, 과립구 대식세포 CSF 및 과립구-CSF와 같은 집락 자극 인자, IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, 및 IL-12와 같은 인터류킨, 종양 괴사 인자 예컨대 TNF-α 및 TNF-β가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 면역억제 표적을 불활성화시키는 제제, 예를 들어, TGF-베타 억제제, IL-10 억제제, 및 Fas 리간드 억제제가 또한 사용될 수 있다. 또 다른 그룹의 제제로는 종양 또는 암 세포에 대한 면역 반응성을 활성화시키는 제제, 예를 들어, T 세포 활성화를 향상시키는 제제(예를 들어, CTLA-4, ICOS 및 OX-40과 같은 T 세포 동시자극 분자의 작용제), 및 수지상 세포 기능 및 항원 제시를 향상시키는 제제가 포함된다.
키트
본 개시는 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 포함하는 키트를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 생물학적 샘플에서 하나 이상의 관심 표적의 존재 또는 수준을 검출하거나 이를 포획 또는 농축하는 데 유용하다. 생물학적 샘플은 세포 또는 조직을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 키트는 검출가능한 표지와 접합된 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 포함한다. 특정 다른 구현예에서, 상기 키트는 본원에 제공된 비표지 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체를 포함하고, 본원에 제공된 비표지 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체에 결합할 수 있는 2차 표지된 항체를 추가로 포함한다. 상기 키트는 사용 설명서, 및 키트의 각 구성요소들을 분리하는 패키지를 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 폴리펩티드 복합체 또는 이중특이적 폴리펩티드 복합체는 기질 또는 장치와 결합된다. 유용한 기질 또는 장치는, 예를 들어, 자기 비드, 미량정량판(microtiter plate), 또는 테스트 스트립(test strip)일 수 있다. 이는 결합 검정(예컨대 ELISA), 면역그래픽 검정(immunographic assay), 생물학적 샘플에서 표적 분자의 포획 또는 농축에 유용할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용을 더 잘 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 아래에 설명된 모든 특정 조성물, 재료, 및 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 이러한 특정 조성물, 재료 및 방법은 본 발명을 제한하려는 것이 아니라, 단지 본 발명의 범위 내에 속하는 특정 구현예들을 설명하기 위한 것이다. 당업자는 독창적인 능력을 발휘하지 않고 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 등가의 조성물, 재료 및 방법을 개발할 수 있다. 본원에 기재된 절차들에 대한 많은 변형이 이루어질 수 있으며, 이는 여전히 본 개시내용의 범위 내에서 유지되고 있음을 이해할 것이다. 이러한 변형을 본 개시내용의 범위 내에 포함시키고자 하는 것이 본 발명자들의 의도이다.
실시예
1. 방법
1.1. 표 1 및 표 10에 예시된 이중특이적 항체들의 생성
VL, VH, Ck, 및 CH1을 각각 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 기존 내부(in-house) DNA 주형으로부터 PCR로 증폭시켰다. CAlpha 및 CBeta 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 Genewiz Inc.에서 합성했다. 항체의 고유 또는 키메라 경쇄 서열을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 CMV 프로모터 및 카파 또는 람다 신호 펩티드를 함유하는 선형화된 벡터에 삽입하였다.
항 표적 1 VH-CH1 및 항 표적 2 VH-CBeta의 DNA 단편을 E17R 및 G25R과 같은 포맷에 따라 (G4S)n 링커와 함께 인간 IgG1 또는 인간 IgG4(S228P) 불변 영역 CH2-CH3을 포함하는 선형화된 벡터에 삽입했다. 예를 들어, (G4S)n 링커는 2개의 결합 모이어티들 사이(예를 들어, 제1 결합 모이어티의 CH1과 제2 결합 모이어티의 VH2 사이) 또는 Fc와 결합 모이어티 사이에 위치할 수 있다. 특정 구현예에서, E17R은 (G4S)n 링커를 갖지 않는다. 특정 구현예에서, G25R은 2개의 결합 모이어티들 사이에 (G4S)n 링커를 갖는다.
상기 벡터는 CMV 프로모터와 인간 항체 중쇄 신호 펩티드를 포함한다.
1.2. 발현 및 정제.
제조업체의 지침에 따라 Expi293 발현 시스템 키트(ThermoFisher-A14635)를 사용하여 중쇄 및 경쇄 발현 플라스미드를 Expi293 세포에 공동형질감염시켰다. 형질감염 5일 후, 상청액을 수집하고, 단백질 A 컬럼(GE Healthcare-17543 802)을 사용하여 단백질을 정제하였다. 항체 농도는 Nano Drop으로 측정되었다. 단백질의 순도는 SDS-PAGE와 HPLC-SEC로 평가되었다.
1.3. 시차 주사 형광측정법(DSF)
QuantStudio™ 7 Flex를 사용하여 항체의 용융 온도(Tm)를 조사했다.
실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems). 항체 용액 19μL를 62.5 × SYPRO Orange 용액(Invitrogen) 1μL와 혼합하고, 96웰 플레이트(Biosystems)로 옮겼다. 상기 플레이트를 0.9℃/분의 속도로 26℃에서 95℃로 가열하고, 생성된 형광 데이터를 수집했다. 온도 변화에 따른 형광 변화의 음의 도함수를 계산하였고, 데이터 수집 및 T개시/Tm 계산은 운영 소프트웨어(QuantStudio™ 실시간 PCR 소프트웨어 v1.3)에 의해 자동으로 수행되었다.
1.4. 시차 주사 열량측정법(DSC)
DSC 분석은 Malvern DSC 시스템에 의해 수행되었다. 분석 전에 먼저 단백질 샘플을 제형 완충제를 사용하여 1mg/mL로 희석했다. 각각의 제형 완충제 400μL를 기준(reference)으로 96웰 플레이트에 첨가하고, 단백질 샘플 400μL를 첨가했다. 샘플을 DSC 시스템에서 90℃/h의 가열 속도로 10℃에서 95℃로 가열했다. DSC 결과(Tm 개시 및 Tm 값)를 공급업체의 소프트웨어(MicroCal PEAQ DSC 소프트웨어 1.30 및 Malvern)로 분석하였다.
1.5. 동적 광산란(DLS)에 의한 Tagg-개시 측정
Tagg-개시 측정은 DynaPro 플레이트 판독기 III(Wyatt Dynapro™)를 사용하여 조사되었다. 각 단백질 샘플에 대해 3회 획득값이 수집되었고, 각각의 획득 시간은 5초였다. 1536 플레이트(Aurora 마이크로플레이트)에서 각 웰에는 항체 용액 7.5μL와 실리콘 오일 5μL가 들어 있었다. 상기 플레이트를 0.125℃/분의 속도로 40℃에서 80℃로 가열했다. 각 측정에 대해 확산 계수를 결정하고, 온도에 대해 플롯팅했다. Tagg-개시 값은 운영 소프트웨어(DYNAMICS 7.8.1.3)에 의해 자동으로 계산되었다.
1.6. 40℃ 가속 열안정성 테스트
상기 항체는 Eppendorf 항온 믹서를 사용하여 40℃에서 인큐베이션하고, Nanodrop 2000으로 280nm에서 단백질 용액의 흡광도 값을 측정한 후, 외관을 기록하고, 0일, 1일, 3일, 7일, 14일, 27일, 및 34일 후에 SEC-HPLC로 순도를 검출한다.
1.7. O-글리칸 질량 스펙트럼
단백질 샘플(샘플 부피는 단백질 농도를 기준으로 계산됨) 20μg을 1.5mL 튜브에 넣었다. 단백질 샘플은 5× Rapid PNGase F 완충제 4μL, 1mol/L DTT 1μL, 및 정제수를 사용하여 최대 201μL로 만들었다. 생성된 단백질 샘플을 잘 혼합하고, 75℃에서 5 내지 7분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 샘플을 실온으로 냉각시킨 후 Rapid PNGase F 1μL를 첨가하고, 잘 혼합한 후, 50℃에서 10 내지 15분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 샘플에 정제수 30μL를 첨가하고, 잘 혼합하여 탈당화된(deglycosylated) 샘플을 생성하였다. 이어서, 탈당화된 샘플을 분석을 위해 유리 삽입 바이알이 있는 HPLC 바이알로 옮겼다.
1.8. 표적 발현 세포에 대한 결합
인간 PD-L1-발현 세포 W315-CHOK1.hPro1.C11(1Х105개 세포/웰) 및 4-1BB-발현 세포 WBP342-CHO-K1.hPro1.C1을 다양한 농도의 테스트 항체와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션했다. 세척 후, 2차 항체 R-PE 염소 항-인간 IgG(Jackson-109-115-098)를 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 상기 세포와 함께 인큐베이션했다. 그런 다음 세포를 세척하고, 1% BSA가 포함된 DPBS에 재현탁시켰다. 세포의 MFI는 유세포분석기로 측정하고, FlowJo로 분석했다.
1.9. 리포터 유전자 검정
이펙터 세포 WBP342-CHO-K1.hPro1.NFκB.C1D8 및 PD-L1-발현 세포 W315-CHOK1.hPro1.C11을 수거하고, 세척하고, F-12K 완전 배지에 재현탁시켰다. 완전 배지에서 다양한 농도의 테스트 항체를 PD-L1-발현 CHO-K1 세포에 첨가하였다. 그런 다음 안정적으로 통합된 NFκB 루시퍼라제 리포터 유전자와 함께 전체 길이의 인간 4-1BB를 안정적으로 발현시키는 RGA 이펙터 세포인 WBP342-CHO-K1.hPro1.NFκB.C1D8 세포를 각 웰에 첨가했다. 인간 IgG1 이소형 항체를 음성 대조군으로 사용했다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 4 내지 6시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 재구성된 Nano-Glo 루시퍼라제 기질(Promega)을 첨가하고, 루시퍼라제 강도를 마이크로플레이트 판독기로 측정하였다.
1.10. 설치류 약동학(PK)
5마리의 동물을 한 그룹으로 본 연구에 사용하였다. 동물에게 각각 10분 정맥내 주입으로 10mg/kg의 항체를 1회 투여하였다. 기준선 샘플(투여 전)은 연구일-1일에 수집되었다. PK 샘플은 래트에서 투여 완료 후 0.5시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 120시간, 168시간, 240시간, 288시간, 336시간 및 504시간에 수집되었다.
항약물 항체(antidrug antibody: ADA) 샘플을 투여 전(-1일) 및 투여 후 168시간 및 240시간에 수집했다. 혈청 샘플에서 항체 및 ADA의 혈청 농도를 ELISA로 결정했다.
2. 결과
2.1.1. T8311 WuXiBody™ 분자들의 조작된 디자인(2+2, 대칭)
이 예시적인 구현예에서는, T8311-U14T2.G25R-?.uIgG1 시리즈로 불리는 대칭 2+2 WuXiBody™ 분자들의 CAlpha-CBeta 계면 영역 및 CAlpha 영역이 조작되었다. 특정 돌연변이는 Rosetta 디자인을 사용하여 도입되었다. (Froning et al., NATURE COMMUNICATIONS, (2020) 11:2330, https://doi.org/10.1038/s41467-020-16231-7.) T8311-U14T2.G25R-?.uIgG1 분자들의 CAlpha 서열(TCR 알파 서열) 및 CBeta 서열(TCR 베타 서열)이 표 1에 열거되어 있다. "T8311-U14T2.G25R-?.uIgG1" 시리즈 분자들의 명칭은 축약될 수 있다. 예를 들어, T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1은 T8311-57 또는 디자인 57로 지칭될 수 있다.
T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1(표 1에서 T8311-1로 표시됨)의 전장 아미노산 서열은 표 22에 기재되어 있다. 표 1에 열거된 각각의 다른 항체들(예를 들어, T8311-8, T8311-26, T8311-29 등)은 표 1에 기재된 바와 같이 Calpha 및 CBeta 서열을 제외하고 T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, T8311-1은 CAlpha 영역에 서열 번호: 10과 CBeta 영역 및 힌지 영역에 서열 번호: 11을 포함하고; T8311-8은 CAlpha 영역에 서열 번호: 12와 CBeta 영역 및 힌지 영역에 서열 번호: 13을 포함한다. T8311-1 및 T8311-8은 표 1에 나타낸 바와 같이 Calpha 및 CBeta 서열을 제외하고 항체들의 다른 영역들에서 동일한 서열들을 포함한다: 서열 번호: 10 및 11(T8311-1) 대 서열 번호: 12 및 13(T8311-8의 경우).
2.1.2. T8311 WuXiBody™ 분자들의 단백질 생산(2+2, 대칭)
표 2는 Expi293에서 일시적 발현을 통한 T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1, T8311-U14T2.G25R-8.uIgG1, T8311-U14T2.G25R-26.uIgG1, T8311-U14T2.G25R-29.uIgG1, T8311-U14T2.G25R-45.uIgG1 내지 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1을 포함하는 단백질의 수율 및 순도를 요약한 것이다. 1단계 단백질 A 정제 후, 모든 bsAb들의 순도는 90% 초과에 도달했다. 표 2에 나타낸 바와 같이, T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 각각 발현 수준(예를 들어, 1단계 정제 후 수율)을 46-86% 및 12-39% 향상시켰다. 도 1 및 도 2는 정제 후 단백질의 두 배치에 대한 SDS-PAGE 및 SEC-HPLC 특성화를 나타낸 것이다. 이러한 bsAb들은 비환원 조건에서 250kDa의 겉보기 분자 질량, 및 환원 조건에서 75kDa, 25kDa의 겉보기 분자 질량으로 이동하였고, 이는 온전하고 잘 조립된 이중특이적 분자들을 나타낸다.
2.1.3. T8311 WuXiBody™ 분자들의 DSF 특성화(2+2, 대칭)
T8311 시리즈의 정제된 단백질들의 열안정성을 DSF로 특성화하였고, 그 결과를 표 3에 열거하였다. 대부분의 T8311 시리즈, 특히 T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 Tm-개시 및 Tm1이 다소 높아졌다. 기준 WuXiBody™ 분자(T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1)와 비교하여, T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 Tm-개시가 6-8℃ 높아졌고, Tm1이 3℃ 높아졌다. 도 3a-b는 온도 상승 시 T8311 WuXiBody™ 분자들의 제1 배치에 대한 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
2.1.4. T8311 WuXiBody™ 분자들(2+2, 대칭)의 DSC 특성화
기준 T8311 2+2 분자(T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1), 뿐만 아니라 일부 다른 T8311 분자들은 DSC를 사용하여 추가로 특성화되었다. 도 4는 T8311 분자들의 DSC 곡선들이 오른쪽으로 이동했음을 보여주며, 이는 온도 상승에 대한 저항성이 상대적으로 더 강함을 나타낸다. 표 4는 Tm-개시 및 Tm1의 값을 열거하였다. T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 가장 성능이 좋은 두 가지 분자였다. U14T2.G25R-57.uIgG1은 Tm-개시가 8.8℃ 상승했고, Tm1이 64.0℃로 3.6℃ 높아졌으며, 이는 일반 IgG4 항체의 Tm1(약 65℃)에 가깝다. T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1도 Tm-개시 및 Tm1이 각각 5.5℃ 및 2.8℃만큼 현저하게 높아졌다.
2.1.5. T8311 WuXiBody™ 분자(2+2, 대칭)에 대한 디자인의 DLS 특성화
일부 T8311 WuXiBody™ 분자들은 또한 도 5에 도시된 바와 같이 DLS로 특성화되었다. 얻어진 Tagg-개시 값들은 표 5에 열거되어 있다. T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 Tagg-개시 값 측면에서 상위 2개 변이체로 평가되었다. 두 디자인 모두 기준 분자(T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1)와 비교하여 Tagg-개시가 약 3-4℃ 높아졌다.
2.1.6. T8311 WuXiBody™ 분자들(2+2, 대칭)의 40℃
가속 열안정성 테스트
T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1, T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1을 열 응력 조건에서 추가로 검사하였다. 순도가 90%를 초과하는 5mg/ml로 준비된 분자들을 40℃에서 2주 동안 인큐베이션했다. 이들 샘플들의 순도를 1일, 3일, 7일, 및 14일에 모니터링했다. 표 6에는 두 항체의 순도 변화가 열거되었다.
기준 항체(T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1)의 순도는 -14일에 90% 미만의 값으로 떨어진 반면, T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1(디자인-57의 CAlpha 및 CBeta 서열 디자인) 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1(디자인-61)의 순도는 -14일에 90% 이상을 유지하였고, 이는 상기 두 디자인도 항체들의 장기 열 안정성을 향상시키는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. CAlpha 및 CBeta 서열 T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1의 디자인(서열)은 디자인-57이라고 하며, CAlpha 및 CBeta 서열 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1의 디자인(서열)은 디자인-61이라고 한다. 이들 데이터에 대한 추가 분석 결과, 디자인-57 및 디자인-61이 주로 응집 부분의 성장을 감소시킴으로써 항체들의 장기 열 안정성을 증가시켰고, 이는 DLS의 결과와도 일치하는 것으로 밝혀졌다.
2.1.7. 질량 스펙트럼에 의해 특성화된 O-글리칸
선택된 WuXiBody™ 분자들의 글리코실화 조건을 질량분광법으로 검사했다. 기준 WuXiBody™ 분자는 O-글리코실화 부위를 갖는 것으로 알려져 있다. 환원 질량 스펙트럼에서, 코어-1 구조의 O-글리칸(GlcNAc+Hex+2*NeuAc)의 질량이 기준 분자의 VL-CAlpha 경쇄에서 관찰되었다. 그러나, 디자인-57 및 디자인-61의 VL-CAlpha 사슬에서는 O-글리칸 신호가 관찰되지 않았다(도 6).
2.1.8. 표적 발현 세포에 대한 결합
CAlpha 및/또는 CBeta 영역들의 이러한 돌연변이들이 T8311 bsAb의 결합 능력에 영향을 미치지 않는다는 것을 확인하기 위해, 각 표적(항원)을 발현하는 조작 세포에 대한 FACS 결합을 수행했다. 도 7 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 기준 분자와 비교하여 T8311 변이체들은 표적 결합 능력을 매우 잘 유지하였다.
도 7은 T8311 WuXiBody™ bsAb들의 두 표적에 대한 FACS 결합을 나타낸 것이다. 두꺼운 곡선들은 각 표적에 대한 양성 대조군이었다. EC50 및 상위 MFI 값들은 표 7에 열거되었다.
2.1.9. 리포터 유전자 검정
T8311 WuXiBody™ bsAb들의 기능은 리포터 유전자 검정에서 확인되었다. 표적-A 발현 세포들에 의해 가교될 때, T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1, T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1은 표적-B 매개된 NF-KB 경로 활성화에서 유사한 작용제 효과를 나타냈다. 데이터는 표 8 및 도 8에서 보여주었다.
도 8은 T8311 bsAb들의 기능을 확인하기 위한 리포터 유전자 검정 결과를 나타낸 것이다.
2.1.10. 설치류 PK
설계된 WuXiBody™ 분자들의 PK를 래트에서 평가했다. SD 래트에게 10mg/kg의 단일 용량을 정맥내 투여했다. 분자의 혈장 농도는 ELISA 방법에 의해 측정되었다. 샘플은 21일 동안 수집되었다. 나란한(side-by-side) 비교를 위해, 본 발명자들은 scFab를 사용하여 대조 포맷 G34도 구축했다. 표 9a에 나타낸 바와 같이, 디자인-8, 디자인-26, 디자인-29, 및 디자인-45는 기준(T8311-U14T2.G25R-1.uIgG1)과 비교하여 유사한 약물 노출 및 PK 파라미터를 나타냈다. G34 포맷은 도 14에 나와 있으며, scFab는 포함하지만 Calpha 및 Cbeta는 포함하지 않는다. 표 9b에 나타낸 바와 같이, 디자인-57 및 디자인-61은 약물 노출을 상당히 개선시켰다. 기준 분자의 제거율(clearance) 11.1ml/일/kg과 비교하여, T8311-U14T2.G25R-57.uIgG1 및 T8311-U14T2.G25R-61.uIgG1의 제거율은 각각 6.6ml/일/kg 및 6.7ml/일/kg으로 감소했다(표 9b). 이는 40% 개선된 것으로, 일반 단클론 항체에 가까운 수준을 달성했다. 그러나, 대조 포맷 G34는 최악의 PK 거동을 보여주었다.
[표 9a]
[표 9b]
2.2.1. W3618 분자들에 대한 WuXiBody™ 조작(1+1, 비대칭)
2.2.2. W3618 WuXiBody™ 분자들의 단백질 생산
표 11은 Expi293에서의 일시적 발현을 통한 W3618-U4T1.E17R-1.uIgG1, W3618-U4T1.E17R-57.uIgG1, 및 W3618-U4T1.E17R-61.uIgG1의 수율 및 순도를 요약한 것이다. 3단계 정제 후, 모든 bsAb들의 순도는 90% 초과에 도달했다. 도 10은 정제 후 단백질들의 관련 SDS-PAGE 및 SEC-HPLC 특성화를 나타낸 것이다. 이러한 bsAb들은 비환원 조건에서 150kDa의 겉보기 분자 질량, 및 환원 조건에서 50kDa, 25kDa의 겉보기 분자 질량으로 이동하였고, 이는 온전하고 잘 조립된 이중특이적 분자들을 나타낸다.
2.2.3. W3618 WuXiBody™ 분자들의 DSF
W3618 시리즈의 정제된 단백질들의 열안정성을 DSF로 특성화하였고, 그 결과를 표 12에 열거하였다. 기준 WuXiBody™ 분자(W3618-U4T1.E17R-1.uIgG1)와 비교하여, 디자인-57(W3618-U4T1.E17R-57.uIgG1) 및 디자인-61(W3618-U4T1.E17R-61.uIgG1)은 Tm-개시가 2-4℃ 높아졌고, Tm1이 4℃ 높아졌다.
도 11은 온도 상승 시 W3618 WuXiBody™ 분자들의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
2.2.4. 설치류 PK
도 15에 나타낸 바와 같이, W3618의 디자인-57 및 디자인-61은 약물 노출을 상당히 개선시켰다. 기준 분자(W3618-U4T1.E17R-1.uIgG1)의 제거율 9.94ml/일/kg과 비교하여, W3618-U4T1.E17R-57.uIgG1 및 W3618-U4T1.E17R-61.uIgG1의 제거율은 각각 6.35ml/일/kg 및 5.54ml/일/kg으로 감소했다. 또한, W3618-U4T1.E17R-1.uIgG1의 반감기도 디자인-57 및 디자인-61에 의해 176시간에서 각각 289시간 및 388시간으로 크게 개선되었다(표 13). 이는 40% 이상 개선된 것으로, 일반 단클론 항체에 가까운 수준을 달성했다.
2.3.1. W329001-U3T3 WuXiBody™ 분자들에 대한 WuXiBody™ 조작(2+2, 대칭)
2.3.2. W329001-U3T3 WuXiBody™ 분자들의 단백질 생산
W329001-U3T3 WuXiBody™ 분자들은 FIT-Ig(IL17 × IL20)(WO 2017/136820, FIT-Ig 참조)(W329001-U3T3.G25R-1.uIgG1로 명명됨)의 공개적으로 입수가능한 서열을 기반으로 생성되었다.
표 15는 Expi293에서의 일시적 발현을 통한 W329001-U3T3.G25R-1.uIgG1, W329001-U3T3.G25R-57.uIgG1, 및 W329001-U3T3.G25R-61.uIgG1의 수율 및 순도를 요약한 것이다. 2단계 정제 후, 이러한 모든 bsAb들의 순도는 90% 초과에 도달했다. 도 16은 정제 후 단백질의 관련 SDS-PAGE 및 SEC-HPLC 특성화를 나타낸 것이다. 이러한 bsAb들은 비환원 조건에서 250kDa의 겉보기 분자 질량, 및 환원 조건에서 75 kDa, 25 kDa 및 25 kDa의 겉보기 분자 질량으로 이동하였고, 이는 온전하고 잘 조립된 이중특이적 분자들을 나타낸다.
2.3.3. W329001-U3T3 WuXiBody™ 분자들의 DSF
W329001-U3T3 시리즈의 정제된 단백질들의 열안정성을 DSF로 특성화하였고, 그 결과를 표 16에 열거하였다. 기준 WuXiBody™ 분자(W329001-U3T3.G25R-1.uIgG1)와 비교하여, 디자인-57(W329001-U3T3.G25R-57.uIgG1) 및 디자인-61(W329001-U3T3.G25R-61.uIgG1)은 Tm1이 1℃ 높아졌다.
도 17은 온도 상승 시 W329001-U3T3 WuXiBody™ 분자들의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
2.3.4. 설치류 PK
도 18에 나타낸 바와 같이, W329001-U3T3의 디자인-57 및 디자인-61은 약물 노출을 상당히 개선시켰다. 기준 분자(W329001-U3T3.G25R-1.uIgG1)의 제거율 9.6ml/일/kg과 비교하여, W329001-U3T3.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U3T3.G25R-61.uIgG1의 제거율은 각각 8.63ml/일/kg 및 6.06ml/일/kg으로 감소했다. 또한, W329001-U3T3.G25R-1.uIgG1에 비해 디자인-57 및 디자인-61의 반감기도 167시간에서 각각 213시간 및 341시간으로 개선되었다(표 17). 항원-Fc ELISA 방법에 의해 검출하는 경우에도 유사한 개선이 관찰되었다. 이는 상당한 개선이었고, 일반 단클론 항체에 가까운 수준을 달성했다.
2.4.1. W329001-U4T4 WuXiBody™ 분자들에 대한 WuXiBody™ 조작(2+2, 대칭)
2.4.2. W329001-U4T4 WuXiBody™ 분자들의 단백질 생산
W329001-U4T4 WuXiBody™ 분자들은 CODV-Ig(IL4 × IL13)(참조: Anke Steinmetz et al., "CODV-Ig, a universal bispecific tetravalent and multifunctional immunoglobulin format for medical applications", MABS, 2016, VOL. 8, NO. 5, 867-878, CODV-Ig)의 공개적으로 입수가능한 서열들을 기반으로 생성되었다.
표 19는 Expi293에서의 일시적 발현을 통한 W329001-U4T4.G25R-1.uIgG1, W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1, W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1, W329001-U4T4.G25R-78.uIgG1, 및 W329001-U4T4.G25R-79.uIgG1 단백질들의 수율 및 순도를 요약한 것이다. 1단계 정제 후, 이러한 모든 bsAb들의 순도는 90% 초과에 도달했다. 도 19는 정제 후 단백질의 관련 SDS-PAGE 및 SEC-HPLC 특성화를 나타낸 것이다. 이러한 bsAb들은 비환원 조건에서 250kDa의 겉보기 분자 질량, 및 환원 조건에서 75 kDa, 25 kDa 및 25 kDa의 겉보기 분자 질량으로 이동하였고, 이는 온전하고 잘 조립된 이중특이적 분자들을 나타낸다.
2.4.3. W329001-U4T4 WuXiBody™ 분자들의 DSF
W329001-U4T4 시리즈의 정제된 단백질들의 열안정성을 DSF로 특성화하였고, 그 결과를 표 20에 열거하고 있다. 기준 WuXiBody™ 분자(W329001-U4T4.G25R-1.uIgG1)와 비교하여, 디자인-57(W329001- U4T4.G25R-57.uIgG1), 디자인-61(W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1), 디자인-78(W329001-U4T4.G25R-78.uIgG1) 및 디자인-79(W329001-U4T4.G25R-79.uIgG1)는 Tm1이 6 내지 9℃ 높아졌다.
도 20은 온도 상승 시 W329001-U4T4 WuXiBody™ 분자들의 DSF 프로파일을 나타낸 것이다.
2.4.4. 설치류 PK
도 21에 나타낸 바와 같이, W329001-U4T4의 디자인-57 및 디자인-61은 약물 노출을 상당히 개선시켰다. 기준 분자(W329001-U4T4.G25R-1.uIgG1)의 제거율 5.16ml/일/kg과 비교하여, W329001-U4T4.G25R-57.uIgG1 및 W329001-U4T4.G25R-61.uIgG1의 제거율은 각각 4.75ml/일/kg 및 3.39ml/일/kg으로 감소했다. 또한, W329001-U4T4.G25R-1.uIgG1에 비해 디자인-57 및 디자인-61의 반감기도 220시간에서 각각 225시간 및 344시간으로 개선되었다(표 21). 항원-Fc ELISA 방법에 의해 검출하는 경우에도 유사한 개선이 관찰되었다. 이는 상당한 개선이었고, 일반 단클론 항체에 가까운 수준을 달성했다.
도 22 및 도 23에서, 디자인-57과 디자인-78(디자인-57은 Calpha C-말단 PESS가 추가됨), 뿐만 아니라 디자인-61과 디자인-79(디자인-61은 Calpha C-말단 PESS가 추가됨) 간의 래트 PK 결과들을 비교할 때, Fc-Fc 또는 항원-Fc 검출 방법에 의해 유의한 차이가 관찰되지 않았다(표 21). DSF(도 20) 및 O-글리코실화(데이터는 표시되지 않음)에 의한 특성화도 명백한 차이를 나타내지 않았다.
[표 21a]
[표 21b]
본 개시는 특정 구현예들을 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 당업자라면 본원에 개시된 본 개시의 사상과 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 형태와 세부사항이 다양하게 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> WuXi Biologics (Shanghai) CO., LTD.
WuXi Biologics Ireland Limited
<120> POLYPEPTIDE COMPLEXES WITH IMPROVED STABILITY AND EXPRESSION
<130> IEC216012PCT
<150> PCT/CN2021/072601
<151> 2021-01-19
<160> 82
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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20 25 30
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35 40 45
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<213> Artificial Sequence
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<223> TRBC2_Human CBeta
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
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<220>
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Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
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65 70 75 80
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<223> C-terminus amino acid sequence
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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<223> TCR
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50 55 60
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65 70 75 80
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<223> TCR
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50 55 60
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65 70 75 80
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Cys
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<213> Artificial Sequence
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<223> TCR
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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<223> TCR
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<213> Artificial Sequence
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<223> TCR
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<223> TCR
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<220>
<223> TCR
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<220>
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
225 230 235 240
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser
245 250 255
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr His
260 265 270
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
275 280 285
Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
290 295 300
Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met
305 310 315 320
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
325 330 335
Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
340 345 350
Leu Val Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val
355 360 365
Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
370 375 380
Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu
385 390 395 400
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
405 410 415
Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Gln Asp Ser Arg Tyr Ala
420 425 430
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
435 440 445
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
450 455 460
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
465 470 475 480
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
485 490 495
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
500 505 510
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
515 520 525
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
530 535 540
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
545 550 555 560
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
565 570 575
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
580 585 590
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
595 600 605
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
610 615 620
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
625 630 635 640
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
645 650 655
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
660 665 670
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
675 680 685
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
690 695 700
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
705 710
<210> 74
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chain 2
<400> 74
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 75
<211> 207
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chain 3
<400> 75
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser
115 120 125
Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
130 135 140
Thr Gln Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys
145 150 155 160
Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val
165 170 175
Ala Trp Ser Gln Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Gln Asn
180 185 190
Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
195 200 205
<210> 76
<211> 709
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chain 1
<400> 76
Glu Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Ser
20 25 30
Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Gly Asp Gly Arg Ile Asp Tyr Ala Asp Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Glu Met Thr Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Gly Tyr Phe Pro Tyr Ala Met Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro
225 230 235 240
Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser
245 250 255
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro
260 265 270
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Gly Glu
275 280 285
Thr Arg Leu Asn Gln Arg Phe Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp
290 295 300
Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Arg Ser Pro Thr Ser Glu
305 310 315 320
Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Leu Lys Glu Tyr Gly Asn Tyr
325 330 335
Asp Ser Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Leu Val Thr Val
340 345 350
Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
355 360 365
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
370 375 380
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
385 390 395 400
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
405 410 415
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Gln Asp Ser Arg Tyr Ala Leu Ser Ser Arg
420 425 430
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
435 440 445
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
450 455 460
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
465 470 475 480
Arg Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
485 490 495
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
500 505 510
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
515 520 525
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
530 535 540
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
545 550 555 560
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
565 570 575
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
580 585 590
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
595 600 605
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
610 615 620
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
625 630 635 640
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
645 650 655
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
660 665 670
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
675 680 685
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
690 695 700
Ser Leu Ser Pro Gly
705
<210> 77
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chain 2
<400> 77
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Gln Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Gln Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
85 90 95
Glu Asp Ser Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 78
<211> 202
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chain 3
<400> 78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Leu Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asp Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Pro Asp Ile Gln Asn
100 105 110
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys
115 120 125
Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Gln Val Ser Gln
130 135 140
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met
145 150 155 160
Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Gln Lys
165 170 175
Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Gln Asn Ser Ile Ile Pro Glu
180 185 190
Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
195 200
<210> 79
<211> 95
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR
<400> 79
Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Cys Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
20 25 30
Thr Gln Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys
35 40 45
Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val
50 55 60
Ala Trp Ser Gln Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Gln Asn
65 70 75 80
Ser Ile Ile Pro Glu Cys Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
85 90 95
<210> 80
<211> 95
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR
<400> 80
Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser
1 5 10 15
Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
20 25 30
Thr Gln Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys
35 40 45
Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val
50 55 60
Ala Trp Ser Gln Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Gln Asn
65 70 75 80
Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Cys Ser Pro Glu Ser Ser
85 90 95
<210> 81
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 81
Tyr Pro Ser Asn
1
<210> 82
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 82
Gln Ser Gly Arg
1
Claims (36)
- 제1 항원 결합 모이어티 및 제2 항원 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩티드 복합체로서,
상기 제1 항원 결합 모이어티는,
N-말단에서 C-말단으로, 제1 T 세포 수용체(TCR) 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및
N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 상기 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드;를 포함하고,
이때,
C1은 조작된 CBeta 또는 조작된 CAlpha를 포함하고,
C2는 조작된 CAlpha 또는 조작된 CBeta를 포함하며,
C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 상기 폴리펩티드 복합체를 안정화시킬 수 있으며,
상기 조작된 CAlpha 및/또는 상기 조작된 CBeta는 상기 조작된 CAlpha 및/또는 상기 조작된 CBeta의 c-말단 영역에서, 또는 상기 조작된 CAlpha 및/또는 상기 조작된 CBeta의 c-말단에 공간적으로 근접한 하나 이상의 아미노산 위치에서 적어도 하나의 돌연변이를 추가로 포함하고, 이때 상기 적어도 하나의 돌연변이는 상기 조작된 CAlpha의 안정성, 상기 조작된 CBeta의 안정성, 및/또는 상기 조작된 CAlpha-CBeta의 계면 안정성을 향상시키며,
상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 갖고;
상기 제2 항원 결합 모이어티는 제2 항원 특이성을 갖는 것인, 폴리펩티드 복합체. - 제1항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha는 P92S, E93D, S94V, 및 S95P로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이된 잔기를 포함하고/하거나 상기 조작된 CBeta는 E17K 및 S21A로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이된 잔기를 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha 및/또는 CBeta는 CAlpha 상의 P8C, CAlpha 상의 A9C, CAlpha 상의 V10C, CAlpha 상의 F26C, CAlpha 상의 F29C, CAlpha 상의 T33C, CAlpha 상의 Q34C, CAlpha 상의 V35C, CAlpha 상의 S36C, CAlpha 상의 S38C, CAlpha 상의 K39C, CAlpha 상의 F78C, CAlpha 상의 N80C, CAlpha 상의 S81C, CAlpha 상의 I82C, CAlpha 상의 P84C, CAlpha 상의 D86C, CAlpha 상의 T87C, CAlpha 상의 F88C, CAlpha 상의 F89C, CAlpha 상의 P90C, 및 CBeta 상의 A18C로부터 선택된, 하나 이상의 비-고유 이황화 결합을 형성하기 위한 하나 이상의 돌연변이된 잔기를 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha는 이의 C-말단에 "FFPSPESS"(서열 번호: 9) 또는 "PESS"(서열 번호: 6)의 결실을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에서 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "VEPKS"(서열 번호: 5)를 갖는 돌연변이를 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha는 CAlpha의 C-말단에서 "PESS"(서열 번호: 6) 대신에 "NRGE"(서열 번호: 7)를 갖는 돌연변이를 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha 및 상기 조작된 CBeta는 CAlpha 상에 돌연변이 S22F, T33I, 및 A73T와 CBeta 상에 돌연변이 E17K, H22R, D38P, 및 S53D를 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항, 제3항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha는 CAlpha 상의 돌연변이된 잔기 P8C 및 D86C를 포함하고, CAlpha의 C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항, 제3항, 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조작된 CAlpha 및 상기 조작된 CBeta는 CAlpha 상의 돌연변이된 잔기 P90C 및 CBeta 상의 A18C를 포함하고, CAlpha의 C 말단에서 4개의 아미노산 잔기들(아미노산 잔기 92-95)의 결실을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C2는 서열 번호: 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 79, 및 80 중 어느 하나를 포함하고/하거나 상기 조작된 C1은 서열 번호: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 및 65 중 어느 하나를 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C1은 서열 번호: 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 79, 및 80 중 어느 하나를 포함하고/하거나 상기 조작된 C2는 서열 번호: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 및 65 중 어느 하나를 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C1 및 상기 조작된 C2는 각각 서열 번호: 10/11, 12/13, 14/15, 16/17, 18/19, 20/21, 22/23, 24/25, 26/27, 28/29, 30/31, 32/33, 34/35, 36/37, 38/39, 40/41, 42/43, 44/45, 46/47, 48/49, 50/51, 52/53, 54/55, 56/57, 58/59, 60/61, 62/63, 64/65, 79/43, 및 80/51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 쌍을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C2 및 상기 조작된 C1은 각각 서열 번호: 12/13, 14/15, 16/17, 18/19, 20/21, 22/23, 24/25, 26/27, 28/29, 30/31, 32/33, 34/35, 36/37, 38/39, 40/41, 42/43, 44/45, 46/47, 48/49, 50/51, 52/53, 54/55, 56/57, 58/59, 60/61, 62/63, 64/65, 79/43, 및 80/51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열 쌍을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C2 및 상기 조작된 C1은 각각 서열 번호: 42 및 43의 서열 쌍을 포함하거나, 상기 조작된 C1 및 상기 조작된 C2는 각각 서열 번호: 42 및 43의 서열 쌍을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C2 및 상기 조작된 C1은 각각 서열 번호: 50 및 51의 서열 쌍을 포함하거나, 상기 조작된 C1 및 상기 조작된 C2는 각각 서열 번호: 50 및 51의 서열 쌍을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C2 및 상기 조작된 C1은 각각 서열 번호: 79 및 43의 서열 쌍을 포함하거나, 상기 조작된 C1 및 상기 조작된 C2는 각각 서열 번호: 79 및 43의 서열 쌍을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 C2 및 상기 조작된 C1은 각각 서열 번호: 80 및 51의 서열 쌍을 포함하거나, 상기 조작된 C1 및 상기 조작된 C2는 각각 서열 번호: 80 및 51의 서열 쌍을 포함하는 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 특이성 및 상기 제2 항원 특이성 중 하나는 외인성 항원, 내인성 항원, 자가항원, 신생항원, 바이러스 항원, 또는 종양 항원에 대한 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 특이성 및 상기 제2 항원 특이성 중 하나는 T 세포 특이적 수용체 분자 및/또는 자연 살해 세포(NK 세포) 특이적 수용체 분자에 대한 것이고, 다른 하나는 종양 관련 항원에 대한 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 특이성 및 상기 제2 항원 특이성 중 하나는 PD-L1에 대한 것이고, 다른 하나는 4-1BB에 대한 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 특이성 및 상기 제2 항원 특이성 중 하나는 HER2 D2에 대한 것이고, 다른 하나는 HER2 D4에 대한 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 특이성 및 상기 제2 항원 특이성 중 하나는 IL-17에 대한 것이고, 다른 하나는 IL-20에 대한 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원 특이성 및 상기 제2 항원 특이성 중 하나는 IL-4에 대한 것이고, 다른 하나는 IL-13에 대한 것인, 폴리펩티드 복합체.
- 모이어티에 접합되어 있는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체를 포함하는 접합체.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제25항에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 벡터.
- 제25항에 기재된 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 제26항에 기재된 단리된 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체를 발현시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 폴리펩티드 복합체가 발현되는 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하며, 이때 상기 숙주 세포는 폴리펩티드 복합체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체를 생산하는 방법으로서, 상기 방법은,
a) 숙주 세포에 하기를 도입하는 단계:
N-말단에서 C-말단으로, 제1 TCR 불변 영역(C1)에 작동가능하게 연결된 제1 항체의 제1 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드, 및
N-말단에서 C-말단으로, 제2 TCR 불변 영역(C2)에 작동가능하게 연결된 상기 제1 항체의 제1 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드 - 이때,
C1 및 C2는 C1과 C2 사이에 적어도 하나의 비-고유 사슬간 결합을 포함하는 이량체를 형성할 수 있고, 상기 비-고유 사슬간 결합은 상기 이량체를 안정화시킬 수 있으며,
상기 제1 항체는 제1 항원 특이성을 가짐 -; 및
b) 상기 숙주 세포가 상기 폴리펩티드 복합체를 발현시키도록 하는 단계;를 포함하는, 방법. - 제29항에 있어서, 상기 방법은,
상기 숙주 세포에 제2 항원 결합 모이어티를 암호화하는 하나 이상의 추가 폴리뉴클레오티드를 도입하는 단계;를 추가로 포함하고,
이때 상기 제2 항원 결합 모이어티는 상기 제1 항원 특이성과 상이한 제2 항원 특이성을 갖는 것인, 방법. - 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 방법은 상기 폴리펩티드 복합체를 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 상태의 치료가 필요한 대상체에서 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 상태는 상기 제1 항원 및 상기 제2 항원이 모두 조절될 때 완화, 제거, 치료, 또는 예방될 수 있는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 복합체를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 키트.
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