KR20200118025A - 피라졸 화합물 및 그의 제조 - Google Patents

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디네쉬 잔기드
프리얀카 다카
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바라트 쿠마르
카필 쿠마르
라즈딥 아난드
아누락 자인
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미요카디아, 인크.
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Abstract

본 발명은 확장성 심근 병증 (DCM)의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 우레아 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 하기 화학식 II의 치환된 피라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00050

R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬에서 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된다.

Description

피라졸 화합물 및 그의 제조
본 발명은 확장성 심근 병증 (DCM)의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 우레아 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 II의 치환된 피라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00001
R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고,
R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된다.
화학식 I의 4-메틸설포닐 치환된 피페리딘 우레아 화합물은 심부전 및 뇌졸중, 부정맥, 및 갑작스런 심장 사망과 같은 심각한 합병증을 유발하는 질환인 확장성 심근 병증 (DCM)의 치료를 위해 개발되고 있다.
Figure pct00002
식 중, R1은 적어도 하나의 질소 원자를 갖고 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 하나 이상으로 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다.
WO2016/118774에는 N-플루오로디벤젠설폰이미드, (NFSI), 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드, 강하지만 비싼 시약인 리튬화된 화합물과 같은 시약을 사용한 4-메틸설포닐 치환된 피페리딘 우레아 화합물의 제조가 개시되어 있지만, 4-메틸설포닐 치환된 피페리딘 우레아 화합물의 상업적 규모로의 확장은 실행가능하지 않다.
화학식 I의 4-메틸설포닐 치환된 피페리딘 우레아 화합물의 제조에 이들 시약을 대체할 필요가 당 업계에 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 II의 치환된 피라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 목적
본 발명은 확장성 심근 병증 (DCM)의 치료에 유용한 치환된 피페리딘 우레아 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 II의 치환된 피라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00003
R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고,
R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00004
R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된 기이고;
a) 염기, 촉매 및 환원제의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 원소 황과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00005
식 중, R3, R4 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, L1은 이탈기임.
b) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00006
식 중, L2는 이탈기이고; R6은 상기 정의된 바와 같음;
c) 화학식 V의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00007
R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고,
R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택되고;
a) 염기 및 촉매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 원소 황과 반응시켜 화학식 VIB의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00008
식 중, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, n은 2 내지 8이고; L1은 이탈기로부터 선택됨;
b) 화학식 VIB의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00009
식 중, L2는 이탈기임;
c) 화학식 V의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공하고
Figure pct00010
식 중, R2, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고;
a) 화학식 V의 화합물을 플루오르화하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00011
b) 화학식 IV의 화합물을 산화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00012
c) 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 플루오르화 및 산화 단계는 화학식 IV의 화합물을 단리하지 않고 수행된다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00013
a) 화학식 V의 화합물을 플루오르화하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
Figure pct00014
식 중, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00015
a) 화학식 IV의 화합물의 산화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
Figure pct00016
식 중, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 제공하고,
Figure pct00017
식 중, R3, R4, R7 및 L1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00018
식 중, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고;
a) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
Figure pct00019
식 중, R3, R4 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00020
식 중, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 VIB의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
Figure pct00021
식 중, n은 2 내지 8이고; R3, R4 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 그의 염을 제공한다.
Figure pct00022
식 중, R6은 H 또는 그의 염이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 피라졸 화합물을 제공한다
Figure pct00023
식 중, R3, R4 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 피라졸 화합물을 제공한다,
Figure pct00024
식 중, R3, R4 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에서 용어 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등을 지칭한다.
본 발명에서 용어 "C1-C4 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 지칭한다. C1-C4 할로알킬의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "C1-C4 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 지칭한다.
본 발명에서 용어 "주변 온도"는 5℃ 내지 35℃ 범위의 온도를 지칭한다.
본 발명에서 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소 원자를 고리 구성원으로서 갖는 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리를 지칭한다.
본 발명에서 용어 "염"은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 메실레이트, 토실레이트 등을 지칭한다.
본 발명에서 용어 "보호기"는 당 업계에서 사용되는 기를 지칭하며, 분자의 다른 부위에서 반응이 수행되는 동안 아미노 모이어티를 차단하는 기능을 한다. 아미노 보호기의 예로는 아실, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐 및 아랄킬옥시카르보닐 기, 예컨대 카르보벤질옥시, tert.-부톡시카르보닐, 트리틸, 프탈로일 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "탈보호"는 보호기를 제거하는 과정을 지칭한다. 탈보호 단계는 당 업계에 공지된 절차에 의해, 또는 참조로서 포함되는 Carey & Sundberg에 의한 보호기 (Protecting Groups)에 기술된 바와 같이 수행된다. 단계는 염산, 브롬화수소산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 용어 "이탈기"는 반응 동안 치환될 수 있는 원자 또는 원자 그룹을 지칭한다. 이탈기는 유기설포닐기, 아실옥시기, 알콕시기, 알콕시 카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시 카르보닐 등); 할로겐 (예를 들어, 요오드, 브롬, 염소 또는 불소); 아미도; 아지도; 이소시아네이토; 치환되거나 비치환된 티올레이트 (예를 들어, 티오메틸 또는 티오페닐)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이탈기의 예는 메실, 토실, 브로모, 요오도 등을 포함한다.
화학식 VI/VIB/VIC의 화합물의 형성 단계에서 사용되는 촉매는 구리 또는 철의 염으로부터 선택된다. 촉매는 염화구리 (CuCl), 브롬화구리 (CuBr), 요오드화구리 (Cul), 염화철 (FeCl3), 브롬화철 (FeBr3) 등을 포함한다.
본 발명에서 용어 "환원제"는 아연/아세트산, 아연/알코올성 수산화칼륨, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 칼륨, 수소화 리튬 알루미늄, 트리페닐포스핀/HCl, 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀, 보란, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 등을 지칭한다.
본 발명에서 용어 "염기"는 무기 또는 유기 염기를 지칭한다.
무기 염기의 예에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 포함된다.
유기 염기의 예에는 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, n-부틸아민, t-부틸아민, 피리딘, 메틸 리튬, n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸프지페리딘, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디에틸아미드 등이 포함된다.
본 발명에서 플루오르화 단계는 친전자성 플루오르화제의 존재하에 수행된다. 친전자성 플루오르화제의 예는 N-플루오로-o-벤젠디설폰이미드, N-플루오로벤젠설폰이미드, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), N-플루오로-피리디늄 염, 예컨대 1-플루오로피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로-2,6-디클로로피리디늄 트리플레이트, 2,6-디클로로-1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, 2-플루오로-1,3-디메틸피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 2-플루오로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설포네이트, N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌 디아민 비스(테트라플루오로보레이트)를 포함한다. 바람직하게는, 플루오르화제는 1-플루오로피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄트리플레이트, 1-플루오로-2,6-디클로로피리디늄 트리플레이트, 2,6-디클로로-1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-4-메틸피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로-4-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
산화 단계는 임의로 황화물을 설폰으로 산화시키는 촉매의 존재하에 산화제를 사용하여 수행된다. 산화제의 예는 임의로 촉매, 예를 들어, 암모늄 몰리브데이트 또는 알칼리 금속 텅스테이트의 존재 하의 과산화수소/텅스텐산 나트륨, 과아세트산, 벤질 하이드로퍼옥사이드, 에틸벤젠 하이드로퍼옥사이드, 쿠밀 하이드로퍼옥사이드, 차아염소산 나트륨, 옥살산 이수화물/과산화수소 (H2O2), 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA), 우레아-과산화수소 부가물, 과망간산염/이산화망간, 염화루테늄 수화물/나트륨 퍼요오데이트, 옥손 등을 포함한다.
알킬화 단계는 염기의 존재하에 알킬화제를 사용하여 수행된다.
알킬화제는 브로모알칸, 클로로알칸, 요오도알칸, 디아조알칸, 디알킬카르보네이트, 디알킬설포네이트 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00025
R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고,
R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택되고;
a) 염기 및 촉매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 원소 황과 반응시켜 화학식 VIB의 화합물을 수득하는 단계,
Figure pct00026
식 중, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, L1은 이탈기이고, n은 2 내지 8임;
b) 화학식 VIB의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
Figure pct00027
식 중, R6은 상기 정의된 바와 같고, L2는 이탈기임,
c) 화학식 V의 화합물을 플루오르화하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
d) 화학식 IV의 화합물을 산화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
e) 화학식 III의 화합물을 알킬화하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 R2 및 R4가 메틸을 나타내고, R3이 디플루오로메틸을 나타내는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 VI 또는 VIB의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계; 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 플루오르화 한 후 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물로 산화시키는 단계의, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 여기서 화학식 II, V, IV, 및 III의 화합물에서, R2 및 R4는 메틸을 나타내고 R3은 디플루오로메틸을 나타내고, 이들은 화학식 IIA, VIA, VIC, VA, IVA 및 IIIA의 화합물로 각각 표시된다.
Figure pct00028
다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 IIA, VIA, VIC, VA, IVA 및 IIIA의 화합물을 제공한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 t-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘 카르복실레이트의 제조 방법을 제공한다:
a) 염기, 촉매 및 환원제의 존재하에 3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 원소 황과 반응시켜 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올을 수득하는 단계;
b) 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올을 tert-부틸 4-{[(메탄설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계;
c) tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 t-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘 카르복실레이트로 전환시키는 단계.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 t-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸]}피페리딘 카르복실레이트의 제조 방법을 제공한다:
a) 염기, 및 촉매의 존재 하에서 3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 원소 황과 반응시켜 4,4'-디설판디일비스[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸]을 수득하는 단계;
b) 4,4'-디설판디일비스[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸]을 tert-부틸 4-{[(메탄설포닐)옥시]메틸]}피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 tert-부틸-4-({[3-(디플루오로메틸])-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계;
c) tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 t-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸]}피페리딘 카르복실레이트로 전환시키는 단계.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 VII의 화합물을 황과 반응시키는 단계 a)는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에 수행된다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 VII의 화합물을 황과 반응시키는 단계 a)는 임의로 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 또는 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등을 포함하는 군으로부터 선택된 첨가제의 존재하에 수행된다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 VII의 화합물을 황과 반응시키는 단계 a)는 용매 중에서 수행된다. 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에틸 메틸 케톤, 아세톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 n-부틸 케톤, 메틸 t-부틸 케톤, 메틸 이소아밀 케톤, 디메틸 설폭시드, 설폴란, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 VII의 화합물을 황과 반응시키는 단계 a)는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제의 존재하에 수행된다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 VI/VIA/VIB의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계 b)는 염기의 존재하에 수행된다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 반응은 화학식 VI 또는 VIA의 화합물의 단리를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 반응은 화학식 VI 또는 VIA의 화합물의 단리를 포함하지 않는다.
다른 실시 양태에서, 플루오르화 단계는 친전자성 플루오르화제의 존재하에 수행된다.
다른 실시 양태에서, 플루오르화 단계는 N-플루오로-피리디늄 염의 존재하에 수행된다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 IVA의 화합물은 단리되지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 화학식 IIIA의 화합물은 단리되지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 산화 단계는 플루오르화 단계에 선행할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 하기 단계를 포함하는 tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조 방법을 제공한다:
a) N-플루오로-피리디늄 염의 존재하에 tert-부틸-4-({[3-(디플루오로메틸])-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 플루오르화하여 tert-부틸 4-[{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}(플루오로)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하는 단계;
b) tert-부틸-4-[{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}(플루오로)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로메틸}피페리딘-1-카르복실레이트로 산화시키는 단계.
c) tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘-1-카르복실레이트로 전환시키는 단계.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 본 발명은 tert-부틸-4-[{[3-(디플루오로메틸])-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐]}(플루오로)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 또는 4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 단리를 포함하지 않는 방법을 제공한다.
이러한 측면의 다른 실시 양태에서, 본 발명은 tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸]}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조 방법을 제공하고, 여기서 플루오르화 및 산화 단계가 tert-부틸 4-[{[3-(디플루오로메틸])-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}(플루오로)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 단리가 없이 일어난다.
본 발명의 일 실시 양태에 있어서, 화학식 IIA의 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00029
식 중, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고,
a) 화학식 IIIA의 화합물을 메틸화하는 단계를 포함한다.
Figure pct00030
다른 실시 양태에서, 본 발명은 R7이 Cl 또는 알킬실릴기인 화학식 IIA의 화합물을 R7이 수소인 화학식 IIA의 화합물로 가수 분해하는 단계를 포함한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 R6이 보호기인 화학식 IIA의 화합물을 R6이 수소인 화학식 IIA의 화합물로 탈보호하는 단계를 포함한다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 IIB의 화합물 및 그의 염을 95% 내지 99%의 순도로 제공한다.
Figure pct00031
다른 실시 양태에서, 본 발명은 4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘 및 그의 염을 제공한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 화학식 IIB의 화합물 또는 그의 염을 사용하는 방법을 제공한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 IIC의 화합물을 고체 화합물로서 단리하는 단계를 포함하고,
Figure pct00032
식 중, R6은 tert-부틸옥시카르보닐이고, R7은 수소이다.
화학식 IIC의 화합물은 결정질 및/또는 비정질 형태로 단리된다. 화학식 IIC의 화합물의 단리는 약 -20℃ 내지 30℃의 온도에서 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 결정화를 사용하여 수행된다.
결정화에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 사이클로헥산, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 물 등 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 IIIA의 피라졸 화합물을 제공하고,
Figure pct00033
식 중, R6은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸} 피페리딘-1-카르복실레이트를 제공한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 화학식 IIIA의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물에서 불순물로서 화학식 II, IIA, IIB, IIC, III 및/또는 IIIA의 화합물을 제공한다.
화학식 II 및 III의 화합물은 공지되거나, 참고로 포함되는 WO 2016118774에 교시된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 VIB의 중간체의 단리를 포함하지 않는 방법을 제공한다
화학식 V의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 공정은 플루오르화 단계, 이어서 산화 및 후속 알킬화 또는 치환 및 이들 단계의 조합에 의해 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에서, tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트는 친전자성 플루오르화제를 사용하여 플루오르화되어 tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 이를 산화 및 후속 메틸화하여 tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 수득한다. tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘-1-카르복실레이트는 탈보호화하여 4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘을 제공한다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 V 및 VA의 화합물은 참고로 포함된 WO 2016118774에 교시된 방법에 의해 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지되거나, 참고로 포함된 WO 2016118774에 교시된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 VII 및 VIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 PCT 출원 공개 번호 2009/000442 및 미국 출원 공개 번호 2010/29650에 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 VIB의 화합물은 또한 상업적으로 입수가능거나 중국 출원 공개 번호 105622469에 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 원료로 사용되는 피라졸 카르복실산은 상업적으로 입수가능하거나 또는 미국 특허 제9650345호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 특허 문헌은 본 발명에서 참고 문헌으로 인용되었다
특정 실시 양태에서, 본 발명은 극성 비양성자성 용매 중에서 지방족 아민의 존재하에 Cu 분말 및 Cu2O를 사용한 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 탈카르복실화 단계에 이어서 아세트산 및 황산의 존재 하에 요오드 및 칼륨 요오데이트를 사용한 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸의 요오드화 단계를 포함하는 3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸의 제조 방법을 제공한다. 지방족 아민의 예에는 메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 디에틸메틸아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필메틸아민, 디이소프로필에틸아민, n-부틸아민, 3차 부틸아민, 트리부틸아민 등이 포함된다.
본 발명의 실시 양태는 상호 배타적이지 않으며, 다양한 조합으로 구현될 수 있다. 본 발명에 기술된 실시 양태 및 개시된 예는 첨부된 청구 범위에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시의 목적으로 제공된다.
하기 실시예는 예시로서 제공되며, 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: 3-(디플루오로메틸])-1-메틸-1H-피라졸의 제조
트리부틸아민 (90 gm, 0.48 mol)을 설폴란 (252 gm, 2.1 mol) 중 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (170 gm, 0.966 mol), Cu 분말 (10.8 gm, 0.176 mol), 및 Cu2O (9.67 gm, 0.067 mol)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 생성물을 진공 하에서 반응물로부터 증류해 낸다. 트리부틸아민은 반응기로 다시 재순환하였다.
수율: 80% 순도: 95%.
실시예 2: 3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸의 제조
황산 (98%; 64.37 g)을 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (73.5 g, 0.56 mol), 요오드 (67.5 g, 0.27 mol), 칼륨 요오데이트 (31 g, 0.14 mol) 및 아세트산 (816 g)의 혼합물에 약 45℃에서 약 20분 내에 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 약 60℃의 온도로 상승시키고 동일한 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 약 25℃ 내지 약 30℃에서 반응 혼합물을 물 (500 ml)로 켄칭하고, 혼합물을 중아황산나트륨 (100 ml) 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 추출하였다. 층을 분리하고 물 (500 ml)로 2회 세척하였다. 유기 층을 합치고 농축시켜 3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
수율: 90%; 순도: 96%
실시예 3: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올의 제조
3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (50 g)을 디메틸포름아미드 (250 ml) 중 탄산칼륨 (52 g), 요오드화구리 (3.56 g), 황 분말 (18.2 g)의 혼합물에 약 50℃의 온도에서 10 내지 20분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 110℃의 온도에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20℃의 온도로 냉각시켰다. 물 (125 ml) 및 디옥산 (325 ml) 중 트리페닐포스핀 (125 g)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 염산 (35%; 42 ml)을 반응물 질량에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 약 40℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 80℃의 온도에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 물 (700 ml) 및 디클로로메탄 (150 ml)을 잔류물에 첨가하고 약 15분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 4.5 내지 5로 조정하고 층을 분리하였다. 수성층을 다시 디클로로메탄 (60 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 여과하고 물로 세척하였다. 수산화칼륨 (20%; 80 ml) 용액을 유기층에 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 베드에 통과시키고 농축시켜 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 65%; 순도: 93%
실시예 4: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올의 제조
3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (50 g)을 디메틸설폭시드 (250 ml) 중의 탄산나트륨 (52 g), 요오드화구리 (3.56 g), 황 분말 (18.2g)의 혼합물에 약 50℃의 온도에서 10 내지 20 분 내에 첨가하였다. 반응후 처리는 실시예 3에 따라 수행되었다.
수율: 60%; 순도: 93%
실시예 5: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올의 제조
3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (50 g)을 설폴란 (250 ml) 중 나트륨 메톡시드 (30 g), 요오드화구리(3.56 g), 황 분말 (18.2 g)의 혼합물에 약 50℃의 온도에서 10 내지 20분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 110℃의 온도에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응후 처리는 실시예 3에 따라 수행되었다.
수율: 60%; 순도: 93%
실시예 6: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올의 제조
3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (50 g)을 설폴란 (250 ml) 중 탄산칼륨 (52 g), 요오드화구리 (3.56 g), 황 분말 (18.2 g)의 혼합물에 약 50℃의 온도에서10 내지 20분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 110℃의 온도에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 실시예 3에 따라 반응을 진행시켰다.
수율: 65%; 순도: 93%
실시예 7: tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올 (13 g)을 아세토니트릴 (200 ml) 중 tert-부틸 4-{[(메탄설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g) 및 탄산칼륨 (20.6 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 기체 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과된 덩어리를 디클로로메탄 (100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 묽은 염산 용액 (1N; 200 ml)으로 세척하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
수율: 70%; 순도: 97%
실시예 8: tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-티올 (13 g)을　아세토니트릴 (200 ml) 중　tert-부틸 4-{[(메탄설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g) 및 나트륨 메톡시드 (15 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 8에 따라 반응을 진행시켰다.
수율: 70%; 순도: 97%
실시예 9: 4,4'-디설판디일비스[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸]의 제조
3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (50 g)을 디메틸포름아미드 (DMF, 400 g) 중 탄산칼륨 (52.6 g), 요오드화구리 (3.56 g) 및 황 분말 (18.25 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃의 온도로 가열하고 동일한 온도에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 기체 크로마토그래피 (GC)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 약 50 mbar의 감압을 사용하여 약 80℃의 온도에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 디클로로메탄 (150 ml)을 잔류물에 첨가하고 하이플로 (hyflo) 슈퍼 셀을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (150 ml)으로 세척하였다. 유기층을 물 (500 ml×2)로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. GCMS 326+
실시예 10: 4,4'-디설판디일비스-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸]의 제조
3-(디플루오로메틸)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (50 g)을 설폴란 (400 g) 중 탄산칼륨 (52.6 g), 요오드화구리 (3.56 g) 및 황 분말 (18.25 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실시예 9에 따라 진행하였다. GCMS 326+
실시예 11: 4,4'-디설판디일비스[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸]을 사용한 tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
수소화 붕소 나트륨 (1.78 g)을 아세토니트릴 (100 ml) 중 4,4'-디설판디일비스[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (7.4 g), tert-부틸 4-{[(메탄설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (9.7 g), 탄산칼륨 (12.2 g)의 혼합물에 20℃의 온도에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 60℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 GC를 사용하여 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응물 질량을 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 세척하였다. 그 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄 (100 ml) 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 묽은 염산 용액 (1N, 200 ml)으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 12: tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4일]설파닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1-플루오로-2,4,6-트리-메틸 피리디늄 트리플레이트 (0.8648 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸-4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8648 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 약 30 내지 35℃의 온도에서 첨가하였다. 반응물 질량을 40℃에서 10 내지 11시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 (6 ml) 중 염화루테늄 수화물 (0.012 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하였다. 층을 분리, 여과 및 농축시켜 tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4일]설파닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 단리하였다. GCMS: 402 [M+Na]+
수율: 85%; 순도: 95%
실시예 13: tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4일]설파닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,6-디클로로-1-플루오로피리디늄테트라플루오로보레이트(0.9 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸-4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8648 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 약 30 내지 35℃의 온도에서 첨가하였다. 반응물 질량을 40℃에서 10 내지 11시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 (6 ml) 중 염화루테늄 수화물 (0.012 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하였다. 층을 분리, 여과 및 농축시켜 tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4일]설파닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 단리하였다. GCMS: 402 [M+Na]+
수율: 80%; 순도: 90%
실시예 14: tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
물 중의 나트륨 메타 퍼요오데이트 (3.44 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (6 ml) 중 tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4일]설파닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 mmol)를 함유하는 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응물 질량을 물 (15 ml)로 켄칭하고 디클로로메탄 (10 ml)으로 추출하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리 깔때기를 사용하여 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (10 ml)으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 물 (10 ml)로 세척하였다. 최종 유기층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 HPLC 크로마토그래피로 분석하였다. MS (ES, m/z): 434 [M+Na]+
수율: 90%; 순도: 95%
실시예 15: tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1-플루오로-2,4,6 트리메틸 피리디늄 트리플레이트 (0.8648 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸-4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8648 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 약 30 내지 35℃의 온도에 첨가하였다. 반응물 질량을 40℃에서 10 내지 11시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 (6 ml) 중 염화루테늄 수화물 (0.012 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 물 중 나트륨 메타 퍼요오데이트 (3.44 mmol)를 반응 혼합물에 0℃의 온도에서 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응물 질량을 물 (15 ml)로 켄칭하고 디클로로메탄 (10 ml)으로 추출하였다. 분리 깔때기를 사용하여 생성된 2상 혼합물을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (10 ml)으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 물 (10 ml)로 세척하였다. 최종 유기층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 HPLC 크로마토그래피로 분석하였다. MS(ES, m/z): 434 [M+Na]+
수율: 80%; 순도: 90%.
실시예 16: tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1-플루오로피리디늄 트리플레이트 (0.9 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8648 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 약 30 내지 35℃의 온도에서 첨가하였다. 반응물 질량을 40℃에서 10 내지 11시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실시예 15에 따라 산화로 진행시켰다. MS (ES, m/z): 434 [M+Na]+
수율: 70%; 순도: 90%
실시예 18: tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸])-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트 (0.8648 mmol)를 디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸4-({[3-(디플루오로메틸])-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-l-카르복실레이트 (0.8648 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 약 30 내지 35℃의 온도에서 첨가하였다. 반응물 질량을 40℃에서 10 내지 11시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실시예 15에 따라 산화로 진행시켰다. MS (ES, m/z): 434 [M+Na]+
수율: 70%; 순도: 90%
실시예 19: tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트 (0.8648 mmol)를 디클로로메탄 (15 ml) 중 tert-부틸 4-({[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]설파닐}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8648 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 약 30 내지 35℃의 온도에서 첨가하였다. 반응물 질량을 40℃에서 10 내지 11시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실시예 15에 따라 산화로 진행시켰다. MS: 434 [M+Na]+
수율: 70%; 순도: 85%
실시예 20: tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
칼륨 3차 부톡시드 (1M; 14.6 ml)을 THF (45 ml) 중 tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)}메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (2 gm, 0.0048 mol)의 용액에 질소 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 후 수소화나트륨 (0.28 gm, 0.0065 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고 -30℃에서 20분 동안 교반하였다. -30℃의 온도를 10분 동안 유지하면서 THF (5 ml) 중 요오드화메틸 (0.75 gm, 0.0053 mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 (HPLC)을 사용하여 모니터링하였다. 반응 완료 후, 아세토니트릴 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 아세트산 (2 ml)의 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 하이플로 (hyflo) 겔을 통해 여과된 잔류물에 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (4×10 ml)으로 세척하였다. 여액을 합하고 감압 농축하여 원하는 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 에탄올 및 사이클로헥산을 사용하여 재결정화하여 순수한 생성물을 수득하였다.
순도: 99% (HPLC); 수율: 65%.
실시예 20: tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
LiHMDS (1M; 14.6 ml)를 THF (45 ml) 중 tert-부틸-4-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐](플루오로)메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (2 gm, 0.0048 mol)의 용액에 질소 분기위 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. -78℃의 온도에서 10분 동안 유지하면서 THF (5 ml) 중 요오드화메틸 (0.75 gm, 0.0053 mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 (HPLC)를 사용하여 모니터링하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 이소프로필 알코올 및 사이클로헥산을 사용하여 결정화하였다.
수율: 75%; 순도: 99%; (HPLC).
실시예 21: 4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘의 제조
수성 하이드로클로라이드 (3.5N; 24 ml)를 아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸-4-{1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐]-1-플루오로에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 기체 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 디클로로메탄 (15 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 20% NaOH (18 ml)을 사용하여 수성층의 pH를 12 내지 13으로 유지시키고, 디클로로메탄 (25 ml)으로 2회 추출하였다. 유기층을 농축하여 주어진 화합물을 얻었다.
순도: 99%; 수율: 95%

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00034

    R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된 기이고,
    a) 염기, 촉매 및 환원제의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 원소 황과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00035

    식 중, R3, R4 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, L1은 이탈기임;
    b) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00036

    식 중, L2는 이탈기이고; R3 R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음;
    c) 화학식 V의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00037

    R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고,
    R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택되고;
    a) 염기 및 촉매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 원소 황과 반응시켜 화학식 VIB의 화합물을 수득하는 단계,
    Figure pct00038

    R3, R4 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, L1은 이탈기로부터 선택되고, n은 2 내지 8임;
    b) 화학식 VIB의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00039

    식 중, R6은 상기 정의된 바와 같고, L2는 이탈기임,
    c) 화학식 V의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00040

    식 중, R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된 기이고,
    a) 화학식 V의 화합물을 플루오르화하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure pct00041

    b) 화학식 IV의 화합물을 산화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
    Figure pct00042

    c) 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 플루오르화 및 산화 단계가 화학식 IV의 화합물을 단리하지 않고 수행되는, 방법.
  5. 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00043

    식 중, R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고 R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된 기이고,
    하기 화학식 V의 화합물을 플루오르화하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00044

    식 중, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같은, 방법.
  6. 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00045

    식 중, R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고 R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된 기이고,
    화학식 IV의 화합물을 산화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00046

    식 중, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같은, 방법.
  7. 하기 화학식 VI의 화합물로서,
    Figure pct00047

    식 중, R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된 기인, 화합물.
  8. 하기 화학식 IV의 화합물로서,
    Figure pct00048

    식 중, R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택되는 기인, 화합물.
  9. 하기 화학식 VIB의 화합물로서,
    Figure pct00049

    식 중, R2는 F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R4는 C1-C4 알킬이고, R6은 H 또는 보호기 또는 그의 염이고, R7은 H, Cl 또는 트리알킬실릴로부터 선택된 기이고, n은 2 내지 8인, 화합물.
  10. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산세슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  11. 제1항 및 제2항에 있어서, 상기 촉매가 구리 분말, 염화구리, 브롬화구리, 및 요오드화구리로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 환원제가 아연/아세트산, 아연/알코올성 수산화칼륨, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 칼륨, 수소화 리튬 알루미늄, 트리페닐포스핀/HCl, 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀, 보란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  13. 제3항 내지 제5항에 있어서, 상기 플루오르화 단계가 1-플루오로피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로-2,6-디클로로피리디늄 트리플레이트, 2,6-디클로로-1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, , 1-플루오로-4-메틸피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로-4-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 플루오르화제의 존재하에 수행되는, 방법.
  14. 제3항, 제4항 및 제6항에 있어서, 상기 산화 단계가 과산화수소/텅스텐산 나트륨, 과아세트산, 벤질 하이드로퍼옥사이드, 에틸벤젠 하이드로퍼옥사이드, 쿠밀 하이드로퍼옥사이드, 차아염소산 나트륨, 옥살산 이수화물/과산화수소 , 메타-클로로퍼옥시벤조산, 우레아-과산화수소 부가물, 과망간산염/이산화망간, 염화루테늄 수화물/나트륨 퍼요오데이트, 옥손으로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제의 존재하에 수행되는, 방법.
  15. 제3항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 상기 단계 c)가 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, n-부틸아민, t-부틸아민, 피리딘, 메틸 리튬, n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸프지페리딘, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디에틸아미드로부터 선택된 염기의 존재 하에, 브로모알칸, 클로로알칸, 요오도알칸, 디아조알칸, 디알킬카르보네이트, 디알킬설포네이트로부터 선택된 알킬화제를 사용하여 수행되는, 방법.
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