BR112020015692A2 - Compostos de pirazol e preparação dos mesmos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção fornece processos para a preparação de compostos de fórmula ii substituídos em pirazol, que podem ser utilizados como intermediários para a preparação de compostos de piperidina ureia substituídos úteis para o tratamento de cardiomiopatia dilatada (cmpd). r2 é independentemente selecionado dentre f, alquil c1-c4, haloalquil c1-c4, r3 é independentemente selecionado dentre h, f, alquil c1-c4, haloalquil c1-c4, r4 é alquil c1-c4, r6 é h ou um grupo protetor e r7 é selecionado dentre h, ci ou trialquilsilil.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSTOS DE PIRAZOL E PREPARAÇÃO DOS MESMOS”
[0001] A presente invenção fornece processos para a preparação de compostos de pirazol substituídos de fórmula II, que podem ser utilizados como intermediários para a preparação de compostos de piperidina ureia substituídos úteis para o tratamento de cardiomiopatia dilatada (CMPD). Oo F A Der 2
R Fórmula II R? é independentemente selecionado dentre F, alquil C1- Ca, haloalquil Ci-Ca; e R?º é independentemente selecionado dentre H, F, alquil Ci-Ca, haloalquil C1-Ca, Rº é alquil C1i-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou sal do mesmo e R' é selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil.
[0002] Os compostos de piperidina-ureia de fórmula 1 substituídos em 4-metil-sulfonil estão sendo desenvolvidos para o tratamento de cardiomiopatia dilatada (CMPD), uma doença que leva à insuficiência cardíaca e a complicações graves, como acidente vascular cerebral, arritmias e morte súbita cardíaca. Oo F o
FO e AN NH—R'
R Fórmula I em que R' é um anel heteroaril de 5 a 6 membros com pelo menos um átomo de nitrogênio e é opcionalmente substituído por um ou mais dos selecionados dentre halo, ciano, hidroxil, alquil Ci-Ca, haloalquil C1-C's e alcoxi C1i-Ca.
[0003] WO2016/118774 divulga a preparação de compostos de piperidina ureia substituídos em 4-metil-sulfonil usando reagentes como N-fluorodibenzenossulfonimida (NFSI), trifluoreto de dietilaminoenxofre, compostos litiados que são reagentes fortes e caros e não são viáveis para aumento de escala comercial de compostos de piperidina ureia substituídos em 4-metil-sulfonil.
[0004] Existe uma necessidade na técnica de substituir esses reagentes para a preparação de compostos de piperidina ureia substituídos em 4-metil-sulfonil de fórmula IT. A presente invenção fornece processos para a preparação de compostos de pirazol substituídos de fórmula II que podem ser utilizados como intermediários para a preparação do composto de fórmula 1.
[0005] A presente invenção fornece processos para a preparação de compostos de pirazol substituídos de fórmula II, que podem ser utilizados como intermediários para a preparação de compostos de piperidina ureia substituídos úteis para tratamento de cardiomiopatia dilatada (CMPD).
O F oO=S N—R 2
ES a
R Fórmula II Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1- Ca, haloalquil Ci-C.;; e Rº é independentemente selecionado dentre H, F, alquil Ci-Ca, haloalquil C1-Ca, Rº é alquil Ci-C4, Rº é H ou um grupo protetor ou sal do mesmo e R' é selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil.
[0006] Em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula II,
O F = s o=S N—R à NA '
R Fórmula II Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1- Ca, haloalquil Ci-Ca, R? é independentemente selecionado dentre H, F, alquil Ci-Ca, haloalquil Ci-Ca, Rº é alquil Ci-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou sal do mesmo e R' é um grupo selecionado dentre EH, cl ou trialquilsilil; compreendendo as etapas de: a) reação de um composto de fórmula VII, com enxofre elementar na presença de uma base, um catalisador e um agente redutor para obter um composto de fórmula VI; ” SH do A
W É Formula Fórmula VII Formula Fórmula VI em que R?º Ré e R' são como definidos acima, L, é um grupo lábil b) que reage o composto de fórmula VI com um composto de fórmula VIII para obter um composto de fórmula V;
La
ÁS Ss
N À ls NAN
R R Fórmula VIII Fórmula V em que L; é um grupo lábil; Rº é como definido acima; c) converter o composto de fórmula V no composto de fórmula II.
[0007] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um
O F " : o=s NR : > À
W No nº processo para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula II R? é independentemente selecionado dentre F, alquil C1- Ca, haloalquil Ci-C.; e Rº é independentemente selecionado dentre H, F, alquil C1i-Ca, haloalquil Ci-Ca, Rº é alquil C1-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou sal do mesmo e R' é selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil; compreendendo as etapas de: a) reagir um composto de fórmula VII com um enxofre elementar na presença de base e um catalisador para obter um composto de fórmula VIB,
Lu R R A nº Se RW NV E o N—RN 7º tn A “nº nº R R R Formu Fórmula VII Formul. Fórmula VIB em que Rº e Rº são como definidos acima, n é 2-8; LI) é selecionado de um grupo lábil; b) que reage o composto de fórmula VIB com um composto de fórmula VIII para obter um composto de fórmula V
IO Ss e A
N NV lá No à.
R R FormulaFórmula VIII FormulaFórmula V em que L; é um grupo lábil; c) converter o composto de fórmula V no composto de fórmula II.
[0008] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula II q F os A er 2 e AE: N—N nº Fórmula II em que R?à, R?à, Ri, Ré e R' são conforme definido acima; compreendendo as etapas de: a) fluorar um composto de fórmula V para obter um composto de fórmula IV;
SOS AOS Ss so e A e A
NV V NAN No nº R Fórmula V Fórmula IV b) oxidar o composto de fórmula IV para obter um composto de fórmula III
O F 1 ; Oo=S N—R 3 H 7 es ss 4
R Fórmula III c) converter o composto de fórmula III no composto de fórmula II.
[0009] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula II, em que as etapas de fluoração e oxidação são realizadas sem isolar o composto de fórmula IV.
[0010] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula IV,
RSI Ss H
NA Rº Fórmula IV compreendendo as etapas de: a) fluorar um composto de fórmula V, Jo Ss N—N “ão Fórmula V para obter um composto de fórmula IV. em que R?, Ri, Ré e R' são como definido acima.
[0011] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula III, Oo F 1 ; O=S N—R 3 e Ai Non. 4
R Fórmula III compreendendo as etapas de:
a) oxidar o composto de fórmula IV
FIO Ss H e AO
A é Fórmula IV para obter um composto de fórmula III; em que R?, Ri, Ré e R' são como definido acima.
[0012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula VI,
À NNn nº Fórmula VI em que Rà, R, R' e 1, são como definido acima.
[0013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula V, Ss d& No
R Fórmula V em que R?à, Ri, Ré e R' são como definido acima; compreendendo as etapas de: a) reagir o composto de fórmula VI com um composto de fórmula VIII,
SH 3
NV N N— ko Rº R Fórmula VI Fórmula VIII em que Rº, Rº e R' são como definido acima; para obter um composto de fórmula V.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula V,
JÁ Ss
NV N=N nº Fórmula V em que R?, Ri, Ré e R' são como definido acima; compreendendo a etapa de reação do composto de fórmula VIB com um composto de fórmula VIII,
L nº nº NA S No NU no / N 2a 7 N | nº Rn R nº nº FoFórmula VIB Fórmula VIII em que n é 2-8; Rº?, Rº e R' são como definido acima; para obter um composto de fórmula V.
[0015] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula II e sais destes. q F
IO e 3 R N—N Rn Fórmula II em que Rº é H ou sal deste.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de pirazol de fórmula III Oo F N ; o=S N—R
À H ias nº Fórmula III em que R?, Rº' e Rº são como definido acima.
[0017] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de pirazol de fórmula IV,
FALSO Ss H
R Fórmula IV em que Ri, R' e Rº são como definido acima.
[0018] O termo "alquil C1-Ca" na presente invenção refere- se a metil, etil, isopropil, n-butil, iso-butil, terc-butil ou similares.
[0019] O termo "haloalquil C1-Cs" na presente invenção refere-se ao grupo alquil substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de haloalquil C1-Cs incluem, mas não se limitam a, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, difluoroetil, trifluoroetil, tetrafluoroetil ou similares.
[0020] O termo "alcoxi C1-Ca4" na presente invenção refere- se a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi ou similares.
[0021] O termo "temperatura ambiente" na presente invenção refere-se à temperatura na faixa de 5 ºC a 35 “ºC.
[0022] O termo "heteroaril" na presente invenção refere- se ao anel heteroaromático de 5-6 membros com pelo menos um átomo de nitrogênio como membro do anel.
[0023] O termo "sal" na presente invenção refere-se a cloridrato, bromidrato, mesilato, tosilato ou similares.
[0024] O termo "grupo protetor" na presente invenção refere-se aos grupos utilizados na técnica e tem a função de bloquear a fração amino enquanto as reações são realizadas em outros sítios da molécula. Exemplos de grupos protetores amino incluem, mas não estão limitados a, grupos acil, alcoxicarbonil, alqueniloxicarbonil e aralquiloxicarbonil, como carbobenziloxi, terc.-butoxicarbonil, tritil, ftaloil e similares.
[0025] O termo "desproteção" na presente invenção refere- se ao processo de remoção do grupo protetor. A etapa de desproteção é realizada por um procedimento conhecido na técnica ou como descrito em Protecting Groups de Carey & Sundberg, que foi incluído como referência. A etapa pode ser realizada usando um ácido como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[0026] O termo "grupo lábil" na presente invenção refere- se a um átomo ou um grupo de átomos que podem ser deslocados durante a reação. O grupo lábil inclui, mas não está limitado a, grupos organossulfonil, grupos aciloxi, grupos alcoxi, grupos alcoxi carbonil (por exemplo, etoxicarbonil ou similares); halogênios (por exemplo, iodo, bromo, cloro ou flúor); amido; azido; isocianato; tiolatos substituídos ou não substituídos (por exemplo, tiometil ou tiofenil). Os exemplos de grupos lábeis incluem mesil, tosil, bromo, iodo e similares.
[0027] Um catalisador, utilizado na etapa de formação do composto de fórmula VI/VIB/VIC, é selecionado dentre os sais de cobre ou ferro. O catalisador inclui cloreto de cobre (CuCl), brometo de cobre (CuBr), iodeto de cobre (CuI), cloreto de ferro (FeCl3), brometo de ferro (FeBr3;) ou similares.
[0028] O termo "agente redutor" na presente invenção refere-se a Zinco/ácido acético, Zinco/hidróxido de potássio alcoólico, borohidreto de sódio, borohidreto de potássio, hidreto de alumínio e lítio, trifenilfosfina/HCl e tris(2- carboxietil)fosfina, borano, trifenilfosfina, tributilfosfina, tris (2-carboxietil)fosfina ou similares.
[0029] O termo "base" na presente invenção refere-se a bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos de bases inorgânicas incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou similares. Exemplos de bases orgânicas incluem etóxido de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, n-butilamina, t-butilamina, piridina, metil lítio, n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio, lítio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, bis (trimetilsilil)amida de sódio, bis (trimetilsilil)amida de lítio, bis (trimetilsilil)amida de potássio, dietilamida de lítio ou similares.
[0030] A etapa de fluoração na presente invenção é realizada na presença de agentes fluorinantes eletrofílicos.
Exemplos de agentes fluorinantes eletrofílicos incluem N- fluoro-o-benzenodissulfonimida, N-fluorobenzenossulfonimida, bis (tetrafluoroborato) l-clorometil-4-fluoro-l1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano, sais de N-fluoro-piridínio, como triflato de l-fluoropiridínio, tetrafluoroborato de 1- fluoropiridínio, tetrafluoroborato de 1-fluoro-2,4,6- trimetilpiridínio, triflato de 1-fluoro-2,4,6- trimetilpiridínio, triflato de 1-fluoro-2,6-dicloropiridínio, tetrafluoroborato de 2, 6-dicloro-l1-fluoropiridinio, pr toluenossulfonato de 2-fluoro-l1,3-dimetilpiridinio, p- toluenossulfonato de 2-fluoro-l-metilpiridinio, p- toluenossulfonato de 2-fluoro-l-metilpiridinio, bis (tetrafluoroborato) de N-fluoro-N'-(clorometil)trietileno diamina.
Preferencialmente, os agentes fluorinantes são selecionados a partir de um grupo que consiste em triflato de l-fluoropiridínio, tetrafluoroborato de 1-fluoropiridínio, tetrafluoroborato de l-fluoro-2,4,6-trimetilpiridínio, 1- fluoro-2,4,6-trimetilpiridíniotriflato, triflato de 1-fluoro- 2,6-dicloropiridínio, tetrafluoroborato de 2,6-dicloro-l- fluoropiridínio, triflato de 1-fluoro-4-metilpiridínio, tetrafluoroborato de l-fluoro-4-metilpiridinio.
A etapa de oxidação é realizada usando um oxidante, opcionalmente na presença de um catalisador para oxidar sulfeto em sulfona.
Exemplos de oxidantes incluem peróxido de hidrogênio/tungstato de sódio, ácido peracético, hidroperóxido de benzil, hidroperóxido de etilbenzeno, hidroperóxido de cumil, hipoclorito de sódio, dihidrato de ácido oxálico/peróxido de hidrogênio (H2702), ácido meta-cloroperoxibenzóico (mCPBA), aduto de peróxido de ureahidrogênio, Permanganato/dióxido de manganês, hidrato de cloreto de rutênio/periodato de sódio, oxona e similares, opcionalmente na presença de catalisador, por exemplo, molibdato de amônio ou tungstato de metal alcalino.
[0031] A etapa de alquilação é realizada usando um agente alquilante na presença de uma base. O agente alquilante inclui, mas não está limitado a, bromoalcano, cloroalcano, iodoalcano, diazoalcano, dialquilcarbonato, dialquilsulfonato e similares.
[0032] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula II,
O F om A er Rê Nu Wº Fórmula II R? é independentemente selecionado dentre F, alquil C1i- Ca, haloalquil Ci-Ca; e R?º é independentemente selecionado dentre H, F, alquil Ci-C'a, haloalquil C1-C4, Rºé alquil C1-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou sal do mesmo e R' é selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil;
compreendendo as etapas de: a) reagir um composto de fórmula VII com um enxofre elementar na presença de base e um catalisador para obter um composto de fórmula VIB, Ly nº Rº 3 7 EA nº S. v W vt a idea 7 7 N Ré Rn RR OR Fórmula VII Fórmula VIB em que Rº e Rº são como definido acima, Li é um grupo lábil, n é 2-8; b) reagir o composto de fórmula VIB com um composto de fórmula VIII para obter um composto de fórmula V; L; | AD Ss 3 7
AO nv A nº né F« Fórmula VII! : Fórmula V em que Rº é como definido acima, L, é um grupo lábil, c) fluorar um composto de fórmula V para obter um composto de fórmula IV; d) oxidar um composto de fórmula IV para obter um composto de fórmula III; e) alquilar um composto de fórmula III para obter um composto de fórmula II.
[0033] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula II, em que R e Rº representam metil e Rº representa difluorometil.
[0034] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula II, convertendo um composto de fórmula VI ou VIB em um composto de fórmula V; fluorando o composto de fórmula V a um composto de fórmula IV seguido por oxidação do composto de fórmula IV a um composto de fórmula III, em os compostos das fórmulas II, V, IV e III, R? e Rº representam metil e R?º representa difluorometil e são representados como os compostos de fórmulas IIA, VIA, VIC, VA, IVA e IIIA, respectivamente.
CHF, CHF, SH NA $ Nov ANE V/A / “ Fi x a No HC R R CH; CH; Fórmula VIC IC Fórmula VIA TA
F po LI" Ss Ss H 7 mes eme A
Y X CH; CHz Fórmula VA A Fórmula IVA IVA 7 F q [ o=S N—Rº o=S. N—Ri E. CH; ne A FHC. ( RR
A PAN CH, CH; Fórmula INIA TIA Fórmula IIA TA
[0035] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmulas IIA, VIA, VIC, VA, IVA e IIIA.
[0036] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação de carboxilato de t-butil-4-(1- [3-difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-l- fluoroetil)piperidina, compreendendo as etapas de: a) reação de 3- (difluorometil)-4-iodo-l-metil-lH-pirazol com enxofre elementar na presença de uma base, um catalisador e agente redutor para obter 3-(difluorometil)-l-metil-lH-
pirazol-4-tiol; b) reação de 3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-tiol com 4-([ (metanossulfonil)oxi] metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil para obter 4-(([3- (difluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato; Cc) conversão de 4- (([3- (di fluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato de terc- butil em carboxilato de t-butil-4-(1-[3-(difluorometil)-l- metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-l-fluoroetil)carboxilato de piperidina.
[0037] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação de t-butil-4-(1-[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil]-l1-fluoroetil) carboxilato de piperidina compreendendo as etapas de: a) reação de 3- (difluorometil)-4-iodo-l-metil-lH-pirazol com enxofre elementar na presença de uma base e um catalisador para obter 4,4'-dissulfanodiilbis[3- (difluorometil)-l-metil-1l H-pirazol]; b) reação de 4,4'-dissulfanodiilbis[3- (difluorometil)-l- metil-lH-pirazol] com 4- ([ (metanossulfonil)oxi]metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butil para obter terc-butil-4-(([3-(difluorometil)-l- metil-lH-pirazol-4-il]sulfanil]metil)piperidina-l- carboxilato; Cc) conversão de 4- (([3- (di fluorometil)-l-metil-lH-
pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato de terc- butil em t-butil-4-(1-[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol- 4-sulfonil]-1-fluoroetil)carboxilato de piperidina.
[0038] Em outra modalidade da presente invenção, a etapa a) de reação de um composto de fórmula VII com enxofre é realizada na presença de uma base selecionada a partir de um grupo que consiste em carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio ou similares.
[0039] Em outra modalidade da presente invenção, a etapa a) de reagir um composto de fórmula VII com enxofre é opcionalmente realizada na presença de um agente aditivo, selecionado a partir de um grupo que inclui iodeto de potássio, iodeto de sódio ou dimetilaminopiridina (DMAP) ou similares.
[0040] Em outra modalidade da presente invenção, a etapa a) de reagir um composto de fórmula VII com um enxofre é realizada em um solvente. EXEMPLOS de solventes incluem dimetilformamida, dimetilacetamida, etil metil cetona, acetona, metil isopropil cetona, metil isobutil cetona, metil n-butil cetona, metil t-butilcetona, metil isoamil cetona, dimetil sulfóxido, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietileno glicol, dimetil éter, dietileter, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tolueno, acetato de etila, acetonitrila ou mistura(s) destes.
[0041] Em outra modalidade da presente invenção, a etapa a) de reação de um composto de fórmula VII com enxofre é realizada na presença de um agente redutor selecionado de um grupo que consiste em trifenilfosfina, tributilfosfina, tris (2-carboxietil)fosfina ou similares.
[0042] Em outra modalidade da presente invenção, a etapa b) de reação de um composto de fórmula VI/VIA/VIB com um composto de fórmula VIII é realizada na presença de base.
[0043] Em outra modalidade da presente invenção, a reação não envolve o isolamento do composto de fórmula VI ou VIA.
[0044] Em outra modalidade da presente invenção, a reação não envolve o isolamento do composto de fórmula VI ou VIA.
[0045] Em outra modalidade, a etapa de fluoração é realizada na presença de um agente fluorinante eletrofílico.
[0046] Em outra modalidade, a etapa de fluoração é realizada na presença de sais de N-fluoro-piridínio.
[0047] Em outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula IVA não pode ser isolado.
[0048] Em outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula IIIA pode não ser isolado.
[0049] Em outra modalidade da presente invenção, a etapa de oxidação pode anteceder a etapa de fluoração.
[0050] Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de terc-butil-4-(1- [3- (di fluorometil)-l1-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-1- fluoroetil)piperidina-l-carboxilato compreendendo as etapas de: a) fluorar terc-butil-4-(([3- (di fluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato na presença de sais de N-fluoro-piridínio para obter 4-[([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il] sulfanil) (fluoro)metil]piperidina-l-carboxilato de terc- butil; b) oxidar terc-butil-4-[([3-(difluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-il]sulfanil) (fluoro)metil]piperidina-l-carboxilato em terc-butil-4-(1-[3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil]-l-fluorometil )piperidina-l-carboxilato.
c) converter terc-butil-4-(1-[3- (di fluorometil)-l-metil- lH-pirazol-4-sulfonil]-l1-fluorometil)piperidina-l- carboxilato em terc-butil-4-(1-[3-(difluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-sulfonil]-l-fluoroetil)piperidina-l-carboxilato.
[0051] Em outra modalidade da presente invenção, a presente invenção fornece um processo que não envolve o isolamento de terc-butil-4-[([3- (difluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-il]sulfanil) (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato ou 4-([3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato.
[0052] Em outra modalidade deste aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de terc-butil- 4-(1-[3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-1- fluoroetil)piperidina-l-carboxilato, em que as etapas de fluoração e oxidação ocorrem sem o isolamento de 4-[([3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il] sulfanil) (fluoro)metil]piperidina-l-carboxilato de terc- butil.
[0053] Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula IIA, Oo F o ; o=S N—R À CH; eme AE N—N
XY CH; Fórmula IIA em que Rº e R' são como definido acima, compreendendo as etapas de: a) metilar o composto de fórmula IIIA, o F ! 6 o=sS N—R . H 2 7 me N—N % CH; Fórmula IIIA
[0054] Em outra modalidade, a presente invenção envolve uma etapa de hidrólise do composto de fórmula IIA, em que R' é Cl ou grupo alquilsilil, em um composto de fórmula IIA, em que R' é hidrogênio.
[0055] Em outra modalidade, a presente invenção envolve uma etapa de desproteção do composto de fórmula IIA, em que Ré é um grupo protetor, para um composto de fórmula IIA, em que Rº é hidrogênio.
[0056] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula IIB e sais do mesmo com pureza de 95% a 299%.
Oo F
I O=S NH me AO N—N
XY CH; Fórmula IIB
[0057] Em outra modalidade, a presente invenção fornece 4-(1-[3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-1- fluoroetil)piperidina e sais do mesmo.
[0058] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo para usar um composto de fórmula IIB ou um sal do mesmo para a preparação do composto de fórmula 1.
[0059] Em outra modalidade, a presente invenção envolve isolamento de um composto de fórmula IIC como um composto sólido, oO F fl : O=5S; N—AR CH;3 me AE N—N
Fórmula IIC em que Rº é terc-butiloxicarbonil e R' é hidrogênio.
[0060] O composto de fórmula IIC é isolado em forma cristalina e/ou amorfa. O isolamento do composto de fórmula IIC é realizado utilizando cristalização em um solvente adequado ou uma mistura de solventes a uma temperatura de cerca de -20 ºC a 30 “ºC.
[0061] Os solventes utilizados na cristalização podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, acetonitrila, ciclohexano, hexano, heptano, tolueno, água ou similares e a mistura destes.
[0062] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de pirazol de fórmula IIIA,
O F om A e nm AE nº $ CH; Fórmula IIIA em que Rº é como definido acima.
[0063] Em outra modalidade, a presente invenção fornece terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato.
[0064] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a utilização de um composto de fórmula IIIA para a preparação do composto de fórmula I.
[0065] Um aspecto da presente invenção fornece composto de fórmulas II, IIA, IIB, IIC, III e/ou IIIA como impureza no composto de fórmula 1.
[0066] O composto de fórmulas II e III pode ser convertido no composto de fórmula I usando os métodos conhecidos ou ensinados em WO 2016118774, que foi incluído como referência.
[0067] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação do composto de fórmula II, em que o processo não envolve o isolamento do intermediário da fórmula VIB.
[0068] O processo para a conversão de um composto de fórmula V em um composto de fórmula II envolve a etapa de fluoração, seguida por oxidação e subsequente alquilação ou permutação e combinação dessas etapas para obter um composto de fórmula II.
[0069] Em um exemplo específico, 4-(([3-(difluorometil)- l1-metil-lH-pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l- carboxilato de terc-butil é fluorado usando um agente fluorinante eletrofílico para produzir terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato, que após a oxidação e subsequente metilação produz terc-butil-4-(1-[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-l1- fluoroetil )piperidina-l-carboxilato. Terc-butil-4-(1-[3-
(di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-1- fluoroetil )piperidina-l-carboxilato após desproteção gera 4- (1-[3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-1- fluoroetil)piperidina.
[0070] Os compostos de fórmulas II, III, IV e V podem ser utilizados para a preparação do composto de fórmula I.
[0071] Os compostos de fórmulas V e VA podem ser convertidos em um composto de fórmula II, pelos métodos ensinados em WO 2016118774, que foi incluído como referência.
[0072] Os compostos de fórmula II podem ser convertidos no composto de fórmula I usando os métodos conhecidos ou ensinados em WO 2016118774, que foi incluído como referência.
[0073] O composto de fórmula VII e VIII, utilizado como material primário, pode ser obtido comercialmente ou ser preparado pelo método divulgado em PCT Pub. Nº. 2009/000442 e Pub. dos EUA Nº. 2010/29650. O composto de fórmula VIB também pode ser obtido comercialmente ou pode ser preparado pelo método descrito na Pub. da China Nº. 105622469. O ácido carboxílico pirazol usado como matéria-prima pode ser obtido comercialmente ou ser preparado pelo método descrito na Patente US Nº. 9650345. Estas referências de patente foram citadas como referências na presente invenção.
[0074] Em uma modalidade específica, a presente invenção fornece um processo para a preparação de 3-(difluorometil)-4- iodo-l-metil-lH-pirazol compreendendo a etapa de descarboxilação do ácido 3- (di fluorometil)-l-metil-l1H- pirazol-4-carboxílico usando pó de Cu e Cu20 na presença de amina alifática em solvente aprótico polar seguido da etapa de iodinação de 3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol usando iodo e iodato de potássio na presença de ácido acético e ácido sulfúrico. Exemplos de amina alifática incluem metilamina, etilamina, trietilamina, dietilmetilamina, isopropilamina, disopropilamina, diisopropilmetilamina, diisopropiletilamina, n-butilamina, butilamina terciária, tributilamina ou similares.
[0075] Modalidades da invenção não são mutuamente exclusivas, mas podem ser implementadas em várias combinações. As modalidades descritas da invenção e os exemplos divulgados são apresentados com a finalidade de ilustração, em vez de limitação da invenção, conforme estabelecido nas reivindicações anexas.
[0076] O exemplo a seguir é apresentado a título ilustrativo e, portanto, não deve ser interpretado como limitação do escopo da presente invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Preparação de 3-(difluorometil)-l-metil-l1H- pirazol
[0077] Adicionou-se tributilamina (90gm, 0,48mol) a uma mistura de ácido 3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- carboxílico (170gm, 0,966mol), pó de Cu (10,8gm, 0,176 mol) e
CU2O (9,67 gm, 0,067 mol) em sulfolano (252 gm, 2,1 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 150 ºC por seis horas. Após a conclusão da reação, o produto é destilado da reação sob vácuo. A tributilamina foi reciclada de volta ao reator.
Rendimento: 80% Pureza: 95%.
EXEMPLO 2: Preparação de 3-(difluorometil)-4-iodo-l1- metil-lH-pirazol
[0078] Ácido sulfúrico (98%; 64,37 g) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 3-(difluorometil)-l-metil-lH-pirazol (73,5 g, 0,56 mol), iodo (67,5 g, 0,27 mol), iodato de potássio (31 g, 0,14 mol) e ácido acético (816 g) a cerca de 45 ºC em cerca de 20 minutos. A temperatura da mistura de reação foi aumentada para uma temperatura de cerca de 60 “ºC e mantida à mesma temperatura por uma hora. A mistura de reação foi interrompida com água (500 mL) a cerca de 25 ºC a cerca de 30 ºC, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de bissulfito de sódio (100 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (200 ml). As camadas foram separadas e lavadas duas vezes com água (500 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para obter 3- (di fluorometil)-4-iodo- l-metil-lH-pirazol.
Rendimento: 90%; Pureza: 96% EXEMPLO 3: Preparação de 3-(difluorometil)-l-metil-l1H- pirazol-4-tiol
[0079] 3- (Difluorometil)-4-iodo-l-metil-lH-pirazol (50 g) foi adicionado à mistura de carbonato de potássio (52 g), iodeto de cobre (3,56 gg), pó de enxofre (18,2 g) em dimetilformamida (250 ml) a uma temperatura de cerca de 50 ºC em 10 a 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de cerca de 110 ºC por 4 a 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de cerca de 20 “C. Uma mistura de trifenilfosfina (125 g), em água (125 ml) e dioxano (325 ml), foi adicionada à mistura de reação. Ácido clorídrico (35%; 42 ml) foi adicionado lentamente à massa de reação, mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de 30 “C. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a uma temperatura de cerca de 40 “C. A mistura de reação foi concentrada a uma temperatura de cerca de 80 ºC para obter um resíduo. Água (700 ml) e diclorometano (150 ml) foram adicionados ao resíduo que foi agitado por cerca de 15 minutos. O pH da mistura foi ajustado para 4,5-5 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano (60 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e filtradas e lavadas com água. Uma solução de hidróxido de potássio (20%; 80 mL) foi adicionada à camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água, passada através da camada de sulfato de sódio e concentrada para obter o composto desejado.
Rendimento: 65%; Pureza: 93%
EXEMPLO 4: Preparação de 3-(difluorometil)-l-metil-l1H- pirazol-4-tiol
[0080] 3- (Difluorometil)-4-iodo-l-metil-lH-pirazol (50 g) foi adicionado à mistura de carbonato de sódio (52 g), iodeto de cobre (3,56 g), pó de enxofre (18,2 gq) em dimetilsulfóxido (250 ml) a uma temperatura de cerca de 50 ºC em 10 a 20 minutos. O trabalho de reação foi realizado de acordo com o exemplo 3.
Rendimento: 60%; Pureza: 93% EXEMPLO 5: Preparação de 3-(difluorometil)-l-metil-l1H- pirazol-4-tiol
[0081] 3- (Difluorometil)-4-iodo-l-metil-lH-pirazol (50 g) foi adicionado à mistura de metóxido de sódio (30 g), iodeto de cobre (3,56 g), pó de enxofre (18,2 g) em sulfolano (250 ml) a uma temperatura de cerca de 50 ºC em 10 a 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de cerca de 110 ºC por 4 a 5 horas. A reação foi retomada de acordo com o exemplo 3.
Rendimento: 60%; Pureza: 93% EXEMPLO 6: Preparação de 3-(difluorometil)-l-metil-l1H- pirazol-4-tiol
[0082] 3- (Difluorometil)-4-iodo-l-metil-lH-pirazol (50 g) foi adicionado à mistura de carbonato de potássio ( 52 g), iodeto de cobre (3,56 g), pó de enxofre (18,2 g) em sulfolano (250 ml) a uma temperatura de cerca de 50 ºC em 10 a 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de cerca de
110 ºC por 4 a 5 horas. A reação foi retomada de acordo com o exemplo 3.
Rendimento: 65%; Pureza: 93% EXEMPLO 7: Preparação de 4-(([3- (difluorometil)-l-metil- lH-pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil
[0083] 3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-tiol (139) foi adicionado a uma mistura de 4- ([ (metanossulfonil)oxi]lmetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil (209) e carbonato de potássio (20,6 g9) em acetonitrila (200 ml). A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de 60 ºC por uma hora. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia a gás. Após a conclusão da reação, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrada foi lavada com diclorometano (100 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução diluída de ácido clorídrico (1N; 200 ml). A camada orgânica foi concentrada para obter o composto do título.
Rendimento: 70%; Pureza: 97% EXEMPLO 8: Preparação de 4-(([3- (difluorometil)-l-metil- lH-pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil
[0084] 3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-tiol (139) foi adicionado a uma mistura de 4- ([ (metanossulfonil)oxi]metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil (20g9) e metóxido de sódio (15 g) em acetonitrila (200 ml). A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de 60 ºC por uma hora. A reação foi retomada de acordo com o exemplo 8.
Rendimento: 70%; Pureza: 97% EXEMPLO 559: Preparação de 4,4'-dissulfanodiilbis[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol]
[0085] 3- (di fluorometil)-4-iodo-l-metil-lH-pirazol (509) foi adicionado a uma mistura de carbonato de potássio (52,69), iodeto de cobre (3,569) e pó de enxofre (18,259) em dimetilformamida (DMF 400 g). A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura de 110 ºC e agitada por 3 a 4 horas na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por Cromatografia a Gás (CG). A mistura de reação foi concentrada a uma temperatura de cerca de 80 *C usando pressão reduzida de cerca de 50mbar para obter um resíduo. Diclorometano (150 mL) foi adicionado ao resíduo e filtrado através da supercélula hyflo. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (500 ml x2). A camada orgânica foi concentrada para obter o produto desejado. GCMS 326+ EXEMPLO 10: Preparação de 4,4'-dissulfanodiilbis[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol]
[0086] 3- (di fluorometil) -4-iodo-l-metil-lH-pirazol (509) foi adicionado a uma mistura de carbonato de potássio (52,69),
iodeto de cobre (3,56g) e pó de enxofre (18,25g) em sulfolano (400 g). A mistura de reação foi retomada de acordo com o exemplo 9. GCMS 326+ EXEMPLO 11: Preparação de 4- (([3- (difluorometil)-l-metil- lH-pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil usando 4,4'-dissulfanodiilbis[3-(difluorometil)-1- metil-lH-pirazol]
[0087] Borohidreto de sódio (1,78 g) foi adicionado lentamente a uma mistura de 4,4'-dissulfanodiilbis[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol (7,4 g), 4- ([ (metanossulfonil)oxi]metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil (9,7 gg), carbonato de potássio (12,2 g) em acetonitrila (100 ml) a uma temperatura de 20 “*C. A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de cerca de 60 *º C por 1 hora. O progresso da reação foi monitorado usando CG. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi filtrada. O resíduo foi lavado com diclorometano (100 mL). O filtrado foi concentrado para obter um resíduo. Diclorometano (100 mL) e água foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi lavada com uma solução diluída de ácido clorídrico (1N, 200 ml). A camada orgânica foi concentrada para obter o produto desejado.
EXEMPLO 12: Preparação de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol- 4il] sulfanil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato
[0088] Triflato de l-fluoro-2, 4, G6-tri-metil piridínio
(0,8648 mmol) foi adicionado à solução de terc-butil-4-(([3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il] sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato (0,8648 mmol) em diclorometano (15 ml) a uma temperatura de cerca de 30 a 35 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida a refluxo a 40 ºC por 10-11 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A mistura de reação foi resfriada a O ºC. Uma solução de hidrato de cloreto de rutênio (0,012 mmol) em tetrahidrofurano (6 ml) foi adicionada à mistura de reação a O ºC. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura foi interrompida com água. As camadas foram separadas, filtradas e concentradas para isolar terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il]sulfanil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato. GCMS: 402 [M+Na]* Rendimento: 85%; Pureza: 95% EXEMPLO 13: Preparação de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol- 4il] sulfanil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato
[0089] 2, 6-dicloro-l1-fluoropiridinio tetrafluoroborato (0,9 mmol) foi adicionado à solução de terc-butil-4-(([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il] sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato (0,8648 mmol) em diclorometano (15 ml) a uma temperatura de cerca de 30 a 35 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida a refluxo a 40 ºC por 10-11 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A mistura de reação foi resfriada a O ºC. Uma solução de hidrato de cloreto de rutênio (0,012 mmol) em tetrahidrofurano (6 ml) foi adicionada à mistura de reação a O ºC. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura foi interrompida com água. As camadas foram separadas, filtradas e concentradas para isolar terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol- 4311] sul fanil] (fluoro)metil )piperidina-l-carboxilato. GCMS: 402 [M+Na]* Rendimento: 80%; Pureza: 90% EXEMPLO 14: Preparação de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol- 4il] sulfanil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato
[0090] Meta periodato de sódio (3,44 mmol) em água foi adicionado à mistura de reação contendo terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol- 4il]sulfanil] (fluoro)metil (piperidina-l-carboxilato (1,5 mmol) em tetrahidrofurano (6 ml) a O ºC. A mistura de reação foi agitada por 1-2 horas a O “C. A massa da reação foi interrompida com água (15 ml) e extraída com diclorometano (10 ml). A mistura bifásica resultante foi separada usando um funil de separação e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (10 mL). A camada orgânica final foi concentrada para obter o composto do título. O produto foi analisado por cromatografia HPLC. MS (ES, m/z): 434 [M+Na]+ Rendimento: 90%; Pureza: 95% EXEMPLO 15: Preparação de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato
[0091] Triflato de l-fluoro-2, 4, 6-tri metil piridínio (0,8648 mmol) foi adicionado à solução de terc-butil-4-(([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato (0,8648 mmol) em diclorometano (15 ml) a uma temperatura de cerca de 30 a 35 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida a refluxo a 40 ºC por 10-11 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A mistura de reação foi resfriada a O ºC. Uma solução de hidrato de cloreto de rutênio (0,012 mmol) em tetrahidrofurano (6 ml) foi adicionada à mistura de reação a O “*C. Meta periodato de sódio (3,44 mmol) em água foi adicionado à mistura de reação mantendo a temperatura a O “C. A mistura de reação foi agitada por 1-2 horas a O ºC. A massa de reação foi interrompida com água (15 mL) e extraída com diclorometano (10 mL). A mistura bifásica resultante foi separada usando um funil de separação e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (10 mL). A camada orgânica final foi concentrada para obter o composto do título. O produto foi analisado por cromatografia HPLC. MS(ES, m/z): 434 [M+Na]+ Rendimento: 80%; Pureza: 90%.
EXEMPLO 16: Preparação de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato
[0092] Triflato de 1-fluoropiridínio (0,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 4 - (([3- (difluorometil)-l-metil- lH-pirazol-4-il]sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butil ( 0,8648 mmol) em diclorometano (15 ml) a uma temperatura de cerca de 30 a 35 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida a refluxo a 40 *C por 10-11 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A mistura de reação foi retomada com oxidação de acordo com o EXEMPLO 15. MS (ES, m/z): 434 [M+Na]+ Rendimento: 70%; Pureza: 90% EXEMPLO 18: Preparação de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato
[0093] Tetrafluoroborato de 1l-fluoropiridínio (0,8648 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil-4-(([3-
(difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il]sulfanil (metil)piperidina-l-carboxilato (0,8648 mmol) em diclorometano (15 ml) a uma temperatura de cerca de 30 a 35 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida a refluxo a 40 ºC por 10-11 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A mistura de reação foi resfriada até O *C. A mistura de reação foi retomada com oxidação de acordo com o EXEMPLO
15. MS (ES, m/z): 434 [M+Na]+ Rendimento: 70%; Pureza: 90% EXEMPLO 19: Preparação de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato
[0094] Tetrafluoroborato de l1-fluoro-2,4,6- trimetilpiridinio (0,8648 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- (([3- (di fluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- il] sulfanil)metil)piperidina-l-carboxilato (0,8648 mmol) em diclorometano (15 ml) a uma temperatura de cerca de 30 a 35 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A massa de reação foi submetida a refluxo a 40 ºC por 10-11 horas. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A mistura de reação foi resfriada até O ºC. A mistura de reação foi retomada com oxidação de acordo com o EXEMPLO
15. MS: 434 [M+Na]+ Rendimento: 70%; Pureza: 85%
EXEMPLO 20: Preparação de terc-butil-4-(1-[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-1- fluoroetil)piperidina-l-carboxilato
[0095] Butóxido terciário de potássio (1M; 14,6 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4- sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato (2 gm, 0,0048 mol) em THF (45 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até -30 ºC seguida pela adição de hidreto de sódio (0,28 gm, 0,0065 mol) à mistura de reação e agitação por 20 minutos a -30 “*C. Uma solução de iodeto de metila (0,75 gm, 0,0053 mol) em THF (5 mL) foi adicionada à mistura de reação enquanto se mantinha a temperatura a -30 ºC por 10 minutos e depois foi agitada por 30 minutos a -30 “C. A reação foi monitorada usando (HPLC). Após a conclusão da reação, acetonitrila (50 ml) foi adicionada à mistura de reação e o pH da mistura de reação foi ajustado para 6 usando uma solução de ácido acético (2 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. Foi adicionado diclorometano (20 mL) ao resíduo filtrado através do gel hyflo. O resíduo foi lavado com diclorometano (4x10 ml). O filtrado foi combinado e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto desejado. O produto bruto foi recristalizado usando etanol e ciclohexano para obter o produto puro.
Pureza: 99% (HPLC); Rendimento: 65%.
EXEMPLO 20: Preparação de terc-butil-4-(1-[3- (difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-1- fluoroetil)piperidina-l-carboxilato
[0096] LiHMDS (1M; 14,6 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil-4-([3- (difluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-sulfonil] (fluoro)metil)piperidina-l-carboxilato (2 gm, 0,0048 mol) em THF (45 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até -78 ºC e agitada por 20 minutos. Uma solução de iodeto de metila (0,75 gm, 0,0053 mol) em THF (5 mL) foi adicionada à mistura de reação enquanto se mantinha a temperatura a -78 ºC por 10 minutos e depois agitada por 30 minutos a -78 ºC. A reação foi monitorada usando (HPLC). Após a conclusão da reação, foram adicionados cloreto de amônio saturado (20 mL) e diclorometano (20 mL). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água e foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi cristalizado usando álcool isopropílico e ciclohexano.
Rendimento: 75%; Pureza: 99%; (HPLC).
EXEMPLO 21: Preparação de 4-(1-[3-(difluorometil)-1- metil-lH-pirazol-4-sulfonil]-l1-fluoroetil) piperidina
[0097] Cloridrato aquoso (3,5N; 24ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil-4-(1-[3- (di fluorometil)-l-metil-lH- pirazol-4-sulfonil]-l1-fluoroetil)piperidina-l-carboxilato (2,5 g) em acetonitrila (10 ml). A mistura da reação foi agitada a 70 ºC por 1 hora.
O progresso da reação foi monitorado por cromatografia a gás.
Após a conclusão da reação, foi adicionado diclorometano (15 mL) à mistura de reação e as camadas foram separadas.
O pH da camada aquosa foi mantido em 12-13 usando NaOH a 20% (18 mL) e extraído duas vezes com diclorometano (25 mL). A camada orgânica foi concentrada para obter o composto específico.
Pureza: 99%; Rendimento: 95%
Claims (15)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula II, o Fr om A ds 2
NE Ro
R Fórmula II R? é independentemente selecionado dentre H, F, alquil C1-Ca, haloalquil C1-Ca; Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1- Ca, haloalquil Ci-Ca; Rº é alquil Ci-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou um sal do mesmo e R' é um grupo selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) reagir um composto de fórmula VII, com enxofre elementar na presença de uma base, um catalisador e um agente redutor para obter um composto de fórmula VI; tz SH AA “NA Formula '*Fórmula VII Formula * Fórmula VI em que R?, Rê e R' são como definido acima, L, é um grupo lábil; b) que reage com o composto de fórmula VI com um composto de fórmula VIII, para obter um composto de fórmula V; La PO. Ss
ERA 6 IA
R R Formula Eórmula VIII Formula V Fórmula V em que L; é um grupo lábil; Rº Ri, Ré e R' são como definido acima; c) converter o composto de fórmula V no composto de fórmula II.
2. Processo para a preparação de um composto de fórmula II,
O F nl ; o0=sS N—RA Rº Êo; ÇT" Ns. nº Fórmula II Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1- Ca, haloalquil Ci-Ca, R? é independentemente selecionado dentre H, F, alquil C1i-Ca, haloalquil Ci-Ca, Rº é alquil Ci-Ca, R$ é E ou um grupo protetor ou sal do mesmo; e R' é selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) reagir um composto de fórmula VII com um enxofre elementar na presença de base e um catalisador para obter um composto de fórmula VIB,
L R A 3 7 S. R WR nÔ *XN VW vo / na N—N N N Na ÚÓ ? 7 Yo
R R R A R For Fórmula VII For Fórmula VIB Rº, Rº e R' são como definido acima e L, é selecionado a partir de um grupo lábil, em que n é 2-8; b) reagir o composto de fórmula VIB com um composto de fórmula VIII para obter um composto de fórmula V; Lz
O Ss Sã *
N W le Cs. R [3 Formula ViFórmula VIII Formula Y Fórmula V em que Rº é como definido acima, L2 é um grupo lábil, c) converter o composto de fórmula V no composto de fórmula II.
3. Processo para a preparação de um composto de fórmula II,
O F Ú ; O=S N—R 2 a R
N n— nº Fórmula II em que R? é independentemente selecionado dentre F, alquil C1-Ca, haloalquil Ci-Ca; Rº é independentemente selecionado dentre H, F, alquil Ci-Csa, haloalquil C1i-Ca, Ré alquil C1-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou um sal do mesmo e R' é um grupo selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) fluorar um composto de fórmula V para obter um composto de fórmula IV;
F Ss sor de Ro A
R R Fórmula V Fórmula IV b) oxidar o composto de fórmula IV para obter um composto de fórmula III o F om
E
R Fórmula III c) converter o composto de fórmula III no composto de fórmula II.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as etapas de fluoração e oxidação são realizadas sem isolar o composto de fórmula IV.
5. Processo para a preparação de um composto de fórmula
IV
F
FATO Ss HH
A
A
R Fórmula IV em que Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1-Ca, haloalquil C1-Ca, R?º é selecionado independentemente dentre H, F, alquil C1- Ca, haloalquil Ci-Ca, Rº é alquil Ci-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou um sal do mesmo e R' é um grupo selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de fluorar um composto de fórmula V, Jo Ss e Ni
R Fórmula V em que Rº, Ri, Rº e R' são como definido acima, para obter um composto de fórmula IV.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula
III
Oo F 1 o=s: N
A
NV
AN Rn Fórmula III em que R? é independentemente selecionado dentre F, alquil C1i-Cay haloalquil Ci-C'., R?º é independentemente selecionado dentre H, F, alquil C1i-Ca, haloalquil C1i-Ca, Rº é alquil Ci-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou um sal do mesmo e R' é um grupo selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de oxidar o composto de fórmula IV
F
RI Ss H e AO N—N nº Fórmula IV em que Rº, Ri, Ré e R' são como definido acima, para obter um composto de fórmula III.
7. Composto de fórmula VI,
SH 1 7
R SS R N—N 4
R Fórmula VI caracterizado pelo fato de que Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1-Ca, haloalquil C1i-Ca, Rº é independentemente selecionado dentre H, F, alquil C1-Cs, haloalquil Ci-Ca, Ré alquil Ci-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou um sal do mesmo e R' é um grupo selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil,
8. Composto de fórmula IV,
F
FASO Ss H e AO
A é Fórmula IV caracterizado pelo fato de que Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1i-Ca, haloalquil C1-Ca, Rº é independentemente selecionado dentre H, F, alquil C1-Cs, haloalquil Ci-Ca, Ré alquil Ci-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou um sal do mesmo e R' é um grupo selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil,
9. Composto de fórmula VIB, - -
ÁAEO v/ nn / O 7 7 N 4
R R R R Fórmula VIB caracterizado pelo fato de que Rº é independentemente selecionado dentre F, alquil C1i-Ca, haloalquil C1-Ca, Rº é independentemente selecionado dentre H, F, alquil C1-Cs, haloalquil C1i-Ca, Rº é alquil Ci-Ca, Rº é H ou um grupo protetor ou sal do mesmo e R' é selecionado dentre H, Cl ou trialquilsilil, e n é 2-8.
10. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de um grupo que consiste em carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de césio.
11. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o catalisador é selecionado a partir de um grupo que consiste em pó de cobre, cloreto de cobre, brometo de cobre e iodeto de cobre.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é selecionado a partir de um grupo que consiste em zinco/ácido acético, zinco/hidróxido de potássio alcóolico, borohidreto de sódio, borohidreto de potássio, hidreto de alumínio e lítio, trifenilfosfina/HCl e tris(2-carboxietil)fosfina, borano.
13. Processo de acordo com as reivindicações 3-5 caracterizado pelo fato de que a etapa de fluoração é realizada na presença de um agente fluorinante selecionado a partir de um grupo que consiste em triflato de 1-fluoropiridínio, tetrafluoroborato de l-fluoropiridínio, tetrafluoroborato de
1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridínio, triflato de l1-fluoro- 2,4, 6-trimetilpiridinio, triflato de l1-fluoro-2,6- dicloropiridinio, tetrafluoroborato de 2,6-dicloro-1- fluoropiridinio, triflato de l-fluoro-4-metilpiridinio, tetrafluoroborato de l1-fluoro-4-metilpiridinio.
14. Processo de acordo com as reivindicações 3, 4 e 6, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxidação é realizada na presença de um agente oxidante selecionado a partir de um grupo que consiste em peróxido de hidrogênio/tungstato de sódio, ácido peracético, hidroperóxido de benzil, hidroperóxido de etilbenzeno, hidroperóxido de cumil, hipoclorito de sódio, dihidrato de ácido oxálico/peróxido de hidrogênio, ácido meta-cloroperoxibenzóico, aduto de peróxido de ureia-hidrogênio, permanganato/dióxido de manganês, hidrato de cloreto de rutênio/periodato de sódio e oxona.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a etapa c) de converter o composto de fórmula III em um composto de fórmula II é realizada usando um agente alquilante selecionado a partir de bromoalcano, cloroalcano, iodoalcano, diazoalcano, dialquilcarbonato, dialquilsulfonato na presença de uma base selecionada a partir de hidreto de sódio, hidreto de potássio, etóxido de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, n-butilamina, t-butilamina, piridina, metil lítio, n-butil-lítio, lítio diisopropilamida, 2,2,6,6- tetrametilpziperidina de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis (trimetilsilil)amida de lítio, bis (trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio e dietilamida de lítio.
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