KR20200096947A - 항통증 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물의 제조 방법 및 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군 치료용 약물 또는 항염용 약물에서의 용도를 개시하고 있다.
(I)
여기서, R1은 수소, 할로겐, 알킬기, 시아노기 및 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되고, 또한 R1, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니며; R2 및 R3 중 하나가 니트로기 또는 할로겐일 경우,R1, R2 및 R3 중 나머지 2개는 동시에 수소가 아니다. 이런 화합물은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군의 치료 및 항염 효과가 우수하며, 중독성 등 부작용이 없다.
(I)
여기서, R1은 수소, 할로겐, 알킬기, 시아노기 및 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되고, 또한 R1, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니며; R2 및 R3 중 하나가 니트로기 또는 할로겐일 경우,R1, R2 및 R3 중 나머지 2개는 동시에 수소가 아니다. 이런 화합물은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군의 치료 및 항염 효과가 우수하며, 중독성 등 부작용이 없다.
Description
본 발명은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군을 치료하기 위한 새로운 화합물, 및 그 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
통증은 일반적인 질병으로서, 생리성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증(neuropathic pain, NPP)의 3가지 유형으로 구분된다.
신경병증성 통증은 임상에서 흔히 볼 수 있는 유형의 질병이며, 2008년 세계통증학회(IASP)에서 "체성 감각계의 손상 또는 질병으로 인한 통증"으로 정의되었다.
신경병증성 통증은 예를 들면 말초 또는 중추 신경계의 손상 또는 기능 장애로 인한 것으로, 임상적으로 효과적인 치료 수단이 없는 완고한 만성 통증이다. 신경병증성 통증의 질병은 예를 들면 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경통, 수술 후 또는 외상 후 통증과 같은 통각 과민 또는 이상성 통증의 증상을 나타내는 질병을 포함한다. 세계적인 난제로서, 신경병증성 통증은, 전세계 수백만 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 준다.
신경병증성 통증과 염증성 통증은 모두 만성 통증에 속하지만 본질적으로 다르다. 종래 기술에서 신경병증성 통증의 치료 방법은 비스테로이드성 항염증제 및 오피오이드와 같은 종래의 진통제, 및 항경련제 및 삼환계 항우울증제를 포함하는 기타 약물(Max, M.B. Ann.Neurol, 35(Suppl): S50-S53(1994); Raja, S.N. 등, Neurology, 59: 1015 (2002); Galer, B.S. 등, Pain, 80:533(1999))을 사용하는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 약물들은 통증을 충분히 완화시키지 못하거나 또는 약물 내성, 중독 위험과 같은 좋지 않은 부작용이 있다.
스피로 사이클로 피페라지늄염 화합물(Spirocyclopiperazinium salt compounds)은, 4차 암모늄염계 니코틴성 수용체 효능제인 1,1-디메틸-4-페닐피페라지늄 요오다이드(DMPP)의 구조적 변형에 기초하여 베이징대학 리룬타오(李潤濤)) 연구 그룹에 의해 얻은 화합물이다. 현재, 스피로 사이클로 피페라지늄염 화합물의 진통 활성에 관한 연구가 보고되었으며, 이러한 화합물은 중독성이 없다(Yue, C. Q., Ye, J., Li, C. L., Li, R. T., Sun, Q., 2007. Antinociceptive effects of the novel spirocyclopiperazinium salt compound LXM-10 in mice. Pharmacol Biochem Behav 86, 643-650 참고). 이러한 진통 메커니즘은 작용성 콜린성 수용체와 관련이 있을 수 있다(참고: Zhao, X., Ye, J., Sun, Q., Xiong, Y., Li, R., Jiang, Y., 2011. Antinociceptive effect of spirocyclopiperazinium salt compound LXM-15 via activating peripheral alpha7 nAChR and M4 mAChR in mice. Neuropharmacology 60, 446-452).
그러나, 이러한 스피로 사이클로 피페라지늄염 화합물의 진통 작용에 관하여, 종래 기술에서는 단지 이러한 스피로 사이클로 피페라지늄염 화합물(특히 화합물LXM-10)의 생리성 통증 및 염증성 통증을 억제하는 효과만을 공개하였고(WO2007/147346 참고), 이러한 화합물이 신경병증성 통증 치료에 효과적인지 여부는 기재되어 있지 않다.
따라서, 신경병증성 통증을 더욱 효과적으로 치료하는 약물을 개발할 필요가 있다.
일 측면에서, 본 발명의 목적은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군을 치료하기 위한 새로운 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
여기서, R1은 수소, 할로겐, 알킬기, 시아노기 및 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되고, 또한 R1, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니며;
R2 및 R3 중 하나가 니트로기 또는 할로겐일 경우, R1, R2 및 R3 중 나머지 2개는 동시에 수소가 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미하며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로겐화"는 불소화, 염소화, 브롬화 또는 요오드화를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알킬기"는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형의 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로알킬기"는 하나 또는 복수개, 바람직하게는 1 내지5개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하며, 상기 할로겐 원자는 본 출원에서 정의한 용어와 같다. 할로알킬기는 모노할로알킬기, 디할로알킬기, 트리할로알킬기, 퍼할로알킬기 등을 포함하며, 예를 들면 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 퍼플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸기 등을 포함한다. 할로알킬기는 트리할로알킬기인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "니트로기"는 -NO2기이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "시아노기"는 -CN기이다.
본 발명의 화학식 (I)의 실시 형태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기, 할로알킬기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되며, R1은 수소이다.
본 발명의 화학식 (I)의 실시 형태에서, R2 및 R3은 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되며, R1은 수소이다.
본 발명의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (II)으로 표시된다.
여기서, R1은 수소, 할로겐, 알킬기, 시아노기 및 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고,
R2는 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택되며, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 화학식 (II)의 실시 형태에서, R1은 할로겐, 알킬기, 시아노기 및 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며, R2는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 화학식 (II)의 실시 형태에서, R1은 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 시아노기 및 트리플루오로메탄으로 이루어진 군에서 선택되며, R2는 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메탄 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 화학식 (II)의 실시 형태에서, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 실시 형태에서, 상기 R1은 수소, 할로겐 또는 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며, R2는 수소 또는 니트로기로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 화학식 (II)의 실시 형태에서,R1은 알킬기, 시아노기, 할로겐 또는 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며, R2는 수소 이다.
본 발명의 화학식 (II)의 실시 형태에서,R1은 할로겐 또는 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며,R2는 수소이다.
본 발명의 화학식 (II)의 실시 형태에서, 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 화학식 (II)의 실시 형태에서,상기 할로알킬기는 트리플루오로메틸기이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 아래 화합물에서 선택된다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 아래 화합물에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 해당 분야의 일반적인 방법에 의해 제조되며, 바람직하게는 하기 반응 흐름에 따라 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,
(1) 원료 할로겐화 벤젠시약(A), 금속 촉매, 리간드 및 알칼리를 용매에 용해시킨 후, 1-Boc-피페라진(B)를 첨가하고, 아르곤 분위기에서 40℃ - 140℃의 반응 온도로 반응시켜, 중간체 화합물(C)를 얻는 단계;
(2) 중간체 화합물(C)에 염산-유기 용매를 첨가하고, 실온에서 교반하여, 탈보호 중간체(D)를 얻는 단계; 및
(3) 탈보호 중간체(D)를 용매에 용해시키고, NaHCO3의 존재 하에서 1,4-디브로모부탄과 반응시켜, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
상기 방법에서, 할로겐화 벤젠시약은 트리플루오로메틸로 치환된 브로모 벤젠, 트리플루오로메틸로 치환된 요오드벤젠, 디플루오로메틸로 치환된 브로모 벤젠, 디플루오로메틸로 치환된 요오드 벤젠, 브로모화 요오드 벤젠, 니트로기로 치환된 클로로벤젠, 니트로기로 치환된 브로모벤젠, 니트로기로 치환된 요오드 벤젠 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 방법에서, 금속 촉매는 염화 팔라듐, 아세트산 구리, 요오드화 구리, 삼염화철로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 요오드화 구리이다.
상기 방법에서, 리간드는 서로 다른 a-아미노산, o-하이드록시벤즈아미드, 바이나프톨 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 바이나프톨이다.
상기 방법에서, 알칼리는 피리딘, 트리에틸아민, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 인산나트륨 등과 같은 유기알칼리 및 무기알칼리로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 인산칼륨이다.
상기 방법의 단계(1)에서, 사용되는 용매는 알코올, 케톤, 니트릴, 염화탄화수소계 용매, 벤젠계 용매, DMSO 또는 DMF이며, 상기 알코올계 용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등이며, 상기 케톤계 용매는 예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤 등이며, 상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴이며, 상기 염화탄화수소계 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등이며, 상기 벤젠계 용매는 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 벤젠, DMSO, DMF, 클로로포름 또는 디클로로메탄이고, 더욱 바람직한 용매는 DMF이다.
상기 방법의 단계(1)에서, 바람직한 반응 온도는 100℃이다.
상기 방법의 단계(1)에서, 반응 시간은 6h - 48h일 수 있으며, 바람직하게는 12h - 32h이며, 더욱 바람직하게는 24h이다.
상기 방법의 단계(2)에서, 유기 용매는 알코올 또는 에스테르계 용매로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 알코올계 용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등이며, 상기 에스테르계 용매는 예를 들면 에틸포르메이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 등이다. 바람직한 유기 용매는 에틸아세테이트이다.
본 발명에서, 실온은 0℃ - 40℃일 수 있으며, 바람직하게는 10℃ - 30℃이며, 더욱 바람직하게는 15℃ - 25℃이다.
상기 방법의 단계(3)에서, 사용되는 용매는 알코올, 케톤, 니트릴, 염화탄화수소계 용매, 벤젠계 용매, DMSO 또는 DMF이며, 상기 알코올계 용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등이며, 상기 케톤계 용매는 예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤 등이며, 상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴이며, 상기 염화탄화수소계 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등이며, 상기 벤젠계 용매는 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이며, 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 벤젠, DMSO, DMF, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸렌글리콜이고, 더욱 바람직한 용매는 에탄올이다.
상기 방법에서 수득한 목표 생성물은 일반적인 방법에 의해 정련 및 정제되고, 예를 들면 재결정 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있으며, 재결정에 사용되는 용매는 에틸아세테이트-에탄올, 아세톤-에탄올, 에틸아세테이트-메탄올, 아세톤-메탄올, 아세톤-물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등일 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트-에탄올이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 약학적으로 허용 가능한 담체를 임의로 더 포함할 수 있는 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 필요에 따라, 약학 조성물 중 활성 성분의 함량은 0.1 - 99%이고, 나머지는 약학적으로 허용 가능한 담체이다.
본 발명의 약학적 조성물은 제약 분야의 일반적인 방법에 따라 원하는 각종 다양한 약물 제형, 예를 들면 경구 제제, 주사제, 직장 투여 제제, 국소 투여 제제 등을 제조할 수 있으며, 예를 들어 정제, 환제, 분산 분말, 캡슐제, 과립제, 에멀젼, 용액제, 현탁액, 시럽, 질 또는 직장 투여 고체 좌약 제제, 국소 적용 패치 등이다. 바람직하게는 주사 제형, 경구 제형 또는 경피 국소 투약 제형으로 제조되며, 상응한 지속 방출 또는 제어 방출형 투약 제형이 특히 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물 및 이의 각종 제제는 제약 분야에서 알려진 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
적합한 제형을 제조하기 위하여, 필요에 따라 제약 담체를 추가할 수 있으며, 제약 담체는 각종 적용 가능한 제약 보조제를 포함하며, 예를 들면 부형제, 충전제, 희석제, 붕해제, 계면 활성제, 윤활제, 방부제, 감미제, 색소 등이 있다.
질병의 유형, 심각한 정도 및 성별, 연령, 체중 등과 같은 환자의 상태에 따라, 적합한 제형 및 투여량을 선택할 수 있으며, 일반적으로 성인 투여량은 1 - 200mg/kg체중/1일이며, 바람직하게는 1 - 50kg/kg체중/1일이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군을 치료함에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이며, 상기 용도는 상기 물질을 응용에 적합한 각종 약학 제형으로 제조하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군을 치료함에 있어서의 화합물 DXL-A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-23, DXL-A-24, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은 항염에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이며, 상기 용도는 상기 물질을 응용에 적합한 각종 약학 제형으로 제조하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군 치료용 약물을 제조함에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은 또한 항염용 약물을 제조함에 있어서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 항염용 약물을 제조함에 있어서의 화합물 DXL-A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-23, DXL-A-24, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군을 치료하는 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상술한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 항염 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상술한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 신경병증성 통증은 중추 신경계의 원발성 병변 또는 기능 장애로 인해 발생하거나 또는 유발되는 통증이다.
예를 들면, 신경병증성 통증 증후군은 대상포진 후 신경통(대상포진에 의해 유발), 신경근결출, 고통스러운 외상성 단일신경병증, 고통스러운 다발성 신경병증(특히 당뇨병으로 인한), 중추 통증 증후군(거의 모든 신경계 손상에 의해 발생할 수 있음), 수술 후 통증 증후군(예를 들면 유방절제술 후 증후군, 흉부 절제술 후 증후군, 환상 통증) 및 복합부위 통증 증후군(반사성 교감신경 이영양증 및 작열통(burning pain))을 포함한다.
어떤 경우, 신경병증성 통증은 이상감각(자발 또는 유발된 작열통, 종종 반복되는 욱신거림)과 같은 전형적 증상이 있으나, 고통은 깊고 둔한 통증일 수도 있다. 기타 감각(예를 들면 감각 과민, 통각 과민, 이질통(무해한 자극으로 인한 통증) 및 통각 과민(특히 불쾌하고 과장된 통증 반응)도 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 병리학적인 통증은 "말초" (말초신경계에서 유래) 및 "중추"(대뇌 또는 척수에서 유래)으로 구분할 수 있다.
중추 신경병증성 통증은 다음에서 선택된 원인이 있는 통증이다: 주로 시상의 뇌병변; 시상 경색 또는 뇌간 경색과 같은 경색; 시상 또는 뇌간을 압박하는 뇌종양 또는 농양; 다발성 경화증; 근육운동 장애 경우에서의 시상 절개술과 같은 뇌분할 수술; 척수 병변; 척수 손상; 전외측 척수 절개술과 같은 척수 수술; 혈성 병변; 전방 척수 동맥 증후군; 연수 외측 증후군 및 척수 공동증.
본 발명에 따르면, 신경병증성 통증은 중추 신경병증성 통증 증후군이다. 예를 들면, 중추 신경병증성 통증 증후군은 척수 손상 및/또는 척수 타박상으로 인한 것이다.
어떤 경우, 신경병증성 통증은 편두통과 같은 중추 통증 메커니즘으로 인한 두통 증후군이다.
어떤 경우, 신경병증성 통증은 말초 신경병증성 통증이다. 예를 들면, 말초 신경병증성 통증은 만성 압박 손상 또는 좌골 신경 결찰로 인한 것이다.
본 발명에 따르면, 주요 말초 신경병증성 통증은 다음 유형에서 선택된 신경병증성 통증 및/또는 다음에서 선택된 원인이 있는 신경병증성 통증을 포함한다: 당뇨병성 신경병증과 같은 전신 질환; 화학 요법으로 인한 신경병증과 같은 약물 유발 질환; 외상 후 증후군 및 압박 증후군; 신경근 및 신경절 질환; HIV감염 후 신경병증; 헤르페스 감염 후 신경통; 신경근 파열; 뇌신경 병증; 삼차 신경통과 같은 뇌신경통; 신경성 암성 통증; 환상 통증; 말초신경, 신경총 및 신경근의 압박; 종양성 말초신경 병변 및 신경절 병변; 화학 요법, 방사선 및 외과 수술과 같은 암 치료의 합병증; 복합부위 통증 증후군; I형 병변(교감신경 반사성 이영양증) 및 II형 병변(거의 작열통에 해당).
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 신경병증성 통증 및/또는 신경병증성 통증 증후군 치료 작용 및 항염 작용이 있으며, 중독되는 부작용은 없다.
이어서, 하기 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아님을 이해할 것이다. 실시예에 구체적인 기술 또는 조건이 명시되지 않은 경우, 해당 분야의 문헌에 기재된 기술 또는 조건에 따르거나 또는 제품 설명서에 따라 진행한다. 사용되는 시약 또는 기기는 제조 업체가 명시되지 않은 경우, 모두 구입 가능한 일반 제품일 수 있다.
시약 또는 용매는 시판되는 화학적으로 순수 또는 분석적으로 순수한 제품이며, 설명이 없는 한, 처리 없이 직접 사용할 수 있다. 석유에테르는 60 - 90℃의 유분(溜分)이며, 무수 디옥산은 활성화된 분자체에 의해 건조되고, 무수 THF는 나트륨 처리를 거친다. 원료 및 시약은 모두 국산으로, Arcos Company, Saen Company, innochem Company의 제품이다.
컬럼 크로마토 그래피: 칭다오 해양화학 공장의 실리카겔 200-300메쉬, 발색제, 요오드 또는 UV광 검출.
핵자기 공명기: BrukerAVANCE III 400; 고분해능 질량분석: Waters Xevo G2 Q-TOF 액체 크로마토 그래피-질량 분석기.
일반적인 합성 방법I(예: 화합물DXL-A-10의 합성)
m-요오도 톨루엔(2.18 g, 0.01 mol)을 25mL의 이소프로판올이 있는 100mL의 둥근바닥 플라스크에 넣은 후, 무수 피페라진(1.76 g, 0.02 mol), 요오드화 구리(0.5 g, 25 mmol), 인산칼륨(4.66 g, 17.5 mmol), 에틸렌글리콜(1.5ml)을 순차적으로 첨가하고, 아르곤 분위기에서 18시간 동안 환류 반응시키고, TLC(PE:EA=20:1, DCM;MeOH=10:1) 검출로 반응을 완료한다. 여과, 감압하여 용매를 제거하고, 물 20mL를 첨가하고, 30mL의 클로로포름으로 3회 추출하여, 추출액을 모으고, 포화식염수, 물로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토 그래피(EA:MeOH:NH3·H2O=25:3:2)를 진행하여 무색 오일 생성물2-22 0.5g을 얻고, 수율은 23%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 17.8, 8.7 Hz, 3H), 3.14 (s, 8H), 2.35 (s, 3H).
50ml의 둥근바닥 플라스크에 18mL의 에탄올을 첨가하고, 원료3-1(0.5g, 2.84mmol), 1,4-디브로모부탄(0.6 g,2.84 mmol)을 순서대로 첨가하여, NaHCO3(1.67 g, 19.88 mmol)를 잘게 분쇄하고, 교반하면서 상기 체계에 첨가하고, 80℃로 가열하여 6시간 동안 환류 교반 반응시키고, TCL 검출에 의해 여전히 원료가 있음을 나타내면, 계속하여 18시간 동안 반응시키고, 반응을 종료한다. 여과하여 탄산수소나트륨 고체를 제거하고, 여과액을 회전 건조시키면 백색 고체 생성물(0.93g)을 얻는다. 상기 고체에 에틸아세테이트 20mL을 첨가하여 5분동안 초음파 처리하고, 여과하여 에틸아세테이트를 제거하면, 고체 조생성물을 얻는다. 이후 에틸아세테이트/에탄올로 재결정하여 백색 고체 생성물 730mg을 얻으며, 수율은 83%이다.
일반적인 합성방법II(예: 화합물DXL-A-08의 합성)
40mL의 1,4-디옥산을 함유한 250mL의 둥근바닥 플라스크에, 원료2-23인 메틸m-브로모벤조에이트(2.15g, 10mmol), BINAP(622mg, 1mmol), 팔라듐아세테이트(45mg, 0.2mmol), 탄산세슘(6.5g, 20mmol), 2-24Boc-피페라진(1.86 g, 10 mmol)을 순서대로 첨가하고, 아르곤 분위기에서 100℃에서 18시간 동안 환류 반응시키고, TLC(PE:EA=10:1) 검출로 반응을 완료한다. 규조토로 여과하여, 고체를 제거한다. 여과액을 회전 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)를 진행하여 연황색 오일 생성물 720mg를 얻으며, 수율은 23%이다.
원료2-25(720 mg, 2.25 mmol)를 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 염산-에틸아세테이트(2.8M)를 첨가하고, 5시간 동안 교반 반응시키고, TLC 검출로 반응을 완료한다. 여과하여 염산-에틸아세테이트를 제거하고, TLC 검출로 하나의 생성물 스폿만 나타날 때까지 에틸아세테이트로 반복 세척하여, 백색 고체 생성물2-26 570 mg을 얻고, 수율은 99%이다.
원료2-26(570 mg, 2.22 mmol)을 에탄올(15mL)에 용해시키고, NaHCO3(1.5 g, 17.76 mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반한 후(HLC 해리), 1,4-디보로모부탄(527 mg, 2.44 mmol)을 첨가하여 6시간 동안 환류 반응시키고, TLC 검출로 반응을 완료한다. 여과하여, NaHCO3 고체를 제거하고, 여과액을 회전 건조시키고, 에틸아세테이트 20ml를 첨가하고, 2회 세척한다. 여과하여 백색 조생성물을 얻는다. 에텔아세테이트/에탄올로 재결정하여, 백색 고체 생성물 160mg을 얻고, 수율은 20.3%이다.
일반적인 합성방법III(예: 화합물DXL-A-26의 합성)
원료인 4-요오도아니솔2-27(2.34 g, 10 mmol), 리간드(430 mg, 1.5 mmol), CuI(580 mg, 2 mmol), K3PO4(5.32 g, 20 mmol)을 무수 DMF(30 mL)에 용해시킨 후, Boc-피페라진2-24(2.8 g, 15 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기에서 100℃조건으로 24시간 동안 반응시킨다. TLC 검출(PE:EA=5:1)은 원료의 반응이 완료되었음을 보여준다. 디클로로메탄 50 mL으로 3회 추출하여, 추출액을 모으고, 포화염화나트륨 용액 및 물로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)를 진행하여 황색 고체 생성물 720 mg을 얻고, 수율은 24.6%이다.
원료2-28(720 mg, 2.46 mmol)을 50ml의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 염산-에틸아세테이트(3.8M)을 첨가하여, 실온에서 24시간 동안 반응시키고, 여과하여, 백색 고체 생성물 600mg를 얻으며, 수율은 90%이다.
원료2-29(600 mg, 2.62 mmol)를 에탄올(15mL)에 용해시킨 후, NaHCO3(1.76 g, 20.96 mmol)를 첨가하고, 교반하면서 1,4-디브로모부탄(567 mg, 2.62 mmol)을 첨가한다. 6시간 동안 환류 반응시키고, TCL 검출로 반응을 완료한다. 여과하여 NaHCO3를 제거하고, 용매를 회전 건조시키면 고체를 얻는다. 수득한 고체는 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 세척하고, 여과하여 고체를 얻는다. 상기 고체를 다시 가열하여 디크로로메탄으로 2회 세척하고, 여과하여 고체 조생성물을 얻는다. 에틸아세테이트/디클로로메탄으로 재결정하여 백색 고체 생성물 800mg을 얻고, 수율은 93%이다.
실시예 1: DXL-A-16의 제조
8-(4-플루오로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(4-fluorophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법III을 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 43%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.26 (m, 12H), 2.10 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 159.26, 156.89, 145.41, 119.27, 119.19, 116.03, 115.81, 62.66, 59.01, 45.69, 21.08.
ES-HRMS: Calcd for C14H20BrFN2 [M-Br]+ , 235.31985, Found 235.16041.
실시예 2: DXL-A-19의 제조
8-(4-시아노페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(4-cyanophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법II를 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 37.1%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 17.0, 9.7 Hz, 12H), 2.11 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 152.22, 133.92, 120.55, 115.30, 100.85, 62.52, 58.55, 42.79, 21.03.
ES-HRMS: Calcd for C15H20BrN3 [M-Br]+ , 242.33885, Found 242.16511.
실시예 3: DXL-A-21의 제조
8-(3,4-디플루오로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(3,4-difluorophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법III을 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 59.3%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.10 (dd, J = 19.3, 9.4 Hz, 1H), 6.89 (m, J = 13.1, 6.8, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.44 (m, 8H), 3.38 (s, 4H), 2.11 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 151.37, 151.22, 148.93, 148.81, 146.35, 146.22, 146.09, 145.97, 143.96, 143.84, 117.65, 117.48, 113.06, 113.04, 113.01, 112.98, 106.61, 106.41, 62.61, 58.85, 45.08, 21.07.
ES-HRMS: Calcd for C14H19BrF2N2 [M-Br]+ , 253.31032, Found 253.15087.
실시예 4: DXL-A-22의 제조
8-(4-브로모페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(4-bromophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법III을 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 86.9%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 8H), 3.39 (s, 4H), 2.10 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.30, 132.21, 118.64, 113.20, 62.56, 58.83, 44.37, 21.13.
ES-HRMS: Calcd for C14H20Br2N2 [M-Br]+ , 296.22545, Found 296.08329.
DXL-A-22는 하기 방법에 따라 제조될 수도 있다.
1. 중간체인 4-(4-브로모페닐)-1-Boc피페라진(C)의 제조
원료인 4-브로모 요오도벤젠A(10 mmol), 1,1'-디-2-나프톨(430 mg, 1.5 mmol), CuI(580 mg, 2 mmol) 및 K3PO4(5.32 g, 20 mmol)을 무수 DMF(30 Ml)에 용해시킨 후, Boc-피페라진B(2.8 g, 15 mmol)을 첨가하여,아르곤 분위기에서 100℃의 온도로 24시간 동안 반응시킨다. TLC검출(PE:EA=5:1)은 원료의 반응이 완료되었음을 보여준다. 디클로로메탄(50 mL×3)로 3회 추출하여, 추출액을 모으고, 포화염화나트륨 용액 및 물로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)를 진행하면 황색 고체 생성물인 4-(4-브로모페닐)-1-Boc피페라진C를 얻는다.
2. 중간체인 1-(4-브로모페닐)피페라진(D)의 제조
4-(4-비로모페닐)-1-Boc피페라진C(2.46 mmol)을 50 mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고,염산-에틸아세테이트(3.8M)를 첨가하여, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 여과하여 백색 고체 탈보호 중간체인 1-(4-브로모페닐)피페라진(D)을 얻는다.
3. Ia의 제조
탈보호 중간체인 1-(4-브로모페닐)피페라진D(2.62 mmol)을 에탄올(15 mL)에 용해시키고, NaHCO3(1.76 g, 20.96 mmol)를 첨가하여, 교반하면서 1,4-디브로모부탄(567 mg, 2.62 mmol)를 첨가한다. 6시간 동안 환류 반응시키고, TLC 검출로 반응을 완료한다. 여과하여 NaHCO3를 제거하고, 용매를 회전 건조시켜 고체를 얻는다. 수득한 고체는 에틸아세테이트, 디클로로메탄로 차례로 세척한 후, 얻은 조생성물을 에틸아세테이트/디클로로메탄로 재결정하여, 백색 고체 생성물Ia을 얻고, 수율은 86.9%이다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 8H), 3.39 (s, 4H), 2.10 (s, 4H). 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.30, 132.21, 118.64, 113.20, 62.56, 58.83, 44.37, 21.13. ES-HRMS: Calcd for C14H20Br2N2 [M-Br]+ , 296.22545, Found 296.08329.
실시예 5: DXL-A-23의 제조
8-(4-클로로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(4-chlorophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법III을 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 17.5%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 8H), 3.40 (s, 4H), 2.10 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 147.75, 129.23, 125.89, 118.38, 62.56, 58.85, 44.63, 21.08.
ES-HRMS: Calcd for C14H20BrClN2 [M-Br]+ , 251.77445, Found 251.13077.
실시예 6: DXL-A-24의 제조
8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법III을 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 70.7%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 12H), 2.11 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 151.55, 126.66, 126.63, 125.83, 123.15, 121.91, 121.59, 121.25, 115.82, 62.52, 58.68, 43.62, 21.02.
ES-HRMS: Calcd for C15H20BrF3N2 [M-Br]+ , 285.32736, Found 285.15687.
DXL-A-24는 하기 방법에 따라 제조될 수도 있다.
A가 4-트리플루오로메틸벤젠인 것을 제외하고, 제조 방법은 실시예4의 DXL-A-22의 제2 제조 방법과 동일하며, 백색 고체 생성물Ib를 얻고, 수율은 70.7%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 12H), 2.11 (s, 4H). 13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 151.55, 126.66, 126.63, 125.83, 123.15, 121.91, 121.59, 121.25, 115.82, 62.52, 58.68, 43.62, 21.02. ES-HRMS: Calcd for C15H20BrF3N2 [M-Br]+ , 285.32736, Found 285.15687.
실시예 7: DXL-A-27의 제조
8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법II를 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 75%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 3.62 (s, 12H), 2.21 (s, 4H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 149.95, 132.36, 132.03, 131.71, 131.44, 124.86, 122.20, 116.17, 114.18, 114.10, 114.06, 114.02, 62.71, 58.78, 43.86, 21.16.
ES-HRMS: Calcd for C16H19BrF6N2 [M-Br]+ , 353.32533, Found 353.14369.
실시예 8: DXL-A-28의 제조
8-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법II를 사용하여 황색 고체를 얻고, 수율은 43.2%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.88 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 3.59 (t, J = 16.9 Hz, 12H), 2.18 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 150.36, 148.96, 132.63, 132.27, 131.83, 131.49, 124.47, 118.28, 113.33, 111.74, 62.70, 58.66, 43.53, 21.17.
ES-HRMS: Calcd for C15H19BrF3N3O2 [M-Br]+ , 330.32492, Found 330.14195.
실시예 9: DXL-A-29의 제조
8-(3-메틸-5-니트로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(3-methyl-5-nitrophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법II를 사용하여 황색 고체를 얻고, 수율은 27.1%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.50 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.79 - 3.32 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 149.43, 148.38, 123.19, 116.18, 107.69, 62.63, 58.78, 43.99, 21.14, 20.64.
ES-HRMS: Calcd for C15H22BrN3O2 [M-Br]+ , 276.35353, Found 276.17033.
실시예 10: DXL-A-30의 제조
8-(4-메틸-3-니트로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(4-methyl-3-nitrophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법II를 사용하여 황색 고체를 얻고, 수율은 18.2%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.31 (s, 1H), 7.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.49 (m, 8H), 3.40 (s, 4H), 2.19 (s, 4H), 2.17 (s, 3H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 148.67, 147.64, 133.68, 126.13, 121.81, 111.63, 62.70, 58.87, 44.16, 21.18, 18.78.
ES-HRMS: Calcd for C15H22BrN3O2 [M-Br]+ , 276.35353, Found 276.17085.
실시예 11: DXL-A-32의 제조
8-(4-시아노-3-니트로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(4-cyano-3-nitrophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법II를 사용하여 황색 고체를 얻고, 수율은 32.6%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.58 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 2H), 7.14 (dt, J = 33.4, 16.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 8H), 2.16 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 152.27, 136.61, 118.50, 117.34, 110.52, 94.25, 62.60, 58.29, 42.14, 21.05.
ES-HRMS: Calcd for C15H19BrN4O2 [M-Br]+ , 287.33641, Found 287.15134.
실시예 12: DXL-A-05의 제조
8-(3-클로로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(3-chlorophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법III를 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 58.8%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 17.4, 8.1 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 30.2, 26.7 Hz, 12H), 2.14 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 150.24, 134.62, 130.77, 121.34, 116.65, 115.14, 62.62, 58.81, 44.36, 21.09.
ES-HRMS: Calcd for C14H20BrClN2 [M-Br]+ , 251.77445, Found 251.13082.
실시예 13: DXL-A-06의 제조
8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법II을 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 23.7%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 12H), 2.17 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 149.37, 131.22, 130.90, 130.29, 125.46, 122.77, 120.24, 117.94, 113.20, 62.65, 58.87, 44.39, 21.11.
ES-HRMS: Calcd for C15H20BrF3N2 [M-Br]+ , 285.32736, Found 285.15715.
실시예 14: DXL-A-10의 제조
8-(m-톨릴)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(m-tolyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법I을 사용하여 백색 고체를 얻고, 수율은 83%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 8H), 3.44 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 160.00, 150.52, 130.67, 110.01, 107.15, 103.40, 62.61, 58.90, 55.44, 44.80, 21.07.
ES-HRMS: Calcd for C15H23BrN2 [M-Br]+ , 231.35597, Found 231.18548.
실시예 15: DXL-A-18의 제조
8-(2-플루오로페닐)-5,8-디아자스피로[4.5]데칸-5-이움 브로마이드 (8-(2-fluorophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide)
일반적인 방법III를 사용하여 백색 시트형 결정체를 얻고, 수율은 91%이다. 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.15 - 6.98 (m, 4H), 3.63 - 3.43 (m, 8H), 3.31 (s, 4H), 2.11 (s, 4H).
13 C NMR (101 MHz, D2O) δ 156.72, 154.51, 137.09, 137.00, 125.09, 125.05, 125.02, 119.84, 116.47, 116.27, 62.82, 59.20, 45.73, 21.03.
ES-HRMS: Calcd for C14H20BrFN2 [M-Br]+ , 235.31985, Found 235.16094.
효과예
화합물 LXM-21、LXM-22의 제조에 대해서는 WO 2007/147346 A1를 참조하고, 인용하는 방식으로 WO 2007/147346 A1 전체를 본문에 포함시킨다.
각 화합물은 0.4, 1, 3, 4, 6, 9, 12mg/kg의 투약량으로 투여하고, 저용량으로 투여한 각 화합물의 약효에 현저한 차이가 없을 경우, 다시 순서대로 투약량을 증가시킨다. 즉, 0.4mg/kg의 투약량이 대조군에 비해 현저한 차이가 없을 경우, 다시 투약량을 1mg/kg로 조절하여 반복 시험하고, 이렇게 투약량을 증가시킨다.
화합물 DXL-A-27, DXL-A-28, DXL-A-29, DXL-A-30, DXL-A-32의 분자량이 기타 화합물의 분자량과 차이가 크기 때문에, 이러한 화합물들의 투약량은 4 μmol/kg로 한다.
실험동물
실험동물은 ICR마우스이며, 무게는 18-22g이고, 수컷과 암컷이 반반이며, 베이징대학 실험동물부에서 제공한 것이다(라이센스 번호: SCXK (경)2016-0010).
하기 시험을 이용하여 본 발명의 화합물의 진통 효과를 측정한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 약학 실험에 관한 것으로, 하기 실험에서는 모든 약학 실험 결과에 대해 모두 통계학적으로 처리하였으며, 실험 결과는 SPSS13.0 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 아세트산 writhing 방법, 포르말린 실험에서의 각 그룹 간의 비교는 일원 분산 분석을 사용하고, 핫플레이트 시험 및 크실렌-유도 마우스 귀 부종 시험은 반복 측정하는 분산 분석을 사용하고, 현저성 시험 표준은 P<0.05이다.
효과예 1: 핫플레이트 시험
핫플레이트 온도를 55℃로 조절하여, 마우스의 뒷발 핥기, 점프 반응을 관찰 지표로 하고, 구리판 상에 마우스를 올려놓은 후부터 상기 반응이 나타날 때까지의 시간을 잠복기(laiencytime)로 한다. 투약 전 30min 동안 3회 잠복기를 측정하고, 평균 값을 기초 임계 값 또는 기초 잠복기(Baseline latency, BL)로 하고, 잠복기가 15s 초과 5s 미만인 동물을 제거하고, 마우스를 그룹당 8마리로 랜덤으로 그룹화하였다. 용매 대조군(이중 증류수), 각 실험대상 샘플군(화합물 및 그 투여량은 표 1에 표시)를 설정한다. 모든 약물은 사용 전에 생리식염수에 용해시켜, 위에 투여한다. 투약 후 2.0h의 잠복기를 측정한다. 화합물의 마우스 동통역치 상승률(Percentage of Pain Threshold Elevated Rate, PTE%)은 하기 공식에 따라 계산한다.
PTE% = (실험군 잠복기-용매 대조군 잠복기)/용매 대조군 잠복기×100
실험 결과는 표 1과 같으며, 본 발명의 화합물의 결과는 용매군과 비교하면 P<0.05이고, 그 중 화합물 DXL-A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-23, DXL-A-24, DXL-A-27, DXL-A-28, DXL-A-29 및 DXL-A-32은 용매군과 비교하면 P<0.01이다.
[표 1] 본 발명의 화합물의 동통역치 상승률
효과예 2: 아세트산 writhing 테스트
실험동물은 ICR 마우스이고, 수컷과 암컷이 반반이며, 마우스를 그룹당 8마리로 랜덤으로 그룹화하였다. 용매 대조군(이중 증류수); 이부프로펜 대조군; 각 실험대상 샘플군(화합물 및 그 투여량은 표 2를 참고)을 설정한다. 모든 약물은 사용 전에 이중 증류수에 용해시키고, 정해진 투여량으로 위에 투여한다. 투약 2시간 후, 마우스 복강에 0.6%의 아세트산 용액(10ml/kg, i.p.)을 주사하고, 5~20min 내의 마우스 writhing (복부 함몰, 엉덩이 올림, 몸 늘림) 횟수를 기록하고, 마우스 writhing 통증에 대한 화합물의 억제율%는 하기 공식에 따라 계산한다.
억제율% =(용매 대조군 writhing 횟수-실험군 writhing 횟수)/용매 대조군 writhing 횟수×100
아세트산 자극성 통증에 대한 본 발명의 화합물의 진통 작용은 표 2를 참고하고, 본 발명의 화합물의 결과는 용매군과 비교하면 P<0.05이고, 그 중 화합물 DXL-A-29 및 DXL-A-30는 용매군과 비교하면 P<0.01이다.
[표 2] 아세트산 자극성 통증에 대한 본 발명의 화합물의 진통 작용
참고: 부호 "-"는 상기 투여량에서 얻은 데이터가 용매 대조군과 비교하면 현저한 차이가 없음을 의미한다.
효과예 3: 포르말린 실험
실험동물은 ICR 마우스이고, 수컷과 암컷이 반반이며, 마우스를 그룹당 8마리로 랜덤으로 그룹화하였다. 용매 대조군(이중 증류수); 각 실험대상 샘플군을 설정한다. 화합물 및 그 투여량은 표 3을 참고한다. 모든 약물은 사용 전에 이중 증류수에 용해시키고, 정해진 투여량으로 위에 투여한다. 투약 2시간 후, 마우스 오른쪽 뒷다리에 2.5%의 포르말린 용액 20ul을 주사하고, 마우스가 발을 핥거나 문 시간(s)을 기록하여 통증 반응 지표로 하고, 0~5min는 I상이고, 10~60min는 II상이며, 총 관찰시간은 60min이다. 마우스 II상 통증에 대한 화합물의 억제율은 하기 공식에 따라 계산한다.
억제율% = (매 대조군이 발을 핥거나 문 시간-실험군이 발을 핥거나 문 시간)/용매 대조군이 발을 핥거나 문 시간 ×100
포르말린 자극성 통증에 대한 본 발명의 화합물의 영향은 표 3을 참고하고, 본 발명의 화합물의 결과는 용매군과 비교하면 P<0.05이고, 그 중 화합물 DXL-A-05, DXL-A-10, DXL-A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-23, 및 DXL-A-24은 용매 대조군과 비교하면 P<0.01이다.
[표 3] 포르말린 자극성 통증에 대한 본 발명의 화합물의 영향
효과예 4: 크실렌-유도 마우스 귀 부종 실험
ICR 마우스를 그룹당 8마리로 랜덤으로 그룹화하고, 수컷과 암컷이 반반이다. 용매 대조군(이중 증류수) 및 각 실험대상 샘플군을 설정한다(화합물 및 그 투여량은 표 4 참고). 모든 약물은 사용 전에 이중 증류수에 용해시키고, 정해진 투여량으로 위에 투여한다. 투약 2시간 후, 마우스 오른쪽 귀 안쪽과 바깥쪽에 모두 크실렌 50uL을 고르게 바르고, 30min 후 마우스의 왼쪽 및 오른쪽 귀를 잘라, 펀칭기를 이용하여 각각 좌우 동일한 위치에 크기가 동일한 원형 귀 조각을 펀칭하여, 무게를 잰다. 마우스 귀 부종에 대한 화합물의 억제율%은 하기 공식에 따라 계산한다.
억제율% =(용매 대조군의 귀 부종도- 실험군의 귀 부종도)/용매 대조군의 귀 부종도×100
크실렌-유도 귀 부종에 대한 본 발명의 영향은 표 4를 참고하고, 본 발명의 화합물의 결과는 용매 대조군과 비교하면 P<0.05이고, 그 중 화합물 DXL-A-05, DXL-A-06, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-24 및 DXL-A-29은 용매 대조군과 비교하면 P<0.01이다.
[표 4] 크실렌 유도 마우스 귀 부종에 대한 본 발명의 화합물의 영향
참고: 부호 "-"는 상기 투여량에서 얻은 데이터가 용매 대조군과 비교하면 현저한 차이가 없음을 의미한다.
효과예 5: 화합물 DXL-A-22 및 DXL-A-24 항 신경병증성 통증 작용에 관한 연구
재료와 방법
1 재료
1.1 동물
실험동물은 SD 래트이며, 체중은 180g-220g이고, 수컷과 암컷이 반반이며, 베이징대학 실험동물부에서 제공하였다. 래트는 온도가 22±0.5℃이고 상대습도가 55±5%인 표준 환경에서 기르고, 12h/12h의 명암주기, 표준 사료로 사육한다.
1.2 시약
화합물 DXL-A-22 및 화합물 DXL-A-24은 베이징대학 화학생물학과에서 합성하여 제공한 가바펜틴(Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.))이다.
1.3 기기
von Frey전자 통증 테스터(IITC 2390, USA); 열통증 반응 측정기(LE 7406, USA)
2 방법
2.1 좌골 신경의 만성 압박성 손상(CCI) 모델
래트를 펜토바르비탈나트륨(60mg/kg,i.p.)으로 마취시키고, 오른쪽 뒷다리 수술부위는 제모하며, 엎드린 자세로 고정하여, 래트의 오른쪽 뒷다리 중간을 따라 세로 절개하여, 근육을 둔성분리하고, 좌골 신경을 노출시키며, 좌골 신경 분지점 근위는 4-0실크 봉합사로 매번 1mm 간격으로 4회 느슨하게 결찰하며, 느슨한 정도는 오른쪽 뒷다리가 약간 흔들리는 것이 관찰될 정도가 바람직하다. 결찰 후 근육 및 피부를 순차적으로 봉합하고, 모의 수술군은 좌골 신경만 노출시키고, 결찰하지 않는다. 수술 후 래트의 뒤쪽 다리가 발끝이 모아졌는지, 약간 밖으로 뒤집혀졌는지, 종종 공중으로 들린 상태인지를 관찰하고 래트의 기계적 자극에 대한 발 움츠림 임계 값과 열 자극에 대한 발 움츠림 잠복기를 측정하여 모델링의 성공 여부를 결정한다.
수술 전에 래트의 기계적 자극에 대한 발 움츠림 임계 값과 열 자극에 대한 발 움츠림 잠복기를 측정하여, 이에 따라 그룹화한다. 모의 수술군(sham), 용매군(이중 증류수, i.g), DXL-22군(2 mg/kg, i.g.), DXL-A-24군(1 mg/kg, i.g.) 및 가바펜틴군(100 mg/kg, i.g.)을 설정하고, 모든 화합물 및 약물은 모두 이증 증류수로 용해시키고, 1 mL/100g으로 위내 투약하고, 수술 후 첫날부터 매일 약을 투여하고, 투약 2h 후 기계적 자극에 대한 발 움츠림 임계 값과 열 자극에 대한 발 움츠림 잠복기를 측정한다.
2.2 기계적 자극에 대한 발 움츠림 임계 값(MWT) 측정
래트의 기계적 자극에 대한 발 움츠림 임계 값(MWT)은 von Frey전자 통증 테스터를 사용하여 측정한다. 수술 후 5, 7, 14일에 측정한다. 래트를 투명한 유기 유리상자(바닥은 간격이 1mm2인 와이어 메쉬임)에 넣고 30min 동안 환경에 적응시키고, 래트가 탐색 동작이 없을 때까지 기다린 후, von Frey전자 통증 테스터를 사용하여 래트의 수술 후 다리 중간 위치를 자극하여, 래트의 발 움츠름 반응이 일어나는 최대 작용력을 측정한다(즉 MWT). 화합물의 억제율은 하기 공식에 따라 계산한다.
절대상승율(즉, PTE%): PTE% = (실험군 MWT-용매군 MWT)/용매군 MWT×100 (1)
상대상승율: 억제율% = (실험군 MWT-용매군 MWT)/(모의 수술군 MWT-용매군 MWT)Х100 (2)
2.3 열 자극에 대한 발 움츠림 잠복기(PWL) 측정
핫 플레이트법을 이용하여 열 자극에 대한 발 움츠림 잠복기(PWL)를 측정한다. 수술 후 5, 7, 14일에 측정한다. 핫 플레이트 온도는 50.5°C이며, 래트를 핫 플레이트에 놓았을 때부터 래트의 떨림, 발을 핥는 반응이 정지할 때까지의 시간을 재고, 이 시간이 바로 래트의 PWL이다. 핫 플레이트 차단 시간은 14S이고, 공식(3)에 따라 진통 백분율(즉 MPE%)를 계산한다
MPE% = (실험군 PWL-용매군 PWL)/(차단 시간-용매군 PWL)×100 (3)
2.4 통계 처리
결과는 평균값±표준오차(mean±SEM)로 나타낸다. SPSS 19.0소프트웨어를 이용하여 분석하고, 기계적 자극 시험의 각 그룹 간의 비교 및 열 자극 시험의 각 그룹 간의 비교는 반복 측정하는 분산 분석을 이용한다. 현저성 검사 표준은 P<0.05이다.
3 실험 결과
3.1 CCI 래트의 기계적 자극에 대한 발 움츠림 임계 값(MWT)에 대한 DXL-A-22의 영향(mean±SEM, n=8)
**용매군과 비교하면 P<0.01
3.2 CCI 래트의 열 자극에 대한 발 울추림 잠복기(PWL)에 대한 DXL-A-22의 영향(mean±SEM, n=8)
** 용매군과 비교하면 P<0.01
3.3 CCI 래트의 기계적 자극에 대한 발 움츠림 임계 값(MWT)에 대한 DXL-A-24의 영향(mean±SEM, n=8)
** 용매군과 비교하면 P<0.01
3.4 CCI 래트의 열 자극에 대한 발 움추림 잠복기(PWL)에 대한 DXL-A-24의 영향(mean±SEM, n=8)
** 용매군과 비교하면 P<0.01
효과예 6: 화합물DXL-A-22, DXL-A-24의 항염작용의 연구
1 재료
1.1
동물
실험동물은 ICR 마우스이며, 체중은 18g-22g이고, 수컷과 암컷이 반반이며, 베이징대학 실험동물부에서 제공하였다. 동물은 표준 환경에서 사육한다. 온도가 23±1℃이고, 상대습도가 55±5%이며, 12h/12h의 명암주기로, 표준 사료로 사육한다.
1.2
시약
화합물 DXL-A-22 및 DXL-A-24은 베이징대학 화학생물학과에서 합성하여 제공한 덱사메타손 아세테이프 정제(Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co., Ltd., batch number: 120415), 크실렌(Beijing Chemical Plant, batch number: 20100513), 카라기난(미국 sigma adlrich Company, batch number: 015K0172)이다.
1.3
기기
자체 제작 펀칭기(직경6mm). YLS-7B발가락 부피 측정기, 산동의료과학 아카데미 장비스테이션.
2. 방법
2.1 마우스의 크실렌 유도 귀 부종 실험
마우스를 그룹당 8마리로 랜덤으로 그룹화하고, 수컷과 암컷이 반반이다. 용매 대조군(이중 증류수, i.g.), 덱사메타손 대조군(2mg/kg, i.g.), 화합물 DXL-A-22군(1 mg/kg, i.g.), 및 화합물DXL-A-24군(1 mg/kg, i.g.)을 설정한다. 모든 약물은 투여 전에 이중 증류수에 용해시키고, 0.1 mL/10g으로 위내 투여한다. 투약 1h 후, 마우스 오른쪽 귀의 내부 및 외부에 30 μL의 크실렌을 균일하게 발라 염증을 일으킨다. 0.5h 후, 마우스의 왼쪽 귀와 오른쪽 귀를 자르고, 펀칭기(직경 6mm)를 이용하여 각각 좌우 동일한 위치에 크기가 동일한 원형 귀 조각을 펀칭하여, 무게를 측정한다. 크실렌을 바른 오른쪽 귀의 무게와 크실렌을 바르지 않은 왼쪽 귀의 무게 차이(즉, 부종도)를 부종 정도 지표로 한다. 부종도는 공식(1)에 따라 계산한다. 항염 작용의 강도는 억제율(%)로 나타낸다. 억제율(%)은 공식(2)에 따라 계산한다.
부종도=오른쪽 귀 조각 무게-왼쪽 귀 조각 무게 (1)
염증 억제율(%)=(용매 대조군의 귀 부종도-투약군의 귀 부종도)/용매 대조군의 귀 부종도×100% (2)
2.2 마우스의 카라기난 유도 발 부종 실험
마우스를 특수 제작한 홀더에 고정시키고, 두 뒷발을 모두 노출시키고, 시험 전에 마우스 발목 관절 아래 0.5cm 위치에 마커를 사용하여 선을 긋어, 발바닥 부피를 측정하는 표시로 사용한다. 투약 전 30min 동안 오른쪽 뒷발 부피를 측정하여 기초 임계 값으로 한다. 마우스를 그룹당 8마리로 랜덤으로 그룹화하여, 5그룹을 만들고, 수컷과 암컷이 반반이다. 용매 대조군(이중 증류수, i.g.), 덱사메타손 대조군(0.5mg/kg, i.g.), 화합물 DXL-A-22군(1 mg/kg, i.g.), 및 화합물 DXL-A-24군(1 mg/kg, i.g.)을 설정한다. 모든 약물은 사용 전에 이중 증류수에 용해시키고, 0.1 mL/10g으로 투여한다. 위에 투여 직후, 마우스 오른쪽 뒷 발 피하에 5%의 카라기난 생리식염수 용액 20 μL를 주사하고, 주사한 후 0.5h, 1h, 2h의 각 시간에 발바닥 부피를 측정한다. 카라기난을 주사 후의 오른쪽 발바닥 부피와 주사 전의 오른쪽 발바닥 부피의 차이(부종도)를 부종 정도 지표로 한다. 공식(3)에 따라 부종도를 계산한다. 항염 작용의 강도는 억제율(%)로 나타낸다. 공식(4)에 따라 억제율(%)을 계산한다.
부종도=주사 후의 오른쪽 발바닥 부피-주사 전의 오른쪽 발바닥 부피 (3)
염증 억제율(%)=(용매 대조군의 발바닥 부종도-투약군의 발바닥 부종도)/용매 대조군의 발바닥 부종도×100% (4)
2.3 통계 처리
결과는 평균값±표준오차(mean±SEM)로 나타낸다. SPSS 19.0소프트웨어를 이용하여 분석하고, 마우스의 크실렌 유도 부종도 실험의 각 그룹 간의 비교는 일원 분산 분석을 사용하고, 마우스의 카라기난 유도 발바닥 부종 실험의 각 그룹 간의 비교는 반복 측정하는 분산 분석이 이용한다. 현저성 검사 표준은 P<0.05이다.
3. 실험 결과
3.1 마우스의 크실렌 유도 귀 부종도에 대한 화합물 DXL-A-22 및 DXL-A-24의 영향(mean±SD, n=8)
용매 대조군과 비교하면 **P < 0.01
3.2 마우스의 카라기난 유도 발 부종도에 대한 화합물 DXL-A-22 및 DXL-A-24의 영향 (mean±SD, n=8)
동일 시간의 용매 대조군과 비교하면, **P<0.01
상기 결과로부터 본 발명의 화합물은 일종의 진통 작용이 뚜렷한 화합물임을 예측할 수 있다. 차세대 진통제로 개발될 전망이 있다.
Claims (14)
- 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염:
(I),
여기서, R1은 수소, 할로겐, 알킬기, 시아노기 및 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 및 니트로기로 이루어진군에서 선택되고, R1, R2 및 R3은 동시에 수소가 아니며;
R2 및 R3 중 하나가 니트로기 또는 할로겐일 경우, R1, R2 및 R3 중 나머지 2개는 동시에 수소가 아닌 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항에 있어서,
R1은 알킬기, 시아노기, 할로겐 또는 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 할로겐 또는 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 할로알킬기는 트리플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서,
(1) 원료 할로겐화 벤젠시약(A), 금속 촉매, 리간드 및 알칼리를 용매에 용해시킨 후, 1-Boc-피페라진(B)를 첨가하고, 아르곤 분위기에서 40℃ - 140℃의 반응 온도로 반응시켜, 중간체 화합물(C)를 얻는 단계;
(2) 중간체 화합물(C)에 염산-유기 용매를 첨가하고, 실온에서 교반하여, 탈보호 중간체(D)를 얻는 단계; 및
(3) 탈보호 중간체(D)를 용매에 용해시키고, NaHCO3의 존재 하에서 1,4-디브로모부탄과 반응시켜, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
단계(1) 및 단계(3)에서, 상기 용매는 알코올, 케톤, 니트릴, 염화탄화수소계 용매, 벤젠계 용매, DMSO 또는 DMF이며;
상기 금속 촉매는 염화 팔라듐, 아세트산 구리, 요오드화 구리, 삼염화철로 이루어진 군에서 선택되며;
리간드는 a-아미노산, o-하이드록시벤즈아미드, 바이나프톨이며;
단계(2)에서, 상기 유기 용매는 알코올 또는 에스테르계 용매인 것을 특징으로 하는, 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 항 신경병증성 통증용 약물을 제조함에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 항염용 약물을 제조함에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 진통 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 유도체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 항염 방법.
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