BR112020011397A2 - composto antidor e método de preparação do mesmo - Google Patents

Abstract

São divulgados um composto representado pela Fórmula geral (I), ou um estereisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um método para preparar o composto e uso do composto na fabricação de um medicamento para tratar uma dor neuropática e/ou síndrome de dor neuropática ou um medicamento para combater uma inflamação: (I), em que R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, ciano e haloalquila, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila e nitro, e R1, R2 e R3 não são hidrogênio ao mesmo tempo; além disso, quando R2 ou R3 é nitro ou halogênio, os outros dois dentre R1, R2 e R3 não são hidrogênio ao mesmo tempo. O composto tem bons efeitos no tratamento de uma dor neuropática e/ou síndrome de dor neuropática e bons efeitos no combate de uma inflamação, e não tem efeitos colaterais, tais como dependência.

Description

“COMPOSTO ANTIDOR E MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO” Campo Técnico

[001]A invenção se refere a um novo composto para tratar uma dor neuropática e/ou síndrome de dor neuropática e seu método de preparação e uso.

Técnica Antecedente

[002]A dor é uma doença comum, e existem três categorias de dores: dor fisiológica, dor inflamatória e dor neuropática (NPP).

[003]A dor neuropática é um tipo relativamente comum de doença na prática clínica. Em 2008, a Associação Internacional para o Estudo de Dor (IASP) definiu-a como “uma dor causada por dano ou doença do sistema somatossensorial”. A dor neuropática é causada por, por exemplo, lesão ou disfunção do sistema nervoso periférico ou central, e é uma dor crônica que não cede sem meios de tratamento eficazes na clínica. As doenças de dor neuropática incluem, por exemplo, doenças que apresentam sintomas de hiperalgesia ou alodinia, tais como neuralgia pó- herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia diabética e dor pós-operatória ou pós- traumática. Como um problema mundial, a dor neuropática afeta milhões de pacientes em todo o mundo, e afeta gravemente a qualidade de vida dos pacientes.

[004]Embora ambas pertençam à dor crônica, existe uma diferença essencial entre dor neuropática e dor inflamatória. Os métodos para o tratamento de dor neuropática na técnica anterior incluem o uso de analgésicos tradicionais, tais como fármacos e opioides anti-inflamatórios não esteroidais, bem como outros fármacos incluindo anticonvulsivantes e antidepressivos tricíclicos (Max, MB Ann. Neurol, 35 (Suppl): S50-S53 (1994); Raja, SN et a/., Neurology, 59: 1015 (2002); Galer, BS et al., Dor, 80: 533 (1999)). Entretanto, esses fármacos não podem aliviar completamente a dor ou têm efeitos colaterais indesejáveis, tais como risco de dependência e resistência ao fármaco.

[005]Os compostos de sal de espirociclopiperazínio são uma classe de compostos obtidos pelo grupo de pesquisa de Li Runtao da Peking University com base na modificação estrutural de iodeto de 1,1-dimetil-4-fenilpiperazínio (DMPP). Foi relatado que os compostos de sal de espirociclopiperazínio têm atividade analgésica, e esses compostos não são viciantes (ver Yue, CQ, Ye, J., Li, CL, Li, RT, Sun, Q.,

2007. Antinociceptive effects of the novel spirocyclopiperazinium salt compound LXM- in mice. Pharmacol Biochem Behav 86, 643 - 650). Their analgesic mechanism may be related to agonistic cholinergic receptors (ver: Zhao, X., Ye, J., Sun, Q., Xiong, Y. Li, R., Jiang, Y., 2011. Antinociceptive effect of spirocyclopiperazinium salt compound LXM-15 via activating peripheral alpha7 nAChR and M4 mAChR in mice. Neuropharmacology 60, 446 - 452).

[0O6]Entretanto, com respeito aos efeitos analgésicos desses compostos de sal de espirociclopiperazínio, os relatórios na técnica anterior meramente divulgam que esses compostos de sal de espirociclopiperazínio (especialmente o composto LXM-10) são eficazes em inibir dores fisiológicas e dores inflamatórias (ver, e.g., WOZ2007/147346), mas não descrevem se esses compostos são eficazes no tratamento de uma dor neuropática.

[007]Portanto, existe uma necessidade de desenvolver um fármaco que é mais eficaz no tratamento de uma dor neuropática.

Conteúdo da Invenção

[008]Em um aspecto, o objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma dor neuropática e/ou uma síndrome de dor neuropática.

[009]Em outro aspecto, o objetivo da presente invenção é fornecer um método para preparar o composto acima.

[010]A presente invenção fornece um composto representado pela seguinte Fórmula (|) ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R ASNODO Br

EA R? (1), em que R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, ciano e haloalquila, R? e Rº são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila e nitro, e R', R? e R$ não são hidrogênio ao mesmo tempo; e, quando um dentre R? e Rº é nitro ou halogênio, os dois remanescentes dentre R', R?, e Rº não são hidrogênio ao mesmo tempo.

[011]O termo “halogênio” como usado na presente invenção se refere a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo.

[012]Como aqui usado, o termo “halo” se refere a fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[013]O termo “alquila” usado na presente invenção é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um grupo alquila linear ou ramíificado tendo 1 a 3 átomos de carbono e, particularmente, preferivelmente metila, etila ou propila.

[014]O termo “haloalquila" como usado na presente invenção se refere a um grupo alquila como definido acima que é substituído com um ou mais, preferivelmente um a cinco átomos de halogênio, em que os átomos de halogênio são aqueles definidos neste pedido. Haloalquila inclui mono-haloalquila, di-haloalquila, tri- haloalquila, per-haloalquila, etc., tal como clorometila, diclorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, perfluoroetila, 2,2,2-trifluoro-1,1-dicloroetila, etc. Dentre eles, a haloalgquila pode ser preferivelmente tri-haloalquila, e mais preferivelmente trifluorometila.

[015]Como aqui usado, o termo “nitro” se refere ao grupo -NO>.

[016]O termo “ciano” como usado na presente invenção se refere ao grupo - CN.

[017]Em uma modalidade da Fórmula (1) da presente invenção, R? e Rº são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, haloalquila e nitro e R' é hidrogênio.

[018]Em uma modalidade da Fórmula (1) da presente invenção, R? e Rº são, cada um, independentemente selecionados de metila, etila, trifluorometila ou nitro e R' é hidrogênio.

[019]EmM uma modalidade da presente invenção, o composto da presente invenção é representado pela seguinte Fórmula (Il): e SONO Br

EA R (11), em que R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, ciano e haloalquila, R? é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila e nitro e R' e R2 não são hidrogênio ao mesmo tempo.

[020]EmM uma modalidade da Fórmula (Il) da presente invenção, R' é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila, ciano e haloalquila e Rº é selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila, haloalquila e nitro.

[021]EmM uma modalidade da Fórmula (II) da presente invenção, R' é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metila, etila, ciano e trifluorometila e R? é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metila, etila, trifluorometila e nitro.

[022]Em uma modalidade da Fórmula (II) da presente invenção, R' e R? são ambos halogênio.

[023]Em uma modalidade da presente invenção, R' é hidrogênio, halogênio ou haloalquila; R? é hidrogênio ou nitro.

[024]Em uma modalidade da Fórmula (II) da presente invenção, R' é alquila,

ciano, halogênio ou haloalquila e R? é hidrogênio. [025JEM uma modalidade da Fórmula (Il) da presente invenção, R' é halogênio ou haloalquila e R? é hidrogênio.

[026]EmM uma modalidade da Fórmula (II) da presente invenção, a alquila é metila, etila ou propila.

[027]Em uma modalidade da Fórmula (II) da presente invenção, a haloalquila é trifluorometila.

[028]Os compostos preferidos da invenção são selecionados do grupo que consiste em: / M - a RO) Br

F Di Di Dr Dr Di Cc H.C F3C, DID Di Di É F3C Fe He, Di Di nel) e SA O2N O2N O2N O2N :

[029] Outros compostos preferidos da invenção são selecionados de: a SO -

A AB D+ Dt DI Di a (D1t re(D1 e F36 HG > Di Di e) ef DA F3e ON ON ON CN .

[030]Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com um método convencional na técnica, preferivelmente de acordo com o seguinte esquema de reação: Catalisador de Metal LI” + HN NBoc AEE —— ne DN Neoo Solvente

A B C

CE Solvente de HC => FA Br = FT N+ o Tt LINA NA NaHCO;, EtoH LINK) Br D !

[031]EM uma modalidade preferida da presente invenção, a presente invenção fornece um método para preparar um composto da Fórmula geral (1), o método compreendendo as seguintes etapas: (1) dissolver um reagente de benzeno halogenado (A), um catalisador de metal, um ligante e um álcali como matéria-prima em um solvente, depois adicionar 1- Boc-piperazina (B) e reagir sob atmosfera de argônio a uma temperatura de reação de 40 ºC a 140 ºC, para obter um composto intermediário (C); (2) adicionar um ácido clorídrico-solvente orgânico ao composto intermediário (C) e agitar na temperatura ambiente para obter um intermediário desprotegido (D); e (3) dissolver o intermediário desprotegido (D) em um solvente e reagir com 1,4-dibromobutano na presença de NaHCO; para obter o composto da Fórmula geral (1) da presente invenção.

[032]No método acima, o reagente de benzeno halogenado pode ser selecionado do grupo que consiste em bromobenzeno substituído com trifluorometila, iodobenzeno substituído com trifluorometila; bromobenzeno substituído com difluorometila, iodobenzeno substituído com difluorometila, bromoiodobenzeno; clorobenzeno substituído com nitro, bromobenzeno substituído com nitro, iodobenzeno substituído com nitro, etc.

[033]No método acima, o catalisador de metal pode ser selecionado do grupo que consiste em cloreto de paládio, acetato de cobre, iodeto cuproso, tricloreto férrico e semelhantes; preferivelmente iodeto cuproso.

[034]No método acima, o ligante pode ser selecionado do grupo que consiste em diferentes a-aminoácidos, o-hidroxibenzamida, binaftol e semelhantes. Dentre eles, o ligante é preferivelmente binaftol.

[035]No método acima, o álcali pode ser selecionado do grupo que consiste em álcalis orgânicos e álcalis inorgânico, tais como piridina, trietilamina, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, etc. Dentre eles, o álcali é preferivelmente fosfato de potássio.

[036]Na etapa (1) do método acima, o solvente como usado é um álcool, cetona, nitrila, solvente de hidrocarboneto clorado, solvente do tipo benzeno, DMSO ou DMF, em que o solvente de álcool é, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, etileno glicol, etc.; o solvente de cetona é, por exemplo, acetona, metil etil cetona, etc.; o solvente de nitrila é, por exemplo, acetonitrila, etc.; o solvente de hidrocarboneto clorado é, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, etc.; o solvente do tipo benzeno é, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc. O solvente preferido é metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, acetona, tolueno, benzeno, DMSO, DMF, clorofórmio ou diclorometano e o solvente mais preferido é DMF.

[037]Na etapa (1) do método acima, a temperatura de reação preferida é 100 ºC.

[038]Na etapa (1) do método acima, o tempo de reação pode ser 6 ha 48h, preferivelmente 12 h a 32 h e mais preferivelmente 24 h.

[039]Na etapa (2) do método acima, o solvente orgânico é um solvente de álcool ou éster, em que o solvente de álcool é, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, etileno glicol, etc.; em que, o solvente de éster é, por exemplo, etila formiato, acetato de etila, macetato de etila, acetato de isopropila, etc. O solvente orgânico preferido é acetato de etila.

[040]Na presente invenção, a temperatura ambiente pode ser 0 ºC a 40 ºC, preferivelmente 10 “ºC a 30 “C, mais preferivelmente 15 ºC a 25"C.

[041]Na etapa (3) do método acima, o solvente como usado é um álcool, cetona, nitrila, solvente de hidrocarboneto clorado, solvente do tipo benzeno, DMSO ou DMF, em que o solvente de álcool é, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, etileno glicol, etc., o solvente de cetona é, por exemplo, acetona, metil etil cetona, etc., o solvente de nitrila é, por exemplo, acetonitrila, etc., o solvente de hidrocarboneto clorado é, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, etc., o solvente do tipo benzeno é, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc., o solvente preferido é metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, acetona, tolueno, benzeno, DMSO, DMF, clorofórmio, diclorometano ou etileno glicol, o solvente mais preferido é etanol.

[042]O produto alvo obtido no método acima pode ser refinado e purificado por um método convencional, por exemplo, pode ser isolado e purificado por recristalização e o solvente usado para recristalização pode ser acetato de etil-etanol, acetona-etanol, acetato de etil-metanol, acetona-metanol, acetona-água, metanol, etanol ou isopropanol, etc., preferivelmente acetato de etil-etanol.

[043]Ainda em um outro aspecto, o objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção para tratar uma dor neuropática e/ou síndrome de dor neuropática, que pode ainda opcionalmente compreender um portador farmaceuticamente aceitável. De acordo com a necessidade, o teor do ingrediente ativo na composição farmacêutica está na faixa de 0,1 % a 99 % e o restante é um portador farmaceuticamente aceitável.

[044]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em várias formas de dosagem farmacêuticas necessárias de acordo com métodos convencionais no campo farmacêutico, tal como preparação oral, injeção, preparação retal, preparação tópica, etc., por exemplo, tablete, pílula, pó disperso, cápsula, grânulo, emulsão, solução, suspensão, xarope, preparação de supositório sólido para administração vaginal ou retal, emplastro para administração tópica, etc. É preferivelmente formulada como uma injeção, oral ou forma de dosagem tópica transdérmica e, particularmente preferido, como uma forma de dosagem de liberação sustentada ou liberação controlada correspondente.

[045]A composição farmacêutica da presente invenção, e várias preparações da composição, pode ser preparada de acordo com métodos convencionais conhecidos no campo farmacêutico.

[046]De modo a preparar uma forma de dosagem adequada, um portador farmacêutico pode ser adicionado conforme necessário, incluindo vários adjuvantes farmacêuticos adequados tais como excipiente, enchedor, diluente, desintegrante, tensoativo, agente umectante, preservante, adoçante, pigmento, etc.

[047]De acordo com o tipo e severidade da doença e a condição do paciente, tal como gênero, idade, peso corpóreo, etc., uma forma de dosagem apropriada e uma dose de administração podem ser selecionadas, e a dose de administração usual para um adulto é 1 a 200 mg/kg de peso corpóreo/dia, preferivelmente 1 a 50 mg/kg de peso corpóreo/dia.

[048]Ainda em um outro aspecto, o objetivo da presente invenção é fornecer o uso de um composto da Fórmula geral (|) ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no tratamento de uma dor neuropática e/ou uma síndrome de dor neuropática, compreendendo uma etapa de formular a substância acima em várias formas de dosagem medicinais adequadas para a administração.

[049]Preferivelmente, a presente invenção refere-se a uso de compostos DXL- A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-23, DXL-A-24 ou seus estereoisômeros, tautômeros, derivados, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis no tratamento de uma dor neuropática e/ou uma síndrome de dor neuropática.

[050]Em outro aspecto, o objetivo da presente invenção é fornecer o uso de um composto da Fórmula geral (1) ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no combate de uma inflamação, compreendendo formular a substância acima em várias formas de dosagem medicinais adequadas para a administração.

[051]Em outro aspecto, o objetivo da presente invenção é fornecer o uso de um composto da Fórmula geral (1) ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar uma dor neuropática e/ou uma síndrome de dor neuropática.

[052]Em outro aspecto, o objetivo da presente invenção é também fornecer o uso de um composto da Fórmula geral (1) ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para combater uma inflamação.

[053]Preferivelmente, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos DXL-A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-23 e DXL-A-24 ou seus estereoisômeros, tautômeros, derivados, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis na fabricação de um medicamento para combater uma inflamação.

[054]Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para tratar uma dor neuropática e/ou uma síndrome de dor neuropática, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula geral (1) ou um estereoisômero, tautômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade desse tratamento.

[055]Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para combater uma inflamação, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula geral (1) ou um estereoisômero, tautômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade desse tratamento.

[056]De acordo com a presente invenção, a dor neuropática é uma dor induzida ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso central.

[057]Por exemplo, a síndrome de dor neuropática compreende neuralgia pó- herpética (que é causada por herpes zoster), lesão por extração de raiz, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa (especialmente devido a diabetes), síndrome da dor central (que pode ser causada por um dano no sistema nervoso em quase qualquer nível), síndrome da dor pós-operatória (e.g., síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor fantasma) e síndrome da dor regional complexa (distrofia simpático-reflexa e dor em queimação).

[058]Em alguns casos, a dor neuropática tem um sintoma típico tal como disestesia (dor em queimação espontânea ou induzida, frequentemente com dor latejante sobreposta), mas a dor também pode ser profunda e dor maçante. Outras sensações (tais como hiperestesia, hiperalgesia, alodinia (dor devido a estímulos inofensivos) e hiperalgesia (especialmente respostas desagradáveis e exageradas à dor)) também podem ocorrer.

[059]De acordo com a presente invenção, a dor neuropática pode ser dividida em “periférica” (originada a partir do sistema nervoso periférico) e “central” (originada a partir do cérebro ou medula espinhal).

[060]A dor neuropática central é uma dor com uma causa selecionada das seguintes: lesões no cérebro principalmente no tálamo; enfarte, tal como enfarte no tálamo ou enfarte do tronco cerebral; tumor cerebral ou abscessos que comprimem o tálamo ou tronco cerebral; esclerose múltipla; cirurgia de cérebro dividido, tal como incisão do tálamo no caso de discinesia; lesões na medula espinhal; lesão na medula espinhal; operação na medula espinhal, tal como amputação da medula espinhal lateral anterior; lesões sangrentas; síndrome da artéria espinhal anterior; síndrome medular lateral; e siringomielia.

[061]De acordo com a presente invenção, a dor neuropática é uma síndrome de dor neuropática central. Por exemplo, a síndrome de dor neuropática central é causada por uma lesão na medula espinhal e/ou uma contusão na medula espinhal.

[062]Em alguns casos, a dor neuropática é uma síndrome de dor de cabeça causada por um mecanismo de dor central, tal como enxaqueca ou dor de enxaqueca.

[063]Em alguns casos, a dor neuropática é uma dor neuropática periférica. Por exemplo, a dor neuropática periférica é causada por uma lesão de compressão crônica ou uma ligação do nervo ciático.

[064]De acordo com a presente invenção, as principais dores neuropáticas periféricas incluem dores neuropáticas selecionadas dos seguintes tipos e/ou dores neuropáticas com causas selecionadas das seguintes: doenças sistêmicas, tais como neuropatia diabética; doenças induzidas por fármacos, tais como neuropatia causada por quimioterapia; síndrome pós-traumática e síndrome do aprisionamento; doenças ganglionares e da raiz do nervo; neuropatia depois de infecção por HIV; neuralgia depois de infecção por herpes; ruptura da raiz do nervo; neuropatia craniana; neuralgia craniana, tal como neuralgia trigeminal; dor de câncer neuropático; dor fantasma; compressão do nervo periférico, plexo nervoso e raiz do nervo; neuropatia periférica paraneoplásica e doenças ganglionares; complicações do tratamento de câncer, tal como quimioterapia, radiação e cirurgia; síndrome da dor regional complexa; lesões tipo | (formalmente conhecidas como distrofia do reflexo simpático); e lesões tipo Il (aproximadamente equivalente à dor em queimação).

[065)O composto da Fórmula geral (|) da presente invenção, ou um estereoisômero, tautômero, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um bom efeito no tratamento de uma dor neuropática e/ou síndrome de dor neuropática e no combate de uma inflamação e não tem efeito colateral de dependência.

Modelos Específicos para Realizar a Invenção

[066]A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes através dos seguintes exemplos.

[067]O especialista na técnica entenderá que os seguintes exemplos são apenas para ilustrar a presente invenção e não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente invenção. Se tecnologias ou condições específicas não foram fornecidas nos exemplos, as tecnologias ou condições descritas na literatura na técnica ou na instrução do produto devem ser seguidas. Se os fabricantes de reagentes ou instrumentos como usado forem fornecidos, todos eram produtos convencionais que podem se obtidos através da compra.

[068]Os reagentes e solventes estavam comercialmente disponíveis em quimicamente puros ou analiticamente puros. A menos que de outro modo estabelecido, foram usados sem tratamento adicional. O éter de petróleo estava em uma fração de 60 a 90 ºC, dioxano anidro foi seco por peneira molecular ativada e o THF anidro foi tratado com sódio. As matérias-primas e reagentes foram feitos na China ou pela Arcos Company, Saen Company, Innochem Company, etc.

[069] Cromatografia em coluna: malha de sílica gel de 200 a 300 da Qingdao Ocean Chemical Factory, agente de desenvolvimento cor, iodo ou detecção de luz UV.

[07O0]lnstrumento de ressonância magnética nuclear: BrukerAVANCE 11 400; espectrometria de massa de alta resolução: espectrômetro de massa para cromatografia líquida Waters Xevo G2 Q-TOF.

[07 1]Método Geral | de Síntese (tomando o Composto DXL-A-10 como um exemplo)

á u seo Cul, Cr

OH CH i-ProH o CH; 2-22

[072]A um frasco de fundo redondo de 100 mL com 25 mL de isopropanol, m- iodotolueno (2,18 g, 0,01 mol) foi adicionado, depois piperazina anidra (1,76 g, 0,02 mol), iodeto cuproso (0,5 g, 25 mmol), fosfato de potássio (4,66 g, 17,5 mmol) e etileno glicol (1,5 mL) foram adicionados em sequência, e reagidos sob refluxo e atmosfera de argônio por 18 horas, até que a detecção por TLC (PE: EA = 20; 1, DOM: MeOH = 10: 1) mostrou a reação concluída. Depois da filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida, 20 mL de água foram adicionados, e extração foi realizada com 30 mL de clorofórmio por três vezes. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura saturada e água, secos sobre sulfato de sódio anidro, concentrados à secura e submetidos à cromatografia em coluna (EA: MeOH: NH3:H2O = 25: 3: 2) para obter 0,5 g de um produto oleoso incolor 2-22, rendimento: 23 %.

[073]RMN de *H (400 MHz, CDCI3): 5 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 17,8, 8,7 Hz, 3H), 3,14 (s, 8H), 2,35 (s, 3H). OS O) NaHCO; DOT Be

A NE o C2HsOH ne CHz3 2-22 DXL-A-10

[074]A um frasco de fundo redondo de 50 mL, 18 mL de etanol foram adicionados, e depois matéria-prima 3-1 (0,5 g, 2,84 mmol), 1,4-dibromobutano (0,6 g, 2,84 mmol) foram adicionados em sequência. NaHCO; (1,67 g, 19,88 mmol) foi tomado e moído finamente, adicionado ao sistema acima sob agitação, aquecido e reagido sob agitação e refluxo a 80 ºC por 6 horas, e quando a detecção por TLC indicou que ainda havia a matéria-prima, a reação foi continuada até 18 horas. Depois que o bicarbonato de sódio sólido foi removido por filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um produto sólido branco bruto (0,93 g). 20 mL de acetato de etila foram adicionados ao sólido acima, sonicados por 5 minutos, filtrada para remover acetato de etila para obter um produto sólido bruto, que foi recristallizado com acetato de etila/etanol para fornecer 730 mg de um produto sólido branco, rendimento: 83 %.

[075]Método Geral Il de Síntese (tomando o Composto DXL-A-08 como um exemplo) Br H (Nãoc + n PO(OAc)>, BINAP NO Cd C J Cs2COz, dioxano > cocr — E COzCcH; 223 2-24 225

[076]A um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo 40 mL de 1,4- dioxano, matéria-prima 2-23 (m-bromobenzoato de metila) (2,15 g, 10 mmol), BINAP (622 mg, 1 mmol), acetato de paládio (45 mg, 0,2 mmol), carbonato de césio (6,5 9, mmol), Boc-piperazina 2-24 (1,86 g, 10 mmol) foram adicionados em sequência, e reagidos sob atmosfera de argônio e refluxo a 100 “C por 18 horas, até que detecção por TLC (PE: EA = 10: 1) mostrou a reação concluída. Filtração foi realizada com diatomita para remover o(s) sólido(s). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e submetido à cromatografia em coluna (PE: EA = 10: 1) para fornecer 720 mg de um produto oleoso amarelo claro, rendimento: 23 %.

(TT NBoc (NH HCI CS no HCVEA CS no CO2CHa COsCH; 225 2-26 [07 7]Matéria-prima 2-25 (720 mg, 2,25 mmol) foi adicionada em um frasco de fundo redondo de 50 mL, adicionada com ácido clorídrico-acetato de etila (2,8M), reagida sob agitação por 5 horas, e detecção por TLC mostrou que a reação da matéria-prima foi concluída. O produto foi filtrado para remover ácido clorídrico-

acetato de etila, e lavado repetidamente com acetato de etila até que a detecção por TLC mostrou que havia apenas um ponto de produto, e 570 mg de um produto sólido branco 2-26 foram obtidos. Rendimento: 99 %. O" He! o N Br. N NO - Fe NOUS 2 H3CO0,C COZCH; 2-26 DXL-A-08

[078]Matéria-prima 2-26 (570 mg, 2,22 mmol) foi dissolvida em etanol (15 mL), depois adicionada com NaHCO;3 (1,5 g, 17,76 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 10 minutos (para dissociar HCl), depois adicionada com 1,4- dibromobutano (527 mg, 2,44 mmol) e reagida a refluxo por 6 horas, a detecção por TLC mostrou que a reação foi concluída. Depois da filtração para remover NAHCO;3 sólido, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, adicionado com 20 mL de acetato de etila e lavado duas vezes. Depois da filtração, um produto branco bruto foi obtido, que foi recristalizado com acetato de etila/etanol para fornecer 160 mg de um produto sólido branco com um rendimento de 20,3 %.

[079]Método Geral Ill de Síntese (tomando o Composto DXL-A-26 como um exemplo) OCH; Boc + C J Cul, 1,1'-2-naftol s Heo )-N NBoc nº KsPOa, DMF, 100ºC 7

H ! 227 2-24 2-28

[080]Matéria-prima 4-iodoanisol 2-27 (2,34 g, 10 mmol), ligante (430 mg, 1,5 mmol), Cul (580 mg, 2 mmol), KsPOa (5,32 g, 20 mmol) foram dissolvidos em DMF anidra (30 mL), depois adicionados com Boc-piperazina 2-24 (2,8 g, 15 mmol), reagidos sob atmosfera de argônio a 100 ºC por 24 horas. Detecção por TLC (PE: EA = 5: 1) mostrou que a reação da matéria-prima foi concluída. Extração foi realizada três vezes com 50 mL de diclorometano, e os extratos foram combinados e lavados com solução saturada de cloreto de sódio e água em sequência, e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois da cromatografia em coluna (PE: EA = 5: 1), 720 mg de um produto sólido amarelo foi obtido. Rendimento: 24,6 %. HCO AN Neos 22 H.COX IN NH He! 228 2-29

[081]Matéria-prima 2-28 (720 mg, 2,46 mmol) foi adicionada em um frasco de fundo redondo de 50 mL, depois adicionada com ácido clorídrico-acetato de etila (3,8M), agitada na temperatura ambiente por 24 horas, e filtrada para obter 600 mg de um produto sólido branco, rendimento: 90 %.

(ONHHCI g, NO O NaHcO: “ANN Br e IS CHsOH — 2-29 DXL-A-26

[082] Matéria-prima 2-29 (600 mg, 2,62 mmol) foi dissolvida em etanol (15 mL), depois adicionada com NaHCO; (1,76 g, 20,96 mmol), e depois adicionada com 1,4- dibromobutano (567 mg, 2,62 mmol) sob agitação. Depois que a reação foi realizada sob refluxo por 6 horas, detecção por TLC mostrou que a reação foi concluída. NaHCO; foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um sólido. O sólido resultante foi lavado duas vezes com acetato de etila (20 mL) e filtrado para obter um sólido. O sólido obtido foi lavado duas vezes com diclorometano sob aquecimento, e filtrado para obter um sólido bruto, que foi recristallizado com acetato de etila/diclorometano para fornecer 800 mg de um produto sólido branco, rendimento: 93 %.

Exemplo 1: Preparação de DXL-A-16 Brometo de 8-(4-fluorofenil)-5,8- diazaespiro[4,5]decan-5-io FA NO XO Br

NE

[083]O Método Geral Ill foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 43 %. RMN de 1H (400 MHz, D20) 5 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,26 (m, 12H), 2,10 (s, 4H).

[084] RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 159,26, 156,89, 145,41, 119,27, 119,19, 116,03, 115,81, 62,66, 59,01, 45,69, 21,08.

[085]ES-HRMS: Calculada para C1i4H20BrFN>2 [M-Br]*, 235,31985, Encontrada 235,16041.

Exemplo 2: Preparação de DXL-A-19 Brometo de 8-(4-cianofenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-S5-io neXf SN WO Br 7

[086]O Método Geral Il foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 37,1 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 17,0, 9,7 Hz, 12H), 2,11 (s, 4H).

[087]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 152,22, 133,92, 120,55, 115,30, 100,85, 62,52, 58,55, 42,79, 21,03.

[088]ES-HRMS: Calculada para C15H2oBrN3 [M-Br]*, 242,33885, Encontrada 242,16511.

Exemplo 3: Preparação de DXL-A-21 Brometo de 8-(3,4-difluorofenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-5-io DSOOs

F

[089]O Método Geral Ill foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 59,3 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,10 (dd, J = 19,3, 9,4 Hz, 1H), 6,89 (m, J = 13,1, 6,8, 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,69 - 3,44 (m, 8H), 3,38 (s, 4H), 2,11 (s, 4H).

[090]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 151,37, 151,22, 148,93, 148,81, 146,35, 146,22, 146,09, 145,97, 143,96, 143,84, 117,65, 117,48, 113,06, 113,04, 113,01, 112,98, 106,61, 106,41, 62,61, 58,85, 45,08, 21,07.

[091]ES-HRMS: “Calculada para CiaHisBrFaN2 [M-Br]t, 253,31032, Encontrada 253,15087.

Exemplo 4: Preparação de DXL-A-22 Brometo de 8-(4-bromofenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-5-io a< SN NOT Br 7

[092]O Método Geral Ill foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 86,9 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,50 (dd, Jy = 12,4, 7,3 Hz, 8H), 3,39 (s, 4H), 2,10 (s, 4H).

[093]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 148,30, 132,21, 118,64, 113,20, 62,56, 58,83, 44,37, 21,13.

[094]ES-HRMS: Calculada para C14H20BR?2N>2 [M-Br]*, 296,22545, Encontrada 296,08329.

[095]DXL-A-22 também pode ser preparado de acordo com o seguinte método:

1. Preparação de 4-(4-bromofenil)-1-Boc-piperazina intermediária (C)

[096]Matéria-prima 4-bromoiodobenzeno A (10 mmol), 1,1'-di-2-naftol (430 mg, 1,5 mmol), Cul (580 mg, 2 mmol) e K3PO4 (5,32 g, 20 mmol) foram dissolvidos em DMF anidra (30 mL), depois adicionados com Boc-piperazina B (2,8 g, 15 mmol), e reagidos sob atmosfera de argônio a 100 ºC por 24 horas. Detecção por TLC (PE: EA = 5: 1) mostrou que a reação da matéria-prima foi concluída. Extração foi realizada por três vezes com diclorometano (50 mL x 3), os extratos foram combinados, lavados com solução saturada de cloreto de sódio e água em sequência, e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois da cromatografia em coluna (PE: EA = 5: 1), 4-(4-bromofenil)- 1-Boc-piperazina C foi obtida como um produto sólido amarelo.

2. Preparação de 1-(4-bromofenil)piperazina intermediária (D)

[097]4-(4-Bromofenil)-1-Boc-piperazina C (2,46 mmol) foi adicionada em um frasco de fundo redondo de 50 mL, depois adicionada com ácido clorídrico-acetato de etila (3,8M), agitada na temperatura ambiente por 24 horas, e filtrada para obter 1-(4- bromofenil)piperazina desprotegida intermediária (D) como um sólido branco.

3. Preparação de la

[098]A 1-(4-bromofenil)piperazina desprotegida intermediária D (2,62 mmol) foi dissolvida em etanol (15 mL), adicionada com NaHCOs; (1,76 g, 20,96 mmol), adicionada com 1,4-dibromobutano (567 mg, 2,62 mmol) sob agitação. A reação foi realizada sob refluxo por 6 horas, e a detecção por TLC mostrou que a reação foi concluída. O NaHCO; foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um sólido. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila e diclorometano em sequência, e depois o produto bruto obtido foi recristallizado com acetato de etila/diclorometano para obter um produto sólido branco la com um rendimento de 86,9 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 12,4, 7,3 Hz, 8H), 3,39 (s, 4H), 2,10 (s, 4H). RMN de **C (101 MHz, D20) 5 148,30, 132,21, 118,64, 113,20, 62,56, 58,83, 44,37, 21,13. ES- HRMS: Calculada para Ci4H20BR2N2 [M-Br]*, 296,22545, Encontrada 296,08329.

Exemplo 5: Preparação de DXL-A-23 Brometo de 8-(4-clorofenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-S5-io eà SN XT Br 7

[099]O Método Geral Ill foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 17,5 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,51 (dd, J=11,6,7,1 Hz, 8H), 3,40 (s, 4H), 2,10 (s, 4H).

[0100]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 147,75, 129,23, 125,89, 118,38, 62,56, 58,85, 44,63, 21,08.

[0101]ES-HRMS: Calculada para CiuHooBrCIN2 [M-Br], 251,77445, Encontrada 251,13077.

Exemplo 6: Preparação de DXL-A-24 Brometo de 8-(4-(trifluorometil)fenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-5-io re SONO Br

[0102]O Método Geral Ill foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 70,7 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 11,3 Hz, 12H), 2,11 (s, 4H).

[0103]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 151,55, 126,66, 126,63, 125,83, 123,15, 121,91, 121,59, 121,25, 115,82, 62,52, 58,68, 43,62, 21,02.

[0104]ES-HRMS: Calculada para CisH2oBrF3N2 [M-Br]", 285,32736, Encontrada 285,15687.

[0105]DXL-A-24 também pode ser preparado de acordo com o seguinte método:

[0106]O método de preparação foi o mesmo como o segundo método de preparação de DXL-A-22 no Exemplo 4, exceto que A foi 4-trifluorometil- bromobenzeno, e um produto sólido branco |b foi obtido com um rendimento de 70,7 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,52 (d, J= 11,3 Hz, 12H), 2,11 (s, 4H). RMN de ºC (101 MHz, D20) 5 151,55, 126,66, 126,63, 125,83, 123,15, 121,91, 121,59, 121,25, 115,82, 62,52, 58,68, 43,62, 21,02. ES-HRMS: Calculada para CisH2oBrF3N2 [M-Br]*, 285,32736, Encontrada 285,15687.

Exemplo 7: Preparação de DXL-A-27 Brometo de 8-(3,5-bis(triluorometil fenil)-5,8-diazaespiro[4 5]decan-5S-io 3 DADO Br

EA F3C

[0107]O Método Geral Il foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 75 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 3,62 (s, 12H), 2,21 (s, 4H).

[0108]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 149,95, 132,36, 132,03, 131,71, 131,44, 124,86, 122,20, 116,17, 114,18, 114,10, 114,06, 114,02, 62,71, 58,78, 43,86, 21,16.

[0109]ES-HRMS: Calculada para CisHisBrFeN2 [M-Br], 353,32533,

Encontrada 353,14369. Exemplo 8: Preparação de DXL-A-28 Brometo de 8-(a-nitro-S-(trifluorometi)fenil)-5,8-diazaespiro[4,S]decan-5-io Ê > EN NX ÃO Br

ON

[0110]O Método Geral II foi adotado, e um sólido amarelo foi obtido com um rendimento de 43,2 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,88 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 3,59 (t, J = 16,9 Hz, 12H), 2,18 (s, 4H).

[0111]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 150,36, 148,96, 132,63, 132,27, 131,83, 131,49, 124,47, 118,28, 113,33, 111,74, 62,70, 58,66, 43,53, 21,17.

[0112]ES-HRMS: Calculada para CisHisBrF3N3O02 [M-Br]t, 330,32492, Encontrada 330,14195. Exemplo 9: Preparação de DXL-A-29 Brometo de 8-(3-metil-S-nitrofenil)-S,8-diazaespiro[4,S]decan-S-io DO Br

XY O;N

[0113]O Método Geral || foi adotado, e um sólido amarelo foi obtido com um rendimento de 27,1 %. RMN de !H (400 MHz, D20) 5 7,50 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,79 - 3,32 (m, 12H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 4H). [01 14]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 149,43, 148,38, 123,19, 116,18, 107,69, 62,63, 58,78, 43,99, 21,14, 20,64.

[0115]JES-HRMS: Calculada para CisH22BrN3O2 [M-Br]t, 276,35353, Encontrada 276,17033. Exemplo 10: Preparação de DXL-A-30 Brometo de 8-(4-metil-3-nitrofenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-S5-io mel Dx XI) Br O2N

[0116]O Método Geral II foi adotado, e um sólido amarelo foi obtido com um rendimento de 18,2 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,31 (s, 1H), 7,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,67 - 3,49 (m, 8H), 3,40 (s, 4H), 2,19 (s, 4H), 2,17 (s, 3H).

[01 17]RMN de ºC (101 MHz, D20) 5 148,67, 147,64, 133,68, 126,13, 121,81, 111,63, 62,70, 58,87, 44,16, 21,18, 18,78.

[0118]ES-HRMS: Calculada para CisH22BrN302 [M-Br]", 276,35353, Encontrada 276,17085.

Exemplo 11: Preparação de DXL-A-32 Brometo de 8-(4-ciano-3-nitrofenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-5-io e DN XI Br 7

ON

[0119]O Método Geral || foi adotado, e um sólido amarelo foi obtido com um rendimento de 32,6 %. RMN de 1H (400 MHz, D20) 5 7,58 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 2H), 7,14 (dt, J = 33,4, 16,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,66 - 3,51 (m, 8H), 2,16 (s, 4H).

[0120]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 152,27, 136,61, 118,50, 117,34, 110,52, 94,25, 62,60, 58,29, 42,14, 21,05.

[0121]ES-HRMS: Calculada para Ci1sHi9BrN402 [M-Br]t, 287,33641, Encontrada 287,15134.

Exemplo 12: Preparação de DXL-A-05 Brometo de 8-(3-clorofenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-S-io INI Y" Ny Br Cc!

[0122]O Método Geral Ill foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 58,8 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 17,4, 8,1 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 30,2, 26,7 Hz, 12H), 2,14 (s, 4H).

[0123]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 150,24, 134,62, 130,77, 121,34, 116,65, 115,14, 62,62, 58,81, 44,36, 21,09.

[0124]ES-HRMS: Calculada para CiaHooBrCIN2 [M-Br], 251,77445, Encontrada 251,13082. Exemplo 13: Preparação de DXL-A-06 Brometo de 8-(3-(trifluorometil)fenil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-5-io / MM - Tas Pr FaC

[0125]O Método Geral Il foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 23,7 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,46 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 13,8, 5,7 Hz, 12H), 2,17 (s, 4H).

[0126]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 149,37, 131,22, 130,90, 130,29, 125,46, 122,77, 120,24, 117,94, 113,20, 62,65, 58,87, 44,39, 21,11.

[0127]ES-HRMS: Calculada para CisH2oBrF3aN2a [M-Br]t, 285,32736, Encontrada 285,15715. Exemplo 14: Preparação de DXL-A-10 Brometo de 8-(m-tolil)-5,8-diazaespiro[4,5]decan-S5-io / MM - III Br

HC

[0128]O Método Geral | foi adotado, e um sólido branco foi obtido com um rendimento de 83 %. RMN de !H (400 MHz, D20) 5 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 8H), 3,44 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,15(s, 4H).

[0129]RMN de ºC (101 MHz, D20) 5 160,00, 150,52, 130,67, 110,01, 107,15, 103,40, 62,61, 58,90, 55,44, 44,80, 21,07.

[0130]ES-HRMS: Calculada para C1sH23BrN2 [M-Br]*, 231,35597, Encontrada 231,18548.

Exemplo 15: Preparação de DXL-A-18 Brometo de 8-(2-fluorofenil)-5,8-diazaespiro[4,SJdecan-5-io

OO 7

[0131]O Método Geral Ill foi adotado, e um cristal em flocos branco foi obtido com um rendimento de 91 %. RMN de *H (400 MHz, D20) 5 7,15 - 6,98 (m, 4H), 3,63 - 3,43 (m, 8H), 3,31 (s, 4H), 2,11 (s, 4H).

[0132]RMN de *ºC (101 MHz, D20) 5 156,72, 154,51, 137,09, 137,00, 125,09, 125,05, 125,02, 119,84, 116,47, 116,27, 62,82, 59,20, 45,73, 21,03.

[0133]ES-HRMS: Calculada para CuH2ooBrFN2 [M-Br]t, 235,31985, Encontrada 235,16094.

Exemplos de Efeito

[0134]Para a preparação de compostos LXM-21, LXM-22, ver WO 2007/147346 A1, que é incorporado por referência em sua totalidade.

[0135]Cada composto foi administrado em doses de 0,4, 1, 3, 4,6, 9 e 12 mg/kg, e quando não houve diferença significativa na eficácia de cada composto administrado em dose mais baixa, uma dose sucessivamente aumentada foi usada, ou seja, quando a dose de 0,4 mg/kg não mostrou diferença significativa em comparação com o controle, a dose seria ajustada para 1 mg/kg para repetir o teste e assim por diante.

[0136]Porque os pesos moleculares dos compostos DXL-A-27, DXL-A-28, DXL-A-29, DXL-A-30, DXL-A-32 foram bastante diferentes daqueles de outros compostos, as doses destes compostos foram todas de 4 umol/kg.

Animais experimentais

[0137] Camundongos ICR, 18 a 22g, metade deles sendo macho e a outra metade sendo fêmea, fornecidos pelo Departamento de Animais de Laboratório, Universidade de Pequim (Licença Nº: SCXK (Beijing) 2016-0010).

[0138]Os efeitos analgésicos dos compostos da presente invenção foram medidos usando os seguintes experimentos.

[0139]Os exemplos a seguir relacionados aos experimentos farmacêuticos dos compostos da presente invenção. Nos experimentos a seguir, todos os resultados dos experimentos farmacêuticos foram processados estatisticamente e os resultados experimentais foram analisados usando o software SPSS 13.0; no teste de contorção com ácido acético e no experimento com formalina, análise de variância unidirecional foi usada para comparação entre os grupos; no teste de placa quente e no teste de intumescimento da orelha de camundongo induzido por xileno, foi utilizada análise de variância de medidas repetidas e o padrão de teste de significância foi de P <0,05.

Exemplo de Efeito 1: Placa com teste de aquecimento

[0140]A temperatura da placa quente foi ajustada para 55 “C, e as respostas do camundongo, como lamber as patas traseiras e pular, foram usadas como índices de observação. O tempo desde a colocação dos camundongos na placa de cobre até o aparecimento das respostas acima foi definido como tempo de latência. O tempo de latência foi medido por três vezes 30 minutos antes da administração e o valor médio do mesmo foi usado como limiar básico ou latência basal (BL). Os animais com um tempo de latência maior que 158 e menor que 5s foram removidos e os camundongos residuais foram agrupados aleatoriamente, 8 animais por grupo. O grupo de controle do veículo (água bidestilada) e os grupos de amostras a serem testadas (os compostos e doses dos mesmos foram mostrados na Tabela 1) foram definidos. Todos os fármacos foram dissolvidos em solução salina normal antes da administração e administrados por administração intragástrica. O tempo de latência foi medido 2,0 horas após a administração. A porcentagem da taxa elevada de limiar de dor (% de PTE) do composto em camundongos foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: % DE PTE = (tempo de latência de grupo de teste - tempo de latência de grupo controle veículo)/tempo de latência de grupo controle veículo x 100

[0141]Os resultados experimentais foram mostrados na Tabela 1 abaixo. Os resultados dos compostos da presente invenção mostraram P <0,05 em comparação com o grupo veículo, em que os compostos DXL-A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A- 22, DXL-A-23, DXL-A-24, DXL-A-27, DXL-A-28, DXL-A-29 e DXL-A-32 mostraram P <0,01 em comparação com o grupo solvente.

Tabela 1: Taxas elevadas de limiar de dor dos compostos da presente invenção [Empea wBERTE [como velo (agua ieside Exemplo de Efeito 2: Teste de contorção com ácido acético

[0142] Camundongos ICR, metade deles sendo macho e a outra metade sendo fêmea, foram agrupados aleatoriamente, 8 camundongos por grupo. O grupo controle veículo (água bidestilada), o grupo controle ibuprofeno e os grupos para amostras a serem testadas (os compostos e doses dos mesmos foram mostrados na

Tabela 2) foram definidos. Todos os fármacos foram dissolvidos em água bidestilada antes da administração e administrados por administração intragástrica em doses predeterminadas. Duas horas após a administração, os camundongos foram injetados intraperitonealmente com solução de ácido acético a 0,6 % (10 ml/Kg, ip), e o número de vezes que os camundongos se contorciam (abdome deprimido, nádega levantada, corpo alongado) foi registrado em 5 a 20 minutos. A % de taxa de inibição do composto na dor contorcida em camundongos foi calculada de acordo com a fórmula a seguir.

[0143]% de taxa de inibição = (número de tempos de contorção no grupo controle veículo - número de tempos de contorção no grupo de teste)/número de tempos de contorção no grupo controle veículo x 100

[0144]Os efeitos analgésicos dos compostos da presente invenção na dor estimulada com ácido acético foram mostrados na Tabela 2. Os resultados dos compostos da presente invenção mostraram P <0,05 em comparação com o grupo controle veículo, em que os compostos DXL-A-29 e DXL-A-30 mostraram P <0,01 em comparação com o grupo controle veículo.

Tabela 2: Efeitos analgésicos dos compostos da presente invenção na dor induzida por ácido acético [Sonraie vela (água BesiREa] E ERR Tg

FR E E DXL-A-21 1 mg/kg -

FERE E E

RERRE E E EE ms EE mag 1 DXL-A-30 4 umol/kg 41,75 Nota: Símbolo “-" indica que os dados obtidos nesta dose não foram significativamente diferentes do grupo controle veículo.

Exemplo de Efeito 3: Experimento com formalina

[0145] Camundongos ICR, metade deles sendo macho e a outra metade sendo fêmea, foram agrupados aleatoriamente, 8 camundongos por grupo. O grupo controle veículo (água bidestilada) e os grupos para amostras a serem testadas foram estabelecidos, nos quais os compostos e suas doses foram mostrados na Tabela 3. Todos os fármacos foram dissolvidos em água bidestilada antes da administração e administrados por administração intragástrica em doses predeterminadas. Duas horas após a administração, os camundongos foram injetados com 20 ul de solução de formalina a 2,5% na pata traseira direita, e os tempos de lamber ou morder a pata foram registrados como um índice de resposta à dor, no qual O a 5 minutos estavam em fase |, 10 a 60 minutos foi a fase || e o tempo total de observação foi de 60 minutos. A taxa de inibição da dor da fase |l do composto em camundongos foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: % de taxa de inibição = (tempo de lamber ou morder a pata no grupo controle veículo - tempo de lamber ou morder a pata no grupo de teste)/tempo de lamber ou morder a pata no grupo controle veículo x 100

[0146]Os efeitos dos compostos da presente invenção na dor estimulada com formalina foram mostrados na Tabela 3. Os resultados dos compostos da presente invenção mostraram P <0,05 em comparação com o grupo controle veículo, em que os compostos DXL-A-05, DXL-A-10, DXL-A-16, DXL-A-19, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-23 e DXL-A-24 mostraram P <0,01 em comparação com o grupo veículo. Tabela 3: Efeito dos compostos da presente invenção na dor estimulada com formalina Composto Dose Taxa de inibição de dor de

RA ETA [Controls velo fegus bidestiada] E LXM-22 9 mg/kg 19,28 Exemplo de Efeito 4: Teste de intumescimento da orelha de camundongo induzido por xileno

[0147]Os camundongos ICR foram aleatoriamente agrupados, 8 camundongos por grupo, metade deles sendo macho e a outra metade sendo fêmea. Grupo controle veículo (água bidestilada) e grupos para amostras a serem testadas (os compostos e doses dos mesmos foram mostrados na Tabela 4). Todos os fármacos foram dissolvidos em água bidestilada imediatamente antes da administração e administtados por administração intragástrica em doses predeterminadas. Duas horas após a administração, 50 uL de xileno foram espalhados uniformemente nos lados interno e externo da orelha direita do camundongo. Após 30 minutos, as orelhas esquerda e direita do camundongo foram cortadas, e peças circulares da orelha do mesmo tamanho foram perfuradas na mesma posição nas orelhas esquerda e direita e pesadas. A taxa de inibição de intumescimento da orelha do composto em camundongos foi calculada de acordo com a fórmula.

[0148]% de taxa de inibição = (grau de intumescimento da orelha no grupo controle veículo - grau de intumescimento da orelha no grupo de teste)/grau de intumescimento da orelha no grupo controle veículo x 100

[0149]Os efeitos dos compostos da presente invenção no intumescimento da orelha induzido por xileno em camundongos foram mostrados na Tabela 4. Os resultados dos compostos da presente invenção mostraram P<0,05 em comparação com o grupo controle veículo, em que os compostos DXL-A-O05, DXL-A-O6, DXL-A-21, DXL-A-22, DXL-A-24 e DXL-A-29 mostraram P<0,01 em comparação com o grupo controle veículo.

Tabela 4: Efeitos dos compostos da presente invenção no intumescimento da orelha induzido por xileno em camundongos Composto Dose Taxa de inibição

A QT [corola veauio (agua bidestiaga) = o BRR o DXL-A-16 1 mg/kg -

FREE RE E

ERR TE = DXL-A-29 4 umol/kg 63,27 DXL-A-30 4 umol/kg | - Nota: Símbolo “-" indica que os dados obtidos nesta dose não foram significativamente diferentes do grupo controle veículo.

Exemplo de Efeito 5: Estudo sobre efeitos da dor antineuropática de compostos DXL-A-22 e DXL-A-24 Materiais e Métodos 1 Materiais

1.1 Animais

[0150] Camundongos SD, peso corpóreo 180g a 220g, metade deles sendo machos e a outra metade sendo fêmeas, fornecidos pelo Department of Laboratory Animals, Peking University. Os camundongos foram criados em um ambiente padrão com temperatura de 22 + 0,5 ºC e umidade relativa de 55 + 5 %, ciclo de 12h/12h luz- escuridão e alimentados com ração padrão.

1.2 Reagentes

[0151]Composto DXL-A-22 e Composto DXL-A-24, fornecidos pelo Department of Chemical Biology, Peking University; Gabapentina (Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.)

1.3 Instrumentos

[0152] Testador de dor eletrônico von Frey (IITC 2390, USA); testador de resposta à dor térmica (LE 7406, USA)

2 Método

2.1 Modelo de lesão compressiva crônica do nervo ciático (CCI)

[0153]O camundongo foi anestesiado com pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.), o membro posterior direito foi cirurgicamente raspado, fixado na posição prona, uma incisão longitudinal foi feita ao longo do centro do membro posterior direito do camundongo, o músculo foi separado, o nervo ciático foi exposto e a extremidade proximal bifurcada do nervo ciático foi fracamente ligada com sutura de seda 4-0 por 4 vezes, com um intervalo de cerca de 1 mm cada vez, em que o grau de aperto foi adequado quando foi observado que a perna traseira direita foi levemente agitada. Depois de ligação, o músculo e pele foram suturados em sequência. Para o grupo operado por simulação, o nervo ciático foi apenas exposto, mas não ligado. O sucesso da modelagem foi determinado observando-se se o membro posterior do lado de operação do camundongo foi fechado, levemente valgo e frequentemente desocupado e medindo-se a limiar de retirada da pata à estimulação mecânica e a latência de retirada da pata à estimulação térmica do camundongo.

[0154]Antes da cirurgia, os limiares de retirada da pata à estimulação mecânica e as latências de retirada da pata à estimulação térmica nos camundongos foram determinados e os camundongos foram agrupados como: grupo de operação simulada (sham), grupo veículo (água duplamente destilada, i.9.), grupo DXL-A-22 (2 mg/kg, i.g.), grupo DXL-A-24 (1 mg/kg, 1.9.) e grupo Gabapentina (100 mg/kg, i.9.). Todos os compostos e fármacos foram dissolvidos em água duplamente destilada e dados por administração intragástrica a 1mL/100g. Do primeiro dia depois da cirurgia, a administração foi realizada a cada dia e o limiar de retirada da pata à estimulação mecânica e a latência de retirada da pata à estimulação térmica foram medidos 2 horas depois da administração.

2.2 Determinação do limiar de retirada da pata à estimulação mecânica (MWT)

[0155]O limiar de retirada da pata à estimulação mecânica (MWT) dos camundongos foi detectado por testador de dor eletrônico von Frey. A medição foi realizada nos dias 5, 7 e 14 depois da operação. Os camundongos foram colocados em uma caixa de acrílico transparente (cujo fundo era uma malha de arame com uma abertura de 1 mm?) para se adaptar ao ambiente por 30min. Depois que os camundongos não tiveram ação exploratória, o testador de dor eletrônico von Frey foi usado para estimular a posição do meio da pata no lado de operação do camundongo e a força máxima causada pela resposta de retirada da pata do camundongo (i.e., MWT) foi registrada. A taxa de inibição do composto foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: Taxa de aumento absoluto (i.e., PTE %): PTE % = (MWT do grupo de teste - MWT do grupo veículo/MWT do grupo veículo x 100 (1) Taxa de aumento relativo: Taxa de inibição % = (MWT do grupo de teste - MWT do grupo veículo/(MWT do grupo de operação simulada - MWT do grupo veículo) x 100 (2)

2.3 Determinação da latência de retirada da pata à estimulação térmica (PWL)

[0156]A latência de retirada da pata à estimulação térmica (PWL) foi medida por uma placa com método de aquecimento. A medição foi realizada nos dias 5,7 e 14 depois da operação. A temperatura da placa com aquecimento foi de 50,5 ºC. À cronometragem começou quando o camundongo foi colocado na placa com aquecimento e interrompeu quando as respostas do camundongo de se agitar e lamber as patas apareceram e, desta vez, foi a PWL do camundongo. O tempo de corte da placa com aquecimento foi de 14s e a porcentagem de analgesia (i.e., MPE %) foi calculada de acordo com fórmula (3): MPE % = (PWL do grupo de teste - PWL do grupo veículo)/(tempo de corte - PWL do grupo veículo) x 100 (3)

2.4 Processamento estatístico

[0157]Os resultados foram expressados em média + SEM e o software SPSS

19,0 foi usado para análise. Análise de variância de medições repetidas foi usada para a comparação entre os grupos no teste de estimulação mecânica e para a comparação entre os grupos no teste de estimulação térmica. O padrão de teste de significância foi P <0,05. 3 Resultados Experimentais

3.1 Efeitos de DXL-A-22 no limiar de retirada da pata à estimulação mecânica MWT) em camundongos CCI (média + SEM, n= 8 (mg/kg) | Dia 5 depois da | Dia 7 depois Dia 14 depois operação da operação da operação Grupo de operação 37,92+1,67** 37,87+0,67** 38,41+1,93** psi cvs [om ES ne roseT DXL-A-22 2 19,28+1,44**/ 22,16+0,79**/ /22,05+0,74**/ nn seen mssscio jomeno Gabapentina 100 21,73+0,49**/ 23,37+1,34**/ |21,27+0,82**/ a ramo) juesTasa luana ** P<0,01, em comparação com o grupo veículo.

3.2 Efeitos de DXL-A-22 na latência de retirada da pata à estimulação térmica PWL) em camundongos CCI (média + SEM, n= 8 (mg/kg) | Dia 5 depois Dia 7 depois da | Dia 14 depois Grupo de operação | — 11,34+0,46** 11,77+0,67** 11,45+0,47** sm us DXL-A-22 2 10,84+0,32** 11,28+0,64** 11,19+0,52** Gabapentina 100 11,37+0,32** 11,76+0,34** 11,88+0,40** a lo lo | ** P<0,01, em comparação com o grupo veículo.

3.3 Efeitos de DXL-A-24 no limiar de retirada da pata à estimulação mecânica MWT) em camundongos CCI (média + SEM, n= 8 Grupo Dose MWTY/taxa de inibição (% absoluta/% relativa) (mg/kg) | Dia 5 depois Dia 7 depois da | Dia 14 depois Grupo de operação 36,34+1,82 36,29+1,16 37,80+1,90 smtnt s DXL-A-24 1 20,32+1,09**/ | 22,84+1,64**/ 20,31+1,57**/ An germes [onsunso gsorsa | Gabapentina 100 21,73+0,49**/ |23,37+1,34**/ 21,27+0,82**/ A o gatos (nasaeso (nosso) | ** P<0,01, em comparação com o grupo veículo.

3.4 Efeitos de DXL-A-24 na latência de retirada da pata à estimulação térmica PWL) em camundongos CCI (média + SEM, n= 8 (mg/kg) | Dia 5 depois Dia 7 depois da | Dia 14 depois Grupo de operação | — 12,43+0,55** 12,47+0,48** 13,17+0,25** sm cvs [Som = me aa ras DXL-A-24 1 11,29+0,57** 12,35+0,55** 13,26+0,43** SS e is nm Gabapentina 100 11,37+0,32** 11,76+0,34** 11,88+0,40** A lee leo eo ** P<0,01, em comparação com o grupo veículo. Exemplo de Efeito 6: Estudo dos efeitos anti-inflamatórios dos compostos DXL-A-22 e DXL-A-24 1 Materiais

1.1 Animais

[0158]Camundongos ICR, peso corpóreo 18g a 22g, metade deles sendo machos e a outra metade sendo fêmeas, fornecidos pelo Department of Laboratory Animals, Peking University. Os animais foram criados em um ambiente padrão: temperatura 23 + 1 ºC, umidade relativa 55 + 5 %, ciclo 12h/12h luz-escuridão e alimentados com ração padrão.

1.2 Reagentes

[0159] Compostos DXL-A-22 e DXL-A-24 foram sinthetizados e fornecidos pelo Department of Chemical Biology, Peking University; tabletes de acetato de dexametasona (Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co., Ltd., número do lote: 120415); xileno (Beijing Chemical Plant, número do lote: 20100513); carragenana (Sigma- Adlrich Company of USA, número do lote: 015K0172).

1.3 Instrumentos

[0160]Perfurador de fabricação própria (6 mm de diâmetro). Medidor de volume plantar YLS-7B, Equipment Station of Shandong Academy of Medical Sciences.

2 Método

2.1 Teste de intumescimento da orelha induzido por xileno em camundongos

[0161]Os camundongos foram divididos aleatoriamente em 5 grupos, 8 camundongos por grupo, metade deles sendo macho e a outra metade sendo fêmfea. Grupo controle veículo (água bidestilada, ig), grupo controle de dexametasona (2 mg/kg, ig), grupo composto DXL-A-22 (1 mg/kg, ig) e grupo composto DXL-A-24 (1 mg/kg, ig) foram ajustados. Todos os fármacos foram dissolvidos em água bidestilada antes da administração e administrados por administração intragástrica a 0,1 mL/109g. Uma hora após a administração, 30 ul de xileno foram uniformemente manchados nos lados interno e externo da orelha direita do camundongo para causar inflamação. Após 0,5 horas, as orelhas esquerda e direita do camundongo foram cortadas e peças circulares do mesmo tamanho foram perfuradas na mesma posição nas orelhas esquerda e direita usando o punção (diâmetro 6 mm), respectivamente, e pesadas para os pesos das orelhas esquerda e direita. A diferença entre o peso da orelha direita após a aplicação de xileno e o peso da orelha esquerda sem aplicação de xileno foi usada como índice de grau de intumescimento (isto é, grau de intumescimento). O grau de intumescimento foi calculado de acordo com a fórmula (1). A intensidade do efeito anti-inflamatório foi expressa como taxa de inibição (%) e a taxa de inibição (%) foi calculada de acordo com a fórmula (2).

[0162]Grau de intumescimento = peso da peça da orelha direita - peso da peça da orelha esquerda (1)

[0163]lInflamação taxa de inibição (%) = (grau de intumescimento da orelha no grupo controle veículo - grau de intumescimento da orelha no grupo fármaco)/grau de intumescimento da orelha no grupo controle veículo x 100 % (2)

2.2 Intumescimento da pata induzido por carragenana em camundongos

[0164]O camundongo foi fixado em um suporte especial e as duas patas posteriores foram expostas. Antes do teste, uma linha foi traçada a 0,5 cm abaixo da articulação do tornozelo do camundongo com um marcador e usada como uma marca para medir o volume plantar. 30 minutos antes da administração, o volume da pata traseira direita foi medido como limiar básico. Os camundongos foram divididos aleatoriamente em 5 grupos, 8 camundongos por grupo, metade deles sendo macho e a outra metade sendo fêmea. Grupo controle veículo (água bidestilada, ig), grupo controle de dexametasona (0,5 mg/kg, ig), grupo composto DXL-A-22 (1 mg/kg, ig) e grupo DXL-A-24 (1 mg/kg, ig) foram ajustados. Todos os fármacos foram dissolvidos em água bidestilada antes da administração e foram administrados a 0,1 mL/100g. Imediatamente após a administração intragástrica, 20 ul de solução salina de carragenina a 5 % foram injetados por via subcutânea na pata traseira direita dos camundongos, e os volumes plantares foram medidos nos momentos de 0,5h, 1he 2 h após a injeção. A diferença entre o volume plantar da pata direita após a injeção de carragenina e o volume plantar da pata direita antes da injeção foi usada como Índice de intumescimento (isto é, grau de intumescimento). O grau de intumescimento foi calculado de acordo com a fórmula (3). A intensidade do efeito anti-inflamatório foi expressa como taxa de inibição (%) e a taxa de inibição (%) foi calculada de acordo com a fórmula (4).

[0165]Grau de intumescimento = volume plantar da pata direita depois da injeção - volume plantar da pata direita antes da injeção (3)

[0166]Taxa de inibição de inflamação (%) = (grau de intumescimento plantar no grupo controle veículo - grau de intumescimento plantar no grupo de administração de fármaco)/grau de intumescimento plantar no grupo controle veículo x 100 % (4)

2.3 Processamento estatístico

[0167]Os resultados foram expressados como média + SD. O software SPSS

19.0 foi usado para análise. A análise de variância unidirecional foi usada para a comparação entre os grupos no teste de edema da orelha de camundongo induzido por xileno; e a análise de variância de medidas repetidas foi usada para a comparação entre os grupos no teste de edema plantar de camundongo induzido por carragenina. O padrão do teste de significância foi de P <0,05.

3 Resultados experimentais

3.1 Efeitos de compostos DXL-A-22 e DXL-A-24 no intumescimento da orelha induzido por xileno em camundongos (média + SD, n= 8 Grupo Dose (mg/kg) | Grau de Taxa de inibição A ramsaremeina 169 | [eonreveo ssssi ** P <0,01, em comparação com o grupo controle veículo.

3.2 Efeitos de compostos DXL-A-22 e DXL-A-24 no intumescimento plantar induzido por carragenana em camundongos (média + SD, n=8) Grupo Dose Grau de Grau de Grau de (mg/kg) | intumescimento | intumescimento intumescimento (uL)/taxa de (uL )/taxa de (uL)/taxa de inibição (%) por | inibição (%) por 1 | inibição (%) por 0,5h h 2h Controle - 85,38 + 19,81 86,63 + 28,32 111,50 + 25,88 io ua Dexametasona | 0,5 26,00 + 14,21” |19,88+10,09” 17,13 + 11,547 sr a DXL-A-22 1 42,63 + 16,98” |38,50 + 11,40” 38,63 + 11,67” e rs DXL-A-24 1 40,75+ 13,34” |36,63+16,12” 36,25 + 9,60”

CCC ** P < 0,01, em comparação com o grupo controle veículo ao mesmo tempo.

[0168]A partir dos resultados acima, podemos concluir que os compostos da presente invenção são uma classe de compostos com óbvios efeitos analgésicos, e espera-se que sejam desenvolvidos em uma nova geração de fármacos analgésicos.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula (l)) ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R ADSNODO Br

EA R? (1), em que R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, ciano e haloalquila, R? e Rº são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila e nitro, e R', R? e R$ não são hidrogênio ao mesmo tempo; e, quando um dentre R? e Rº é nitro ou halogênio, os dois remanescentes dentre R', R? e Rô não são hidrogênio ao mesmo tempo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula (11):

IA KO R (11), em que R' é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, ciano e haloalquila, R? é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila e nitro, e R' e R2 não são hidrogênio ao mesmo tempo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula (11): RA x XO Br R? (11),

em que R' é hidrogênio, halogênio ou haloalquila; R? é hidrogênio ou nitro.

4, Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R' é alquila, ciano, halogênio ou haloalquila, e R? é hidrogênio.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R' é halogênio ou haloalquila, e R? é hidrogênio.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que a alquila é metila, etila ou propila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que a haloalquila é trifluorometila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

ArN x) r r Br

F ae= O Ds AH) Or OD Cc H3C F3C DI Di Di OD DD F F3C F3C H3C Dt Di (DA eD1 ON ON ON O2N :

9. Método para preparar um composto representado pela Fórmula (1), o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (1) dissolver um reagente benzeno halogenado (A), um catalisador de metal, um ligante e um álcali como matéria-prima em um solvente, depois adicionar 1-Boc- piperazina (B), e reagir sob atmosfera de argônio a uma temperatura de reação de 40 ºC a 140 ºC, para obter um composto intermediário (C); (2) adicionar um ácido clorídrico-solvente orgânico ao composto intermediário (C) e agitar na temperatura ambiente para obter um intermediário desprotegido (D); e (3) dissolver o intermediário desprotegido (D) em um solvente, e reagir com 1,4-dibromobutano na presença de NaHCO; para obter o composto da Fórmula (1), Catalisador de Metal = TN Ligant AO EX +HNVO Nãoo E DN NBoc R< NE Solvente RÁ< 7 Alcalino A B Cc Br HCl-solvente CINOw Br ENXT - o ——— RS 7 natcozeos RE pr p ! em que, na etapa (1) e etapa (3), o solvente é álcool, cetona, nitrila, solvente hidrocarboneto clorado, solvente do tipo benzeno, DMSO ou DMF; o catalisador de metal é cloreto de paládio, acetato de cobre, iodeto cuproso ou tricloreto férrico; o ligante é a-aminoácido, o-hidroxibenzamida ou binaftol; na etapa (2), o solvente orgânico é um solvente de álcool ou éster.

10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um portador farmaceuticamente aceitável.

11. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para combater uma dor neuropática.

12. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para combater uma inflamação.

13. Método para aliviar uma dor, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito em necessidade do mesmo.

14. Método para combater uma inflamação, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um estereoisômero, tautômero, derivado, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito em necessidade do mesmo.