CN115785105A - 抗疼痛化合物及其制备方法 - Google Patents

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王欣
葛泽梅
梁莹莹
杜小雷
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张贵民
姚景春
赵桂芳
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Abstract

本发明公开了通式(Ⅰ)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述化合物的制备方法和其在制备用于治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征的药物中的应用：见(Ⅰ)其中，R1选自卤素、氰基。该类化合物具有良好的治疗生理性疼痛和/炎性疼痛的效果。

Description

抗疼痛化合物及其制备方法
本案是在母案CN201880077143.9的基础上申请的。母案CN201880077143.9(国际申请号：PCT/CN2018/119785，国际申请日：2018年12月7日)的发明名称：抗疼痛化合物及其制备方法，申请日期：2018年12月7日。母案的优先权号：201711334106.5，优先权日：2017年12月7日，发明名称：抗神经病理性疼痛化合物及其制备方法。
技术领域
本发明涉及新的治疗一种生理性和炎性疼痛和/或生理性和炎性疼痛综合征的化合物，及其制备方法和应用。
背景技术
疼痛是一种常见疾病，疼痛分为三类：生理性疼痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)。
生理性性疼痛又称为急性疼痛，2008年国际疼痛学会(IASP)将其定义为：“新近产生并持续时间较短的疼痛，伤害性刺激停止后，疼痛即随之消失”。生理性疼痛通常与损伤或疾病有关，在保护宿主免受危险方面起到关键作用。现如今人们虽然已经认识到急性疼痛成为了一个重大的公共卫生问题，由于对急性疼痛的认识有限，导致许多患者的急性疼痛最终发展为慢性疼痛，给个人、家庭和整个社会造成了重大负担。
炎性疼痛是炎症反应时期机体清除体内炎性因子所产生的反应。炎症反应是临床常见的一个病理过程，可发生于机体各部位的组织和各器官，是机体内环境失衡的表现。炎症有感染性炎症和非感染性炎症，感染性炎症一般是细菌感染引起，非感染性炎症的原因非常复杂，比如损伤、肌肉过度拉伤和自身免疫系统紊乱等。无论是感染性炎症还是非感染性炎症均会导致人体代谢产生一系列的改变，表现为炎症部位的红肿热痛，使人们经历不同程度的痛苦。
现有技术中疼痛的治疗方法包括用传统镇痛药如非甾体抗炎药和阿片类物质，以及包括抗惊厥剂和三环抗抑郁药在内的其它药物(Max，M.B.Ann.Neurol，35(Suppl)：S50-S53(1994)；Raja，S.N.等，Neurology，59：1015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80：533(1999))。然而，这些药物不能充分缓解疼痛或者具有不良的副作用，例如，耐药性、成瘾风险。
螺环哌嗪季铵盐类化合物是由北京大学李润涛老师课题组，在季铵盐类烟碱受体激动剂1,1-二甲基-4-苯基哌嗪碘化物(DMPP)的结构上改造得到的一类化合物。目前已有报道，螺环哌嗪季铵盐类化合物在镇痛活性方面的研究，且此类化合物无成瘾性(请参见Yue,C.Q.，Ye,J.，Li,C.L.，Li,R.T.，Sun,Q.，2007.Antinociceptive effects of thenovel spirocyclopiperazinium salt compound LXM-10 in mice.Pharmacol BiochemBehav 86,643-650)。其镇痛机制可能与激动胆碱能受体有关(请参见：Zhao,X.，Ye,J.，Sun,Q.，Xiong,Y.，Li,R.，Jiang,Y.，2011.Antinociceptive effect ofspirocyclopiperazinium salt compound LXM-15 via activating peripheral alpha7nAChR and M4 mAChR in mice.Neuropharmacology 60,446-452)。
关于这类螺环哌嗪季铵盐类化合物的镇痛作用，现有技术的报道中公开了这些螺环哌嗪季铵盐类化合物(尤其是化合物LXM-10)在抑制炎性疼痛方面的效果(请参见例如WO2007/147346)，但是使用的剂量比较大。
因此，需要研发更有效地治疗疼痛的药物。
发明内容
在一个方面，本发明的目的在于提供新的用于治疗生理性和炎性疼痛和/或生理性和炎性疼痛综合征的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明的目的在于提供了上述化合物的制备方法。
本发明提供了如下式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003836731150000021
其中，R1选自卤素、氰基
其中所述卤素为F、Cl、Br、I。
本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，优选为氟、氯或溴原子。
本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
本发明所用的术语“烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，更优选具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基、乙基或丙基。
本发明所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个、优选一个到五个卤素原子取代的如上定义的烷基，所述卤素原子如本申请中定义的术语。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，如氯代甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基等。其中，卤代烷基可优选三卤代烷基，更优选三氟甲基。
本发明所用的术语“硝基”是指-NO2基团。
本发明所用的术语“氰基”是指-CN基团。
优选的本发明化合物选自：
Figure BDA0003836731150000031
本发明化合物可按本领域的常规方法制备，优选按照以下的反应流程进行制备：
Figure BDA0003836731150000032
在本发明的优选实施方式中，本发明提供了通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将原料卤代苯试剂(A)、金属催化剂、配体、碱溶于溶剂中，然后加入1-Boc-哌嗪(B)，在氩气保护下反应，反应温度为40℃-140℃，得到中间体化合物(C)；
(2)向中间体化合物(C)中加入盐酸-有机溶剂，室温搅拌，得到脱保护中间体(D)；以及
(3)将脱保护中间体(D)溶于溶剂中，在NaHCO3存在下与1,4-二溴丁烷反应，得到本发明通式(I)的化合物。
在上述方法中，卤代苯试剂可选自三氟甲基取代的溴苯，三氟甲基取代的碘苯；二氟甲基取代的溴苯，二氟甲基取代的碘苯；溴代碘苯；硝基取代的氯苯，硝基取代的溴苯，硝基取代的碘苯等。
在上述方法中，金属催化剂可选自氯化钯、醋酸铜、碘化亚酮、三氯化铁等；优选碘化亚酮。
在上述方法中，配体可选自不同的α-氨基酸、邻羟基苯甲酰胺、联二萘酚等。其中，配体优选联二萘酚。
在上述方法中，碱可选自有机碱和无机碱，如吡啶、三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠等。其中，碱优选磷酸钾。
在上述方法的步骤(1)中，所用的溶剂为醇、酮、腈、氯代烃类溶剂，苯系溶剂，DMSO或DMF，其中，所述醇类溶剂例如是甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；所述酮类溶剂例如丙酮、甲乙酮等；所述腈类溶剂例如乙腈等；所述氯代烃溶剂例如二氯甲烷、三氯甲烷等；所述苯系溶剂例如苯、甲苯、二甲苯等。优选的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷，更优选的溶剂是DMF。
在上述方法的步骤(1)中，优选的反应温度为100℃。
在上述方法的步骤(1)中，反应时间可为6h-48h，优选12h-32h，更优选24h。
在上述方法的步骤(2)中，有机溶剂选自醇或酯类溶剂，其中，所述醇类溶剂例如是甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；其中，所述酯类溶剂例如是甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等。优选的有机溶剂为乙酸乙酯。
在本发明中，室温可为0℃-40℃、优选10℃-30℃、更优选15℃-25℃.
在上述方法的步骤(3)中，所用的溶剂为醇、酮、腈、氯代烃类溶剂，苯系溶剂，DMSO或DMF，其中所述的醇类溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等，所述的酮类溶剂例如丙酮、甲乙酮等，所述的腈类溶剂如乙腈等，所述的氯代烃溶剂例如二氯甲烷、三氯甲烷等，所述的苯系溶剂例如苯、甲苯、二甲苯等，优选的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇，更优选的溶剂是乙醇。
上述方法中所得的目的产物可通过常规方法精制和纯化，例如可以用重结晶方法分离纯化，重结晶所用的溶剂可以为乙酸乙酯-乙醇、丙酮-乙醇、乙酸乙酯-甲醇、丙酮-甲醇、丙酮-水、甲醇、乙醇或异丙醇等，优选乙酸乙酯-乙醇。
在又一方面，本发明的目的在于提供用于治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征的包括本发明的化合物的药物组合物，其中还可任选地含有药学上可接受的载体。根据需要，药物组合物中活性成分的含量在0.1-99％范围内，其余为药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可按照制药领域的常规方法制备成所需的各种不同的药物剂型，例如口服制剂、注射剂、直肠给药制剂、局部给药制剂等，例如片剂、丸剂、分散粉末、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆、阴道或直肠给药的固体栓剂制剂、局部应用的贴剂等。优选被制成注射剂型、口服剂型或透皮局部给药的剂型，特别优选其相应的缓释或控释的剂型。
本发明的药物组合物和该组合物的各种制剂可按照制药领域已知的常规方法制备。
为了制备适用的剂型，可根据需要添加药用载体，包括各种适用的药用辅剂，例如赋形剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂、甜味剂、色素等。
根据疾病的类型、严重的程度以及患者的状况，例如性别、年龄、体重等选用合适的剂型和施用剂量，通常成人施用剂量在1-200mg/kg体重/天，优选为1-50mg/kg体重/天之间。
再一方面，本发明的目的在于提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征中的用途，包括将上述物质制成各种适于应用的药用剂型。
优选地，本发明涉及化合物DXL-A-16、DXL-A-19、DXL-A-23或药学上可接受的盐在治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征中的用途。
本发明的另一目的是提供了一种治疗炎性疼痛和/或炎性疼痛综合征的方法，该方法包括将治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐施用于需要这种治疗的患者。
本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有良好的治疗炎性疼痛和/或炎性性疼痛综合征，且没有成瘾副作用。
具体实施方式
接着，将通过以下实施例对本发明进行详细说明。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
试剂和溶剂均为市售化学纯或者分析纯，如无说明，均不经过处理直接使用。石油醚为60-90℃的馏分，无水二氧六环经过活化的分子筛干燥，无水THF经过钠处理。原料和试剂均来自国产，Arcos公司，萨恩公司，伊诺凯公司等。
柱层析：青岛海洋化工厂硅胶200-300目，显色剂，碘，或紫外灯下检测。
核磁共振仪：BrukerAVANCE III 400；高分辨质谱：Waters Xevo G2 Q-TOF液质联用仪。
合成通法一(以化合物DXL-A-10合成为例)
Figure BDA0003836731150000061
将间碘甲苯(2.18g，0.01mol)加入到有25mL异丙醇的100mL圆底烧瓶中，然后依次加入无水哌嗪(1.76g，0.02mol)，碘化亚铜(0.5g，25mmol)，磷酸钾(4.66g，17.5mmol)，乙二醇(1.5mL)，氩气保护下回流反应18小时，TLC(PE：EA＝20；1，DCM：MeOH＝10:1)检测反应完毕。过滤，减压除去溶剂，加入水20mL，氯仿萃取30mL三次，合并萃取液，用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析(EA：MeOH：NH3·H2O＝25:3:2)得无色油状产物2-220.5g，收率23％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.18(t,J＝7.7Hz,1H),6.74(dd,J＝17.8,8.7Hz,3H),3.14(s,8H),2.35(s,3H).
Figure BDA0003836731150000062
50mL圆底瓶，加入18mL乙醇，依次加入原料3-1(0.5g,2.84mmol),1,4-二溴丁烷(0.6g，2.84mmol)，取NaHCO3(1.67g，19.88mmol)研细，搅拌下加入到上述体系，80℃加热回流搅拌反应6小时，点板仍有原料，继续反应到18小时，反应完毕。过滤，除去碳酸氢钠固体，将滤液旋干得到白色固体粗品(0.93g)。上述固体加入乙酸乙酯20mL，超声5分钟，过滤，除去乙酸乙酯，得固体粗品。然后乙酸乙酯/乙醇重结晶得到白色固体产物730mg，产率：83％。
合成通法二(以化合物DXL-A-08合成为例)
Figure BDA0003836731150000063
在含有40mL1,4-二氧六环的250mL圆底瓶中，依次加入原料2-23间溴苯甲酸甲酯(2.15g，10mmol)，BINAP(622mg，1mmol)，醋酸钯(45mg，0.2mmol)，碳酸铯(6.5g，20mmol)，2-24Boc-哌嗪(1.86g，10mmol)，氩气保护下，100℃回流反应18小时，TLC(PE：EA＝10:1)检测，反应完毕。硅藻土下过滤，除去固体。滤液旋干，柱层析(PE：EA＝10:1)得淡黄色油状产物720mg，产率23％。
Figure BDA0003836731150000071
将原料2-25(720mg,2.25mmol)放入到50mL圆底瓶中，加入盐酸乙酸乙酯(2.8M)，搅拌反应5小时，TLC点板原料反应完毕。过滤，除去盐酸乙酸乙酯，用乙酸乙酯反复洗涤，点板显示只有一个产物点，得白色固体产物2-26,570mg，产率99％。
Figure BDA0003836731150000072
将原料2-26(570mg，2.22mmol)溶于乙醇(15mL)，然后加入NaHCO3(1.5g，17.76mmol)，室温搅拌十分钟(解离HCl)，然后加入1,4-二溴丁烷(527mg，2.44mmol)，回流反应6小时，点板反应完毕。过滤，除去NaHCO3固体，旋干滤液，加入乙酸乙酯20mL，洗涤两遍。过滤得到白色粗品产物。乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到白色固体产物160mg，产率20.3％。
合成通法三(以化合物DXL-A-26合成为例)
Figure BDA0003836731150000073
将原料4-碘代苯甲醚2-27(2.34g，10mmol)，配体(430mg，1.5mmol)，CuI(580mg，2mmol)，K3PO4(5.32g，20mmol)溶于无水DMF(30mL)，然后加入Boc-哌嗪2-24(2.8g，15mmol)，氩气保护下，100℃条件下，反应24小时。TLC检测(PE：EA＝5:1)，原料反应完毕。用二氯甲烷50mL萃取三次，合并萃取液，依次用饱和氯化钠溶液，水，洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析(PE：EA＝5:1)得到黄色固体产物720mg。产率：24.6％。
Figure BDA0003836731150000081
将原料2-28(720mg，2.46mmol)放入50mL圆底瓶中，加入盐酸乙酸乙酯(3.8M)，室温搅拌24小时，过滤，得到白色固体产物600mg，产率90％。
Figure BDA0003836731150000082
将原料2-29(600mg，2.62mmol)溶于乙醇(15mL)，加入NaHCO3(1.76g，20.96mmol)，搅拌下加入1,4-二溴丁烷(567mg，2.62mmol)。回流反应6小时，TLC检测反应完毕。过滤除去NaHCO3，旋干溶剂得到固体。所得到的固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤两次，过滤得到固体。该固体再用二氯甲烷加热洗涤两次，过滤得到固体粗品。用乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶，得到白色固体产物800mg，产率93％。
实施例1DXL-A-16的制备
8-(4-氟苯基)-8-氮-5-氮螺[4.5]癸烷溴化物
8-(4-fluorophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide
Figure BDA0003836731150000083
采用通法三，白色固体，产率43％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.24(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),3.61–3.26(m,12H),2.10(s,4H).
13C NMR(101MHz,D2O)δ159.26,156.89,145.41,119.27,119.19,116.03,115.81,62.66,59.01,45.69,21.08.
ES-HRMS:CalcdforC14H20BrFN2[M-Br]+,235.31985,Found235.16041.
实施例2DXL-A-19的制备
8-(4-氰基苯基)-8-氮-5-氮螺[4.5]癸烷溴化物
8-(4-cyanophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide
Figure BDA0003836731150000091
采用通法二，白色固体，产率37.1％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.54(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),3.54(dd,J＝17.0,9.7Hz,12H),2.11(s,4H).
13C NMR(101MHz,D2O)δ152.22,133.92,120.55,115.30,100.85,62.52,58.55,42.79,21.03.
ES-HRMS:Calcd for C15H20BrN3[M-Br]+,242.33885,Found 242.16511.
实施例3DXL-A-23的制备
8-(4-氯苯基)-8-氮-5-氮螺[4.5]癸烷溴化物
8-(4-chlorophenyl)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromide
Figure BDA0003836731150000092
采用通法三，白色固体，产率17.5％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),3.51(dd,J＝11.6,7.1Hz,8H),3.40(s,4H),2.10(s,4H).
13C NMR(101MHz,D2O)δ147.75,129.23,125.89,118.38,62.56,58.85,44.63,21.08.
ES-HRMS:CalcdforC14H20BrClN2[M-Br]+,251.77445,Found 251.13077.
效果实施例
化合物LXM-21、LXM-22的制备参见WO2007/147346A1，以引用的方式将其整体并入本文。
各化合物按照0.4、1、3、4、6、9、12mg/kg给药量，当低剂量给药各化合物的药效没有显著性差异时，再依次增加给药剂量，即0.4mg/kg给药量与对照相比无显著性差异时，再调整给药剂量至1mg/kg重复试验，以此类推。
实验动物
ICR小鼠，18-22g，雌雄各半，由北京大学实验动物部提供(许可证号：SCXK(京)2016-0010)。
采用以下试验对本发明化合物的镇痛效果进行测定。
下述实施例涉及本发明化合物的药学实验，在下述实验中，对所有的药学实验结果都进行了统计学处理，实验结果用SPSS 13.0软件进行分析；福尔马林实验中各组间的比较采用单因素方差分析；热板试验采用重复测定的方差分析，显著性检验标准为P<0.05。
效果实施例1热板试验
将热板温度调至55℃，以小鼠舔后足、跳跃反应为观察指标，从小鼠置于铜板上到出现上述反应的时间为潜伏期(laiencytime)。给药前30min测定3次潜伏期，取平均值作为基础阈值，或称基础潜伏期(Baseline latency，BL)，去除潜伏期大于15s小于5s的动物，将小鼠随机分组，每组8只。设溶媒对照组(双蒸水)，各待测样品组(化合物及其剂量见表1)。所有药物临用前用生理盐水溶解，灌胃给予。测定给药后2.0h的潜伏期。化合物对小鼠痛阈提高率(Percentage of Pain Threshold Elevated Rate，PTE％)按以下公式计算：
PTE％＝(试验组潜伏期-溶媒对照组潜伏期)/溶媒对照组潜伏期×100
实验结果见下表1，本发明化合物的结果相比溶媒组P<0.05，其中化合物DXL-A-16、DXL-A-19、DXL-A-23相比溶媒组P<0.01。
表1本发明的化合物的痛阈提高率
化合物 剂量 PTE％
溶媒对照(双蒸水) - 0
LXM-21 3mg/kg 4.78
LXM-22 3mg/kg 25.03
DXL-A-16 1mg/kg 31.44
DXL-A-19 1mg/kg 34.34
DXL-A-23 1mg/kg 39.24
果实施例2福尔马林实验
ICR小鼠，雌雄各半，随机分组，每组8只。设溶媒对照组(双蒸水)；各待测样品组：化合物及其剂量见表2。所有药物临用前用双蒸水溶解，按确定剂量灌胃给予。给药后2h，小鼠右后足底注射2.5％福尔马林溶液20ul，记录小鼠舔或咬足时间(s)作为疼痛反应的指标，0～5min为I相，10～60min为II相，共观察60min。化合物对小鼠II相疼痛抑制率％按以下公式计算：
抑制率％＝(溶媒对照组舔或咬足时间－试验组舔或咬足时间)/溶媒对照组舔或咬足时间×100
本发明化合物对福尔马林刺激痛的影响如表3所示，本发明化合物的结果相比溶媒组P<0.05，其中化合物DXL-A-16、DXL-A-19和DXL-A-23相比溶媒组P<0.01。
表2本发明化合物对福尔马林刺激痛的影响
Figure BDA0003836731150000111

Claims (7)

1.如式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003836731140000011
其中，所述R1选自卤素、氰基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为F或Cl。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003836731140000012
5.一种制备如权利要求1所述式(I)表示的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)将原料卤代苯试剂(A)、金属催化剂、配体、碱溶于溶剂中，然后加入1-Boc-哌嗪(B)，在氩气保护下反应，反应温度为40℃-140℃，得到中间体化合物(C)；
(2)向所述中间体化合物(C)中加入盐酸-有机溶剂，室温下搅拌，得到脱保护的中间体(D)；以及
(3)将所述脱保护的中间体(D)溶于溶剂中，在NaHCO3存在下与1,4-二溴丁烷反应，得到所述的由式(I)表示的化合物，
Figure FDA0003836731140000013
其中，在步骤(1)和步骤(3)中，所述溶剂为醇、酮、腈、氯代烃类溶剂、苯系溶剂、DMSO或DMF；所述R为权利要求1所述R1，在苯环对位；
所述金属催化剂选自氯化钯、醋酸铜、碘化亚酮或三氯化铁；
所述配体为α-氨基酸、邻羟基苯甲酰胺或联二萘酚；
在步骤(2)中，所述有机溶剂为醇或酯类溶剂；所述X为I、-C(O)CH3。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1-4任一项所述化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐在制备用于抗生理性疼痛和/或炎性疼痛的药物中的用途。
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