KR20200015701A - 레트 증후군에서의 MeCP2의 안전한 발현을 위한 자가-조절 AAV 벡터 - Google Patents
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Abstract
일부 측면에서, 본 개시내용은 트랜스진을 조작하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 MeCP2 트랜스진을 포함하는 자가-조절 재조합 핵산, 바이러스 벡터 및 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 조성물 및 방법은 기능 상실 돌연변이, 예를 들면 레트 증후군과 연관되어 있는 질환 및 장애를 치료하는 데에 유용하다.
Description
[관련 출원]
본 출원은 2017년 6월 6일자 U.S. 가출원 제62/516,060호의 출원일에 대하여 35 U.S.C. §119(e)하의 우선권을 주장하며, 그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
레트 증후군(rett syndrome)은 MeCP2에서의 기능 상실 돌연변이에 의해 야기되는 신경학적 질환이다. MeCP2 발현의 출생-후 복구는 MeCP2 마우스에 존재하는 표현형들 중 일부를 반전시키는 데에 효과적이기는 하지만, 안전성 우려가 남아 있는 것으로 관찰되고 있다. 또한, e1 이소형을 코딩하는 특정 MeCP2 벡터의 치료 효능을 조사하는 연구에서는, 레트 표현형들의 부분적인 구명만이 관찰되었다. 이러한 연구는 통상적으로 신생아 혈관내 (IV) 또는 뇌실내 (ICV) 전달에 초점을 맞추고 있으며, 일부 경우에는 치명적인 간 독성 및 뒷다리 접힘(hindlimb clasping)에 직면한 바 있다.
[발명의 개요]
본 개시내용의 측면들은 miRNA 조절 요소 (MRE), 예를 들면 유전자 발현 음성 피드백 루프와 연관되어 있는 miRNA 결합 부위, 그리고 비-표적 조직에서의 트랜스진 발현을 탈-표적화하는(de-target) miRNA 결합 부위의 특정 조합이 정상적인 단백질 기능 및 표적-외 트랜스진 독성의 회피에 부합하는 좁은 범위 내에서의 조정가능한 트랜스진 발현을 가능케 한다는 발견과 관련된다. 이에 따라, 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 조성물 및 방법은 기능 상실 돌연변이와 연관되어 있는 질환 및 장애, 예를 들면 MECP2 유전자에서의 기능 상실 돌연변이와 연관되어 있는 레트 증후군을 치료하는 데에 유용하다.
이에 따라, 일부 측면에서, 본 개시내용은 트랜스진의 조작 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것; 세포에서 제2 생성물을 코딩하는 제2 유전자를 선택하는 것; 제2 생성물의 발현이 세포에서 제1 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; miRNA를 선택하는 것; miRNA의 발현이 세포에서 제2 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; 및 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역을 가지며 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 가지는 전사체를 세포에서 발현하도록 트랜스진을 조작하는 것.
일부 측면에서, 본 개시내용은 트랜스진의 조작 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것; 세포에서 제1 생성물에 의해 그의 발현이 양성으로 조절되는 miRNA를 선택하는 것; 및 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역, 및 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역을 가지는 전사체를 발현하는 트랜스진을 조작하는 것.
일부 측면에서, 본 개시내용은 트랜스진의 조작 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것; 세포에서 제2 생성물을 코딩하는 제2 유전자를 선택하는 것; 제2 생성물의 발현이 세포에서 제1 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; miRNA를 선택하는 것; miRNA의 발현이 세포에서 제2 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; 및 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역, 및 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역을 가지는 전사체를 세포에서 발현하도록 트랜스진을 조작하는 것.
일부 측면에서, 본 개시내용은 i) 단백질을 코딩하는 코딩 영역, 및 ii) 2개 이상의 miRNA 결합 부위를 가지며 여기서 상기 2개 이상의 miRNA 결합 부위는 표적 조직의 세포에서 단백질의 발현에 의해 양성으로 조절되는 제1 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 제1 miRNA 결합 부위 및 비-표적 조직의 세포에서 단백질의 발현과 관계없이 발현되는 제2 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 제2 miRNA 결합 부위를 포함하는 전사체를 코딩하는 재조합 핵산을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 인간 MeCP2 단백질 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 코딩 영역 및 하나 이상의 miRNA 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역을 가지며 여기서 상기 하나 이상의 miRNA 결합 부위는 전사체의 발현을 음성으로 조절하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위 및 비-표적 조직에서 전사체의 발현을 억제하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위를 포함하는 전사체를 코딩하는 재조합 핵산을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 인간 MeCP2 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 코딩 영역 및 하나 이상의 miRNA 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역을 가지는 전사체를 코딩하며, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전 말단 반복부(inverted terminal repeat) (ITR)가 전사체에 플랭킹하는 재조합 핵산을 제공한다. 일부 실시양태에서, AAV ITR은 AAV2, AAV3, AAV4, AAV5 또는 AAV6 ITR이다. 일부 실시양태에서, AAV ITR은 AAV2 ITR이다. 일부 실시양태에서, ITR은 예를 들면 WO/2016/172008호에 개시되어 있는 것과 같이 ITR 기능을 대체하는 인공 서열이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 재조합 핵산을 포함하는 바이러스 벡터를 제공한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 헤르페스바이러스 벡터 또는 바큘로바이러스 벡터이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV)를 제공한다: 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 재조합 핵산; 적어도 하나의 아데노 연관 바이러스 (AAV) 역전 말단 반복부 (ITR); 및 캡시드 단백질.
일부 측면에서, 본 개시내용은 단백질의 자가-조절 발현을 위한 재조합 AAV (rAAV) 벡터를 제공하며, 상기 rAAV 벡터는 표적 조직의 세포에서 단백질을 코딩하는 전사체를 발현하도록 조작된 핵산을 포함하며, 여기서 상기 전사체는 제1 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 제1 miRNA 결합 부위를 포함하고, 여기서 상기 제1 miRNA의 발현은 세포에서의 단백질의 발현에 의해 양성으로 조절된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 재조합 핵산 또는 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 rAAV, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 주사, 예를 들면 전신 주사 (예컨대 정맥내 주사) 또는 수막강내 주사용으로 제제화된다.
일부 실시양태에서, 제1 생성물은 단백질이다. 일부 실시양태에서, 상기 단백질은 MeCP2, 예를 들면 MeCP2 이소형 e1 또는 MeCP2 이소형 e2이다. 일부 실시양태에서, 제1 생성물은 miRNA 또는 긴 비-코딩 RNA이다.
일부 실시양태에서, 제2 생성물은 단백질 또는 핵산이다. 일부 실시양태에서, 제2 생성물은 골-유래 신경영양 인자 (BDNF)이다. 일부 실시양태에서, 상기 핵산은 miRNA (예컨대 miR-132)이다. 일부 실시양태에서, 제1 miRNA는 miR-132이다.
일부 실시양태에서, 전사체의 발현을 음성으로 조절하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위는 miR-132 결합 부위, 예를 들면 2 또는 3개의 miR-132 결합 부위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비-표적 조직에서 전사체의 발현을 억제하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위는 miR-1 결합 부위, mir-122 결합 부위, 또는 miR-1 및 miR-122 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-표적 조직에서 전사체의 발현을 억제하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위는 3개의 miR-1 결합 부위 (예컨대 3x-miR-1) 및 3개의 miR-122 결합 부위 (예컨대 3x-miR-122)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 방법들은 추가적으로 하나 이상의 탈-표적화 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 포함하도록 전사체의 3'-비-코딩 영역을 조작하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 탈-표적화 miRNA는 간, 심장, 폐, 근육, 췌장 또는 면역 (예컨대 항원 제시) 세포로부터의 트랜스진의 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 탈-표적화 miRNA는 miR-122, miR-1, 또는 miR-122 및 miR-1이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 탈-표적화 miRNA는 항원 제시 세포 (예컨대 수지상 세포, 대식세포 등)와 같은 면역 세포에서에서의 트랜스진의 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 탈-표적화 miRNA는 miR-15a, miR-16-1, miR-17, miR-18a, miR-19a, miR-20a, miR-19b-1, miR-21, miR-29a, miR-29b, miR-29c, miR-30b, miR-31, miR-34a, miR-92a-1, miR-106a, miR-125a, miR-125b, miR-126, miR-142-3p, miR-146a, miR-150, miR-155, miR-181a, miR-223 또는 miR-424이다.
일부 실시양태에서, miRNA 결합 부위 또는 miRNA 결합 부위들은 코딩 영역의 최종 코돈과 전사체의 폴리-A 테일(tail) 사이에 위치된다.
본 개시내용에 의해 기술되는 방법들의 일부 실시양태에서, 트랜스진을 조작하는 단계는 트랜스진을 벡터에 삽입하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 클로닝 벡터, 발현 벡터, 플라스미드 또는 바이러스 벡터이다.
일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 추가적으로 프로모터, 예를 들면 마우스 MeCP2 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 마우스 MeCP2 프로모터는 서열식별번호(SEQ ID NO): 3에 제시되어 있는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 플라스미드에 위치된다.
일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 대상체의 혈-뇌 장벽을 가로지르는 rAAV의 횡단을 촉진하는 캡시드 단백질이다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 AAV-PHP.B, AAV1, AAV2, AAV2i8, AAV2.5, AAV5, AAV6, AAV8, AAVrh8, AAV9, AAVrh10, AAV-B1, AAV9.45A-스트링(String) (예컨대 AAV9.45-AS), AAV9.45안지오페프(Angiopep), AAV9.47-안지오페프, 및 AAV9.47-AS, AAV5, AAVrh39, AAVrh43, CAM130, 및 AAV9HR로 이루어진 군에서 선택되는 혈청형을 가진다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 WO2015/127128호, WO2016/054554호, WO2016/054557호 또는 WO2016/065001호에 기술되어 있는 바와 같은 혈청형을 가진다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 서열식별번호: 14 또는 15에 제시되어 있는 서열 (예컨대 AAV-PHP.B 또는 AAV9)을 포함하거나 그것으로 이루어진다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서의 레트 증후군의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 레트 증후군을 가지고 있거나 가지고 있는 것으로 의심되는 대상체에게 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 재조합 핵산; 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 rAAV; 또는 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 대상체는 인간 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 연령 1세 미만이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 하나의 MeCP2 유전자 카피에서의 돌연변이, 예를 들면 기능 상실 돌연변이를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 재조합 핵산, rAAV 또는 조성물은 주사, 예를 들면 전신 주사 (예컨대 정맥내 주사) 또는 수막강내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 투여는 유효량의 재조합 핵산, rAAV 또는 조성물이 대상체의 혈-뇌 장벽을 횡단하는 것을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 투여는 대상체 뇌에서의 비-독성 수준의 MeCP2 발현을 발생시킨다.
도 1a-1b는 레트 증후군에서의 안전하고 효과적인 유전자치료법을 위한 새로운 AAV-MeCP2 벡터의 특징을 보여준다. 도 1a는 MeCP2 자가-조절 항상성 메커니즘의 개략적인 묘사를 나타낸다. 도 1b는 마우스 MeCP2 프로모터 (-223 내지 +56) 및 서로 다른 마이크로RNA 인식 요소들 (예컨대 miR-122/1T; miR-132T)하에 myc 태그와 함께 인간 MeCP2-e1을 코딩하는 자가-조절 AAV-MeCP2 벡터 구조의 개략적인 묘사를 나타낸다.
도 2a-2c는 HEK293T 세포에서의 AAV2-MeCP2의 효과적인 발현을 보여준다. 도 2a는 웨스턴 블럿에 의해 측정된 MeCP2 발현을 나타낸다. 도 2b는 표준화된 단백질 발현 검정 (도 2b)에 의해 측정된 MeCP2 발현을 나타낸다. 도 2c는 30,000 gc/세포의 투여량으로 4일 동안 AAV2-MeCP2에 의해 형질도입된 293T 세포의 독성 프로파일을 나타낸다.
도 3a-3c는 마우스 피질 뉴런에서의 AAV2-MeCP2 발현을 보여준다. 도 3a는 대조로서의 AAV-GFP를 포함하여 1E3-1E5 vg/세포 범위의 AAV 벡터 투여량에서 마우스 일차 피질 뉴런이 형질도입되었음을 나타낸다. 도 3b는 3E4 벡터 게놈 (투여량)/세포를 사용한 감염 5일 후의 뉴런에서의 hMeCP2-myc 발현의 웨스턴 블럿 분석을 나타낸다. 도 3c는 AAV2-MeCP2 재-전달에 반응하는 miR-132 발현을 나타낸다.
도 4a-4c는 생체내 마우스 실험에서 수득된 대표적인 데이터를 보여준다. 도 4a는 0, 1x, 2x 또는 3x miR-132 표적 서열을 포함하는 인간 MeCP2의 e1 이소형을 코딩하는 AAV가 안면 정맥을 통하여 주사된 야생형 출생-후 1일차 마우스를 나타낸다. 주사 후 3개월차에, 야생형 동물을 안락사시키고, 전체 뇌, 심장 및 간 조직을 총 RNA 추출, cDNA 합성, 그리고 인간 MeCP2의 e1 이소형에 특이적인 프라이머를 사용한 qRT-PCR에 적용하였다. 데이터를 1로 설정된 3x miR-132 표적 서열을 포함하는 AAV-MeCP2에 대하여 표준화하였다. 도 4b는 AAV-MeCP2의 두개내 주사 후 야생형 마우스의 뇌에서의 인간 MeCP2 이소형 e1의 유전자 발현 분석을 나타낸다. 도 4c는 AAV-MeCP2의 두개내 주사 후 야생형 마우스 뇌에서의 인간 MeCP2 이소형 e1의 유전자 발현 분석을 나타낸다.
도 5는 본 개시내용에 의해 기술되는 구축물에 의해 추진되는 MeCP2 발현이 심장 및 간에서 효과적으로 탈-표적화된다는 것을 보여준다.
도 2a-2c는 HEK293T 세포에서의 AAV2-MeCP2의 효과적인 발현을 보여준다. 도 2a는 웨스턴 블럿에 의해 측정된 MeCP2 발현을 나타낸다. 도 2b는 표준화된 단백질 발현 검정 (도 2b)에 의해 측정된 MeCP2 발현을 나타낸다. 도 2c는 30,000 gc/세포의 투여량으로 4일 동안 AAV2-MeCP2에 의해 형질도입된 293T 세포의 독성 프로파일을 나타낸다.
도 3a-3c는 마우스 피질 뉴런에서의 AAV2-MeCP2 발현을 보여준다. 도 3a는 대조로서의 AAV-GFP를 포함하여 1E3-1E5 vg/세포 범위의 AAV 벡터 투여량에서 마우스 일차 피질 뉴런이 형질도입되었음을 나타낸다. 도 3b는 3E4 벡터 게놈 (투여량)/세포를 사용한 감염 5일 후의 뉴런에서의 hMeCP2-myc 발현의 웨스턴 블럿 분석을 나타낸다. 도 3c는 AAV2-MeCP2 재-전달에 반응하는 miR-132 발현을 나타낸다.
도 4a-4c는 생체내 마우스 실험에서 수득된 대표적인 데이터를 보여준다. 도 4a는 0, 1x, 2x 또는 3x miR-132 표적 서열을 포함하는 인간 MeCP2의 e1 이소형을 코딩하는 AAV가 안면 정맥을 통하여 주사된 야생형 출생-후 1일차 마우스를 나타낸다. 주사 후 3개월차에, 야생형 동물을 안락사시키고, 전체 뇌, 심장 및 간 조직을 총 RNA 추출, cDNA 합성, 그리고 인간 MeCP2의 e1 이소형에 특이적인 프라이머를 사용한 qRT-PCR에 적용하였다. 데이터를 1로 설정된 3x miR-132 표적 서열을 포함하는 AAV-MeCP2에 대하여 표준화하였다. 도 4b는 AAV-MeCP2의 두개내 주사 후 야생형 마우스의 뇌에서의 인간 MeCP2 이소형 e1의 유전자 발현 분석을 나타낸다. 도 4c는 AAV-MeCP2의 두개내 주사 후 야생형 마우스 뇌에서의 인간 MeCP2 이소형 e1의 유전자 발현 분석을 나타낸다.
도 5는 본 개시내용에 의해 기술되는 구축물에 의해 추진되는 MeCP2 발현이 심장 및 간에서 효과적으로 탈-표적화된다는 것을 보여준다.
본 개시내용의 측면들은 부분적으로 트랜스진 (예컨대 MeCP2) 발현 수준을 자가-조절함으로써 과발현 관련 독성을 방지할 수 있는 AAV 벡터에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 자가-조절 메커니즘은 트랜스진 카세트 3'UTR에서의 다수 카피의 miRNA 조절 요소 (예컨대 하나 이상의 miR-132 결합 부위)의 존재를 바탕으로 한다. 실시예 부문에서 추가적으로 기술될 바와 같이, 일부 실시양태에서, 트랜스진 발현을 자가-조절할 수 있는 AAV 벡터는 다른 AAV 벡터, 예를 들면 자연 트랜스진 프로모터만을 포함하는 AAV 벡터에 비해 향상된 효능 및 안전성 프로파일을 가진다. miR-132/MeCP2 구축물과 관련하여 실시예 부문에서 기술되는 관찰들은 단백질 발현을 조절하는 (예컨대 음성 피드백 루프를 통함) 다른 miR들의 결합 부위를 포함하는 다른 트랜스진 발현 구축물에도 적용가능하다는 것을 알아야 한다.
일부 실시양태에서, CNS에의 전체 유전자 전달(global gene delivery)을 매개할 가능성이 가장 큰 전달 경로 (예컨대 전신 주사 및 수막강내 주사)는 트랜스진 (예컨대 MeCP2) 발현이 독성이 될 수 있는 말초 기관의 높은 수준의 형질도입을 발생시킬 가능성이 있다. 본 개시내용은 부분적으로 miRNA 결합 부위 (예컨대 miR-122 결합 부위 및 miR-1 결합 부위)와 같은 miRNA 조절 요소 (MRE)를 단백질 발현을 조절하는 음성 피드백 루프와 연관되어 있는 MRE (예컨대 MeCP2용 miR-132 결합 부위)와 조합하는 것이 동시에 트랜스진 발현 수준을 조절하고 말초 기관에서의 트랜스진 발현은 탈-표적화한다는 인식을 바탕으로 한다.
이에 따라 일부 측면에서, 본 개시내용은 트랜스진의 조작 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것; 세포에서 제1 생성물에 의해 그의 발현이 양성으로 조절되는 miRNA를 선택하는 것; 및 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역, 및 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 가지는 전사체를 발현하는 트랜스진을 조작하는 것. 일부 실시양태에서, miRNA를 위한 상기 하나 이상의 결합 부위는 전사체의 3'-비-코딩 영역에 위치된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 트랜스진의 조작 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것; 세포에서 제2 생성물을 코딩하는 제2 유전자를 선택하는 것; 제2 생성물의 발현이 세포에서 제1 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; miRNA를 선택하는 것; miRNA의 발현이 세포에서 제2 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; 및 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역 및 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 가지는 전사체를 세포에서 발현하도록 트랜스진을 조작하는 것. 일부 실시양태에서, miRNA를 위한 상기 하나 이상의 결합 부위는 전사체의 3'-비-코딩 영역에 위치된다.
본원에서 사용될 때, "트랜스진을 조작하는 것"은 예를 들면 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y.]에 기술되어 있는 바와 같은, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR), 제한 효소 분해 및 시험관내 핵산 결찰과 같은 유전자 클로닝 기술을 사용한 재조합 핵산의 제조 (예컨대 합성)을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "생성물" 또는 "유전자 생성물"은 핵산 (예컨대 DNA 또는 RNA) 서열로부터 전사 및/또는 번역되는 핵산 (예컨대 RNA 전사체, dsRNA, miRNA 등), 펩티드, 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 생성물은 단백질 코딩 영역을 포함하는 RNA 전사체이다. 일부 실시양태에서, 단백질 코딩 영역은 기능 상실 돌연변이에 의해 야기되는 질환과 연관되어 있는 단백질 (예컨대 MeCP2)을 코딩한다. 기능 상실 돌연변이에 의해 야기되는 질환과 연관되어 있는 단백질의 추가적인 예에는 티로시나제 (티로신혈증), 리소좀성 산 베타-갈락토시다제 (GM1-강글리오시드증), 베타-헥소스아미니다제 A 및 B (테이-삭스병 및 샌드호프병), 아스파르토아실라제 (ASPA; 카나반병), 아스파르틸글루코사미니니다제 (아스파르틸글루코사민뇨증), 팔미토일 단백질 티오에스테라제 (영아 배튼병), 트리펩티딜 펩티다제 (후기 영아 배튼병), α-갈락토시다제 (파브리병), α-푸코시다제 (푸코시드축적증), 보호 단백질/카텝신 A (갈락토시알리도시스), β-글루코시다제 (고셰병), 갈락토실세라미다제 (구상-세포 백질이영양증), α-만노시다제 (α-만노스축적증), 아릴술파타제 A (이염색성 백질이영양증), α-L-이두로니다제 (점액다당류증 I), α-N-아세틸글루코사미니다제 (점액다당류증 IIIB), 아릴술파타제 B (점액다당류증 VI), β-글루쿠로니다제 (점액다당류증 VII), 산 스핑고마이엘리나제 (니에만-피크병), α-글루코시다제 (폼페병) 및 산 리파제 (월만병), FOXG1 (FOXG1 증후군), CDKL5, N-GlyI, Glut-1 (데비보병) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 생성물은 간섭 핵산, 예를 들면 유전자 생성물의 발현 또는 활성을 조절하는 miRNA이다.
일부 실시양태에서는, 한 가지 생성물이 제2 생성물의 유전자 발현 또는 단백질 발현을 조절한다. 유전자 생성물 발현 또는 변역의 조절은 양성 또는 음성일 수 있다. "양성 조절"은 (예컨대 또 다른 유전자 생성물의 발현 또는 활성의 결과로서의) 유전자 발현 또는 활성의 증가를 지칭한다. "음성 조절"은 (예컨대 피드백 루프를 통한 또 다른 유전자 생성물의 발현 또는 활성의 결과로서의) 유전자 발현 또는 활성의 감소 또는 억제를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 성장 인자, 전사 인자 (예컨대 문헌 [Wang et al. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (Database issue): D119-D122]에 기술되어 있는 것과 같은 것) 등과 같은 유전자 생성물은 세포 또는 대상체에서 트랜스진 발현 또는 활성을 조절할 수 있다. 성장 인자의 예에는 뉴로트로핀, 예컨대 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀 3, 뉴로트로핀 4, 아교세포 유래 신경영양 인자 (GDNF), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF1 내지 23), 뉴르투린(neurturin), 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1), 인슐린-유사 성장 인자 2 (IGF-2) 등이 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진은 유전자 발현 조절 루프 (예컨대 음성 피드백 루프, 양성 피드백 루프 등)와 연관되어 있는 적어도 하나의 miRNA 조절 요소 (예컨대 miRNA 결합 부위)를 포함하도록 조작된다. 일반적으로, 유전자 발현 조절 루프는 세포 내인성인 것이거나 인공적인 것 (예컨대 피드백 루프의 하나 이상 요소가 트랜스진과 함께 제공됨)일 수 있다. 음성 피드백 루프의 일 예에서, 세포에서의 MeCP2의 발현은 세포에서의 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF)의 증가를 야기하며, 이는 다시 miR-132의 발현을 증가시키고, 이는 다시 MeCP2 발현을 조절한다 (도 1). 일부 실시양태에서는, 본 개시내용이 트랜스진 발현을 증폭하는 데에 사용될 수 있는 양성 피드백 루프에 관한 것이라는 것을 알아야 한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진은 하나 이상의 비-표적 조직에서의 트랜스진의 발현을 탈-표적화하는 적어도 하나의 miRNA 조절 요소 (예컨대 miRNA 결합 부위)를 포함하도록 조작된다. 본원에서 사용될 때, "비-표적 조직"은 트랜스진의 발현이 바람직하지 않은 조직 (예컨대 조직의 세포)을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포에서의 MeCP2의 과발현은 간 세포독성을 발생시키며, 그와 같은 맥락에서, 간 조직 (예컨대 간 세포)은 비-표적 조직이다. 일부 실시양태에서, 비-표적 조직은 간 (예컨대 간 세포), 심장 (예컨대 심장 세포), 췌장 (예컨대 췌장 세포), 근육 (예컨대 근육 세포), 면역 세포 (예컨대 항원 제시 세포 등) 또는 이들의 임의의 조합이다.
본원에서 사용될 때, "표적 조직"은 트랜스진의 발현이 비-표적 조직과 같은 다른 조직에 비해 바람직한 조직 (예컨대 조직의 세포)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 표적 조직은 CNS 조직 (예컨대 뉴런과 같은 CNS 세포)이다. CNS 조직의 비-제한적인 예에는 뇌 조직 (예컨대 뉴런, 아교 세포 등) 및 척수 조직이 포함된다.
일반적으로, 트랜스진에 의해 코딩되는 전사체의 하나 이상 miRNA 결합 부위는 전사체의 3' 비번역 영역 (3'UTR)에 위치된다. 일부 실시양태에서, 상기 하나 이상 miRNA 결합 부위는 전사체 코딩 영역의 최종 코돈과 전사체의 폴리-A 테일 사이에 위치된다. 그러나, 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 miRNA 결합 부위가 전사체의 3'UTR이 아닌 다늘 영역, 예를 들면 전사체 5'-말단의 인트론에 위치된다는 것을 알아야 한다. 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진에 조작되는 miRNA 결합 부위의 수는 트랜스진에 의해 코딩되는 유전자 생성물에 따라 달라지게 되는데, 과도한 양의 실험 없이도 숙련 기술자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 miRNA 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진은 10개를 초과하는 (예컨대 11 내지 100 사이 임의 정수의) miRNA 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진은 3, 4 또는 5개의 miRNA 결합 부위를 포함한다. 하나 이상의 miRNA 결합 부위는 각각 동일한 miRNA 또는 서로 다른 miRNA에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진은 하나 이상 (예컨대 3개)의 miR-122 결합 부위(들), 하나 이상 (예컨대 3개)의 miR-1 결합 부위(들) 및 3개의 miR-132 결합 부위를 포함한다.
재조합 핵산
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 트랜스진은 재조합 핵산에 의해 코딩된다. "핵산" 서열은 DNA 또는 RNA 서열을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질 및 핵산은 단리된다. 본원에서 사용될 때, "단리된"이라는 용어는 인공적으로 산출되는 것을 의미한다. 핵산과 관련하여 본원에서 사용될 때, "단리된"이라는 용어는 하기를 의미한다: (i) 예를 들면 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의해 시험관 내에서 증폭되는 것; (ii) 클로닝에 의해 재조합으로 제조되는 것; (iii) 절단 및 겔 분리에 의한 것과 같이 정제되는 것; 또는 (iv) 예를 들면 화학적 합성에 의해 합성되는 것. 단리된 핵산은 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 재조합 DNA 기술에 의해 용이하게 조작가능한 핵산이다. 따라서, 5' 및 3' 제한 부위가 알려져 있거나 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 프라이머 서열이 개시되어 있는 벡터에 포함되어 있는 뉴클레오티드 서열은 단리된 것으로 간주되나, 그의 자연 숙주 내에서 그의 고유 상태로 존재하는 핵산 서열은 그렇지 않다. 단리된 핵산이 실질적으로 정제될 수도 있으나, 그럴 필요가 있는 것은 아니다. 예를 들어, 클로닝 또는 발현 벡터 내에서 단리되는 핵산은 그것이 존재하는 세포내 물질을 미미한 백분율이지만 그것이 포함할 수 있다는 점에서 순수하지 않다. 그러나, 본원에서 용어가 사용될 때 그와 같은 핵산은 단리된 것인데, 그것이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 표준 기술에 의해 용이하게 조작가능하기 때문이다. 단백질 또는 펩티드와 관련하여 본원에서 사용될 때, "단리된"이라는 용어는 그의 자연 환경으로부터 단리되거나 인공적으로 제조된 (예컨대 화학적 합성, 재조합 DNA 기술 등에 의함) 단백질 또는 펩티드를 지칭한다.
숙련 기술자라면, 캡시드 단백질의 기능적으로 등가인 변이 또는 동종체를 제공하기 위하여 보존성 아미노산 치환이 이루어질 수 있다는 것도 알고 있을 것이다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 보존성 아미노산 치환을 발생시키는 서열 대안을 포괄한다. 본원에서 사용될 때, 보존성 아미노산 치환은 아미노산 치환이 이루어지는 단백질의 상대적인 전하 또는 크기 특징을 변경하지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 변이는 해당 방법들을 열거하고 있는 참고문헌 예를 들면 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989] 또는 [Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York]에 나와 있는 것들과 같이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 폴리펩티드 서열 변경 방법에 따라 제조될 수 있다. 아미노산의 보존성 치환에는 하기 군 내의 아미노산들 사이에서 이루어지는 치환이 포함된다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D. 이에 따라, 본원에서 개시되는 단백질 및 폴리펩티드의 아미노산 서열에 대한 보존성 아미노산 치환이 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 핵산은 벡터 내에 포함된다. 본원에서 사용될 때, "벡터"라는 용어에는 적정한 조절 요소와 연관될 경우 복제를 할 수 있으며 세포들 사이에 유전자 서열을 전달할 수 있는 플라스미드, 파지, 트랜스포손, 코스미드, 염색체, 인공 염색체, 바이러스, 비리온 등과 같은 임의의 유전자 요소가 포함된다. 따라서, 상기 용어에는 클로닝 및 발현 비히클은 물론, 바이러스 벡터도 포함된다. 바이러스 벡터의 예에는 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 렌티바이러스 벡터, 헤르페스바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터 등이 포함된다.
MeCP2
일부 측면에서, 본 개시내용은 세포 또는 대상체에서 MeCP2 단백질을 발현시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. "MeCP2"는 MeCP2 유전자에 의해 코딩되며 성숙한 뉴런과 같은 신경 세포에서 중요한 역할 (예컨대 전사억제인자 또는 전사 활성화인자로서의 기능)을 하는 메틸 CpG 결합 단백질 2를 지칭한다. MeCP2 유전자의 한 가지 예는 진뱅크(GenBank) 등재 번호 NM_001110792 (MeCP2-e1)로 표시된다. MeCP2 유전자의 또 다른 예는 진뱅크 등재 번호 NM_001110792 (MeCP2-e2)로 표시된다. MeCP2 유전자는 해당 N-말단의 길이가 다른 MeCP2 이소형 e1 및 MeCP2 이소형 e2로 지칭되는 2종의 MeCP2 단백질 이소형을 코딩한다. 일부 실시양태에서, MeCP2 이소형 e1은 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 서열로 표시된다. 일부 실시양태에서, MeCP2 이소형 e2는 서열식별번호: 2에 제시되어 있는 서열로 표시된다.
일부 실시양태에서, 트랜스진 (예컨대 재조합 핵산)은 MeCP2 단백질의 기능성 단편 (예컨대 이소형 e1 또는 이소형 e2의 단편)을 코딩한다. MeCP2의 "기능성 단편"은 야생형 (예컨대 전체-길이) MeCP2 단백질의 자연상 기능 (예컨대 전사 활성화인자 또는 전사 억제인자)을 유지하는 감축된 MeCP2 단백질이다. 일부 실시양태에서, MeCP2의 기능성 단편은 전체-길이 MeCP2 단백질 대비 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 아미노산 감축을 포함한다. 일부 실시양태에서, MeCP2의 기능성 단편은 전체-길이 MeCP2 단백질 대비 약 1 내지 10개, 5 내지 50개, 20 내지 100개 사이의 아미노산 감축을 포함한다.
일부 실시양태에서, 트랜스진 (예컨대 재조합 핵산)은 MeCP2 단백질의 변이 (예컨대 이소형 e1 또는 이소형 e2의 변이)를 코딩한다. MeCP2 단백질의 변이는 야생형 MeCP2 단백질 (예컨대 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 2)에 대하여 약 50 % 내지 약 99.9 % 사이의 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, MeCP2 변이는 야생형 MeCP2 단백질 (예컨대 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 2)과 약 50 %, 약 60 %, 약 70 %, 약 80 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 99 %의 동일성을 가진다.
miRNA
및
miRNA
결합 부위
본 개시내용은 부분적으로 miRNA 결합 부위 (예컨대 miR-122 결합 부위 및 miR-1 결합 부위)와 같은 miRNA 조절 요소 (MRE)를 단백질 발현을 조절하는 음성 피드백 루프와 연관되어 있는 MRE (예컨대 MeCP2용 miR-132 결합 부위)와 조합하는 것이 동시에 트랜스진 발현 수준을 조절하고 말초 기관에서의 트랜스진 발현은 탈-표적화한다는 인식을 바탕으로 한다.
miRNA 및 다른 소형 간섭 핵산들은 표적 RNA 전사체 절단/분해 또는 표적 메신저 RNA (mRNA)의 번역 억제를 통하여 유전자 발현을 조절한다. miRNA는 원래는 통상적으로 최종 19-25 비-번역 RNA 생성물로서 발현된다. miRNA는 표적 mRNA 3' 비번역 영역 (UTR)과의 서열-특이적 상호작용을 통하여 그의 활성을 나타낸다. 이러한 내인성으로 발현되는 miRNA는 헤어핀(hairpin) 전구체를 형성하며, 그것은 이후 miRNA 이중체로, 그리고 나아가 "성숙한" 단일 가닥 miRNA 분자로 프로세싱된다. 이와 같은 성숙한 miRNA는 성숙한 miRNA에 대한 그의 상보성을 바탕으로 표적 mRNA의 예컨대 3'UTR 영역의 표적 부위를 식별하는 다중단백질 복합체(multiprotein complex) miRISC를 안내한다.
하기의 비-제한적인 miRNA 유전자 및 그의 동종들의 목록은 (예컨대 트랜스진의 자가-조절 발현 또는 탈-표적화를 매개하기 위한) 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 유용하다:
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 바와 같은 구축물 (예컨대 재조합 핵산, AAV 벡터, rAAV 등) 중 하나 이상의 결합 부위는 면역 시스템의 세포 (예컨대 항원 제시 세포 (APC))에서의 트랜스진 발현을 탈-표적화한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (예컨대 항원 제시 세포)에서의 트랜스진 발현을 탈-표적화하는 miRNA는 면역-연관 miRNA로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 면역-연관 miRNA는 비-면역 세포 (예컨대 HeLa 세포, HEK293 세포, 중간엽 세포 등과 같은 대조 세포)에 비해 면역 세포에서 적어도 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배 더 높은 수준의 발현을 나타내는, 면역 세포에서 발현되는 miRNA이다. 일부 실시양태에서, 면역-연관 miRNA가 발현되는 면역 시스템의 세포 (면역 세포)는 B 세포, T 세포, 킬러 T 세포, 헬퍼 T 세포, γδ T 세포, 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 혈관 내피 세포 또는 기타 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 면역 시스템의 세포는 하기 마커들 중 하나 이상을 발현하는 B 세포이다: B220 , BLAST-2 (EBVCS), Bu-1, CD19, CD20 (L26), CD22, CD24, CD27, CD57, CD72, CD79a, CD79b, CD86, chB6, D8/17, FMC7, L26, M17, MUM-1, Pax-5 (BSAP) 및 PC47H. 일부 실시양태에서, 면역 시스템의 세포는 하기 마커들 중 하나 이상을 발현하는 T 세포이다: ART2, CD1a, CD1d, CD11b (Mac-1), CD134 (OX40), CD150, CD2, CD25 (인터류킨 2 수용체 알파), CD3, CD38, CD4, CD45RO, CD5, CD7, CD72, CD8, CRTAM, FOXP3, FT2, GPCA, HLA-DR, HML-1, HT23A, Leu-22, Ly-2, Ly-m22, MICG, MRC OX 8, MRC OX-22, OX40, PD-1 (프로그래밍된 데스(death)-1), RT6, TCR (T 세포 수용체), Thy-1 (CD90) 및 TSA-2 (흉선 공유 Ag-2). 일부 실시양태에서, 면역-연관 miRNA는 하기에서 선택된다: miR-15a, miR-16-1, miR-17, miR-18a, miR-19a, miR-19b-1, miR-20a, miR-21, miR-29a/b/c, miR-30b, miR-31, miR-34a, miR-92a-1, miR-106a, miR-125a/b, miR-142-3p, miR-146a, miR-150, miR-155, miR-181a, miR-223 및 miR-424, miR-221, miR-222, let-7i, miR-148, 및 miR-152.
재조합
AAV
벡터 (
rAAV
벡터)
본 개시내용의 "재조합 AAV (rAAV) 벡터"는 통상적으로 적어도 트랜스진 및 그의 조절 서열들, 그리고 5' 및 3' AAV 역전 말단 반복부 (ITR)로 이루어진다. 캡시드 단백질에 패키지화되어, 선택된 표적 세포로 전달되는 것은 이와 같은 재조합 AAV 벡터이다. 일부 실시양태에서, 상기 트랜스진은 대상 폴리펩티드, 단백질, 기능성 RNA 분자 (예컨대 gRNA) 또는 다른 유전자 생성물을 코딩하는, 벡터 서열에 대하여 이종유래인 핵산 서열이다. 핵산 코딩 서열은 표적 조직 세포에서의 트랜스진 전사, 번역 및/또는 발현을 가능케 하는 방식으로 조절 구성요소들에 작용가능하게 연결된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 트랜스진에 작용가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 핵산 서열을 포함하는 재조합 AAV (rAAV) 벡터에 관한 것으로써, 여기서 상기 트랜스진은 MeCP2 단백질 (예컨대 MeCP2 이소형 e1)을 코딩한다. 일부 실시양태에서, rAAV 벡터는 추가적으로 하나 이상의 AAV 역전 말단 반복부 서열 (ITR), 예를 들면 AAV2 ITR을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, rAAV 벡터는 추가적으로 AAV3, AAV4, AAV5 및 AAV6로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 AAV ITR을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, ITR은 예를 들면 WO/2016/172008호에 개시되어 있는 바와 같이 ITR 기능을 대체하는 인공 서열이다.
벡터의 상기 AAV 서열은 통상적으로 시스-작용(cis-acting) 5' 및 3' 역전 말단 반복부 서열을 포함한다 (예컨대 문헌 [B. J. Carter, in "Handbook of Parvoviruses", ed., P. Tijsser, CRC Press, pp. 155 168 (1990)] 참조). 상기 ITR 서열은 길이가 약 145 bp이다. 이러한 서열의 어느 정도의 사소한 변형은 허용가능하지만, 바람직하게는 실질적으로 전체인 ITR 코딩 서열이 분자에 사용된다. 이러한 ITR 서열을 변형시키는 능력은 관련 기술분야의 기술에 속한다 (예컨대 문헌 [Sambrook et al., "Molecular Cloning. A Laboratory Manual", 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989)]과 같은 교재; 및 문헌 [K. Fisher et al., J Virol., 70:520 532 (1996)] 참조). 본 개시내용에서 사용되는 그와 같은 분자의 예는 선택된 트랜스진 서열 및 연관 조절 요소들이 5' 및 3' AAV ITR 서열에 의해 플랭킹되어 있는, 트랜스진을 포함하는 "시스-작용" 플라스미드이다. AAV ITR 서열은 현재 확인되어 있는 포유동물 AAV 유형들 (예컨대 AAV2, AAV3, AAV4, AAV5 또는 AAV6 ITR 서열)을 포함하여, 어떠한 알려져 있는 AAV로부터도 수득될 수 있다.
재조합 AAV 벡터에 대하여 상기에서 밝힌 주요 요소들 이외에, 벡터는 또한 본 개시내용에 의해 제조되는 플라스미드 벡터에 의해 형질감염되거나 바이러스에 의해 감염된 세포에서의 그의 전사, 번역 및/또는 발현을 가능케 하는 방식으로 트랜스진에 작용가능하게 연결된 필요한 조절 요소들을 포함한다. 본원에서 사용될 때, "작용가능하게 연결된" 서열에는 해당 유전자와 연속되는 발현 조절 서열, 및 트랜스로 작용하거나 원거리에서 작용하여 해당 유전자를 조절하는 발현 조절 서열 모두가 포함된다.
발현 조절 서열에는 적절한 전사 개시, 종료, 프로모터 및 인핸서 서열; 효율적인 RNA 프로세싱 신호 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 (폴리 A) 신호; 세포질 mRNA를 안정화하는 서열; 번역 효율을 강화하는 서열 (즉 코자크(Kozak) 공통 서열); 단백질 안정성을 강화하는 서열; 및 원할 경우 코딩된 생성물의 분비를 강화하는 서열이 포함된다. 고유성, 상시성, 유도성 및/또는 조직-특이성인 프로모터를 포함한 많은 수의 발현 조절 서열들이 관련 기술분야에 알려져 있으며, 활용될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 핵산 서열 (예컨대 코딩 서열)과 조절 서열은 핵산 서열의 발현 또는 전사를 조절 서열의 영향 또는 조절하에 위치시키도록 하는 방식으로 그들이 공유 연결되는 경우, "작용가능하게" 연결된 것으로 지칭된다. 핵산 서열이 기능성인 단백질로 번역되는 것을 원하는 경우, 2개의 DNA 서열은 5' 조절 서열에서의 프로모터의 유도가 코딩 서열의 전사를 발생시키는 경우, 그리고 2개 DNA 서열들 사이 연결의 특성이 (1) 프레임-쉬프트(frame-shift) 돌연변이의 도입을 발생시키지 않거나, (2) 코딩 서열의 전사를 유도하는 프로모터 영역의 능력을 방해하지 않거나, 또는 (3) 단백질로 번역되는 해당 RNA 전사체의 능력을 방해하지 않는 경우에 작용가능하게 연결된 것으로 지칭된다. 따라서, 생성되는 전사체가 원하는 단백질 또는 폴리펩티드로 번역될 수 있도록 프로모터 영역이 해당 DNA 서열의 전사에 영향을 줄 수 있었던 경우, 프로모터 영역은 핵산 서열에 작용가능하게 연결되는 것이다. 마찬가지로, 2개 이상의 코딩 영역들은 공통 프로모터로부터의 그들의 전사가 2개 이상 단백질의 발현이 인 프레임(in frame)으로 번역되도록 하는 것을 발생시키는 방식으로 그들이 연결되는 경우, 작용가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서는, 작용가능하게 연결된 코딩 서열들이 융합 단백질을 산출한다. 일부 실시양태에서, 작용가능하게 연결된 코딩 서열들은 기능성 RNA (예컨대 gRNA, miRNA)를 산출한다.
단백질을 코딩하는 핵산의 경우, 폴리아데닐화 서열은 일반적으로 트랜스진 서열 후 및 3' AAV ITR 서열 전에 삽입된다. 본 개시내용에 유용한 rAAV 구조체는 바람직하게는 프로모터/인핸서 서열과 트랜스진 사이에 위치하는 인트론을 포함할 수도 있다. 한 가지 가능한 인트론 서열은 SV-40으로부터 유래하며, SV-40 T 인트론 서열로 지칭된다. 사용될 수 있는 또 다른 벡터 요소는 내부 리보좀 진입 부위 (IRES)이다. IRES 서열은 단일 유전자 전사체로부터 하나를 초과하는 폴리펩티드를 생성시키는 데에 사용된다. IRES 서열은 하나를 초과하는 폴리펩티드 사슬을 포함하는 단백질을 생성시키는 데에 사용되게 된다. 이들 및/또는 기타 벡터 요소들의 선택은 해당될 경우 수행될 수 있으며, 많은 그와 같은 서열들이 구입가능하다 (예컨대 문헌 [Sambrook et al.] 및 예를 들면 그안의 페이지 3.18 3.26 및 16.17 16.27에 인용되어 있는 참고문헌, 그리고 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, 1989] 참조). 일부 실시양태에서는, 발입병 바이러스 2A 서열이 다중단백질(polyprotein)에 포함되는데; 이는 다중단백질의 절단을 매개하는 것으로 나타나 있는 소형 펩티드 (대략 18개 아미노산 길이)이다 (문헌 [Ryan, M D et al., EMBO, 1994; 4: 928-933]; [Mattion, N M et al., J Virology, November 1996; p. 8124-8127]; [Furler, S et al., Gene Therapy, 2001; 8: 864-873]; 및 [Halpin, C et al., The Plant Journal, 1999; 4: 453-459]). 2A 서열의 절단 활성은 플라스미드 및 유전자 치료법 벡터 (AAV 및 레트로바이러스)를 포함한 인공 시스템에서 이미 입증되어 있다 (문헌 [Ryan, M D et al., EMBO, 1994; 4: 928-933]; [Mattion, N M et al., J Virology, November 1996; p. 8124-8127]; [Furler, S et al., Gene Therapy, 2001; 8: 864-873]; 및 [Halpin, C et al., The Plant Journal, 1999; 4: 453-459]; [de Felipe, P et al., Gene Therapy, 1999; 6: 198-208]; [de Felipe, P et al., Human Gene Therapy, 2000; 11: 1921-1931.]; 및 [Klump, H et al., Gene Therapy, 2001; 8: 811-817]).
숙주 세포에서의 유전자 발현에 필요한 조절 서열의 정확한 특성은 종, 조직 또는 세포 유형들 사이에서 가변적일 수 있지만, 일반적으로는 필요에 따라 각각 전사 및 번역의 개시와 연관되어 있는 5' 비-전사 및 5' 비-번역 서열, 예컨대 TATA 박스, 캡핑 서열, CAAT 서열, 인핸서 요소 등이 포함될 수 있다. 특히, 상기 5' 비-전사 조절 서열은 작용가능하게 연결된 유전자의 전사 조절을 위한 프로모터 서열을 포함하는 프로모터 영역을 포함하게 된다. 원할 경우, 조절 서열에는 또한 인핸서 서열 또는 상류의 활성화인자 서열이 포함될 수 있다. 임의적으로, 본 개시내용의 벡터는 5' 리더(leader) 또는 신호 서열을 포함할 수 있다. 적절한 벡터의 선택 및 설계는 관련 기술분야 통상의 기술자의 능력 및 재량에 속한다.
상시성 프로모터의 예에는 비제한적으로 레트로바이러스 로우스 육종 바이러스 (RSV) LTR 프로모터 (임의적으로 RSV 인핸서 포함), 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 (임의적으로 CMV 인핸서 포함) (예컨대 문헌 [Boshart et al, Cell, 41:521-530 (1985)] 참조), SV40 프로모터, 디히드로폴레이트 리덕타제 프로모터, β-액틴 프로모터, 포스포글리세롤 키나제 (PGK) 프로모터 및 EF1α 프로모터 [인비트로겐(Invitrogen) 사]가 포함된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 강화된 닭 β-액틴 프로모터이다.
유도성 프로모터는 유전자 발현의 조절을 가능케 하며, 외인성으로 공급되는 화합물, 온도와 같은 환경 인자, 또는 특정 생리학적 상태의 존재, 예를 들면 세포 또는 복제중인 세포에서만의 급성인 단계, 특정 분화 상태에 의해 조절될 수 있다. 유도성 프로모터 및 유도성 시스템은 비제한적으로 인비트로겐 사, 클론테크(Clontech) 사 및 아리아드(Ariad) 사를 포함한 다양한 시중의 공급원으로부터 구입가능하다. 많은 다른 시스템들이 기술된 바 있으며, 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 외인성으로 공급되는 프로모터에 의해 조절되는 유도성 프로모터의 예에는 아연-유도성 양 메탈로티오닌 (MT) 프로모터, 덱사메타손 (Dex)-유도성 마우스 포유동물 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, T7 폴리머라제 프로모터 시스템 (WO 98/10088호); 엑디손 곤충 프로모터 (문헌 [No et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:3346-3351 (1996)]); 테트라사이클린-억제성 시스템 (문헌 [Gossen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)]); 테트라사이클린-유도성 시스템 (문헌 [Gossen et al, Science, 268:1766-1769 (1995)], 문헌 [Harvey et al, Curr. Opin. Chem. Biol., 2:512-518 (1998)]도 참조); RU486-유도성 시스템 (문헌 [Wang et al, Nat. Biotech., 15:239-243 (1997)] 및 [Wang et al, Gene Ther., 4:432-441 (1997)]) 및 라파마이신-유도성 시스템 (문헌 [Magari et al, J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997)])이 포함된다. 이와 같은 맥락에서 유용할 수 있는 또 다른 유형의 유도성 프로모터는 특정 생리학적 상태, 예를 들면 온도, 세포 또는 복제중인 세포에서만의 급성 단계, 특정 분화 상태에 의해 조절되는 것들이다.
또 다른 실시양태에서는, 트랜스진의 고유 프로모터가 사용되게 된다. 고유 프로모터는 트랜스진의 발현이 고유 발현을 모방하기를 원하는 경우에 바람직할 수 있다. 고유 프로모터는 트랜스진의 발현이 일시적으로 또는 발생에 따라, 또는 조직-특이적인 방식으로, 또는 특정 전사 자극에 반응하여 조절되어야 하는 경우에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 고유 프로모터는 MeCP2 프로모터, 예컨대 마우스 MeCP2 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 마우스 MeCP2 프로모터는 서열식별번호: 3에 제시되어 있는 서열로 표시된다. 다른 실시양태에서는, 고유 발현을 모방하기 위하여 인핸서 요소, 폴리아데닐화 부위 또는 코자크 공통 서열과 같은 다른 고유 발현 조절 요소들이 사용될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 조절 서열은 조직-특이적인 유전자 발현 능력을 부여한다. 일부 경우에서, 조직-특이적인 조절 서열은 조직 특이적인 방식으로 전사를 유도하는 조직-특이적인 전사 인자에 결합한다. 그와 같은 조직-특이적 조절 서열 (예컨대 프로모터, 인핸서 등)에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 대표적인 조직-특이적 조절 서열에는 하기의 조직 특이적 프로모터들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: 눈-특이적 레티노스키신(retinoschisin) 프로모터 또는 K12 프로모터, 간-특이적 티록신 결합 글로불린 (TBG) 프로모터, 인슐린 프로모터, 글루카곤 프로모터, 소마토스타틴 프로모터, 췌장 폴리펩티드 (PPY) 프로모터, 시냅신-1 (Syn) 프로모터, 크레아틴 키나제 (MCK) 프로모터, 포유동물 데스민 (DES) 프로모터, α-미오신 중쇄 (a-MHC) 프로모터 또는 심장 트로포닌 T (cTnT) 프로모터. 다른 대표적인 프로모터로는 숙련 기술자라면 알고 있을 여러 가지 중에서도 베타-액틴 프로모터, B형 간염 바이러스 코어 프로모터 (문헌 [Sandig et al., Gene Ther., 3:1002-9 (1996)]); 알파-페토단백질 (AFP) 프로모터 (문헌 [Arbuthnot et al., Hum. Gene Ther., 7:1503-14 (1996)]), 골 오스테오칼신 프로모너 (문헌 [Stein et al., Mol. Biol. Rep., 24:185-96 (1997)]); 골 시알로단백질 프로모터 (문헌 [Chen et al., J. Bone Miner. Res., 11:654-64 (1996)]), CD2 프로모터 (문헌 [Hansal et al., J. Immunol., 161:1063-8 (1998)]); 이뮤노글로불린 중쇄 프로모터; T 세포 수용체 α-사슬 프로모터, 뉴런성 예컨대 뉴런-특이적 에놀라제 (NSE) 프로모터 (문헌 [Andersen et al., Cell. Mol. Neurobiol., 13:503-15 (1993)]), 뉴로필라멘트 경-쇄 유전자 프로모터 (문헌 [Piccioli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5 (1991)]) 및 뉴런-특이적 vgf 유전자 프로모터 (문헌 [Piccioli et al., Neuron, 15:373-84 (1995)])가 포함된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위는 트랜스진을 보유하는 대상체의 하나 이상 조직에서의 트랜스진의 발현을 억제하기 위하여 rAAV 벡터의 트랜스진에 도입된다. 숙련 기술자라면, 결합 부위가 조직 특이적인 방식으로 트랜스진의 발현을 조절하도록 선택될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 예를 들면, 간-특이적 miR-122를 위한 결합 부위가 간에서의 그 트랜스진의 발현을 억제하기 위하여 트랜스진에 도입될 수 있다. mRNA에서의 표적 부위는 5'UTR, 3'UTR 또는 코딩 영역에 존재할 수 있다. 통상적으로, 표적 부위는 mRNA의 3'UTR에 존재한다. 또한, 트랜스진은 다수의 miRNA들이 동일하거나 다수인 부위들을 인식하는 것에 의해 mRNA를 조절하도록 설계될 수 있다. 다수 miRNA 결합 부위의 존재는 다수 RISC들의 협동 작용을 발생시켜, 고도로 효율적인 발현 억제를 제공할 수 있다. 표적 부위 서열은 총 5-100개, 10-60개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 표적 부위 서열은 표적 유전자 결합 부위 서열의 적어도 5개 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
재조합
아데노
-연관 바이러스 (
rAAV
)
일부 측면에서, 본 개시내용은 단리된 AAV를 제공한다. AAV와 관련하여 본원에서 사용될 때, "단리된"이라는 용어는 인공적으로 제조되거나 수득된 AAV를 지칭한다. 단리된 AAV는 재조합 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그와 같은 AAV는 본원에서 "재조합 AAV"로 지칭된다. 재조합 AAV (rAAV)는 바람직하게는 조직-특이적 표적화 능력을 가지고 있어서, rAAV의 뉴클레아제 및/또는 트랜스진이 하나 이상의 예정된 조직(들)으로 특이적으로 전달되게 된다. AAV 캡시드는 이러한 조직-특이적 표적화 능력을 결정하는 데에 있어서 중요한 요소이다. 이에 따라, 조직이 표적화되는 데에 적절한 캡시드를 가지는 rAAV가 선택될 수 있다.
원하는 캡시드 단백질을 가지는 재조합 AAV를 수득하기 위한 방법에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다 (예를 들면 그 내용이 전체적으로 본원에 참조로 포함되는 US 2003/0138772호 참조). 통상적으로, 상기 방법은 AAV 캡시드 단백질; 기능성인 rep 유전자; AAV 역전 말단 반복부 (ITR) 및 트랜스진으로 이루어지는 재조합 AAV 벡터; 및 AAV 캡시드 단백질에의 재조합 AAV 벡터의 패키지화를 가능케 하기에 충분한 헬퍼(helper) 기능성들을 코딩하는 핵산 서열을 함유하는 숙주 세포를 배양하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 AAV의 cap 유전자에 의해 코딩되는 구조 단백질이다. AAV는 모두 대안적인 스플라이싱을 통하여 단일 cap 유전자로부터 전사되는 3종의 캡시드 단백질인 비리온 단백질 1 내지 3 (VP1, VP2 및 VP3으로 지칭됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VP1, VP2 및 VP3의 분자량은 각각 약 87 kDa, 약 72 kDa 및 약 62 kDa이다. 일부 실시양태에서, 번역시, 캡시드 단백질은 바이러스 게놈 주변으로 구형의 60-량체 단백질 쉘(shell)을 형성한다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질의 기능은 바이러스 게놈을 보호하고, 게놈을 전달하며, 숙주와 상호작용하는 것이다. 일부 측면에서, 캡시드 단백질은 조직 특이적인 방식으로 숙주로 바이러스 게놈을 전달한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기술되는 rAAV는 혈-뇌 장벽을 횡단할 수 있는 하나 이상의 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 캡시드 단백질은 AAV1, AAV2, AAV2i8, AAV2.5, AAV6, AAV8, AAVrh8, AAV9, AAVrh10, AAV-B1, AAV9.45A-스트링 (예컨대 AAV9.45-AS), AAV9.45안지오페프, AAV9.47-안지오페프 및 AAV9.47-AS로 이루어진 군에서 선택되는 혈청형을 가진다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 캡시드 단백질은 예를 들면 U.S. 특허 제9,585,971호에 기술되어 있는 바와 같은 AAV-PHP.B 혈청형을 가진다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 WO2015/127128호, WO2016/054554호, WO2016/054557호 또는 WO2016/065001호에 기술되어 있는 바와 같은 혈청형을 가진다.
AAV 캡시드에 rAAV 벡터를 패키지화하기 위하여 숙주 세포에서 배양될 구성요소들은 트랜스로(in trans) 숙주 세포에 제공될 수 있다. 대안적으로, 필요한 구성요소들 중 임의의 하나 이상 (예컨대 재조합 AAV 벡터, rep 서열, cap 서열 및/또는 헬퍼 기능성)은 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법을 사용하여 필요한 구성요소 중 하나 이상을 함유하도록 조작된 안정한 숙주 세포에 의해 제공될 수 있다. 가장 적합하게는, 그와 같은 안정한 숙주 세포는 유도성 프로모터의 조절하에 필요한 구성요소(들)를 함유하게 된다. 그러나, 필요한 구성요소(들)는 상시성 프로모터의 조절하에 있을 수 있다. 적합한 유도성 및 상시성 프로모터의 예는 본원의 트랜스진과 함께 사용하기에 적합한 조절 요소들에 대한 논의에서 제공된다. 또 다른 대안에서, 선택되는 안정한 숙주 세포는 상시성 프로모터의 조절하에 있는 선택된 구성요소(들)를, 그리고 하나 이상의 유도성 프로모터의 조절하에 있는 다른 선택된 구성요소(들)를 함유할 수 있다. 예를 들면, 293 세포 (상시성 프로모터의 조절하에 E1 헬퍼 기능성을 포함함)로부터 유래하나 유도성 프로모터의 조절하에 rep 및/또는 cap 단백질을 함유하는 안정한 숙주 세포가 생성될 수 있다. 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 또 다른 안정한 숙주 세포가 생성될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 단백질 (예컨대 MeCP2 이소형 e1과 같은 MeCP2 단백질)을 코딩하는 코딩 서열을 포함하는 핵산을 함유하는 숙주 세포에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상기한 숙주 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 숙주 세포를 포함하는 상기 조성물은 추가적으로 냉동보존제를 포함한다.
본 개시내용의 rAAV를 제조하는 데에 필요한 재조합 AAV 벡터, rep 서열, cap 서열 및 헬퍼 기능성은 어떠한 적절한 유전자 요소 (벡터)를 사용하여서도 패키지화용 숙주 세포로 전달될 수 있다. 선택되는 유전자 요소는 본원에서 기술되는 것들을 포함한 어떠한 적합한 방법에 의해서도 전달될 수 있다. 본 개시내용의 임의 실시양태를 구성하는 데에 사용되는 방법은 핵산 조작 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있으며, 유전 공학, 재조합 공학 및 합성 기술이 포함된다. 예를 들면, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y.]을 참조한다. 마찬가지로, rAAV 비리온을 생성시키는 방법이 잘 알려져 있으며, 적합한 방법의 선택이 본 개시내용에 있어서 제한이 되는 것은 아니다. 예를 들면, 문헌 [K. Fisher et al., J. Virol., 70:520-532 (1993)] 및 U.S. 특허 제5,478,745호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 재조합 AAV는 삼중 형질감염법 (U.S. 특허 제6,001,650호에 상세하게 기술되어 있음)을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적으로, 재조합 AAV는 AAV 입자로 패키지화될 재조합 AAV 벡터 (트랜스진을 포함하는 것), AAV 헬퍼 기능성 벡터 및 액세서리 기능성 벡터를 사용하여 숙주 세포를 형질감염시키는 것에 의해 제조된다. AAV 헬퍼 기능성 벡터는 증식성 AAV 복제 및 캡시드화(encapsidation)에 트랜스로 기능하는 "AAV 헬퍼 기능성" 서열 (즉 rep 및 cap)을 코딩한다. 바람직하게는, AAV 헬퍼 기능성 벡터는 조금의 검출가능한 야생형 AAV 비리온 (즉 기능성인 rep 및 cap 유전자를 함유하는 AAV 비리온)도 생성시키지 않는 효율적인 AAV 벡터 제조를 뒷받침한다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 벡터의 비-제한적인 예에는 U.S. 특허 제6,001,650호에 기술되어 있는 pHLP19 및 U.S. 특허 제6,156,303호에 기술되어 있는 pRep6cap6 벡터가 포함되며, 모두 전체적으로 본원에 참조로 포함된다. 액세서리 기능성 벡터는 비-AAV 유래 바이러스 및/또는 AAV가 복제를 위하여 의존하는 세포 기능성 (즉 "액세서리 기능성")을 위한 뉴클레오티드 서열들을 코딩한다. 액세서리 기능성에는 비제한적으로 AAV 유전자 전사 활성화, 단계 특이적 AAV mRNA 스플라이싱, AAV DNA 복제, cap 발현 생성물의 합성 및 AAV 캡시드 조립에 연관되어 있는 부분들을 포함한 AAV 복제에 필요한 기능성들이 포함된다. 바이러스-기반 액세서리 기능성은 아데노바이러스, 헤르페스바이러스 (헤르페스 심플렉스 바이러스 유형-1이 아닌 다른 것) 및 박시니아 바이러스와 같은 알려져 있는 헬퍼 바이러스들 중 어느 것으로부터 유래할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. "형질감염"이라는 용어는 세포에 의한 외래 DNA의 흡수를 지칭하는 데에 사용되는 것으로써, 외인성 DNA가 세포막 내부로 도입된 경우에 세포는 "형질감염된" 것이다. 수많은 형질감염 기술들이 관련 기술분야에 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면 문헌 [Graham et al. (1973) Virology, 52:456], [Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, a laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratories, New York], [Davis et al. (1986) Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier] 및 [Chu et al. (1981) Gene 13:197]을 참조한다. 그와 같은 기술들은 뉴클레오티드 통합 벡터 및 기타 핵산 분자와 같은 하나 이상의 외인성 핵산을 적합한 숙주 세포로 도입하는 데에 사용될 수 있다.
"숙주 세포"는 해당 물질을 함유하거나 함유할 수 있는 임의의 세포를 지칭한다. 종종, 숙주 세포는 포유동물 세포이다. 숙주 세포는 AAV 헬퍼 구축물, AAV 미니유전자 플라스미드, 액세서리 기능성 벡터, 또는 재조합 AAV의 제조와 연관되어 있는 다른 이전 DNA의 수용자로 사용될 수 있다. 상기 용어는 형질감염된 기원 세포의 자손을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용될 때의 "숙주 세포"는 외인성 DNA 서열에 의해 형질감염된 바 있는 세포를 지칭할 수 있다. 자연적이거나, 우연하거나 또는 고의적인 돌연변이로 인하여, 단일 모체 세포의 자손들이 형태구조 또는 게놈 또는 총 DNA 보체에 있어서 원래의 모체와 반드시 완전히 동일할 필요는 없을 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용될 때, "세포주"라는 용어는 시험관 내에서 연속적이거나 장기간인 성장 및 분할을 할 수 있는 세포 군집을 지칭한다. 종종, 세포주는 단일 선조 세포로부터 유래하는 클론 군집이다. 그와 같은 클론 군집의 저장 또는 이전 동안 핵형에 있어서 자발적이거나 유도된 변화가 발생할 수 있다는 것 또한 관련 기술분야에 알려져 있다. 따라서, 언급되는 세포주로부터 유래하는 세포들은 조상 세포 또는 배양물과 정확하게 동일하지는 않을 수 있는데, 언급되는 세포주는 그와 같은 변이들을 포괄한다.
본원에서 사용될 때, "재조합 세포"라는 용어는 생물학적으로-활성인 폴리펩티드의 전사 또는 생물학적으로 활성인 핵산 예컨대 RNA의 생성으로 이어지는 DNA 분절과 같은 외인성 DNA 분절이 도입되어 있는 세포를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "벡터"라는 용어에는 적정한 조절 요소와 결합될 경우 복제를 할 수 있으며 세포들 사이에서 유전자 서열을 이전할 수 있는 임의의 유전자 요소, 예컨대 플라스미드, 파지, 트랜스포손, 코스미드, 염색체, 인공 염색체, 바이러스, 비리온 등이 포함된다. 따라서, 상기 용어에는 클로닝 및 발현 비히클은 물론, 바이러스 벡터도 포함된다. 일부 실시양태에서, 유용한 벡터는 전사될 핵산 분절이 프로모터의 전사 조절하에 배치되는 벡터인 것으로 생각된다. "프로모터"는 유전자의 특이적인 전사를 개시하는 데에 필요한, 세포의 합성 기구 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는 DNA 서열을 지칭한다. "작용가능하게 배치된", "조절하에 있는" 또는 "전사 조절하에 있는"이라는 구는 프로모터가 RNA 폴리머라제 개시 및 유전자의 발현을 조절하는 핵산과 관련하여 올바른 위치 및 배향으로 존재한다는 것을 의미한다. "발현 벡터 또는 구축물"이라는 용어는 서열을 코딩하는 핵산의 일부 또는 전체가 전사될 수 있는 핵산을 포함하는 임의 유형의 유전자 구축물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 발현에는 예를 들면 전사되는 유전자로부터 생물학적으로-활성인 폴리펩티드 생성물 또는 기능성 RNA (예컨대 안내 RNA)를 생성시키기 위한 핵산의 전사가 포함된다. 본 개시내용의 rAAV를 제조하기 위한 원하는 AAV 캡시드에의 재조합 벡터의 전기한 패키지화 방법이 제한되는 것을 의미하는 것은 아니며, 숙련 기술자라면 다른 적합한 방법이 떠오르게 될 것이다.
투여 방법
본 개시내용에 의해 기술되는 조성물 (예컨대 재조합 핵산, rAAV, 제약 조성물 등)은 관련 기술분야에 알려져 있는 임의의 적절한 방법에 따라 대상체에게 전달될 수 있다. 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 캐리어 (즉 조성물 중의 것)에 현탁된 조성물 (예컨대 재조합 핵산, rAAV, 제약 조성물 등)이 대상체, 즉 숙주 동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 고양이, 개, 양, 토끼, 말, 소, 염소, 돼지, 기니 피그, 햄스터, 닭, 칠면조 또는 비-인간 영장류 (예컨대 마카크)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 숙주 동물에 인간이 포함되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1년 미만의 연령, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개월의 연령이다.
포유동물 대상체에의 조성물의 전달은 예를 들면 전신 주사 (예컨대 정맥내 주사) 또는 수막강내 주사에 의할 수 있다. 대상체 CNS에 조성물을 투여하는 추가적인 방법들, 예를 들면 두개내 주사, 선조체내 주사 등이 사용될 수도 있다. 투여 방법들의 조합 (예컨대 국소 투여와 기질내 주사) 역시 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 단독, 또는 하나 이상의 다른 바이러스 (예컨대 하나 이상의 다른 트랜스진을 코딩하여 보유하는 제2의 rAAV)와의 조합으로써 rAAV를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 각각 하나 이상의 서로 다른 트랜스진을 가지는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 이상의 서로 다른 rAAV를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 추가적으로 제약상 허용되는 캐리어를 포함한다. 적합한 캐리어는 조성물이 안내되는 지시의 관점에서 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 한 가지 적합한 캐리어로는 다양한 완충 용액과 배합될 수 있는 식염수가 포함된다 (예컨대 포스페이트 완충 식염수). 다른 대표적인 캐리어에는 멸균 식염수, 락토스, 수크로스, 칼슘 포스페이트, 젤라틴, 덱스트란, 아가, 펙틴, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 물이 포함된다. 캐리어의 선택이 본 개시내용의 제한이 되는 것은 아니다.
임의적으로, 본 개시내용의 조성물은 재조합 핵산 또는 rAAV 및 캐리어(들) 이외에 다른 제약용 성분들, 예컨대 보존제 또는 화학적 안정화제를 함유할 수 있다. 적합한 대표적인 보존제에는 클로로부탄올, 칼륨 소르베이트, 소르브산, 이산화 황, 프로필 갈레이트, 파라벤, 에틸 바닐린, 글리세린, 페놀 및 파라클로로페놀이 포함된다. 적합한 화학적 안정화제에는 젤라틴 및 알부민이 포함된다.
조성물은 원하는 조직 (예컨대 CNS 조직)의 세포를 형질감염시키기에, 그리고 과도한 부작용 없이 충분한 수준의 유전자 전달 및 발현을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 제약상 허용되는 투여 경로의 예에는 선택된 기관으로의 직접 전달 (예컨대 눈으로의 기질내 전달), 경구, 흡입 (비내 및 기관내 전달 포함), 안내, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 종양내 및 기타 비경구 투여 경로가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 원할 경우, 투여 경로들이 조합될 수도 있다.
특정 "치료 효과"를 달성하는 데에 필요한 rAAV 비리온의 투여량, 예를 들면 체중 킬로그램 당/게놈 사본수 (GC/kg)로 나타낸 투여량 단위는 비제한적으로 하기를 포함한 몇 가지 인자들을 기준으로 가변적이게 된다: rAAV 비리온 투여의 경로, 치료 효과를 달성하는 데에 필요한 유전자 또는 RNA 발현의 수준, 치료되는 구체적인 질환 또는 장애, 및 유전자 또는 RNA 생성물의 안정성. 관련 기술분야 통상의 기술자라면 상기언급된 인자들은 물론 기타 인자들을 기준으로 특정 질환 또는 장애를 가지고 있는 환자들을 치료하기 위한 rAAV 비리온 투여량 범위를 용이하게 결정할 수 있다.
조성물 (예컨대 재조합 핵산, rAAV, 제약 조성물 등)의 유효량은 원하는 조직을 표적으로 하여 동물을 표적 감염시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, rAAV의 유효량은 안정한 체세포 유전자이전 동물 모델을 생성시키기에 충분한 양이다. 유효량은 일차적으로 대상체의 종, 연령, 체중, 건강, 그리고 표적화될 조직과 같은 인자들에 따라 달라지게 되며, 그에 따라 동물 및 조직간에 가변적일 수 있다. 예를 들면, rAAV의 유효량은 일반적으로 약 109 내지 1016개의 게놈 사본을 함유하는 용액 약 1 ml 내지 약 100 ml의 범위이다. 일부 경우에는, 약 1011 내지 1013개 사이 rAAV 게놈 사본의 투약량이 적절하다. 특정 실시양태에서는, 1010 또는 1011개의 rAAV 게놈 사본이 CNS 조직 (예컨대 각막 조직)을 표적화하는 데에 효과적이다. 일부 경우에, 안정한 유전자이전 동물은 다수의 rAAV 투여에 의해 생성된다.
일부 실시양태에서, 조성물의 투여분은 역일(calendar day) (예컨대 24-시간 기간) 당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여분은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 역일 당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여분은 역주(calendar week) (예컨대 7 역일) 당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 투여분은 격주 (예컨대 2 역주 기간에 1회) 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 투여분은 역월(calendar month) 당 1회 (예컨대 30 역일에 1회) 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 투여분은 6 역월 당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 투여분은 역년(calendar year) (예컨대 365일 또는 윤년의 경우 366일) 당 1회 이하로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특히 고농의 rAAV가 존재하는 경우 (예컨대 ~1013 GC/ml 또는 그 이상) 조성물 중 AAV 입자의 응집을 감소시키도록 배합된다. 예를 들면 계면활성제의 첨가, pH 조정, 염 농도 조정 등을 포함하여, 응집을 감소시키기 위한 적절한 방법들이 사용될 수도 있다 (예컨대 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Wright FR, et al., Molecular Therapy (2005) 12, 171-178] 참조).
제약상-허용되는 부형제 및 캐리어 용액의 배합에 대해서는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는데, 다양한 치료 요법에서의 본원에서 기술되는 특정 조성물을 사용하기 위한 적합한 투여 및 치료 요법의 개발도 그러하다. 통상적으로, 이러한 배합물은 적어도 약 0.1 % 또는 그 이상의 활성 화합물을 함유할 수 있지만, 활성 성분(들)의 상기 백분율은 당연히 가변적일 수 있으며, 편리하게도 총 배합물 중량 또는 부피의 약 1 또는 2 % 내지 약 70 % 또는 80 % 또는 그 이상 사이일 수 있다. 물론, 각 치료상-유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 어떠한 주어진 화합물의 단위 투여분에서도 적합한 투약량이 수득되게 되는 방식으로 준비될 수 있다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 그와 같은 제약용 배합물을 제조함에 있어서 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물 저장 수명과 같은 인자들은 물론, 다른 약학적 고려사항들을 고려하게 될 것이므로, 말 그대로 다양한 투약량 및 치료 요법들이 바람직할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 적합하게 배합된 제약 조성물 상태인 조성물 (예컨대 재조합 핵산, rAAV, 제약 조성물 등)은 직접 표적 조직에, 예를 들면 직접 CNS 조직 (예컨대 뇌, 척수 등)으로 전달된다. 그러나, 특정 상황에서는, 또 다른 경로, 예컨대 피하, 췌장내, 비내, 비경구, 정맥내, 근육내, 수막강내 또는 경구, 복강내로, 또는 흡입에 의해 별도로, 또는 부가적으로 조성물을 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서는, U.S. 특허 제5,543,158호; 5,641,515호 및 5,399,363호 (각각 그 전체가 구체적으로 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있는 바와 같은 투여 양태들이 rAAV를 전달하는 데에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바람직한 투여 양식은 정맥내 주사에 의한 것이다.
주사가능 용도에 적합한 제약용 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액, 그리고 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서, 그리고 오일 중에서 제조될 수도 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건하에서, 이러한 조제물들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다. 많은 경우에서, 상기 형태는 멸균되며, 용이한 주사성(syringability)이 존재하는 정도까지 유동성이다. 그것은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 캐리어는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적정한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균 및 항진균 작용제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에서, 등장화제, 예를 들면 당 또는 나트륨 클로라이드를 포함시키는 것이 바람직하게 된다. 주사가능 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물 중 사용에 의해 달성될 수 있다.
주사가능 수용액 투여의 경우, 예를 들면 용액은 필요에 따라 적합하게 완충된 것, 및 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장화된 액체 희석제일 수 있다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여서는, 적합한 멸균 수성 매체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 1 투약량이 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 용해된 후, 1000 ml의 피하주입 유체에 첨가되거나, 또는 제안된 주입 부위에 주사되는 것 중 어느 하나일 수 있다 (예를 들면 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580] 참조). 숙주의 조건에 따라 약간의 투약량 변이는 반드시 발생하게 된다. 어떠한 경우에도, 투여를 담당하는 사람이 개별 숙주를 위한 적절한 투여량을 결정하게 된다.
멸균 주사가능 용액은 필요에 따라 본원에서 열거되는 다양한 다른 성분들과 함께 조성물 (예컨대 재조합 핵산, rAAV, 제약 조성물 등)을 필요한 양으로 적절한 용매에 혼입한 후, 이어서 여과 멸균하는 것에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 상기에서 열거된 것들에 속하는 기본 분산 매체 및 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분들을 혼입하는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사가능 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 그들의 미리 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 더하기 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 산출하는 진공-건조 및 냉동-건조 기술이다.
본원에서 개시되는 조성물 (예컨대 재조합 핵산, rAAV, 제약 조성물 등)은 중성 또는 염 형태로 배합될 수도 있다. 제약상-허용되는 염에는 산 부가염 (단백질의 유리 아미노기에 의해 형성됨)이 포함되는데, 예를 들면 염산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기 산과 형성된다. 유리 카르복실 기를 사용하여 형성되는 염은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 히드록시드와 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래할 수 있다. 배합시, 용액은 투약 배합물과 상용성인 방식으로, 그리고 치료적으로 유효한 만큼의 양으로 투여되게 된다. 배합물은 주사가능 용액, 약물-방출 캡슐 등과 같은 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다.
본원에서 사용될 때, "캐리어"에는 임의의 모든 용매, 분산 매체, 비히클, 코팅, 희석제, 항세균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 완충제, 캐리어 용액, 현탁액, 콜로이드 등이 포함된다. 제약 활성 물질용으로의 그와 같은 매체 및 작용제들의 사용에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 보충 활성 성분이 조성물에 혼입될 수도 있다. "제약상-허용되는"이라는 구는 숙주에게 투여되었을 때 알레르기 반응 또는 유사한 원치 않는 반응을 야기하지 않는 분자 물질 및 조성물을 지칭한다.
적합한 숙주 세포에의 본 개시내용의 조성물의 도입을 위하여, 리포좀, 나노캡슐, 미세입자, 미세구체, 지질 입자, 소포 등과 같은 전달 비히클이 사용될 수 있다. 특히, rAAV 벡터 전달 트랜스진은 지질 입자, 리포좀, 소포, 나노구체 또는 나노입자 등 중 어느 하나에의 캡슐화된 전달용으로 제제화될 수 있다.
그와 같은 제제는 본원에서 개시되는 핵산 또는 rAAV 구축물의 제약상 허용되는 배합물의 도입에 바람직할 수 있다. 리포좀의 형성 및 사용에 대해서는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 일반적으로 알려져 있다. 최근에는, 향상된 혈청 안정성 및 순환 반감기를 가지는 리포좀이 개발되었다 (U.S. 특허 제5,741,516호). 또한, 잠재적인 약물 캐리어로서의 리포좀 및 리포좀 유사 조제물의 다양한 방법들이 기술되어 있다 (U.S. 특허 제5,567,434호; 5,552,157호; 5,565,213호; 5,738,868호 및 5,795,587호).
리포좀은 다른 절차에 의한 형질감염에 대해서는 보통 내성인 수많은 세포 유형과 함께 성공적으로 사용되어 왔다. 또한, 리포좀에는 바이러스-기반 전달 시스템에서 통상적인 DNA 길이 제약이 없다. 리포좀은 다양한 배양 세포주 및 동물에 유전자, 약물, 방사선치료제, 바이러스, 전사 인자 및 알로스테리형 이펙터(allosteric effector)를 도입하는 데에 효과적으로 사용되어 왔다. 또한, 리포좀-매개 약물 전달의 효과성을 조사하는 몇 가지 성공적인 임상 시험들이 완료된 바 있다.
리포좀은 수성 매체 중에 분산되어 자발적으로 다층상 동심 이중층 소포 (다층상 소포 (MLV)로도 지칭됨)를 형성하는 인지질로부터 형성된다. MLV는 일반적으로 25 nm 내지 4 ㎛의 직경을 가진다. MLV의 초음파처리는 200 내지 500 .ANG. 범위의 직경을 가지며 코어에 수용액을 함유하는 소형 단층상 소포 (SUV)의 형성을 발생시킨다.
대안적으로, rAAV의 나노캡슐 제제가 사용될 수 있다. 나노캡슐은 일반적으로 안정하고 재현가능한 방식으로 물질을 포획할 수 있다. 세포내 중합체 과부하로 인한 부작용을 방지하기 위하여, 그와 같은 초미세 입자 (0.1 ㎛ 가량의 크기)는 생체 내에서 분해될 수 있는 중합체를 사용하여 설계되어야 한다. 이러한 요건을 충족하는 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자가 사용 고려된다.
레트
증후군의 치료 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 레트 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 레트 증후군은 예를 들면 문헌 [Suter et al. J Autism Dev Disord. 2014 Mar; 44(3): 703-711]에 기술되어 있는 바와 같은 MeCP2 유전자에서의 하나 이상 기능 상실 돌연변이에 의해 야기되는 유전성 신경학적 장애이다. 일부 실시양태에서, 레트 증후군이 있는 대상체는 MeCP2 유전자에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 기능 상실 돌연변이를 가진다.
본원에서 사용될 때, "치료", "치료하는 것: 및 "치료법"이라는 용어들은 치료적 치료 및 예방 또는 방지 조작을 지칭한다. 상기 용어들에는 또한 기존의 증상을 개선하는 것, 추가적인 증상을 예방하는 것, 증상의 기본 원인을 개선하거나 예방하는 것, 증상, 예를 들면 기능 상실 돌연변이에 의해 야기되는 질환과 연관되어 있는 증상, 예를 들면 레트 증후군의 원인을 예방하거나 반전시키는 것이 포함된다. 따라서, 상기 용어들은 장애 (예컨대 레트 증후군)가 있거나 해당 장애를 발병할 가능성이 있는 대상체에게 유익한 결과가 제공된다는 것을 나타낸다. 또한, "치료"라는 용어는 질환, 질환의 증상 또는 질환의 소인을 고치거나, 치유하거나, 경감하거나, 완화하거나, 변경하거나, 구제하거나, 개선하거나, 회복시키거나, 거기에 영향을 주는 것을 목적으로 하는, 질환, 질환의 증상 또는 질환의 소인이 있을 수 있는 대상체, 또는 대상체 유래의 단리된 조직 또는 세포주에의 작용제 (예컨대 치료제 또는 치료 조성물)의 적용 또는 투여로 정의된다.
치료제 또는 치료 조성물은 특정 질환 (예컨대 레트 증후군)의 증상을 예방하고/거나 감소시키는 제약상 허용되는 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 치료 조성물은 레트 증후군의 증상을 예방하고/거나 감소시키는 제약 조성물일 수 있다. 본 발명의 치료 조성물은 어떠한 적합한 형태로도 제공될 것으로 생각된다. 치료 조성물의 형태는 본원에서 기술되는 바와 같은 투여 양식을 포함한 수많은 인자들에 따라 달라지게 된다. 치료 조성물은 본원에서 기술되는 바와 같은 기타 성분들 중에서도 특히 희석제, 아주반트 및 부형제를 함유할 수 있다.
[
실시예
]
실시예
1: 시험관 내에서의 인간
MeCP2
이소형 e1의 유전자 발현 분석
대략 80 %의 레트 사례가 성숙한 뉴런에서 고농도로 발현되는 광범위 발현 후성 조절인자인 메틸 CpG 결합 단백질 2 (MeCP2)를 코딩하는 X-연관 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기된다. 대부분의 레트 환자는 MeCP2의 정상 및 돌연변이 대립유전자를 보유한다. 질환은 정상적인 대립유전자의 불활성화로 인하여 ~50 %의 뉴런이 MeCP2 결핍인 무작위 X-염색체 불활성화에 기인하는 반면, 다른 ~50 %의 뉴런에서는 돌연변이 대립유전자가 침묵화되고, 야생형 MeCP2의 정상적인 발현이 유지된다. CNS에서의 MeCP2 결핍의 불균질성은 레트 증후군의 유전자 치료 접근법의 개발에 있어서 중요한 의미를 가진다. 레트 마우스 모델에서, 성체에서의 정상적인 MeCP2 발현의 복구 후 신경학적 표현형의 반전가능성이 관찰되었다. 이러한 유전자이전 실험에서, 복구되는 MeCP2 발현은 그의 고유 게놈 좌위로부터 추진되었으며, 뇌의 대부분의 세포에서 활성화가 달성되었다. 그러나, 체세포 유전자 전달은 이러한 성공들 중 어느 것도 아직 재현하지 못하고 있다.
일반적으로, MeCP2는 매우 좁은 안전 발현 농도 범위를 가지는데, MeCP2 좌위가 중복되어 있는 환자는 통상적으로 지연된 운동 및 인지 발생은 물론, 심각한 지적 손상을 나타내기 때문이다. 유전자이전 마우스 모델에서의 실험은 이와 같은 개념을 확증하는데, MeCP2의 이소 발현이 야생형 동물에서는 독성이나, 배아 발생 동안 트랜스진 발현이 개시되는 경우에는 MeCP2-결핍 마우스의 질환 표현형을 개선하는 데에 있어서 안전하며 부분적으로 효과적이다. 특히, MeCP2 유전자는 대안적으로 스플라이싱되어 MeCP2-e1 및 MeCP2-e2로 지칭되는 서로 다른 N 말단을 가지는 2종의 단백질을 생성시킨다. MeCP2 좌위 중복이 있는 환자는 양 MeCP2 이소형을 과발현한다. 이에 따라, MeCP2 좌위 중복이 있는 환자에서의 증상 및 유전자이전 마우스에서의 결과는 MeCP2-e2 이소형의 과발현 및 발생 동안의 트랜스진 발현의 시점에 의해 설명될 수 있다.
지금까지의 AAV9-MeCP2-e1 치료 실험은 신생아 혈관내 (IV) 또는 뇌실내 (ICV) 전달에 초점을 맞추고 있었으며, 일부 경우에는 치명적인 간 독성 및 뒷다리 접힘에 직면하였었다. 또한, 해당 실험들에서 치료된 마우스의 연령이 반드시 대부분의 레트 환자에서 이루어질 가능성이 있는 것에 해당하지는 않았는데, 아마도 증상 발병 (6-18개월) 이후에 치료되었을 것이다. 인간에서, 시냅스형성의 일차 단계는 처음 2년 이내에 이루어지는데, 뉴런에서의 비-CG DNA 메틸화의 빠른 증가는 물론 레트 환자에서의 증상의 발병과 일치한다. 마우스에서는, 2 내지 4주령 사이에 시냅스형성이 이루어진다. 따라서, 출생-후 일수 0-1을 넘어 적절한 발생 단계에서 AAV-MeCP2 유전자 전달의 효능 및 잠재적인 독성을 조사하는 것이 중요하다. 또한, CNS 장애를 치료하기 위하여 전신성 AAV 유전자 전달을 실시하는 데에 있어서의 중요한 제한은 신체에서 최고의 AAV 친화성을 가지는 기관인 간과 같은 뇌가 아닌 다른 기관의 형질도입이다.
말초 기관에서의 유전자 발현을 제거하고 또한 MeCP2의 발현을 자가-조절하는 일련의 새로운 AAV-MeCP2 벡터들을 설계하였다. 일반적으로, MeCP2 mRNA는 짧거나 (1.8 kb) 긴 (~10 kb) 3'UTR 중 어느 하나를 보유하는데, 뇌에서는 후자가 주된 이소형 발현이다. 본 실시예에서 기술되는 MeCP2 mRNA 구축물은 MeCP2 이소형-e1 단백질 코딩 서열 및 몇 가지 miRNA 조절 요소들 (MRE)을 포함한다. CNS에서의 MeCP2의 번역은 MeCP2 발현에 반응하는 뇌 유래 신경영양 인자 (BNDF) 농도의 변화를 포함하는 항상성 메커니즘을 통하여 miR-132에 의해 조절되는 것으로 관찰되었다 (도 1a). 이와 같은 메커니즘을 바탕으로, 고정된 수의 miR-1 및 miR-122용 MRE (예컨대 3x-miR-1 및 3x-mir-122 결합 부위)와 연계된 점증하는 수의 miR-132 MRE (예컨대 miR-132 결합 부위)를 가지는 일련의 AAV-MeCP2 벡터는 골격근 및 간에서의 AAV 유전자 발현을 탈-표적화한다 (도 1b).
일련의 시험관내 실험들을 수행하였다. 간단하게 말하자면, 30,000 gc/세포의 AAV2-MeCP2를 사용하여 4일 동안 HEK293T 세포를 형질감염시켰다. 도 2a-2b는 웨스턴 블럿에 의해 측정하였을 때의 HEK293T 세포에서의 AAV2-MeCP2의 효과적인 발현 (도 2a) 및 표준화된 단백질 발현 검정 (도 2b)을 나타낸다. 도 2c는 30,000 gc/세포의 투여량으로 4일 동안 AAV2-MeCP2에 의해 형질도입된 293T 세포의 독성 프로파일을 나타낸다.
마우스 일차 피질 뉴런에서의 투여량 반응 연구는 AAV-GFP 및 AAV-MeCP2 벡터에서 세포 생존에 대하여 유사한 효과를 나타냄으로써 (도 3a), 짧은 마우스 MeCP2 프로모터 (-223 내지 +56)로부터의 myc-태그화된 인간 MeCP2의 발현이 배양물 중 일차 뉴런에 대하여 비-독성임을 표시하였다. 또한, MeCP2-myc 단백질 농도는 MeCP2-myc 전사체에 존재하는 miR-132 MRE (예컨대 miR-132 결합 부위)의 수에 반비례하는 것으로 관찰되었다 (도 3b). 도 3c는 AAV 감염 5일 후의 AAV2-MeCP2에 반응하는 miR-132 발현을 나타낸다.
실시예
2:
AAV
-
MeCP2
전신 전달 후의 야생형 마우스에서의 인간
MeCP2
이소형 e1의 유전자 발현 분석
실시예 1에서 기술된 miR-132 표적 서열의 삽입에 의해 MeCP2 농도를 타이터링하는(titer) 능력을 입증하는 시험관내 관찰을 확장하기 위하여, 출생-후 1일차 야생형 마우스에 안면 동맥을 통하여 0, 1x, 2x 또는 3x miR-132 표적 서열을 포함하는 인간 MeCP2의 e1 이소형을 코딩하는 AAV를 주사하였다 (예컨대 두개내 주사). 뇌 조직의 유전자 발현 분석은 MeCP2 농도가 miR132 표적 서열의 수에 반비례한다는 것을 표시하였다 (도 4a-4c).
일부 실시양태에서, 소정 AAV 혈청형의 전신 투여는 중추 신경계 외부의 조직을 형질도입시킬 수 있는데, 간, 심장 및 골격 조직에서의 MeCP2의 상승된 발현은 유해한 생리학적 결과와 연관되는 것으로 관찰되었다. 심장 및 간 MeCP2 형질도입을 최소화하기 위하여, 본 개시내용에 의해 기술되는 AAV-MeCP2 벡터는 적어도 하나의 miR-1 (예컨대 3x-miR-1) 및 적어도 하나의 miR-122 (예컨대 3x-miR-122) 표적 서열 (예컨대 결합 부위)를 포함함으로써, 각각 심장 및 간에서의 MeCP2 발현을 탈-표적화한다. e2 인간 MeCP2 (검출가능하지 않았음), 그리고 e1 및 e2 마우스 MeCP2 (변화하지 않았음)에 대한 프라이머를 사용한 qRT-PCR 분석을 수행하였다. 야생형 동물 유래 심장 및 간 조직의 유전자 발현 분석은 뇌에서에 비해 실질적으로 감소되는 발현으로 입증되는 바와 같이 MeCP2가 심장 및 간에서 효과적으로 탈-표적화됨을 표시하였다 (도 4a 및 도 5).
실시예
3: 자가-조절
AAV
-
MeCP2
벡터의 치료 효능 및 안전성
마우스에서 AAV-MeCP2-e1 벡터의 치료 효능 및 안전성을 조사한다. 일부 실시양태에서는 AAV-PHP.B 캡시드 단백질을 사용하는데, 이와 같은 캡시드가 향상된 뉴런 형질도입 효율을 가지고 있기 때문이다. 4주령의 Mecp2-무효화(null) 마우스 (Mecp2tm1.1Bird/J; 수컷-/y 및 암컷+/-)를 서로 다른 MRE 카세트를 보유하는 AAV-PHP.B-MeCP2-e1 벡터의 전신 투여 (예컨대 1E11, 3E11, 1E12 vg/마우스의 벡터 투여량)에 의해 치료하고, 2주마다 체중 및 표현형 점수를 모니터링한다. 대조로는 비히클이 주사된 MeCP2/Mecp2tm1 . 1Bird 마우스 및 야생형 마우스를 사용한다. 주사-후 8주차에 각 코호트(cohort) 마우스의 하위세트 (n=8; 4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷)를 희생시키고, 웨스턴 블럿에 의해 MeCP2 발현을 정량한 후, 군간에 교차하여 비교한다. MeCP2 및 뉴런의 이중 면역형광 염색 (뉴런 마커 NeuN 사용)에 의해 뇌에서의 형질도입 효율을 평가하고, 피질, 선조체, 시상, 해마 및 소뇌에서의 형질도입된 뉴런 (MeCP2+, NeuN+)의 정량을 수행한다. 뇌 절편의 웨스턴 블럿 및 면역염색에 의해 PSD-95의 농도를 평가하며, PSD-95는 MeCP2-무효화 마우스에서는 뇌에서 그의 농도가 감소되는, 시냅스 성숙에 있어서의 핵심 스캐폴드(scaffold) 단백질이다.
벡터 생체분포 분석을 수행하기 위하여, CNS 및 말초 기관의 서로 다른 영역으로부터 게놈 DNA를 단리한 후, 디지털 PCR에 의해 분석한다. MeCP2-무효화 마우스의 호흡 패턴 및 무호흡 특징을 평가하기 위한 거동 (예컨대 개방된 필드; 사회적 상호작용) 및 운동 성능 (예컨대 회전막대, 격자 보행)의 생존 및 장기 분석은 물론, 전신체 체적변동기록법용으로 또 다른 각 코호트 동물의 하위세트 (n=16; 8 마리의 수컷 및 8 마리의 암컷)를 사용한다. 종말점 연구는 치료 후 8주에서의 것과 동일하다. 독성의 증거에 대하여 CNS 및 말초 조직을 평가하기 위하여, 7, 30, 90 및 180일에서의 종말점을 사용하는 상기에서 표시된 것들과 동일한 투여량을 사용한 투여량 상승보정 연구에서, 야생형 마우스도 벡터의 안정성에 대해 평가한다. AAV 벡터 생체분포 및 MeCP2 발현도 평가한다.
실시예
4: 서로 다른 신경 시스템 발생 단계에서의
AAV
-
MeCP2
유전자 전달 후의 형질도입된 뉴런의 게놈/
전사체에서의
변화 특성화
레트를 위한 안전하고 효과적인 유전자 치료 접근법의 개발에 있어서의 핵심적인 측면은 형질도입된 뉴런의 후성적 특징 및 전사체 프로파일에 대한 새로운 MeCP2 발현의 영향을 상세하게 특성화하는 것이다. 이와 같은 목적으로, IRES-GFP 카세트를 보유하는 AAV-PHP.B-MeCP2-e1 벡터를 제조하고, FACS 또는 레이저 포획 미세절제 중 어느 하나에 의해 뇌, 소뇌 및 척수로부터 형질도입된 GFP+ 세포를 단리시킨 후, 이어서 전체 게놈 비술파이트 서열분석 (메틸C-Seq), 소형 RNA-seq (마이크로RNA) 및 RNA-Seq (mRNA 및 비-코딩 RNA)를 수행한다. MeCP2-/y 수컷, MeCP2-/+ 암컷 및 야생형 대조 (수컷 및 암컷)에 1, 7, 14 및 28일차는 물론 12주령에 최적 투여량으로 AAV-PHP.B-MeCP2-e1-IRES-GFP, 대조 벡터 (MeCP2 cDNA가 없는 것) 및 비히클의 전신 주사를 투여한다. 주사 1 또는 3개월 후, 마우스 (n=8; 4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷)를 안락사시켜 상기에서 표시된 파라미터들을 평가한다. MeCP2 발현에 반응하여 과발현되는 마이크로RNA에 대한 정보를 사용하여, miR-132를 바탕으로 하는 것 이외의 추가적인 유전자 발현 조절 계층들을 확립한다.
실시예
5: 서로 다른 발생 단계에서의 개재의 함수로서의 치료 성공 또는 신경학적 증상 발병에 대한 MeCP2 이소형들의 기여
MeCP2 좌위 중복이 있는 환자 (정상을 ~2-배 상회) 및 유전자이전 마우스 모델 양자에서, 생리학적으로 정상인 수준을 1.6- 내지 6-배 상회하는 MeCP2 발현이 신경학적 증상들을 야기하는 것으로 관찰되었다. 환자와 유전자이전 마우스 모델 사이의 다른 공통성은 모두 e1 이소형과 달리 배양물에서 일차 뉴런에 대하여 독성인 것으로 보이는 MeCP2-e2 이소형을 과발현한다는 것이다. 일부 실시양태에서, 이와 같은 독성 효과는 돌연변이가 레트 증후군과 연관되는 또 다른 유전자인 FoxG1의 공동-발현에 의해 제거된다. 일부 실시양태에서, MeCP2와의 FoxG1의 공동-발현은 MeCP2 과발현과 연관되어 있는 부작용을 조절하는 추가적인 메커니즘이다. MeCP2-/y 수컷, MeCP2+/- 암컷 및 야생형 연령 일치 대조에서 MeCP-e1, MeCP2-e2, MeCP2-e2 및 FoxG1, 또는 FoxG1 단독이 코딩되어 있는 AAV-PHP.B 벡터를 사용한 치료적이며 안전한 에피게놈/전사체 실험을 수행한다.
[서열]
>서열식별번호: 1; 인간 MeCP2 이소형 e1 아미노산 서열 (NM_001110792)
>서열식별번호: 2; 인간 MeCP2 이소형 e2 아미노산 서열 (NM_004992)
>서열식별번호: 3; 마우스 MeCP2 프로모터 DNA 서열
>서열식별번호: 4; miR-122 결합 부위 DNA 서열
>서열식별번호: 5; miR-1 결합 부위 DNA 서열
>서열식별번호: 6; miR-132 결합 부위 DNA 서열
>서열식별번호: 7; MeCP2 시험관내 구축물 핵산 서열 (scAAV-Mec229-hMeCP2-miR132(1x)miR122-1(3x) 플라스미드)
>서열식별번호: 8; MeCP2 시험관내 구축물 핵산 서열 (scAAV-Mec229-hMeCP2-miR132(2x)miR122-1(3x) 플라스미드)
>서열식별번호: 9; MeCP2 시험관내 구축물 핵산 서열 (scAAV-Mec229-hMeCP2-miR132(3x) miR122-1(3x) 플라스미드)
>서열식별번호: 10; MeCP2 생체내 구축물 핵산 서열 (scAAV-Mec229-hMeCP2-miR132(1x)miR122-1(3x) 벡터 게놈)
>서열식별번호: 11; MeCP2 생체내 구축물 핵산 서열 (scAAV-Mec229-hMeCP2-miR132(2x)miR122-1(3x) 벡터 게놈)
>서열식별번호: 12; MeCP2 생체내 구축물 핵산 서열 (scAAV-Mec229-hMeCP2-miR132(3x) miR122-1(3x) 벡터 게놈)
>서열식별번호: 13; AAV2 캡시드 아미노산 서열
>서열식별번호:14; AAV9 캡시드 아미노산 서열
>서열식별번호: 15; AAV-PHP.B 캡시드 아미노산 서열
SEQUENCE LISTING
<110> UNIVERSITY OF MASSACHUSETTS
<120> SELF-REGULATING AAV VECTORS FOR SAFE EXPRESSION OF MECP2 IN RETT
SYNDROME
<130> U0120.70091WO00
<140> NOT YET ASSIGNED
<141> 2018-06-06
<150> US 62/516,060
<151> 2017-06-06
<160> 15
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 498
<212> PRT
<213> Human
<400> 1
Met Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Glu Glu Glu Arg Leu Glu Glu Lys Ser Glu Asp Gln Asp Leu Gln Gly
20 25 30
Leu Lys Asp Lys Pro Leu Lys Phe Lys Lys Val Lys Lys Asp Lys Lys
35 40 45
Glu Glu Lys Glu Gly Lys His Glu Pro Val Gln Pro Ser Ala His His
50 55 60
Ser Ala Glu Pro Ala Glu Ala Gly Lys Ala Glu Thr Ser Glu Gly Ser
65 70 75 80
Gly Ser Ala Pro Ala Val Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Lys Gln Arg
85 90 95
Arg Ser Ile Ile Arg Asp Arg Gly Pro Met Tyr Asp Asp Pro Thr Leu
100 105 110
Pro Glu Gly Trp Thr Arg Lys Leu Lys Gln Arg Lys Ser Gly Arg Ser
115 120 125
Ala Gly Lys Tyr Asp Val Tyr Leu Ile Asn Pro Gln Gly Lys Ala Phe
130 135 140
Arg Ser Lys Val Glu Leu Ile Ala Tyr Phe Glu Lys Val Gly Asp Thr
145 150 155 160
Ser Leu Asp Pro Asn Asp Phe Asp Phe Thr Val Thr Gly Arg Gly Ser
165 170 175
Pro Ser Arg Arg Glu Gln Lys Pro Pro Lys Lys Pro Lys Ser Pro Lys
180 185 190
Ala Pro Gly Thr Gly Arg Gly Arg Gly Arg Pro Lys Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Thr Arg Pro Lys Ala Ala Thr Ser Glu Gly Val Gln Val Lys Arg Val
210 215 220
Leu Glu Lys Ser Pro Gly Lys Leu Leu Val Lys Met Pro Phe Gln Thr
225 230 235 240
Ser Pro Gly Gly Lys Ala Glu Gly Gly Gly Ala Thr Thr Ser Thr Gln
245 250 255
Val Met Val Ile Lys Arg Pro Gly Arg Lys Arg Lys Ala Glu Ala Asp
260 265 270
Pro Gln Ala Ile Pro Lys Lys Arg Gly Arg Lys Pro Gly Ser Val Val
275 280 285
Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ala Lys Lys Lys Ala Val Lys Glu Ser Ser
290 295 300
Ile Arg Ser Val Gln Glu Thr Val Leu Pro Ile Lys Lys Arg Lys Thr
305 310 315 320
Arg Glu Thr Val Ser Ile Glu Val Lys Glu Val Val Lys Pro Leu Leu
325 330 335
Val Ser Thr Leu Gly Glu Lys Ser Gly Lys Gly Leu Lys Thr Cys Lys
340 345 350
Ser Pro Gly Arg Lys Ser Lys Glu Ser Ser Pro Lys Gly Arg Ser Ser
355 360 365
Ser Ala Ser Ser Pro Pro Lys Lys Glu His His His His His His His
370 375 380
Ser Glu Ser Pro Lys Ala Pro Val Pro Leu Leu Pro Pro Leu Pro Pro
385 390 395 400
Pro Pro Pro Glu Pro Glu Ser Ser Glu Asp Pro Thr Ser Pro Pro Glu
405 410 415
Pro Gln Asp Leu Ser Ser Ser Val Cys Lys Glu Glu Lys Met Pro Arg
420 425 430
Gly Gly Ser Leu Glu Ser Asp Gly Cys Pro Lys Glu Pro Ala Lys Thr
435 440 445
Gln Pro Ala Val Ala Thr Ala Ala Thr Ala Ala Glu Lys Tyr Lys His
450 455 460
Arg Gly Glu Gly Glu Arg Lys Asp Ile Val Ser Ser Ser Met Pro Arg
465 470 475 480
Pro Asn Arg Glu Glu Pro Val Asp Ser Arg Thr Pro Val Thr Glu Arg
485 490 495
Val Ser
<210> 2
<211> 486
<212> PRT
<213> Human
<400> 2
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1 5 10 15
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Gly Arg Gly Ser Pro Ser Arg Arg Glu Gln Lys Pro Pro Lys Lys Pro
165 170 175
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180 185 190
Gly Ser Gly Thr Thr Arg Pro Lys Ala Ala Thr Ser Glu Gly Val Gln
195 200 205
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325 330 335
Lys Thr Cys Lys Ser Pro Gly Arg Lys Ser Lys Glu Ser Ser Pro Lys
340 345 350
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355 360 365
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420 425 430
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435 440 445
Lys Tyr Lys His Arg Gly Glu Gly Glu Arg Lys Asp Ile Val Ser Ser
450 455 460
Ser Met Pro Arg Pro Asn Arg Glu Glu Pro Val Asp Ser Arg Thr Pro
465 470 475 480
Val Thr Glu Arg Val Ser
485
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<212> DNA
<213> Mouse
<400> 3
aattgagggc gtcaccgcta aggctccgcc ccagcctggg ctccacaacc aatgaagggt 60
aatctcgaca aagagcaagg ggtggggcgc gggcgcgcag gtgcagcagc acacaggctg 120
gtcgggaggg cggggcgcga cgtctgccgt gcggggtccc ggcatcggtt 170
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> Human
<400> 4
acaaacacca ttgtcacact cca 23
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> Human
<400> 5
atacatactt ctttacattc ca 22
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> Human
<400> 6
cgaccatggc tgtagactgt ta 22
<210> 7
<211> 5214
<212> DNA
<213> human
<400> 7
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cgagcgtgac accacgatgc ctgtagcaat ggcaacaacg ttgcgcaaac tattaactgg 3780
cgaactactt actctagctt cccggcaaca attaatagac tggatggagg cggataaagt 3840
tgcaggacca cttctgcgct cggcccttcc ggctggctgg tttattgctg ataaatctgg 3900
agccggtgag cgtgggtctc gcggtatcat tgcagcactg gggccagatg gtaagccctc 3960
ccgtatcgta gttatctaca cgacggggag tcaggcaact atggatgaac gaaatagaca 4020
gatcgctgag ataggtgcct cactgattaa gcattggtaa ctgtcagacc aagtttactc 4080
atatatactt tagattgatt taaaacttca tttttaattt aaaaggatct aggtgaagat 4140
cctttttgat aatctcatga ccaaaatccc ttaacgtgag ttttcgttcc actgagcgtc 4200
agaccccgta gaaaagatca aaggatcttc ttgagatcct ttttttctgc gcgtaatctg 4260
ctgcttgcaa acaaaaaaac caccgctacc agcggtggtt tgtttgccgg atcaagagct 4320
accaactctt tttccgaagg taactggctt cagcagagcg cagataccaa atactgttct 4380
tctagtgtag ccgtagttag gccaccactt caagaactct gtagcaccgc ctacatacct 4440
cgctctgcta atcctgttac cagtggctgc tgccagtggc gataagtcgt gtcttaccgg 4500
gttggactca agacgatagt taccggataa ggcgcagcgg tcgggctgaa cggggggttc 4560
gtgcacacag cccagcttgg agcgaacgac ctacaccgaa ctgagatacc tacagcgtga 4620
gctatgagaa agcgccacgc ttcccgaagg gagaaaggcg gacaggtatc cggtaagcgg 4680
cagggtcgga acaggagagc gcacgaggga gcttccaggg ggaaacgcct ggtatcttta 4740
tagtcctgtc gggtttcgcc acctctgact tgagcgtcga tttttgtgat gctcgtcagg 4800
ggggcggagc ctatggaaaa acgccagcaa cgcggccttt ttacggttcc tggccttttg 4860
ctggcctttt gctcacatgt tctttcctgc gttatcccct gattctgtgg ataaccgtat 4920
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agtgagcgag gaagcggaag agcgcccaat acgcaaaccg cctctccccg cgcgttggcc 5040
gattcattaa tgcagctggc acgacaggtt tcccgactgg aaagcgggca gtgagcgcaa 5100
cgcaattaat gtgagttagc tcactcatta ggcaccccag gctttacact ttatgcttcc 5160
ggctcgtatg ttgtgtggaa ttgtgagcgg ataacaattt cacacaggaa acagctatga 5220
ccatgattac gccagattta attaaggcct taattagg 5258
<210> 10
<211> 2393
<212> DNA
<213> Human
<400> 10
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
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aagatcaatt cggtacaatt cacgcgtcga caattgaggg cgtcaccgct aaggctccgc 180
cccagcctgg gctccacaac caatgaaggg taatctcgac aaagagcaag gggtggggcg 240
cgggcgcgca ggtgcagcag cacacaggct ggtcgggagg gcggggcgcg acgtctgccg 300
tgcggggtcc cggcatcggt tgcgcgcgcg ctccctcctc tcggagagag ggctgtggta 360
aaacccgtcc ggaaaatggc tgcagccgct gccgcagcgc cgagcggcgg aggtggcggt 420
ggcgaggagg agagactgga agaaaagtca gaagaccagg acctccaggg cctcaaggac 480
aaacccctca agtttaaaaa ggtgaagaaa gataagaaag aagagaaaga gggcaagcat 540
gagcccgtgc agccatcagc ccaccactct gctgagcccg cagaggcagg caaagcagag 600
acatcagaag ggtcaggctc cgccccggct gtgccggaag cttctgcctc ccccaaacag 660
cggcgctcca tcatccgtga ccggggaccc atgtatgatg accccaccct gcctgaaggc 720
tggacacgga agcttaagca aaggaaatct ggacgctctg ctgggaagta tgatgtgtat 780
ttgatcaatc cccagggaaa agcctttcgc tctaaagtgg agttgattgc gtacttcgaa 840
aaggtaggcg acacatccct ggaccctaat gattttgact tcacggtaac tgggagaggg 900
agcccctccc ggcgagagca gaaaccacct aagaagccca aatctcccaa agctccagga 960
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tcagagggtg tgcaggtgaa aagggtcctg gagaaaagtc ctgggaagct ccttgtcaag 1080
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caggtcatgg tgatcaaacg ccccggcagg aagcgaaaag ctgaggcaga ccctcaggcc 1200
attcccaaga aacggggtcg aaagccgggg agtgtggtgg cagccgctgc cgccgaggcc 1260
aaaaagaaag ccgtgaagga gtcttctatc cgatctgtgc aggagaccgt actccccatc 1320
aagaagcgca agacccggga gacggtcagc atcgaggtca aggaagtggt gaagcccctg 1380
ctggtgtcca ccctcggtga gaagagcggg aaaggactga agacctgtaa gagccctggg 1440
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ccacccctgc ccccacctcc acctgagccc gagagctccg aggaccccac cagcccccct 1620
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<210> 11
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<212> DNA
<213> Human
<400> 11
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ccacccctgc ccccacctcc acctgagccc gagagctccg aggaccccac cagcccccct 1620
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<210> 12
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<212> DNA
<213> Human
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<213> Human
<400> 13
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Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
50 55 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala
85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly
145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr
165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro
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Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly
195 200 205
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210 215 220
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Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu
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260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His
275 280 285
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290 295 300
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435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gln Ser Arg Leu Gln Phe Ser Gln
450 455 460
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465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Arg Gly Asn Arg Gln Ala Ala Thr
580 585 590
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595 600 605
Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr
610 615 620
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625 630 635 640
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645 650 655
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<212> PRT
<213> Human
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Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
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Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro
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100 105 110
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115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
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Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly
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Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr
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Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro
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Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly
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Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser
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675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn
690 695 700
Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val
705 710 715 720
Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
725 730 735
<210> 15
<211> 743
<212> PRT
<213> Human
<400> 15
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala
85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly
145 150 155 160
Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr
165 170 175
Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro
180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly
195 200 205
Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser
210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile
225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu
245 250 255
Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn
260 265 270
Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg
275 280 285
Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn
290 295 300
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile
305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu
340 345 350
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro
355 360 365
Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp
370 375 380
Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe
385 390 395 400
Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu
405 410 415
Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu
420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser
435 440 445
Arg Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser
450 455 460
Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro
465 470 475 480
Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn
485 490 495
Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn
500 505 510
Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys
515 520 525
Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly
530 535 540
Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile
545 550 555 560
Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser
565 570 575
Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Thr Leu Ala Val
580 585 590
Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile
595 600 605
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610 615 620
Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro
625 630 635 640
Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile
645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe
705 710 715 720
Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr
725 730 735
Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
740
Claims (49)
- (a) 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것;
(b) 세포에서 제1 생성물에 의해 그의 발현이 양성으로 조절되는 miRNA를 선택하는 것; 및
(c) 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역, 및 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역을 가지는 전사체를 발현하는 트랜스진을 조작하는 것
을 포함하는, 트랜스진의 조작 방법. - (a) 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것;
(b) 세포에서 제2 생성물을 코딩하는 제2 유전자를 선택하는 것;
(c) 제2 생성물의 발현이 세포에서 제1 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것;
(d) miRNA를 선택하는 것;
(e) miRNA의 발현이 세포에서 제2 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; 및
(f) 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역, 및 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역을 가지는 전사체를 세포에서 발현하도록 트랜스진을 조작하는 것
을 포함하는, 트랜스진의 조작 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 생성물이 단백질인 방법.
- 제3항에 있어서, 단백질이 MeCP2, 임의적으로는 MeCP2 이소형 e1 또는 MeCP 이소형 e2인 방법.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 생성물이 단백질 또는 핵산이며, 임의적으로 여기서 핵산은 miRNA인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, miRNA가 miR-132인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 탈-표적화 miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 포함하도록 전사체의 3'-비-코딩 영역을 조작하는 것을 추가적으로 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 하나 이상의 탈-표적화 miRNA가 간, 심장, 폐, 근육, 췌장 또는 항원 제시 세포로부터의 트랜스진의 발현을 억제하는 것인 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 하나 이상의 탈-표적화 miRNA가 miR-122, miR-1, 또는 miR-122 및 miR-1인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스진을 조작하는 단계가 트랜스진을 벡터에 삽입하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 벡터가 클로닝 벡터, 발현 벡터, 플라스미드 또는 바이러스 벡터인 방법.
- (a) 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것;
(b) 세포에서 제1 생성물에 의해 그의 발현이 양성으로 조절되는 miRNA를 선택하는 것; 및
(c) 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역을 가지며, miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 가지는 전사체를 발현하는 트랜스진을 조작하는 것
을 포함하는, 트랜스진의 조작 방법. - (a) 세포에서 제1 생성물을 코딩하는 제1 유전자를 선택하는 것;
(b) 세포에서 제2 생성물을 코딩하는 제2 유전자를 선택하는 것;
(c) 제2 생성물의 발현이 세포에서 제1 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것;
(d) miRNA를 선택하는 것;
(e) miRNA의 발현이 세포에서 제2 생성물에 의해 양성으로 조절되는지를 확인하는 것; 및
(f) 제1 생성물을 코딩하는 코딩 영역을 가지며, miRNA를 위한 하나 이상의 결합 부위를 가지는 전사체를 세포에서 발현하도록 트랜스진을 조작하는 것
을 포함하는, 트랜스진의 조작 방법. - 표적 조직의 세포에서 단백질을 코딩하는 전사체를 발현하도록 조작된 핵산을 포함하며, 여기서 전사체는 제1 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 제1 miRNA 결합 부위를 포함하고, 여기서 제1 miRNA의 발현은 세포에서의 단백질의 발현에 의해 양성으로 조절되는 것인, 단백질의 자가-조절 발현을 위한 재조합 AAV (rAAV) 벡터.
- 제14항에 따른 rAAV 벡터를 내포하는 캡시드를 포함하며, 여기서 캡시드는 표적 조직 세포의 선택적 형질도입을 촉진하는 캡시드 단백질을 포함하는 것인 재조합 AAV.
- i) 단백질을 코딩하는 코딩 영역, 및 ii) 2개 이상의 miRNA 결합 부위를 가지며, 여기서 2개 이상의 miRNA 결합 부위는
(a) 표적 조직의 세포에서 단백질의 발현에 의해 양성으로 조절되는 제1 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 제1 miRNA 결합 부위; 및
(b) 비-표적 조직의 세포에서 단백질의 발현과 관계없이 발현되는 제2 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 제2 miRNA 결합 부위
를 포함하는 것인 전사체를 코딩하는 재조합 핵산. - 인간 MeCP2 단백질 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 코딩 영역 및 2개 이상의 miRNA 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역을 가지며, 여기서 2개 이상의 miRNA 결합 부위는
(a) 전사체의 발현을 음성으로 조절하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위; 및
(b) 비-표적 조직의 세포에서 전사체의 발현을 억제하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위
를 포함하는 것인 전사체를 코딩하는 재조합 핵산. - 제17항에 있어서, 코딩 영역이 MeCP2 이소형 e1을 코딩하는 것인 재조합 핵산.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 인간 MeCP2가 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 서열을 포함하는 것인 재조합 핵산.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 전사체의 발현을 음성으로 조절하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위가 miR-132 결합 부위를 포함하며, 임의적으로는 적어도 하나의 miRNA 결합 부위가 2 또는 3개의 miR-132 결합 부위인 재조합 핵산.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 비-표적 조직에서 전사체의 발현을 억제하는 miRNA에 대하여 특이적인 적어도 하나의 miRNA 결합 부위가 miR-1 결합 부위, mir-122 결합 부위, 또는 miR-1 및 miR-122 결합 부위를 포함하는 것인 재조합 핵산.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 miRNA 결합 부위 각각이 코딩 영역의 최종 코돈과 전사체의 폴리-A 테일 사이에 위치하는 것인 재조합 핵산.
- 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 프로모터, 임의적으로는 마우스 MeCP2 프로모터를 추가적으로 포함하는 재조합 핵산.
- 제23항에 있어서, 마우스 MeCP2 프로모터가 서열식별번호: 3에 제시되어 있는 서열을 포함하는 것인 재조합 핵산.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 플라스미드에 위치하는 재조합 핵산.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 재조합 핵산을 포함하며, 임의적으로 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 헤르페스바이러스 벡터 또는 바큘로바이러스 벡터인 바이러스 벡터.
- (a) 인간 MeCP2 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 코딩 영역; 및
(b) 하나 이상의 miRNA 결합 부위를 포함하는 3'-비-코딩 영역
을 가지는 전사체를 코딩하며, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전 말단 반복부 (ITR)가 전사체에 플랭킹하는 것인 재조합 핵산. - 제27항에 있어서, 코딩 영역이 MeCP2 이소형 e1을 코딩하는 것인 재조합 핵산.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 인간 MeCP2가 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 서열을 포함하는 것인 재조합 핵산.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 miRNA 결합 부위가 miR-1, miR-122 또는 miR-132 결합 부위, 또는 이들의 임의의 조합인 재조합 핵산.
- 제30항에 있어서, 전사체가 miR-1 결합 부위, mir-122 결합 부위, 및 적어도 하나의 miR-132 결합 부위를 포함하는 것인 재조합 핵산.
- 제31항에 있어서, 적어도 하나의 miR-132 결합 부위가 2 또는 3개의 mir-132 결합 부위인 재조합 핵산.
- 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 miRNA 결합 부위가 코딩 영역의 최종 코돈과 전사체의 폴리-A 테일 사이에 위치하는 것인 재조합 핵산.
- 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 프로모터, 임의적으로는 마우스 MeCP2 프로모터를 추가적으로 포함하는 재조합 핵산.
- 제34항에 있어서, 마우스 MeCP2 프로모터가 서열식별번호: 3에 제시되어 있는 서열을 포함하는 것인 재조합 핵산.
- 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ITR이 AAV2 ITR인 재조합 핵산.
- 제17항 내지 제24항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 재조합 핵산을 내포하는 캡시드
를 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV). - 제37항에 있어서, 핵산이 AAV2, AAV3, AAV4, AAV5 또는 AAV6 ITR에서 선택되는 적어도 하나의 ITR을 포함하는 것인 rAAV.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 캡시드가 혈-뇌 장벽을 가로지르는 rAAV의 통과를 촉진하는 캡시드 단백질을 포함하는 것인 rAAV.
- 제39항에 있어서, 캡시드 단백질이 AAV-PHP.B, AAV1, AAV2, AAV2i8, AAV2.5, AAV5, AAV6, AAV8, AAVrh8, AAV9, AAVrh10, AAV-B1, AAV9.45A-스트링 (예컨대 AAV9.45-AS), AAV9.45안지오페프, AAV9.47-안지오페프, AAV9.47-AS, AAV-CAM130 및 AAV9HR로 이루어진 군에서 선택되는 혈청형을 가지는 것인 rAAV.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 캡시드 단백질이 서열식별번호: 14 또는 15에 제시되어 있는 서열 (AAV-PHP.B, AAV9)을 포함하거나 그것으로 이루어진 것인 rAAV.
- 제17항 내지 제24항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 재조합 핵산, 또는 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 rAAV, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
- 제42항에 있어서, 주사용으로 제제화되며, 임의적으로 여기서 주사는 전신 주사 (예컨대 정맥내 주사) 또는 수막강내 주사인 조성물.
- (a) 제17항 내지 제24항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 재조합 핵산;
(b) 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 rAAV; 또는
(c) 제42항 또는 제43항에 따른 조성물
의 유효량을 레트 증후군을 가지고 있거나 가지고 있는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 레트 증후군의 치료 방법. - 제44항에 있어서, 대상체가 인간 대상체이며, 임의적으로 여기서 대상체는 연령 1세 미만인 방법.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 MeCP2 유전자 카피에서의 돌연변이를 특징으로 하며, 임의적으로 여기서 돌연변이는 기능 상실 돌연변이인 방법.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 주사, 임의적으로는 전신 주사 (예컨대 정맥내 주사) 또는 수막강내 주사인 방법.
- 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 유효량의 (a), (b) 또는 (c)가 대상체의 혈-뇌 장벽을 횡단하는 것을 발생시키는 것인 방법.
- 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 대상체 뇌에서의 비-독성 수준의 MeCP2 발현을 발생시키는 것인 방법.
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