KR20200010280A - 의료 장치용 코팅 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 코팅을 갖는 적어도 하나의 기판을 포함하는 의료 장치에 관한 것이며, 이때 상기 코팅은 상기 기판 상에 위치한 작용층을 포함하며, 상기 작용층은 적어도 하나의 당 알코올을 포함하고, 상기 당 알코올의 작용기화를 통해 직접 또는 간접적으로 기판에 결합된다. 대안적으로, 상기 작용층은 또한 다른 당류를 포함하고, 이 경우 당류의 중합화가 오직 기판에 결합시에만 일어나는 것이 필수적이다. 본 발명의 의료 장치는 감소된 혈소판 유착 및 응집을 나타낸다.

Description

의료 장치용 코팅
본 발명은 의료 장치용 코팅에 관한 것으로, 상기 코팅은 생체 모방성(biomimetic) 및/또는 생체 반발성(biorepulsive) 특성을 필수적으로 포함한다. 이와 별개로, 본 발명은 또한 의료 장치의 코팅 방법에 관한 것이다.
다양한 질병 패턴의 치료를 위한 의료 장치의 이용 또는 응용은 일정하게 증가하고 있다. 관련된 치료 동안, 많은 이러한 의료 장치는, 혈관계 또는 더 주로 환자의 신체에, 적어도 일시적으로 삽입되거나(enter), 또는 심지어 영구적으로 그곳에 유지되며, 따라서 환자의 혈액과 직접 접촉하게 된다. 그 결과, 혈액 및 이의 관련된 구성성분(constituents)은 보통은 바람직하지 않는 신체 내 반응을 규칙적으로 유발하고, 치료의 성공을 위태롭게 하고, 심지어 환자에게 생명을 위협하는 결과로 이어질 수 있다.
환자에게 노출될 수 있는 이러한 바람직하지 않은 불리한 반응 중 하나는, 치료에서 사용된 의료 장치에 의해 유발되는 혈액 응고(blood coagulation), 구체적으로는 트롬보사이트(thrombocyte)의 유착(adhesion) 및 응집(aggregation)에 관한 것이다. 트롬보사이트 ('혈소판(platelet)'이라고도 불림)의 유착 및 응집, 및 그 결과 혈병(blood clots), 소위 혈전(thrombi)의 형성은, 영구적 또는 일시적 이식물(implant) 뿐 아니라, 치료 또는 진단의 목적을 위해 짧은 시간 동안 환자의 신체에 오직 주입되는 의료 기구(instrument) 내에서 관찰될 수 있다. 트롬보사이트는, 신체의 내인성 단백질(endogenous proteins)에 의해 표시되는, 주입된 의료 장치/제품의 표면에 유착되고 (트롬보사이트 유착), 이는 그 결과 혈전(thrombus)의 형성(트롬보사이트 응집(thrombocyte aggregation))으로 이어질 수 있다.
이러한 혈전이, 예를 들면, 혈관계 내로 방출되면, 이는 매우 심각한 또는 심지어 치명적인 이차 합병증을 일으킬 수 있다. 이는 주로 탈착된 혈전이 씻겨 나가고 색전(embolus)의 형태로 더 작은 혈관 내에 멈추는 경우이며, 이는 가장 효과적으로 상기 혈관을 막고, 그 결과로서 영향을 받은 영역의 충분한 관류(perfusion)를 위태롭게 만든다. 결과적인 질병 상태 (states)는 예를 들면 뇌졸중, 심장마비 또는 혈전증을 수반할 수 있다.
환자에게 이러한 위험을 최소화시키는 관점에서, 수술 또는 개재(intervention)가 필요한 경우에, 이중 혈소판 억제(dual platelet inhibition)가 혈전증의 위험을 대체로 감소시키기 위한 요즘의 흔한 관행이다. 이러한 목적을 위해, 환자는 개재 또는 수술 전에 혈소판 응집 저해제들의 조합, 특히 아세틸살리실산 (acetylsalicylic acid; ASA) 및 클로피도그렐(clopidogrel)의 조합의 제1 투여가 보통 주어지고, 절차 후 특정한 시간의 기간 동안 이들의 규칙적인 복용을 지속해야만 한다. 이와 별개로, 이중 혈소판 억제에 대한 관련된 가이드라인에서 언급된 다른 혈소판 응집 저해제가 또한 사용될 수 있다. 이들은 ASS와 병용되는 클로피도그렐 대신에 보통 이용된다. 예시는 프라수그렐(prasugrel) 또는 티카그렐러(ticagrelor)이다.
이중 혈소판 억제 과정의 단점은 이것이 전신성(systemic)이고 그러므로 전신성 효과(systemic effect)를 갖는다는 것이다. 이중 혈소판 억제의 기간 동안, 따라서 환자는 전체로서 더 높은 출혈 위험을 직면한다.
더욱이, 또다른 단점은 이중 혈소판 억제가 일부 환자 군에는 이용가능하지 않다는 것이며, 그 이유는 이중 혈소판 억제 치료와 연관된 위험, 특히 출혈의 증가된 위험이 상당해서 이것이 예상될 수 있는 이점보다 선험적으로 더 크기 (a priori outweigh) 때문이다. 극단적인 경우, 일부 환자는 개재가 일어난 후 혈병의 위험으로부터 충분하게 보호될 수 없기 때문에, 이들은 심지어 특정 치료 방법에 단순히 접근하지 못할 수 있다. 예를 들면, 이중 혈소판 억제 치료는, 혈관내 인공삽입물(endovascular prostheses) (스텐트(stent) 등)의 이식(implantation) 후의 확립된 치료법(practice)이다.
그러므로 신체가 외부물(foreign object)로 인식하지 않거나, 적어도 치료의 성공에 해로울 것인 어떠한 바람직하지 않은 반응, 예를 들면 혈액 응고 반응을 생성하지 않는 의료 장치를 이용가능하게 만들 수 있는 것이 바람직할 것이고, 따라서 이러한 의료 장치의 사용시 이중 혈소판 억제 치료를 생략하는 것을 가능하게 하는 것이 바람직할 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 전술한 단점을 필수적으로 갖지 않는 의료 장치를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 특히, 트롬보사이트 반응, 특히 트롬보사이트/혈소판 유착을 유발하지 않는 것이 가능할 정도로, 의료 장치의 표면에, 특히, 생체 모방성 및/또는 생체 반발성 특성을 부여하는, 의료 장치를 위한 코팅을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 독립항인 제1항 및 제9항의 특성을 포함하는 발명에 의해서 달성된다. 각 경우에 유리한 구현예가 종속항의 대상이다. 청구항에 개별적으로 포함된 임의의 특징 및 특성은 임의적으로 및 기술적으로 합리적인 방식으로 서로와 합해져서, 이들은 본 발명의 추가적인 실행 (implementation) 또는 방법을 드러낼 수 있다.
본 발명에 의해 제시되는 의료 장치는 적어도 기판 및 작용층을 필수적으로 포함한다. 바람직하게는, 상기 작용층은 생체 모방성 및/또는 생체 반발성 특성을 나타낸다.
도 1은 형광 현미경 하에서 10배 배율에서 헤파린화된 전혈과의 10분 배양 후 코팅되지 않은 작은 니티놀 플레이트 견본을 보여준다. 다수의 CD61 양성 혈소판의 유착이 분명하게 눈에 보인다.
도 2는 형광 현미경 하에서 10배 배율에서 헤파린화된 전혈과의 10분 배양 후 코팅된 작은 니티놀 플레이트 견본을 보여준다. 오직 소수의 부착된 CD61 양성 혈소판이 인식될 수 있다.
많은 시간 동안, 약물-코팅된 이식물은 신체의 방어 반응을 피하기 위해 상이한 접근법을 취하는 것으로 알려져 왔다. 특히, 항-증식성(anti-proliferative) 약물-코팅된 스텐트는 본 명세서에서 언급되어야 하며, 이는, 본 발명에서 설명되는 것과 달리, 신생내막증식(neointimal hyperplasia)을 감소시킨다.
본 발명에 따르면, 기판 자체는 보통 캐리어 층에 의해 추가로(still) 커버되는데, 상기 캐리어 층은 접착 촉진제(adhesion promoters)를 포함하고, 상기 접착 촉진제를 통해 작용층이 기판에 결합될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 접착 촉진제는 실란 접착 촉진제이다. 대안적으로, 다른 접착 촉진제, 예를 들면, 폴리올레핀의 접착 촉진제 또는 티타네이트(titanates) 또는 지르코네이트(zirconates)계 접착 촉진제가 또한 사용될 수 있다.
접착 촉진제의 추가적인 예시는 다음을 포함한다:
- 싸이올 및 디싸이오(dithio) 화합물, 특히 귀금속 기판에 적절한 싸이올 및 디싸이오 화합물
- 아민 및 알코올, 특히 백금 기판에 적절한 아민 및 알코올
- 카복시산, 특히 은 기판 및 알루미늄 기판에 적절한 카복시산; 이때 알루미늄 기판은 알루미늄 산화물 표면을 가질 수 있음
- 인산 (포스페이트), 특히 철, 산화철, 티타늄 및 이산화티타늄 기판에 적절한 인산 (포스페이트)
- 착화 접착 촉진제(Complexing adhesion promoters), 특히 킬레이트로서, 기판에 비-공유결합적으로 또한 결합하는 정도로, 특히 다양한 금속 및 금속 산화물 기판에 적절함.
모든 경우에서, 접착 촉진제는 작용기를 포함하여야 하며, 이러한 작용기를 통해 상기 접착 촉진제가 작용층과 반응할 수 있어서, 보통은 공유 결합이 가능하다.
바람직하게는, 기판은 접착 촉진제와 결합이 일어나는 것을 가능하게 할 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 이러한 기판은 '코팅가능한 기판(coatable substrates)'으로 언급될 수 있다. 따라서, 코팅가능한 기판은, 이의 표면이 충분히 반응성이고/이거나 충분히 활성화가능하여, 작용층과 직접 또는 접착 촉진제와 적어도 부분적으로 결합을 형성하는, 기판을 포함한다. 기판 및 접착 촉진제 사이의 결합은 바람직하게는 공유결합을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 코팅가능한 기판은 그러므로 매우 상이한 특성을 가질 수 있고, 특히 산화가능한 기판 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 이들은 니켈, 티타늄, 백금, 이리듐, 금, 코발트, 크롬, 알루미늄, 철, 또는 이의 합금 뿐 아니라 이의 조합과 같은 금속이다. 금속은 또한 예를 들면 또다른 금속으로 코팅될 수 있고, 이때 캐리어 층 및 작용층은 외부 금속 층에 적용된다. 기본 금속(basic metal)이 산화물 층에 의해 커버되는 기판도 코팅가능한 금속을 의미하는 것으로 또한 이해된다. 다른 코팅가능한 기판은 유리이다.
본 발명의 의미 내에서 코팅가능한 기판은 또한 다양한 플라스틱, 예를 들면 폴리아미드(polyamides; PA), 폴리테트라플루오로에틸렌 (polytetrafluoroethylene; PTFE), 발포성 폴리테트라플루오로에틸렌 (expanded polytetrafluoroethylene; ePTFE), 폴리락타이드 (polylactides; PLA), 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리우레탄, 폴리올레핀 뿐 아니라 관련 블록 공중합체일 수 있다. 의료 기술의 분야에서, 당업자는 수많은 적절한 플라스틱에 친숙하다. 보통은, 접착 촉진제는 금속성 또는 산화성(oxidic) 표면에서 필요한 반면, 고분자가 기판으로 사용될 때 접착 촉진제는 항상 사용되는 것은 아니다.
예를 들면, 적절한 접착 촉진제가 실란화(silanization), 즉 이들의 표면의 적어도 일부에 대한 규소 화합물, 특히 실란 화합물의 화학 결합에 의해 달성될 수 있다. 표면 상에서, 규소 및 실란 화합물은, 예를 들면 하이드록시 및 카복시 기에 부착한다.
접착 촉진제로 또한 유용한 것은 폴리올레핀이고 이는 염화 폴리올레핀 (chlorinated polyolefins; CPO) 또는 아크릴화 폴리올레핀 (acrylated polyolefins; APO)을 포함한다.
그러나, 본 발명은 앞서 지명된 금속 및 플라스틱의 코팅으로 제한되지 않고, 이는 사실 오직 예시로서 이해되어야 한다. 이론상으로, 본 발명은 본 발명의 의미 내에서 코팅가능한 기판을 구성하는 모든 인식가능한 물질의 코팅을 대상으로 한다.
본 발명의 의미 내에서 실란 화합물은 일반식 RmSiXn을 따르는 모든 이러한 화합물이다 (m, n = 0-4, R은 유기 라디칼, 특히 알킬, 알케닐 또는 아릴 기를 의미하고, X는 가수분해성(hydrolysable) 기, 특히 OR, OH 또는 할로겐을 의미한다 (이때의 R = 알킬, 알케닐 또는 아릴)). 특히, 실란은 일반식 RSiX3을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 목적을 위해 몇몇 규소 원자를 갖는 관련된 화합물은 또한 실란 화합물 중에서 카운트한다. 특히, 유기규소(organosilicon) 화합물의 형태의 실란 유도체는 본 발명에 따른 실란 화합물로 간주된다. 따라서, 본 발명의 의미에서의 실란 화합물은 규소 골격 및 수소를 포함하고 실란으로 지명되는(designated) 물질로만 이해되는 것이 아니다.
바람직하게는, 작용층의 매트릭스는 캐리어 층 또는 기판에 공유결합적으로 결합되고, 바람직하게는 그래프트 중합화(graft polymerization)에 의해 합성되며 이때 작용층은 캐리어 층 또는 기판 상에서 생성된다. 이용된 단당류 (이때 단당류의 환원 및 산화 생성물 또한 단당류로 이해됨), 특히 당 알코올 (알디톨(alditol))은, 바람직하게는 작용층 내, 캐리어 층/기판 또는 각각 상에서만 반드시 일어난다.
본 발명의 목적에 따라, (그래프트) 중합화가 일어나는 형태는 무관하다. 그러므로, 곁 사슬(side chain)의 성장은 특히 주 사슬(main chain)으로부터 시작할 수 있다. 이러한 접근은 "그래프팅 프롬(grafting from)"으로도 알려져 있다. 또다른 가능성은, 곁 사슬이 올리고- 또는 중합화로 이미 시작하였고 이미 성장중인 곁 사슬은 주 사슬에 연결하는 중이라는 것이다 ("그래프팅 온투(grafting onto)"). 결국, 이미 올리고화된 또는 중합된 주 사슬 및 곁 사슬이 또한 함께 연결될 수 있다 ("그래프팅 쓰루(grafing through)").
바람직하게는, 작용층은 복수의 분자로 이루어진 복잡한(complex), 고도로 분지된(branched), 친수성 매트릭스를 실질적으로(substantially) 포함하며, 이때 상기 분자의 각각은 고분자 백본으로 주 사슬을 갖고 또한 각각은 복수의 곁 사슬을 갖는다. 주 사슬 및/또는 곁 사슬은 다른 주 사슬 및/또는 곁 사슬과 결합을 형성할 수 있다. 다른 매트릭스-형성 모노-, 올리고- 및 고분자는, 이들이 캐리어 층에 공유결합적으로 결합되지 않으면서, 이러한 주 사슬 및 곁 사슬에 통합될 수 있다.
주 사슬은 적어도 부분적으로 고분자화된 비닐, 알릴(allyl), 아크릴(acrylic) 또는 메타크릴(methacrylic) 화합물 또는 이들의 유도체 및/또는 이들의 이성체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
곁 사슬은 모노- 및/또는 올리고당을 특히 포함하며, 이때 모노- 또는 올리고당의 환원 생성물 또한 모노- 또는 올리고당으로 이해되며, 특히 당 알코올 (알디톨)이 이와 같이 이해된다. 이것과 별개로 그리고 본 발명의 목적을 위해, 산화된 모노- 및/또는 올리고당 또한 발생할 수 있고, 이때 산화된 형태는 또한 모노- 또는 올리고당으로 이해된다.
본 발명에 의해 제시되는 의료 장치는 코팅을 갖는 기판을 적어도 포함하고, 상기 코팅은 바람직하게는 기판 상에 존재하는 캐리어 층 및 상기 캐리어 층 상에 존재하는 작용층을 포함한다. 캐리어 층은 접착 촉진제를 필수적으로 포함하고, 이는 대부분 경우에 기판에 공유결합적으로 결합된다. 또한, 비-공유결합적인 결합 접착 촉진제가 또한 알려져 있고, 예를 들면 착제 결합을 통해 기판에 부착되는 것이다. 바람직한 접착 촉진제는 규소 화합물 및 폴리올레핀 접착 촉진제이다. 바람직한 구현예에 따라, 작용층은 적어도 하나의 작용화된 당 알코올을 포함하고, 이러한 당 알코올을 통해 작용층은 캐리어층에 공유결합적으로 결합된다.
작용층의 바람직한 당 알코올은 이의 비-작용화된 형태에서 분자식 C6H14O6의 당 알코올 예를 들면 소르비톨(sorbitol), 및/또는 이의 유도체 예를 들면 소르비탄(sorbitan), 및/또는 이의 이성체 예를 들면 만니톨(mannitol)에 해당한다.
"이의 비-작용화된 형태에서(In its non-functionalized form)"는, 인용되는 분자식이 비-작용화된 당 알코올의 분자식을 나타내지만, 적절한 경우, 이의 유도체 및/또는 이성체 또한 포함하여야 한다는 것임을 의미한다. 용어 작용기화는, 기판, 캐리어 층 및/또는 캐리어 층에 대한 또는 기판에 이전에 이미 부착된 화합물에 대한, 부착을 허용하는 화합물 내에 작용(function)의 도입을 가리키는 것으로 이해될 것이다.
당업자는 물론, 본 발명의 일부를 형성하는 작용층이 분자식 C6H14O6의 당 알코올 및/또는 이의 유도체 및/또는 이의 이성체의 작용화된 변종(variant)을 또한 포함한다는 사실을, 잘 안다. 작용층이 적용된, 작용화된 당 알코올의 중합화에 의해 형성될 수 있는 복잡한 매트릭스를 포함한다는 것이 당업자에게 특히 분명하다.
본 발명의 의미 내에서, 그리고 용어 "유사한 구조의 유도된 물질 (derived substance of similar structure)"의 화학에서 주로 사용되는 정의에 더하여, 유도체는, 특히, 물질로부터 유도가능한(derivable) 모든 사이클릭 및/또는 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이고, 더욱 더 정확하게는 탈수에 의해 물질로부터 유도될 수 있는 모든 사이클릭 및 헤테로사이클릭 화합물을 포함할 것이다. 또한, 화합물의 산화된 형태 또한 유도체로 간주된다.
바람직하게는, 연관된 당 알코올 또는 당 알코올들은 적어도 하나의 반응성 기를 통해 작용화되고, 이때 상기 반응성 기는 바람직하게는 반응성 다중, 특히 이중 결합을 포함하고, 이때 상기 반응성 이중 결합은 바람직하게는 아크릴 기이다. 중합화에 사용하기에 적절할 수 있고 반응성 다중 결합을 반드시 가질 필요 없는 다른 작용기는, 당업계에 알려져 있고, 예를 들면 이는 메타크릴 기, 비닐 기 또는 알릴 기를 포함한다.
바람직하게는, 작용층의 당 알코올은 서로 적어도 부분적으로 중합화될 수 있다.
제2 바람직한 구현예에서, 의료 장치는 코팅을 구비한 적어도 하나의 기판을 포함하고, 상기 코팅은 작용층을 포함한다. 작용층은 적어도 하나의 작용화된 단당류를 포함하고, 상기 단당류는 캐리어층에 공유결합적으로 부착가능하고 캐리어 층에 결합시에만 올리고화 또는 중합화가 일어난다.
바람직하게는, 코팅은 기판 상에 위치한 캐리어 층을 포함하고, 작용층은 결국 캐리어층에 결합된다. 특히, 형성된 결합은 공유결합이지만, 착체 결합과 같은 다른 결합일 수도 있다. 캐리어 층은 기판에 결합되는 접착 촉진제를 필수적으로 포함한다. 바람직한 접착 촉진제는 규소 화합물 및 폴리올레핀의 접착 촉진제이다.
작용층의 단당류는 바람직하게는 적어도 하나의 당 알코올 및/또는 이의 유도체 및/또는 이의 이성체를 포함한다.
작용층의 바람직한 당 알코올은 이의 비-작용화된 형태에서 분자식 C6H14O6의 당 알코올, 예를 들면 소르비톨, 및/또는 이의 유도체, 예를 들면 소르비탄, 및/또는 이의 이성체 예를 들면 만니톨에 해당한다. 소르비톨의 구조는 다음과 같이 보여진다:
Figure pct00001
구절 "이의 비-작용화된 형태에서(in its non-functionalized form)"는 지명된 분자식이, 비-작용화된 당 알코올의 분자식을 나타내는 것을 의미할 것이지만, 적절한 경우, 이의 유도체 및/또는 이성체 또한 포함할 것임을 주목해야 한다.
본 발명의 일부를 형성하는 작용층은 분자식 C6H14O6의 당 알코올 및/또는 이의 유도체 및/또는 이의 이성체의 작용화된 변종을 포함하는 것임이 당업자에게 분명하다. 당업자는 특히, 작용층이 적용된, 작용화된 단당류의 중합화에 의해 형성된 복잡한 매트릭스를 포함한다는 사실을 잘 알고 있다.
바람직하게는, 작용층의 단당류는 서로 적어도 부분적으로 중합화될 수 있다.
바람직하게는, 단당류는 바람직하게는 적어도 하나의 반응성 기를 통해 작용화되고, 이때 상기 반응성 기는 바람직하게는 반응성 다중 결합, 특히 이중 결합을 포함하고, 이때 상기 반응성 이중 결합은 바람직하게는 아크릴 기이다. 중합화에 적절히 이용될 수 있고 반응성 이중 결합을 반드시 가질 필요 없는 다른 작용기가, 당업자에게 알려져 있고, 예를 들면 메타크릴 기, 비닐 기 또는 아릴 기를 포함한다.
그러므로, 본 발명에 의해 제시되는 코팅의 작용층이 만들어지는 용액은, 다음의 물질의 하나 또는 다수를 포함할 수 있다:
(1) 소르비톨 아크릴레이트 (한개 또는 수개의 아크릴 기(들)로 포함됨)로서, 이때 이의 아크릴 기(들)은 상이한 자리에 위치될 수 있다.
Figure pct00002
소르비톨 모노아크릴레이트 (Sorbitol monoacrylates)
Figure pct00003
소르비톨 디아크릴레이트 (Sorbitol diacrylate)
Figure pct00004
소르비톨 테트라아크릴레이트 (Sorbitol tetraacrylate)
(2) 소르비톨 아크릴레이트 (하나 또는 다수의 아크릴 기(들)을 포함함)로서, 상기 소르비톨 아크릴레이트는 부분적으로 산화될 수 있고 알데히드, 케토 및/또는 카복시 기를 포함할 수 있다.
Figure pct00005
(3) 소르비톨 아크릴레이트 (하나 또는 다수의 아크릴 기(들)을 가짐)로서, 이는 카복시 기와 같은 추가적인 반응성 기를 포함할 수 있다.
Figure pct00006
(4) 알데히드, 예를 들면 중합화가능한(polymerizable) 기를 포함하는 소르비탄 (모노) 아크릴레이트.
Figure pct00007
(5) 비-중합화가능한 기, 예를 들면 카복시 기를 갖는 소르비톨.
Figure pct00008
(6) 중합화가능하지 않지만 작용층의 고분자 매트릭스에 혼입될 수 있는 복잡한 소르비톨 화합물.
Figure pct00009
작용층의 구조는 물질의 특정한 조성을 통해 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들면 가교제(crosslinker)의 비율을 증가시킴으로써 더 가깝게 맞물린(meshed) 작용층을 형성하는 것, 또는 가교제의 비율이 감소되도록 함으로써, 더 긴 직선 범위를 갖는 덜 가교된 작용층을 형성하는 것이 가능하다.
본 발명이 특정한 이론을 따르기를 바라지 않으면서, 본 발명의 코팅의 이점은, 작용층이 생체 모방성 또는 생체 반발성 특성을 보유하고 트롬보사이트에 의해 신체에 이질적인(foreign) 것으로 인식되지 않고, 오히려 신체 내에서 유래한 것으로 인식한다는 사실에 있는 것으로 보인다. 따라서, 본 발명에 의해 제시되는 작용층은 트롬보사이트의 어떠한 반응을 야기하지 않고, 특히 유착 또는 응집 반응을 일으키지 않는다.
본 발명의 코팅의 생체 모방의 효과는, 본 발명에 의해 청구되는 작용층이 인간 글리코칼릭스(glycocalyx)를 모방한다는 사실 덕분이다. 글리코칼릭스는 일종의 근육층을 갖는 혈관의 세포를 코팅하고, 막 단백질(membrane protein) (글리코단백질 (glycoprotein)) 및 막 지질 (membrane lipid) (글리코지질 (glycolipid))과 공유결합적으로 연결되는 다양한 다당류로 이루어진다.
본 발명에 의해 제시되는 코팅 - 특히 작용층 - 의 높은 생체 모방의 효과에 대한 이점은, 작용층 용액의 반응물의 중합화가, 작용층 용액이 기판 또는 캐리어층에 적용된 후에만 오직 반드시 일어난다는 것이다. 반응물의 중합화의 결과로서, 복잡한 층이 따라서 글리코칼릭스와 극히 유사하게 형성되어서, 본 발명의 코팅이 구비된 표면에 대한 트롬보사이트의 유착이 코팅되지 않은 표면보다 현저하게 낮은 것으로 발견되었다.
본 발명에 따른 코팅의 생체 반발성 효과는 입체적인(steric) 반발 효과의 원리에 기초한다. 아마, 표면 상 올리고머 및 고분자에 이용가능한 공간은, 단백질이 이러한 공간을 침해할 때, 감소된다, 즉 접근하는 단백질이 표면 상 올리고머 및 고분자가 에너지적으로 덜 선호되는 입체구조(conformation)를 취하게 만든다. 이것은 단백질에 작용하는 전체 반발력을 초래한다. 코팅으로부터 물 분자의 이동이 단백질에 대해 작용하는 반발성 삼투압을 초래하는 것 또한 가능하다.
트롬보사이트/혈소판 유착과 관련하여, 이러한 작용의 원리는, 결합에 적절한 표면 상 단백질이 없거나 소수만 있어서 혈소판 유착이 현저히 감소되기 때문에, 트롬보사이트의 유착이 예방된다는 것을 의미한다.
본 발명의 코팅의 또다른 이점은, 접착 촉진의 중간 단계를 통해, 코팅은, 관련된 접착 촉진제에서 활성화되는 것이 가능한, 특히 사실은 활성화되는, 의료 장치의 표면 및 구조만을 커버한다는 것이다. 작용층의 적용시, 따라서, 코팅되지 않는 영역을 추가적으로 보호하여야 하는 것 없이, 완전한 의료 장치를 작용층 용액 내에 위치시키는 것이 가능하다
이러한 선택적인 코팅, 각각 선택적으로 수행되는 코팅 공정은, 복수의 의료 장치에 대해서 및 적어도 상이한 물질로 만들어지는 장치에 대해서 본 명세서에서 앞서 설명된 이점을 제공하고 이 경우 관련된 코팅은 이러한 물질의 일부 위에만 적용되어야 한다.
본 발명에 의해 제시되는 코팅은 코팅 공정이 차후에 작용층을 지니는(carry) 것으로 의도되는 의료 장치의 이러한 일부/영역만을 활성화시키는 것을 가능하게 한다. 의료 장치는, 코팅되는 부분이 접착 촉진제에서 활성화되는 것이 가능한 물질로 이루어지는 방식으로, 이미 고안된다는 것이 또한 이해가능하다.
본 발명의 코팅을 제공하는 의료 장치는 특히 혈관내, 신경혈관의 및 심혈관의 분야의 이용에 적절하다; 그러나, 본 발명에 의해 제시되는 코팅은 항상 혈액과 접촉하게 되는 모든 의료 장치 상에 편의상 적용될 수 있다.
분석
본 발명의 코팅을, 본 발명에 의해 제시되는 코팅의 효율성을 확인하기 위해, 일련의 시험관 내 (in vitro) 시험을 하였다. 이러한 목적을 위해, 하나의 코팅되지 않은 작은 니티놀(nitinol) 플레이트 견본 및 본 발명에 따라 실란화되고 이어서 중합화된 소르비톨 아크릴레이트로 코팅된 하나의 작은 니티놀 플레이트 견본을, 헤파린화된 전혈(whole blood)과 함께 시험 시리즈 당 10분의 기간 동안 배양하였다. 이어서 혈소판의 유착을 형광-표지된 CD61 항체의 도움으로 형광 현미경에 의해 측정했다.
본 발명에 따라 코팅된 니티놀 플레이트 견본에 대한 혈소판/트롬보사이트의 유착은 코팅되지 않은 니티놀 플레이트의 것보다 현저히 낮은 것으로 발견되었다.
도 1은 형광 현미경 하에서 10배 배율에서 헤파린화된 전혈과의 10분 배양 후 코팅되지 않은 작은 니티놀 플레이트 견본을 보여준다. 다수의 CD61 양성 혈소판의 접착이 분명하게 눈에 보인다.
도 2는 형광 현미경 하에서 10배 배율에서 헤파린화된 전혈과의 10분 배양 후 코팅된 작은 니티놀 플레이트 견본을 보여준다. 오직 소수의 부착된 CD61 양성 혈소판이 인식될 수 있다.

Claims (22)

  1. 코팅이 구비된 적어도 하나의 기판을 포함하는 의료 장치(medical device)로서, 상기 코팅은 작용층(functional layer)을 포함하고, 상기 작용층은 적어도 하나의 당 알코올(sugar alcohol)을 포함하고 상기 당 알코올의 작용기화(functionalization)의 도움으로 기판에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코팅은 캐리어 층(carrier layer)을 포함하고, 상기 캐리어 층은 기판 상에 위치하고 접착 촉진제(adhesion promoter)를 포함하며, 상기 작용층은 상기 캐리어 층에 결합되는 것을 특징으로 하는 것인, 의료 장치.
  3. 제2항에 있어서, 상기 기판에 대한 접착 촉진제의 결합 및/또는 상기 캐리어 층에 대한 작용층의 결합은 공유 결합인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 접착 촉진제는 규소 화합물, 특히 실란 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비-작용화된, 산화된 또는 탈수된 형태인, 작용층의 당 알코올은, 분자식 C6H14O6의 적어도 하나의 당 알코올 및/또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 기판 또는 캐리어 층에 결합되지 않은 형태인 작용층의 당 알코올은 적어도 하나의 반응성 다중 결합, 특히 이중 결합을 통해 작용기화되는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  7. 제6항에 있어서, 반응성 이중 결합은 (메타)아크릴 기의 구성성분(constituent)인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용층의 당 알코올은 서로 적어도 부분적으로 올리고머화되거나 중합화되는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  9. 코팅이 구비된 적어도 하나의 기판을 포함하는 의료 장치로서, 상기 코팅은 작용층을 포함하고, 상기 작용층은 적어도 하나의 단당류(monosaccharide)를 포함하고 상기 단당류는 상기 단당류의 작용기화를 통해 기판에 직접적으로 또는 간접적으로 연결가능하고, 상기 단당류의 올리고머화 또는 중합화가 오직 기판에 결합될 때 일어나는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 코팅은 캐리어 층을 포함하고 상기 캐리어 층은 접착 촉진제를 갖고, 상기 작용층은 상기 캐리어 층에 결합되는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  11. 제10항에 있어서, 상기 기판에 대한 접착 촉진제의 결합 및/또는 상기 캐리어 층에 대한 작용층의 결합은 공유 결합인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 접착 촉진제는 규소 화합물, 특히 실란 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비-작용화된 형태인 작용층의 단당류는 당 알코올 및/또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  14. 제13항에 있어서, 이의 비-작용화된, 산화된 또는 탈수된 형태인 작용층의 당 알코올은 분자식 C6H14O6의 적어도 하나의 당 알코올 및/또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 작용층의 단당류는 적어도 하나의 반응성 다중 결합, 특히 이중 결합을 통해 캐리어 층 또는 기판에 결합되지 않은 형태에서 작용화되는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  16. 제15항에 있어서, 반응성 이중 결합은 (메타)아크릴 기의 구성성분인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용층의 단당류는 서로 적어도 부분적으로 올리고머화되거나 중합화되는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기판은 니켈, 티타늄, 백금, 이리듐, 금, 코발트, 크롬, 알루미늄, 철 및/또는 이의 합금을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 금속을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기판은 폴리아마이드 (PA), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 발포 (expanded polytetrafluoroethylene; ePTFE), 폴리락타이드(polylactides; PLA), 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리우레탄, 폴리올레핀, 뿐만 아니라 관련된 블록 공중합체를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라스틱 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 장치는 혈관내(endovascular) 이용을 위한 의료 장치인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  21. 제1항 내지 제20항 내지 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 장치는 신경혈관 (neurovascular) 이용을 위한 의료 장치인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 장치는 심혈관(cardiovascular) 이용을 위한 의료 장치인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
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