CN115003345A - 用于医疗器械的涂层 - Google Patents
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Abstract
描述了一种用于医疗器械的涂层。该涂层包括：表面层；和任选的基底层；其中所述表面层包含连接到抗凝血基团的聚合物链，其中所述抗凝血基团选自磺酸基团、磺酰胺基团、氨基磺酸基团、硫酸氢基团及其共轭碱。还描述了包含该涂层的医疗器械，以及涉及该涂层和该医疗器械的用途和方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于医疗器械的涂层。本发明还涉及包含该涂层的医疗器械，以及涉及该涂层或包含该涂层的医疗器械的用途和方法。本发明还涉及制造该涂层的方法和用于涂覆医疗器械的试剂盒。
背景技术
器官或组织内血凝块的形成可能会带来潜在的生命威胁。当使用医疗器械时，血液可能会接触到器械的异物表面，这可能会引发血凝块的形成。因此，在使用医疗器械之前，可以给患者服用抗凝血剂，以抑制血液凝结和血凝块的形成。然而，必须考虑与施用抗凝血剂相关的相当大的副作用。对某些患者使用这种抗凝剂可能不安全。
一些医疗器械，如支架，已经涂有肝素，这是一种抗凝血剂，可以防止血凝块的形成。肝素是糖胺聚糖。它很难涂覆到医疗器械上，并且相对昂贵。肝素的使用还伴随着一些副作用，包括出血、剧烈疼痛(例如在注射部位)、恶心和异常疲劳。使用肝素也有严重的副作用，如肝素诱导的血小板减少症。肝素在几种情况下是禁用的，这些情况包括脑部手术、脊柱手术、眼科手术、血友病、缺乏抗凝血剂、严重的无法控制的高血压、心脏瓣膜的亚急性感染、脑部出血、主动脉血管壁的膨胀和撕裂、胃或肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠道炎症、憩室炎、严重的肝脏疾病、胆和胆囊问题、骨质疏松症和慢性肾脏疾病(4期(严重)或5期(衰竭))。
其他类型的涂层已经应用于医疗器械。这些涂层通常包含多功能可聚合化合物。这种涂层的一个问题是，它们可能表现出较差的涂层性能，并且可能在相对较短的时间内降解。当涂层缺乏机械坚固性时，降解的副产物会渗入患者体内，这对于某些类型的涂层来说可能是不希望的。
发明内容
本发明提供了一种用于医疗器械的涂层，其包括：表面层；和任选的基底层；其中表面层包含连接或键合到抗凝血基团的聚合物链。
本发明的涂层不形成血栓并且是血液相容的。该涂层具有预防作用，因为它可以防止或抑制血凝块的形成，进而防止或抑制与血凝块相关的疾病和病症的发作、进展或复发。
本发明人发现了一种聚合物材料(例如聚合物链)，其具有用作医疗器械涂层的有利性质，尤其是当其连接到抗凝血基团上时。抗凝血基团也可称为血液相容性基团(即术语“抗凝血基团”与“血液相容性基团”同义)。血液相容性基团有助于涂层的整体血液相容性。
典型地，抗凝血基团是磺酸基团、磺酰胺基团、氨基磺酸基团、硫酸氢基团或其共轭碱。不希望受理论的束缚，据信当涂层中的这些基团被电离时，带负电荷的共轭碱(例如磺酸盐基团等)排斥血小板的粘附，从而抑制或防止在涂层表面上形成血凝块。
本发明还提供了一种医疗器械。该医疗器械具有涂覆有本发明涂层的表面。医疗器械表面涂层的存在防止或抑制了使用时在器械上形成血凝块。
本发明还提供了一种聚合物化合物。所述聚合物化合物由式(C-2)表示：
其中：
每个Y1选自O-、OH、NH-和NH2，优选选自O-和OH；
Y2选自O-和OH；
每个L1是C2-5亚烷基；
L2是C2-5亚烷基；
RA选自H和C1-6烷基；
n1是整数；和
n2是整数。
本发明还提供了一种制造用于医疗器械的涂层的方法。该方法可以包括使用偶联剂将包含抗凝血剂的化合物连接或键合到聚合物上。抗凝血剂也可称为血液相容性试剂(即术语“抗凝血剂”与术语“血液相容性试剂”同义)。该方法可以生产聚合物化合物，例如由上述式(C-2)表示的聚合物化合物。
本发明可以进一步提供涂覆医疗器械的表面的方法。该方法可包括：任选地将基底层施加到医疗器械的表面，并将涂层施加到医疗器械的表面。
本发明的另一方面涉及一种用于涂覆医疗器械的试剂盒。该试剂盒包括：(a)聚合物，(b)包含抗凝血基团的化合物，(c)偶联剂，和任选的(d)用于形成基底层的涂层。
本发明还涉及所述涂层和所述医疗器械的用途。
本发明的涂层或本发明的医疗器械可用于通过外科手术或疗法对人体或动物体的治疗和/或在人体或动物体上实施的诊断方法。在人体或动物体上实施的诊断方法通常是体内诊断方法。
本发明的涂层或本发明的医疗器械用于减少或防止血液凝结。
本发明还提供了一种减少或防止血液凝结的方法。该方法包括将本发明的医疗器械与血液接触。
本发明方法的一个方面可以是减少或防止血液凝结的体外方法，例如当处理血液时。该方法可以包括将医疗器械与血液接触，其中血液已经从人体或动物体中取出。血液可以与医疗器械接触以处理血液。处理后的血液可能不返回到人体或动物体，优选血液被从其中取出的人体或动物体。
本发明方法的另一方面是在诊断过程中减少或防止血液凝结的方法。该方法可以包括将医疗器械与血液接触以获得诊断信息。
附图说明
下文将参照附图进一步描述本发明。
图1是显示从全血测定实验中获得的样本的凝块重量的直方图。
图2是显示在12小时的孵育时间后，来自全血测定实验的样本上的凝块的一系列照片。
图3是显示从第二次全血测定实验获得的样本的凝块重量(g)的箱线图。
图4是显示来自第二次全血测定实验的样本上的凝块的一系列照片。
图5是显示从人全血测定实验获得的样本的平均凝块重量的图。
图6是显示孵育过夜后来自人全血测定实验的样本上的凝块的一系列照片。
图7是显示在Chandler-Loop模型中，供体血液中凝血因子凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)在基线和60分钟灌注期期间/之后的血液浓度水平(对照管和测试项目)的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
图8是显示在Chandler-Loop模型中，在基线和60分钟灌注期期间/之后(对照管和测试项目)供体血液中的平均血小板计数的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
图9是显示在Chandler-Loop模型中，供体血液中的β-血栓球蛋白(β-TG)在基线和60分钟灌注期期间/之后的水平(对照管和测试项目)的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
图10是显示在Chandler-Loop模型中，在基线和60分钟灌注期期间/之后(对照管和测试项目)供体血液中的平均红细胞计数的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
图11是显示在Chandler-Loop模型中，在基线和60分钟灌注期期间/之后(对照管和测试项目)供体血液中的平均白细胞计数的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
图12是显示在Chandler-Loop模型中，在基线和60分钟灌注期期间/之后(对照管和测试项目)供体血液中的平均溶血浓度的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
图13是显示在Chandler-Loop模型中，在基线和60分钟灌注期期间/之后(对照管和测试项目)供体血液中的平均血红蛋白浓度的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
图14是显示在Chandler-Loop模型中，在基线和60分钟灌注期期间/之后(对照管和测试项目)供体血液中的平均血细胞比容浓度的直方图。Bar代表平均值和标准偏差。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“生物相容的”，特别是在涂层或其成分的上下文中，是指医疗器械或材料在特定应用中与适当的宿主反应的能力(例如，如ISO 10993-1(2018)中所述)。“生物相容性”的定义、其相关术语以及在ISO 10993-1(2018)中对其评估的测试均通过引用并入本文。一般而言，生物相容性是指医疗器械或材料能够在医学治疗中发挥其所需功能，而不会在该治疗的接受者或受益者中引起任何不良的局部或全身效应，但在特定情况下产生最合适的有益细胞或组织反应，并优化该治疗的临床相关性能。
为方便起见，本文使用术语“磺酸基团”。通常，术语“磺酸基团”是磺酸基团(-SO3H)或磺酸盐基团(-SO3 -)。复数术语“磺酸基团”包括磺酸基团(-SO3H)、磺酸盐基团(-SO3 -)或至少一个磺酸基团(-SO3H)和至少一个磺酸盐基团(-SO3 -)的组合，除非上下文另有说明。应当理解，在某些环境中，例如生理环境中，磺酸基团(-SO3H)可以离解成磺酸盐基团(-SO3 -)或者它们之间可以存在平衡。
通常，本文使用的术语“磺酸基团前体”是指可以水解成本文定义的磺酸基团的前体基团。所述前体基团可以是磺酰胺基团(例如-SO2NH2、-SO2NHRa或-SO2NRaRb)或磺酸酯基团(-SO3Ra)。Ra和Rb可以各自独立地选自C1-C6烷基、苯基和苄基。
本文使用的术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成且不含不饱和度的直链或支链烃链基团。“C1-6烷基”包含一至六个碳原子。除非说明书中另有具体说明，否则烷基是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、C1-6烷氧基和卤素(优选氟)的取代基取代。优选烷基是未取代的。
本文使用的术语“烯烃”是指由碳原子和氢原子组成且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基如上定义。本文使用的术语“芳氧基”是指通过式-O-芳基的氧原子键合的基团，其中芳基如上定义。
本文使用的术语“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环系统的基团。芳族单环或多环烃环系统仅包含氢原子和碳原子，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的(即，根据Hückel理论，它包含环状的离域[4n+2]π电子系统)。可以衍生芳基的环系统包括例如苯、茚满(indane)、茚、四氢化萘和萘。
本文使用的术语“芳基-烷基”是指键合到如上定义的烷基上的基团，该烷基进一步被如上定义的芳基取代(或键合到其上)。芳基-烷基基团的例子包括苄基(PhCH2-)和苯乙基。
本文使用的术语“亚烷基”是指由碳原子和氢原子组成且不含不饱和度的直链或支链二价烃链。优选的亚烷基的例子包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-和-C(CH3)2-CH2-。“C1-10亚烷基”基团包含1至10个碳原子。优选亚烷基是直链的(例如无支链的)。
本文使用的术语“亚烯基”是指由碳原子和氢原子组成且含有至少一个双键的直链或支链二价烃链。烯烃基团可以具有顺式或反式排列。亚烯基的例子包括-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-和-CH2-CH＝C＝CH-CH2-。“C2-10亚烯基”基团包含2至10个碳原子。当亚烯基含有一个以上的双键时，那么双键可以是共轭的或非共轭的。优选亚烯基不包含丙二烯基。更优选地，优选亚烯基包含单个双键。
本文使用的术语“亚炔基”是指由碳原子和氢原子组成且包含至少三重双键的直链或支链二价烃链。亚烷基的例子包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-CH2-和-CH2-C≡C-C≡C C(CH3)＝CH-CH2-。“C2-10亚炔基”基团包含2至10个碳原子。当亚炔基含有一个以上的三键时，那么三键可以是共轭的或非共轭的。优选地，亚炔基不包括双键(例如碳-碳双键)。更优选地，亚炔基包含单个三键。
本文使用的术语“亚苯基”是指衍生自苯的二价基团(例如-C6H4-)。所述二价基团(例如双取代的苯环)可以具有取代基的邻位排列、取代基的间位排列或取代基的对位排列。
除非在说明书中特别说明，否则上述每个基团(例如烷基、烯烃、烷氧基、芳基、芳基-烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚苯基)是未取代的。
详细说明
本发明提供了一种用于医疗器械的涂层。所述涂层减少或防止血液凝结。所述涂层通常是抗血栓涂层，例如抗凝血涂层和/或抗血小板涂层，优选抗血小板涂层。该涂层通常是血液相容性涂层。
如本文所用，对“血液”的任何提及通常指人类或非人类动物的血液，例如哺乳动物的血液。本发明可用于兽医应用。术语“血液”优选指人的血液。
典型地，涂层是生物相容的，优选生物相容的和/或血液相容的。
涂层包括表面层，或者可以基本上由表面层组成。表面层是涂层的最顶层。因此，表面层可以是涂层或涂覆的医疗器械的外表面层。在使用中，涂层的表面层与血液接触。
表面层或涂层(例如作为整体)可以是凝胶的形式，优选水凝胶。水凝胶可为医疗器械提供光滑的表面。当表面层或涂层是凝胶形式时，它可以容易地施加于医疗器械。
表面层包括连接或键合(例如共价键合)到抗凝血基团的聚合物链或可以基本上由其组成。
抗凝血基团通常选自磺酸基团、磺酰胺基团、氨基磺酸基团、硫酸氢基团及其共轭碱。每个基团的结构如下所示，其中波浪线表示基团与聚合物链的直接或间接连接点。
通常，优选抗凝血基团选自磺酸基团、氨基磺酸基团、硫酸氢基团及其共轭碱。
每个基团的共轭碱如下所示。每个基团的共轭碱分别指磺酸盐基团、磺酰胺阴离子基团、氨基磺酸盐基团或硫酸盐基团。
通常，优选抗凝血基团是磺酸基团、氨基磺酸基团或硫酸氢基团的共轭碱。因此，抗凝血基团优选为如上所示的磺酸盐基团、氨基磺酸盐基团或硫酸盐基团。
优选聚合物链连接或键合到多个抗凝血基团上。所述多个抗凝血基团中的每个抗凝血基团通常选自如上所定义的磺酸基团、氨基磺酸基团、硫酸氢基团及其共轭碱。
通常，抗凝血基团通过连接基团连接或键合到聚合物链上。原则上，任何连接基团都可以用于将聚合物链连接到抗凝血基团上。然而，某些连接基团可以提供或有助于涂层的有利性质。
连接基团将至少一个抗凝血基团共价键合到聚合物链上。因此，连接基团可以具有共价键合到聚合物链上的第一末端和共价键合到至少一个抗凝血基团上的第二末端。
单个抗凝血基团可以通过连接基团(例如单个连接基团)连接或键合到聚合物链上。或者，多个抗凝血基团，例如两个或三个抗凝血基团，可以通过连接基团(例如单个连接基团)键合到聚合物链上。
聚合物链可以是线性聚合物链或支化聚合物链。优选聚合物链是线性聚合物链。
一般来说，表面层是生物相容的。进一步优选的是，聚合物链是生物相容的。
聚合物链通常具有至少300g/mol，例如300至50,000g/mol，优选500至30,000g/mol，更优选1,000至10,000g/mol的数均(例如平均)分子量(Mn)。数均(例如平均)分子量(Mn)可以通过光散射来确定。
典型地，抗凝血基团是磺酸基团或磺酸盐基团。优选多个抗凝血基团中的每个抗凝血基团是磺酸基团或磺酸盐基团。
如上所述，术语“磺酸基团”在本文中用作指代磺酸基团(-SO3H)或磺酸盐基团(-SO3 -)的简写。本文使用的复数术语“磺酸基团”是指磺酸基团(-SO3H)、磺酸盐基团(-SO3 -)或至少一个磺酸基团(-SO3H)和至少一个磺酸盐基团(-SO3 -)的组合，除非上下文另有说明。
因此，表面层包括连接或键合到多个磺酸基团的聚合物链或可以基本上由其组成。
在本发明的第一方面，抗凝血基团，特别是磺酸基团，可以在聚合物链通过聚合形成后连接到聚合物链上，而不是聚合包含抗凝血基团的单体。在本文中，连接或键合到抗凝血基团或多个抗凝血基团上的聚合物链在本文中可称为连接或偶联到抗凝血基团或多个抗凝血基团上的聚合物链，特别是当该抗凝血基团或每个抗凝血基团是磺酸基团时。
每个磺酸基团可以通过连接基团连接或偶联到聚合物链上。
据信连接基团应该相对较短(例如长度为1至3个原子)，以确保涂层表面对血小板呈现高负电荷密度。当使用较长的连接基团时，由于连接基团的构象柔性，涂层表面可能具有抗凝血基团(特别是磺酸基团)的无序排列。这可以减少涂层表面提供的负电荷密度。
通常，优选连接基团是生物相容的。
聚合物链可以包括重复单元，该重复单元包括由式(A-0)表示的部分：
其中：
每个G1相同或不同，并且独立地选自O、NH和NR1A；和
每个R1A独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
优选每个G1是相同的。
该聚合物链可以包括由下式(A-1)表示的重复单元。
在上面的公式(A-1)中：
X1A选自O-、OH、OR1A、NH2、NHR1A和A1A；
X1B选自O-、OH、OR1B、NH2、NHR1B和A1B；
R1A和R1B各自独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
A1A和A1B各自独立地由式(S-1)表示：
-Z1-L1-SO2-Y1
(S-1)
其中：
Z1选自O、NH和NR1；
R1选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
Y1选自O-和OH；
L1由式(L-1)表示：
-P1-Q1-W1-
(L-1)
其中：
P1选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；
Q1选自单键、O、NH、NR1C和亚苯基；
W1选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；和
R1C选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
当式(L-1)与式(S-1)组合时，则A1A和A1B各自独立地由式(S-1A)表示：
-Z1-P1-Q1-W1-SO2-Y1
(S-1A)。
由上述式(A-1)表示的重复单元可以例如由马来酸单体或马来酰亚胺单体获得。
在式(A-1)中，部分-L1-代表连接基团。
连接或偶联到多个磺酸基团的聚合物链可以包括由本文所述的式(A-1)至(A-3)中的任一个表示的重复单元。
在聚合物链中，由式(A-1)表示的重复单元中的每个单元可以相同或不同。
典型地，表面层包含多种聚合物化合物(例如，分布)，其中每种聚合物化合物包含聚合物链，该聚合物链包含由本文所述的式(A-1)至(A-3)中的任一个表示的重复单元。
在合适的单体如马来酸或马来酰亚胺聚合后，连接基团和磺酸基团连接到聚合物链上。连接基团和磺酸基团被引入到重复单元中，例如通过在羰基上的反应。这可以通过如下所述使用偶联剂使包含抗凝血剂的化合物与聚合物反应来实现。一些羰基可能不发生包括连接基团和磺酸基团的反应(即没有100％转化)。当这种情况发生时，则(a)X1A可以是O-、OH、OR1A、NH2或NHR1A和/或(b)X1B可以是O-、OH、OR1B、NH2或NHR1B。
通常，例如当表面层包含多种聚合物化合物时，优选至少90％的由式(A-1)表示的单元包含如上定义的A1A和/或A1B(即X1A是A1A和/或X1B是A1B)，更优选至少95％的由式(A-1)表示的单元包含A1A和/或A1B，甚至更优选至少99％的由式(A-1)表示的单元包含A1A和/或A1B。
通常，由式(A-1)表示的重复单元中的每个单元包括如上定义的A1A或A1B中的至少一个(即X1A是A1A，或X1B是A1B)，更优选由式(A-1)表示的重复单元中的每个单元包括如上定义的A1A和A1B(即X1A是A1A且X1B是A1B)。因此，X1A是A1A，X1B是A1B。
优选由式(A-1)表示的重复单元中的每个单元是相同的。
该聚合物链可以包括由下式(A-2)表示的重复单元。
在式(A-2)中，X1A、X1B、R1A、R1B、A1A、A1B、Z1、R1、Y1、L1、P1、Q1、W1和R1C中的每一个如上定义，并且其中X1A中的至少一个是A1A，或X1B是A1B，并且n1是整数。
在式(A-1)或式(A-2)中，优选X1A选自O-、OH、OR1A和A1A；并且X1B选自O-、OH、OR1B和A1B。更优选地，X1A选自O-、OH和A1A；并且X1B选自O-、OH和A1B。甚至更优选地，X1A是A1A；并且X1B是A1B，如下面的式(A-3)所示。
在式(A-1)或式(A-2)中，当X1A是OR1A或NHR1A时，优选R1A是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。可选地或另外地，当X1B是OR1B或NHR1B时，优选R1B是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
在式(A-1)或式(A-2)中，A1A和A1B可以相同或不同。通常，优选A1A和A1B相同。
在上述式(A-1)至(A-3)中，当Z1是NR1时，优选R1是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
通常，在上述式(A-1)至(A-3)中，每个Z1优选选自O和NH。每个Z1可以是O。更优选地，每个Z1是NH。当Z1是O或NH时，连接基团通过酯或酰胺基团连接到聚合物链上，酯或酰胺基团通常是生物相容性基团。特别是酰胺基团具有生物相容性，因为例如它们存在于肽中。
通常，在式(A-1)至(A-3)中，每个L1可以相同或不同。优选每个L1是相同的。
每个P1通常选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基；并且每个W1可以选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基。更优选地，每个P1可以选自单键和C1-10亚烷基；并且每个W1可以选自单键和C1-10亚烷基。
或者，每个P1选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；每个Q1选自O、NH和NR1C，并且每个W1是单键。更优选地，每个Q1选自O和NH。在这种排列中，抗凝血基团是氨基磺酸盐基团、硫酸盐基团或其共轭碱。
通常，对于每个L1，优选P1、Q1和W1中的至少一个不是单键。
当Q1是O时，通常优选P1不是单键。更优选地，当Q1是O时，优选P1是C1-10亚烷基，更优选P1是C2-4亚烷基。
当Q1是O且P不是单键时，可能优选W1不是单键。更优选地，当Q1是O时，优选P1是C1-10亚烷基，并且W1是C1-10亚烷基，更优选P1是C2-4亚烷基，并且W1是C2-4亚烷基。
当Q1是亚苯基时，通常优选P1是单键或C1-10亚烷基，并且W1是单键或C1-10亚烷基。更优选地，当Q1是亚苯基时，优选P1是单键或C1-3亚烷基，并且W1是单键或C1-3亚烷基。
通常，优选每个P1选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；每个Q1是单键，并且每个W1是单键。更优选地，每个P1是C1-10亚烷基，特别是C2-6亚烷基，例如C2-5亚烷基。甚至更优选每个P1是亚丁基、亚丙基或亚乙基，优选亚乙基。当P1是亚乙基并且Q1和W1都是单键时，则由(S-1)表示的部分可以由牛磺酸形成。牛磺酸天然存在于人体中，如果聚合物化合物发生降解，可以形成牛磺酸。
典型地，n1代表的整数至少为5，优选至少为10。例如，n1可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
聚合物链可以是阴离子的，例如当X1A、X1B或Y1是O-时。当聚合物链是阴离子的时，则Na+或K+可以作为抗衡阳离子存在。
为了方便起见，由式(A-0)至(A-3)表示的重复单元在本文中使用标签“第一重复单元”来指代。本文中的标签“第一”用于将该重复单元与其他类型的重复单元区分开。当提到“第二重复单元”、“第三重复单元”等时，不要求存在“第一重复单元”。
除了以上由式(A-0)至(A-3)表示的重复单元之外或作为其替代，聚合物链可以包括包含由式(B-0)表示的部分的重复单元：
其中：
G2选自O、NH和NR2A；
R2A独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和
RA选自H和C1-6烷基。
聚合物链可以包括由式(B-1)表示的重复单元。
在上面的式(B-1)中：
RA选自H和C1-6烷基；
X2选自O-、OH、OR2A、NH2、NHR2A和A2；
R2A选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
A2由式(S-2)表示：
-Z2-L2-SO2-Y2
(S-2)
其中：
Z2选自O、NH和NR2；
R2选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
Y2选自O-和OH；
L2由式(L-2)表示：
-P2-Q2-W2-
(L-2)
其中：
P2选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；
Q2选自单键、O、NH、NR2C和亚苯基；
W2选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；和
R2C选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
当式(L-2)与式(S-2)组合时，则A2由式(S-2A)表示：
-Z2-P2-Q2-W2-SO2-Y2
(S-2A)。
由上述式(B-1)表示的重复单元可以例如由丙烯酸单体、甲基丙烯酸单体、丙烯酰胺单体或甲基丙烯酰胺单体获得。
在式(B-1)中，部分-L2-代表连接基团。
连接或偶联到多个磺酸基团的聚合物链可以包括由本文所述的式(B-1)至(B-3)中的任一个表示的重复单元。
在聚合物链中，由式(B-1)表示的重复单元中的每个单元可以相同或不同。
典型地，表面层包含多种聚合物化合物(例如，分布)，其中每种聚合物化合物包含聚合物链，该聚合物链包含由本文所述的式(B-1)至(B-3)中的任一个表示的重复单元。
在合适的单体如丙烯酸或甲基丙烯酸聚合后，连接基团和磺酸基团连接到聚合物链上。连接基团和磺酸基团被引入到重复单元中，例如通过在羰基上的反应。一些羰基可能不发生包括连接基团和磺酸基团的反应(即没有100％转化)。当这种情况发生时，则X2可以是O-、OH、OR2A、NH2或NHR2A。
通常，例如当表面层包括多种聚合物化合物时，优选至少90％的由式(B-1)表示的单元包括如上定义的A2(即X2是A2)，更优选至少95％的由式(B-1)表示的单元包括A2，甚至更优选至少99％的由式(B-1)表示的单元包括A2。
典型地，由式(B-1)表示的重复单元中的每个单元包括A2(即X2是A2)。
优选由式(B-1)表示的重复单元中的每个单元是相同的。
该聚合物链可以包括由下式(B-2)表示的重复单元。
在式(B-2)中，RA、X2、R2A、A2、Z2、R2、Y2、L2、P2、Q2、W2和R2C各自如上定义，并且其中n2是整数。
在式(B-1)或式(B-2)中，优选X2选自O-、OH、OR2A和A2。更优选地，X2选自O-、OH和A2。甚至更优选地，X2是A2，如以下式(B-3)所示。
通常，在上述式(B-1)至(B-3)中，RA选自H和C1-3烷基，优选RA选自H和甲基。甚至更优选地，RA是H。
在式(B-1)或式(B-2)中，当X2是OR2A或NHR2A时，则优选R2A是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
在上述式(B-1)至(B-3)中，当Z2是NR2时，则优选R2是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
通常，在上述式(B-1)至(B-3)中，Z2优选选自O和NH。Z2可以是O。更优选地，Z2是NH。当Z2是O或NH时，则连接基团通过酯或酰胺基团连接到聚合物链上，所述酯或酰胺基团通常是生物相容性基团。特别是酰胺基具有生物相容性，因为它们存在于肽中。
P2通常选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基；并且W2可以选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基。更优选地，P2可以选自单键和C1-10亚烷基；并且W2可以选自单键和C1-10亚烷基。
或者，P2选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q2选自O、NH和NR2C，并且W2是单键。更优选地，Q2选自O和NH。在这种排列中，抗凝血基团是氨基磺酸盐基团、硫酸盐基团或其共轭碱。
通常，对于L2，优选P2、Q2和W2中的至少一个不是单键。
当Q2是O时，通常优选P2不是单键。更优选地，当Q2是O时，优选P2是C1-10亚烷基，更优选P2是C2-4亚烷基。
当Q2是O且P不是单键时，可能优选W2不是单键。更优选地，当Q2是O时，优选P2是C1-10亚烷基，并且W2是C1-10亚烷基，更优选P2是C2-4亚烷基，并且W2是C2-4亚烷基。
当Q2是亚苯基时，通常优选P2是单键或C1-10亚烷基，并且W2是单键或C1-10亚烷基。更优选地，当Q2是亚苯基时，优选P2是单键或C1-3亚烷基，并且W2是单键或C1-3亚烷基。
通常，优选P2选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q2是单键，并且W2是单键。更优选地，P2是C1-10亚烷基，特别是C2-6亚烷基，例如C2-5亚烷基。甚至更优选P2是亚丁基、亚丙基或亚乙基，优选亚乙基。当P2是亚乙基并且Q2和W2都是单键时，则由(S-2)表示的部分可以由牛磺酸形成。如上所述，如果聚合物化合物发生降解，可以形成牛磺酸。
典型地，n2代表的整数至少为5，优选至少为10。例如，n2可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
聚合物链可以是阴离子的，例如当X2或Y2是O-时。当聚合物链是阴离子的时，则Na+或K+可以作为抗衡阳离子存在。
为了方便起见，由式(B-0)至(B-3)表示的重复单元在本文中使用标签“第二重复单元”来指代。本文中的标签“第二”用于将该重复单元与“第一重复单元”区分开来。如上所述，该标签不要求除了“第二重复单元”之外还必须存在“第一重复单元”。
连接或偶联到多个磺酸基团的聚合物链可以是共聚物。
该共聚物可以是交替共聚物，其包含由式(A-0)至(A-3)中任一个表示的第一重复单元和由式(B-0)至(B-3)中任一个表示的第二重复单元。交替共聚物包含交替的第一和第二重复单元(例如–(A-1)-(B-1)-(A-1)-(B-1)-…)，优选规则交替的第一和第二重复单元。
例如，交替共聚物可以由下式表示：
–[-(A-1)-(B-1)-]n-
其中n是整数。
典型地，n至少为5，优选至少为10。例如，n可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
该共聚物可以是嵌段共聚物，例如由下式(C-1)表示的嵌段共聚物。
在式(C-1)中，X1A、X1B、R1A、R1B、A1A、A1B、Z1、R1、Y1、L1、P1、Q1、W1、R1C和n1如上式(A-1)至(A-3)中的任何一个所定义，RA、X2、R2A、A2、Z2、R2、Y2、L2、P2、Q2、W2、R2C和n2如上式(B-1)至(B-3)中的任何一个所定义。
优选X1A是A1A和/或X1B是A1B和/或X2是A2。因此，X1A、X1B和X2中的至少一个分别是A1A、A1B和A2。更优选地，X2是A2，并且X1A和X1B中的至少一个分别是A1A和A1B。甚至更优选地，X1A是A1A，X1B是A1B，X2是A2，如以下式(C-2)所示。
在上述式(C-1)和式(C-2)中，RA选自H和C1-3烷基，优选RA选自H和甲基。甚至更优选地，RA是H。
在式(C-1)中，当X1A是OR1A或NHR1A时，则优选R1A是C1-6烷基，特别是甲基或乙基；当X1B是OR1B或NHR1B时，则优选R1B是C1-6烷基，特别是甲基或乙基；当X2是OR2A或NHR2A时，则优选R2A是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
在式(C-1)中，A1A和A1B可以相同或不同。通常，优选A1A和A1B相同。
在上述式(C-1)中，当Z1是NR1时，则优选R1是C1-6烷基，特别是甲基或乙基；并且当Z2是NR2时，则优选R2是C1-6烷基，特别是甲基或乙基。
通常，在上述式(C-1)和(C-2)中，每个Z1优选选自O和NH；Z2优选选自O和NH。Z2和每个Z1可以是O。更优选地，Z2和每个Z1是NH。
通常，在式(C-1)和(C-2)中，每个L1可以相同或不同。优选每个L1是相同的。
每个P1可以选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基；W1可以选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基；P2可以选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基；并且每个W2可以选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基。更优选地，每个P1可以选自单键和C1-10亚烷基；每个W1可以选自单键和C1-10亚烷基；P2可以选自单键和C1-10亚烷基；并且W2可以选自单键和C1-10亚烷基。
通常，对于每个L1，优选P1、Q1和W1中的至少一个不是单键；并且对于L2，优选P2、Q2和W2中的至少一个不是单键。
当Q1是O时，通常优选P1不是单键。当Q2是O时，通常优选P2不是单键。更优选地，当Q1是O时，优选P1是C1-10亚烷基；当Q2是O时，优选P2是C1-10亚烷基；更优选地，P1是C2-4亚烷基，并且P2是C2-4亚烷基。
当Q1是O且P1不是单键时，可能优选W1不是单键。当Q2是O且P2不是单键时，可能优选W2不是单键。更优选地，当Q1是O时，优选P1是C1-10亚烷基，并且W1是C1-10亚烷基；并且当Q2是O时，优选P2是C1-10亚烷基，并且W2是C1-10亚烷基；更优选地P1是C2-4亚烷基；W1是C2-4亚烷基；P2是C2-4亚烷基，并且W2是C2-4亚烷基。
当Q1是亚苯基时，通常优选P1是单键或C1-10亚烷基，并且W1是单键或C1-10亚烷基。更优选地，当Q1是亚苯基时，优选P1是单键或C1-3亚烷基，并且W1是单键或C1-3亚烷基。
当Q2是亚苯基时，通常优选P2是单键或C1-10亚烷基，并且W2是单键或C1-10亚烷基。更优选地，当Q2是亚苯基时，优选P2是单键或C1-3亚烷基，并且W2是单键或C1-3亚烷基。
通常，优选每个P1选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；每个Q1是单键；每个W1是单键；P2选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q2是单键，并且W2是单键。更优选地，每个P1是C1-10亚烷基，特别是C2-6亚烷基，例如C2-5亚烷基；P2是C1-10亚烷基，特别是C2-6亚烷基，例如C2-5亚烷基。甚至更优选每个P1是亚乙基，并且P2是亚乙基。
在式(C-2)中，优选每个Y1选自O-和OH；Y2选自O-和OH；L1是C2-5亚烷基；L2是C2-5亚烷基；n1是整数；并且n2是整数。更优选地，L1是亚乙基，L2是亚乙基，n1是≥5的整数，并且n2是≥5的整数。
典型地，在上述式(C-1)或(C-2)中，由n1代表的整数至少为5，优选至少为10。例如，n1可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
n2代表的整数通常至少为5，优选至少为10。例如，n2可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
聚合物链可以是阴离子的，例如当X1A、X1B、X2、Y1或Y2是O-时。当聚合物链是阴离子的时，则Na+或K+可以作为抗衡阳离子存在。
当聚合物链连接或偶联到多个磺酸基团上时，聚合物链(例如，在其连接或偶联到多个磺酸基团上之前)具有至少300g/mol，例如300至50,000g/mol，优选500至30,000g/mol，更优选1,000至10,000g/mol的数均(例如，平均)分子量(Mn)。
在上述第一方面，连接或偶联到抗凝血基团上的聚合物链具有有利的性质，特别是当它包括由式(A-0)至(A-3)中任一个表示的重复单元时，并且尤其是当由式(C-1)或(C-2)表示时。表面层或涂层可以是水凝胶。此外，涂层可以是生物可降解的，因为与抗凝血基团连接或偶联的聚合物链的降解可能导致生物相容性副产物的形成。除了减少或防止血液凝结之外，表面层的抗凝结组分也可以具有优异的稳定性和相对便宜，特别是当与本领域的其它抗凝结组分如肝素相比时。
在第二方面，包含抗凝血基团如磺酸基团的单体的聚合可以提供连接或键合到抗凝血基团上的聚合物链。单体本身包含例如磺酸基团或磺酸基团前体。在本文中，连接或键合到抗凝血基团或多个抗凝血基团的聚合物链在本文中可称为包含抗凝血基团或多个抗凝血基团的聚合物，特别是当该抗凝血基团或每个抗凝血基团是磺酸基团时。
包含磺酸基团的单体可以是包含烯烃基团和磺酸基团的化合物。这种化合物的例子包括乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸(例如4-苯乙烯磺酸)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或其共轭碱(例如磺酸盐)。
包含磺酸前体基团的单体可以是包含烯烃基团和磺酸前体基团的化合物。
包含磺酸基团的聚合物可以是均聚物。因此，聚合物是包含磺酸基团的均聚物。
包含磺酸基团的均聚物的例子包括聚乙烯磺酸、聚苯乙烯磺酸、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸)或其共轭碱。优选包含磺酸基团的均聚物是聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸)。
包含磺酸基团的聚合物可以是共聚物(例如包含磺酸基团的共聚物)。包含磺酸基团的共聚物可以是交替共聚物或嵌段共聚物。
包含磺酸基团的共聚物可以由至少两种单体或仅由两种单体获得。
包含磺酸基团的共聚物可以由第一单体和第二单体获得，其中第一单体不同于第二单体。该共聚物可以通过第一单体和第二单体的共聚获得。
第一单体包含磺酸基团或磺酸基团前体。包含磺酸基团的单体可以是包含烯烃基团和磺酸基团的化合物。这种化合物的例子包括乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸(例如4-苯乙烯磺酸)、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或其共轭碱(例如磺酸盐)。优选第一单体是2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或其共轭碱。
类似地，包含磺酸前体基团的单体可以是包含烯烃基团和磺酸前体基团的化合物。
第二单体包含烯烃基团。所述第二单体可以选自丙烯酸、衣康酸、乙酸乙烯酯和马来酸。优选第二单体是马来酸。
包含磺酸基团的共聚物可以是例如聚(苯乙烯磺酸-共-马来酸)或聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸-共-马来酸)，优选聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸-共-马来酸)。
当聚合物包含磺酸基团时，则聚合物(例如包括磺酸基团)具有至少300g/mol，例如300至50,000g/mol，优选500至30,000g/mol，更优选1,000至10,000g/mol的数均(例如平均)分子量(Mn)。
通常，涂层可以进一步包含抗菌剂。基底层和/或表面层可以包含抗菌剂。所述抗菌剂可以例如与表面层或基底层的组分混合。
抗菌剂可以包括银。
本发明的涂层通常设置在医疗器械的表面上。医疗器械的表面可以是医疗器械的内表面或内部表面(例如导管内的内表面)或医疗器械的外表面。所述涂层可以设置在将与血液或含有血小板的血液制品接触的医疗器械的表面上。
涂层可以完全或部分覆盖医疗器械的表面。
在本发明的涂层中，表面层设置在医疗器械的表面上。
在一些情况下，表面层可以直接设置在医疗器械的表面上。因此，表面层与医疗器械的表面直接接触。
表面层可以直接施加到医疗器械的表面上，特别是如果它能够粘附或键合到该表面上。
医疗器械的表面可以用能够键合到聚合物链上的基团进行功能化，例如通过施加基底涂层。医疗器械的表面可以具有胺基。胺基可与聚合物链中的羰基反应形成酰胺基，从而将涂层的表面层键合到医疗器械的表面。
多个层可以设置在医疗器械的表面上。每层可以包含连接或键合到如上定义的抗凝血剂上的聚合物链。顶层或最外层将是上述的表面层。
一般来说，涂层还可以包括基底层。基底层通常设置在表面层下面。在基底层和表面层之间可以有一层或多层，其中该层或每层包含如上所述的连接或键合到抗凝血基团的聚合物链。或者，表面层可以直接设置在基底层上。
优选的是，表面层直接设置在基底层上。因此，表面层通常涂覆在基底层上。
基底层可以设置在医疗器械的表面上。基底层通常直接设置在医疗器械的表面上。因此，基底层与所述表面直接接触。
通常优选基底层粘附或键合，优选粘附到医疗器械的表面。
通常，基底层是生物相容的。
基底层可以包含蛋白质，优选人类蛋白质，或者基本上由其组成。
蛋白质可以是白蛋白。优选白蛋白是人白蛋白，优选重组人白蛋白。
白蛋白，特别是重组人白蛋白，可以模拟人循环系统中发现的白蛋白。它可以通过静电引力粘附在各种表面上，尤其是医疗器械的表面上。它还提供了一个可以防止血小板活化的生物钝化表面。
一般来说，涂层的表面层与基底层键合在一起。表面层可以粘附键合到基底层上或共价键合到基底层上。当基底层包含白蛋白时，白蛋白可以共价键合到聚合物链上。
本发明还提供了一种医疗器械。该医疗器械可用于与血液或含有血小板的血液制品接触的地方。
涂层设置在医疗器械的表面上。因此，该医疗器械具有涂覆有本发明涂层的表面。为方便起见，涂覆有本发明涂层的表面称为“涂覆表面”。涂覆表面用于与血液或含有血小板的血液制品(优选血液)接触。
通常，涂层的厚度为0.05μm至300μm，优选0.1μm至200μm，更优选1μm至100μm。通常，选择涂层的厚度，使得它不会显著增加用于患者体内的医疗器械的外形。
该医疗器械可以涂覆有单层本发明的涂层。或者，医疗器械可以涂覆有多层本发明的涂层。因此，医疗器械的表面可以用基底层和包含连接到抗凝血基团的聚合物链的层的几个交替层涂覆。
该医疗器械可以是可植入医疗器械或体外医疗器械。可植入医疗器械可以是永久可植入医疗器械或临时可植入医疗器械。
该医疗器械可以是瞬时血液接触装置，其例如可以不是可植入的或体外的。
该医疗器械可用于体内使用或用于体外使用。该医疗器械优选用于体内使用。
该医疗器械可以具有用于体内使用的部件。优选的是，所述部件的至少一个表面涂覆有本发明的涂层。
医疗器械或医疗器械的部件的涂覆表面可以插入身体的一个区域，例如身体的患病区域。所述身体的区域可以是例如动脉或静脉，例如冠状动脉或静脉；颈动脉或静脉；肾动脉或静脉；髂动脉或静脉；股动脉或静脉；腘动脉或静脉；锁骨下动脉或静脉；颅内动脉或静脉；主动脉；腔静脉；或者外周动脉或静脉。
一旦就位，涂覆表面防止血液在医疗器械或医疗器械的部件上和周围凝结，从而抑制血栓形成，特别是亚急性装置血栓形成。
医疗器械或其部件可以是针、导管、支架、移植物、分流器、敷料、手术钉、导线、套管、手术器械、内窥镜、人造器官或类器官(例如胰岛素分泌装置)、可植入监视器或传感器、除颤器、心室辅助装置、起搏器(例如心脏起搏器)、可植入泵(例如主动脉内球囊泵或心室辅助泵)、细胞储器(例如用于干细胞放置)、假体装置(例如假体心脏瓣膜)、矫形器械、电刺激导线或导线尖端、可植入血管通路端口、血液储存袋、血液导管、乳房植入物、疼痛控制装置、前列腺癌治疗装置、牙齿植入物、局灶性癫痫治疗装置、神经再生导管、腔静脉过滤器、脊柱修复装置、脊髓刺激器、内部助听器、神经动脉瘤治疗装置、心脏瓣膜修复装置、玻璃体内药物递送装置、关节置换、眼科植入物、血液氧合器、血液过滤器、隔膜缺损器械、血液透析装置、血液灌流装置、血浆置换装置或吻合器械。
导管的例子包括气囊或膨胀导管、注射导管、中心静脉导管、动脉导管和抽吸导管。优选的是，医疗器械是中心静脉导管或抽吸导管。
移植物的例子包括血管移植物、支架移植物或旁路移植物。优选的是，医疗器械是旁路移植物。
支架的例子包括血管支架、尿道支架、胆管支架、胆道支架、食管支架和气管或支气管支架。
通常，优选的是，医疗器械选自中心静脉导管、抽吸导管、旁路移植物、灌注管线、心脏旁路机和体外氧合和热交换回路。
医疗器械或其部件可包括金属、聚合材料、玻璃或陶瓷。因此，本发明的涂层可以涂覆到包含金属、塑料或陶瓷的表面上。
金属可以是例如不锈钢、钛、镍、钽、钴、铬、镍、钼、锰、金、铂、铱、银、钨、钛合金(例如镍钛诺)、镍铬合金(例如Inconel)、钴铬合金(例如elgiloy)、铁合金、钯合金、铼合金或镁合金。
聚合材料可以是例如醋酸纤维素、硝酸纤维素、硅树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯(例如尼龙)、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯或聚四氟乙烯。
陶瓷可以例如包括过渡金属的氧化物、碳化物或氮化物，例如氧化钛、氧化铪、氧化铱、氧化铬、氧化铝和氧化锆。
本发明还提供了一种聚合物化合物。所述聚合物化合物由式(C-2)表示：
其中：
每个Y1选自O-和OH；
Y2选自O-和OH；
每个L1是C2-5亚烷基；
L2是C2-5亚烷基；
RA选自H和C1-6烷基，优选选自H和甲基；
n1是整数；和
n2是整数。
优选每个L1是亚乙基，L2是亚乙基。
RA优选选自H和甲基。更优选地，RA是H。
n1代表的整数至少为5，优选至少为10。例如，n1可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
n2代表的整数通常至少为5，优选至少为10。例如，n2可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
本发明还提供了所述涂层和所述医疗器械的用途。
该涂层或包含该涂层的医疗器械可用于通过外科手术或疗法对人体或动物体的治疗和/或在人体或动物体上实施的诊断方法。
在人体或动物体上实施的诊断方法通常是体内诊断方法。
诊断方法或通过手术或疗法的治疗通常包括涂层或包含涂层的医疗器械与血液接触。
涂层或包含涂层的医疗器械用于减少或防止血液凝结，优选减少或防止医疗器械的涂覆表面上的血液凝结。
本发明还提供了一种减少或防止血液凝结的方法。该方法包括将本发明的医疗器械与血液接触。除了涂层的存在抑制或防止血凝块的形成，特别是在医疗器械的涂覆表面上，医疗器械以其正常方式使用。
该方法的一个方面是体外方法。例如，该方法可以是在处理血液时减少或防止血液凝结的体外方法。可以对血液进行处理以产生处理过的血液或血液制品，例如用于储存的血液制品。
该方法可以包括将医疗器械与血液接触，其中血液已经从人体或动物体中取出。血液可以与医疗器械接触以处理血液。
该方法可以不包括对人体或动物体施用处理过的血液或血液制品的步骤。血液制品或处理过的血液可能不返回人体或动物体，优选血液被移出的人体或动物体。
该方法的另一方面是诊断方法，特别是体外和/或离体诊断方法。
该方法可以涉及在诊断过程中减少或防止血液凝结的方法。该方法可以包括将医疗器械与血液接触以获得诊断信息。医疗器械可以与预先获得或预先输送的血液接触。
所述诊断过程不是在人体或动物体上进行的，或者所述诊断过程是在无生命的(例如死亡的)人体或动物体上进行的。因此，该诊断方法可以不包括从人体或动物体，特别是活体人体或动物体中抽取血液的步骤。
本发明还提供了一种制造用于医疗器械的涂层的方法，特别是一种包含表面层的涂层，该表面层包含根据第一方面的连接或键合到抗凝血基团的聚合物链。
该方法包括使用偶联剂将包含抗凝血剂的化合物连接或键合(例如通过偶联反应)到聚合物上。包含抗凝血剂的化合物可以通过形成酰胺基团连接或键合到聚合物上。
本发明进一步提供了用于涂覆医疗器械的试剂盒，特别是当涂层具有表面层时，该表面层包含根据第一方面的连接或键合到抗凝血基团的聚合物链。
该试剂盒包括：(a)聚合物，(b)包含抗凝血基团的化合物，(c)偶联剂，和任选的(d)用于形成基底层的涂层。
例如，聚合物可以分散在溶液或凝胶中。
在制造方法或所述试剂盒中，聚合物形成聚合物链，其连接或键合到抗凝血基团上。
典型地，该聚合物包括由下式(D-1)表示的重复单元。
在上式(D-1)中，X3选自OH、OR3A、NH2和NHR3A；并且R3A选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
优选X3选自OH和NH2，更优选X3是OH。
由上述式(D-1)表示的重复单元可以例如由马来酸单体或马来酰亚胺单体获得。
该聚合物可以包括由下式(D-2)表示的重复单元。
在式(D-2)中，X3如上定义，并且n1是整数。典型地，n1至少为5，优选至少为10。例如，n1可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
该聚合物可以是共聚物。该共聚物通常是嵌段共聚物，例如由下式(D-3)表示的嵌段共聚物。
在式(D-3)中，X3和n1如上式(D-1)或(D-2)所定义；RA选自H和C1-6烷基；X4选自OH、OR4、NH2和NHR4；R4选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；并且n2是整数。
RA优选选自H和C1-3烷基。更优选地，RA选自H和甲基。甚至更优选地，RA是H。
优选X4选自OH和NH2，更优选X4是OH。
典型地，n2代表的整数至少为5，优选至少为10。例如，n2可以从5到500，例如从10到300，更优选从15到100。
包含抗凝血基团的化合物可以由式(E-1)表示：
Z3-L3-SO3H
(E-1)
其中：
Z3选自OH、NH2和NHR3；
R3选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
L3由式(L-3)表示:
-P3-Q3-W3-
(L-3)
其中：
P3选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；
Q3选自单键、O、NH、NR3C和亚苯基；
W3选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；和
R3C选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
优选Z3是NH2。
P3通常选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基；并且W3可以选自单键、C1-10亚烷基和亚苯基。更优选地，P3可以选自单键和C1-10亚烷基；并且W3可以选自单键和C1-10亚烷基。
或者，P3选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q3选自O、NH和NR3C，并且W3是单键。更优选地，Q3选自O和NH。
通常，对于L3，优选P3、Q3和W3中的至少一个不是单键。
当Q3是O时，通常优选P3不是单键。更优选地，当Q3是O时，优选P3是C1-10亚烷基，更优选P3是C2-4亚烷基。
当Q3是O且P不是单键时，可能优选W3不是单键。更优选地，当Q3是O时，优选P3是C1-10亚烷基，并且W3是C1-10亚烷基，更优选P3是C2-4亚烷基，并且W3是C2-4亚烷基。
当Q3是亚苯基时，通常优选P3是单键或C1-10亚烷基，并且W3是单键或C1-10亚烷基。更优选地，当Q3是亚苯基时，优选P3是单键或C1-3亚烷基，并且W3是单键或C1-3亚烷基。
通常，优选P3选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q3是单键，并且W3是单键。更优选地，P3是C1-10亚烷基，特别是C2-6亚烷基，例如C2-5亚烷基。甚至更优选P3是亚丁基、亚丙基或亚乙基，优选亚乙基。
由式(E-1)表示的化合物可以是牛磺酸。
偶联剂可以是碳二亚胺偶联剂。碳二亚胺偶联剂的例子包括N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。优选偶联剂是EDC。
在本发明的试剂盒中，偶联剂可以是粉末。
用于形成基底层的涂层可以是包含蛋白质，优选人类蛋白质的溶液、悬浮液或凝胶。优选地，用于形成基底层的涂层是溶液，例如稳定的溶液。如上所述，蛋白质可以是白蛋白。优选白蛋白是人白蛋白，优选重组人白蛋白。
本发明的制造方法包括使用偶联剂将聚合物的羧酸或酰胺基团偶联到包含抗凝血剂的化合物的羟基或氨基上。这种偶联反应是本领域已知的。
偶联反应产生连接或键合到抗凝血基团上的聚合物链。可以除去任何残留的偶联剂以形成涂层，例如通过用水冲洗。
可以通过例如浸涂、喷涂、洗涤、刷涂、辊涂或旋涂将涂层施加到医疗器械的表面。或者，可将涂层泵送通过医疗器械，例如涂覆医疗器械的内表面。
涂层的厚度可以通过改变浸泡时间、流速等和涂覆步骤的数量来控制。如本文在一系列应用中所述，可以在医疗器械的表面上提供每个涂层。根据需要，可以选择施加的次数以提供合适厚度的单个涂层，以及所需的多个涂层的总数。
当涂层包含基底层时，基底层可以在表面层之前施加到医疗器械的表面。医疗器械的表面可以涂覆有包含蛋白质，优选人类蛋白质的溶液、悬浮液或凝胶。蛋白质可以是白蛋白。优选白蛋白是人白蛋白，优选重组人白蛋白。
本发明还可以提供一种涂覆医疗器械表面的方法。该方法包括将如上所述的涂层施加到医疗器械的表面。施加涂层以形成表面层，并且可以例如如上所述施加。
表面层的涂层可以预先形成。因此，根据本发明，与抗凝血基团连接或键合的聚合物链可以直接施加于医疗器械的表面，或者当医疗器械表面上的基底层存在时，施加于该基底层。
或者，与抗凝血基团连接或键合的聚合物链可以在医疗器械的表面上形成(例如原位形成)，或者当医疗器械表面上的基底层存在时，在该基底层上形成。因此，涂层可以在医疗器械或基底层的表面上制造，优选根据制造医疗器械涂层的方法。因此，可以将包含抗凝血剂、聚合物和偶联剂的化合物施加到医疗器械的表面，或者当基底层存在时，施加到该基底层。包含抗凝血剂的化合物可以使用偶联剂连接或键合到聚合物上(例如形成涂层)，如制造医疗器械涂层的方法所述。
该方法可以包括使用偶联剂将包含抗凝血剂的化合物连接或键合到聚合物上。抗凝血剂也可称为血液相容性试剂(即术语“抗凝血剂”与术语“血液相容性试剂”同义)。
医疗器械的表面可能已经涂有基底层。因此，该方法还可以包括将基底层施加到医疗器械的表面上，或者将涂层施加到医疗器械上以形成基底层，如上所述。在本文中，涂层是用于形成基底层的涂层。
当基底层已经被施加到医疗器械的表面时，那么被施加以形成表面层的涂层可以被施加到医疗器械表面上的基底层。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例1
牛血清白蛋白涂层
在蒸馏水缓冲液中制备牛血清白蛋白溶液，pH为4.5(通过HCl和NaOH滴定)，浓度为约25mg/100mL。
PVC管的样本在室温下在该溶液中孵育0-1小时，轻轻旋转以产生涂覆有牛血清白蛋白的样本。
所有涂覆有白蛋白的样本随后用去离子水浸泡15分钟并干燥。
聚(马来酸-共-丙烯酸)涂层
制备pH 4.5的1mL/200mL聚(马来酸-共-丙烯酸)聚合物溶液。样本在室温下在该溶液中温和旋转孵育0-1小时。所有样本随后用去离子(DI)水浸泡15分钟并干燥。
为了交联白蛋白和聚(马来酸-共-丙烯酸)，使用在蒸馏水中的500mg EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，pH为4.5。用白蛋白和聚(马来酸-共-丙烯酸)涂覆的样本在该溶液中孵育15分钟至1小时。然后取出涂覆的样本，用去离子水冲洗并干燥。
磺酸基团修饰的涂层
然后处理样本以用牛磺酸交联聚(马来酸-共-丙烯酸)聚合物。通过滴定HCl和NaOH制备pH 8.3的蒸馏水溶液。将500mg EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和500mg牛磺酸(2-氨基磺酸)加入到100mL pH 8.3溶液中的涂覆样本中。将涂覆的样本温育3-24小时，以使交联发生。然后用去离子水冲洗涂覆的样本并干燥。
涂覆的样本用甲苯胺蓝处理。甲苯胺蓝对酸性基团，例如涂层中存在的任何磺酸基团具有高亲和力。处理后，涂覆的样本显示出蓝色/紫色，这证实了磺酸基团的存在。
肝素涂层(对比)
从Coatings2GoTM获得市售的涂层，并使用所提供的说明将其施加到基底上。该涂层是亲水性涂层，并且包含衍生自丙烯酸酯的聚合重复单元。如上所述，使用EDC通过化学交联将肝素结合到涂覆的基质上。
研究和结果
全血测定方法
进行全血测定实验来测量涂层的抗凝血活性。
实验1–绵羊全血
在静脉切开术后24小时内，使用柠檬酸化的绵羊全血进行实验。就在实验开始前(T0)，使用0.025M氯化钙(Hemosil)以9:1的比例对血液进行再钙化。实验是用下列PVC管样本进行的。
表1:样本类型
在进行测量之前，在静态条件下，将一式三份的每个样本与1mL血液在37℃下孵育(T3小时、T6小时和T12小时)。如表1所示，未涂覆的2mL管(样本C)用作对照。孵育前后对管进行称重。随后，将管倒置在称量舟上，用薄纸吸收多余的液体而不接触凝块。使用精密天平测量每个凝块的重量，并通过减去称量舟的重量获得每个凝块的重量。结果显示在表2和图1的直方图中。
表2:凝块重量(g)
还对每个凝块进行了拍照(见图2)。左边的照片(标记为(E))对应于对照。右边的照片(标记为(A)至(D)以对应于上表2中的样本)显示了每种类型样本的一式三份。未涂覆样本(C)和其他样本((A)、(B)和(D))的凝块形成之间的差异可以在照片中看到。
3小时后，在对照管(E)或四个样本(A)至(D)的任何一个中没有观察到凝结。6小时后观察到非常有限的凝结，但没有形成真正的固体凝块。12小时后，清楚地观察到样本(A)、(B)和(D)的凝结。对凝块进行测量(见表2和图1)。然后进行以下统计分析，随后进行事后检验。
统计分析
对所有四个样本进行单向ANOVA，然后进行Tukey HSD检验。
表3:描述性统计
| 处理 | A | B | C | D | 汇总总计 |
| 观察值N | 3 | 3 | 3 | 3 | 12 |
| 总和 | 1.162 | 1.203 | 1.879 | 1.081 | 5.325 |
| 平均值 | 0.3873 | 0.401 | 0.6263 | 0.3603 | 0.4438 |
| 平方和 | 0.4531 | 0.4831 | 1.1776 | 0.3896 | 2.5034 |
| 样本方差 | 0.0015 | 0.0003 | 0.0004 | 0.0001 | 0.0128 |
| 样本标准偏差 | 0.0387 | 0.0182 | 0.019 | 0.0071 | 0.113 |
| 平均值的标准偏差 | 0.0224 | 0.0105 | 0.011 | 0.0041 | 0.0326 |
表4:单向ANOVA
| 来源 | 平方和 | 自由度 | 均方 | F统计量 | p值 |
| 处理 | 0.1359 | 3 | 0.0453 | 80.6864 | 2.54E-06 |
| 错误 | 0.0045 | 8 | 0.0006 | ||
| 总共 | 0.1404 | 11 |
在ANOVA分析的结论中，表4中对应于单向ANOVA的F统计量的p值低于0.05，表明一种或多种处理存在显著差异。
事后检验可能会确定哪些处理对彼此存在显著差异(Tukey HSD检验)。
表5:Tukey HSD检验
| 处理对 | Q统计量 | p值 | 推论 |
| A vs C | 17.470 | 0.001 | **p<0.01 |
| A vs D | 1.974 | 0.534 | 不显著 |
| B vs C | 16.471 | 0.001 | **p<0.01 |
| C vs D | 19.443 | 0.001 | **p<0.01 |
在Tukey HSD检验中，当对应于单向ANOVA的F统计量的p值低于0.01时，结果强烈表明与样本对相关的效应存在显著差异。
在本发明的涂层(D)和肝素涂层(A)之间的凝块形成没有统计学上的显著差异。
实验2–绵羊全血
上述实验1中全血测定的实验条件也用于该实验。简而言之，在静态条件下，将样本一式三份与1mL血液在37℃下孵育过夜。就在实验开始前(T0)，使用0.025M氯化钙(Hemosil)以9:1的比例对柠檬酸化的全血进行再钙化。使用上述方法制备表6所示的样本。
表6:样本类型
实验中包括由终浓度为0.5U/mL的液体肝素组成的一式三份对照(标记为“H”)。
如前所述，凝块在精密天平上称重(见表7和图3)，并且也进行拍照(见图4)。
表7:凝块重量(g)
以四种样本类型之间的方差分析的形式进行统计分析，然后进行事后检验。Levene检验假设方差相等(p＝391)，因此先进行ANOVA(见表8)，然后进行Tukey和Bonderroni检验(表3)。
表8:单向ANOVA
| 案例 | 平方和 | 自由度 | 均方 | F统计量 | p值 |
| 处理 | 0.064 | 3 | 0.021 | 18.29 | <0.001 |
| 错误 | 0.009 | 8 | 0.001 |
表8中对应于单向ANOVA的F统计量的p值表明样本显示出显著差异。下面的事后检验显示了样本之间的成对统计比较。
表9:事后检验
1ptukey对应于Tukey HSD检验的p值；2pbonf对应于Bonferroni检验的p值。
两项事后检验显示了相似的结果(见表9，特别是ptukey和pbonf)。样本B3显示出与所有其他样本，即B4、B5和对照H的显著差异。样本B4与对照H有显著差异，但与样本B5没有显著差异。样本B5和对照H没有显示出显著差异。
实验3–人全血
上述全血测定的实验条件也用于该实验，除了使用人血，有额外的重复(六次而不是三次)，实验前用盐水冲洗管(PBS 0.1M)和测量前凝块的旋转步骤(0.1g，1分钟)。
前一天(下午4点)通过静脉切开术在柠檬酸钠缓冲液(3.2％)中收集人全血，并在实验前在4℃下储存过夜。就在实验开始前，使用氯化钙(2.06％)以9:1的比例对血液进行再钙化。将样本(每个样本有六个重复)与1mL血液在37℃静态条件下孵育过夜。如上所述涂覆2mL聚丙烯eppendorf管。测试的样本是肝素涂覆的管(H)、白蛋白涂覆的管(A)、本发明的磺酸基团修饰的涂层(S)、PEG涂覆的管(P)和未涂覆的管(U)。实验中包括由终浓度为0.5U/mL的液体肝素组成的另外的对照(L)。凝块在精密天平上称重。结果如表10所示，并在图5中以图形表示。样本的照片如图6所示。比较在涂覆有各种化合物的管中孵育过夜后全血凝块的质量(重量和照片)。
表10:凝块重量(mg)
以六种样本类型之间方差分析的形式进行统计分析(表11)，然后进行事后检验(表4)。
表11:ANOVA–凝块重量
| 案例 | 同质性校正 | 平方和 | df | 均方 | F | P |
| 涂层 | 无 | 156797.222 | 5.000 | 31359.444 | 47.442 | <0.001 |
| 涂层 | Brown-Forsythe | 156797.222 | 5.000 | 31359.444 | 47.442 | <0.001 |
| 涂层 | Welch | 156797.222 | 5.000 | 31359.444 | 44.710 | <0.001 |
| 剩余 | 无 | 19830.000 | 30.000 | 661.000 | ||
| 剩余 | Brown-Forsythe | 19830.000 | 12.623 | 1570.892 | ||
| 剩余 | Welch | 19830.000 | 13.554 | 1463.060 |
注意第三类平方和
表12:事后检验结果
对于涂层，凝块S最轻，凝块U质量最大。来自全血与液体肝素孵育的样本L如预期的那样最轻。从视觉上看，与所有其他凝块(类似于在未涂覆的试管中获得的凝块(阴性对照))相比，与肝素接触的凝块样本L和H均看起来更像液体。
方差分析(ANOVA)形式的统计分析显示了六种类型的样本之间的显著差异。Tukey事后检验准确指出了样本L和所有其他样本之间的差异，如预期的那样。样本U和S之间的差异也很显著，但S和H之间的差异不显著。
实施例2
使用体外Chandler Loop SystemTM将本发明的涂层与市售涂层进行比较。
涂层
测试的涂层如下表13所示。通过将涂层涂覆到管上来测试每种涂层。市售参考涂层编号为R1至R4。5号涂层是本发明的涂层(磺酸基团修饰的涂层)，如实施例1所述制备。每个涂覆样本的长度为47cm，“n”是献血者的数量。
表13:测试的涂层
作为对照，血样对照用于提供基线，未涂覆的管用作参照。
Chandler-Loop模型
在涂层用于临床环境之前，必须在标准化条件下测试血液接触医疗器械的血液相容性。体外Chandler-Loop模型是一个封闭系统，其中可以研究人工表面引发人体止血系统的不同级联反应(凝血、细胞改变、补体和炎症)的效果。在Chandler Loop系统中，部分填充有血液的聚合物管形成可重新闭合的环，并在温度受控的水池中以10-40RPM的转速旋转，以模拟动脉流动条件。使用多参数方法评估表面，该多参数方法不仅仅限于血栓形成评估，还测量在止血系统中具有核心重要性的表达标志物。通过使用新鲜人全血的体外Chandler-Loop模型来测试涂层管的血液相容性。
对照(基线)没有血液回路接触，而每个涂覆的管在回路中经受60分钟的血液灌注。血液来自5名健康志愿者。用于这些实验的血液质量至关重要。必须严格满足献血者的以下排除标准：在过去2周内服用影响止血的药物。
表14:Chandler Loop模型的参数
血栓形成
两个实验(供体1和2)的SEM(LEO 1430，Zeiss)分析显示在所有组中没有真正血栓形成的迹象。在未涂覆的管表面以及R1、R4和5号涂层上观察到低血小板粘附。
凝血
血液-物质接触通过因子XII、XI以及调节凝血酶原转化的另外的因子X启动内源性凝血。在凝血酶形成的反应过程中，凝血酶原片段F1+2被分裂。产生的凝血酶通过与抗凝血酶形成复合物而失活，形成所谓的TAT复合物。TAT的血浆浓度是用于检测凝血激活的标记，并且使用SiemensTM自动免疫分析仪和ELISA进行免疫化学测量。
结果如图7所示，其中x轴上的涂层使用上表13中列出的编号，“B”代表基线，“C”代表对照。在这项研究中，我们发现本发明的涂层与编号为R1、R2和R4的市售涂层相当。仅对于涂层编号R3测量到降低的TAT浓度。
血小板
血液与人工表面的接触导致血小板活化和改变，并伴随着血小板功能的连续丧失。如果血小板接触到任何人工表面，它们就开始粘附在这个表面上。随后，它们开始粘附在一起并形成聚集体。导致的血小板计数下降是血液接触器械的血液相容性的关键标志。使用细胞计数器(Micros 60，ABX血液学，蒙彼利埃，法国)对血小板进行计数。
结果如图8所示。在60分钟的测试期间，对照组(C)的血小板计数轻度下降。在R1至R4和5号涂层中检测到类似的值。
β-血栓球蛋白(β-TG)
血小板的活化分四步进行：形状改变并形成伪足、粘附、聚集和从α-颗粒中释放血小板因子(血小板因子4、β-TG等)。血浆中β-血栓球蛋白(β-TG)的浓度与血小板活化程度相对应。用免疫化学方法测定β-TG的浓度(ELISA,Diagnostica Stago S.A.S,Asnières surSeine，法国)。
由于循环，对照管中的β-TG浓度增加，表明血小板活化轻度增加。请参见图9所示的结果。在涂层编号R4和5中测量到类似的水平。与这些组相比，涂层编号R1至R3显示β-TG浓度降低。
血液学参数
使用细胞计数器(Micros 60，ABX血液学，蒙彼利埃，法国)分别测量红细胞、白细胞、溶血、HGB和HCT(见下文)的数量。
红细胞(RBC)和白细胞(WBC)
与任何人工表面接触的WBC可能会粘附在该表面上，并试图对抗假定的病理入侵者。该反应导致WBC计数下降，并且是血液接触器械的血液相容性的关键标志。如果RBC的膜被高剪切力破坏，这种反应会导致RBC减少。
参见图10和11中的结果。在60分钟灌注期间，红细胞和白细胞计数保持稳定。
溶血
通过测量游离血浆血红蛋白来定量红细胞破坏。结果如图12所示。在测试组之间没有检测到显著差异。
血红蛋白(HGB)和血细胞比容(HCT)
结果如图13和14所示。在60分钟灌注期间，HGB浓度和HCT浓度非常稳定。
结论
在60分钟的孵育期间，活化标记物的血浆浓度、血细胞变化以及血小板粘附表明，当与涂覆有市售涂层的所有其它管相比时，涂覆有本发明涂层的管(5号)对几种止血激活级联具有相当的效果。关于TAT的形成，它是检测凝血激活的极好标志，由本发明的涂层(5号)诱导的测量的TAT浓度非常低。总的来说，本发明涂层的血液相容性试验结果证明了良好的血液相容性。
实施例3
细胞毒性测定方法
该方法设计用于体外测定哺乳动物细胞的生物反应。使用在L929细胞生长培养基(补充有血清的含有Earle's盐的Dulbecco's MOD培养基(改良的))中培养的鼠成纤维细胞L929细胞。
如实施例1所述制备本发明的涂层(磺酸基团修饰的涂层)的样本。为了达到所需的提取率6cm2/ml，分别提取两个样本，每个样本代表285.89cm2的内表面积，在搅拌条件下在每个管内用47.7ml L929细胞提取介质提取每个样本。提取后，将提取剂汇集到无菌玻璃瓶中。提取剂是由补充有胎牛血清(5％)和青霉素和链霉素(50001U)的含有Earle's盐的最低必需培养基Eagle's(改良的)制备的。计算考虑了所有主要表面的面积，但不考虑测试品的边缘或任何多孔性。
每毫升最终提取物体积的阳性和阴性对照材料的界面面积计算为不小于0.5cm2/ml。
使用阳性对照条(Hatano研究所产品代码：RM-B)，一种含有0.25％二丁基二硫代氨基甲酸锌(ZDBC)的聚氨酯膜。收到的材料未经灭菌。将材料预先切割成所需的尺寸(1cm×1cm)。由于每次试验运行需要3份材料，所有材料都被包装在高压灭菌袋中，并在121℃下灭菌15分钟(每个袋中有3份)。在搅拌条件下，在13.2mL提取介质中提取三份，每份尺寸为1.0cm×1.0cm×0.05cm，总表面积为6.6cm2。
对于阴性对照，使用已知在该试验中不会产生细胞毒性反应的一段聚乙烯管(Scientific Laboratory Supplies产品代码：TUB3708)。阴性对照为2.0cm长，外径为0.6cm，内径为0.4mm，总表面积为6.3cm2，其在搅拌条件下在12.6mL提取介质中提取。
测试程序根据ISO 10993-5和MV033进行。样本和对照在37±1℃下提取24小时。试验中使用了以下浓度的供试品提取物和阳性对照提取物：100％、50％、25％、13％和6％。细胞培养物在37±1℃下暴露于提取物中24小时。细胞培养物的显微镜检查是在没有固定和染色的情况下暴露于提取物后进行的。对细胞毒性进行定性测定，并对观察结果进行数值分级。在每种培养物中观察到的细胞毒性程度用数值分级如下。
表15:提取物细胞毒性的定性形态学分级
结果
从表16和17中细胞对照的结果可以看出，阴性对照和阳性对照表明测试有效。如表18所示，在所使用的测试条件下，浓度为100％的测试样本(本发明)的反应性等级为0。本发明的涂层对细胞培养物不起反应。
根据ISO 10993-5:2009，基于表15，数值等级大于2的结果被认为是细胞毒性效应。
表16:阴性对照结果
表17:阳性对照结果
表18:测试提取结果
Claims (28)
1.一种用于医疗器械的涂层，其包括：
表面层；和
任选的基底层；
其中所述表面层包含连接到抗凝血基团的聚合物链，其中所述抗凝血基团选自磺酸基团、磺酰胺基团、氨基磺酸基团、硫酸氢基团及其共轭碱。
2.根据权利要求1所述的涂层，其中所述连接到抗凝血基团的聚合物链由式(C-2)表示：
其中：
每个Y1选自O-、OH、NH-和NH2，优选选自O-和OH；
Y2选自O-和OH；
每个L1是C2-5亚烷基，优选亚乙基；
L2是C2-5亚烷基，优选亚乙基；
RA选自H和C1-6烷基，优选选自H和甲基；
n1是整数，优选≥5；和
n2是整数，优选≥5。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的涂层，其中所述聚合物链连接到多个抗凝血基团，其中每个抗凝血基团通过连接基团连接到所述聚合物链，并且优选其中所述多个抗凝血基团是多个磺酸基团、磺酸盐基团或其组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述的涂层，其中所述聚合物链包括由式(A-1)表示的重复单元：
其中：
X1A选自O-、OH、OR1A、NH2、NHR1A和A1A；
X1B选自O-、OH、OR1B、NH2、NHR1B和A1B；
R1A和R1B各自独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
A1A和A1B各自独立地由式(S-1)表示：
-Z1-L1-SO2-Y1
(S-1)
其中：
Z1选自O、NH和NR1；
R1选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
Y1选自O-和OH；
L1由式(L-1)表示：
-P1-Q1-W1-
(L-1)
其中：
P1选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；
Q1选自单键、O、NH、NR1C和亚苯基；
W1选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；和
R1C选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
5.根据权利要求4所述的涂层，其中：(a)X1A中的至少一个是A1A，或X1B是A1B，或者(b)X1A是A1A且X1B是A1B。
6.根据权利要求4或5所述的涂层，其中每个Z1选自O和NH，优选每个Z1是NH。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的涂层，其中每个P1选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；每个Q1是单键，并且每个W1是单键，优选每个P1是C1-10亚烷基，任选是C2-6亚烷基，或者更优选每个P1是亚乙基。
8.根据权利要求4至6中任一项所述的涂层，其中每个P1选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；每个Q1选自O、NH和NR1C，并且每个W1是单键，优选每个Q1选自O和NH。
9.根据前述权利要求中任一项所述的涂层，其中所述聚合物链包括由式(B-1)表示的重复单元：
其中：
RA选自H和C1-6烷基；
X2选自O-、OH、OR2A、NH2、NHR2A和A2；
R2A选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
A2由式(S-2)表示：
-Z2-L2-SO2-Y2
(S-2)
其中：
Z2选自O、NH和NR2；
R2选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
Y2选自O-和OH；
L2由式(L-2)表示：
-P2-Q2-W2-
(L-2)
其中：
P2选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；
Q2选自单键、O、NH、NR2C和亚苯基；并且
W2选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；和
R2C选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
10.根据权利要求9所述的涂层，其中X2是A2。
11.根据权利要求9或10所述的涂层，其中RA选自H和甲基，优选RA是H。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的涂层，其中Z2选自O和NH，优选Z2是NH。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的涂层，其中P2选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q2是单键，并且W2是单键，优选P2是C1-10亚烷基，任选是C2-6亚烷基，或者更优选P2是亚乙基。
14.根据权利要求9至12中任一项所述的涂层，其中P2选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q2选自O、NH和NR2C，并且W2是单键，优选Q2选自O和NH。
15.根据权利要求3至14中任一项所述的涂层，其中所述聚合物链是由式(C-1)表示的嵌段共聚物：
其中：
X1A、X1B、R1A、R1B、A1A、A1B、Z1、R1、Y1、L1、P1、Q1和W1各自如权利要求4至8中任一项所定义；
RA、X2、R2A、A2、Z2、R2、Y2、L2、P2、Q2和W2各自如权利要求9至14中任一项所定义；
n1是整数；和
n2是整数。
16.根据权利要求15所述的涂层，其中RA选自H和甲基，优选RA是H。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的涂层，其中X1A、X1B和X2中的至少一个分别是A1A、A1B和A2，优选X2是A2，并且X1A和X1B中的至少一个分别是A1A和A1B。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的涂层，其中每个Z1选自O和NH；并且Z2选自O和NH，优选Z2和每个Z1是NH。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的涂层，其中每个P1选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；每个Q1是单键；每个W1是单键；P2选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q2是单键，并且W2是单键，优选每个P1是C1-10亚烷基，并且P2是C1-10亚烷基，任选每个P1和P2是C2-6亚烷基，或更优选每个P1和P2是亚乙基。
20.根据权利要求15至18中任一项所述的涂层，其中每个P1选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；每个Q1选自O、NH和NR1C；每个W1是单键；P2选自C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基；Q2选自O、NH和NR2C，并且W2是单键，优选每个Q1选自O和NH，并且Q2选自O和NH。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的涂层，其中n1为5至500和/或n2为5至500，优选n1为10至300，并且n2为10至300。
22.根据前述权利要求中任一项所述的涂层，其包含所述基底层，其中所述基底层包含蛋白质，优选所述蛋白质是人白蛋白。
23.一种医疗器械，其表面涂覆有根据权利要求1至22中任一项所述的涂层。
24.一种制造用于医疗器械的涂层的方法，所述方法包括：
使用偶联剂将包含抗凝血剂的化合物连接到聚合物上，其中包含抗凝血基团的化合物由式(E-1)表示：
Z3-L3-SO3H
(E-1)
其中：
Z3选自OH、NH2和NHR3；
R3选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；
L3由式(L-3)表示：
-P3-Q3-W3-
(L-3)
P3选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；
Q3选自单键、O、NH、NR3C和亚苯基；
W3选自单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基和亚苯基；和
R3C选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；并且
其中所述聚合物包括由式(D-1)表示的重复单元：
其中X3选自OH、OR3A、NH2和NHR3A；并且R3A选自C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
25.一种用于涂覆医疗器械的试剂盒，其包括：
(a)如权利要求24所定义的聚合物，
(b)包含如权利要求24所定义的抗凝血基团的化合物，
(c)偶联剂，和任选地
(d)用于形成基底层的涂层。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的涂层或根据权利要求23所述的医疗器械，其用于通过外科手术或疗法治疗人体或动物体和/或用于在人体或动物体上实施的诊断方法。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的涂层、根据权利要求23所述的医疗器械、或根据权利要求26所述的涂层或医疗器械，其用于减少或防止血液凝结。
28.一种减少或防止血液凝结的方法，所述方法包括：
将医疗器械与血液接触，其中所述医疗器械如权利要求23所定义。
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