KR20200006163A - 블루베리 추출물을 함유하는 항염증용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 블루베리 추출물의 대장염 치료 효과에 관한 것으로, 본 발명의 제조 방법으로 제조된 블루베리 추출물은 클로로겐산을 함유하며, 대장 단축을 억제하였고, 면역 글로불린의 증가를 억제하였으며, 염증 관련 단백질의 발현을 단백질 수준 및 RNA 수준에서 감소시키는 효과가 있어, 염증 질환, 특히, 대장염에 대한 예방 및 치료 용도로 이용될 수 있고, 면역증강효과가 있어, 면역증강용 조성물로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 블루베리 추출물의 항염증 활성 및 면역증강 효과에 관한 것으로, 구체적으로 클로로겐산을 함유하는 블루베리 추출물의 대장염 치료 효과에 관한 것이다.
염증은 자가 면역질환으로 비 이상적인 면역관련 인자의 생성과 작용으로 발생한다. 지속적인 염증반응은 조직의 손상을 촉진하고 관절염, 당뇨병, 동맥경화 등과 퇴행성 면역질환의 원인이 된다. 특히, 만성적인 염증은 치료가 어려운 만성 및 퇴행성 질환의 원인이 되므로, 암, 심혈관 질환, 치매, 당뇨, 비만 등의 치료가 어려운 다양한 만성 및 퇴행성 질환 치료에 있어 '염증반응의 조절을 통한 접근'이 새로운 패러다임으로 부각되고 있다 (Aggarwal, et al.,Biochemical Pharmacology, 72:1605-1621, 2006, Coussens, et al., Nature, 420:860-867, 2002, Hwang, et al., Biochemical pharmacology, 54:87-96, 1997, Turini, et al., Annual Review of Medicine, 53:35-57, 2002). 염증반응 시 IL-6(interleukin-6), TNF-α(tumor necrosis factor-α) 및 IL-1β 등의 염증 매개 사이토카인의 생성은 염증반응에 관여하며, 염증반응을 조절하는 주요한 효소인 iNOS(inducible NOS) 및 COX-2(cyclooxygenase-2)가 NO(nitric oxide) 및 PGE2(prostaglandin E2)와 같은 다양한 염증매개들을 생산하여 숙주에 치명적인 결과를 초래한다고 알려져 있고, 이들을 억제함으로써 염증질환을 억제할 수 있음이 보고되고 있다 (Moran EM. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 21(2):193-201. 2002). 또한, 이처럼 다양한 염증매개체들의 발현은 전사인자인 NF-κB(nuclear factor-kappaB), MAPK(mitogen-activated protein kinase)를 포함한 여러 가지 염증매개 신호 네트워크의 활성화를 통하여 외래인자의 탐식작용을 활성화시키고 염증반응에 관여하게 된다. 따라서 이들의 생성을 저해하고 조절할 수 있는 물질은 염증 질환을 치료하거나 예방하는 자원으로 활용될 수 있다.
한편, 염증성 장질환은 장에 만성적으로 염증이 생기는 병으로 완치방법은 아직까지 알려져 있지 않다. 일반적으로 크론병과 궤양성 대장염을 가리키는데, 크론병과 궤양성 대장염은 설사나 복통, 메스꺼움, 발열, 식욕 부진, 체중 감소, 피로감 등의 증상을 보일 수 있다. 크론병은 주로 소장과 대장에서 많이 발생하지만, 궤양성 대장염은 대장에서만 발병한다. 이 외에 우리나라에 비교적 흔한 장형 베체트병도 이에 속한다고 할 수 있다. 넓은 의미로는 세균성, 바이러스성, 아메바성, 결핵성 장염 등의 감염성 장염과 허혈성 장질환, 방사선 장염 등의 장에서 발생하는 모든 염증성 질환을 포함할 수도 있다. 염증성 장질환의 정확한 발병원인은 아직까지 잘 알려져 있지 않지만, 현재까지 밝혀진 유력한 발병원인 중 한 가지는 염증매개물질(proinflammatory mediator)의 과도한 생성으로 인해 장내 항상성이 파괴되어 일어나는 것으로 생각되고 있다 (Singh UP, Singh NP, Murphy EA, Price RL, Fayad R, Nagarkatti M, et al. Cytokine 2005; 77: 44-49.). 염증매개물질은 선천성 면역에서 외부 이물질에 대한 방어 및 재구성에 중요한 역할을 하지만, 과도하게 분비된 염증매개물질은 장내 면역 항상성을 파괴시키고, 또한 면역세포의 장조직에 대한 침입을 유도시키고 이는 지속적인 염증매개물질을 발현시키며 심한 경우 암으로 발전하게 된다 (Cohen R, Robinson D Jr, Paramore C, Fraeman K, Renahan K, Bala M. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14: 738-743.)
이에, 독성 위험이 적은 천연물 유래 활성 물질들에 대한 연구가 진행되는 추세에서, 염증성 질환 및 이와 관련된 질병을 억제하는 기능성 천연물질들을 발굴하기 위한 연구들이 진행되고 있다.
본 발명에서는 클로로겐산이 함유된 블루베리 추출물을 제조하고, 이의 염증성 질환에 대한 치료 효과를 확인함으로써, 이를 항염증용 조성물로서 이용하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 블루베리 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 블루베리 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 클로로겐산을 함유하는 블루베리 추출물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조 방법으로 제조된 블루베리 추출물은 클로로겐산을 함유하며, 대장 단축을 억제하였고, 면역 글로불린의 증가를 억제하였으며, 염증 관련 단백질의 발현을 단백질 수준 및 RNA 수준에서 감소시키는 효과가 있어, 염증 질환, 특히, 대장염에 대한 예방 및 치료 용도로 이용될 수 있다.
도 1은 블루베리 추출물에 함유된 클로로겐산 함량을 HPLC로 확인한 도이다.
도 2는 블루베리 추출물을 섭취한 마우스의 체중, 음식섭취량, 대장 길이 및 비장 무게를 확인한 도이다:
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 3은 블루베리 추출물을 섭취한 마우스의 비장 및 혈청에서의 에서의 면역 글로불린을 확인한 도이다:
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 4는 IL-10 결핍 마우스에서의 대장염 유발과 블루베리 추출물에 의한 억제를 조직학적으로 확인한 도이다:
A: 정상군 마우스;
B: L-10 결핍 마우스
C: 블루베리 추출물 투여 마우스;
D: 클로로겐산 투여 마우스; 및
E: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 5는 IL-10 결핍 마우스에서의 블루베리 추출물에 의한 염증 관련 단백질의 발현 정도를 조직학적으로 확인한 도이다:
A 및 a: COX-2 (A, a);
B 및 b: IL-1β;
C 및 c: TNF-α;
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 6은 IL-10 결핍 마우스에서의 블루베리 추출물에 의한 염증 관련 단백질의 발현 정도를 분자생물학적으로 확인한 도이다:
A: 단백질 발현량 (WB);
B: RNA 발현량 (RT-PCR);
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 2는 블루베리 추출물을 섭취한 마우스의 체중, 음식섭취량, 대장 길이 및 비장 무게를 확인한 도이다:
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 3은 블루베리 추출물을 섭취한 마우스의 비장 및 혈청에서의 에서의 면역 글로불린을 확인한 도이다:
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 4는 IL-10 결핍 마우스에서의 대장염 유발과 블루베리 추출물에 의한 억제를 조직학적으로 확인한 도이다:
A: 정상군 마우스;
B: L-10 결핍 마우스
C: 블루베리 추출물 투여 마우스;
D: 클로로겐산 투여 마우스; 및
E: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 5는 IL-10 결핍 마우스에서의 블루베리 추출물에 의한 염증 관련 단백질의 발현 정도를 조직학적으로 확인한 도이다:
A 및 a: COX-2 (A, a);
B 및 b: IL-1β;
C 및 c: TNF-α;
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
도 6은 IL-10 결핍 마우스에서의 블루베리 추출물에 의한 염증 관련 단백질의 발현 정도를 분자생물학적으로 확인한 도이다:
A: 단백질 발현량 (WB);
B: RNA 발현량 (RT-PCR);
Con: 정상군 마우스;
KO: IL-10 결핍 마우스;
BBE: 블루베리 추출물 투여 마우스;
CHA: 클로로겐산 투여 마우스; 및
SUL: 설파살라진(sulfasalazine) 투여 마우스.
이하, 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
일 측면에서, 본 발명은 블루베리(Vaccinium spp.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 블루베리 추출물은 클로로겐산(chlorogenic acid)를 함유할 수 있으며, 블루베리 추출물의 클로로겐산 함량은 2 내지 10mg/g일 수 있다.
일 실시예에서, 블루베리를 건조하고, 건조된 블루베리를 열수 추출한 뒤 감압농축하여 동결건조한 블루베리 열수 추출물의 클로로겐산 함량은 3.93mg/g로 나타났다.
일 구현예에서, 상기 염증성 질환은 당뇨병, 천식, 대장염, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 및 급성 비염, 만성 및 급성 위염 또는 장염, 궤양성 위염, 급성 및 만성 신장염, 급성 및 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염(예컨대, C형 감염), 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 관절염, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 피부염, 습진 및 다발성 경화증으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 대장염인 것이 바람직하고, IL-10 결핍에 의한 과민성 대장염(uncerative colitis)인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 블루베리 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 무수 또는 함수알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나의 추출용매로 추출될 수 있으며, 3차 증류수인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용된 용어 "추출물(extract)"이란 천연물로부터 분리된 활성성분 즉, 목적하는 활성을 보이는 물질을 의미한다. 상기 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용하는 추출과정으로 획득할수 있으며, 추출물의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함한다. 또한, 상기 추출물에는 상기 추출과정을 거친 추출물을 분획한 것도 포함된다.
본 발명의 블루베리 추출물은 추출 방법은 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 교반 추출, 진탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법으로 추출될 수 있고, 열수 환류 추출인 것이 가장 바람직하다. 추출 용매로는 물, C1-C4의 저급 알코올과 같은 극성 용매나 헥산, 클로로 포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 사용할 수도 있으나, 3차 증류수인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 블루베리 뿐 아니라 이와 동일 또는 유사한 기능을 지닌 다른 유효성분을 추가로 함유하거나, 또는 상기 성분들과 상이한 기능을 지닌 다른 유효성분을 추가로 함유함으로써, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료"란 블루베리 추출물 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 염증성 질환 또는 이의 합병증의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
*본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 암의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 단백질을 0.0001 내지 10 중량 %로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량 %를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 블루베리 추출 복합물 이외에 공지된 염증 질환 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 블루베리 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역증강용 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 블루베리 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 블루베리 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 블루베리 추출물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 블루베리 추출물은 천연 식물을 원료로 하므로 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용할 경우에도 일반적인 합성 화합물에 비하여 부작용이 덜할 수 있으므로, 안전하게 약학적 조성물 및 건강기능식품에 포함되어 유용하게 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 블루베리를 건조하고, 건조된 블루베리를 열수 추출하며; 열수 추출물을 감압농축하고; 및 동결건조하는 것을 포함하는, 클로로겐산을 함유하는 블루베리 추출물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 열수 추출은 건조된 블루베리에 증류수를 1:5 내지 1:9 (w/v)로 첨가한 뒤 70 내지 100℃에서 1 내지 5시간 동안 환류추출하는 것을 2 내지 4회 반복될 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 블루베리 추출물의 제조
블루베리를 건조시킨 후, 건조된 블루베리 100g 당 3차 증류수를 700ml씩 첨가한 뒤, 90℃에서 3시간 동안 3회 환류추출하였다. 추출물을 여과하고 40℃에서 감압농축하였다. 농축 후 7일 동안 동결건조하였다.
실시예 2. 블루베리 추출물 내의 클로겐산(Chlorogenic acid) 함량 확인
블루베리 추출물에 존재하는 클로겐산의 함량은 HPLC 분석을 통해 확인하였다. 구체적으로, HPLC 분석은 통합 컬럼 히터(integrated column heater), 오토샘플러(autosampler) 및 광다이오드 분석 검출기(2998)를 가진 분리 모듈(e2695)로 이루어진 Waters 시스템 (Waters Corp., Milford, MA)으로 수행하였으며, UV 흡수는 200-400nm에서 관찰하였다. 정량화는 280nm에서 피크(peak) 영역을 통합하여 수행하였다. 주사 부피는 10㎕이고, 컬럼 (Jshpere ODS-H80, 250mm 4.6mm; 입자 크기, 4㎛; YMC Co. Ltd., Japan)을 컬럼 오븐(column oven)에 설치하고 40℃로 유지하였다. 이동상은 1% 아세트산(용매 A) 및 아세토나이트릴(용매 B)을 함유하는 물로 하였다. 유속은 1.0mL/분으로, 농도구배는 0.0 min, 8% B; 3.5 min, 15% B; 12.0 min, 17% B; 23.0 min, 24% B; 28.0 min, 50% B; 33.0 min, 100% B; 40.0 min, 100% B; 및 50.0 min, 8% B로 하였다. 작동 사이에 재평형(re-equilibration) 시간을 20분간 주었다.
그 결과, 블루베리 추출물에는 클로로겐산(Chlorogenic acid, CA) 3.93mg/g이 함유된 것으로 나타났다 (도 1).
실시예 3. 블루베리 추출물의 대장염 모델 마우스에서의 염증 억제 효과 확인
3-1. IL-10 결핍 마우스의 무게, 식이섭취량, 대장 길이 및 비장 무게
대장염 모델로 이용되는 IL-10 결핍 마우스 (KO)에 상기 실시예 1에서 제조한 블루베리 추출물 (BBE), 클로로겐산 (CHA) 및 설파살라진 (SUL) (양성대조군)을 물에 녹인 뒤, 4주 동안 매일 50mg/kg, 3mg/kg 및 1mg/kg (총 부피 0.1mL)씩 각각 경구 투여한 뒤, 매 일의 마우스 무게 및 식이섭취량을 측정하고,비장, 장간막 림프절 (ML) 및 파이어 패치 (Peyer 's patch, PP)를 마우스에서 절제하여 대장의 길이 및 비장 무게를 측정하였다.
그 결과, 대장염 모델 마우스인 IL-10 결핍 마우스에 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진 (양성대조군)을 가각 투여했을 때 몸무게, 식이섭취량, 비장의 무게는 큰 변화를 나타내지 않았다. 또한, IL-10 결핍에 의해 대장의 길이가 정상군 (Con)에 비해 짧아졌으나, 블루베리 추출물 투여군에서는 정상군과 유사한 대장 길이로 회복된 것을 알 수 있었다 (도 2).
3-2. 비장, 장간막 림프절 (ML) 및 파이어 패치 (Peyer 's patch, PP)에서의 면역 글로불린 측정
상기 실시예 3-1에서 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진을 투여한 마우스에서 비장, 장간막 림프절 (ML) 및 파이어 패치 (Peyer 's patch, PP)를 절제하고 RPMI 1640 배지 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 림프구를 압출 하였다. 섬유아세포를 제거하기 위해 37℃에서 30분 동안 배양 한 후, 1,500g에서 30분 동안 원심분리 하였다. 계면에서의 림프구 밴드를 회수하고, 세포를 RPMI 1640 배지로 3 회 헹구었다. 그 후, 림프구를 10% 소 태아 혈청 (Invitrogen)이 함유된 RPMI 1640 배양액에서 배양하고, 배양 상등액의 면역 글로불린 (Ig) A 함량을 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)로 측정하였다. 세포 생존력은 트리판 블루로 염색하고 세포 생존율을 95 % 이상으로 만들었다. 또한, 혈청 IgE 및 IgA의 측정은 샌드위치 ELISA를 사용하여 수행하였다. 또한, 총 Ig를 측정하기 위해 염소 항-마우스 IgE (Biosource International, Camarillo, CA, USA) 및 항 마우스 IgA (Zymed Laboratories, South San Francisco, CA, USA)를 사용하여 각각의 Ig를 고정시켰다. 이들 항체를 50mM 탄산 중탄산 완충액 (pH 9.6)으로 1 : 1,000으로 희석하고, 96웰 플레이트의 각 웰을 37℃에서 1 시간 동안 100 mL의 상기 용액으로 처리하였다. 아울러, 특정 Ig를 측정하기 위해, 50mM 탄산염 - 중탄산염 완충액에 50mg/ mL의 농도로 오브알부민(ovalbumin)을 용해시키고, 각 웰을 150mL의 상기 용액으로 37℃에서 1 시간 동안 처리하였다. 블로킹 용액(blocking solution) 300 mL로 37℃에서 1 시간 동안 블로킹한 후, 37℃에서 1 시간 동안 배양 상등액 또는 마우스 혈청 (IgA에 대해 1 : 100,000 희석, IgE에 대해 1:10 희석) 100 mL로 웰을 처리하였다. 결합 된 IgE는 비오틴-결합된 마우스 항-마우스 IgA 및 IgE, 이어서 horseradish peroxidase-conjugated avidin (1 : 5,000 희석액) (Dako, Glastrup, Denmark)과 48℃에서 1시간 동안 반응시켜 검출하였다. 각 단계 사이에 인산염 완충 식염수 중 0.05 % Tween 20로 웰을 4 회 헹구었다. 기질 용액 100 mL와 함께 37℃에서 15 분 동안 인큐베이션한 후, 1.5 % 옥살산 100 mL를 첨가하여 반응을 멈추고, 415 nm에서의 흡광도를 Sunrise-Basic enzyme-linked immunosorbent assay reader(Tecan, 스위스)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, IL-10결핍 마우스의 비장에서 증가된 IgE 수준이 블루베리 추출물과 클로로겐산 투여에 의해 감소되었다 (도 3). 이를 통해, 본 발명의 블루베리 추출물이 면역 증강 효과가 있음을 알 수 있었다.
3-2. 조직별 림프구 측정
상기 실시예 3-1에서 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진을 투여한 마우스에서 비장, 장관막림프절 및 페이에르판의 림프구를 각각 10% FBS가 함유된 PBS(phosphate-buffered saline) 100mL에 1x106의 세포수로 희석하였다. 그 후 CD4-FRITC(fluorescein isothiocyanate) 또는 CD8-피코에리트린(phycoerythrin) 단일클론 항체 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)를 1:500 비율로 PBS에 희석한 5ml을 넣고 4℃에서 30분간 반응시켰다. 그 후 500g에서 원심분리를 5분 동안 수행하고, 10% FBS가 함유된 PBS로 3번 세척하였다. 염색된 림프구를 2% 파라포름알데하이드를 이용해 고정하고 Epics Altra (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA) 유세포분석기(flow cytometry)로 분석하였다.
그 결과, 장관막림프절에서 T 세포 아집단(T cell subset)이 IL-10 결핍에 의해 정상군 대비 크게 감소하였지만 블루베리 추출물 및 클로로겐산 투여군에서 정상군 만큼 회복됨을 확인할 수 있었다.
실시예 4. 대장에서의 염증 관련 단백질 발현량 확인
상기 실시예 3-1에서 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진을 투여한 마우스로부터 대장 점막 고유층(lamina propria colon) 조직을 얻어 10% 포르말린에 24시간 동안 조직을 고정시키고 파라핀에 끼워 넣었다. 4㎛ 두께의 절편을 10분 동안 헤마톡실린(hematoxylin)으로 염색하고 세척한 후, 2분 동안 에오신(eosin)으로 염색하였다. 상기 조직 절편을 물로 세척한 후, 슬라이드를 50%, 70%, 90% 및 100% 에탄올로 점차적으로 탈수시켰다. 면역조직화학 분석을 수행하기 위해, 상기 절편을 항체 회수(antigen retrieval) 목적으로 0.1% 단백질분해효소가 첨가된 PBS에 방치시켰다. 그 후, 내인성 페록시다아제 활성을 막기 위해 상기 절편을 3% H2O2가 첨가된 PBS에 방치하였다. 그 후 이차 면역글로불린의 비특이적 결합을 막기 위해 20분 동안 2% 표준 말 혈청이 첨가된 PBS에 절편을 방치하였다. 블록킹 후, 절편을 각각의 COX-2, IL-1β 및 TNF-α 일차 항체(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)와 함께 반응시켰다. PBS로 세척한 후, 슬라이드를 1시간 동안 Vectastain ABC 시약 (Vector Laboratory, Piscataway, NJ)에서 방치시켰다. 색은 DAB(3,3-diaminobenzidine)으로 현상하였으며, 사진은 디지털 CCD 카메라(Axiocam, Zeiss, Oberko, Germany)와 연결된 Zeiss 도립 현미경을 이용해 얻었다.
그 결과, IL-10 결핍 마우스 (B)에서 조직학적 평가 결과 대장염이 유발되었고 블루베리 추출물 (C), 클로로겐산 (D) 및 설파살라진 (E) 투여에 의해 대장염이 감소하였다 (도 4). 또한, IL-10 결핍 마우스에서 정상군에 비해 증가한 COX-2 (A, a), IL-1β (B, b) 및 TNF-α (C, c)의 발현이 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진 투여에 의해 감소됨을 확인하였다 (도 5).
실시예 5. 비장에서의 염증성 단백질 및 RNA 발현량 확인
5-1. 단백질 발현량 확인
상기 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진을 투여한 마우스의 비장 조직 용해물을 이용하여 염증 관련 단백질의 웨스턴블랏을 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 3-1에서 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진을 투여한 마우스의 비장 조직을 회수하여 PBS로 세척하였다. 50 mM Tris-Cl, pH 8.0, 0.1% SDS, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.02% 쇼듐 아자이드, 0.5% 소듐 디옥시콜레이트(deoxycholate), 100 pg/mL PMSF, 1 pg/mL 아프로티닌(aprotinin) 및 포스파타아제 억제제(phosphatase inhibitor)를 함유하는 용해 완충액으로 조직 표본을 균질화시켰다. 그 후 용해물을 12,000g에서 20분 동안 원심분리하고, 상기 세포 및 조직 용해물을 각각 세 번씩 분석하였다. 단백질 농도는 Bradford 시약(Bio-Rad, Hercules, CA)을 사용하여 측정하였으며, 표준으로 BSA(bovine serum albumin)를 사용하였다. 동량의 단백질을 함유하는 세포 및 피부 조직 용해물을 10% 또는 12% SDS-PAGE 겔에서 분리시키고 니트로셀룰로스 막(Amersham Pharmacia Biotech, UK)으로 이동시켰다. 다음으로 상기 막을 상온에서 1시간동안 5% 무지방 우유를 함유하는 TBST 용액으로 블록킹하고 4℃에서 일차 항체(COX-2, iNOS, IL-1β, TNF-α, IL-10, STAT3)(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)와 함께 밤새 방치시켰다. 그 후 상기 막을 TBST로 3회 세척하고 상온에서 1시간 동안 이차 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc., CA)와 함께 방치시켰다. Chemidoc XRS+ 이미징 시스템(Bio-Rad, CA)으로 밴드를 확인하였다.
그 결과, IL-10 결핍마우스 (KO)에서 COX-2, iNOS, IL-1β 및 TNF-α의 단백질 발현이 증가하였고, 블루베리 추출물과 클로로겐산 처리에 의해 감소하였다 (도 6A).
5-2. RNA 발현량 확인
상기 실시예 3-1에서 블루베리 추출물, 클로로겐산 및 설파살라진을 투여한 마우스의 비장 조직에서 토탈 RNA를 Trizol RNA isolation kit (Life Technologies, CA, USA)를 이용해 추출하였다. 그 후 1㎍ RNA를 MuLV 역전사효소(reverse transcriptase), 1mM dNTP(deoxyribonucleotide triphosphate), oligo (dT1218) 0.5㎍/㎕를 이용해 역전사하였다. 하기 표 2의 프라이머를 이용하여 95℃에서 15초 변성, 55℃에서 어닐링 30초, 72℃에서 연장 1분의 조건으로 RT-PCR(Reverse-transcriptase polymerase chain reaction)을 수행하였다. 그 후, PCR 생성물을 2% 아가로즈 젤(agarose gels)에 전기영동하여 EtBr(ethidium bromide)를 이용해 밴드를 확인하였다.
| 대상 유전자 | 프라이머 종류 | 서열 (5'->3') |
| Cox-2 |
forward | CACTACATCCTGACCCACTT |
| reverse | ATGCTCCTGCTTGAGTATGT | |
| iNOS |
forward | TTCAACACCAAGGTTGTCTGCA |
| reverse | ATGTCATGAGCAAAGGCGCAGAA | |
| IL-1β |
forward | ACCTGCTGGT-GTGTGACGTT |
| reverse | TCGTTGCTTGGTTCTCCTTG | |
| TNF-α |
forward | AGCACAGAAAGCATGATCCG |
| reverse | CTGATGAGAGGGAGGCCATT | |
| IL-6 |
forward | GAGGATACCACTCCCAACAGACC |
| reverse | AAGTGCATCATCGTTGTTCATACA | |
| IL-10 |
forward | ATGCTGCCTGCTCTTACTGACTG |
| reverse | CCCAAGTAACCCTTAAAGTCCTGC | |
| GAPDH |
forward | GCAAAGTGGAGATTGTTGCCATC |
| reverse | CATATTTCTCGTGGTTCACACCC |
그 결과, 단백질 발현량과 동일하게, IL-10 결핍마우스 (KO)에서 COX-2, iNOS, IL-1β 및 TNF-α의 RNA발현량이 증가하였고, 블루베리 추출물과 클로로겐산 처리에 의해 감소하였다 (도 6B).
Claims (1)
- 인비트로(in vitro)에서, 클로로겐산을 인간을 제외한 IL-10(Interleukin-10) 결핍 동물에 투여한 후 적출한 비장(spleen) 조직 내의 STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) 발현을 감소시키는 방법.
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-
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| Plant foods for human nutrition, 2015, 70(1), 56-62 * |
| World journal of gastroenterology, 2008. 14(33), pp. 5110-5114 * |
| 연구보고서 "국내산 블루베리의 항산화 및 항염증 효능평가를 통한 노인성질환 예방 소재와 건강식품 개발" 주관연구기관: 건국대학교 (발행년월 2016.08.) * |
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