KR20190054852A - 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물 - Google Patents
금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 의한 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물은 염증반응 매개물질인 NO의 생성을 억제하며, 이의 합성에 관여하는 iNOS와 COX-2 발현을 억제하고, TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1과 같은 염증성 사이토카인을 억제하는 효과가 있어 항염증 활성이 요구되는 염증 개선과 관련된 건강기능식품 및 화장료 조성물과 같은 제품군에도 활용이 가능하다.
Description
본 발명은 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물에 관한 것이다.
염증(inflammation) 반응이란 물리적인 외상, 유해한 화학물질과 같은 외부로부터의 물리적, 화학적 자극에 의한 손상이나 박테리아, 바이러스와 같은 미생물에 의한 감염 또는 생체 내 대사산물 중의 자극성 물질에 의한 손상 발생시, 면역세포가 이를 인지하여 다양한 염증매개 물질을 분비함으로써 신체를 보호해주는 반응이다. 이러한 염증 반응은 손상조직과 이동하는 세포(migrating cells)로부터 생산되는 다양한 화학매개인자에 의하여 촉발되며, 이들 화학매개인자들은 염증과정의 형태에 따라 다양한 것으로 알려져있다. 정상적인 경우에 생체는 염증반응을 통하여 발병 요인을 중화시키거나 제거하고 상한 조직을 재생시켜서 정상적인 구조와 기능을 회복시키지만, 염증반응이 과도하거나 부적절하게 지속되어 염증매개 물질이 필요 이상으로 분비되는 경우에는 비만, 당뇨, 부종, 고혈압 등 다양한 성인병의 발생원인이 된다고 보고되어있다. 또한, 꽃가루와 같이 무해한 물질이나 천식, 류마티스성 관절염과 같은 자가면역반응에 의해 부적절하게 염증이 촉발되는 경우에는 방어반응 자체가 오히려 조직을 손상시키므로 항염증제가 필요하게 된다. 거의 모든 임상질환에서 염증 반응을 관찰할 수 있고, 이들 염증 질환 중에는 항생제 투여로 원인적 치료가 가능한 세균성 질환도 있지만, 대부분은 그 발병이 자가면역반응에 의한 조직손상에 기인하므로 특이적 치료법이 없는 난치병으로 알려져있다.
염증반응은 다양한 세포와 물질에 의한 생화학적인 현상이 관여하게 되는데 그중 대식세포(Macrophage)는 모든 조직에 분포하는 다양한 기능을 가진 세포로 병원체와 암세포에 대한 방어능력을 가질 뿐만 아니라, 여러 자극이나 면역세포들이 분비하는 사이토카인(cytokine)등에 의해 활성화되어 질소 산화물(nitric oxide; NO)과 TNF-α(tumor necrosis factor), IL(interleukin)-1β, IL-6와 같은 다양한 전 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)과 생리활성물질을 분비하여 면역반응을 일으킨다. 질소산화물(NO)은 세 가지 주요한 질소산화물 합성효소(NOS) 이성질체인 neuronal NOS(nNOS), endothelial NOS(eNOS), inducible NOS(iNOS)에 의해 L-아르기닌(L-arginine)으로부터 생성된다. nNOS와 eNOS는 Ca2 +/칼모듈린(calmodulin)에 의해 조절되지만, iNOS는 인터루킨(interleukin), 인터페론(interferon) 또는 LPS(lipopolysaccharide; 지질다당류)와 같은 염증성 자극에 의해 전사 수준에서 조절된다. nNOS나 eNOS에 의해 소량 생성되는 NO는 혈관확장, 신경전달 또는 종양세포에 대한 세포 자멸사(apoptosis) 유도와 같은 정상적인 생리기능을 담당하지만, 대식세포에서 iNOS에 의해 과다 생성된 NO는 염증과 암을 포함한 다양한 병리생리학적 과정에 관여하며, 초과산화물(superoxide)과 반응하여 과산화질소(peroxynitrite)를 형성하고 이는 강력한 산화제로 작용하여 세포에 손상을 입히고, 염증성 자극에 의해 활성화된 대식세포에서 NF-κB를 활성화시켜 염증반응, 암, 동맥경화 등 만성질환에 관련하는 것으로 알려져 있다.
프로스타글란딘(prostaglandin)은 환상구조를 지닌 20개의 탄소를 포함하고 있는 불포화 지방산 유도체로 주로 만성 염증 질환에 관여하는 화학 전달물질이며 천식 등의 자가면역질환에도 관여한다. 프로스타글란딘은 사이클로옥시제나제(cyclooxygenase; COX)라는 효소에 의하여 생합성되는데, 이 효소는 COX-1과 COX-2의 두 가지 이성질체가 존재하는데, COX-1은 위나 신장과 같은 조직에서 일정하게 존재하는 효소로서 정상적인 항상성을 유지하는데 관여하는 반면, COX-2는 염증이나 기타 면역 반응시 세포분열인자나 사이토카인에 의해 세포 내에서 일시적이고 빠르게 발현된다.
체내의 염증과정에서는 과량의 NO 및 PGE2(prostaglandin E2) 등의 염증인자가 iNOS(inducible nitric oxide synthase) 및 COX-2(cyclooxygenase-2)에 의해 형성된다. 염증상태에서 iNOS에 의해 과잉 생성된 NO는 염증반응을 촉진시킬뿐만 아니라 염증매개체의 생합성을 촉진하여 염증을 악화시키는 것으로 알려져있다. 즉, iNOS와 COX-2의 발현과 NO, PGE2의 생성은 면역세포의 대표적인 염증 반응으로 이들 인자들을 저해하면 염증 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다.
이러한 염증 반응을 억제해 염증 질환을 치료하기 위한 가장 일반적인 항염증제는 크게 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제로 구분되며, 이중 대부분의 합성 항염증제는 주작용 이외에 여러 가지 부작용을 수반하는 경우가 많으므로 효과가 탁월하며 부작용이 적은 항염증제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다. 특히 효능 및 부작용 측면에서 볼 때, 예로부터 민간 요법등에서 사용되어 임상적 경험이 풍부하고 안전성 측면에서 탁월한 평가를 받고 있는 천연물 제제는 염증 질환의 예방 및 치료제 개발에 있어 좋은 후보물질이 될 것으로 생각된다.
금어초(Antirrhinum majus)는 현삼과(Scrophulariaceae)에 속하는 여러해살이풀로 아프리카와 남유럽이 원산지이며, 꽃 모양이 금붕어의 입처럼 생겨서 금어초(金漁草)라는 이름이 붙었으며, 유럽등지에서는 snapdragon으로 불린다. 금어초는 관상용으로 많이 이용되고 있으나, 씨앗이나 잎, 꽃을 약재로도 사용하고 있으며, 안토시아닌류를 비롯해 리놀레산과 올레산 등이 풍부한 것으로 알려져있다. 금어초의 활용과 관련해서는 미국 공개특허 US2012-0156718호에서 생합성 산물(biosynthetic products) 생산을 위한 배양체에 금어초의 프로모터를 도입 가능함을 개시한 경우에서 볼 수 있듯, 금어초를 주요 소재로 활용하는 특허는 매우 한정적인 실정이다.
이에, 본 발명자들은 항염증 효능이 높은 천연물 소재를 탐색하던중 금어초 추출물의 항염증 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
본 발명에 의한 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물은 염증반응 매개물질인 NO의 생성을 억제하며, 이의 합성에 관여하는 iNOS와 COX-2 발현을 억제하고, TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1과 같은 염증성 사이토카인을 억제하는 효과가 있어 항염증 활성이 요구되는 염증 개선과 관련된 건강기능식품 및 화장료 조성물과 같은 제품군에도 활용이 가능하다.
도 1은 금어초 에탄올 추출물의 세포독성을 나타낸 결과이다.
도 2는 금어초의 열수 추출물과 에탄올 추출물의 산화질소 생성량을 비교한 결과이다.
도 3은 염증반응이 유도된 세포에 대한 금어초에탄올 추출물의 iNOS, COX-2 발현 억제효과를 나타낸 결과이다. (A: 단백질, B: mRNA)
도 4는 염증반응이 유도된 세포에 대한 금어초에탄올 추출물의 TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1 발현 억제효과를 나타낸 결과이다. (A: 단백질, B: mRNA)
도 5는 금어초 에탄올 추출물의 DPPF, ABTS 라디칼 소거능을 나타낸 결과이다.
도 2는 금어초의 열수 추출물과 에탄올 추출물의 산화질소 생성량을 비교한 결과이다.
도 3은 염증반응이 유도된 세포에 대한 금어초에탄올 추출물의 iNOS, COX-2 발현 억제효과를 나타낸 결과이다. (A: 단백질, B: mRNA)
도 4는 염증반응이 유도된 세포에 대한 금어초에탄올 추출물의 TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1 발현 억제효과를 나타낸 결과이다. (A: 단백질, B: mRNA)
도 5는 금어초 에탄올 추출물의 DPPF, ABTS 라디칼 소거능을 나타낸 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 금어초 추출물은 하기의 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 피수수에 추출용매를 가하여 추출물을 제조하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과된 여과물을 감압농축한 후 건조하는 단계.
상기 금어초 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 제조되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 금어초 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 제조되는 것이나, 이에 한정되지 않는다. 추출 용매로 탄소 수가 1 내지 4인 저급 알코올인 것이 바람직하고, 저급 알코올은 메탄올 또는 에탄올에서 선택되는 것이 더 바람직하다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 추출용매는 30% 내지 99% 에탄올일 수 있다. 상기 추출용매는 추출에 사용되는 금어초의 중량 1 g당 1 내지 50 ㎖의 양으로 첨가될 수 있다.
상기 추출방법은 침지, 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류추출일 수 있다. 이때, 추출 시간은 10 내지 96시간, 15 내지 72시간일 수 있다. 상기 추출은 1 내지 5회 반복 추출할 수 있다.
한편, 상기 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용할 수 있다. 또한, 상기 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조일 수 있고, 구체적으로는 동결건조일 수 있다.
아울러 본 발명의 상기 추출물은 상술한 추출 용매에 의한 추출물뿐만 아니라, 통상적인 다른 추출 방법을 통해 얻어진 추출물 내지 정제 및 발효 과정을 거친 추출물도 포함한다. 이산화탄소에 의한 감압, 고온에 의한 초임계 추출법에 의한 추출, 초음파를 이용한 추출법에 의한 추출, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피에 의해 분리하거나 자연 상태나 각종 미생물을 이용한 발효산물에 의한 추출물 등, 다양한 정제 및 추출방법을 통해 얻어진 활성 분획도 본 발명의 추출물에 포함된다.
상기 금어초는 씨앗, 잎, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 금어초 추출물은 NO(nitric oxide)의 생성을 억제하는 것이다.
상기 금어초 추출물은 iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2), TNF-α(tumor necrosis factor), IL(interleukin)-1β 및 IL-6의 발현을 억제하는 것이다.
본 발명의 금어초 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물은 투여를 위해서는 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 추출물을 0.1 내지 99.9 중량%를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화 할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 19th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 금어초 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물은 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여용 제형은 정제, 구내정(troche), 함당정제(lozenge), 수용성 또는 우성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixir)로 제제화 될 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마르네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유될 수 있다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 이외에도 제형으로 제제하기 위해 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일을 추가 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다
또한 본 발명의 금어초 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 복강내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물과 함께 물에서 혼합하여 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
발명의 상기 금어초 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 인체에 사용시 안전성 및 효율성을 함께 고려하게 되며, 동물 실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1 kg당 본 발명의 조성물을 0.0001 ~ 500 mg의 양으로 1회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며, 바람직하게는 0.001 ~ 100 mg의 양으로 투여하고, 더욱 바람직하게는 30 내지 500 mg/kg이다. 그러나 투여 경로, 관절염질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 금어초 추출물은 일정 농도하에서는 세포 독성을 나타내지 않으면서도(도 1), 염증반응 매개물질인 NO의 생성을 억제하며(도 2), 이의 합성에 관여하는 iNOS와 COX-2 발현을 억제하고(도 3), TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1과 같은 염증성 사이토카인을 억제하는 효과가 있어(도 4) 항염증용 약학적 조성물로 활용할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
본 발명의 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 개선용 건강기능식품은 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 식품으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명의 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 개선용 건강기능식품은 음료, 환, 정제(tablet), 캡슐제(capsule), 산제 중에서 선택된 어느 하나의 제형인 것이 바람직하지만 이에 한정되지 않으며, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 제조될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 카라멜, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 중에서 선택된 어느 하나의 형태일 수 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
상기 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알킨산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
상기의 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있으며, 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 단당류, 말토스, 슈크로스와 같은 이당류, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 다당류, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01~0.04 g, 바람직하게는 약 0.02~0.03 g 이다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 금어초 추출물은 일정 농도하에서는 세포 독성을 나타내지 않으며(도 1), NO(도 2), iNOS와 COX-2(도 3) 및 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 MCP-1(도 4)과 같은 염증 반응에 관여하는 인자 및 사이토카인을 억제하는 효과가 있다. 아울러 생리활성물질인 폴리페놀을 함유하고 있으며(표 1), 항산화 활성을 지니고 있어(도 5) 염증 개선용 건강기능식품에 활용할 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해서 상세히 설명한다.
단 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1> 금어초 추출물의 제조
금어초 열수 추출물은 동결건조한 금어초 꽃 100 g을 증류수 3000 ml에 넣어 잘 혼합한 후 90℃에서 3시간 동안 가열하여 수득하였다. 또한 금어초 에탄올 추출물은 동결건조한 금어초 꽃 100g 에 95% 에탄올 6L를 가하여 분쇄기(homogenizer)로 분쇄한 후, 상온에서 24시간 침지하여 추출하였다. 각 추출액은 여과지(NO. 2, Whatman)를 사용하여 여과한 후, 회전식 진공 증발농축기(vacuum evaporator)로 37℃에서 감압 농축하였다. 농축한 금어초 추출액은 -70℃에서 24시간 보관 후, 일주일간 동결건조 한 뒤 -20℃에 냉동 보관했다.
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실험예
1> 금어초 추출물의 농도별 세포독성 비교
금어초 추출물의 세포 독성을 확인하기 위해 MTT(Thiazolyl blue tetrazolium bromide) 분석법으로 세포 생존율을 측정하였다.
MTT 분석법은 살아있는 세포의 미토콘드리아에 있는 탈수소 효소작용에 의하여 MTT 테트라졸륨(tetrazolium)이 MTT 포르마잔(formazan)[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromide]으로 환원되는 정도를 측정하는 검사법으로, 본 실시예에서는 RAW 264.7 대식세포를 이용하였다. 구체적으로 세포의 밀집도가 80% 이상인 RAW 264.7 세포(HUVEC)에 금어초 추출물을 각각 50, 100, 150, 300 및 500 ㎍/mL 농도로 처리하고, 200 ㎍/ml의 MTT(Sigma-Aldrich Co.), 10% FCS(calf serum; GE Healthcare Bio-Sciences Co.) 및 100 unit/ml의 페니실린(penicillin)-스트렙토마이신(streptommycin)이 함유된 DMEM 배지에서 1시간 동안 추가적으로 배양하였다. 반응이 끝난 후 배지를 완전히 제거한 후 DMSO 300 ㎕를 첨가하여 생성된 보라색의 포르마잔(formazan)을 용해시킨 후 용해된 포르마잔을 96-웰 플레이트(96-well plate)에 100 ㎕씩 넣어 microplate reader (Molecular Devices)을 이용하여 595 nm에서 흡광도를 측정하였다. 처리하지 않은 RAW 264.7 세포의 흡광도를 대조군으로 하여 세포 생존률을 계산(% of Control)하고 금어초 추출물의 세포독성을 평가하였다.
그 결과, 300 ㎍/mL 이하의 농도까지는 90% 이상의 생존율을 보여 세포에 대한 독성이 나타나지 않았으며, 500 ㎍/mL의 농도에서는 90% 이하의 생존율을 보였다. 일반적으로 대조군에 비하여 세포 생존율이 90% 이상인 시료 농도를 무독성 안전 농도로 간주하는 점에서 상기 추출물의 농도는 300 ㎍/mL 이하가 적절한 것을 확인하였다(도 1).
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실험예
2> 추출 용매에 따른 금어초 추출물의 항염효과 비교
추출 용매에 따른 금어초 추출물의 항염증 효과를 알아보기 위하여 LPS에 의해 활성화된 RAW 264.7 세포에서의 산화질소(NO) 생성량을 측정하였다.
RAW264.7 세포를 LPS (10 ㎍/mL)로 24시간 동안 전처리하여 자극하고, 금어초 열수 추출물 또는 금어초 에탄올 추출물을 RAW264.7 세포에 각각 50, 100, 150 및 300 ㎍/mL 농도로 1시간 동안 처리 후 원심분리(2,000 g, 4℃, 10분)를 통해 배지를 회수하였다. 상기 추출물 처리군은 아무 처리도 하지 않은 대조군 및 금어초 추출물을 처리하지 않고 LPS로 염증을 유도한 염증 유도군과 비교하였다. NO의 농도는 배지(100 ㎕)와 Griess 시약(0.1% naphthylethylene diamine dihydrochloride + 1% sulfanilamide + 5% phosphoric acid)을 동량으로 반응시켜 마이크로플레이트 리더기(microplate reader)로 540 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 에탄올 추출물이 모든 농도에서 열수추출물 처리보다 NO 생성량을 유의적으로 더 감소시키는 것을 확인하였다(도 2).
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실험예
3> 금어초 추출물의 항염증 효능의 분자 기전
금어초 추출물에 의한 NO의 생성 억제와 관련하여, NO의 합성에 관여하는 iNOS와 COX-2의 mRNA 발현 및 단백질 발현을 억제하는지 확인하고자 RT-qPCR(quantitative real time polymerase chain reaction; 정량적 실시간 중합효소연쇄반응) 및 웨스턴 블롯(western blot)으로 분석하였다.
실험예
3-1. 금어초 추출물의
iNOS
및 COS-2 단백질 억제 효과
실험예 2에 기재된 바와 같이 금어초 에탄올 추출물을 농도별로 Raw 264.7 세포에 처리한 후, LPS(10 ng/mL)를 처리하고, 24시간 배양했다. iNOS와 COX-2의 발현을 관찰하였다. 구체적으로는, Raw 264.7 대식세포를 2×105cells/well이 되도록 6웰 플레이트(6 well plate)에 분주하여 24시간 배양한 후, 금어초 추출물을 50, 100, 150 및 300 ㎍/mL 농도로 4시간 동안 전처리하고, LPS(10 ng/mL)를 처리하여 추가적으로 24시간 배양하였다. 원심분리(500 xg, 5분)하여 세포를 수득하고, 펠릿에 용해 버퍼(lysis buffer, R4100-010, Gendepot)를 가하여 얼음에서 30분간 배양하고, 60초간 초음파분쇄(sonication)를 한 후, 6000 xg rpm에서 10분 동안 원심분리하여 단백질을 포함하고 있는 상등액을 모았다. 모은 상등액의 단백질을 정량한 후, 12％ SDS 폴리아크릴아마이드 겔(poly-acylamide gel)에 전기영동 하고, 분리된 단백질은 PVDF 멤브레인으로 옮겨준 후 5％ 탈지유(skim milk in TBST)로 2시간 동안 블로킹(blocking)하였다. 1차 항체는 iNOS(1:3000, sc7271, Santa-cruz), COX-2 (1:5000, ab15191, abcam), IL-1β (1:3000, ab9722, abcam), TNF-α (1:3000, ab9739, abcam), GAPDH (1:3000, ab9485, abcam)를 항체별로 비율에 맞게 TBST(tris-buffered saline Tween-20)에 희석 후 4℃에서 overnight 시킨 후 TBST로 10분간 3회 세척하였고 2차 항체는 1:5,000의 비율로 희석하여 2시간 상온에서 부착시켰다. TBST로 10분간 3회 세척한 후 ECL 용액을 처리하여 Chemi-DOC(Bio-rad)로 측정하였다.
그 결과, RAW 264.7 세포에 LPS를 처리한 군에서는 iNOS와 COX-2의 발현이 LPS 무처리 대조군에 비하여 현저히 증가하였다. 금어초 추출물을 처리한 경우 iNOS와 COX-2의 단백질 발현은 금어초 추출물에 농도 의존적으로 억제되는 양상을 보였다(도 3A).
실험예
3-2. 금어초 추출물의
iNOS
및 COS-2
mRNA
억제 효과
상기 실험예 3-1과 동일하게 세포를 수득하고, NucleoSpin® RNA Plus kit (Macherey-Nagel)를 이용하여 RNA를 분리하였다. 1 ㎍의 total RNA를 High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Thermo Fisher Scientific Inc.)을 이용하여 cDNA로 합성한 후, 합성된 cDNA 1 ㎕, 프라이머(primer) 1 ㎕, SYBR 마스터 믹스(master mix) 10 ㎕, RNA 분해효소 제거 증류수(RNAase-free water) 8 ㎕와 함께 real-time PCR을 수행하였다. mRNA 발현양을 비교하기 위한 대조군으로는 RPS를 사용하였으며, 분석하고자 하는 유전자 특이적 프라이머의 정보는 하기 표 1과 같다.
| 분석 대상 유전자 | 프라이머 서열 | 서열번호 | ||
| iNOS | Forward | AATCTTGGAGCGAGTTGTGG | 1 | |
| Reverse | CAGGAAGTAGGTGAGGGCTTG | 2 | ||
| COX-2 | Forward | ACTCACTCAGTTTGTTGAGTCATT | 3 | |
| Reverse | TTTGATTAGTACTGTAGGGTTAATG | 4 | ||
| TNF-α | Forward | GCCACCACGCTCTTCTGCCT | 5 | |
| Reverse | GGCTGATGGTGTGGGTGAGG | 6 | ||
| MCP-1 | Forward | TCTGGACCCATTCCTTCTTG | 7 | |
| Reverse | AGGTCCCTGTCATGCTTCTG | 8 | ||
| IL-6 | Forward | CCAGAGATACAAAGAAATGATGG | 9 | |
| Reverse | ACTCCAGAAGACCAGAGGAAAT | 10 | ||
| IL-1β | Forward | AAATACCTGTGGCCTTGGGC | 11 | |
| Reverse | CTTGGGATCCACACTCTCCAG | 12 | ||
| RPS | Forward | ATCAGAGAGTTGACCGCAGTTG | 13 | |
| Reverse | AATGAACCGAAGCACACCATAG | 14 | ||
그 결과, LPS를 처리한 군에서는 iNOS와 COX-2의 발현이 대조군에 비하여 현저히 증가하였으며, iNOS와 COX-2의 mRNA 발현은 금어초 추출물에 농도 의존적으로 억제되는 양상을 보였다(도 3B).
실험예
3-3. 금어초 추출물의 사이토카인 억제 효과
금어초 추출물이 염증성 사이토카인(cytokine)중 대표적인 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 MCP-1의 발현에 미치는 영향을 확인하고자 실험예 3-1에 기재된 방법으로 TNF-α 및 IL-1β의 단백질 발현을 관찰하였으며, 실험예 3-2에 기재된 방법으로 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 MCP-1의 mRNA 발현을 관찰하였다.
그 결과, LPS 처리와 함께 금어초 추출물을 처리한 군에서는 유의적으로 TNF-α와 IL-1β의 단백질 발현이 억제되었으며(도 4A), 금어초 추출물에 의한 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 MCP-1의 mRNA 발현이 억제되었다(도 4B).
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실험예
4> 금어초
추출물의 총
폴리페놀, 플라보노이드 함량 분석
식물에 함유되어 있는 생리활성물질 중 대표적인 페놀의 함량을 금어초 추출물에서 분석하였다. 총 페놀 함량은 Folin-Denis법(Singleton and Rossi, 1965)을 참고하여 변형시킨 방법으로 수행하였다. 구체적으로, 추출물 500 ㎕를 주입하고 500 ㎕의 0.5N Folin-Ciocalteu's 페놀 시약을 3분 동안 암반응시킨 후, 2% Na2CO3 1.5 mL을 첨가하고 30분 동안 실온에서 암반응시켰다. 96웰 플레이트에 50 ㎕씩 분주하고 마이크로플레이트 리더기(microplate reader)를 이용하여 760 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때 총 폴리페놀 화랍물은 갈릭산(gallic acid) 용액의 4단계 (1, 10, 100, 1000 ㎍/mL) 농도에 따른 흡광도값을 이용하여 작성된 표준검량선으로부터 기울기와 절편 값을 구한 후, 각 시료의 흡광도 값을 대입하여 정량하였다. 또한 폴리페놀 화합물 중 한 종류인 플라보노이드는 쿼세틴 평형(quercetin equivalents)을 이용하여 계산해 표 2에 나타내었다.
| 시료 | 총 폴리페놀(mg GAE/g) | 총 플라보노이드(mg QE/g) |
| 금어초 에탄올 추출물 | 31.65±0.63 | 0.28±0.02 |
표 2와 같이 금어초 에탄올 추출물의 총 폴리페놀 함량은 31.65 mg/g을 보였으며, 총 플라보노이드 함량은 0.28 mg/g으로 나타났다.
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실험예
5> 금어초 추출물의 항산화 활성
금어초 에탄올 추출물의 항산화 활성 정도를 측정하기 위해 DPPH, ABTS 분석을 수행하였다. DPPH는 자유라디칼로 항산화 물질과 반응하게 되면 시료의 항산화 작용에 의해 자유라디칼이 소거되어 노란색으로 변하게 되는 원리를 이용하여 항산화 활성을 측정하는 방법으로 널리 사용된다. 또한 ABTS 분석법은 시료 내 항산화 물질이 ABTS 시약과 과황산칼륨(potassium persulfate)의 반응에 의해 생성된 ABTS 자유 라디칼을 소거시킴으로써 청록색이 탈색되는 원리로, DPPH 라디칼 소거능과 유사하게 측정 방법이 간단하여 널리 이용된다.
구체적으로, 농도별(1, 2, 5, 10 ㎍/mL)로 희석한 금어초 추출물 시료 1 mL에 0.15 mM DPPH 용액 1mL를 넣어 교반하여 암실에 방치 후, 517 nm에서 흡광도를 측정하였다. ABTS 분석을 위해, 농도별로 희석한 시료 100 ㎕에 ABTS solution 100 ㎕를 혼합하여 96웰 플레이트에 분주한 뒤 어두운 곳에서 30분 반응시킨 후 732 nm에서 흡광도를 측정하였다. DPPH 라디칼 제거능과 ABTS 라디칼 제거능의 양성대조시료로는 아스코르브산(ascorbic acid)을 사용하였다
그 결과, 금어초 추출물은 농도 의존적으로 DPPH 라디칼 소거 활성 및 , ABTS 라디칼 소거 활성을 나타내었다(도 5).
<110> Republic of Korea(RDA)
<120> Pharmaceutical composition for anti-inflammatory Ethanol Extract
of Antirrhinum majus as an active ingradient
<130> 2017P-10-010
<160> 14
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
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<212> DNA
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Claims (8)
- 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 금어초 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 제조되는 것인, 항염증용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 금어초는 씨앗, 잎, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 항염증용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 금어초 추출물은 NO(nitric oxide)의 생성을 억제하는 것인, 항염증용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 금어초 추출물은 iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2), TNF-α(tumor necrosis factor), IL(interleukin)-1β 및 IL-6의 발현을 억제하는 것인, 항염증용 약학적 조성물.
- 금어초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 개선용 건강기능 식품.
- 제 6항에 있어서, 상기 금어초 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 제조되는 것인, 염증 개선용 건강기능 식품.
- 제 6항에 있어서, 상기 금어초는 씨앗, 잎, 꽃, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 항염증용 약학적 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200144896A (ko) * | 2019-06-19 | 2020-12-30 | 대한민국(농촌진흥청장) | 금어초 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈당 강하용 건강기능식품 조성물 |
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2017
- 2017-11-14 KR KR1020170151876A patent/KR102114271B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Arch Pharm Res Vol 30, No 10, 1318-1327, 2007.* * |
| Shannon Allen, 학위논문, Honors College of MTSU, Fall 2015.* * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200144896A (ko) * | 2019-06-19 | 2020-12-30 | 대한민국(농촌진흥청장) | 금어초 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈당 강하용 건강기능식품 조성물 |
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| KR102114271B1 (ko) | 2020-05-25 |
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