KR102643035B1 - 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 요코가와흡충 추출물을 포함함으로써 관절염에 대한 우수한 예방, 치료 또는 개선 효과를 갖는다.
Description
본 발명은 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
류마티스 관절염이나 척추 관절염과 같은 염증성 관절염의 경우 대개 만성적인 경과를 가지며 환자 개인에게는 만성 통증, 장애 및 직업 제한, 삶의 질 저하를 가져올 수 있으며 사회적으로는 높은 질병 부담으로 중요한 영향을 미친다. 위 질환들은 고령화 사회로 접어든 우리나라에서 노령 인구 증가로 그 발병율과 유병율 증가가 예상되어 보건 사회적 문제로 대두될 가능성이 큰 질환들이다. 아직까지 류마티스 질환의 원인과 발병 기전은 확실하지 않으나, 유전적 요인, 환경적 요인, 호르몬 인자 및 면역 체계 이상 등이 병인에 관여할 것으로 추론되고 있다. 특히, 염증성 관절염 환자의 말초 혈액에서 Th17 면역 세포가 정상인보다 많을 뿐만 아니라 대표적 사이토카인인 IL-17이 매우 증가됨이 보고되었다. 최근 생물학적 제제가 도입되면서 매우 효과적인 치료 결과에 대한 연구들이 보고되고 있으나 결핵 발생 등 심각한 감염 위험과 함께 막대한 약물 치료비용이 큰 부담으로 작용한다. 척추 관절염에서 새로운 치료 약물로서의 IL-17분비 T세포 억제를 통한 생체 모델 실험 연구는 드물며, 비슷한 기전을 갖는 염증성 장 질환에서 장내 기생충인 편충을 면역학적 치료제로 이용하고 있는데, 다른 기생충을 이용한 연구는 미진한 실정이다.
한편 요코가와흡충은 은어 생식을 통해 감염될 수 있는 장내 기생충이나, 인체 감염시 대개 무증상 또는 경미한 소화기 증세를 보이는 등 비교적 숙주 내 적응이 잘 된 국내 기생충 종 중 하나로, 병원성이 낮아 면역학적 치료 후보로 검토할 필요가 있다.
본 발명은 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 관절염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 요코가와흡충 추출물을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 추출물은 단백질 추출물인, 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 관절염은 강직성 척추염인, 조성물.
4. 요코가와흡충 추출물을 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
5. 위 4에 있어서, 상기 추출물은 단백질 추출물인, 식품 조성물.
6. 위 4에 있어서, 상기 관절염은 강직성 척추염인, 식품 조성물.
본 발명의 약학적 조성물 및 식품 조성물은 요코가와흡충 추출물을 포함하고 있어, 관절염에 대한 우수한 예방, 치료 또는 개선 효과를 갖는다.
도 1은 요코가와흡충 추출물의 면역 세포에서의 염증성 사이토카인의 분비 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 요코가와흡충 추출물의 관절염 억제 효과를 육안으로 확인한 결과이다.
도 3은 요코가와흡충 추출물의 관절염 억제 효과를 증상을 scoring하여 나타낸 것이다.
도 4는 요코가와흡충 추출물의 관절염 억제 효과를 micro CT 촬영을 통해 나타낸 것이다.
도 5는 요코가와흡충 추출물의 혈청 사이토카인 수준 감소 효과를 확인할 결과이다.
도 2는 요코가와흡충 추출물의 관절염 억제 효과를 육안으로 확인한 결과이다.
도 3은 요코가와흡충 추출물의 관절염 억제 효과를 증상을 scoring하여 나타낸 것이다.
도 4는 요코가와흡충 추출물의 관절염 억제 효과를 micro CT 촬영을 통해 나타낸 것이다.
도 5는 요코가와흡충 추출물의 혈청 사이토카인 수준 감소 효과를 확인할 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 요코가와흡충 추출물을 포함한다.
흡충은 흡충강(吸蟲綱) 전구목(前口目)에 속하는 편형동물(扁形動物)의 총칭으로 디스토마(distoma)로도 불리는데, 포유류의 간, 폐 또는 장에 기생하고, 그 기생 부분에 따라 간흡충, 폐흡충으로 구분되는 등 다수의 종류가 알려져 있다. 요코가와흡충은 은어 생식을 통해 감염될 수 있는 장내 기생 흡충류로 인체 내에서 대개 증상을 일으키지 않거나 경증의 복통 또는 설사가 간혹 있을 수 있는 등 인체에 미치는 영향이 다소 미미하여 타 인체 기생 가능 흡충류에 비해 안전성이 우수하다.
요코가와흡충 추출물은 요코가와흡충 단백질 추출물일 수 있다. 단백질 추출물은 단백질, 지단백, 당단백 등을 포함할 수 있다. 요코가와흡충 추출물은 인체 내 기생 가능성이 없고 위해성이 낮다.
요코가와흡충 추출물은 예를 들면, 요코가와흡충 피낭 유충을 원심 분리한 상층액의 단백질을 분리한 것일 수 있다. 구체적으로, 요코가와흡충 피낭 유충을 균질화 버퍼(Homogenation buffer)에 혼합하여 vortexing하고 원심 분리한 상층액으로부터 수득된 것일 수 있다.
요코가와흡충 추출물을 그 외 당 분야에 공지된 방법으로 추출된 것일 수 있고, 예를 들면, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 추출, 용매 추출, 수증기 증류 추출, 초음파 추출에 의해 추출된 것일 수 있으나, 요코가와흡충 내 유효 성분을 적정량 포함하여 관절염 예방 또는 치료 효능을 발휘하도록 할 수 있다면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 염증성 사이토카인을 억제하여 우수한 관절염 예방 또는 치료 효과가 있고, 이는 관절염 마우스 모델에서 육안으로도 확인할 수 있다.
관절염은 예를 들면, 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 반응성 관절염, 통풍, 감염 관절염 등일 수 있고, 구체적으로 강직성 척추염일 수 있다.
용어 "예방"은 전체 예방 뿐만 아니라 병태의 발병 또는 재발병의 가능성의 경미한, 실질적인 또는 큰 감소를 포함하여 예방될 병태 또는 재발생 또는 재발하는 병태의 발병 가능성의 임의의 정도의 감소를 초래하는 예방적 조치를 지칭하고, 가능성 감소의 정도는 적어도 경미한 감소이다.
용어 "치료"는 치유뿐만 아니라 경미한 완화, 실질적인 완화, 주요 완화를 포함하는 임의의 정도의 완화를 포함하여 치료될 병태를 앓고 있는 대상체 또는 환자에게 유리한 효과를 초래하는 처치를 지칭하고, 완화 정도는 적어도 경미한 완화이다.
본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로스, 덱스트린, 말토덱스트린, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제되나, 이에 제한되지 않는다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이에 제한되지는 않으나, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이에 제한되지는 않으나, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏당 1 내지 6000 ㎎, 바람직하게는 60 내지 600 ㎎을 1회 또는 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 관절염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 요코가와흡충 추출물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 염증성 사이토카인을 억제하여 우수한 관절염 예방 또는 개선 효과가 있고, 이는 관절염 마우스 모델에서 육안으로도 확인할 수 있다.
요코가와흡충, 추출물, 관절염 및 용어 “예방”은 전술한 범위 내의 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물은 관절염 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 정제 형태의 식품 조성물은 상기 조성물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 식품 조성물은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캡슐 형태의 식품 조성물 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 식품 조성물은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 식품 조성물은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
식품 조성물은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류. 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
식품 조성물은 영양제의 용도로 경구 적용될 수 있으며, 적용 형태는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 경구 투여되는 경우, 하루 섭취량은 5000㎎ 이하인 것이 바람직하고, 하루 섭취량이 2000㎎ 이하인 것이 보다 바람직하며, 하루 섭취량이 500 내지 1500㎎, 또는 650㎎인 것이 가장 바람직하다. 캡슐제 또는 정제로 제제화하는 경우, 1일 1회 1정을 물과 함께 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예
실험 재료
1. 요코가와흡충(Metagonimus yokogawai) 확보
요코가와흡충의 확보를 위해 경상남도 하동 지역에서 은어를 채집하고, 채집한 은어를 절구로 마쇄하여 인공 소화액(pepsin-HCl 용액)으로 36℃ 배양기에서 약 2시간 동안 소화시켰다. 소화된 내용물을 체(1 ㎜ x 1 ㎜ mesh)로 거른 후 침전시키고 상층액을 버렸으며 상층액이 맑아질 때까지 생리 식염수를 보충해 주면서 이 조작을 반복하였다. 상층액이 맑아졌을 때 입체 해부 현미경 하에서 요코가와흡충의 피낭 유충을 분리 수집하였다.
2. 요코가와흡충 추출물 제조
수집한 피낭 유충을 Homogenation buffer (5 mM EDTA, 1% NP-40, 0.2mM PMSF) 1.5mL과 혼합하여 15분간 vortexing 하고 4℃ 조건 하에 13,000 rpm에서 20분간 원심 분리하였다. 원심 분리한 상층액을 분리한 후 Pierce BCA Protein Assay Kit를 이용하여 프로토콜에 따라 요코가와흡충 단백질계 추출물을 추출하였다. 추출된 요코가와흡충 단백질계 추출물의 농도는 10 ug/100 ul가 되도록 하였다.
3. 환자 혈액 검체 확보 및 세포 준비
말초 혈액에서 단핵구 분리를 위해 류마티스 내과에 내원하는 강직성 척추염(ankylosing spondylitis: AS) 환자 및 대조군으로부터 10 mL 전혈을 헤파린 용기에 채혈하였다. 전혈은 채혈한지 8시간 이내 Ficoll-Paque 농도 구배 원심 분리법(gradient centrifugation method)으로 분리하여 말초 혈액 단핵구 (peripheral blood mononuclear cells: PBMCs)를 얻었다. 이를 1x PBS로 2회 세척한 후 최종 농도를 2 x 106/mL로 하여 RPMI 1640 완전 배지(complete RPMI 1640 media, Invitrogen, NY, USA) [10% FCS (HyClone, UT, USA), 100 U/mL penicillin, 100 μg/mL streptomycin, 2 mM L-glutamine]에 재부유시켰다.
실험 방법 및 결과
1. 유세포 분석(Flow cytometry) 및 세포 내 사이토카인 염색 (Intracellular cytokine staining)
말초 혈액으로부터 PBMC를 분리한 후 요코가와흡충 단백 추출물과 co-culture(4시간, 24시간, 48시간) 하고, 각종 단클론항체(CD4, CD3, CD8α, IL-17, IFN-γ)를 이용하여 유세포 분석기로 발현을 확인하였다. 세포 내 사이토카인 염색을 위하여 PBMC를 anti-CD3/CD28(1 ug/mL) 혹은 PMA/ionomycin, Brefeldin A (10 ug/mL; Sigma-Aldrich, MO, USA)와 함께 4-8시간 37℃에서 배양하였다. 자극 후에 PBMC 세포를 PBS로 두 번 세척하고 4% paraformaldehyde로 고정시켰다. 세포막을 투과 처리하고 세포 내 염색을 한 후 0.1% saponin을 함유한 PBS로 두 번 세척하였다. 림프구를 전방과 측방 산란광으로 gate 하였다. 자료는 FACSCalibur(BD, CA, USA)를 이용하여 수집하고 FlowJo 소프트웨어(TreeStar, CA, USA)를 이용하여 분석하였다.
염증성 관절염 환자의 혈액 내 면역 세포와 요코가와흡충 추출물을 함께 ex vivo 배양하였을 때, 환자의 면역 세포가 발현하는 IFN-γ, IL-17A 사이토카인이 현저히 감소함을 확인할 수 있었다(도 1).
2. 관절염 동물 모델에서 요코가와흡충 추출물의 효과
11주령의 SKG 마우스를 이용하되, 2 mg human proteoglycan extract dissolved in 2 mg dimethyl dioctadecyl ammonium (DDA) 또는 Curdlan를 1주일에 1회 복강 내 주입(I.P injection, intraperitoneal injection)하여 강직성 척추염 증상을 유발시켰다. 강직성 척추염 증상은 각 관절의 부종, 변형 등을 scoring하여 각 관절 당 4점을 만점으로 하여 총 16점을 최고점으로 산출하였다.
요코가와흡충 추출물은 Curdlan 주입 후 일주일 후부터 주 2회 I.P로 주입하여 치료 여부를 확인하였다. 양성 대조군의 증상 점수가 최고점에 이른 후 4주 후에 마우스를 희생시키도록 하였으며, 희생시키기 전 호흡 마취 하에 PET/CT 및 micro CT 촬영을 진행하였다. 마우스 희생 시 혈액을 채취하고, 비장, 관절, 소장 및 대장 조직을 확보하였다. 확보한 조직의 일부는 조직 검사를 위해 10% formalin에 고정시킨 후 조직을 삭정(trimming)한 후 24시간 동안 decalcifying solution에 넣어둔 후 paraffin으로 고정(embed)시켜 5 ㎜ 간격으로 자른 후 H&E stain을 시행하고 염증 정도를 평가하였다.
도 2에 나타난 바와 같이 요코가와흡충 추출물을 투여한 처리군(treatment)의 경우 양성 대조군(positive control)에 비해 관절이 붓고 발적이 생기는 염증성 관절염 증상이 호전됨을 육안으로 확인할 수 있다. 각 관절의 부종, 변형 등의 증상을 scoring하였을 때에도 마찬가지로 요코가와흡충 추출물 처리군에서 염증성 관절염이 현저하게 감소하는 결과를 확인할 수 있다(도 3). micro CT 촬영 결과 요코가와흡충 추출물을 투여한 마우스 모델(treatment)에서 양성 대조군(positive control)에 비해 관절 파괴가 감소함을 확인할 수 있다(도 4).
4. 혈청 내 사이토카인 ELISA 분석
요코가와흡충 추출물을 투여한 군과 음성 및 양성 대조군에서 채혈한 혈액에서 혈청을 분리한 후 사이토카인 정도를 확인하였다. 다음의 상품화된 ELISA 키트를 사용하였다: IFN-γ (BMS606-2, Invitrogen, Austria), IL-17A (BMS6001, Invitrogen, Austria), 1L-10 (M1000B, R&D Systems, USA), TNF-α (M1000B, R&D Systems, USA), and Foxp3 (MBS164274, MyBioSource, USA). 최종적으로 450 nm에서의 OD 값으로 비교 평가하였다.
요코가와흡충 추출물을 투여한 관절염 마우스 모델에서 혈청 사이토카인 측정 시 IFN-γ수준이 감소하는 것을 확인할 수 있다(도 5).
Claims (6)
- 요코가와흡충 추출물을 포함하는 강직성 척추염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 추출물은 단백질 추출물인, 약학 조성물.
- 삭제
- 요코가와흡충 추출물을 포함하는 강직성 척추염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 추출물은 단백질 추출물인, 식품 조성물.
- 삭제
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2021
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Patent Citations (1)
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