KR20190104598A - 나노구조체의 코팅용 화합물 - Google Patents

나노구조체의 코팅용 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20190104598A
KR20190104598A KR1020197023903A KR20197023903A KR20190104598A KR 20190104598 A KR20190104598 A KR 20190104598A KR 1020197023903 A KR1020197023903 A KR 1020197023903A KR 20197023903 A KR20197023903 A KR 20197023903A KR 20190104598 A KR20190104598 A KR 20190104598A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
core
groups
group
nanostructures
Prior art date
Application number
KR1020197023903A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102536477B1 (ko
Inventor
오스카 악셀슨
안젤로 산존
Original Assignee
스파고 나노메디컬 에이비
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스파고 나노메디컬 에이비 filed Critical 스파고 나노메디컬 에이비
Publication of KR20190104598A publication Critical patent/KR20190104598A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102536477B1 publication Critical patent/KR102536477B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/336—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing silicon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
    • A61K49/1848—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a silane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/49—Phosphorus-containing compounds
    • C08K5/51—Phosphorus bound to oxygen
    • C08K5/53—Phosphorus bound to oxygen bound to oxygen and to carbon only
    • C08K5/5317—Phosphonic compounds, e.g. R—P(:O)(OR')2
    • C08K5/5333—Esters of phosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 출원은 방향족 코어 또는 탄소고리, 비-방향족, 코어를 포함하는 화합물에 관한 것이며, 여기서 방향족 코어는 벤젠 고리 또는 비페닐이고; 탄소고리, 비-방향족 코어는 5 내지 7원 고리이다. 코어는 하기의 기에 공유결합된다: 적어도 2개의 앵커링 기, 각각의 앵커링 기는 활성화 실란 기를 포함하며, 여기서 앵커링 기는 하기의 일반식 -A-(CH2)nSiY3를 갖고, 여기서 A는 공유결합 또는 O이며, "n"은 1 내지 3의 정수이고, Y는 독립적으로 메톡시 기 또는 에톡시 기이며; 및 코어로부터 확장되는 적어도 하나의 친수성 기, 친수성 기는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 갖는 하나 이상의 친수성 고분자 잔기를 포함하며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율이고; 친수성 고분자 잔기(들)은 하나 이상의 친수성 기가 존재하는 경우 서로 독립적으로 -(O-CH2-CH2)m-OX로부터 선택되며, 여기서 X는 CH3 또는 H이고, "m"은 6 내지 25의 정수이며; 코어로부터 확장되는 친수성 기의 수는 1 내지 코어 내의 고리 구조의 수이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 잔기를 포함하는 나노구조체 및 이러한 나노구조체의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 및 나노구조체를 얻는 방법에 관한 것이다.

Description

나노구조체의 코팅용 화합물
본 발명은 나노물질의 고분자 코팅, 특히 상자성 망간 (II) 이온을 포함하는 고분자 나노구조체의 킬레이팅, 및 상기 나노물질의 제조 방법 및 생물학적 물질을 시각화 또는 영상화하기 위한 나노물질의 용도에 관한 것이다.
당해 기술분야에서 알려진 나노물질의 여러 의학적 적용이 있다. 이들 중 일부는, 산화철을 기본으로 하며, 간 특이적 조영제로 사용되었으나 낮은 판매량 때문에 더 이상 시판되지 않았다. 이러한 물질의 실험적 사용에 관한 방대한 문헌이 있다 (예를 들어, Bulte, J. W. M. and Modo, M. M. J. Eds. "Nanoparticles in Biomedical Imaging" Springer, 2008). 나노물질을 생체적합성으로 만드는 일반적인 방법은 이들을 유연한 친수성 고분자로 코팅하는 것이다. 폴리에틸렌글리콜 (PEG)은 면역 체계 및 단백질과의 상호작용을 최소화하는데 특히 효과적이다 (참조, "Poly(ethylene glycol), Chemistry and Biological Applications", Eds. Harris and Zalipsky, 1997, ACS). 이전에 생체 내에서 나노물질로부터의 코팅 잔기의 일부 해리에 의해 허용가능하다고 여겨졌지만, 유럽의약품청(European Medical Agency) (EMA CHMP/SWP/620008/2012)의 반사 문서(reflection document)에 근거하여 앞으로는 더 이상 그렇지 않을 것으로 예상된다.
실험 (실시예 14, 표제 A)은 WO 2013041623 A1에 기재된 고분자 나노구조체에 결합된 m-PEG-실란이 중성 내지 염기성 조건 하에서 가수분해를 늦추는 경향이 있음을 나타내었다. 이것은 의료용 제품에 사용하기 위해 이러한 물질을 고려할 때 부정적인 방식으로 제품의 유통기한에 영향을 미치기 때문에 주요 단점이다.
본 발명의 목적은 이러한 문제점을 극복하는 것이다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 본 발명의 상기 및 다른 목적은 전체적으로 또는 적어도 부분적으로, 제 1항에 정의된 화합물에 의해 달성된다. 이 청구항에 따르면, 상기 목적은 방향족 코어 또는 탄소고리, 비-방향족, 코어를 포함하는 화합물에 의해 달성되며, 여기서 방향족 코어는 벤젠 고리 또는 비페닐이고; 탄소고리, 비-방향족 코어는 5 내지 7원 고리이며; 코어는 하기의 기에 공유결합된다: 적어도 2개의 앵커링 기(anchoring groups), 각각의 앵커링 기는 활성화 실란 기를 포함하며; 여기서 앵커링 기는 하기의 일반식 -A-(CH2)nSiY3를 갖고, 여기서 A는 공유결합 또는 O이며, "n"은 1 내지 3의 정수이고, Y는 독립적으로 메톡시 기 또는 에톡시 기이며; 및 코어로부터 확장되는 적어도 하나의 친수성 기, 친수성 기는 하나 이상의 친수성 고분자 잔기를 포함한다. 활성화 실란 기는 나노물질의 표면에 공유결합할 수 있다. 친수성 고분자의 잔기는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 가지며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율(mol percentage)이고, 친수성 고분자 잔기(들)은 하나 이상의 친수성 기가 존재하는 경우 서로 독립적으로 -(O-CH2-CH2)m-OX로부터 선택되며, 여기서 X는 CH3 또는 H이고, "m"은 6 내지 25의 정수이다. 이러한 조성을 갖는 고분자는 친수성으로 간주된다. 코어로부터 확장되는 친수성 고분자 잔기의 수는 1 내지 코어 내의 고리 구조의 수이다. 더 많은 친수성 고분자 잔기가 코어로부터 확장되는 경우, 이러한 화합물이 현재의 적용에 유용하지 않은 겔을 형성하는 경향이 있기 때문에, 화합물은 나노물질의 코팅에 유용하지 않다. 코어가 하나 이상의 고리 및 하나 이상의 친수성 고분자 잔기를 포함하는 경우, 친수성 잔기는 상이한 고리에 부착될 수 있다.
본 발명자들은 나노구조체의 코팅에 사용되는 화합물이 친수성 고분자를 나노물질의 표면에 고정시키는 능력을 갖는 적어도 2개의 실란 기를 포함하는 경우, 제품이 중성 조건 하에서 안정하게 됨을 발견하였다. 실란 기 중 하나가 나노물질의 표면으로부터 분리되더라도, 고분자 잔기는 여전히 다른 실란 기를 통해 표면에 부착된다. 증가된 안정성은 제품의 상업적 가치에 대한 주요 이점이며, 규제 승인 절차도 더 쉽게 만든다.
본 발명에 따른 화학 구조의 선행 기술에 대한 한 가지 이점은, 히드록실로 장식된 나노물질 상에 견고한 코팅을 형성하여, 결합 목적으로 2개의 별도의 작용기를 결합시킴으로써 상업적으로 허용되는 유통기한 (> 6개월) 동안 제품을 활성화하면서, 여전히 친수성 및 생체-비활성 고분자를 주변 쪽으로 제시하는 능력이다. 이것은 의료 목적으로 사용될 때, 나노구조체가 유기체, 예를 들어 인간에 도입될 때 특히 중요하다.
화합물은 방향족 코어를 포함할 수 있으며, 여기서 방향족 코어는 벤젠 고리 또는 비페닐이고; 앵커링 기는 하기의 일반식 -A-(CH2)nSiY3를 가지며, 여기서 A는 공유결합 또는 O이고, "n"은 1 내지 3의 정수이며, Y는 메톡시 기 또는 에톡시 기이고, 적어도 2개의 앵커링 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며; 친수성 고분자 잔기(들)은 하나 이상의 친수성 기가 존재하는 경우 서로 독립적으로 -(O-CH2-CH2)m-OX로부터 선택되고, 여기서 X는 CH3 또는 H이며, "m"은 6 내지 25의 정수이다. 이러한 화합물은 나노물질 또는 나노구조체의 가수분해에 안정한 코팅을 형성하는데 적합하다. 또한, 이러한 화합물은 합성적으로 쉽게 접근할 수 있는 이점이 있다.
앵커링 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 앵커링 기는 "A", 정수 "n" 및/또는 "Y"에 대해 상이할 수 있다. 각 앵커링 기에서 3개의 "Y" 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 방향족 코어가 벤젠 고리인 화합물은 화학식 1을 가진다:
Figure pct00001
여기서, A1 및 A2는 독립적으로 공유결합 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되며; "n1"은 1 내지 3의 정수이고; "n2"는 1 내지 3의 정수이며; R1 내지 R6는 독립적으로 메톡시 기 및 에톡시 기로부터 선택되고; "m"은 6 내지 25의 정수이며; X는 메틸이다. 따라서, 이 실시예에서, 앵커링 기 중 하나에서 3개의 "Y" 기는 R1, R2 및 R3를 나타내고, 2번째 앵커링 기에서 3개의 "Y" 기는 R4, R5 및 R6를 나타낸다.
또 다른 실시예에 따르면, A1 및 A2는 O이고, "n1"은 3이며, "n2"는 3이고, R1 내지 R6는 에톡시이며, X는 메틸이다.
또 다른 실시예에 따르면, 방향족 코어가 벤젠 고리인 화합물은 화학식 1을 가진다:
[화학식 1]
Figure pct00002
여기서, A1 및 A2는 O이며; "n1"은 3이고; "n2"는 3이며; R1 내지 R6는 독립적으로 메톡시 기 및 에톡시 기로부터 선택되고; "m"은 12 내지 20의 정수이며; X는 메틸이다.
또 다른 실시예에 따르면, 방향족 코어가 벤젠 고리인 화합물은 화학식 1을 가진다:
[화학식 1]
Figure pct00003
여기서, A1 및 A2는 공유결합이며; "n1"은 2이고; "n2"는 2이며; R1 내지 R6는 독립적으로 메톡시 기 및 에톡시 기로부터 선택되고; "m"은 12 내지 20의 정수이며; X는 메틸이다.
화합물은 탄소고리, 비-방향족 코어를 포함할 수 있으며, 여기서 탄소고리, 비-방향족 코어는 5 내지 7원 고리이고; 활성화 실란 기는 독립적으로 -A-(CH2)nSiY3 이며, 여기서 A는 공유결합 또는 O이고, "n"은 1 내지 3의 정수이며, Y는 메톡시 기 또는 에톡시 기이고; 친수성 고분자 잔기(들)은 (독립적으로) -(O-CH2-CH2)m-OX 이며, 여기서 X는 CH3 또는 H이고, "m"은 6 내지 25의 정수이다. 이러한 화합물은 나노물질 또는 나노구조체의 매우 안정한 코팅을 제공하며 시판되는 출발 물질로부터 입수 가능하다.
본 발명의 제 2 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 담체는 디옥산과 같은 용매 또는 에틸렌글리콜과 같은 알콜일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 조성물은 본 발명에 따른 적어도 2개의 상이한 화합물을 포함한다. 상이한 화합물은 코어에 대해 달라질 수 있으며, 특정 화합물은 방향족 코어를 갖고, 조성물 내의 다른 화합물은 탄소고리, 비-방향족 코어를 가진다. 또한 또는 대안적으로, 상이한 화합물은 고분자 사슬의 길이에 대해 달라질 수 있다. 즉, 정수 "m"은 달라질 수 있다. 달라질 수 있는 다른 특징은 A, X, Y 및 R과 정수 "n1" 및 "n2" 이다. 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물은 제조 비용이 저렴하다는 이점을 가질 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 조성물은 A1 및 A2가 O이고, "n1"이 3이며, "n2"가 3이고, R1 내지 R6가 에톡시이며, X가 메틸인 화합물을 포함한다.
본 발명의 제 3 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 또는 방향족 코어 또는 탄소고리, 비-방향족, 코어를 포함하는 화합물의 잔기를 포함하는 코팅된 나노구조체가 제공되며; 코어는 하기의 기에 공유결합된다: 적어도 2개의 앵커링 기, 각각의 앵커링 기는 활성화 실란 기를 포함하며; 및 코어로부터 확장되는 적어도 하나의 친수성 기, 친수성 기는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 갖는 하나 이상의 친수성 고분자 잔기를 포함하며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율이고; 코어로부터 확장되는 친수성 기의 수는 1 내지 코어 내의 고리 구조의 수이며, 각각의 화합물에서 활성화 실란 중 하나 또는 둘 모두가 나노구조체 코어의 표면에 공유결합되어 있다. 이러한 나노구조체는 망간 (II) 또는 가돌리늄 (III)과 같은 자성 이온으로 담지될 때, 높은 이완성(relaxivity) 및 낮은 독성의 특성을 가지며, 종양 선택적 MRI 조영제와 양립할 수 있는 특성을 가지기 때문에, 특히 유리하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물의 잔기를 포함하는 코팅된 나노구조체가 제공되며, 각각의 화합물에서 활성화 실란 중 하나 또는 둘 모두가 나노구조체 코어의 표면에 공유결합되어 있다. 이러한 나노구조체는 망간 (II) 또는 가돌리늄 (III)과 같은 자성 이온으로 담지될 때, 높은 이완성 및 낮은 독성의 특성을 가지며, 종양 선택적 MRI 조영제와 양립할 수 있는 특성을 가지기 때문에, 특히 유리하다.
따라서, 방향족 코어, 또는 탄소고리, 비-방향족, 코어를 포함하는 화합물의 잔기를 포함하는 코팅된 나노구조체가 제공되며; 코어는 하기의 기에 공유결합된다: 적어도 2개의 앵커링 기, 각각의 앵커링 기는 활성화 실란 기를 포함하며; 및 코어로부터 확장되는 적어도 하나의 친수성 기, 친수성 기는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 갖는 하나 이상의 친수성 고분자 잔기를 포함하며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율이고; 코어로부터 확장되는 친수성 기의 수는 1 내지 코어 내의 고리 구조의 수이며, 각각의 화합물에서 활성화 실란 중 하나 또는 둘 모두가 나노구조체 코어의 표면에 공유결합되어 있다. 이러한 나노구조체는 망간 (II) 또는 가돌리늄 (III)과 같은 자성 이온으로 담지될 때, 높은 이완성 및 낮은 독성의 특성을 가지며, 종양 선택적 MRI 조영제와 양립할 수 있는 특성을 가지기 때문에, 특히 유리하다.
나노구조체는 생물학적 환경에서 단백질 및/또는 칼슘 이온과의 상호 작용을 감소시키기 위해 그리고 서로 간의 상호 작용을 감소시키기 위해 코팅된다. 따라서 코팅 양이 중요하다. 더 긴 친수성 고분자 잔기를 갖는 화합물이 나노구조체를 코팅하는데 사용될 때, 상기한 상호 작용을 감소시키기 위하여 소량의 본 발명에 따른 화합물 (들)이 필요하다. 따라서 (O-CH2-CH2)의 전체 밀도가 중요하다.
일 실시예에 따르면, 코팅된 나노구조체는 일반식 -P=0(OR11)(OR12) (여기서, R11 및 R12는 독립적으로 음전하, H, 알킬 기 및 아릴 기로부터 선택된다)를 갖는 적어도 5개의 같은 자리(geminal) 비스포스포네이트 기를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격을 포함하며, 여기서 고분자 골격은 같은 자리 비스포스포네이트 기 및 2개의 유기-옥시실란 기를 함유하는 단량체 잔기를 더 포함한다. 이러한 나노구조체는 2가- 또는 3가의 양이온에 강하게 킬레이트될 수 있는 이점을 가지므로, 조영제 또는 영상화제의 기제를 형성할 가능성을 가진다.
또 다른 실시예에 따르면, 코팅된 나노구조체는 4 내지 8 nm의 유체역학적 직경(hydrodynamic diameter)을 가진다. 유체역학적 직경은 DLS에 의해 측정된다. 이러한 코팅된 나노구조체의 한 가지 이점은 나노구조체가 신장을 통해 유기체의 몸으로부터 제거될 수 있다는 것이다.
선행 기술에 비해 본 발명에 따른 코팅된 나노구조체의 중요한 이점은, 종양 조직에서 선택적 축적에 적합한 크기 및 우수한 생체내약성(biotolerability)과 조합된, 현재 시판 중인 물질보다 상당히 높은 이완성과 우수한 제품 안정성의 조합이다. 이것은 본 발명의 나노구조체를 MRI (자기 공명 영상), PET (양전자 방출 단층 촬영) 및/또는 SPECT (단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영)용, 특히 종양 영상용 조영제로서 사용하기에 적합하게 만든다. 조영제로서 작용할 때, 나노구조체는 고분자 골격에 킬레이트된 상자성 이온 (MRI 영상용) 또는 방사성 동위원소 (PET 및/또는 SPECT 영상용)를 포함한다. 본 발명에 따른 코팅된 나노구조체의 특별한 이점은, 나노구조체의 고분자 골격이 2가- 또는 3가의 양이온으로 킬레이트될 때 코팅이 칼슘 이온 유도 응집을 방지할 수 있다는 것이다 (실시예 14, 코팅 전구체 6 (실시예 1)). 본 발명에 따른 코팅된 나노구조체의 또 다른 이점은, 이들이 최적의 킬레이팅 능력을 달성하는데 필요한 다소 격렬한 공정 조건에 내성이 있다는 것이다 (실시예 14, 코팅 전구체 6 (실시예 1)은 양호한 결과를 나타낸다; 실시예 18은 본 발명의 범위 밖에 있는 화합물로부터 나쁜 결과를 나타낸다.).
또 다른 실시예에 따르면, 코팅된 나노구조체는 상자성 이온을 더 포함한다. 상자성 이온은 망간 또는 가돌리늄일 수 있다. 이러한 코팅된 나노구조체는 MRI 조영제로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에 따르면, 코팅된 나노구조체는 망간 (II) 또는 가돌리늄 (III) 이온을 더 포함한다. 이러한 코팅된 나노구조체는 MRI 조영제로서 사용될 수 있다. 종래의 조영제와 비교하여 MRI 조영제로서 이러한 코팅된 나노구조체를 사용하는 이점은 이들의 매우 높은 이완성 및 낮은 독성이다.
또한, 상자성 성분으로 가돌리늄 대신 망간의 사용은 가돌리늄과 관련된 독성 문제 (Thomsen, H.S., Morcos, S.K., Almen, T. et al. Eur Radiol (2013) 23: 307. doi:10.1007/s00330-012-2597-9 "Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media: updated ESUR Contrast Medium Safety Comittee guidelines") 및 현재의 우려 (Kanda, T. et al. Radiology 2014; 270:834-841 "High Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1 -weighted MR Images: Relationship with Increasing Cumulative Dose of a Gadolinium based Contrast Material")를 회피한다. 이러한 나노구조체는 가돌리늄 이온을 포함하는 나노구조체보다 낮은 독성을 가지기 때문에, 상자성 마그네슘 이온을 포함하는 코팅된 나노구조체는 바람직하게는 인간에서 사용된다. 그러나, 상자성 가돌리늄 이온을 포함하는 코팅된 나노구조체는 높은 신호 강도를 가지므로 고해상도의 영상을 제공하기 때문에, 이러한 나노구조체는 연구 목적 또는 수의학 목적으로 사용될 수 있다.
상대적으로 희귀한 가돌리늄 대신에 풍부한 망간의 사용은 물질의 제조에 있어 비용상의 이점도 있다.
코팅된 나노구조체가 비스포스포네이트 기를 포함하는 경우, 상자성 이온은 아마도 포스포네이트 기에 킬레이트된다.
일 실시예에 따르면, 코팅된 나노구조체는 영상 및/또는 방사선요법용 방사성 핵종(radionuclide)을 더 포함한다. 이러한 코팅된 나노구조체는 PET 및/또는 SPECT 조영제로서 사용될 수 있다. 종래의 조영제와 비교하여 PET 및/또는 SPECT 조영제로서 이러한 코팅된 나노구조체를 사용하는 이점은, 이들이 향상된-투과-머무름(Enhanced-Permeation-Retention) 기전을 통해 종양에 위치한다는 것이다.
본 발명의 제 4 측면에 따르면, MRI 조영제로서 사용하기 위한, 상자성 망간 또는 상자성 가돌리늄 이온을 더 포함하는 코팅된 나노구조체 또는 망간 (II) 또는 가돌리늄 (III) 이온을 더 포함하는 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, PET 및/또는 SPECT 영상 또는 방사선요법에 사용하기 위한, 영상 및/또는 방사선요법용 방사성 핵종을 더 포함하는 코팅된 나노구조체 또는 영상화를 위한 방사성 핵종을 더 포함하는 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 본 발명에 따른 코팅된 나노구조체 및 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 담체는 극성 용매와 같은 용매일 수 있다. 특히, 용매는 물일 수 있다. 조성물은 비경구 경로, 예를 들어 정맥 내 또는 동맥 내로 투여될 수 있다. 특정 예에서, 조성물은 경구로 투여된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을 얻는 방법이 제공된다. 방법은 마지막 화학적 단계로서 2개의 말단 이중 결합의 히드로실릴화 (hydrosilylation)를 포함한다. 이것은 가장 민감한 기가 마지막 단계로 도입된다는 이점이 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 코팅된 나노구조체를 얻는 방법이 제공된다. 방법은 같은 자리 비스포스포네이트 기를 포함하는 고분자 골격의 나노구조체 코어를 제공하는 단계; 및 용매, 바람직하게는 수성 용매에서 상기 나노구조체 코어를 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 하나와 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 방법은 0.1-1 M의 농도의 요소의 존재 하에 수행된다. 이것은 코팅된 나노구조체의 수율이 실질적으로 증가된다는 이점이 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 나노구조체가 제공된다.
용어의 정의
본 명세서에서 사용된 용어 "활성화 실란"은 하기의 유형 RSi(Y)3의 실란을 나타내고, 여기서 Y는 독립적으로 알콕시 기, 아릴옥시 기, 할로겐, 디알킬아미노 기, 질소-함유 헤테로고리 또는 아실옥시 기이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "친수성 고분자 잔기"는 수성 용매에서 용해도를 증진시키는 유기 잔기를 나타내며, 본 발명에서 이들은 폴리펩티드 및 복합 탄수화물을 제외한 생체-비활성(bio-inert)임을 암시한다. 적당한 친수성 유기 잔기의 예는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 갖는 탄소를 함유하는 임의의 기이며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율이다. 언급된 친수성 고분자 잔기는 종종 나노물질에 부착된 친수성 고분자의 잔기이다.
용어 "잔기"는 줄기가 전구체 분자의 잔기인 더 큰 분자의 부분(moiety)을 기재하는데 사용되고, 동일한 의미로 단백질은 그들 사이의 공유결합이 아미노산 작용기를 아미드로 전환시키기 때문에 아미노산 잔기로 구성된다고 한다. 일반적으로, 고분자 사슬은 단량체 잔기로 구성된다고 하고, 표면에 공유결합된 고분자는 고분자 잔기라고 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "친수성 고분자"는 나노구조체에 부착될 때 수성 용매에서 용해도를 증진시키는 비-부착된 고분자를 나타내며, 본 발명에서 이러한 고분자는 폴리펩티드 및 복합 탄수화물을 제외한 생체-비활성임을 암시한다. 적당한 친수성 고분자의 예는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 갖는 탄소 원자를 함유하는 임의의 기로 구성된 고분자이며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "나노물질"은 100 nm 보다 작은 적어도 하나의 치수를 갖는 실체(entity), 예를 들어, 입자, 구체(sphere), 껍질(shells), 박편 (flakes), 막대(rods), 줄(strings), 튜브(tubes) 및 리본(ribbons)에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "나노구조체"는 껍질, 박편, 막대, 줄, 튜브 및 리본을 제외한, 본질적으로 구형인 1-100 nm의 총 직경을 갖는 실체에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "구형"은 단축(minor axis)이 장축(major axis)의 절반보다 작지 않은 모양을 갖는 나노구조체를 기재하는 것을 의미한다, 즉, 구조체의 중심 (무게 점)을 통과하는 가장 긴 축은 같은 지점을 통과하는 최단 축의 길이의 2배를 넘지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "고분자 골격"은 다분지형, 나무-유사 구조, 또는 다중 가교결합을 갖는 망 구조를 형성하는 원자의 공유결합된 기에 관한 것이다. 이것은 나노구조체의 뼈대 또는 비계(scaffolding)를 구성한다. 통상의 기술자는 중합 공정의 무작위 특성이 물질이 많이 유사하나 동일하지 않은 분지 패턴, 가교결합 위치 및 분자량의 혼합물이 되게 함을 이해한다.
"m-PEG"는 구조 CH3-(OCH2CH2)n-OH 를 나타내며, 여기서 n은 상황에 따라 다르다. 용어 m-PEGx-y는 혼합물의 주성분이 n=x-y를 갖는 상이한 사슬 길이의 혼합물을 함유하는 물질을 나타내며, 여기서 x 및 y는 정수이고 y>x 이다. 본 발명의 일반적인 값은 n=6-9 또는 n=12-20 이다. 다분산(polydisperse) m-PEG 치환기를 갖는 화합물의 화학명이 본문에 주어졌을 때, 우리는 상기 치환기에 대해 ω-메틸-(에틸렌옥시)x-y 명명을 사용하기로 선택하였으며, 여기서 ω는 메틸 기가 구조의 말단에 위치하고 x 및 y가 상기와 같음을 나타낸다.
용어 "같은 자리 비스포스포네이트 기"는 하나의 탄소 원자에 의해 분리된 2개의 포스포네이트 기를 나타낸다, 즉, 포스포네이트 기는 동일한 탄소에 결합되어 있다. 이러한 같은 자리 비스포스포네이트 기를 포함하는 화합물은 종종 1,1-비스포스포네이트 (또는 1,1-디포스포네이트)라고 한다. 같은 자리 비스포스포네이트 기 내의 포스포네이트 기는 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 포스포네이트 기는 각각 화학식 -P=0(OR1)(OR2)를 가지며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 음전하, H, 알킬 기 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생체-비활성"은 생체-적합성, 즉 살아있는 유기체에 무해하고 동시에 생체 내(in-vivo) 분해에 본질적으로 안정한 물질을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "DLS"는 입자 크기 측정법인 동적 광산란 (dynamic light scattering)의 약자이며, 광자 상관 분광법(Photon Correlation Spectroscopy) 또는 준-탄성 광 산란(Quasi-Elastic Light Scattering)이라고도 할 수 있다. 본문 및 청구범위에 명시된 바와 같이 제공된 DLS 크기는, 달리 명시되지 않은 경우, 150 mM NaCl에 상응하는 이온 강도를 갖는 중성 수용액에서 25℃에서 측정된 시료에 대한 부피 평균 피크의 최대 위치를 나타낸다. 유체역학적 직경은 스토크스-아인슈타인 방정식(Stokes-Einsteins equation)에 따라, 확산 계수로부터 계산된 등가 강체구(equivalent hard sphere)의 직경이다. 확산 계수는 DLS 기법에 의해 얻어진 시간 의존 광산란 자료로부터 차례로 계산된다. 수평균, 부피 평균, 또는 산란 세기 평균의 사용 여부에 따라, 값이 다소 상이할 수 있다. 부피 평균은 일반적으로 물질의 용적(bulk)이 어느 입자 크기인지를 보여주므로, 가장 유용하다. 본문에서 언급된 평균 직경은 부피 평균을 나타낸다.
용어 "탄화수소" 및 "탄화수소 사슬"은 수소 및 탄소로 이루어진 유기 잔기를 나타내는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 탄화수소는 완전히 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화를 포함할 수 있다. 탄화수소는 1 내지 50의 임의의 수의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 완전히 포화된 (이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본 명세서에서 알킬 기는 1 내지 15의 탄소 원자를 가질 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-15 알킬" 또는 유사한 명칭으로 나타낼 수 있다. 일반적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1-8의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "1 내지 8" 또는 "1-8"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타낸다; 예를 들어, "1 내지 8의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 8개의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있음을 의미한다. 그러나, 통상의 기술자에게 명백한 몇 가지 예외가 있다. 특히, 나노구조체에서 P/N 몰비 또는 Si/P 몰비와 같은 몰비, 직경 또는 크기, pH, 일정 기간, 농도, 삼투압 또는 온도에 대한 범위가 본 명세서에서 주어질 때마다, 범위는 범위 내에 있는 모든 십진수(decimal numbers)도 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 화학식 -OR을 나타내며, 여기서 R은 C1-8 알킬, 예를 들어, 메톡시,에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아밀옥시, 이소-아밀옥시 등이다. 알콕시는 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 R이 아릴인 RO- 를 나타내고, 여기서 "아릴"은 완전히 비편재된 파이-전자 시스템을 갖는 탄소고리형 (모두 탄소) 고리 또는 2 이상의 융합된 고리 (2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)를 나타낸다. 아릴 고리는 4-20원 고리일 수 있다. 아릴 기의 예는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 및 아줄렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 페녹시, 나프탈레닐옥시, 아줄레닐옥시, 안트라세닐옥시, 나프탈레닐티오, 페닐티오 등이다. 아릴옥시는 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 알킬 또는 아릴 기에 부착된 카보닐 기, 즉 -C(=0)-R (여기서, R은 알킬 또는 아릴이다)를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실옥시"는 아실 기를 통해 연결된 산소 원자, 즉 RC(=0)-O- (여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로고리(heterocycle)"는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3 내지 18원 고리 구조를 나타낸다. 헤테로고리는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "강염기"는 수산화물보다 강하고 수성 환경과 양립할 수 없는 염기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유체역학적 직경"은 입자와 동일한 속도로 확산하는 가상의 강체구의 직경을 나타낸다. 수화 및 모양은 구체의 거동에 포함된다. 이 용어는 "스토크스 직경" 또는 "스토크스-아인슈타인 직경"으로도 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "접합체"는 형광 마커, 염료, 스핀-표지 (spin-label), 방사성 마커, 생물학적 수용체에 대한 리간드, 킬레이트, 펩티드, 효소 저해제, 효소 기질, 항체 또는 항체 관련 구조체인 분자 실체를 나타낸다. 참조, 예를 들어 "Bioconjugate Techniques", Greg T. Hermanson second edition, Elsevier 2008, ISBN 978-0-12-370501-3 for background on the subject.
용어 "접합을 위한 핸들(handle for conjugation)" 및 "부착점"은 모두 고분자 망에 결합되거나 또는 포함될 수 있으나 상기 정의된 바와 같이 접합체에 결합될 수 있는 하나의 반응성 기를 이탈시키는 이작용성 분자를 나타낸다. 일반적이나 배타적이지 않은 예는 (EtO)3SiCH2CH2CH2NH2 이다.
용어 "코팅"은 나노물질 또는 나노구조체의 표면 또는 외부층에 공유결합된 분자층을 기재하는데 사용된다. 이 문맥에서, 물리적 흡착(physisorbed) 또는 비-공유결합된 고분자는 제외한다.
용어 "코팅된 나노물질" 또는 "코팅된 나노구조체"는 상기 정의된 코팅을 가진 나노물질을 기재한다. 코팅된 나노물질의 일부 또는 코팅의 일부가 아닌 코팅된 나노구조체를 기재하기 위해, 용어 나노물질 코어 또는 나노구조체 코어를 사용한다. 이러한 후자의 용어는 코팅이 없는 나노물질 또는 나노구조체를 기재하는데도 사용된다.
용어 "코팅 밀도"는 코팅 분자가 나노물질 또는 나노구조체의 표면에 얼마나 밀집되어 있는지를 기재하는데 사용된다. 본 명세서에서 바람직한 단위는 분자/nm2이나, 문헌에서는 단위 μmol/m2도 일반적이다. 수치 값은 분자/nm2의 값에 1.6을 곱하여 환산될 수 있다.
나노구조체의 용어 "표면"은 거시적인 물체(macroscopic objects)보다 덜 분명하며, 이 문맥에서 고분자로 화학적 변형이 가능한 나노물질 또는 나노구조체의 외부 부분을 기재하는데 사용된다.
약자 "Ms"는 메실레이트를 나타낸다.
용어 "방사성 핵종"은 방사성으로 붕괴되어 α, β 및/또는 γ 방사선의 방출을 야기하는 불안정한 형태의 화학 원소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "영상 및/또는 방사선요법용 방사성 핵종"은 악티늄-225 (225Ac); 구리-62 (62Cu); 구리-64 (64Cu); 구리-67 (67Cu); 갈륨-67 (67Ga); 갈륨-68 (68Ga); 홀뮴-166 (166Ho); 인듐-111 (111In); 납-212 (212Pb); 루테튬-177 (177Lu); 라듐-223 (223Ra); 레늄-186 (186Re); 레늄-188 (188Re); 루비듐-82 (82Rb); 사마륨-153 (153Sm); 스트론튬-89 (89Sr); 테크네튬-99m (99mTc3+); 탈륨-201 (201TI); 토륨-227 (227Th); 이트륨-86 (86Y); 이트륨-90 (90Y); 및 지르코늄-89 (89Zr)를 나타낸다. 또한, 표현 "영상 및/또는 방사선요법용 방사성 핵종"은 상기 언급된 방사성 핵종의 2 이상의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "영상용 방사성 핵종"은 구리-62 (62Cu); 구리-67 (67Cu); 갈륨-67 (67Ga); 갈륨-68 (68Ga); 인듐-111 (111In); 루테튬-177 (177Lu); 레늄-186 (186Re); 루비듐-82 (82Rb); 테크네튬-99m (99mTc3+); 탈륨-201 (201TI); 이트륨-86 (86Y); 및 지르코늄-89 (89Zr)를 나타낸다. 또한, 표현 "영상용 방사성 핵종"은 상기 언급된 방사성 핵종의 2 이상의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "PET 영상용 방사성 핵종"은 구리-62 (62Cu); 갈륨-68 (68Ga); 루비듐-82 (82Rb); 이트륨-86 (86Y); 및 지르코늄-89 (89Zr)를 나타낸다. 또한, 표현 "PET 영상용 방사성 핵종"은 상기 언급된 방사성 핵종의 2 이상의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "SPECT 영상용 방사성 핵종"은 갈륨-67 (67Ga); 인듐-111 (111In); 테크네튬-99m (99mTc3+) 및 탈륨-201 (201TI)을 나타낸다. 또한, 표현 "SPECT 영상용 방사성 핵종"은 상기 언급된 방사성 핵종의 2 이상의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "방사선요법용 방사성 핵종"은 악티늄-225 (225Ac); 구리-64 (64Cu); 구리-67 (67Cu); 홀뮴-166 (166Ho); 납-212 (212Pb); 루테튬-177 (177Lu); 라듐-223 (223Ra); 레늄-186 (186Re); 레늄-188 (188Re); 사마륨-153 (153Sm); 스트론튬-89 (89Sr); 토륨-227 (227Th) 및 이트륨-90 (90Y)을 나타낸다. 또한, 표현 "방사선요법용 방사성 핵종"은 상기 언급된 방사성 핵종의 2 이상의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "PET 영상 및 방사선요법용 방사성 핵종"은 악티늄-225 (225Ac); 구리-62 (62Cu); 구리-64 (64Cu); 구리-67 (67Cu); 갈륨-68 (68Ga); 홀뮴-166 (166Ho); 납-212 (212Pb); 루테튬-177 (177Lu); 라듐-223 (223Ra); 레늄-186 (186Re); 레늄-188 (188Re); 루비듐-82 (82Rb); 사마륨-153 (153Sm); 스트론튬-89 (89Sr); 토륨-227 (227Th); 이트륨-90 (90Y) 및 지르코늄-89 (89Zr)를 나타낸다. 또한, 표현 "PET 영상 및 방사선요법용 방사성 핵종"은 상기 언급된 방사성 핵종의 2 이상의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "SPECT 영상 및 방사선요법용 방사성 핵종"은 악티늄-225 (225Ac); 구리-64 (64Cu); 구리-67 (67Cu); 갈륨-67 (67Ga); 홀뮴-166 (166Ho); 인듐-111 (111In); 납-212 (212Pb); 루테튬-177 (177Lu); 라듐-223 (223Ra); 레늄-186 (186Re); 레늄-188 (188Re); 사마륨-153 (153Sm); 스트론튬-89 (89Sr); 테크네튬-99m (99mTc3+); 탈륨-201 (201TI); 토륨-227 (227Th) 및 이트륨-90 (90Y)을 나타낸다. 또한, 표현 "SPECT 영상 및 방사선요법용 방사성 핵종"은 상기 언급된 방사성 핵종의 2 이상의 조합을 포함한다.
ICP-OES는 원소 분석 방법인, 이온 결합 플라즈마-광방출 분광법(Ion Coupled Plasma-Optical Emission Spectroscopy)을 의미한다.
이 문맥에서, ICP는 ICP-OES를 의미한다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 개략도이며, 여기서 1은 코어를 나타내고, 2는 친수성 고분자 잔기를 나타내며, 3은 활성화 실란을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물이 부착된 나노물질의 일부의 개략도이다.
도 3은 N,N-비스(3-트리메톡시실릴프로프-1-일)-2-[ω-메틸-(에틸렌옥시)8-11]아세트아미드로 코팅된 나노구조체의 망간 로딩 중에 취한, 2개의 분취액 (aliquots)인 A 및 B의 겔 여과 크로마토그래피 (GFC)의 결과를 나타낸다 (하기 실시예 18).
본 발명은 적어도 3개의 치환기를 갖는 코어 구조를 포함하는 화합물에 관한 것으로, 이들 중 2개는 활성화 실란 기 (3)를 포함하고 하나 이상은 친수성 고분자 잔기 또는 잔기들 (2)을 포함한다 (도 1 참조). 친수성 고분자 잔기 (2)는 많은 경우 상이한 사슬 길이의 혼합물이므로, 특정 화합물은 일반적으로 이들의 코어 부분 및 활성화 실란 부분이 동일하나 고분자 부분을 구성하는 단량체 잔기의 수가 상이한 화합물의 혼합물에서 발견된다. 혼합물의 사용은 고분자 부분을 구성하는 특정 수의 단량체 잔기를 갖는 물질보다 실질적으로 저렴하다는 이점이 있다.
물론, 실시예 14에 나타난 바와 같이 화합물을 표면에 고정시키기 위해 2 이상의 활성화 실란 기 (3)를 갖는 것도 생각할 수 있으나 (코팅 전구체 41 참조), 이는 코팅된 나노구조체의 좋지 않은 용해도 때문에 덜 매력적인 것으로 입증되었다. 도 1의 친수성 고분자 잔기 (2)의 일부 비-제한적인 예는 폴리에틸렌글리콜 (PEG, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 또는 (폴리옥시에틸렌 (POE)) 이라고도 함), m-PEG (메톡시폴리에틸렌글리콜), 폴리비닐피롤리디니온, 다양한 극성 측쇄를 갖는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 폴리(글리시딜 메틸 에테르) 또는 폴리(글리시딜알콜)이다.
도 1에서 코어 (1)의 일부 비-제한적인 예는 벤젠 또는 나프탈렌 또는 비페닐과 같은 방향족 탄화수소; 또는 디페닐 에테르 또는 디페닐 메탄과 같은 결합된 방향족 탄화수소; 또는 안트라퀴논과 같은 융합 고리 시스템; 또는 피리딘 또는 피리다진 또는 피리미딘 또는 피라진 또는 피롤 또는 이미다졸 또는 벤즈이미다졸, 피페리딘, 피롤리딘과 같은 헤테로고리 화합물; 또는 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄과 같은 탄소고리 화합물이다. 이들은 다양한 방법으로 도입될 수 있으며, 이들 중 일부는 반응식 1a에 나타낸다. 결합된 고리 구조인 비페닐, 디페닐 에테르, 디페닐 메탄 또는 안트라퀴논과 같은 일부는 하나 이상, 예를 들어 2개의 고분자 잔기를 도입할 수 있다. 통상의 기술자는 큰 지방족 고리, 다중고리 지방족 고리 시스템 또는 큰 다중고리 방향족 또는 복잡한 헤테로고리 시스템과 같은 더 많은 코어 구조를 생각할 수 있다.
일 실시예에서, 코어는 탄소고리, 비-방향족 5-7원 고리이고; 및/또는 친수성 고분자 잔기(들)은 (독립적으로) -(O-CH2-CH2)m-OX 이며, 여기서 X는 CH3 또는 H이고, "m"은 6 내지 25의 정수이며; 및/또는 활성화 실란은 -A-(CH2)nSi(OY)3 이고, 여기서 A는 산소 또는 공유결합이며, "n"은 1 내지 3의 정수이고, Y는 메틸 또는 에틸이다.
우리는 코어가 2개의 활성화 실란 및 2개의 친수성 고분자를 갖는 하나의 고리인 화합물이 나노물질의 코팅에 유용하지 않고 오히려 겔을 형성한다는 것을 발견하였다. 따라서, 코어의 고리 구조 당 하나 이상의 고분자 사슬을 갖는 구조는 본 발명에서 제외된다 (실시예 14, 코팅 전구체 20 참조). 코어로부터 확장되는 친수성 고분자 잔기의 수는 바람직하게는 1 내지 코어 내의 고리 구조의 수이어야 한다. 실시예 14에서, 코팅 전구체 14는 코어 내의 2개의 고리 및 2개의 친수성 고분자 잔기를 갖는 예로서 나타낸다.
일 실시예에서, 코어는 방향족, 예를 들어 벤젠 고리 또는 비페닐이고; 및/또는 친수성 고분자 잔기(들)은 (독립적으로) -(O-CH2-CH2)m-OX 이며, 여기서 X는 CH3 또는 H이고, m은 6-25이며; 및/또는 활성화 실란은 -A-(CH2)nSi(OY)3 이고, 여기서 A는 산소 또는 공유결합이며, n은 1 내지 3의 정수이고, Y는 메틸 또는 에틸이다.
[반응식 1a]
Figure pct00004
[반응식 1b]
Figure pct00005
친수성 고분자 잔기는 통상의 기술자에게 자명한 여러 가지 방법으로 코어에 연결될 수 있으나, 가수분해, 특히 산촉매 가수분해에 대한 내성이 있는 결합은, 코팅 전구체 54 (실시예 11b 및 18 참조) 및 코팅 전구체 6 (실시예 14, 코팅 전구체 6 참조)로 코팅된 나노구조체의 안정성의 차이에 의해 나타난 바와 같이 유리하다. 전자는 본 발명의 범위 밖의 코팅 조건 하에서 실질적으로 분해되는 반면, 후자는 본 발명의 범위 내에서 강건하다. 가수분해에 대해 내성인 이러한 결합의 일부 비-제한적인 예는 벤젠 고리가 일반적인 코어로 해석되는 반응식 1c에 나타낸 에테르 결합 또는 탄소-탄소 결합이다.
[반응식 1c]
Figure pct00006
본 발명의 화학 구조는 시판 화합물로부터 합성될 수 있다. 하기에서는 반응식 2-15의 화합물 중 일부를 이용하기에 적합한 합성 전략의 일부 비-제한적인 예를 개략적으로 설명한다. 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 동일한 표적 화합물에 도달하는 많은 대안적인 경로가 있다. 따라서, 이러한 방법은 생각할 수 있는 방법의 표본으로만 여겨질 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00007
반응식 2 및 실시예 1에 나타난 바와 같이, 3,5-디히드록시벤조산의 3중 알릴화 다음에 LAH (리튬 알루미늄 하이드라이드) 환원은 문헌 (Almen et. al. US6310243의 실시예 78)으로부터 변형되었고, 결과로 생성된 알콜과 PBr3의 반응에 의해 브롬화를 달성하였다. 브롬을 m-PEG12-2O-OH의 음이온으로 치환한 다음 카르스테트 촉매(Karstedt's catalyst)에 의해 촉매화된 HSi(OEt)3로 히드로실릴화시켰다.
[반응식 3]
Figure pct00008
반응식 3에 나타난 바와 같이, 화합물 3d는 스틸 커플링(Stille coupling)과 같은 교차-커플링 반응(cross-coupling reaction)을 통해 3,4-디브로모피롤 (3a)을 비닐화한 다음, NaH와 같은 강염기로 질소를 탈양성자화하여 합성될 수 있으며, 결과로 생성된 음이온은 m-PEG12-20-OMs (56)와 같은 적당한 이탈기를 갖는 친수성 고분자와 결합될 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00009
반응식 4에 나타난 바와 같이, 화합물 4d는 스틸 커플링과 같은 교차-커플링 반응을 통해 4,5-디브로모이미다졸 (4a)을 비닐화한 다음, NaH와 같은 강염기로 질소를 탈양성자화하여 합성될 수 있으며, 결과로 생성된 음이온은 m-PEG12-20-OMs (56)와 같은 적당한 이탈기를 갖는 친수성 고분자와 결합될 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00010
화합물 5e는 스틸 커플링과 같은 교차-커플링 반응을 통해 메틸 2,6-디브로모이소니코티네이트 (5a)를 비닐화한 다음, 적당한 하이드라이드 공급원으로 에스터를 선택적 환원시켜 합성될 수 있다. 결과로 생성된 알콜은 NaH와 같은 강염기로 탈양성자화될 수 있고, 결과로 생성된 음이온은 m-PEG12-20-OMs (56)와 같은 적당한 이탈기를 갖는 친수성 고분자와 결합될 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00011
화합물 6f는 메틸 2,6-디브로모이소니코티네이트 (6a) 및 3-비닐페닐보론산 (6b)를 스즈키 커플링과 같은 교차-커플링 반응을 한 다음, 적당한 하이드라이드 공급원으로 에스터를 선택적 환원시켜 합성될 수 있다. 결과로 생성된 알콜은 NaH와 같은 강염기로 탈양성자화된 다음, m-PEG12-20-OMs (56)와 같은 적당한 이탈기를 갖는 친수성 고분자와 결합될 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00012
화합물 7c는 교차-커플링 반응, 예를 들어 스틸 커플링을 통해 2-아미노-4,6-디브로모피리미딘 (7a)을 비닐화한 다음, 한쪽 끝에 있는 적당한 이탈기, 예를 들어 m-PEG12-20-OMs (56)를 갖는 m-PEG로 PEG화하여 합성될 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00013
화합물 8b는 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-카복실레이트 (8a)를 POCl3 또는 POBr3와 같은 할로겐화 시약으로 할로겐화시킨 다음, 할로겐을 디알릴아민으로 친핵성 치환시켜 합성될 수 있다. 에스터는 적당한 하이드라이드 공급원에 의해 선택적으로 환원될 수 있으며, 결과로 생성된 알콜 8d는 할로겐화 시약, 예를 들어 PBr3와 같은 적당한 시약으로 할로겐과 같은 이탈기로 전환된다. 한쪽 끝에 있는, 적당한 작용기, 예를 들어 m-PEG12-20-OH와 같은 알콜을 갖는 친수성 고분자는, NaH와 같은 강염기에 의해 탈양성자화된 다음, 벤질 위치에서 친핵성 치환을 할 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00014
화합물 9b는 먼저 이미다졸 고리를 형성한 다음, HBr 및 Br2와 같은 할로겐화 시약을 이용하여 C2에서 할로겐화하여, 4,5-디브로모-1,2-디아미노벤젠 (9a)으로부터 합성될 수 있다. 이렇게 설치된 할로겐은 아민, 특히 1차 아민과 같은 적당한 작용기를 갖는 친수성 고분자로 치환될 수 있다. 이러한 화합물의 예는 m-PEG12-20-NH2(2-(ω-메틸-에틸렌옥시12-20)에트-1-일아민) 이다. 나머지 2개의 방향족 브로마이드는 교차-커플링 반응, 예를 들어 스틸 반응을 통해 비닐화되어, (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있는 디비닐 화합물 9c를 얻을 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00015
화합물 10b는 교차-커플링 반응, 예를 들어 스틸 커플링을 통해 메틸 3-클로로요오드벤젠의 알릴화에 의해 합성될 수 있다. 화합물 10b의 클로라이드는 금속, 예를 들어 Mg으로 교환될 수 있으며, 그 다음 유기금속 종은 에틸 포르메이트와 반응하여 벤질 알콜 10c를 생성할 수 있고, 이는 강염기, 예를 들어 NaH로 탈양성자화한 다음, m-PEG12-20-OMs (56)와 같은 적당한 이탈기를 갖는 친수성 고분자와 결합될 수 있다. 마지막으로, 화합물 10d의 2개의 이중 결합은 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00016
화합물 11h는 교차-커플링 반응, 예를 들어 스틸 커플링을 통해 3,5-디브로모벤조니트릴 (11a)의 알릴화에 의해 합성될 수 있다. 시아노 기는 적당한 하이드라이드 공급원에 의해 선택적으로 환원될 수 있다. 결과로 생성된 아민 11c는 구리-촉매 반응 또는 팔라듐-계 반응과 같은 금속 촉매 교차-커플링, 예를 들어 부크발트 교차-커플링(Buchwald cross-coupling)과 같은 교차-커플링 반응에 의해 메틸 3-브로모벤조에이트와 결합된 다음, 적당한 하이드라이드 공급원에 의해 에스터를 환원시킬 수 있다. 그 다음, 결과로 생성된 알콜 11e는 할로겐화 시약, 예를 들어 PBr3와 같은 브롬화 시약과 같은 적당한 시약으로 이탈기, 예를 들어 브로마이드와 같은 할로겐으로 전환될 수 있다. 한쪽 끝에 있는, 적당한 작용기, 예를 들어 m-PEG12-20-OH와 같은 알콜을 갖는 친수성 고분자는, NaH와 같은 강염기에 의해 탈양성자화된 다음, 화합물 11g를 형성하는 벤질 위치에서 친핵성 치환을 할 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00017
화합물 12d는 교차-커플링 반응, 예를 들어 스틸 또는 스즈키 반응을 통해 4,5-디클로로-9H-플루오렌-9-아민 (12a)을 비닐화한 다음, m-PEG12-20-OMs (56)와 같은 적당한 이탈기를 갖는 친수성 고분자와 결합하여 합성될 수 있다. 마지막으로, 2개의 이중 결합은 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화하여 화합물 12d를 얻을 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00018
화합물 13d는 교차-커플링 반응, 예를 들어 스틸 반응을 통해 4,6-디클로로페녹사진 (13a)을 알릴화한 다음, 한쪽 끝에 있는 적당한 이탈기, 예를 들어 m-PEG12-20-OMs (56)를 갖는 m-PEG로 PEG화하여 합성될 수 있다. 마지막으로, 화합물 13c의 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화하여 화합물 13d를 얻을 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00019
화합물 14b는 교차-커플링 반응, 예를 들어 스틸 커플링을 통해 3,5-디브로모벤조니트릴 (14a)의 알릴화에 의해 합성될 수 있다. 시아노 기는 적당한 하이드라이드 공급원에 의해 선택적으로 환원될 수 있다. 결과로 생성된 아민 14c는 2 당량의 메틸 3-메톡시카보닐벤질 브로마이드 (14d)로 알킬화한 다음, 적당한 하이드라이드 공급원, 예를 들어 LAH에 의해 에스터를 환원시킬 수 있다. 결과로 생성된 알콜 14f는 할로겐화 시약, 예를 들어 PBr3와 같은 적당한 시약으로 이탈기, 예를 들어 브로마이드와 같은 할로겐으로 전환될 수 있다. 한쪽 끝에 있는, 적당한 작용기, 예를 들어 m-PEG12-20-OH와 같은 알콜을 갖는 친수성 고분자는, NaH와 같은 강염기에 의해 탈양성자화된 다음, 벤질 위치에서 친핵성 치환을 하여 화합물 14h를 얻을 수 있다. 마지막으로, 2개의 비닐 기는 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화하여 실란 14i를 얻을 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00020
화합물 15b는 알릴 브로마이드와 같은 알릴화 시약의 친핵성 치환을 통해 4,4'-디히드록시벤조페논 (15a)의 알릴화에 의해 합성될 수 있다. 카보닐 기는 하이드라이드 공여자에 의해 환원된 다음, PBr3와 같은 할로겐화 시약으로 할로겐화될 수 있다. "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Edition, P. G. M. Wuts, Wiley, 2014,에서 확인된 기들로부터 선택된 염기-안정 보호기 (PG), 예를 들어 테트라히드로피라닐 기 (THP), 및 화합물 15d와 Ph3P와 같은 인 시약의 반응에 의해 얻어진 포스포늄 일리드(phosphonium ylide)에 의한 알콜 작용기 상에 보호된 화합물 15e와 결합한 다음, 강염기, 예를 들어 NaH로 처리하면 화합물 15f를 제공할 수 있다. 알콜 상의 두 보호기를 제거하기 위한 탈 보호는 m-PEG12-20-OMs (56)와 같은 적당한 이탈기를 갖는 친수성 고분자와 결합될 수 있다. 마지막으로, 화합물 15h의 2개의 이중 결합은 (EtO)3SiH와 같은 실란 및 촉매, 예를 들어 카르스테트 촉매와 같은 백금 화합물로 히드로실릴화하여 화합물 15i를 얻을 수 있다.
일 실시예에서, 화학 구조 (화학식 1)는 반응식 16에 나타난 바와 같으며, 여기서 X는 메틸 또는 저급 알킬, 즉 C1-8이고, R1-R6은 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 할로겐, 디알킬아미노, 질소 함유 헤테로고리 또는 아실옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, A1 및 A2는 독립적으로 CH2, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 6 내지 25의 정수이며, n1은 1 내지 3의 정수이고, n2는 1 내지 3의 정수이다.
[반응식 16]
Figure pct00021
일 실시예에서, 화학 구조는 반응식 16에 나타난 바와 같으며, 여기서 X는 메틸이고, R1-R6은 메톡시 또는 에톡시이며, m은 12 내지 20의 정수이고, n1 및 n2는 둘 다 3이며, A1 및 A2는 O이다.
일 실시예에서, 화학 구조는 반응식 16에 나타난 바와 같으며, 여기서 X는 메틸이고, R1-R6은 메톡시 또는 에톡시이며, m은 12 내지 20의 정수이고, n1 및 n2는 둘 다 1이며, A1 및 A2는 CH2이다.
또한, 본 발명은 반응식 1-16의 상기 화합물의 친수성 고분자 잔기를 포함하는 코팅된 나노물질에 관한 것이고, 여기서 활성화 실란 중 하나 또는 둘 다는 어느 정도까지는 비-코팅된 나노물질의 표면과의 공유 결합, 예를 들어 도 2에 나타난 바와 같이 1, 2 또는 그 이상의 결합을 형성하였으며, 여기서 X는 OH, O- 또는 표면 결합된 산소에 대한 공유 결합이다.
본 발명에 따른 화합물은 나노물질의 생체-비활성 코팅을 형성할 수 있다. 나노물질은 이들의 표면 상에 적당한 반응성 기를 가질 수 있다. 이러한 반응성 기의 예는 히드록실 기이다. 특별히 제한적이지는 않으나, 특히 Si-OH 기가 적합하고 Fe-OH, Hf-OH, Zr-OH, Ta-OH 및 Ti-OH 도 적합하다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 나노물질은 나노구조체이다.
본 발명에서 달성된 바와 같이, 표면 상에서 높은 코팅 밀도, 예를 들어 0.1 이상의 코팅 잔기/nm2 또는 0.2 이상의 코팅 잔기/nm2 또는 0.5 이상의 코팅 잔기/nm2 또는 1 이상의 코팅 잔기/nm2를 갖는 것이 종종 유리하다 (실시예 12). 특히 상기 높은 코팅 밀도를 달성하는 것에 의존하는 단백질 상호 작용에 대한 내성이다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 실리콘 원자를 포함한다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 인 원자를 포함한다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 실리콘 원자 및 인 원자를 포함한다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 철, 하프늄, 지르코늄, 탄탈룸, 가돌리늄, 테르븀, 유로퓸 또는 티타늄 원자를 포함한다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 킬레이팅 기를 포함하는 고분자 골격 또는 비계를 포함하는 나노구조체이다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 적어도 5개의 같은 자리 비스포스포네이트 기 -P=0(OR1)(OR2) (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 음전하, H, 알킬 및 아릴로부터 선택된다)를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격 또는 비계를 포함하는 나노구조체이다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 킬레이팅 기를 포함하는 고분자 골격 또는 비계에 기초한 나노구조체에 포함된, 상자성 망간 이온을 포함하는 나노구조체이다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 적어도 5개의 같은 자리 비스포스포네이트 기 -P=0(OR1)(OR2) (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 음전하, H, 알킬 및 아릴로부터 선택된다)를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격 또는 비계에 기초한 나노구조체에 포함된, 상자성 망간 이온을 포함하는 나노구조체이다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 적어도 5개의 같은 자리 비스포스포네이트 기 -P=0(OR1)(OR2) (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 음전하, H, 알킬 및 아릴로부터 선택된다)를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격 또는 비계에 기초한 나노구조체에 포함된, 상자성 망간 이온을 포함하는 나노구조체이고, 코팅은 반응식 16의 공유결합된 화학 구조를 포함하며, 여기서 X는 메틸이고, R1-R3 중 하나 이상 및/또는 R4-R6 중 하나 이상은 나노구조체의 표면 산소에 대한 공유결합이며, 여기서 나머지 R1-R3 및 R4-R6은 메톡시, 에톡시, OH 또는 O-이고; m은 6 내지 25의 정수이며; n1 및 n2는 3이고; A1 및 A2는 O이다.
일 실시예에서, 도 2의 나노물질은 적어도 5개의 같은 자리 비스포스포네이트 기 -P=0(OR11)(OR12) (여기서, R11 및 R12는 독립적으로 음전하, H, 알킬 및 아릴로부터 선택된다)를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격 또는 비계에 기초한 나노구조체에 포함된, 상자성 망간 이온을 포함하는 나노구조체이고, 코팅은 반응식 16의 공유결합된 화학 구조를 포함하며, 여기서 X는 메틸이고, R1-R3 중 하나 이상 및/또는 R4-R6 중 하나 이상은 나노구조체의 표면 산소에 대한 공유결합이며, 여기서 나머지 R1-R3 및 R4-R6은 메톡시, 에톡시, OH 또는 O- 이고; m은 12 내지 20의 정수이며; n1 및 n2는 3이고; A1 및 A2는 O이다.
일 실시예에서, 코팅된 나노물질 또는 나노구조체는 접합을 위한 하나 이상의 핸들을 포함한다.
일 실시예에서, 코팅된 나노물질 또는 나노구조체는 하나 이상의 접합체를 포함한다.
일 실시예에서, 코팅된 나노물질 또는 나노구조체는 접합체로서 하나 이상의 펩티드를 포함한다.
또한, 본 발명은 조성물, 예를 들어 본 발명에 따른 다수의 코팅된 나노구조체를 포함하는 약학 조성물, 및 임상적 유용성의 조영제 또는 영상화제로서 코팅된 나노구조체의 이러한 조성물의 용도, 특히 MRI용 조영제로서의 용도에 관한 것이다.
망간 또는 가돌리늄 담지된 형태의 본 발명에 따른 코팅된 나노구조체는, 마우스에서 400 μmol/㎏의 내약 용량(tolerated dose)으로 낮은 독성, 및 유기체 (또는 유기체의 일부분), 예를 들어 포유류, 예컨대 인간의 MRI 검사용 조영제로서 유용하게 하는 높은 이완성 (25/mM/s)의 특성을 가진다.
DLS에 의해 측정된 유체역학적 직경이 3 nm보다 크거나, 또는 4 nm보다 크거나, 또는 5 nm보다 큰 본 발명의 실시예에 대해 높은 이완성 및 적당한 크기의 특성의 조합은, 본 발명의 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물을 MRI에 의한 종양, 특히 고형 종양의 영상화에 적합하게 만든다. 또한, 본 발명에서 제공되는 높은 이완성 및 우수한 조영은 일반적인 해부학적 영상용 조영제, 예를 들어, 심장의 미세 관상 동맥, 경동맥(carotid arteries), 신장 동맥 또는 대동맥(aorta)의 혈관 조영술(angiography)로서 상기 코팅된 나노구조체의 사용을 가능하게 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 코팅된 나노구조체의 약학적으로 허용가능한 제형과 같은 용액은 비경구 경로, 예를 들어 정맥 내로 인간과 같은 피험자에게 투여되고, 피험자는 MRI 검사를 받게 된다.
머리; 간, 췌장 및 장(bowels)과 같은 내부 장기; 또는 사지(extremities)의 구조의 영상화도 중요하다. 대장(colon)의 영상화는 정맥 내 투여에 의해 달성될 수 있다. 위, 간 및 상부 위장관(upper gut)을 영상화하기 위해 조영제를 경구 투여하는 것을 생각할 수 있다.
본 발명의 코팅된 나노구조체는 높은 이완성 및 낮은 독성의 특성을 가지므로, 세포 태깅(cell tagging)용 물질을 사용하는 것을 생각할 수 있다. 이런 경우, 세포, 예를 들어 줄기 세포 또는 대식 세포는 포유류 몸, 예를 들어 인간 몸의 외부에 코팅된 나노구조체로 담지된 다음, 상기 포유류에 삽입되고, MRI 스캐닝에 의해 영상이 발생된다. 그 다음, 유기체를 통해 운반되는 세포를 따라갈 수 있다.
본 발명의 코팅된 나노구조체의 생체 내 사용은 통상의 기술자에게 잘 알려진 최선의 방법에 따라 이들이 약리학적으로 허용가능한 방식으로 제형화될 것을 필요로 한다. 바람직한 투여 방식은 비경구이며, 특히 정맥 내 경로가 유리하다. 그러나, 동맥 내 투여는 높은 국소 조영이 요구되는 경우와 같은 특정 상황 하에서 이점을 가질 수 있다. 비경구 투여는 종종 액체 제형을 필요로 한다. 물은 본 발명의 코팅된 나노구조체를 용액으로 만드는 바람직한 용매이나, 용액의 안정성을 개선시키기 위해 하나 이상의 공-용매 또는 첨가제를 0.1-10% (부피/부피)로 첨가할 수 있다. 허용가능한 공-용매는 에탄올 또는 글리세롤과 같은 알콜; 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리비닐 알콜과 같은 생체적합성 고분자; 디메틸설폭시드; 또는 N-메틸 피롤리디논이다. 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스 또는 다른 당 또는 당 알콜과 같은 하나 이상의 삼투조절자(osmoregulators)를 첨가하는 것도 유리할 수 있다. 제형은 체액에 대해 등삼투압(isoosmotic)이거나 또는 고삼투압 (hyperosmotic)인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 정맥 내 사용을 위한 용액은 270-2000 mOsm, 또는 280 내지 1000 mOsm, 또는 280 내지 500 mOsm의 삼투질 농도 (osmolality)를 가진다. 상기 첨가제 중 다수는 동결 건조 후 재구성 효율을 향상시키는 동결방지제의 기능을 수행할 수도 있다. 또한, 주입된 용액의 생리적 효과를 줄이기 위해 전해질을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 바람직한 전해질은 나트륨, 칼슘 및/또는 마그네슘의 비-독성 염의 조합이다. 주사가능한 용액의 pH 조절이 바람직하고, 주사에 적합한 임의의 완충액이 고려될 수 있다. 바람직한 완충액은 Tris-HCl 이다. 또한, 설파이트, 디티오네이트 및/또는 티오설페이트와 같으나 이에 한정되지 않는 항산화제는 조성물의 유통기한을 개선시키기 위해 첨가될 수도 있다.
나노구조체의 농도는 다양한 방법으로 기재될 수 있으나, 2개의 가장 관련있는 것은 g/l 용액으로 주어진 질량 농도 및 mmol/l 용액 내 망간 농도이다. 조영제로서 투여하기에 적합한 제형 내 망간의 농도 범위는 1-500 mM, 또는 10-300 mM, 또는 10-200 mM, 또는 10-100 mM 또는 20-80 mM 이다. 질량 농도로서 주어지고 인 대 망간 비가 약 10이라고 가정하면, 조영제 제형에 적합한 질량 농도는 0.5-300 g/l, 또는 25-300 g/l, 또는 50-300 g/l, 또는 100-300 g/l 이다.
본 발명의 일 실시예는 10 내지 100 mM의 망간 농도 및 7-20의 인 대 망간 몰비로 정맥 내 투여를 위한 본 발명에 따른 다수의 나노구조체의 약학적으로 허용가능한 제형을 구성한다.
본 발명의 일 실시예는 40 내지 80 mM의 망간 농도 및 7-15의 인 대 망간 몰비로 정맥 내 투여를 위한 본 발명에 따른 다수의 나노구조체의 약학적으로 허용가능한 제형을 구성한다.
본 발명의 일 실시예는 본 발명에 따른 다수의 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물을 구성한다.
본 발명의 일 실시예에서, 코팅된 나노물질 또는 코팅된 나노구조체는 진단학적으로 유용한 방사성 동위원소, 예를 들어 99Tc와 같은 SPECT 영상에 적합한 감마선 방출 동위원소 또는 68Ga와 같은 PET 영상에 적합한 양전자 방출 동위원소를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 코팅 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화학 구조체의 제조를 위해 통상의 기술자에게 생각할 수 있는 많은 방안이 있지만, 활성화 실란의 민감한 특성으로 인해, 이들은 마지막 단계에서와 같이 공정의 후반에 도입되어야 한다.
본 발명에 따른 화학 구조체는 마지막 화학 단계로서 히드로실릴화를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을 얻는 방법은 끝에서 2번째의 화학 단계에서 추출 분리 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에 따르면, 방법은 탄화수소로 추출하는 단계, 무기 염을 첨가하는 단계, 및 끝에서 2번째의 화학 단계에서 에틸 아세테이트와 같은 극성 수 비혼화성 용매로 추출하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 코팅된 나노물질 또는 나노구조체의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 이는 현탁액 또는 용액으로서 적당한 용매, 예를 들어, 물 또는 에틸렌글리콜과 같은 알콜 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매를 포함하는 용매와 같은 극성 용매 내에서 비코팅된 나노물질 또는 나노구조체를 제공하는 단계를 포함한다. 제 2 단계에서, 본 발명에 따른 화합물 (코팅 전구체)을 상기 용액 또는 현탁액 및 임의로 첨가제의 존재 하에 접촉시키거나 또는 pH를 중성으로부터 조정한 다음, 지정한 시간 동안 결과로 생성된 혼합물을 가열한다. 목적이 MRI 조영제를 제조하는 것이면, 망간 공급원, 예를 들어 망간(II) 염, 예를 들어 염화 망간(II)을 첨가하는 단계가 도입된다. 본 발명자들은 요소, 암모늄 카보네이트, 또는 암모니아가 코팅 공정 동안 첨가제로서 사용되는 경우 훨씬 더 우수한 수율의 코팅된 나노구조체가 얻어질 수 있음을 확인하였다 (실시예 19 참조). 가장 높은 수율은 요소의 존재 하에서 얻어진다. 개선은 20배만큼 클 수 있다. 또한, 본 발명자들은 코팅 전구체가 천천히 첨가될 때, 예를 들어 5 내지 20시간과 같은 수 시간에 걸쳐 코팅된 나노구조체의 수율이 개선됨을 확인하였다. 우리는 최종 코팅된 나노구조체의 최상의 망간 킬레이팅 능력을 얻기 위하여 반응 혼합물을 80-120℃, 또는 90-100℃의 온도에서 장시간 동안, 예를 들어 24-168 시간, 또는 48-120 시간, 또는 80-110 시간 동안 가열해야 함을 발견하였다.
나노구조체의 코팅 방법은 첨가제로서 요소와 함께 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 0.1 내지 1 M의 농도로 첨가제로서 요소와 함께 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 0.4 내지 0.6 M의 농도로 첨가제로서 요소와 함께 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 0.1 내지 1 M의 농도로 첨가제로서 암모늄 카보네이트 또는 암모니아와 함께 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 용매로서 물과 에틸렌글리콜의 혼합물과 함께 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 코팅 전구체가 수 시간에 걸쳐 첨가되도록 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 코팅 전구체가 5-20시간에 걸쳐 첨가되도록 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 코팅 전구체가 8-12시간에 걸쳐 첨가되도록 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 코팅 전구체가 80 내지 100℃의 온도에서 첨가되도록 수행될 수 있다.
나노구조체의 코팅 방법은 코팅 전구체가 첨가된 후에 온도가 80 내지 120시간 동안 90 내지 110℃로 유지되도록 수행될 수 있다.
나노구조체는 접선유동여과(tangential flow filtration)와 같은 여과에 의해 정제될 수 있다.
나노구조체는 먼저 바람직하지 않은 큰 불순물을 제거하기 위해 큰 기공을 갖는 여과기를 통한 접선유동여과에 의해 정제된 다음, 용매 잔류물 및 소분자 불순물이 제거되는 작은 기공 여과기 상에서 농축액으로서 모을 수 있다.
나노구조체는 먼저 바람직하지 않은 큰 불순물을 제거하기 위해 50 내지 100 kDa의 공칭 컷-오프 값을 갖는 여과기를 통한 접선유동여과에 의해 정제된 다음, 용매 잔류물 및 소분자 불순물이 제거되는 10 kDa 또는 더 작은 공칭 컷-오프 값을 갖는 여과기 상에서 농축액으로서 모을 수 있다.
구체적인 실시예
1. 코어, 적어도 하나의 친수성 고분자 잔기 및 적어도 2개의 앵커링 기를 포함하는 화합물로서, 각각의 앵커링 기는 활성화 실란 기를 포함하는, 화합물.
2. 실시예 1에 있어서, 코어는 방향족 코어인 것을 특징으로 하는, 화합물.
3. 실시예 1에 있어서, 코어는 탄소고리, 비-방향족, 코어인 것을 특징으로 하는, 화합물.
4. 실시예 3에 있어서, 코어는 헤테로고리인 것을 특징으로 하는, 화합물.
5. 실시예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 앵커링 기는 하기의 일반식 -A-(CH2)nSiY3를 갖고, 여기서 A는 공유결합, CH2 또는 O이며, "n"은 1 내지 3의 정수이고, Y는 독립적으로 알콕시 기, 아릴옥시 기, 할로겐, 디알킬아미노 기, 질소-함유 헤테로고리 및 아실옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 적어도 2개의 앵커링 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것을 특징으로 하는, 화합물.
6. 실시예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 친수성 고분자 잔기는 PEG (폴리에틸렌글리콜)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
7. 실시예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 친수성 고분자 잔기는 mPEG (메틸 말단 폴리에틸렌글리콜)인 것을 특징으로 하는, 화합물.
8. 실시예 6 또는 7에 있어서, 친수성 고분자 잔기는 10-500 에틸렌글리콜 잔기의 사슬 길이를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
9. 실시예 6 또는 7에 있어서, 친수성 고분자 잔기는 10-50 에틸렌글리콜 잔기의 사슬 길이를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
10 실시예 6 또는 7에 있어서, 친수성 고분자 잔기의 사슬 길이가 6 내지 25이고, 16이 가장 풍부한, 에틸렌글리콜 잔기인 것을 특징으로 하는, 화합물의 혼합물.
11. 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물의 잔기를 포함하는 코팅된 나노구조체로서, 각각의 화합물에서 활성화 실란 중 하나 또는 둘 모두가 나노구조체 코어의 표면에 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
12. 실시예 10에 따른 혼합물을 포함하는 코팅된 나노구조체로서, 각각의 화합물에서 활성화 실란 중 하나 또는 둘 모두가 나노구조체 코어의 표면에 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
13. 실시예 11 또는 12에 있어서, 나노구조체는 같은 자리 비스포스포네이트 기 및 2개의 유기-옥시실란 기를 함유하는 단량체 잔기를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격을 포함하는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
14. 실시예 11 또는 12에 있어서, 나노구조체는 일반식 -P=0(OR11)(OR12) (여기서, R11 및 R12는 독립적으로 음전하, H, 알킬 기 및 아릴 기로부터 선택된다)를 갖는 적어도 5개의 같은 자리 비스포스포네이트 기를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격을 포함하며, 여기서 고분자 골격은 같은 자리 비스포스포네이트 기 및 2개의 유기-옥시실란 기를 함유하는 단량체 잔기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
15. 실시예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 나노구조체의 유체역학적 직경은 2-50 nm인 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
16. 실시예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 나노구조체의 유체역학적 직경은 3-10 nm인 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
17. 실시예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 나노구조체의 유체역학적 직경은 3-7 nm인 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
18. 실시예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 나노구조체의 유체역학적 직경은 10-50 nm인 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
19. 실시예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 코팅된 나노구조체의 유체역학적 직경은 10-20 nm인 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
20. 실시예 11 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 망간 (II) 또는 가돌리늄 (III) 이온을 더 포함하는, 코팅된 나노구조체.
21. 실시예 20에 있어서, P/Mn 몰비는 5-20인 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
22. 실시예 20 또는 21에 있어서, Si/Mn 몰비는 4-20인 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
23. 실시예 20 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 나노구조체는 같은 자리 비스포스포네이트 기를 함유하는 단량체 잔기를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격을 포함하고, 망간 이온은 포스포네이트 기에 배위되는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
24. 실시예 11 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 영상 및/또는 방사선요법용 방사성 핵종을 더 포함하는, 코팅된 나노구조체.
25. - 나노구조체를 제공하는 단계; 및
- 상기 나노구조체를 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 중 적어도 하나 또는 실시예 10에 따른 혼합물과 접촉시키는 단계를 포함하는,
실시예 11 내지 19 중 어느 하나에 따른 코팅된 나노구조체를 얻는 방법.
26. - 같은 자리 비스포스포네이트 기를 함유하는 단량체 잔기를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격을 포함하는 나노구조체를 제공하는 단계;
- 상기 나노구조체를 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 중 적어도 하나 또는 실시예 10에 따른 혼합물과 접촉시키는 단계; 및
- 상기 나노구조체를 망간 이온 또는 가돌리늄 이온과 접촉시키는 단계를 포함하는,
실시예 20 내지 23 중 어느 하나에 따른 코팅된 나노구조체를 얻는 방법.
27. 실시예 25 또는 26에 있어서, 나노구조체는 한외여과(ultrafiltration)에 의해 정제되는 단계를 더 포함하는, 방법.
28. - 같은 자리 비스포스포네이트 기를 포함하는 나노구조체를 제공하는 단계;
- 상기 나노구조체를 실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 중 적어도 하나 또는 실시예 10에 따른 혼합물과 접촉시키는 단계; 및
- 상기 나노구조체를 영상 및/또는 방사선요법용 방사성 핵종과 접촉시키는 단계를 포함하는,
실시예 24에 따른 코팅된 나노구조체를 얻는 방법.
30. 실시예 29에 있어서, 나노구조체는 한외여과에 의해 정제되는 단계를 더 포함하는, 방법.
31. 실시예 11 내지 19 중 어느 하나에 따른 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물.
32. 실시예 20 내지 23 중 어느 하나에 따른 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물.
33. 실시예 24에 따른 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물.
34. MRI 조영제로서 실시예 20 내지 23 중 어느 하나에 따른 코팅된 나노구조체 또는 실시예 32에 따른 조성물의 용도.
35. PET 및/또는 SPECT 영상화제로서 실시예 24에 따른 코팅된 나노구조체 또는 실시예 33에 따른 조성물의 용도.
36. 방사선요법에서 실시예 24에 따른 코팅된 나노구조체 또는 실시예 33에 따른 조성물의 용도.
37. MRI 조영제로서 사용하기 위한, 실시예 20 내지 23 중 어느 하나에 따른 코팅된 나노구조체 또는 실시예 32에 따른 조성물.
38. PET 및/또는 SPECT 영상에 사용하기 위한, 실시예 24에 따른 코팅된 나노구조체 또는 실시예 33에 따른 조성물.
39. 방사선요법에서 사용하기 위한, 실시예 24에 따른 코팅된 나노구조체 또는 실시예 33에 따른 조성물.
실시예:
일반적인 실험 세부 사항.
SIR-200은 레진테크(Resintech), USA (resintech.com)에서 구입하여, Na2S로 활성화시키고, 조심스럽게 세척한 다음, 사용하기 전에 건조시켰다.
약어: 디메틸 포름아미드 (DMF), 테트라히드로퓨란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 칼륨 아세테이트 (KOAc), 아세토니트릴 (MeCN), 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH).
실시예 1: 화합물 6, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠의 합성.
Figure pct00022
실시예 1a: 화합물 2, 3,5-디알릴옥시 알릴벤조에이트.
3,5-디히드록시 벤조산 (1) (100 g, 0.65 mol)을 4개의 블레이드 스테인레스 강 교반기로 교반되는 2 L 반응기에서, 질소 하에, DMF (500 ml)에 용해시켰다. 케이킹(caking)을 피하기 위해, 칼륨 카보네이트 (345 g, 2.5 mol, Fw = 138.2 g/mol)를 숟가락으로 첨가하였다. 온도를 22℃에서 34℃로 올리고 혼합물을 걸쭉하게 하였다. 반응기에 나선형 응축기를 장착하고, 재킷 온도를 50℃로 설정하였다. 알릴 브로마이드 (344 g, 246 ml, 2.85 mol, d=1.40 g/ml, Mw=121 g/mol)를 250 ml 압력 균등 적하 깔때기에 채우고 반응기에 장착하였다. 내부 온도가 47℃에 도달할 때, 처음 150 ml에 대해 25 ml 분량으로 첨가한 다음 50ml 분량으로 첨가하였다. 내부 온도가 최고점 (50 내지 57℃)에 이르면, 다음 첨가 전에 55℃ 정도로 떨어뜨렸다. 총 첨가 시간은 2시간 15분이었다. 반응 혼합물을 다음날까지 50℃의 재킷 온도로 교반하였다. 슬러리를 바닥 밸브를 통해 제거하고 (60 ml DMF로 세척함), 1 L 병에 모은 다음, 부흐너 깔대기 상의 유리 섬유 여과기를 통과시켰다. 케이크를 3 x 60 ml DMF로 세척하였다. 반응기를 물로 깨끗이 닦고, DMF 용액을 재도입하였다. 반응기는 효율적인 수직 나선형 응축기가 구비된 증류 헤드를 장착하였다. 반응기에서 압력을 감소시키고 (중앙 진공, 약 20 mbar), 70℃에서 85℃로 점진적으로 증가된 재킷 온도, 53-75℃의 액체 온도 및 50-53℃의 증기 온도로 빠른 속도로 DMF를 증류시켜 제거하였다. DMF가 제거됨에 따라 부산물인 알릴 칼륨 카보네이트가 오일로서 침전된다. 잔류물은 여전히 따뜻하면서 바닥 밸브를 통해 배출되었고, 500 ml RB 플라스크에 모았다. 알릴 카보네이트는 냉장고에서 밤새도록 방치하면 덩어리로 고형화된다. 오일/고체를 4 x 50 ml 원심분리 튜브로 옮기고 원심분리하였다. 상청액 생성물을 따라내었다. 수율 142 g, 518 mmol, 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.23 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.05 (m, 3H), 5.42 (m, 3H), 5.30 (m, 3H), 4.81 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.20 Hz, 4H).
실시예 1b: 화합물 3, 3,5-디알릴옥시 벤질알콜.
2 L 재킷 반응기는 효율적인 응축기 및 PTFE 코팅된 2개의 블레이드 교반기를 장착하였다. 응축기의 냉각 나선형을 독립 실리콘 오일 온도 조절기에 연결하였다. 시스템을 130℃로 설정된 재킷 온도로 몇 시간 동안 진공 하에서 건조시킨 다음, 시스템을 질소로 채우고 냉각시켰다. 건조 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE, 1.5 l)를 실리콘 격막(septum)을 통해 반응기에 캐뉼러를 삽입하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (20 g, 0.158 mol, Fw=37.95)의 펠렛을 첨가하고, 처음에는 시스템에 약간의 수분이 있는지 확인한 다음 나머지를 확인하였다. 온도는 약 1도 상승하였다. 펠렛은 용해되지 않는다. 실시예 1a의 에스터 (210 g, 0.766 mol)를 첨가 깔때기에서 질소 하에 건조 MTBE (500ml)에 용해시켰다. 첨가 깔때기를 반응기에 장착하였다. 재킷 온도는 28℃로 설정하였고, 응축기 온도는 5℃로 설정하였다. 내부 온도가 25℃에 도달하면 출발 물질을 첨가 깔때기를 통해 소량씩 첨가하였다. 반응은 매우 발열성이어서 각 첨가 직후에 온도가 상승한다. 온도가 최고점에 도달하자마자 다음 소량을 첨가할 수 있다. 첨가는 2시간이 걸렸고 최대 온도는 34℃ 였다. 1시간 교반한 후 재킷 온도를 0℃로 설정하고, 내부 온도가 5℃에 도달하면 물 (20 ml)을 매우 조심스럽게 첨가하였다 (3 x 0.1, 0.2, 0.2, 0.3, 0.3, 0.4, 0.4, 0.5, 0.5, 4 x 0.6, 3 x 1, 1.5, 5, 5 ml). 첫 액적과의 반응은 매우 격렬하다. 각 양의 첨가 후에 온도를 5℃로 낮추었다. 총 첨가 시간은 1시간 10분이다. 이동하기 전에 LiAlH4 펠렛은 보이지 않았다. 20 ml의 15% (w/v) 수성 NaOH를 첨가한 다음, 60 ml의 물을 더 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반한 다음, 온도를 20℃로 설정하고, 혼합물을 20분 동안 더 교반하였다. 백색의 과립형 침전이 형성되었다. 무수 MgSO4 (150g)를 첨가하고 결과로 생성된 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 슬러리를 바닥 밸브를 통해 배출시키고, 유리 섬유 여과기 (GF/A) 상에서 여과시켰다. 케이크를 300 ml MTBE로 2회 세척하고, 모아진 여과액을 회전 증발기에서 증발시켰다. 수율 161.7 g, 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (bs, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.05 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.69 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 9.65 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.15 Hz, 4H).
실시예 1c: 화합물 4, 3,5-디알릴옥시 벤질브로마이드.
온도 조절기가 있는 2 L 재킷 반응기는 격막 및 PTFE 코팅된 2개의 블레이드 교반기를 장착하였다. 시스템을 질소로 채우고, DCM (500 ml) 내 실시예 1b의 디알릴옥시 벤질알콜 3 (42.2 g, 0.192 mol)을 반응기에 넣었다. 온도 조절기는 0℃로 설정하고, 내부 온도가 2℃에 도달하면, PBr3 (22.3 ml, 64.3 g, 0.238 mol, 1.24 eq, Mw=270.69)를 격막을 통해 주사기로 소량씩 첨가하였다. 반응은 적당히 발열성이나 온도는 5℃ 이상으로 올라가지 않아야 한다. 총 첨가 시간은 30분이다. 5분 후, 고체 NaHCO3 (36 g, 0.43 mol Fw: 84.01)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 온도를 천천히 1℃에 12℃로 상승시켰다. 30분 후, 22 g의 무수 MgS04를 첨가한 다음, 90 g의 실리카를 첨가하였다. 혼합물을 사이펀으로 제거하고 (사용되는 경우 실리카가 바닥 밸브를 손상시킴), 유리 섬유 여과기를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 2 x 100 ml DCM으로 세척하고, 20℃의 욕조 온도로 증발시켰다. 생성물은 온도에 민감하며, 냉장고 또는 냉동고에 보관된다. 생성물을 갈색 오일로 얻었다 (50 g, 0.177 mol, 92% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.56 (d, J = 2.29 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 2.05 Hz, 1H), 6.05 (m, 2H), 5.42 (dq, J = 17.10, 0.95 Hz, 2H), 5.30 (dq, J = 10.13, 1.90 Hz, 2H), 4.52 (dt, J = 5.13, 1.71 Hz, 4H), 4.41 (s, 2H).
실시예 1d: 화합물 5, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스[(프로프-2-엔-1-일)옥시]벤젠.
제제로서, m-PEG12-2O-OH (다분산)를 둥근 바닥 플라스크에서 밤새도록 진공 하에 40℃로 가열하여 건조시켰다. 반응기를 130℃로 설정된 재킷 온도로 1시간 동안 진공 하에 건조시킨 다음, 시스템을 질소로 채우고 냉각시켰다. NaH (10.1 g, 0.25 mol, 광유 내 60%, 1.1 eq)를 반응기에 넣은 다음, THF (230 ml, 무수)를 양두침(double ended needle)을 이용하여 확실히 밀봉된 병으로부터 반응기로 옮겼다. 온도 조절기를 0℃로 설정하였다. 내부 온도가 2℃ 이하일 때, THF (115 ml, 무수) 내 m-PEG12-2O-OH (173.9 g, 0.23 mol, 1.0 eq)의 용액을 15분에 걸쳐 7℃로 온도를 상승시키면서 한 방울씩 첨가하였다. 교반을 1시간 더 계속한 다음, 온도 조절기를 10℃로 설정하였다. THF (45 ml, 무수) 내 실시예 1c의 디알릴옥시 벤질브로마이드 (65 g, 0.23 mol)의 용액을 첨가 깔때기에 채웠다. 첨가 깔때기를 반응기에 장착하고 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도는 17℃로 상승하였다. 온도 조절기를 18℃로 설정하고 2시간 동안 더 교반을 계속하였다. 이 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, pH 5.5에 도달하도록 0.1 M HCl 용액 (230 ml)을 한 방울씩 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 유기 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 물로 희석하여 800 ml의 부피로 만들었다. 고체 NaCl (32.5 g)을 첨가한 다음 헵탄 (200 ml) 및 톨루엔 (30 ml)을 첨가하고, 결과로 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 제거하고 추출 과정을 3회 더 반복하였다. 그 다음, 수상을 EtOAc (200 ml x 3)로 추출하였다. 모아진 EtOAc 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 화합물 5 (170 g, 78% 수율)를 황색 겔로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.52 (d, J = 1.98 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.41 (d, J = 17.13 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 10.28 Hz, 2H), 4.51 (m, 6H), 3.71-3.58 (m, 54H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
실시예 1e: 화합물 6, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠.
온도 조절기가 있는 2 L 재킷 반응기는 격막 및 PTFE 코팅된 2개의 블레이드 교반기를 장착하였다. 시스템을 질소로 채우고, 실시예 1d의 3,5-디알릴옥시벤질알콜 PEG 5 (170.0 g, 178.3 mmol), 건조 톨루엔 (700 ml, 바늘 이동) 및 트리에톡시실란 (136.9 ml, 121.9 g, 0.713 mol, 4.0 eq)을 넣었다. 욕조 온도는 40℃로 설정하였다. 카르스테트 촉매 (5 ml, 자일렌 내 2%). 온도는 59℃에서 최고점에 이르렀다. 온도가 40℃로 되돌아갔을 때, 더 많은 촉매 용액 (1.0 ml)을 첨가하였고, 온도 변화는 관찰되지 않았다. 실온에서 밤새도록 방치하였다. 조 생성물의 1H NMR은 올레핀 양성자의 사라짐 및 분자 내 트리에톡시실릴 기의 출현을 나타내었다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 무수 톨루엔 (60 ml)으로 증발시켜 과량의 실란을 제거하였다. 생성물을 3 주기의 진공/질소로 탈기시킨 톨루엔 (400 ml)에 용해시키고, 활성화된 SIR-200 (180 g)으로 4일 동안 교반하였다. 여과 및 증발시켜 190.0 g (148.7 mmol, 83% 수율)의 화합물 6을 옅은 오일로 얻었으며 (99% 수율), 이것을 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 2: 화합물 14, 5,5'-비스[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,3'-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]-1,1'-비페닐의 합성.
Figure pct00023
실시예 2a: 화합물 8, 3-브로모-5-히드록시벤조산 에틸 에스터.
EtOH (9 ml) 내 화합물 7 (1.00 g, 4.38 mmol)의 용액에, SOCl2 (1.08 g, 0.80 ml, 8.76 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 황색 잔류물을 실리카의 짧은 패드 (헵탄 : EtOAc = 20 : 1)를 통과시켜 원하는 생성물 8을 백색 결정 (1.06 g, 4.32 mmol, 99% 수율)으로 얻었다. 1H 및 13C NMR은 참고문헌과 일치 [Tetrahedron 2016, 72, 3567-3578].
실시예 2b: 화합물 9, 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조산 에틸 에스터.
화염 건조된 쉬링크 플라스크(flame dried Schlenk flask)에 화합물 8 (1.68 g, 6.88 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.94 g, 7.57 mmol, 1.1 eq), PdCl2(dppf)·DCM (281.1 mg, 0.34 mmol, 0.05 eq) 및 KOAc (2.05 g, 20.65 mmol, 3.0 eq)를 질소 분위기 하에 채운 다음, 건조 및 탈기된 디옥산 (35 ml)을 채웠다. 결과로 생성된 혼합물을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 결과로 생성된 잔류물을 짧은 플래시 크로마토그래피 (헵탄 : EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 원하는 생성물 9를 황색 고체로서 정량적 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.04 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.46 (s, 1 H), 4.38 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).
실시예 2c: 화합물 10, 3,3'-디에톡시카보닐-5,5'-디히드록시-1,1'-비페닐.
화염 건조된 쉬링크 플라스크에서, 화합물 9 (2.01 g, 6.88 mmol)를 무수 THF (30 ml)에 용해시키고, 화합물 8 (1.83 g, 7.48 mmol, 1.1 eq)을 상기 용액에 첨가하였다. Pd(PPh3)4 (0.803 g, 0.69 mmol, 0.1 eq) 및 수성 탈기된 2 M K2CO3 (13.8 ml, 27.5 mmol) 용액을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. DCM (15 ml)을 첨가하고 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. MgS04로 건조시킨 후, 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄 : EtOAc = 3 : 2)로 정제하여 화합물 10 (1.92 g, 5.81 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (s, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.25 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 7.07 Hz, 6H).
실시예 2d: 화합물 11, 3,3'-디알릴옥시-5,5'-디에톡시카보닐-1,1'-비페닐.
건조 MeCN (7 ml) 내 디올 10 (630.0 mg, 1.91 mmol) 및 K2CO3 (1.33 g, 9.54 mmol, 5.0 eq)의 현탁액에, 알릴 브로마이드 (0.67 ml, 7.63 mmol, 4.0 eq)를 첨가하고, 결과로 생성된 용액을 20시간 동안 환류시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 짧은 실리카 패드 (헵탄 : EtOAc = 3 : 2)를 통과시켜 화합물 11 (767.0 mg, 1.87 mmol, 98% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 6.15-6.05 (m, 2H), 5.48 (d, J = 17.15 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.30 Hz, 4H), 4.42 (q, J = 7.07 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 7.25 Hz, 6H).
실시예 2e: 화합물 12, 3,3'-디알릴옥시-5,5'-디히드록시메틸-1,1'-비페닐.
톨루엔 (15 ml) 내 화합물 11 (500.0 mg, 1.22 mmol)의 용액에, Red-Al (1.59 ml, 4.87 mmol, 4.0 eq)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 피저 워크업(Fieser work up) (J. Org. Chem. 1953, 18, 1190)에 따라 반응을 종결시켰다. 모아진 여과액을 짧은 실리카 패드 (헵탄 : EtOAc = 1 : 1 -> 1 : 4)에 통과시켜 화합물 12 (332.0 mg, 1.02 mmol, 83% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.18 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.14-6.05 (m, 2H), 5.45 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 10.6 Hz, 2H) (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.61 (d, J = 4.5 Hz, 4H).
실시예 2f: 화합물 13, 5,5'-비스[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,3'-[(프로프-2-엔-1-일)옥시]-1,1'-비페닐.
THF (1.0 ml) 내 화합물 12 (70.0 mg, 0.214 mmol)의 용액에, NaH (21.4 mg, 0.536 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 결과로 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, THF (1.0 ml) 내 실시예 16의 화합물 56 (340.8 mg, 0.407 mmol, 1.9 eq)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 H2O (0.1 ml)로 종결시키고 용매를 증발시켰다. 결과로 생성된 오일을 플래시 크로마토그래피 (DCM -> DCM : MeOH = 95 : 5)로 정제하여 화합물 13을 오렌지색 오일로 얻었다 (222.3 mg, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.13 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.09 (m, 2H), 5.45 (d, J = 18.81 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 10.45 Hz, 2H), 4.59 (m, 8H), 3.78-3.59 (m, 65H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 2g: 화합물 14, 5,5'-비스[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,3'-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]-1,1'-비페닐.
톨루엔 (15 ml) 내 화합물 13 (222.3 mg, 0.124 mmol) 및 트리에톡시실란 (84.8 mg, 95.3 μL, 0.497 mmol, 4.0 eq)의 용액에, 카르스테트 촉매 (16.6 μl, 자일렌 내 2.1-2.3 mol%)를 첨가하고, 결과로 생성된 용액을 밤새도록 40℃로 가열하였다. 올레핀 양성자의 사라짐 및 분자 내 트리에톡시실릴 기의 출현 후 1H NMR로 반응을 관찰하였다. 결과로 생성된 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미반응 트리에톡시실란의 잔여 흔적을 제거하기 위해, 톨루엔 (3.0 ml x 3)을 첨가하고 감압 하에 다시 증발시켜 화합물 14 (262.6 mg)를 오렌지색 오일 (99% 수율)로 얻었고, 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 3: 화합물 20, 1,3-비스[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-4,6-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠의 합성.
Figure pct00024
실시예 3a: 화합물 16, 4,6-디히드록시 이소프탈산 디메틸 에스터.
MeOH (18 ml) 내 화합물 15 (700.0 mg, 3.36 mmol)의 용액에, SOCl2 (1.63 g, 1.22 ml, 13.43 mmol, 4.0 eq)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 결과로 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하여, 화합물 16을 백색 결정으로 얻었다 (506.2 mg, 2.24 mmol, 67% 수율). 1H 및 13C NMR은 참고문헌과 일치 [Eur. J. Org. Chem. 2013, 36, 8135-8144].
실시예 3b: 화합물 17, 4,6-디알릴옥시 이소프탈산 디메틸 에스터.
화합물 11의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 17의 합성에 적용하였다. 수율 = 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.49 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.12-6.02 (m, 2H), 5.56 (d, J = 17.33 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.77 Hz, 4H), 3.88 (s, 6H).
실시예 3c: 화합물 18, 1,3-비스(히드록시메틸)-4,6-디알릴옥시 벤젠.
화합물 12의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 18의 합성에 적용하였다. 수율 = 99%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.20 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.11-6.01 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.15 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.58 (d, J = 5.13 Hz, 4H).
실시예 3d: Compound 19, 1,3-비스[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-4,6-[(프로프-2-엔-1-일)옥시]벤젠.
DCM (3.0 ml) 내 디올 18 (50.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에, PBr3 (0.499 ml, DCM 내 1 M, 0.50 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, 포화 NaHC03 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수상을 DCM (3 x 3 ml)으로 추출하고, 모아진 유기 상을 MgS04로 건조한 다음, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 디브롬화 중간체를 황색 고체로 얻었다. 디옥산 (0.5 ml) 내 m-PEG12-2O-OH (327.1 mg, 0.43 mmol)의 용액으로 채운 다른 쉬링크 플라스크에서, NaH (21.6 mg, 0.54 mmol, 광유 내 60% 분산)를 12℃에서 첨가하고, 결과로 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 디옥산 (0.5 ml) 내 미리 제조한 브롬화 중간체 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 40시간 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 H2O (0.1 ml)로 종결시키고 용매를 증발시켰다. 결과로 생성된 오일을 플래시 크로마토그래피 (DCM -> DCM : MeOH = 96 : 4)로 정제하여 화합물 19를 황색 오일로 얻었다 (301.1 mg, 0.176 mmol, 89% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.41 (d, J = 16.71 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 10.59 Hz, 2H), 4.54 (m, 6H), 3.75-3.58 (m, 60H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
실시예 3e: Compound 20, 1,3-비스[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-4,6-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 20의 합성에 적용하였으며 (수율 = 99%), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 4: 화합물 26, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스[(부트-4-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠의 합성.
Figure pct00025
실시예 4a: 화합물 22, 3,5-비스[(부트-3-엔-1-일)옥시]벤조산 메틸 에스터.
화합물 11의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 21의 합성에 적용하였다. 수율 = 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.18 (d, J = 2.48 Hz, 2H) 6.66 (t, J = 2.30 Hz, 1H), 5.96-5.85 (m, 2H), 5.18 (dq, J = 17.15, 1.59 Hz, 2H), 5.12 (dq, J = 10.26, 1.24 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.72 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.55 (tq, J = 6.72, 1.41 Hz, 4H).
실시예 4b: 화합물 23, 3,5-비스[(부트-3-엔-1-일)옥시]벤질 알콜.
THF (4 ml) 내 화합물 22 (250.0 mg, 0.91 mmol)의 용액에, LAH (72.3 mg, 1.81 mmol, 2.0 eq)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 화합물 22에서 화합물 23으로의 완전한 전환이 이루어질 때까지 반응을 TLC로 관찰한 다음, 이를 추가로 1시간 동안 교반하고, 피저 워크업 (J. Org. Chem. 1953, 18, 1190)에 따라 반응을 종결시켰다. 모아진 여과액을 짧은 실리카 패드 (헵탄 : EtOAc = 2 : 1, Rf = 0.35)에 통과시켜 화합물 23 (208.0 mg, 0.84 mmol, 93% 수율)을 무색 오일로 얻었으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 4c: 화합물 24, 3,5-비스[(부트-3-엔-1-일)옥시]벤질 브로마이드.
DCM (3.0 ml) 내 화합물 23 (208.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에, PBr3 (0.499 ml, DCM 내 1 M, 0.50 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, 포화 NaHC03 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수상을 DCM (3 x 3 ml)으로 추출하고, 모아진 유기 상을 MgS04로 건조한 다음, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 결과로 생성된 오렌지색 오일을 짧은 실리카 패드 (헵탄 : EtOAc = 2 : 1)에 통과시켜 화합물 24 (120.7 mg, 0.39 mmol, 46% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (d, J = 2.12 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.30 Hz, 1 H), 5.96-5.84 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 17.15, 1.41 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 10.26, 1.24 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.72 Hz, 4H), 2.54 (q, J = 6.54 Hz, 4H).
실시예 4d: 화합물 25, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스[(부트-3-엔-1-일)옥시]벤젠.
쉬링크 플라스크에서, 디옥산 (0.5 ml) 내 m-PEG12-2O-OH (364.0 mg, 0.43 mmol)의 용액에, NaH (21.6 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 결과로 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 디옥산 (0.5 ml) 내 미리 제조한 브롬화 중간체 24의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 40시간 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 H2O (0.1 ml)로 종결시키고 용매를 증발시켰다. 결과로 생성된 오일을 플래시 크로마토그래피 (DCM -> DCM : MeOH = 96 : 4)로 정제하여 화합물 25를 황색 오일로 얻었다 (301.1 mg, 0.176 mmol, 89% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.50 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.90 (m, 2H), 5.17 (d, J = 17.15 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 10.33 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.94 Hz, 4H), 3.72-3.59 (m, 53H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.53 (q, J = 7.03 Hz, 4H).
실시예 4e: 화합물 26, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스[(부트-4-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 26의 합성에 적용하였으며 (99% 수율), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 5: 화합물 33, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스(에트-2-트리에톡시실릴-1-일)벤젠의 합성.
Figure pct00026
실시예 5a: 화합물 28, 3,5-디브로모벤조산 에틸 에스터.
화합물 8의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 28의 합성에 적용하였다. 수율 = 90%. 1H 및 13C NMR은 참고문헌과 일치 (Eur. J. Org. Chem. 2009, 18, 2953-2955).
실시예 5b: 화합물 29, 3,5-디비닐벤조산 에틸 에스터.
화염 건조된 쉬링크 플라스크에서, 톨루엔 (15 ml) 내 화합물 28 (1.50 g, 4.87 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (142.1 mg, 0.12 mmol, 0.03 eq)의 용액에, 트리부틸-비닐주석(tributyl-vinyltin) (3.90 g, 3.60 ml, 11.69 mmol, 2.4 eq)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 밤새도록 80℃로 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 소금물로 세척한 다음, 2시간 동안 10% NaF 용액과 함께 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 Et20 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 얻어진 황색 오일을 플래시 크로마토그래피 (헵탄 : EtOAc = 50 : 1)로 정제하여 화합물 29 (985.1 g, 3.79 mmol, 78% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.98 (d, J = 1.77 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 1.77 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 17.50, 10.96 Hz, 2H), 5.85 (dd, J = 17.68, 0.53 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 10.96 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.25 Hz, 2H), 1 .42 (t, J = 7.25 Hz, 3H).
실시예 5c: 화합물 30, 3,5-디비닐벤질 알콜.
화합물 23의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 30의 합성에 적용하였다. 수율 = 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 17.51, 10.79 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 17.50 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 10.96 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H).
실시예 5d: 화합물 31, 3,5-디비닐벤질 브로마이드.
화합물 24의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 31의 합성에 적용하였다. 수율 = 42%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 17.68, 10.96 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 17.50 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H).
실시예 5e: 화합물 32, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-디비닐벤젠.
화합물 25의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 32의 합성에 적용하였다. 수율 = 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 18.48, 11.55 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 17.51 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 10.91 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.72-3.61 (m, 59H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 5f: 화합물 33, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스(에트-2-트리에톡시실릴-1-일)벤젠.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 33의 합성에 적용하였으며 (99% 수율), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 6: 화합물 38, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)벤젠의 합성.
Figure pct00027
실시예 6a: 화합물 34, 3,5-디알릴벤조산 에틸 에스터.
화합물 29의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 34의 합성에 적용하였으나, 트리부틸-비닐주석 대신 알릴트리부틸주석을 사용하였다. 수율 = 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 2H), 5.10 (d, J = 13.44 Hz, 4H), 4.38 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 6.72 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.07 Hz, 3H).
실시예 6b: 화합물 35, 3,5-디알릴벤질 알콜.
화합물 23의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 35의 합성에 적용하였으며 (98% 수율), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 6c: 화합물 36, 3,5-디알릴벤질 브로마이드.
화합물 24의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 36의 합성에 적용하였다. 수율 = 58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.08 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 2H), 5.11 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.38 (d, J = 6.72 Hz, 4H).
실시예 6d: 화합물 37, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-디알릴벤젠.
화합물 25의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 37의 합성에 적용하였다. 수율 = 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.00 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 5.06 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 3.75-3.57 (m, 50H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (m, 5H).
실시예 6e: 화합물 38, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)벤젠.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 38의 합성에 적용하였으며 (99% 수율), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 7: 화합물 41, 1,7-비스(트리에톡시실릴)-4-(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)-4-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 ]헵탄의 합성.
Figure pct00028
실시예 7a: 화합물 40, 4-알릴-4-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 ]헵타-1,6-디엔.
화합물 56을 1.9 eq 대신 0.6 eq 및 용매로서 DMF를 사용하여, 화합물 13의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 40의 합성에 적용하였다. 수율 = 30%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.81 (m, 3H), 5.06 (m, 6H), 3.72-3.52 (m, 66H), 3.38 (s, 3H), 2.25 (d, J = 7.24 Hz, 6H).
실시예 7b: 화합물 41, 1,7-비스(트리에톡시실릴)-4-(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)-4-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 ]헵탄.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 41의 합성에 적용하였으며 (99% 수율), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 8: 화합물 44, 1,7-비스(트리에톡시실릴)-4-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 ]헵탄의 합성.
Figure pct00029
실시예 8a: 화합물 43, 4-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 ]헵타-1,6-디엔.
화합물 40의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 43의 합성에 적용하였다. 수율 = 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.82 (m, 2H), 5.05 (m, 4H), 3.75-3.57 (m, 64H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.26 (t, J = 5.53 Hz, 4H).
실시예 8b: 화합물 44, 1,7-비스(트리에톡시실릴)-4-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 ]헵탄.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 44의 합성에 적용하였으며 (99% 수율), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 9: 화합물 49, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-2,4-비스(에트-2-트리에톡시실릴-1-일)시클로펜탄의 합성.
Figure pct00030
실시예 9a: 화합물 46, 2,4-디비닐시클로펜탄 카복실산 메틸 에스터.
화염 건조된 쉬링크 플라스크에서, 탈기된 DCM (150 ml) 내 메틸 5-노보넨-2-카복실레이트 (45) (1.06 g, 1.00 ml, 6.69 mmol)의 용액에, 탈기된 DCM (3 ml) 내 벤질리덴-비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (170.0 mg, 0.20 mmol, 0.03 eq)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 비우고 에틸렌으로 다시 채운 다음 (3회), 결과로 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 암색 오일(crude dark oil)을 플래시 크로마토그래피 (헵탄 : EtOAc = 9 : 1)로 정제하여 부분 입체 이성질체의 혼합물인 화합물 46 (840.2 mg, 4.66 mmol, 70%)을 암색 오일로 얻었다. 1H NMR (부분 입체 이성질체의 혼합물) (400 MHz, CDCl3): δ = 5.79 (m, 3.5H), 5.12-4.88 (m, 6.5H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.07-2.46 (m, 5H), 2.18-1.91 (m, 4H), 1.91-1.70 (m, 2H), 1 .52 (m, 1H), 1 .32 (m, 1H).
실시예 9b: 화합물 47, 1-히드록시메틸-2,4-디비닐시클로펜탄.
화합물 23의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 47의 합성에 적용하였다. 화합물 46 (Rf = 0.88, 헵탄 : EtOAc = 2 : 1)에서 화합물 47 (Rf = 0.49, 헵탄 : EtOAc = 2 : 1)로의 완전한 전환이 이루어질 때까지 반응을 TLC로 관찰하였다. 수율 = 89%.
실시예 9c: 화합물 48, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-2,4-디비닐시클로펜탄.
화합물 40의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 48의 합성에 적용하였다. 화합물 47에서 화합물 48 (Rf = 0.29-0.59, DCM : MeOH = 96 : 4)로의 완전한 전환이 이루어질 때까지 반응을 TLC로 관찰하였다. 수율 = 88%.
실시예 9d: 화합물 49, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-2,4-비스(에트-2-트리에톡시실릴-1-일)시클로펜탄.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 49의 합성에 적용하였으며 (99% 수율), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 10: 화합물 51, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 9-12 메틸]-3,5-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠의 합성.
Figure pct00031
실시예 10a: 화합물 50, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 9-12 메틸]-3,5-비스[(프로프-2-엔-1-일)옥시]벤젠.
화합물 29의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 50의 합성에 적용하였다. 수율 = 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.52 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.05 (m, 2H), 5.41 (d, J = 17.17 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 10.81 Hz, 2H), 4.51 (m, 6H), 3.75-3.59 (m, 40H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
실시예 10b: 화합물 51, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 9-12 메틸]-3,5-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠.
화합물 14의 합성 방법과 동일한 방법을 화합물 51의 합성에 적용하였으며 (99% 수율), 이를 코팅 실험에 직접 사용하였다.
실시예 11: 화합물 54, N,N-비스(프로프-3-트리메톡시실릴-1-일)-2-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 8-11 ]아세트아미드의 합성.
Figure pct00032
실시예 11a: 화합물 53, 2-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 8-11 ]아세트산.
화합물 52 (5 g, 10 mmol)를 1M 수성 NaOH에 용해시켰다. 과망간산칼륨 용액 (110 ml Η20 내 3.48 g)을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 산화 망간을 여과하여 제거하고, 1M 수성 HCl을 첨가하여 맑은 용액의 pH를 4로 조정하였다. 물을 증발시키고, 2개의 소량의 톨루엔을 첨가하고 증발시켜 수분을 제거하였다. 생성물을 DCM (100 ml)에 용해/현탁시키고, 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 수율: 3.8 g, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.19 (s, 2H), 3.67 (m, 33H), 3.39 (s, 3H).
실시예 11b: 화합물 54, N,N-비스(프로프-3-트리메톡시실릴-1-일)-2-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 8-11 ]아세트아미드.
THF (50 ml) 내 화합물 53 (3.8 g, 7.5 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (1.22 g, 7.5 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 비스(3-트리메톡시실릴프로프-1-일)아민 (2.27 ml, 2.36 g, 7 mmol)을 첨가하고, 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, NMR은 원하는 생성물 54와 예상되는 유리 이미다졸을 나타내었다. 혼합물을 실시예 12b와 유사하게 나노구조체를 코팅하는데 직접 사용하였다.
실시예 12:
a) 1,1-비스(프로프-3-트리메톡시실릴-1-일)-1,1-비스(디메틸포스포네이토)메탄의 중합에 의한 비코팅된 나노구조체의 합성.
PTFE 코팅된 교반기가 있는 5 L 반응기에 3회 진공/질소 주기로 질소를 채우고, 재킷 온도를 130℃로 설정하여 2시간 동안 멸균시켰다. 재킷 온도를 25℃로 설정하고, 에틸렌글리콜 (4 l) 및 1,1-비스(3-트리에톡시실릴-1-일)-1,1-비스(디메틸포스포네이토)메탄 (165 g, 257 mmol, Mw = 640.8 g/mol)를 첨가하였다. 그 다음, 교반하면서 물 (1.0 l)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3회 진공/질소 주기로 탈기시켰다. 온도를 2시간 동안 137℃로 상승시키고, 6시간 동안 137℃로 유지한 다음, 2시간 동안 25℃로 다시 내렸다. 반응 혼합물을 123℃의 내부 온도로 환류시켰다. 연동 펌프(peristaltic pump)를 사용하여 반응 용액을 인라인 여과기(in line filter) (0.2 μm 컷-오프)를 통해 3시간 동안 순환시켜 반응 혼합물을 투명하게 하였다. 비코팅된 나노구조체를 특징지우기 위해, 시료를 꺼내고 10 kDa 스핀여과기(spinfilter)에서 희석-여과 주기를 반복하여 용매 잔류물이 없도록 세척하였다.
b) 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 메틸]-3,5-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠으로 코팅.
실시예 12a의 반응 혼합물에 요소 (155 g)를 첨가하고 재킷 온도를 92℃로 설정하였다. 실시예 1의 화합물 6 (98 g, 76 mmol, Mw = 1283 g/mol)을 주사기 펌프에 의해 10시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 50 ml 플라스크에서, MnCl2·4H20 (7.84 g, 39.6 mmol, Fw = 197.84)를 물 (25 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 반응기에 한번에 첨가하였다. 재킷 온도를 105℃로 증가시키고 96시간 동안 유지시켰다.
c) 여과.
실시예 12b의 코팅된 나노구조체를 먼저 인라인 여과기 (0.2 μm 컷-오프)에 통과시켜 투명한 용액을 생성하였다. 그 다음, 미리-여과된 용액을 0.9% NaCl (aq) 또는 Milli-Q 물로 20 x 희석시켰다. 50 kDa 또는 100 kDa (Pall Centramate T-Series 카세트 또는 Sartorius Vivaflow 200)의 컷-오프를 갖는 접선유동여과기를 이용하여 한외여과(Ultrafiltration)를 수행하고, 10 kDa 카세트 (Pall Centramate T-series 카세트 또는 Sartorius Vivaflow 200)에서 모았다. 10 kDa 여과기를 이용한 투석여과(Diafiltration)는 Milli-Q 물 (10 x 코팅된 나노구조체 용액의 부피)을 첨가하여 나노구조체 용액 용매를 물로 교환하는 것을 포함하였다.
d) 특성.
정제된 나노구조체 용액의 하기의 물리적 및 화학적 특성을 분석하였다:
(i) ICP-OES를 이용한 화학 조성; 일반적인 조성은 P/Mn= 7.6 및 Si/P=1.4 이다. (ii) GPC 및 DLS를 이용한 크기 분포; 일반적인 값은 5 nm 이다. (iii) EDTA에 대한 안정성 - 나노구조체에 존재하는 Mn-양에 등가량의 EDTA를 첨가한 다음, 10 kDa 여과를 수행하고 모은 다음, ICP-OES를 통해 여과액의 조성을 분석함으로써, 일반적인 안정성 값은 EDTA의 20% 이다. (iv) 1.5 T 및 37℃에서 브루커 미니스펙 (Bruker minispec)을 이용한 수중 나노구조체의 이완성 (r1). 일반적인 값은 13.5/s/mM Mn 이다.
코팅 밀도 Ncoat/Acore (여기서, Ncoat는 나노구조체에 부착된 코팅 분자의 몰수이며, Acore는 비코팅된 나노구조체의 면적이다)는, 하기 식에 따라 계산된다:
Figure pct00033
여기서,
Figure pct00034
는 DLS에 의해 측정된 실시예 12a의 비코팅된 나노구조체의 유체역학적 직경이고,
Figure pct00035
는 코어의 측정된 밀도 (1.7 g/ml = 1.7x106 g/㎥)이며, A는 코어 나노구조체의 (ICP-OES)에 의해 측정된 Si/P 비이고, B는 코팅된 나노구조체의 (ICP-OES)에 의해 측정된 Si/P 비이며,
Figure pct00036
는 중합 및 부분 가수분해 후 단량체의 분자량이다. 코어의 건조된 시료의 원소 분석은 378 g/mol의 단량체 잔기의 분자량을 갖는 C8H20O9P2S12의 조성을 시사한다. 본 실시예에서, A는 1.0으로 측정되었고 B는 1.67로 측정되었으므로, 코팅 밀도는 (1.67-1.0) × 5×10-9m × 1.7×106 g/㎥/(6×378 g/mol) = 2.5×10-6 mol/㎡ 또는 1.6 코팅 분자/㎚2으로 계산된다.
실시예 13: a) 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 9-12 메틸]-3,5-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠, b) N,N-비스(프로프-3-트리메톡시실릴-1-일)-2-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 8-11 ]아세트아미드로 코팅된 나노구조체의 합성.
a) 실시예 11과 유사한 방식이나 화합물 6이 화합물 51로 전환된 방식으로, 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시)9-12 메틸]-3,5-비스[(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)옥시]벤젠으로 코팅된 나노구조체를 합성하였다.
b) 실시예 11과 유사한 방식이나 화합물 6이 화합물 54로 전환된 방식으로, N,N-비스(프로프-3-트리메톡시실릴-1-일)-2-[ω-메틸-(에틸렌옥시)8-11]아세트아미드로 코팅된 나노구조체를 합성하였다.
실시예 14: 일련의 실란으로 코팅된 나노구조체의 합성 및 특성.
바이알에서 1.15 g의 1,1-비스(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)-1,1-비스(디메틸포스포네이토)메탄, 에틸렌글리콜 (25.5 ml), 물 (8 ml), 및 MnCl2·4H20 용액 (2.9 ml 에틸렌글리콜 내 890 mg MnCl2·4H20의 용액의 2.77 ml)을 혼합하여, 실시 예 12a와 유사한 소량의 비코팅된 나노구조체를 제조하였다. 바이알을 밀봉하고 24시간 동안 92℃로 가열하였다. 일련의 4 ml 바이알에 각각 표 1의 코팅 전구체 0.1 mmol을 첨가하고, 0.8 ml의 에틸렌글리콜 및 2 ml의 상기 비코팅된 나노구조체 용액에 용해시켰다. 바이알을 질소로 채우고 밀봉한 다음, 가열기/진탕기에서 20시간 동안 가열하였다.
일련의 코팅된 나노물질에 대한 결과의 요약. A= 1-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 12-20 ]-3-(프로프-3-트리에톡시실릴-1-일)-, 실시예 17의 방법에 따른 "코팅의 손실", 실시예 15의 방법에 따른 "Ca 내성", nt= 시험하지 않음(not tested).
코팅 전구체 가용성 생성물 코팅의 손실 Ca 내성
A Y 5% Y
6 Y 0 Y
14 Y 0 Y
20 N nt nt
26 Y 0 nt
33 Y 0 nt
41 N nt nt
38 부분적 1% nt
43 Y 0 Y
실시예 15. 코팅된 나노구조체의 칼슘 유도 응집.
나노구조체의 부피를 미세원심분리 튜브에 0, 0.5, 1, 2, 4 및 8 mM CaCl2를 함유하는 10 mM Tris-HCl 150 mM NaCl pH 7.4의 1 ml 분취액에 첨가하여 인의 최종 농도가 0.5 mM이 되도록 하였다. 시료를 볼텍싱하고, 실온에서 1시간 동안 배양한 다음, 12000 xg에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액 (700 μl)을 제거하고, 인 농도에 대해 ICP로 분석하였다. 인 농도는 CaCl2가 없는 상응하는 시료의 농도로 표준화되었고, 반응 혼합물에서 CaCl2의 농도에 대한 '용액에 남아있는 %'로 표시되었다. 용액에 90% 이상이 남아있으면, 물질은 칼슘 유도 응집에 대해 강건한 것으로 간주된다.
실시예 16: 화합물 56, m-PEG 12-20 -OMs의 합성.
Figure pct00037
3구 바닥 플라스크에서, DCM (65 mL) 내 m-PEG12-20-OH (55) (5.0 g, 6.47 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.71 mL, 1.27 g, 9.70 mmol, 1.5 eq)의 용액에, 메실 클로라이드 (0.61 mL, 0.91 g, 7.76 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 디에틸에테르 (50 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 15 : 1)로 정제하여 화합물 56 (4.51 g, 5.45 mmol, 84% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 17: 열처리.
시료를 20mL 플라스크로 옮기고, 3회 N2-진공 주기로 탈기한 다음, N2 하에 유지시켰다. 시료를 실리콘 오일 욕조에서 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 주위 실온으로 냉각시켰다. 기준 분취액을 회수하였다 (A). 나머지 시료를 10 kDa 비바스핀 6 원심분리 여과기(Vivaspin 6 centrifugation filter) (Sartorious)에서 milli-Q 물로 4회 세척하였다. 기준 분취액 (B)을 농축액(retentate)으로부터 회수하였다. 기준 분취액 A 및 B를 ICP-OES로 분석하였다. 안정한 시료는 분취액 A와 비교하여 분취액 B에서 변함없는 Si/P 비를 나타내고, 코팅이 손실된 시료는 더 낮은 Si/P 비를 가질 것이다.
실시예 18: N,N-비스(3-트리메톡시실릴프로프-1-일)-2-[ω-메틸-(에틸렌옥시) 8-11 ]아세트아미드로 코팅된 나노구조체의 망간 로딩.
실시예 13b의 코팅된 나노구조체의 조(crude) 용액 200 ml에 2.56 ml 에틸렌글리콜에 용해된 0.256 g의 MnCl2·4H20의 용액을 첨가하였다. 1 M NaOH로 pH를 4.07로 조정하였다. 망간 용액을 반응에 첨가하였다. 분취액 A를 취하였다. 반응물을 100℃에서 25시간 30분 동안 가열한 후, 온도를 주위 실온으로 내렸다. 분취액 B를 회수하였다. 분취액 A 및 B를 GFC로 분석하였으며 (도 3 참조), 망간 (분취액 B)으로 코팅된 나노구조체의 로딩이 응집으로 인한 증가된 나노물질 크기에 상응하는 머무름 시간의 급격한 감소를 야기함을 나타내었다.
실시예 19: 코팅 공정을 위한 일련의 첨가제 시험.
나노구조체 코어는 실시예 14의 제 1 부분에 기재된 바와 같이 합성되었다. 이 용액의 4 ml의 분취액을 일련의 6개의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 채우고, 90℃에서 가열기/진탕기에 놓았다. 각 바이알에 표 2에 따른 첨가제를 첨가한 다음, 26mg의 화합물 6을 2시간마다 3회씩 총 78mg을 각 바이알에 첨가하였다. 12시간 후, 에틸렌글리콜:물 (80:20) 내 26.7 mM의 MnCl2 용액 1 mL를 첨가하고, 바이알을 5일 동안 100℃로 가열하였다. 시료를 50 kDa 스핀여과기를 통해 여과한 다음, 10 kDa 스핀여과기에서 모으고, 물로 5회 세척한 다음, 수율을 ICP 분석으로 결정하였으며, 증가된 양의 EDTA의 존재 하에 이완성을 측정하여 Mn 안정성을 결정하였다.
다른 첨가제가 나노구조체의 코팅에 미치는 영향의 요약.
첨가제 양 (mg) EDTA에 대한 Mn 안정성 여과 후 수율 (%)
요소 120 18 60
암모니아, 25% 137 21 78
포름아미드 90 8 49
N,N-디메틸 요소 176 7 63
암모늄 카보네이트 192 21 53
아세트아미드 118 13 56
없음 - 25 5

Claims (16)

  1. 방향족 코어 또는 탄소고리, 비-방향족, 코어를 포함하는 화합물로서,
    방향족 코어는 벤젠 고리 또는 비페닐이고; 탄소고리, 비-방향족 코어는 5 내지 7원 고리이며; 코어는 하기의 기에 공유결합되는 화합물:
    - 적어도 2개의 앵커링 기(anchoring groups), 각각의 앵커링 기는 활성화 실란 기를 포함하며, 여기서 앵커링 기는 하기의 일반식 -A-(CH2)nSiY3를 갖고, 여기서 A는 공유결합 또는 O이며, "n"은 1 내지 3의 정수이고, Y는 독립적으로 메톡시 기 또는 에톡시 기이고; 및
    - 코어로부터 확장되는 적어도 하나의 친수성 기, 친수성 기는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 갖는 하나 이상의 친수성 고분자 잔기를 포함하며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율(mol percentage)이고; 친수성 고분자 잔기(들)은 하나 이상의 친수성 기가 존재하는 경우 서로 독립적으로 -(O-CH2-CH2)m-OX로부터 선택되며, 여기서 X는 CH3 또는 H이고, "m"은 6 내지 25의 정수이며;
    - 코어로부터 확장되는 친수성 기의 수는 1 내지 코어 내의 고리 구조의 수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 방향족 코어는 화학식 1을 갖는 벤젠 고리인 것을 특징으로 하는, 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00038

    여기서,
    - A1 및 A2는 독립적으로 공유결합 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    - "n1"은 1 내지 3의 정수이고;
    - "n2"는 1 내지 3의 정수이며;
    - R1 내지 R6는 독립적으로 메톡시 기 및 에톡시 기로부터 선택되고;
    - "m"은 6 내지 25의 정수이며;
    - X는 메틸이다.
  3. 제 2항에 있어서, A1 및 A2는 O이며, "n1"은 3이고, "n2"는 3이며, R1 내지 R6는 에톡시 기이고, X는 메틸인 것을 특징으로 하는, 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 방향족 코어는 화학식 1을 갖는 벤젠 고리인 것을 특징으로 하는, 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00039

    여기서,
    - A1 및 A2는 O이며;
    - "n1"은 3이고;
    - "n2"는 3이며;
    - R1 내지 R6는 독립적으로 메톡시 기 및 에톡시 기로부터 선택되고;
    - "m"은 12 내지 20의 정수이며;
    - X는 메틸이다.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 방향족 코어는 화학식 1을 갖는 벤젠 고리인 것을 특징으로 하는, 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00040

    여기서,
    - A1 및 A2는 공유결합이며;
    - "n1"은 2이고;
    - "n2"는 2이며;
    - R1 내지 R6는 독립적으로 메톡시 기 및 에톡시 기로부터 선택되고;
    - "m"은 12 내지 20의 정수이며;
    - X는 메틸이다.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 방향족 코어 또는 탄소고리, 비-방향족, 코어를 포함하는 화합물의 잔기를 포함하는 코팅된 나노구조체로서, 코어는 하기의 기에 공유결합되고:
    - 적어도 2개의 앵커링 기, 각각의 앵커링 기는 활성화 실란 기를 포함하며; 및
    - 코어로부터 확장되는 적어도 하나의 친수성 기, 친수성 기는 (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3의 분자 조성을 갖는 하나 이상의 친수성 고분자 잔기를 포함하며, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 산소 (O), 질소 (N), 탄소 (C), 황 (S), 실리콘 (Si) 및 인 (P)의 몰 백분율이고;
    코어로부터 확장되는 친수성 기의 수는 1 내지 코어 내의 고리 구조의 수이며;
    각각의 화합물에서 활성화 실란 중 하나 또는 둘 모두가 나노구조체 코어의 표면에 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
  8. 제 7항에 있어서, 나노구조체는 일반식 -P=0(OR11)(OR12) (여기서, R11 및 R12는 독립적으로 음전하, H, 알킬 기 및 아릴 기로부터 선택된다)를 갖는 적어도 5개의 같은 자리(geminal) 비스포스포네이트 기를 포함하거나 또는 장식된 고분자 골격을 포함하며, 여기서 고분자 골격은 같은 자리 비스포스포네이트 기 및 2개의 유기-옥시실란 기를 함유하는 단량체 잔기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 코팅된 나노구조체는 4 내지 8 nm의 유체역학적 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 코팅된 나노구조체.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 망간 (II) 또는 가돌리늄 (III) 이온을 더 포함하는, 코팅된 나노구조체.
  11. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 영상 및/또는 방사선요법용 방사성 핵종(radionuclide)을 더 포함하는, 코팅된 나노구조체.
  12. MRI 조영제로서 사용하기 위한, 제 10항에 따른 코팅된 나노구조체 또는 제 10항에 따른 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물.
  13. PET 및/또는 SPECT 영상 또는 방사선요법에 사용하기 위한, 제 11항에 따른 코팅된 나노구조체 또는 제 11항에 따른 코팅된 나노구조체를 포함하는 조성물.
  14. 제 7항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 나노구조체 및 담체를 포함하는 조성물.
  15. 제 7항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 코팅된 나노구조체를 얻는 방법으로서, 방법은
    - 같은 자리 비스포스포네이트 기를 포함하는 고분자 골격의 나노구조체 코어를 제공하는 단계; 및
    - 상기 나노구조체 코어를, 용매, 바람직하게는 수성 용매에서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 적어도 하나와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 방법은 0.1-1 M의 농도의 요소의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
KR1020197023903A 2017-01-16 2018-01-16 나노구조체의 코팅용 화합물 KR102536477B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17151653.7 2017-01-16
EP17151653.7A EP3348560A1 (en) 2017-01-16 2017-01-16 Chemical compounds for coating of nanostructures
PCT/EP2018/050975 WO2018130713A1 (en) 2017-01-16 2018-01-16 Chemical compounds for coating of nanostructures

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190104598A true KR20190104598A (ko) 2019-09-10
KR102536477B1 KR102536477B1 (ko) 2023-05-25

Family

ID=57799639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197023903A KR102536477B1 (ko) 2017-01-16 2018-01-16 나노구조체의 코팅용 화합물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11401376B2 (ko)
EP (2) EP3348560A1 (ko)
JP (1) JP7078274B2 (ko)
KR (1) KR102536477B1 (ko)
CN (1) CN110191890B (ko)
AU (1) AU2018208538B2 (ko)
BR (1) BR112019014483B1 (ko)
CA (1) CA3048552A1 (ko)
DK (1) DK3568403T3 (ko)
ES (1) ES2880228T3 (ko)
IL (1) IL267895B2 (ko)
PL (1) PL3568403T3 (ko)
RU (1) RU2757904C2 (ko)
WO (1) WO2018130713A1 (ko)
ZA (1) ZA201904405B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7233912B2 (en) 1997-08-26 2007-06-19 Walker Digital, Llc Method and apparatus for vending a combination of products
TWI644942B (zh) * 2015-06-12 2018-12-21 日商大金工業股份有限公司 表面處理劑
EP3838967A1 (en) 2019-12-16 2021-06-23 Spago Nanomedical AB Immobilization of phenolic compounds
CN114015036A (zh) * 2021-11-01 2022-02-08 三棵树(上海)新材料研究有限公司 低粘度硅烷改性聚醚树脂及其制备方法
EP4242250A1 (en) 2022-03-08 2023-09-13 Spago Nanomedical AB Compounds for coating of nanostructures
EP4241765A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-13 Spago Nanomedical AB Globular nanostructures having an anchoring layer
EP4241792A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-13 Spago Nanomedical AB Nanostructures and applications thereof
EP4241793A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-13 Spago Nanomedical AB Globular nanostructures
CN116608891B (zh) * 2023-07-20 2023-11-03 山东省科学院激光研究所 一种光纤f-p腔传感器及其制造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100098654A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-22 Fabio Pastorino Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
WO2014057073A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US20140350193A1 (en) * 2011-09-23 2014-11-27 Spago Imaging Ab Novel manganese comprising nanostructures
WO2016050210A1 (zh) * 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310243B1 (en) 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
ES2618361T3 (es) 2005-09-02 2017-06-21 Visen Medical, Inc. Marcadores colorantes fluorescentes que contienen sulfonamida N,N-disustituida biocompatible
JP5467366B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-09 国立大学法人 東京大学 非荷電性親水性ブロック及び側鎖の一部に疎水性基が導入されたカチオン性のポリアミノ酸ブロックを含んでなる共重合体、その使用
KR101252063B1 (ko) * 2011-08-25 2013-04-12 한국생산기술연구원 알콕시실릴기를 갖는 에폭시 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물과 경화물 및 이의 용도
EP2826777B1 (en) * 2012-03-14 2020-08-05 Korea Institute of Industrial Technology Epoxy compound having alkoxy silyl group, composition comprising same, cured product, use thereof and method for preparing epoxy compound having alkoxy silyl group
WO2013180203A1 (ja) * 2012-05-31 2013-12-05 株式会社カネカ 複数の反応性ケイ素基を有する末端構造を有する重合体、およびその製造方法および利用
KR101520764B1 (ko) * 2012-06-01 2015-05-15 한국생산기술연구원 알콕시실릴기를 갖는 에폭시 화합물, 무기입자를 포함하는 조성물, 경화물, 이의 용도 및 알콕시실릴기를 갖는 에폭시 화합물의 제조방법
ES2660029T3 (es) * 2012-10-12 2018-03-20 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas
KR101755323B1 (ko) * 2014-02-19 2017-07-20 한국생산기술연구원 신규한 에폭시 화합물, 이를 포함하는 혼합물, 조성물, 경화물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도
EP2923712A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Spago Imaging AB Nanostructures and applications thereof
CN104530417B (zh) * 2014-10-01 2017-09-08 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物及其制备方法
AU2017276654B2 (en) 2016-06-07 2020-04-30 Welltec A/S Downhole operational tool

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100098654A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-22 Fabio Pastorino Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
US20140350193A1 (en) * 2011-09-23 2014-11-27 Spago Imaging Ab Novel manganese comprising nanostructures
WO2014057073A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2016050210A1 (zh) * 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019014483B1 (pt) 2023-01-17
EP3348560A1 (en) 2018-07-18
CN110191890A (zh) 2019-08-30
IL267895B (en) 2022-12-01
DK3568403T3 (da) 2021-07-12
IL267895B2 (en) 2023-04-01
IL267895A (en) 2019-09-26
JP2020507559A (ja) 2020-03-12
BR112019014483A2 (pt) 2020-02-11
ZA201904405B (en) 2022-09-28
US20190352459A1 (en) 2019-11-21
CA3048552A1 (en) 2018-07-19
KR102536477B1 (ko) 2023-05-25
EP3568403A1 (en) 2019-11-20
RU2019125812A3 (ko) 2021-05-12
EP3568403B1 (en) 2021-04-21
WO2018130713A1 (en) 2018-07-19
AU2018208538A1 (en) 2019-07-18
JP7078274B2 (ja) 2022-05-31
RU2757904C2 (ru) 2021-10-22
US11401376B2 (en) 2022-08-02
AU2018208538B2 (en) 2021-05-20
PL3568403T3 (pl) 2021-11-08
ES2880228T3 (es) 2021-11-24
RU2019125812A (ru) 2021-02-16
CN110191890B (zh) 2022-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102536477B1 (ko) 나노구조체의 코팅용 화합물
Tu et al. PET imaging and biodistribution of silicon quantum dots in mice
Huang et al. Biodegradable polydisulfide dendrimer nanoclusters as MRI contrast agents
ES2774777T3 (es) Nanoestructuras que comprenden manganeso
Fan et al. Design and Biomedical Applications of Poly (amidoamine)‐Dendrimer‐Based Hybrid Nanoarchitectures
ES2730744T3 (es) Macromoléculas multivalentes polianiónicas para el direccionamiento intracelular de proliferación y síntesis de proteínas
JP7219925B2 (ja) ｐ－ボロノフェニルアラニン誘導体及びそれを含む組成物、並びにそれらを製造するためのキット
US9623127B2 (en) Multimodal contrast and radiopharmaceutical agent for an imaging and a targeted therapy guided by imaging
JP5651468B2 (ja) Ｍｒｉ造影能を有する重合体−金属錯体複合体、並びにそれを用いたｍｒｉ造影用及び／又は抗腫瘍用組成物
KR101663465B1 (ko) 생체 분자 표지를 위한 시아닌 염료 및 그 제조방법
An et al. Hierarchical design of a polymeric nanovehicle for efficient tumor regression and imaging
JP5397976B2 (ja) 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
JP2019085438A (ja) 温度応答性ポリマー及びそれを含む組成物
Gogick Design, synthesis, and characterization of lanthanide-based near-infrared dendrimer complexes and metal-organic frameworks for novel modalities in optical biological imaging
Eun-Mi et al. Hepatocyte-Targeted Nuclear Imaging Using^ sup 99m^ Tc-Galactosylated Chitosan: Conjugation, Targeting, and Biodistribution
JPWO2017154991A1 (ja) 温度応答性化合物
WO2011123030A1 (en) Nanoparticles comprising a core of amorphous rare earth element hydroxide and an organic coating

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
GRNT Written decision to grant