BR112019014483B1

BR112019014483B1 - Composto químico, composição, nanoestrutura revestida, método para obter a nanoestrutura revestida e uso de nanoestrutura revestida

Info

Publication number: BR112019014483B1
Application number: BR112019014483-8A
Authority: BR
Inventors: Oskar Axelsson; Angelo SANZONE
Original assignee: Spago Nanomedical Ab
Priority date: 2017-01-16
Filing date: 2018-01-16
Publication date: 2023-01-17
Also published as: ZA201904405B; KR102536477B1; RU2019125812A; PL3568403T3; US11401376B2; IL267895A; ES2880228T3; JP7078274B2; RU2019125812A3; CA3048552A1; AU2018208538A1; WO2018130713A1; RU2757904C2; US20190352459A1; BR112019014483A2; CN110191890A; KR20190104598A; EP3568403A1; EP3348560A1; EP3568403B1

Abstract

O presente pedido refere-se a um composto químico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; o núcleo carbocíclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros. O núcleo tem covalentemente ligado ao mesmo: pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado, em que os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral - A-(CH2)nSiY3, em que A é uma ligação covalente ou O, "n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é independentemente um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) >0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente; em que o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é selecionado, independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofílico estiver presente, dentre -(O-CH2(...).

Description

CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a revestimentos poliméricos de nanomateriais, em particular nanoestruturas poliméricas quelantes que incorporam íons de manganês (II) paramagnéticos, assim como métodos para preparar os ditos nanomateriais assim como o uso dos nanomateriais para visualizar ou imagear material biológico.

ANTECEDENTES

[002] Há diversas aplicações médicas de nanomateriais conhecidas na técnica. Algumas das mesmas, com base em óxido de ferro, estavam em uso como agentes de contraste específico hepáticos, mas não estão mais no mercado devido aos baixos volumes de vendas. Um enorme volume de literatura em relação ao uso experimental desses materiais está disponível, (por exemplo, Bulte, J. W. M. and Modo, M. M. J. Eds. “Nanoparticles in Biomedical Imaging” Springer, 2008). A abordagem geral para produzir nanomateriais biocompatíveis é revestir os mesmos com um polímero hidrofílico flexível. Polietileno glicol (PEG) é particularmente eficaz para minimizar a interação com o sistema imunológico e proteínas (consultar “Poly(etilene glycol), Chemistry and Biological Applications”, Eds. Harris e Zalipsky, 1997, ACS). Anteriormente, o mesmo era considerado aceitável com alguma dissociação de resíduos de revestimento do nanomaterial in vivo, mas com base em um documento de reflexão da Agência Médica Europeia (EMA/CHMP/SWP/620008/2012), previu-se que esse não seria mais o caso no futuro.

[003] Os experimentos (exemplo 14, entrada A) mostraram que o m-PEG-silanos ligados a nanoestruturas poliméricas, conforme descrito no documento no WO 2013041623 A1, são propensos à hidrólise lenta sob condições neutras a básicas. Essa é uma grande desvantagem ao considerar esses materiais para uso em produtos médicos visto que impactará na vida útil do produto de uma forma negativa.

[004] Um objetivo da presente invenção é superar esses problemas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, os objetivos acima e outros da invenção são atingidos, em todo ou pelo menos em parte, por um composto químico conforme definido pela reivindicação 1. De acordo com essa reivindicação, o objetivo acima é atingido por um composto químico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; o núcleo carbocíclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado; em que os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral -A-(CH2)nSiY3, em que A é uma ligação covalente ou O, “n” é um número inteiro de 1 a 3, e Y é independentemente um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico. Os grupos silano ativado podem ser ligados covalentemente à superfície de um nanomaterial. Os resíduos do polímero hidrofílico têm uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente, em que o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é selecionado, independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofílico estiver presente, dentre -(O-CH2-CH2)m-OX, em que X é CH3 ou H, e “m” é um número inteiro de 6 a 25. Os polímeros que têm tal composição são considerados como hidrofílicos. O número de resíduos de polímero hidrofílico que se estendem a partir do núcleo é de uma até o número de estruturas de anel no núcleo. Se mais resíduos de polímero hidrofílico se estenderem a partir do núcleo, o composto químico não é útil para revestir nanomateriais, visto que tais compostos tendem a formar géis, que não são úteis para a aplicação atual. Se o núcleo compreender mais de um anel e mais de um resíduo de polímero hidrofílico, os resíduos hidrofílicos podem ser fixados a diferentes anéis.

[006] Os inventores constataram que, se os compostos químicos usados para revestir as nanoestruturas, incorporarem pelo menos dois grupos silano que têm a capacidade de ancorar o polímero hidrofílico à superfície do nanomaterial, o produto se torna estável sob condições neutras. Mesmo se um dos grupos silano se desprender da superfície nanomaterial, o resíduo polimérico está ainda fixado à superfície por meio do outro grupo silano. A estabilidade aumentada é uma vantagem principal para o valor comercial do produto e também torna o processo de aprovação regulamentar mais fácil.

[007] Uma vantagem em relação à técnica anterior das estruturas químicas de acordo com a presente invenção é a capacidade de formar um revestimento robusto sobre um nanomaterial adornado com hidroxila, possibilitando ao produto uma vida útil comercialmente aceitável (> 6 meses) engatando- se dois grupos funcionais separados para o propósito de ligação, enquanto ainda apresenta um polímero hidrofílico e bioinerte em relação aos arredores. Isso é especialmente importante quando a nanoestrutura é introduzida em um organismo, por exemplo, um ser humano, quando usada para propósitos médicos.

[008] O composto químico pode compreender um núcleo aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral -A-(CH2)nSiY3, em que A é uma ligação covalente ou O, “n” é um número inteiro de 1 a 3, e Y é um grupo metóxi ou um grupo etóxi, em que os pelo menos dois grupos de ancoragem podem ser iguais ou diferentes; e o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é selecionado, independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofílico estiver presente, dentre -(O-CH2- CH2)m-OX, em que X é CH3 ou H, e “m” é um número inteiro de 6 a 25. Tal composto é adequado para formar um revestimento hidroliticamente estável de um nanomaterial ou nanoestrutura. Adicionalmente, tal composto tem a vantagem de ser facilmente acessível de modo sintético.

[009] Os grupos de ancoragem podem ser iguais ou diferentes. Os grupos de ancoragem podem diferir em relação a “A”, o número inteiro “n” e/ou “Y”. Os três grupos “Y” em cada grupo de ancoragem podem ser iguais ou diferentes.

[010] De acordo com outra modalidade, o composto químico, em que o núcleo aromático é um anel benzeno, tem a fórmula geral 1,

Formula 1

[011] em que A1 e A2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação covalente ou O; “n1” é um número inteiro de 1 a 3; “n2” é um número inteiro de 1 a 3; R1 a R6 são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; “m” é um número inteiro de 6 a 25; e X é metila. Assim, nessa modalidade, os três grupos Y em um dos grupos de ancoragem são denotados R1, R2 e R3, e os três grupos Y em um segundo grupo de ancoragem são denotados R4, R4 e R6.

[012] De acordo com ainda outra modalidade, A1 e A2 são O, “n1” é 3, “n2” é 3, R1 a R6 são etóxi, e X é metila.

[013] De acordo com outra modalidade, o composto químico, em que o núcleo aromático é um anel benzeno, tem a fórmula geral 1,

[014] em que A1 e A2 são O; “n1” é 3; “n2” é 3; R1 a R6 são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; “m” é um número inteiro de 12 a 20; e X é metila.

[015] De acordo com outra modalidade, o composto químico, em que o núcleo aromático é um anel benzeno, tem a fórmula geral 1,

[016] em que A1 e A2 são uma ligação covalente; “n1” é 2; “n2” é 2; R1 a R6 são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; “m” é um número inteiro de 12 a 20; e X é metila.

[017] O composto químico pode compreender um núcleo carbocíclico não aromático, em que o núcleo carbocíclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros; os grupos silano ativado independentemente são -A-(CH2)nSiY3, em que A é ligação covalente ou O e “n” é um número inteiro de 1 a 3 e Y é um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é (independentemente são) - (O-CH2-CH2)m-OX, em que X é CH3 ou H, e “m” é um número inteiro de 6 a 25. Tal composto gera um revestimento muito estável de nanomateriais ou nanoestruturas e está disponível a partir de materiais de partida.

[018] De acordo com um segundo aspecto da invenção, uma composição que compreende um composto químico de acordo com a invenção e um carreador é fornecido. O carreador pode ser um solvente, tal como dioxano ou um álcool, tal como etileno glicol.

[019] De acordo com uma modalidade, a composição compreende pelo menos dois compostos químicos diferentes de acordo com a invenção. Os compostos químicos diferentes podem variar em relação ao núcleo, de modo que certos compostos tenham um núcleo aromático e outros compostos na composição tenham um núcleo carbocíclico não aromático. Os compostos químicos diferentes podem também, ou alternativamente, variar em relação ao comprimento da cadeia polimérica, isto é, o número inteiro “m” pode variar. Outras características que podem variar são A, X, Y e R, assim como os números inteiros “n1” e “n2”. A composição que compreende uma mistura dos compostos químicos pode ter a vantagem de ser mais barata de produzir.

[020] De acordo com outra modalidade, a composição compreende compostos em que A1 e A2 são O, “n1” é 3, “n2” é 3, R1 a R6 são etóxi, e X é metila.

[021] De acordo com um terceiro aspecto da invenção, uma nanoestrutura revestida que compreende resíduos dos compostos químicos de acordo com a invenção ou de um composto químico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo: pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado; e pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente; em que o número de grupos hidrofílicos que se estendem a partir do núcleo é de um até o número de estruturas de anel no núcleo; é fornecida, em que um ou ambos os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura. Tal nanoestrutura tem, quando carregada com um íon magnético, tal como manganês(II) ou gadolínio(III), as propriedades de alta relaxividade e baixa toxicidade, o que é especialmente vantajoso, visto que tem as propriedades compatíveis com um agente de contraste de MRI seletivo para tumor.

[022] Assim, é fornecida uma nanoestrutura revestida que compreende revestido dos compostos químicos, de acordo com a invenção, em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura. Tal nanoestrutura tem, quando carregada com um íon magnético, tal como manganês(II) ou gadolínio(III), as propriedades de alta relaxividade e baixa toxicidade, o que é especialmente vantajoso, visto que tem as propriedades compatíveis com um agente de contraste de MRI seletivo para tumor.

[023] Assim, uma nanoestrutura revestida que compreende resíduos de um composto químico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo: pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado; e pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente; em que o número de grupos hidrofílicos que se estendem a partir do núcleo é de um até o número de estruturas de anel no núcleo; é fornecida, em que um ou ambos os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura. Tal nanoestrutura tem, quando carregada com um íon magnético, tal como manganês(II) ou gadolínio(III), as propriedades de alta relaxividade e baixa toxicidade, o que é especialmente vantajoso, visto que tem as propriedades compatíveis com um agente de contraste de MRI seletivo para tumor.

[024] As nanoestruturas são revestidas a fim de reduzir suas interações com, por exemplo, proteínas e/ou íons de cálcio em um ambiente biológico e também suas interações umas com as outras. A quantidade de revestimento e, assim, importante. Quando compostos que têm resíduos de polímero hidrofílico mais longos são usados para revestir as nanoestruturas, uma quantidade menor do composto (ou compostos) químico de acordo com a invenção é necessária a fim de reduzir as interações mencionadas acima. Assim, a densidade geral de (O-CH2-CH2) é importante.

[025] De acordo com uma modalidade, a nanoestrutura revestida compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais que têm a fórmula geral -P=O(OR11)(OR12), em que R11 e R12 são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, um grupo alquila e um grupo arila, em que a estrutura polimérica compreende, ainda, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organo- oxissilano. Tais nanoestruturas têm a vantagem de poder ser quelatadas a cátions bivalentes ou trivalentes fortemente, tendo, assim, o potencial de formar a base de um agente de contraste ou agente de imaginologia.

[026] De acordo com outra modalidade, a nanoestrutura revestida tem um diâmetro hidrodinâmico de 4 a 8 nm. O diâmetro hidrodinâmico é determinado por DLS. Uma vantagem de tais nanoestruturas revestidas é que as nanoestruturas podem ser eliminadas do corpo de um organismo através dos rins.

[027] As vantagens importantes das nanoestruturas revestidas de acordo com a presente invenção em relação à técnica anterior são a combinação de uma boa estabilidade de produto com uma relaxividade significativamente mais alta que os materiais atualmente no mercado, combinada com um tamanho adequado para acúmulo seletivo em tecido tumoral e uma boa biotolerabilidade. Isso torna as nanoestruturas da presente invenção adequadas para uso como um agente de contraste para, por exemplo, MRI (imaginologia por ressonância magnética), PET (tomografia por emissão de pósitrons) e/ou SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) e, em particular, para imaginologia tumoral. Quando funciona como um agente de contraste, a nanoestrutura compreende um íon paramagnético (para imaginologia MRI) ou um isótopo radioativo (para imaginologia por PET e/ou SPECT) quelado à estrutura polimérica. Uma vantagem particular das nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção é que o revestimento pode impedir a agregação induzida por íon de cálcio quando a estrutura polimérica da nanoestrutura é quelada a cátions bivalentes ou trivalentes (exemplo 14, precursor de revestido 6 (do exemplo 1)). Outra vantagem das nanoestruturas revestidas de acordo com a presente invenção é que as mesmas são resistentes às condições de processo bastante vigorosas que são necessárias para atingir capacidade de quelação ideal (exemplo 14, precursor de revestimento 6 (do exemplo 1)) mostra um bom resultado; o Exemplo 18 mostra um resultado ruim a partir de um composto que está fora do escopo da presente invenção).

[028] De acordo com ainda outra modalidade, a nanoestrutura revestida compreende, ainda, um íon paramagnético. O íon paramagnético pode ser manganês ou gadolínio. Tais nanoestruturas revestidas podem ser usadas como agentes de contraste de MRI.

[029] De acordo com ainda outra modalidade, a nanoestrutura revestida compreende, ainda, um íon de manganês(II) ou gadolínio(III). Tais nanoestruturas revestidas podem ser usadas como agentes de contraste de MRI. As vantagens de usar essas nanoestruturas revestidas como contraste de MRI em comparação com agentes de contraste convencionais são sua relaxividade muito alta e baixa toxicidade.

[030] Além disso, o uso de manganês em vez de gadolínio como o componente paramagnético contorna os problemas de toxicidade (Thomsen, H.S., Morcos, S. K., Almen, T. et al. Eur Radiol (2013) 23: 307. doi:10,1007/s00330- 012-2597-9 “Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media: updated ESUR Contrast Medium Safety Comittee guidelines”) e preocupações atuais (Kanda, T. et al. Radiology 2014; 270:834 a 841 “High Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Relationship with Increasing Cumulative Dose of a Gadolinium based Contrast Material”) relacionadas ao gadolínio. As nanoestruturas revestidas que compreendem íons de magnésio paramagnéticos são, de preferência, usadas em seres humanos, visto que tais nanoestruturas têm uma toxicidade mais baixa que nanoestruturas que compreendem íons de gadolínio. Entretanto, visto que as nanoestruturas revestidas que compreendem íons de gadolínio paramagnéticos têm uma força de sinal mais alta, gerando, assim, imagens de resolução mais alta, tais nanoestruturas podem ser usadas para propósitos de pesquisa ou para propósitos veterinários.

[031] O uso de manganês abundante em vez do gadolínio relativamente raro também tem vantagens de custo na produção do material.

[032] Quando a nanoestrutura revestida compreende grupos bisfosfonato, o íon paramagnético é presumidamente quelado aos grupos fosfonato.

[033] De acordo com uma modalidade, a nanoestrutura revestida compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia. Tais nanoestruturas revestidas podem ser usadas como um agente de contraste de PET e/ou SPECT. As vantagens de usar essas nanoestruturas revestidas como um agente de contraste de PET e/ou SPECT em comparação com agentes de contraste convencionais são que as mesmas localizam tumores por meio do mecanismo de Permeação- Retenção Aumentada.

[034] De acordo com o quarto aspecto da invenção, é fornecida uma nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um manganês paramagnético ou um íon de gadolínio paramagnético ou uma composição que compreende a nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um íon de manganês(II) ou gadolínio(III), para uso como um agente de contraste de MRI.

[035] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia ou uma composição que compreende a nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia, para uso em imaginologia por PET e/ou SPECT ou em radioterapia.

[036] De acordo com um aspecto da invenção, uma composição que compreende nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção e um carreador é fornecido. O carreador pode ser um solvente, tal como um solvente polar. Especificamente, o solvente pode ser água. A composição pode ser administrada por uma via parenteral, tal como por via intravenosa ou intraarterial. Em certos casos, a composição é administrada por via oral.

[037] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para obter os compostos químicos de acordo com a invenção. O método compreende hidrossililação de duas ligações duplas terminais como a última etapa química. O mesmo tem a vantagem de que o grupo mais sensível é introduzido como a última etapa.

[038] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para obter a nanoestrutura revestida de acordo com a invenção. O método compreende as etapas de fornecer um núcleo de nanoestrutura de uma estrutura polimérica que compreende grupos bisfosfonato geminais; e colocar o dito núcleo de nanoestrutura com pelo menos um dos compostos químicos de acordo com a invenção em um solvente, de preferência, um solvente aquoso.

[039] De acordo com uma modalidade, o método é realizado na presença de ureia em uma concentração de 0,1 a 1 M. O mesmo tem a vantagem de que o rendimento das nanoestruturas revestidas é substancialmente aumentado.

[040] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma nanoestrutura obtenível pelo método de acordo com a invenção.

DEFINIÇÕES DE TERMOS

[041] O termo “silano ativado”, conforme usado no presente documento, refere-se a um silano do seguinte tipo RSi(Y)3, em que Y independentemente é um grupo alcóxi, grupo arilóxi, um halogênio, um grupo dialquilamino, um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo acilóxi.

[042] O termo “resíduo de polímero hidrofílico”, conforme usado no presente documento, refere-se a um resíduo orgânico que promove a solubilidade em solventes aquosos e, na presente invenção, está implícito que os mesmos são bioinertes, o que exclui polipeptídeos e carboidratos complexos. Os exemplos de resíduos orgânicos hidrofílicos adequados são quaisquer grupos contendo carbono com uma composição molecular (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente. Os resíduos de polímero hidrofílico referidos são frequentemente resíduos de polímeros hidrofílicos fixados aos nanomateriais.

[043] O termo “resíduo” é usado para descrever a porção química de uma molécula maior que hastes, isto é, é o resíduo de uma molécula precursora, no mesmo sentido que se diz que proteínas são compostas por resíduos de aminoácidos visto que as ligações covalentes entre as mesmas transformam as funcionalidades de amino e ácido em amidas. Tipicamente, diz-se que uma cadeia polimérica é constituída a partir de resíduos de monômero e um polímero ligado covalentemente a uma superfície que se diz ser um resíduo de polímero.

[044] O termo “polímero hidrofílico”, conforme usado no presente documento, refere-se a um polímero não fixado que promoverá a solubilidade em solventes aquosos quando fixado a uma nanoestrutura e, na presente invenção, está implícito que tal polímero é bioinerte, o que exclui polipeptídeos e carboidratos complexos. Os exemplos de polímeros hidrofílicos adequados são polímeros compostos por qualquer grupo contendo átomos de carbono e com uma composição molecular (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente.

[045] O termo “nanomaterial”, conforme usado no presente documento, refere-se a uma entidade com pelo menos uma dimensão menor que 100 nm, por exemplo, partículas, esferas, conchas, flocos, hastes, cordas, tubos e fitas.

[046] O termo “nanoestrutura”, conforme usado no presente documento, refere-se a uma entidade com um diâmetro total de 1 a 100 nm de formato essencialmente globular, isto é, excluindo conchas, flocos, hastes, cordas, tubos e fitas.

[047] O termo “globular”, conforme usado no presente documento, destina-se a descrever nanoestruturas com um formato de modo que o eixo geométrico menor não seja menor que metade do eixo geométrico maior, isto é, o eixo geométrico mais longo através do centro (ponto de peso) da estrutura não é maior que duas vezes o comprimento do eixo geométrico mais curto através do mesmo ponto.

[048] O termo “estrutura polimérica”, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo covalentemente ligado de átomos que formam uma estrutura semelhante a árvore com múltiplas ramificações ou uma estrutura de rede com múltiplas reticulações. Isso constitui o esqueleto ou arcabouço da nanoestrutura. A pessoa versada percebe que a natureza aleatória do processo de polimerização faz com que o material seja uma mistura de padrões muitos similares, mas não idênticos, posições de reticulação e pesos moleculares.

[049] “m-PEG” refere-se a estruturas CH3- (OCH2CH2)n-OH, em que n depende das circunstâncias. O termo m- PEGx-y refere-se a um material contendo uma mistura de diferentes comprimentos de cadeia, em que os componentes principais da mistura têm n=x-ym em que x e y são números inteiros e y>x. Os valores típicos na presente invenção são n=6 a 9 ou n=12 a 20. Quando um nome químico de um composto que possui um substituinte m-PEG polidisperso é dado no presente texto, escolheu-se usar o nome o-metil-(etileno- oxi)x-y para o dito substituinte, em que o indica que o grupo metila está localizado na extremidade da estrutura e x e y são conforme acima.

[050] O termo “grupo bisfosfonato geminal” refere-se a dois grupos fosfonato separados por um átomo de carbono, isto é, os grupos fosfonato estão ligados ao mesmo carbono. Os compostos que compreendem tal grupo bisfosfonato geminal são frequentemente denominados 1,1-bisfosfonatos (ou 1,1-difosfonatos). Os grupos fosfonato no grupo bisfosfonato geminal podem ser substituídos. Em algumas modalidades, os grupos fosfonato têm, cada um, a fórmula -P=O(OR1)(OR2), em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em uma carga negativa, H, alquila e arila.

[051] O termo “bioinerte”, conforme usado no presente documento, refere-se a um material que é biocompatível, isto é, inócuo para um organismo vivo e, ao mesmo tempo, é essencialmente estável à degradação in vivo.

[052] O termo “DLS”, conforme usado no presente documento, é um acrônimo para dispersão dinâmica de luz, um método de dimensionamento de partícula, e pode ser também denominado Espectroscopia de Correlação de Fótons ou Dispersão de Luz Quasi-Elástica. Os tamanhos de DLS dados conforme determinado no texto e nas reivindicações, se mais nada for especificado, referem-se à posição do máximo do pico médio de volume para uma amostra medida a 25 °C em solução aquosa neutra com uma força iônica correspondente a NaCl 150 mM. O diâmetro hidrodinâmico é o diâmetro da esfera dura equivalente conforme calculado a partir do coeficiente de difusão, de acordo com a equação de Stokes-Einsteins. O coeficiente de difusão é, por sua vez, calculado a partir dos dados de dispersão de luz dependente de tempo obtidos por técnica de DLS. Dependendo de se a média numérica, média volumétrica ou média de intensidade difundida é usada, os valores podem ser um tanto diferentes. A média volumétrica é, de modo geral, a mais útil, visto que mostra qual tamanho de partícula a batelada do material tem. Os diâmetros médios referidos nesse texto referem-se a médias volumétricas.

[053] Os termos “hidrocarboneto” e “cadeia de hidrocarboneto” são usados no presente documento para denotar um resíduo orgânico que consiste em hidrogênio e carbono. O hidrocarboneto pode ser completamente saturado ou pode compreender uma ou mais insaturações. O hidrocarboneto pode conter qualquer número de átomos de carbono entre 1 e 50.

[054] O termo “alquila”, conforme usado no presente documento, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada completamente saturada (sem ligações duplas ou triplas). O grupo alquila pode, no presente texto, ter 1 a 15 átomos de carbono. O grupo alquila dos compostos pode ser designado “C1-15 alquila” ou designações similares. Grupos alquila típicos incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila e similares.

[055] O termo “alquila inferior”, conforme usado no presente documento, refere-se a uma alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono.

[056] Sempre que usada no presente documento, a não ser que determinado de outro modo, uma faixa numérica, tal como “1 a 8” ou “1-8” refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 8 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 8 átomos de carbono. Há, no entanto, algumas exceções que são claras para as pessoas versadas. Em particular, sempre que uma faixa for dada para uma razão molar, tal como a razão molar de P/N ou a razão molar de Si/P nas nanoestruturas, para um diâmetro ou tamanho, para um pH, por um período de tempo, para uma concentração, para uma osmolaridade ou para uma temperatura, a faixa inclui também todos os números decimais que estão dentro da faixa.

[057] Conforme usado no presente documento, o termo “alcóxi” refere-se à fórmula -OR, em que R é uma C1-8 alquila, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, amilóxi, iso-amilóxi e similares. Um alcóxi pode ser opcionalmente substituído.

[058] Conforme usado no presente documento, o termo “arilóxi” refere-se a RO-, em que R é uma arila, em que “arila” refere-se a um anel carbocíclico (todos carbonos) ou dois ou mais anéis fundidos (anéis que compartilham dois átomos de carbono adjacentes) que têm um sistema de elétron pi completamente deslocalizado. O anel arila pode ser um anel com 4 a 20 membros. Os exemplos de grupos arila incluem, porém sem limitação, benzeno, naftaleno, antraceno, fenantreno e azuleno. Um grupo arila pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, fenóxi, naftalenilóxi, azulenilóxi, antracenilóxi, naftaleniltio, feniltio e similares. Um arilóxi pode ser opcionalmente substituído.

[059] Conforme usado no presente documento, o termo “acila ” refere-se a um grupo carbonila ligado a um grupo alquila ou arila, isto é, -C(=O)-R, em que R é alquila ou arila.

[060] Conforme usado no presente documento, o termo “acilóxi” refere-se a um átomo de oxigênio conectado por meio de um grupo acila, isto é, RC(=O)-O-, com R definido conforme acima.

[061] Conforme usado no presente documento, o termo “heterociclo” refere-se a uma estrutura de anel com 3 a 18 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico.

[062] O termo “base forte”, conforme usado no presente documento, refere-se, no presente contexto, a bases que são mais fortes que hidróxido e não compatíveis com ambientes aquosos.

[063] O termo “diâmetro hidrodinâmico”, conforme usado no presente documento, refere-se ao diâmetro da esfera dura hipotética que se difundir na mesma velocidade que a partícula. A hidratação e o formato estão incluídos no comportamento da esfera. O termo é também conhecido como “diâmetro de Stokes” ou “diâmetro de Stokes-Einstein”.

[064] O termo “conjugado”, conforme usado no presente documento, refere-se a uma entidade molecular que é um marcador de fluorescência, corante, marcador spin-label, marcador radioativo, ligante a um receptor biológico, quelato, um peptídeo, inibidor de enzima, substrato de enzima, anticorpo ou estrutura relacionada a anticorpo. Consultar, por exemplo, “Bioconjugate Techniques”, Greg T. Hermanson, segunda edição, Elsevier 2008, ISBN 978-0-12-370501-3 para antecedentes sobre o sujeito.

[065] Ambos os termos “manípulo para conjugação” e “ponto de ligação” referem-se a uma molécula bifuncional que pode se ligar à ou ser incorporada na rede de polímero, mas deixando um grupo reativo que pode estar ligado a um conjugado, conforme definido acima. Um exemplo típico, mas não exclusivo, é (EtO)3SiCH2CH2CH2NH2.

[066] O termo “revestimento” é usado para descrever uma camada de moléculas ligada covalentemente a uma superfície ou camada externa de um nanomaterial ou uma nanoestrutura. Nesse contexto, o mesmo exclui polímeros ligados não covalentemente ou fisissorvidos.

[067] Os termos “nanomaterial revestido” ou “nanoestrutura revestida” descrevem nanomateriais com um revestimento, conforme definido acima. Para descrever a parte de um nanomaterial revestido ou uma nanoestrutura revestida que não é parte do revestimento, é usado o termo núcleo de nanomaterial ou núcleo de nanoestrutura. Esses últimos termos são também usados para descrever nanomateriais ou nanoestruturas que não têm revestimento.

[068] O termo “densidade de revestimento” é usado para descrever quão proximamente as moléculas de revestimento são compactadas na superfície de um nanomaterial ou uma nanoestrutura. A unidade preferencial no presente documento é moléculas/nm2, mas na literatura, a unidade pmol/m2também é comum. Os valores numéricos podem ser convertidos multiplicando-se o valor em moléculas/nm2 por 1,6.

[069] O termo “superfície” de nanoestruturas é menos óbvio que objetos macroscópicos e é, nesse contexto, usado para descrever aquelas outras partes de um nanomaterial ou uma nanoestrutura que são acessíveis para modificação química com polímeros.

[070] O acrônimo “Ms” significa mesilato.

[071] O termo “radionuclídeo” refere-se a uma forma instável de um elemento químico que decai radioativamente, resultando na emissão de radiação α, β e/ou Y.

[072] Conforme usado no presente documento, a expressão “radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia” refere-se a actínio-225 (225Ac); cobre-62 (62Cu); cobre-64 (64Cu); cobre-67 (67Cu); gálio-67 (67Ga); gálio-68 (68Ga); ólmio- 166 (166Ho); índio-111 (111ln); chumbo- 212 (212Pb); lutécio-177 (177Lu); rádio-223 (223 Ra); rênio-186 (186Re); rênio-188 (188Re); rubídio-82 (82Rb); samário-153 (153Sm); estrôncio-89 (89Sr); tecnécio-99m (99mTc3+); tálio-201 (201TI); tório-227 (227Th); ítrio-86 (86Y); ítrio-90 (90Y); e zircônio-89 (89Zr). A expressão “um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia” também abrange combinações de dois ou mais radionuclídeos mencionados acima.

[073] Conforme usado no presente documento, a expressão “radionuclídeo para imaginologia” refere-se a cobre- 62 (62Cu); cobre-67 (67Cu); gálio-67 (67Ga); gálio-68 (68Ga); índio-111 (111ln); lutécio-177 (177Lu); rênio-186 (186Re); rubídio-82 (82Rb): tecnécio-99m (99mTc3+); tálio-201 (201TI); ítrio-86 (86Y) e zircônio-89 (89Zr). A expressão “um radionuclídeo para imaginologia” também abrange combinações de dois ou mais radionuclídeos mencionados acima.

[074] Conforme usado no presente documento, a expressão “radionuclídeo para imaginologia por PET” refere-se a cobre-62 (62Cu); gálio-68 (68Ga); rubídio-82 (82Rb); ítrio-86 (86Y) e zircônio-89 (89Zr). A expressão “um radionuclídeo para imaginologia por PET” também abrange combinações de dois ou mais radionuclídeos mencionados acima.

[075] Conforme usado no presente documento, a expressão “radionuclídeo para imaginologia por SPECT” refere- se a gálio-67 (67Ga); índio-111 (111ln); tecnécio-99m (99mTc3+) e tálio-201 (201TI). A expressão “um radionuclídeo para imaginologia por SPECT” também abrange combinações de dois ou mais radionuclídeos mencionados acima.

[076] Conforme usado no presente documento, a expressão “radionuclídeo para radioterapia” refere-se a actínio-225 (225Ac); cobre-64 (64Cu); cobre-67 (67Cu); ólmio-166 (166Ho); chumbo-212 (212Pb); lutécio-177 (177Lu); rádio-223 (223Ra); rênio-186 (186Re); rênio-188 (188Re); samário-153 (153Sm); estrôncio-89 (89Sr); tório-227 (227Th) e ítrio-90 (90Y). A expressão “um radionuclídeo para radioterapia” também abrange combinações de dois ou mais radionuclídeos mencionados acima.

[077] Conforme usado no presente documento, a expressão “radionuclídeo para imaginologia por PET ou radioterapia” refere-se a actínio-225 (225Ac); cobre-62 (62Cu); cobre-64 (64Cu); cobre-67 (67Cu); gálio-68 (68Ga); ólmio-166 (166Ho); chumbo-212 (212Pb); lutécio- 177 (177Lu); rádio-223 (223Ra); rênio-186 (186Re); rênio-188 (188Re); rubídio-82 (82Rb); samário-153 (153Sm); estrôncio-89 (89Sr); tório-227 (227Th); ítrio-90 (90Y) e zircônio-89 (89Zr). A expressão “um radionuclídeo para imaginologia por PET e radioterapia” também abrange combinações de dois ou mais radionuclídeos mencionados acima.

[078] Conforme usado no presente documento, a expressão “radionuclídeo para imaginologia por SPECT e radioterapia” refere-se a actínio-225 (225Ac); cobre-64 (64Cu); cobre-67 (67Cu); gálio-67 (67Ga); ólmio-166 (166Ho); índio-111 (111ln); chumbo-212 (212Pb); lutécio-177 (177Lu); rádio-223 (223Ra); rênio-186 (186Re); rênio-188 (188Re); samário-153 (153Sm); estrôncio-89 (89Sr); tecnécio-99m (99mTc3+); tálio-201 <201TI); tório-227 (227Th) e ítrio-90 (90Y). A expressão “um radionuclídeo para imaginologia por SPECT e radioterapia” também abrange combinações de dois ou mais radionuclídeos mencionados acima.

[079] ICP-OES significa Espectroscopia de Emissão de Plasma Óptico Acoplada a Íon, um método de análise elementar.

[080] ICP significa ICP-OES nesse contexto.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[081] A Figura 1 é uma representação esquemática de um composto químico de acordo com a presente invenção, em que 1 representa um núcleo, 2 representa um resíduo de polímero hidrofílico e 3 representa um silano ativado.

[082] A Figura 2 é um desenho esquemático de uma parte de um nanomaterial ao qual os compostos químicos de acordo com a presente invenção são fixados.

[083] A Figura 3 mostra os resultados de cromatografia de filtração em gel (GFC) de duas alíquotas, A e B, tomados durante o carregamento de manganês de nanoestruturas revestidas com N,N-bis(3-trimetoxissililprop- 1-il)-2-[o-metil-(etileno-oxi)8-ií]acetamída (Exemplo 18 abaixo).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[084] A presente revelação refere-se a compostos químicos que compreendem uma estrutura de núcleo que possui pelo menos três grupos substituintes, dois dos quais compreendem um grupo silano ativado (3) e um ou mais compreendem um resíduo ou resíduos de polímero hidrofílico (2) (consultar a Figura 1). O resíduo de polímero hidrofílico (2) é, em muitos casos, uma mistura de diferentes comprimentos de cadeia, de modo que o composto químico específico seja usualmente encontrado em uma mistura de compostos químicos que são idênticos em suas partes de núcleo e partes de silano ativado, mas diferentes no número de resíduos de monômero que constituem a parte de polímero. Usar a mistura tem a vantagem de ser substancialmente mais barato que materiais com um número específico de resíduos de monômero que constituem a parte de polímero.

[085] É obviamente também concebível ter mais de dois grupos de silano ativado (3) para ancorar os compostos à superfície, conforme mostrado no exemplo 14, consultar o precursor de revestimento 41, mas isso se mostrou menos atrativo devido à solubilidade ruim das nanoestruturas revestidas. Alguns exemplos não limitantes dos resíduos de polímero hidrofílico (2) da Figura 1 são polietileno glicol (também denominado PEG, óxido de polietileno (PEO) ou polioxietileno (POE), m-PEG (metoxipolietileno glicol), polivinil pirrolidiniona, acrilatos e metacrilatos com várias cadeias laterais polares, poli(éter glicidil metílico) ou poli(álcool glicidílico).

[086] Alguns exemplos não limitantes do núcleo (1) na Figura 1 são hidrocarbonetos aromáticos, tal como benzeno, ou naftaleno, ou bifenila; ou hidrocarbonetos aromáticos ligados, tal como éter difenílico ou, difenil metano; ou sistema de anéis fundidos, tal como antraquinona; ou compostos heterocíclicos, tal como piridina, ou piridazina, ou pirimidina, ou pirazina, ou pirrol, ou imidazol, ou benzimidazol, piperidina, pirrolidina, ou compostos carbocíclicos, tal como ciclopentano, ciclo-hexano e ciclo- heptano. Os mesmos podem ser introduzidos de várias maneiras, algumas das quais são mostradas no esquema 1a. Alguns, como as estruturas de anel ligadas bifenila, éter difenílico, difenil metano ou antraquinona, permite que mais de um, tal como dois, resíduo de polímero seja introduzido. Um versado na técnica pode prever diversas outras estruturas de núcleo, como anéis alifáticos maiores, sistemas de anel alifático policíclico ou sistemas aromáticos policíclicos grandes ou sistemas heterocíclicos complicados.

[087] Em algumas modalidades, o núcleo é um anel com 5 a 7 membros não aromático carbocíclico; e/ou o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é (independentemente são) -(O-CH2-CH2)m- OX, em que X é CH3 ou H, e “m” é um número inteiro de 6 a 25; e/ou o silano ativado é -A-(CH2)nSi(OY)3, em que A é um oxigênio ou uma ligação covalente, e “n” é um número inteiro de 1 a 3, e Y é metila ou etila.

[088] Foi concluído que os compostos em que o núcleo é um anel que tem dois silanos ativados e dois polímeros hidrofílicos não são úteis para revestir nanomateriais, mas, em vez disso, formar géis. Assim, as estruturas com mais de uma cadeia polimérica por estrutura de anel são excluídas da presente invenção (Consultar, o exemplo 14, precursor de revestimento 20). O número de resíduos de polímero hidrofílico que se estendem a partir do núcleo deve ser, de preferência, de um até o número de estruturas de anel no núcleo. No exemplo 14, o precursor de revestimento 14 é mostrado como um exemplo com dois anéis no núcleo e dois resíduos de polímero hidrofílico.

[089] Em algumas modalidades, o núcleo é aromático, tal como um anel benzeno ou uma bifenila; e/ou o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é (independentemente são) -(O-CH2- CH2)m-OX, em que X é CH3 ou H, e m= 6-25; e/ou o silano ativado é -A- (CH2)nSi(OY)3, em que A é um oxigênio ou uma ligação covalente, e n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é metila ou etila.

X = N, P, CH U = CH2, NH, S, O Z = (CH2)2U, CH2uCH2 Esquema 1b

[090] O resíduo de polímero hidrofílico pode ser conectado ao núcleo de várias formas, óbvio para um versado na técnica, mas ligações que são resistentes à hidrólise, em particular hidrólise catalisada por ácido, são vantajosas conforme mostrado pela diferença em estabilidade das nanoestruturas revestidas com o precursor de revestido 54 (consultar os exemplos 11 b e 18) e o precursor de revestimento 6 (consultar os exemplos 14, precursor de revestimento 6).

[091] O anterior, fora do escopo da presente invenção, é degradado substancialmente sob as condições de revestimento enquanto o anterior, dentro do escopo da presente invenção, é robusto. Alguns exemplos não limitantes de tais ligações resistentes à hidrólise são ligações de éster ou ligações carbono-carbono, conforme representado no esquema 1c, em que o anel benzeno deve ser construído como um núcleo genérico.

Esquema 1c

[092] As estruturas químicas da presente invenção podem ser sintetizadas a partir de compostos comercialmente disponíveis. No seguinte, são apresentados alguns exemplos não limitantes de estratégias sintéticas que são adequadas para acessar alguns dos compostos dos esquemas 2 a 15. Conforme reconhecido por um versado na técnica, há muitas vias alternativas para atingir os mesmos compostos alvo. Assim, esses métodos devem apenas ser vistos como uma amostra de métodos concebíveis.

Esquema 2

[093] Conforme mostrado no Esquema 2 e no exemplo 1, alilação tripla de ácido 3,5-di-hidroxibenzoico seguida por redução de LAH (hidreto de alumínio e lítio) foi adaptada a partir da literatura (Exemplo 78 de Almen et. al. US6310243) e brominação foi atingida por reação do álcool resultante com PBr3. A substituição do bromo com o ânion de m-PEG 12-20-OH foi seguida por hidrossililação com HSi(OEt)3 catalisada por catalisador de Karstedt.

Esquema 3

[094] Conforme mostrado no Esquema 3, o composto 3d pode ser sintetizado por uma vinilação de 3,4-dibromo pirrol (3a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como acoplamento de Stille, seguido por desprotonação do nitrogênio com uma base forte, tal como NaH, e o ânion resultante pode ser acoplado com um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEG12-20-OMs (56). Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como ((EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

[095] O composto 4d pode ser sintetizado por uma vinilação de 4,5-dibromo imidazol (4a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como acoplamento de Stille, seguido por desprotonação do nitrogênio com uma base forte, tal como NaH, e o ânion resultante pode ser acoplado com um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEG12-20-OMs (56). Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

Esquema 5

[096] O composto 5e pode ser sintetizado por vinilação de 2,6-dibromoisonicotinato de metila (5a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Stille, seguido por redução seletiva do éster com uma fonte de hidreto adequada. O álcool resultante pode ser desprotonado com uma base forte, tal como NaH, e o ânion resultante pode ser acoplado a um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como 1TI-PEG12-20-OMS (56). Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

[097] O composto 6f pode ser sintetizado por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Suzuki, entre 2,6-dibromoisonicotinato de metila (6a) e ácido 3-vinilfenilborônico (6b), seguido por redução seletiva do éster por uma fonte de hidreto adequada. O álcool resultante pode ser desprotonado com uma base forte, tal como NaH, e, então, acoplado a um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEG12-20-OMs (56). Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt. Esquema 7 vinilação de 2-amino-4,6- dibromopirimidina (7a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, acoplamento de Stille, seguido por peguilação com um m-PEG que possui um grupo de saída adequado em uma extremidade, tal como m-PEG-12-20-OMs (56). Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

[098] O composto 7c pode ser sintetizado por

Esquema 8

[099] O composto 8b pode ser sintetizado a partir de 2-oxo-1,2-di-hidropirimidina-5-carboxilato de etila (8a) por uma halogenação, com um reagente de halogenação, tal como POCI3 ou POBr3, seguido por substituição nucleofílica do halogênio com dialilamina. O éster pode ser reduzido seletivamente por uma fonte de hidreto adequada e o álcool resultante 8d transformado em um grupo de saída, tal como um halogênio, com um reagente adequado, tal como um reagente de halogenação, por exemplo, como PBr3. Um polímero hidrofílico com uma funcionalidade adequada, tal como um álcool, em uma extremidade, tal como m-PEG-12-20-OH, pode ser desprotonado por uma base forte, tal como NaH, e pode, então, gerar uma substituição nucleofílica na posição benzílica. Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrossililados com um silano, tal como (EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

Esquema 9

[100] O composto 9b pode ser sintetizado a partir de 4,5-dibromo-1,2-diaminobenzeno (9a), primeiramente por formação do anel imidazol seguido por halogenação em C2 com o uso de um reagente de halogenação, tal como HBr e Br2. O halogênio assim instalado pode ser substituído por um polímero hidrofílico que possui uma funcionalidade adequada, tal como uma amina, em particular, uma amina primária. Um exemplo de tal composto é m-PEG-12-20- NH2 (2-(®-metil-etileno-oxii2-2o)et- 1-ilamina). Os dois bromos aromáticos remanescentes podem passar por vinilação por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como a reação de Stille, para obter um composto de divinila 9c que pode ser hidrossililado com um silano, tal como ((EtO)3SiH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt.

Esquema 10

[101] O composto 10b pode ser sintetizado por alilação de metil 3-cloroiodobenzeno por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, acoplamento de Stille. O cloreto de 10b pode ser trocado por um metal, por exemplo, Mg, e, então, a espécie organometálica pode reagir com formato de etila para gerar o álcool benzílico 10c, que pode ser desprotonado por uma base forte, por exemplo, NaH, e, então, acoplado com um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEG-12-20-OMs (56). Finalmente, as duas ligações duplas de 10d poderiam ser hidrossililadas com um silano, tal como (EtO)3SiH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt.

Esquema 11

[102] O composto 11 h pode ser sintetizado a partir de alilação de 3,5-dibromobenzonitrila (11a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Stille. O grupo ciano pode ser seletivamente reduzido por uma fonte de hidreto adequada. A amina resultante 11c pode ser acoplada com 3-bromobenzoato de metila, por uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento cruzado catalisado com metal, tal como uma reação catalisada com cobre ou uma reação catalisada com paládio, tal como um acoplamento cruzado de Buchwald, seguido por redução do éster por uma fonte de hidreto adequada. O álcool resultante 11e pode ser, então, convertido em um grupo de saída, por exemplo, como um halogênio, tal como brometo com um reagente adequado, tal como um reagente de halogenação, por exemplo, como um reagente de brominação, tal como PBr3. Um polímero hidrofílico com uma funcionalidade adequada, tal como um álcool, em uma extremidade, tal como m-PEG12-20-OH, pode ser desprotonado por uma base forte, tal como NaH, e pode, então, gerar uma substituição nucleofílica na posição benzílica que forma 11 g. Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrossililados com um silano, tal como (EtO)3SiH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt.

12a 12b 12c 12d Esquema 12

[103] O composto 12d pode ser sintetizado a partir de vinilação de 4,5-dicloro-9H-fluoren-9-amina (12a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, reação de Stille ou Suzuki, seguida por acoplamento com um polímero hidrofílico que possuiu um grupo de saída adequado, tal como mPEG-12-20-OMs (56). Finalmente, as duas ligações duplas podem ser hidrossililadas com um silano, tal como (EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt para produzir 12d.

Esquema 13

[104] O composto 13d pode ser sintetizado a partir de alilação de 4,6-diclorofenoxazina (13a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, reação de Stille, seguida por peguilação com um m-PEG que possui um grupo de saída adequado em uma extremidade, tal como m-PEG-12-20-OMs (56). Finalmente, os dois grupos vinila de 13c podem ser hidrossililados, com, por exemplo, ((EtO)3SiH, e um catalisador, tal como um catalisador de platina, tal como catalisador de Karstedt para produzir 13d.

Esquema 14

[105] O composto 14b pode ser sintetizado por alilação de 3,5-dibromobenzonitrila (14a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Stille. O grupo ciano pode ser seletivamente reduzido por uma fonte de hidreto adequada. A amina resultante 14c pode ser alquilada com dois equivalentes de brometo de metil 3- metoxicarbonilbenzila (14d), seguidos por redução do éster por uma fonte de hidreto adequada, por exemplo, LAH. O álcool resultante 14f pode ser transformado em um grupo de saída, tal como um halogênio, brometo com um reagente adequado, tal como um reagente de halogenação, por exemplo, PBr3. Um polímero hidrofílico com uma funcionalidade adequada, tal como um álcool, em uma extremidade, tal como m-PEG-12-20-OH, pode ser desprotonado por uma base forte, tal como NaH, e pode, então, gerar uma substituição nucleofílica na posição benzílica para produzir 14h. Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrossililados com um silano, tal como (EtO)3SiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt para produzir o silano 14i.

Esquema 15

[106] O composto 15b pode ser sintetizado por alilação de 4,4'-di-hidroxibenzofenona (15a) por meio de uma substituição nucleofílica de um reagente de alilação, tal como brometo de alila. O grupo carbonila pode ser reduzido por um doador de hidreto, seguido por halogenação com um reagente de halogenação, tal como PBr3. O acoplamento com 15e protegido nas funcionalidades de álcool por um grupo protetor estável em base (PG), selecionado dentre os grupos encontrados em “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 5a edição, P. G. M. Wuts, Wiley, 2014, tal como o grupo tetra- hidropiranila (THP), e um ileto de fosfônio obtido por reação de 15d com, por exemplo, um reagente fosforoso, tal como PI73P, seguido por tratamento com uma base forte, por exemplo, NaH, pode fornecer 15f. A desproteção para remover ambos os grupos protetores nos álcoois pode ser seguida por acoplamento com um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEG12-20-OMs (56). Finalmente, as duas ligações duplas de 15h poderiam ser hidrossililadas com um silano, tal como (EtO)3SiH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt para produzir 15i.

[107] Em algumas modalidades, a estrutura química (Fórmula 1) é, conforme representado no esquema 16, em que X é metila ou alquila inferior, isto é, C1-8, R1 a R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um alcóxi, arilóxi, halogênio, dialquilamino, um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo acilóxi, A1 e A2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CH2, O ou S, m é um número inteiro de 6 a 25, n1 é um número inteiro de 1 a 3, n2 é um número inteiro de 1 a 3.

Esquema 16

[108] Em algumas modalidades, a estrutura química é, conforme representado no esquema 16, em que X é metila, R1 a R6 são metóxi ou etóxi, m é um número inteiro de 12 a 20, n1 e n2 são ambos 3, e A1 e A2 são O.

[109] Em algumas modalidades, a estrutura química é, conforme representado no esquema 16, em que X é metila, R1 a R6 são metóxi ou etóxi, m é um número inteiro de 12 a 20, n1 e n2 são ambos 1, e A1 e A2 são CH2.

[110] Além disso, a presente revelação refere- se a nanomateriais revestidos que compreendem resíduos de polímero hidrofílico dos ditos compostos químicos do esquema 1 a 16, em que um ou ambos os silanos ativados, até certo ponto, formaram ligações covalentes com a superfície do nanomaterial não revestido, tal como 1,2 ou mais ligações, conforme mostrado na Figura 2, em que X é OH, O' ou uma ligação covalente a um oxigênio ligado à superfície.

[111] Os compostos químicos de acordo com a invenção podem formar revestimentos bioinertes de nanomateriais. Os nanomateriais podem possuir grupos reativos adequados em suas superfícies. Um exemplo de tal grupo reativo é o grupo hidroxila. Sem limitação, mas particularmente, o grupo Si-OH é adequado e também Fe-OH, Hf-OH, Zr-OH, Ta-OH e Ti-OH. Em algumas modalidades da presente invenção, o dito nanomaterial é uma nanoestrutura.

[112] É frequentemente vantajoso ter uma alta densidade de revestimento na superfície, tal como mais de 0,1 resíduo de revestimento/nm2 ou mais de 0,2 resíduo de revestimento/nm2 ou mais de 0,5 resíduo de revestimento/nm2 ou mais de 1 resíduo de revestimento/nm2, como foi atingido na presente invenção (exemplo 12). Em particular, a resistência à interação de proteína depende de atingir a dita alta densidade de revestimento.

[113] Em algumas modalidades, o nanomaterial na Figura 2 compreende átomos de silício.

[114] Em algumas modalidades, o nanomaterial na Figura 2 compreende átomos de fósforo.

[115] Em algumas modalidades, o nanomaterial na Figura 2 compreende átomos de silício e fósforo.

[116] Em algumas modalidades, o nanomaterial na Figura 2 compreende átomos de ferro, háfnio, zircônio, tântalo, gadolínio, térbio, európio ou titânio.

[117] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende grupos quelantes.

[118] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais -P=O(OR1)(OR2), em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila.

[119] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem íons de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende grupos quelantes.

[120] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem íons de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais - P=O(OR1)(OR2), em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila.

[121] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem íons de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais - P=O(OR1)(OR2), em que R1 e R2 são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila, e em que o revestimento compreende estruturas químicas covalentemente ligadas do esquema 16, em que X é metila, um ou mais dentre R1 a R3 e/ou um ou mais dentre R4 a R6 são uma ligação covalente a um oxigênio superficial da nanoestrutura, em que os R1 a R3 e R4 a R6 remanescentes são metóxi, etóxi, OH ou O'; m é um número inteiro de 6 a 25; n1 e n2 são 3; e A1 e A2 são O.

[122] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem íons de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais - P=O(OR11)(OR12), em que R11 e R12 são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila, e em que o revestimento compreende estruturas químicas covalentemente ligadas do esquema 16, em que X é metila, um ou mais dentre R1 a R3 e/ou um ou mais dentre R4 a R6 são uma ligação covalente a um oxigênio superficial da nanoestrutura, em que os R1 a R3 e R4 a R6 remanescentes são metóxi, etóxi, OH ou O'; m é um número inteiro de 12 a 20; n1 e n2 são 3; e A1 e A2 são O.

[123] Em algumas modalidades, os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas compreendem um ou mais manípulos para conjugação.

[124] Em algumas modalidades, os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas compreendem um ou mais conjugados.

[125] Em algumas modalidades, os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas compreendem um ou mais peptídeos como conjugados.

[126] A presente revelação também se refere a composições, tais como composições farmacêuticas que compreendem uma pluralidade de nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção e também ao uso de tais composições de nanoestruturas revestidas como agentes de contraste ou agentes de imaginologia de utilidade clínica, em particular, o uso como agentes de contraste para MRI.

[127] As nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção, em sua forma carregada de manganês ou gadolínio, têm as propriedades de baixa toxicidade, com uma dose tolerada de 400 pmol/kg em camundongos, e alta relaxividade (25/mM/s), o que torna as mesmas úteis como agentes de contraste para exames por MRI de organismos (ou partes de organismos), tal como um mamífero, tal como um ser humano.

[128] A combinação das propriedades de alta relaxividade e de tamanho adequado para essas modalidades da invenção, em que o diâmetro hidrodinâmico, conforme medido por DLS, é maior que 3 nm, ou maior que 4 nm, ou maior que 5 nm, torna as composições que compreendem as nanoestruturas revestidas da presente invenção adequadas para imaginologia de tumores, em particular tumores sólidos por MRI. A alta relaxividade e o bom contraste fornecidos na presente invenção também possibilitam o uso das ditas nanoestruturas revestidas como agentes de contraste para imaginologia anatômica geral, por exemplo, angiografia das artérias coronárias finas do coração, artérias carótidas, artérias renais ou a aorta.

[129] Em algumas modalidades da presente invenção, uma solução, tal como uma formulação farmaceuticamente aceitável das nanoestruturas revestidas, é administrada a um sujeito, tal como um ser humano, por uma via parenteral, tal como via intravenosa, e o sujeito é submetido a uma investigação por MRI.

[130] A imaginologia das estruturas na cabeça, órgãos internos, tal como fígado, pâncreas e intestinos, ou extremidades é também de interesse. A imaginologia do cólon pode ser atingida por administração intravenosa. Para imaginologia do estômago, fígado e do intestino delgado, é concebível administrar o agente de contraste por via oral.

[131] Visto que as nanoestruturas revestidas da presente invenção têm as propriedades de alta relaxividade e baixa toxicidade, é concebível usar o material para etiquetagem celular. Nesse caso, as células, por exemplo, células-tronco ou macrófagos, são carregadas com as nanoestruturas revestidas externamente a um corpo de mamífero, por exemplo, um corpo de ser humano, e, então, inseridas no dito mamífero e uma imagem é gerada por varredura por MRI. É, então, possível acompanhar as células conforme são transportadas através do organismo.

[132] O uso in vivo das nanoestruturas revestidas desta invenção exige que as mesmas sejam formuladas de uma forma farmacologicamente aceitável de acordo com a melhor prática bem conhecida por aqueles versados na técnica. O modo preferencial de administração é parenteral, em particular, a via intravenosa é vantajosa. Entretanto, a administração intra-arterial pode ter vantagens sob certas circunstâncias, tal como quando um alto contraste local é desejado. A administração parenteral frequentemente exibe uma formulação líquida. Água é um solvente preferencial para colocar as nanoestruturas revestidas da presente invenção em solução, mas um ou mais cossolventes ou aditivos podem ser adicionados em 0,1 a 10% (vol/vol) para melhorar a estabilidade da solução. Os cossolventes aceitáveis são álcoois como etanol ou glicerol; polímeros biocompatíveis como polietileno glicol ou álcool polivinílico; sulfóxido de dimetila; ou N-metil pirrolidinona. Pode ser também vantajoso adicionar um ou mais osmorreguladores, como cloreto de sódio, manitol, sorbitol, lactose, glicose ou outros açúcares ou álcoois de açúcar. É desejável que a formulação seja iso-osmótica ou um tanto hiperosmótica aos fluidos corporais. De preferência, a solução para uso intravenoso tem uma osmolaridade de 270 a 2.000 mOsm, ou 280 a 1.000 mOsm, ou 280 a 500 mOsm. Muitos dos ditos aditivos podem também atender à função de crioprotetores, aumentando a eficiência de reconstituição após secagem por congelamento. Pode também ser vantajoso adicionar eletrólitos para reduzir os efeitos fisiológicos da solução injetada. Os eletrólitos preferenciais são uma combinação de sais não tóxicos de sódio, cálcio e/ou magnésio. A regulação do pH da solução injeção é preferencial e o tampão adequado para injeção pode ser contemplado. Um tampão preferencial é Tris-HCl. Antioxidantes, tais como, porém sem limitação, sulfito, ditionito e/ou tiossulfato, podem ser também adicionados para melhorar a vida útil da composição.

[133] A concentração das nanoestruturas pode ser descrita de muitas formas diferentes, mas as duas mais relevantes são concentração de massa dada como g/l de solução e concentração de manganês em mmol/l de solução. As faixas de concentração de manganês nas formulações que são adequadas para administração como um agente de contraste variam de 1 a 500 mM, ou 10 a 300 mM, ou 10 a 200 mM, ou 10 a 100 mM, ou 20 a 80 mM. Quando dadas como uma concentração de massa e assumindo-se que a razão entre fósforo e manganês é em torno de 10, as concentrações de massa que são adequadas para formulação de agente de contraste estão na faixa de 0,5 a 300 g/l, ou 25 a 300 g/l, ou 50 a 300 g/l, ou 100 a 300 g/l.

[134] Uma modalidade da presente invenção constitui uma formulação farmaceuticamente aceitável de uma pluralidade de nanoestruturas de acordo com a presente invenção para administração intravenosa com uma concentração de manganês entre 10 e 100 mM e uma razão molar entre fósforo e manganês de 7 a 20.

[135] Uma modalidade da presente invenção constitui uma formulação farmaceuticamente aceitável de uma pluralidade de nanoestruturas de acordo com a presente invenção para administração intravenosa com uma concentração de manganês entre 40 e 80 mM e uma razão molar entre fósforo e manganês de 7 a 15.

[136] Algumas modalidades da presente invenção constituem composições que compreendem uma pluralidade de nanoestruturas revestidas de acordo com a presente invenção.

[137] Em algumas modalidades da presente invenção, os nanomateriais revestidos ou nanoestruturas revestidas compreendem um isótopo radioativo diagnosticamente útil, tal como um isótopo emissor de gama adequado para imaginologia por SPECT, tal como 99Tc ou um isótopo emissor de pósitron adequado para imaginologia por PET, tal como 68Ga.

[138] A presente invenção refere-se, ainda, a um método para produzir os ditos compostos químicos de revestimento de acordo com a presente invenção. Pode haver muitas opções concebíveis por um versado na técnica para a produção das ditas estruturas químicas, entretanto, devido à natureza sensível dos silanos ativados, os mesmos devem ser introduzidos posteriormente no processo, tal como na última etapa.

[139] As estruturas químicas de acordo com a presente invenção podem ser obtidas por um método que compreende hidrossililação como a última etapa química.

[140] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o método para obter os compostos químicos de acordo com a invenção compreende uma etapa de separação extrativa na penúltima etapa química.

[141] De acordo com outra modalidade, o método pode compreender uma sequência de operações que envolvem extração com um hidrocarboneto, adicionar um sal inorgânico e uma extração com um solvente imiscível em água polar, tal como acetato de etila, na penúltima etapa química.

[142] Além disso, a presente revelação refere- se a um método para produzir os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção. Em geral, o mesmo envolve fornecer o nanomaterial ou nanoestrutura não revestida em um solvente adequado, tal como um solvente polar, tal como um solvente que compreende água ou um álcool, tal como etileno glicol, ou um solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila, como uma suspensão ou uma solução. Em uma segunda etapa, um composto químico de acordo com a invenção (um precursor de revestimento) é colocado em contato com a dita solução ou suspensão e, opcionalmente, na presença de um aditivo ou o pH é ajustado para longe de neutro, seguido por aquecimento da mistura resultante por um tempo especificado. Quando o propósito é produzir um agente de contraste de MRI, uma etapa de adicionar uma fonte de manganês, por exemplo, um sal de manganês(II), por exemplo, cloreto de manganês(II), é introduzida. Os inventores concluíram, consultar o exemplo 19, que um rendimento muito melhor de nanoestruturas revestidas pode ser obtido se ureia, carbonato de amônio, ou amônia for usada como um aditivo durante o processo de revestimento. Os rendimentos mais altos são obtidos na presença de ureia. O aprimoramento pode ser tão grande quanto um fator de 20. Os inventores também concluíram que o rendimento de nanoestruturas revestidas é aprimorado quando o precursor de revestimento é adicionado lentamente, tal como durante diversas horas, tal como de 5 a 20 horas. Concluiu-se que para obter melhor capacidade de quelação de manganês das nanoestruturas revestidas finais, a mistura de reação deve ser aquecida por um período de tempo prolongado, tal como 24 a 168 h, ou 48 a 120 h, ou 80 a 110 h a uma temperatura de 80 a 120 °C, ou 90 a 100 °C.

[143] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com ureia como um aditivo.

[144] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com ureia como um aditivo a uma concentração entre 0,1 e 1 M.

[145] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com ureia como um aditivo a uma concentração entre 0,4 e 0,6 M.

[146] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com carbonato de amônio ou amônia como um aditivo a uma concentração entre 0,1 e 1 M.

[147] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com uma mistura de água e etileno glicol como solvente.

[148] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado durante diversas horas.

[149] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado durante 5 a 20 horas.

[150] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado durante 8 a 12 horas.

[151] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado a uma temperatura entre 80 e 100 °C.

[152] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que, após o precursor de revestimento ter sido adicionado, a temperatura seja mantida entre 90 e 110 °C por entre 80 e 120 h.

[153] As nanoestruturas podem ser purificadas por filtração, tal como filtração de fluxo tangencial.

[154] As nanoestruturas podem ser purificadas por filtração de fluxo tangencial, primeiramente através de um filtro com poros grandes para remover impurezas indesejavelmente grandes e, então, coletadas como uma solução de retentado em um filtro pequeno, em quem resíduos de solvente e impurezas de molécula pequena são removidas.

[155] As nanoestruturas podem ser purificadas por filtração de fluxo tangencial, primeiramente através de um filtro com um valor de corte nominal de 50 a 100 kDa para remover impurezas indesejavelmente grandes e, então, coletadas como uma solução de retentado em um filtro com um corte nominal de valor 10 kDa ou menores, em que resíduos de solvente e impurezas de molécula pequena são removidos.

MODALIDADES ESPECÍFICAS

[156] 1. Um composto químico que compreende um núcleo, pelo menos um resíduo de polímero hidrofílico e pelo menos dois grupos de ancoramento, em que cada grupo de ancoramento compreende um grupo silano ativado.

[157] 2. Um composto químico, de acordo com a modalidade 1, em que o núcleo é um núcleo aromático.

[158] 3. Um composto químico de acordo com a modalidade 1, em que o núcleo é um núcleo carbocíclico não aromático.

[159] 4. Um composto químico, de acordo com a modalidade 3, em que o núcleo é um heterociclo.

[160] 5. Um composto químico, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral -A-(CH2)nSiY3, em que A é uma ligação covalente, CH2 ou O, “n” é um número inteiro de 1 a 3, e Y é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo alcóxi, um grupo arilóxi, um halogênio, um grupo dialquilamino, um a heterociclo contendo nitrogênio e um grupo acilóxi, em que os pelo menos dois grupos de ancoragem podem ser iguais ou diferentes.

[161] 6. Um composto químico, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o resíduo de polímero hidrofílico é PEG (polietileno glicol).

[162] 7. Um composto químico, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o resíduo de polímero hidrofílico é mPEG (polietileno glicol com terminação metila).

[163] 8. Um composto químico, de acordo com modalidade 6 ou 7, em que o resíduo de polímero hidrofílico tem um comprimento de cadeia de 10 a 500 resíduos de etileno glicol.

[164] 9. Um composto químico, de acordo com modalidade 6 ou 7, em que o resíduo de polímero hidrofílico tem um comprimento de cadeia de 10 a 50 resíduos de etileno glicol.

[165] 10. Uma mistura de composto químico, de acordo com modalidade 6 ou 7, em que os comprimentos de cadeia dos resíduos de polímero hidrofílico estão entre 6 e 25, com 16 sendo os resíduos de etileno glicol mais abundantes.

[166] 11. Uma nanoestrutura revestida que compreende revestido dos compostos químicos, de acordo com qualquer uma das 1 a 9, em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura.

[167] 12. Uma nanoestrutura revestida que compreende uma mistura, de acordo com modalidade 10, em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura.

[168] 13. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com modalidade 11 ou 12, em que a nanoestrutura compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organo-oxissilano.

[169] 14. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 11 ou 12, em que a nanoestrutura é caracterizada por compreender uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais que têm a fórmula geral -P=O(OR11)(OR12), em que R11 e R12 são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, um grupo alquila e um grupo arila, em que a estrutura polimérica compreende, ainda, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organo- oxissilano.

[170] 15. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 2 a 50 nm.

[171] 16. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 3 a 10 nm.

[172] 17. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 3 a 7 nm.

[173] 18. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 10 a 50 nm.

[174] 19. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 10 a 20 nm.

[175] 20. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 19, que compreende, ainda, um íon de manganês(II) ou um de gadolínio(III).

[176] 21. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com modalidade 20, em que a razão molar de P/Mn é 5 a 20.

[177] 22. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com modalidade 20 ou 21, em que a razão molar de Si/Mn é 4 a 20.

[178] 23. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 22, em que a nanoestrutura compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e em que os íons de manganês são coordenados aos grupos fosfonato.

[179] 24. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 19, que compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia.

[180] 25. Um método para obter uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 19, que compreende as etapas de

[181] - fornecer uma nanoestrutura; e

[182] - colocar a dita nanoestrutura em contato com pelo menos um dos compostos químicos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou com uma mistura de acordo com a modalidade 10.

[183] 26. Um método para obter uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 23, que compreende as etapas de

[184] - fornecer uma nanoestrutura que compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal;

[185] - colocar a dita nanoestrutura em contato com pelo menos um dos compostos químicos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou com uma mistura de acordo com a modalidade 10; e

[186] - colocar a dita nanoestrutura em contato com íons de manganês ou íons de gadolínio.

[187] 27. Um método, de acordo com a modalidade 25 ou 26, que compreende, ainda, uma etapa em que as nanoestruturas são purificadas por ultrafiltração.

[188] 29. Um método para obter uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, que compreende as etapas de

[189] - fornecer uma nanoestrutura que compreende grupos bisfosfonato geminais;

[190] - colocar a dita nanoestrutura em contato com pelo menos um dos compostos químicos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou com uma mistura de acordo com a modalidade 10; e

[191] - colocar as ditas nanoestruturas em contato com um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia.

[192] 30. Um método, de acordo com a modalidade 29, que compreende, ainda, uma etapa em que as nanoestruturas são purificadas por ultrafiltração.

[193] 31. Uma composição que compreende uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 19.

[194] 32. Uma composição que compreende uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 23.

[195] 33. Uma composição que compreende uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24.

[196] 34. Uso de uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 23, ou uma composição, de acordo com a modalidade 32, como um agente de contraste de MRI.

[197] 35. Uso de uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, como um agente de imaginologia por PET e/ou SPECT.

[198] 36. Uso de uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, em radioterapia.

[199] 37. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 23, ou uma composição, de acordo com a modalidade 32, para uso como um agente de contraste de MRI.

[200] 38. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, para uso em imaginologia por PET e/ou SPECT.

[201] 39. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, para uso em radioterapia.

EXEMPLOS: DETALHES EXPERIMENTAIS GERAIS.

[202] SIR-200 foi adquirido junto à Resintech, EUA (resintech.com) e ativado por Na2S, lavado cuidadosamente e seco antes do uso.

[203] Acrônimos: Dimetil formamida (DMF), tetra- hidrofurano (THF), diclorometano (DCM), politetrafluoroetileno (PTFE), acetato de etila (EtOAc), metanol (MeOH), etanol (EtOH), acetato de potássio (KOAc), acetonitrila (MeCN), hidreto de alumínio e lítio (LAH). EXEMPLO 1: SÍNTESE DE COMPOSTO 6, 1- [CT-METIL- (ETILENO-OXI)12-20 METIL] -3, 5-BIS [ (PROP-3-TRIETOXISSILIL-1- IL)OXI]BENZENO

m=12 a 20, 16 mais prevalentes.

[204] Exemplo 1a: Composto 2, alilbenzoato de 3,5-dialilóxi. Ácido 3,5-di-hidroxi benzoico (1) (100 g, 0,65 mol) foi dissolvido em DMF (500 ml), sob nitrogênio, em um reator de 2 l agitado com um agitador de aço inoxidável com 4 lâminas. Carbonato de potássio (345 g, 2,5 mol, Fw= 138,2 g/mol) foi adicionado por colher, tentando evitar formação de torta. A temperatura se elevou de 22 a 34 °C e a mistura espessou. O reator foi ajustado com um condensador espiral e a temperatura de camisa foi definida em 50 °C. Brometo de alila (344 g, 246 ml, 2,85 mol, d=1,40 g/ml, Mw=121 g/mol) foi preenchido em um funil de gotejamento de equalização de pressão de 250 ml e ajustado ao reator. Quando a temperatura interna atingiu 47 °C, a adição foi iniciada com porções de 25 ml para as primeiras porções de 150 ml e, então, 50 ml. A temperatura interna foi deixada chegar ao pico (50 a 57 °C) e cai de volta um grau ou até 55 °C antes da adição seguinte. Tempo de adição total 2 h 15 min. A mistura de reação foi deixada em agitação com uma temperatura de camisa de 50 °C até o dia seguinte. A pasta fluida foi removida através da válvula inferior (lavada com 60 ml de DMF) e coletada em uma garrafa de 1 l e passada através de um filtro de fibra de vidro em um funil de Buchner. A torna foi lavada com 3 x 60 ml de DMF. O reator foi limbo com água, e a solução de DMF foi reintroduzida. O reator foi ajustado com uma cabeça de destilação com um condensador espiral vertical eficaz. A pressão foi reduzida no reator (vácuo central, cerca de 20 mbar) e o DMF foi removido por destilação em um ritmo acelerado com uma temperatura de camisa gradualmente aumentada de 70 a 85 °C, temperatura líquida de 53 a 75 °C e uma temperatura de vapor de 50 a 53 °C. O subproduto carbonato de alil potássio precipita como um óleo conforme o DMF é removido. O resíduo foi drenado através da válvula inferior enquanto ainda morno e coletado em um frasco de RB de 500 ml. O carbonato de alila solidifica em massas informes quando deixado no congelador de um dia para o outro. Os óleo/sólidos foram transferidos para tubos de centrifugação de 4 x 50 ml e centrifugados. O produto de sobrenadante foi decantado. Rendimento 142 g, 518 mmol, 80%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,23 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,05 (m, 3H), 5,42 (m, 3H), 5,30 (m, 3H), 4,81 (d, J = 5,58 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,20 Hz, 4H).

[205] Exemplo 1b: Composto 3, 3,5-dialiloxi benzilálcool. Um reator encamisado de 2 l foi encaixado a um condensador eficaz e um agitador de duas lâminas revestidas com PTFE. O espiral de resfriamento do condensador foi conectado a um controlador de temperatura de óleo de silício independente. O sistema foi seco a vácuo com a temperatura de camisa definida em 130 °C por algumas horas e, então, o sistema foi preenchido com nitrogênio e deixado resfriar. Éter metil t-butílico (MTBE, 1,5 l) foi canulado para o reator através de um septo de silicone. Péletes de hidreto de alumínio e lítio (20 g, 0,158 mol, Fw=37,95) foram adicionados, o primeiro verificando que há apenas hidratação menor no sistema e, então, o restante. A temperatura elevou-se cerca de um grau. Os péletes não dissolvem. O éster do exemplo 1a (210 g, 0,766 mol) foi dissolvido em MTBE seco (500 ml) sob nitrogênio em um funil de adição. O funil de adição foi encaixado ao reator. A temperatura de camisa foi definida em 28 °C e a temperatura do condensador foi definida em 5 °C. Quando a temperatura interna atingiu 25 °C, o material de partida foi adicionado em pequenas porções através do funil de adição. A reação é altamente exotérmica, e a temperatura eleva-se imediatamente após a adição. Assim que a temperatura tiver chegado ao pico, a porção pequena seguinte pode ser adicionada. A adição demorou 2 h e a temperatura máxima foi 34 °C. Após 1 h de agitação, a temperatura de camisa foi definida em 0 °C e, quando a temperatura interna atingiu 5 °C, água (20 ml) foi adicionada muito cuidadosamente (3 x 0,1, 0,2, 0,2, 0,3, 0,3, 0,4, 0,4, 0,5, 0,5, 4 x 0,6, 3 x 1, 1,5, 5, 5 ml). A reação com as primeiras gotas é muito violenta. A temperatura foi deixada cair até 5 °C após cada porção. Tempo de adição total 1 h 10 minutos. Nenhum pélete de LiAlH4 estava visível antes do movimento. 20 ml de NaOH aquoso a 15% (p/v) foram adicionados, seguidos por mais 60 ml de água. A suspensão foi agitada por 15 min e, então, a temperatura foi definida a 20 °C, e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. Um precipitado granular branco foi formado. MgSO4 anidro (150 g) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada por mais uma hora. A pasta fluida foi drenada através da válvula inferior e filtrada em filtro de fibra de vidro (GF/A). A torta foi lavada duas vezes com 300 ml de MTBE e os filtrados combinados foram evaporados em um evaporador giratório. Rendimento 161,7 g, 96%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 6,54 (bs, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,05 (m, 2H), 5,42 (d, J = 17,69 Hz, 2H), 5,29 (d, J = 9,65 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,15 Hz, 4H).

[206] Exemplo 1c: Composto 4, 3,5-dialiloxi benzilbrometo. Um reator encamisado de 2 l com controlador de temperatura foi encaixado a um septo e um agitador de duas lâminas revestido com PTFE. O sistema foi preenchido com nitrogênio e o dialiloxi benzilálcool 3 do exemplo 1b (42,2 g, 0,192 mol) em DCM (500 ml) foi introduzido no reator. O controlador de temperatura foi ajustado em 0 °C e, quando a temperatura interna atingiu 2 °C, PBr3 (22,3 ml, 64,3 g, 0,238 mol, 1,24 equivalente, Mw=270,69) foi adicionado em porções com uma seringa através do septo. A reação é moderadamente exotérmica, mas a temperatura não deve ser elevada acima de 5 °C. Tempo de adição total 30 minutos. Após 5 minutos, a reação foi bruscamente arrefecida pela adição de NaHCO3 sólido (36 g, 0,43 mol Fw: 84,01). A temperatura elevou-se de 1 a 12 °C com um início lento. Após 30 minutos, 22 g de MgSO4 anidro foram adicionados e, então, 90 g de sílica. A mistura foi removida por sifão (a sílica danifica a válvula inferior se usada) e filtrada através de um filtro de fibra de vidro. A torta do filtro foi lavada com 2 x 100 ml de DCM e evaporada com uma temperatura de banho de 20 °C. O produto é sensível a temperatura, mantido em geladeira ou congelador. O produto foi obtido como um óleo castanho (50 g, 0,177 mol, 92% de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 6,56 (d, J = 2,29 Hz, 2H), 6,44 (t, J = 2,05 Hz, 1H), 6,05 (m, 2H), 5,42 (dq, J = 17,10, 0,95 Hz, 2H), 5,30 (dq, J = 10,13, 1,90 Hz, 2H), 4,52 (dt, J = 5,13, 1,71 Hz, 4H), 4,41 (s, 2H).

[207] Exemplo 1d: Composto 5,1- [ffl-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,5-bis [(prop-2-en-1-il)oxi]benzeno. Como uma preparação, m-PEG-12-20-OH (polidisperso) foi seco por aquecimento a 40 °C a vácuo de um dia para o outro em um frasco de fundo redondo. O reator foi seco a vácuo com a temperatura de camisa definida em 130 °C por 1 h e, então, o sistema foi preenchido com nitrogênio e deixado resfriar. NaH (10,1 g, 0,25 mol, 60% é óleo mineral, 1,1 equivalente) foi carregado no reator seguido por THF (230 ml, anidro) que foi transferido de uma garrafa sure-seal ao reator por meio de uma agulha com extremidade dupla. O controlador de temperatura foi ajustado em 0 °C. Quando a temperatura interna estava abaixo de 2 °C, uma solução de m-PEG12-20-OH (173,9 g, 0,23 mol, 1,0 equivalente) em THF (115 ml, anidro) foi adicionada por gotejamento durante 15 minutos com a temperatura elevando-se até 7 °C. A agitação continuou por mais 1 h e, então, o controlador de temperatura foi ajustado a 10 °C. Uma solução do dialiloxi benzilbrometo do exemplo 1c (65 g, 0,23 mol) em THF (45 ml, anidro) foi preenchida em um funil de adição. O funil de adição foi encaixado ao reator, e a solução foi adicionada durante 15 minutos. A temperatura interna elevou- se até 17 °C. O controlador de temperatura foi ajustado a 18 °C e a agitação continuou por mais 2 horas. Depois disso, a mistura de reação foi resfriada até 5 °C, e a reação foi bruscamente arrefecida por adição por gotejamento de solução de HCl 0,1 M (230 ml), atingindo um pH de 5,5. A mistura foi deixada amornar até a temperatura ambiente, seguido pela evaporação do solvente orgânico. O produto cru foi diluído com água até o volume de 800 ml. NaCl sólido (32,5 g) foi adicionado, seguido pela adição de heptano (200 ml) e tolueno (30 ml), e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi removida, e o procedimento de extração repetido outras 3 vezes. A fase aquosa foi, então, extraída com EtOAc (200 ml x 3). As fases de EtOAc combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e evaporadas, produzindo o composto 5 (170 g, 78% de rendimento) como um gel amarelado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 6,52 (d, J = 1,98 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,41 (d, J = 17,13 Hz, 2H), 5,28 (d, J = 10,28 Hz, 2H), 4,51 (m, 6H), 3,71-3,58 (m, 54H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).

[208] Exemplo 1e: Composto 6,1- [rn-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,5-bis [(prop-3-trietoxissilil-1- il)oxi]benzeno. Um reator encamisado de 2 l com controlador de temperatura foi encaixado a um septo e um agitador de duas lâminas revestido com PTFE. O sistema foi preenchido com nitrogênio e 3,5-dialiloxibenziloxi PEG 5 do exemplo 1d (170,0 g, 178,3 mmol) e tolueno seco (700 ml, transferência por agulha) e trietoxissilano (136,9 ml, 121,9 g, 0,713 mol, 4,0 equivalentes). A temperatura de banho foi definida em 40 °C. Catalisador de Karstedt (5 ml, 2% em xilenos). A temperatura atingiu o pico a 59 °C. Quando a temperatura retornou a 40 °C, mais solução catalisadora (1,0 ml) foi adicionada e nenhuma alteração de temperatura foi observada. Deixada de um dia para o outro à temperatura ambiente. RMN de 1H do produto cru mostrou o desaparecimento dos prótons olefínicos, e o aparecimento do grupo trietoxissilila na molécula. O solvente foi, então, evaporado, e o silano em excesso foi removido por evaporação com tolueno anidro (60 ml). O produto foi dissolvido em tolueno (400 ml) desgaseificado com 3 ciclos de vácuo/nitrogênio e agitado com SIR-200 ativado (180 g) por 4 dias. A filtração e a evaporação geraram 190,0 g (148,7 mmol, 83% de rendimento) de 6 como um óleo pálido (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 2: SÍNTESE DE COMPOSTO 14, 5,5’-BIS [ W-metil- (ETILENO-OXI)12-20 METIL]-3,3’-BIS [(PROP-3-TRIETOXISSILIL-1- IL)OXI]-1,1’-BIFENILA.

EXEMPLO 2A: COMPOSTO 8, ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3- BROMO-5-HIDROXIBENZOICO.

[209] A uma solução de 7 (1,00 g, 4,38 mmol) em EtOH (9 ml), SOCI2 (1,08 g, 0,80 ml, 8,76 mmol, 2,0 eq) foi adicionado por gotejamento a 0°C. Quando a adição foi concluída, a mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida, e o resíduo amarelo foi passado através de um filtro curto de sílica (heptano:EtOAc = 20:1) para obter o produto desejado 8 como cristais brancos (1,06 g, 4,32 mmol, 99% de rendimento). RMN de 1H e 13C em conformidade com a referência literária [Tetrahedron 2016, 72, 3.567 a 3.578].

[210] Exemplo 2b: Composto 9, éster etílico de ácido 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoico. Um frasco Schlenk seco com chama foi carregado com 8 (1,68 g, 6,88 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,94 g, 7,57 mmol, 1,1 eq), PdCl2(dppf), DCM (281,1 mg, 0,34 mmol, 0,05 eq) e KOAc (2,05 g, 20,65 mmol, 3,0 eq) sob atmosfera de nitrogênio, seguidos por dioxano seco e desgaseificado (35 ml). A mistura resultante foi aquecida até 80 °C por 20 h. Após resfriar a mesma até a TA, a mesma foi filtrada através de um filtro de celite com o auxílio de EtOAc e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida curta (heptano:EtOAc = 4:1) para obter o produto desejado 9 em rendimento quantitativo como um sólido amarelado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,04 (s, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,36 (s, 12H).

[211] Exemplo 2c: Composto 10, 3,3’- dietoxicarbonil-5,5’-di-hidroxi-1,1’-bifenila. Em um frasco Schlenk seco por chama, 9 (2,01 g, 6,88 mmol) foi dissolvido em THF anidro (30 ml), e 8 (1,83 g, 7,48 mmol, 1,1 equivalente) foi adicionado à solução. Pd(PPh3)4 (0,803 g, 0,69 mmol, 0,1 equivalente) e uma solução aquosa desgaseificada de K2CO3 2 M (13,8 ml, 27,5 mmol) foram sequencialmente adicionados à mesma, e a mistura foi refluxada por 48 h. DCM (15 ml) foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes. Após a secagem com MgSO4, o produto foi purificado por cromatografia rápida (heptano:EtOAc = 3:2) para fornecer 10 (1,92 g, 5,81 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,05 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,25 Hz, 4H), 1,33 (t, J = 7,07 Hz, 6H).

[212] Exemplo 2d: Composto 11, 3,3’-Dialiloxi- 5,5’-dietoxicarbonil-1,1’-bifenila. A uma suspensão do diol 10 (630,0 mg, 1,91 mmol) e K2CO3 (1,33 g, 9,54 mmol, 5,0 equivalentes) em MeCN seco (7 ml), foi adicionado brometo de alila (0,67 ml, 7,63 mmol, 4,0 equivalentes) e a solução resultante foi refluxada por 20 h e, então, filtrada através de celite, lavando com EtOAc. Após a evaporação de solvente, o resíduo foi passado através de um filtro de sílica curto (heptano:EtOAc = 3:2) para obter 12 (767,0 mg, 1,87 mmol, 98 % de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,89 (s, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 6,156,05 (m, 2H), 5,48 (d, J = 17,15 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,30 Hz, 4H), 4,42 (q, J = 7,07 Hz, 4H), 1,43 (t, J = 7,25 Hz, 6H).

[213] Exemplo 2e: Composto 12, 3,3’-Dialiloxi- 5,5’-di-hidroximetil-1,1’-bifenila. A uma solução de 11 (500,0 mg, 1,22 mmol) em tolueno (15 ml), Red-Al (1,59 ml, 4,87 mmol, 4,0 eq) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 1 h, a reação foi bruscamente arrefecida de acordo com constituição de Fieser (J. Org. Chem. 1953, 18, 1.190). O filtrado coletado foi passado em um filtro de sílica curto (heptano:EtOAc = 1:1 -> 1:4) para obter 12 (332,0 mg, 1,02 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,18 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,14- 6,05 (m, 2H), 5,45 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 10,6 Hz, 2H) (q, J = 7,07 Hz, 2H), 4,74 (s, 4H), 4,61 (d, J = 4,5 Hz, 4H).

[214] Exemplo 2f: Composto 13, 5,5’-bis [w- metil(etilenoxi)12-20 metil]-3,3’- [(prop-2-en-1-il)oxi]-1,1’- bifenila. A uma solução de 12 (70,0 mg, 0,214 mmol) em THF (1,0 ml), NaH (21,4 mg, 0,536 mmol, 2,5 eq) foi adicionado a 0 °C, e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos após os quais uma solução de 56 do exemplo 16 (340,8 mg, 0,407 mmol, 1,9 eq) em THF (1,0 ml) foi adicionada à mesma temperatura. Permitiu-se que a mistura resultante fosse, então, amornada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A suspensão foi, então, bruscamente arrefecida com H2O (0,1 ml) e o solvente evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM -> DCM:MeOH = 95:5) para obter 13 como um óleo laranja (222,3 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,13 (s, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,09 (m, 2H), 5,45 (d, J = 18,81 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 10,45 Hz, 2H), 4,59 (m, 8H), 3,78-3,59 (m, 65H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).

[215] Exemplo 2g: Composto 14, 5,5’-bis [ro-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,3’-bis [(prop-3-trietoxissilil-1- il)oxi]-1,1’-bifenila. A uma solução de 13 (222,3 mg, 0,124 mmol) e trietoxissilano (84,8 mg, 95,3 pl, 0,497 mmol, 4,0 eq) em tolueno (1,5 ml), catalisador de Karstedt (16,6 pi, 2,1 a 2,3% em mol em xileno) foi adicionado e a solução resultante foi aquecida até 40 °C de um dia para o outro. A reação foi monitorada por RMN de 1H após o desaparecimento dos prótons olefínicos e o aparecimento do grupo trietoxissilila na molécula. A solução laranja resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Para remover os traços residuais de trietoxissilano não reagido, tolueno (3,0 ml x 3) foi adicionado e evaporado novamente sob pressão reduzida para obter 14 (262,6 mg) como um óleo laranja (99% de rendimento) que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 3: SÍNTESE DE COMPOSTO 20, 1,3-BIS [ ®-metil- (ETILENO-OXI)12-20 METIL]-4,6-BIS [(PROP-3-TRIETOXISSILIL-1- IL)OXI]BENZENO.

EXEMPLO 3A: COMPOSTO 16, ÉSTER DIMETÍLICO DE ÁCIDO 4,6-DI-HIDROXI ISOFTÁLICO.

[216] A uma solução de 15 (700,0 mg, 3,36 mmol) em MeOH (18 ml), SOCI2 (1,63 g, 1,22 ml, 13,43 mmol, 4,0 eq) foi adicionado por gotejamento a 0°C. Quando a adição foi concluída, a mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro. A suspensão resultante foi resfriada até 0 °C e, então, filtrada, lavando com metanol, para obter 16 como cristais brancos (506,2 mg, 2,24 mmol, 67% de rendimento). RMN de 1H e 13C em conformidade com a referência de literatura [Eur. J. Org. Chem. 2013, 36, 8.135 a 8.144],

EXEMPLO 3B: COMPOSTO 17, ÉSTER DIMETÍLICO DE ÁCIDO 4,6-DIALILOXI ISOFTÁLICO.

[217] O mesmo procedimento que para sintetizar 11 foi aplicado para a síntese de composto 17. Rendimento = 79%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,49 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,12-6,02 (m, 2H), 5,56 (d, J = 17,33 Hz, 2H), 5,36 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 4,68 (d, J =4,77 Hz, 4H), 3,88 (s, 6H).

[218] Exemplo 3c: Composto 18, 1,3- bis(hidroximetil)-4,6-dialiloxi benzeno. O mesmo procedimento que para sintetizar 12 foi aplicado para a síntese de composto 18. Rendimento = 99%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,20 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,11-6,01 (m, 2H), 5,42 (d, J = 17,15 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 4,64 (s, 4H), 4,58 (d, J = 5,13 Hz, 4H).

[219] Exemplo 3d: Composto 19, 1,3-bis [rn- metil(etileno-oxi)12-20metil]-4,6- [(prop-2-en-1- il)oxi]benzeno. A uma solução do diol 18 (50,0 mg, 0,20 mmol) em DCM (3,0 ml), PBr3 (0,499 ml, 1 M em DCM, 0,50 mmol, 2,5 eq) foi adicionado a 0 °C. Após 20 minutos, uma solução de NaHCO3 saturado foi adicionada e a camada orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x3 ml), e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e o solvente evaporado sob pressão reduzida para gerar o intermediário dibrominado como um sólido amarelo. Em outro frasco Schlenk, carregado com uma solução de m-PEG-12-20-OH (327,1 mg, 0,43 mmol) em dioxano (0,5 ml), NaH (21,6 mg, 0,54 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado a 12 °C e a suspensão resultante agitada por 30 minutos após os quais uma solução do intermediário brominado anteriormente preparado em dioxano (0,5 ml) foi adicionada na mesma temperatura. A mistura de reação foi, então, deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada por 40 h. A suspensão foi, então, bruscamente arrefecida com H2O (0,1 ml) e o solvente evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM -> DCM:MeOH = 96:4) para obter 19 (301,1 mg, 0,176 mmol, 89% de rendimento) como um óleo amarelado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,32 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,41 (d, J = 16,71 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 10,59 Hz, 2H), 4,54 (m, 6H), 3,753,58 (m, 60H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H)

[220] Exemplo 3e: Composto 20, 1,3-bis [ffl-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-4,6-bis [(prop-3-trietoxissilil-1- il)oxi]benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 20 (rendimento = 99%), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 4: SÍNTESE DE COMPOSTO 26, 1-(ro-metil- (ETILENO-OXI)12-20 METIL)-3,5-BIS [(BUT-4-TRIETOXISSILIL-1- IL)OXI]BENZENO.

[221] Exemplo 4a: Composto 22, éster metílico de ácido 3,5-bis [(but-3-en-1-il)oxi]benzoico. O mesmo procedimento que para sintetizar 11 foi aplicado para a síntese de composto 21. Rendimento = 78%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,18 (d, J = 2,48 Hz, 2H) 6,66 (t, J = 2,30 Hz, 1H), 5,965,85 (m, 2H), 5,18 (dq, J = 17,15, 1,59 Hz, 2H), 5,12 (dq, J = 10,26, 1,24 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,72 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,55 (tq, J = 6,72, 1,41 Hz, 4H).

[222] Exemplo 4b: Composto 23, álcool 3,5- bis [(but-3-en-1-il)oxi]benzílico. A uma solução de 22 (250,0 mg, 0,91 mmol) em THF (4 ml), LAH (72,3 mg, 1,81 mmol, 2,0 eq) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi monitorada por TLC até a conversão completa de 22 em 23, então, a mesma foi agitada por mais uma hora e bruscamente arrefecida de acordo com a constituição de Fieser (J. Org. Chem. 1953, 18, 1.190). O filtrado coletado foi passado através de um filtro de sílica curto (heptano:EtOAc = 2:1, Rf = 0,35) para obter 23 (208,0 mg, 0,84 mmol, 93% de rendimento) como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte.

[223] Exemplo 4c: Composto 24, brometo de 3,5- bis [(but-3-en-1-il)oxi]benzila. A uma solução de 23 (208,0 mg, 0,20 mmol) em DCM (3,0 ml), PBr3 (0,499 ml, 1 M em DCM, 0,50 mmol, 2,5 equivalentes) foi adicionado a 0 °C. Após 20 minutos, uma solução de NaHCO3 saturado foi adicionada e a camada orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x3 ml), e a fase orgânica coletada foi seca com MgSO4, filtrada, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi passado através de um filtro de sílica curto (heptano:EtOAc = 2:1) para obter 24 (120,7 mg, 0,39 mmol, 46 % de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 6,54 (d, J = 2,12 Hz, 2H), 6,40 (t, J =2,30 Hz, 1H), 5,96-5,84 (m, 2H), 5,18 (dd, J = 17,15, 1,41 Hz, 2H), 5,12 (dd, J = 10,26, 1,24 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,72 Hz, 4H), 2,54 (q, J = 6,54 Hz, 4H).

[224] Exemplo 4c: Composto 25,1- [ffl-metil- (etileno-oxi)12-20metil]-3,5-5bis [(but-3-en-1-il)oxi]benzeno. Em um frasco Schlenk, a uma solução de m-PEG-12-20-OH (364,0 mg, 0,43 mmol) em dioxano (0,5 ml), NaH (21,6 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a 0 °C e a suspensão resultante agitada por 30 minutos após os quais uma solução do intermediário brominado anteriormente preparado 24 em dioxano (0,5 ml) foi adicionada na mesma temperatura. A mistura de reação foi, então, deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada por 40 h. A suspensão foi, então, bruscamente arrefecida com H2O (0,1 ml) e o solvente evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM -> DCM:MeOH = 96:4) para obter 25 (301,1 mg, 0,176 mmol, 89% de rendimento) como um óleo amarelado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 6,50 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,90 (m, 2H), 5,17 (d, J = 17,15 Hz, 2H), 5,10 (d, J = 10,33 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,94 Hz, 4H), 3,723,59 (m, 53H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,03 Hz, 4H)

[225] Exemplo 4d: Composto 26, 1- [ro-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,5-bis [(but-4-trietoxissilil-1- il)oxi]benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 26 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 5: SÍNTESE DE COMPOSTO 33, 1- [w-METIL- (ETILENO-OXI)12-20 METIL]-3,5-BIS(ETH-2-TRIETOXISSILIL-1- IL)BENZENO.

[226] Exemplo 5a: Composto 28, éster etílico de ácido 3,5-dibromobenzoico. O mesmo procedimento que para sintetizar 8 foi aplicado para a síntese de composto 28. Rendimento = 90%. RMN de 1H e 13C em conformidade com a referência de literatura (Eur. J. Org. Chem. 2009, 18, 2.953 a 2.955).

[227] Exemplo 5b: Composto 29, éster etílico de ácido 3,5-divinil-benzoico. Em um frasco Schlenk seco por chama, a uma solução de 28 (1,50 g, 4,87 mmol) e (Ph3P)4Pd (142,1 mg, 0,12 mmol, 0,03 equivalente) em tolueno (15 ml), tributil-vinilestanho (3,90 g, 3,60 ml, 11,69 mmol, 2,4 equivalentes) foi adicionado à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida até 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, lavada com salmoura e, então, agitada com uma solução de NaF 10% por 2 h. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et20 (3 x 25 ml). O óleo amarelo obtido foi purificado por cromatografia rápida (heptano:EtOAc = 50:1) para produzir 29 (985,1 g, 3,79 mmol, 78% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,98 (d, J = 1,77 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 17,50, 10,96 Hz, 2H), 5,85 (dd, J = 17,68, 0,53 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 10,96 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,25 Hz, 3H).

[228] Exemplo 5c: Composto 30, álcool 3,5- divinilbenzílico. O mesmo procedimento que para sintetizar 23 foi aplicado à síntese de composto 30. Rendimento = 93%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 17,51, 10,79 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 17,50 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 10,96 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H).

[229] Exemplo 5d: Composto 31, 3,5- divinilbenzilbrometo. O mesmo procedimento que para sintetizar 24 foi aplicado para a síntese de composto 31. Rendimento = 42%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,37 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 17,68, 10,96 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 17,50 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H).

[230] Exemplo 5e: Composto 32,1- [rn-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,5- divinilbenzeno. O mesmo procedimento que para sintetizar 25 foi aplicado para a síntese de composto 32. Rendimento = 68%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,35 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 18,48, 11,55 Hz, 2H), 5,78 (d, J = 17,51 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 10,91 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,72-3,61 (m, 59H), 3,56 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).

[231] Exemplo 5f: Composto 33,1- [rn-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,5- bis(et-2-trietoxissilil-1- il)benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 33 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 6: SÍNTESE DE COMPOSTO 38, 1- [w-METIL- (ETILENO-OXI)12-20 METIL]-3,5-BIS(PROP-3-TRIETOXISSILIL-1- IL)BENZENO

[232] Exemplo 6a: Composto 34, éster etílico de ácido 3,5-dialilbenzoico. O mesmo procedimento que para sintetizar 29 foi aplicado para a síntese de composto 34, mas aliltributilestanho foi usado em vez de tributil-vinilestanho. Rendimento = 73%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,73 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,02-5,92 (m, 2H), 5,10 (d, J = 13,44 Hz, 4H), 4,38 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 6,72 Hz, 4H), 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3H).

[233] Exemplo 6b: Composto 35, 3,5- dialilbenzilálcool. O mesmo procedimento para sintetizar 23 foi aplicado para a síntese de composto 35 (98% de rendimento), que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[234] Exemplo 6c: Composto 36, 3,5- dialilbenzilbrometo. O mesmo procedimento 15 que para sintetizar 24 foi aplicado para a síntese de composto 36. Rendimento = 58%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,08 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,02-5,92 (m, 2H), 5,11 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 3,38 (d, J = 6,72 Hz, 4H).

[235] Exemplo 6d: Composto 37, 1- [O-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,5-dialilbenzeno. O mesmo procedimento que para sintetizar 25 foi aplicado para a síntese de composto 37. Rendimento = 68%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,00 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 5,06 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 3,75-3,57 (m, 50H), 3,54 (m, 2H), 3,36 (m, 5H).

[236] Exemplo 6e: Composto 38, 1- [ro-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-3,5-bis(prop-3-trietoxissilil-1- il)benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 38 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 7: SÍNTESE DE COMPOSTO 41, 1,7- BIS(TRIETOXISSILIL)-4-(PROP-3- TRIETOXISSILIL-1-IL)-4- [ffl- METIL-(ETILENO-OXI)12-20]HEPTANO.

[237] Exemplo 7a: Composto 40, 4-alil-4- [ffl- metil-(etileno-oxi)12-20]hepta-1,6-dieno. O mesmo procedimento para sintetizar 13 foi aplicado para a síntese de composto 40, com o uso de 0,6 eq em vez de 1,9 eq de 56 e DMF como solvente. Rendimento = 30%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 5,81 (m, 3H), 5,06 (m, 6H), 3,72-3,52 (m, 66H), 3,38 (s, 3H), 2,25 (d, J = 7,24 Hz, 6H).

[238] Exemplo 7b: Composto 41, 1,7- bis(trietoxissilil)-4-(prop-3-trietoxissilil-1-il)-4- [w- metil-(etileno-oxi)12-20]heptano. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 41 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 8: SÍNTESE DE COMPOSTO 44, 1,7- BIS(TRIETOXISSILIL)-4- [w-METIL-(ETILENO-OXI)12-20]HEPTANO.

[239] Exemplo 8a: Composto 43, 4- [w-metil- (etileno-oxi)12-20]hepta-1,6-dieno. O mesmo procedimento que para sintetizar 40 foi aplicado para a síntese de composto 43. Rendimento = 45%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 5,82 (m, 2H), 5,05 (m, 4H), 3,75-3,57 (m, 64H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,26 (t, J = 5,53 Hz, 4H).

[240] Exemplo 8b: Composto 44, 1,7- bis (trietoxissilil) -4- [rn-metil- (etileno-oxi) 12-20] heptano. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 44 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 9, SÍNTESE DE COMPOSTO 49, 1- [w-METIL- (ETILENO-OXI)12-20 METIL]-2,4-BIS(ETH-2-TRIETOXISSILIL-1- IL)CICLOPENTANO

[241] Exemplo 9a: Composto 46, éster metílico de ácido 2,4-divinilciclopentano carboxílico. Em um frasco Schlenk seco por chama, a uma solução de 5-norborneno-2- carboxilato de metila (45) (1,06 g, 1,00 ml, 6,69 mmol) em DCM desgaseificado (150 ml), uma solução de benzilideno- bis(triciclo-hexilfosfina)diclororutênio (170,0 mg, 0,20 mmol, 0,03 equivalente) em DCM desgaseificado (3 ml) foi adicionada. O frasco foi, então, evacuado e preenchido com etileno (3 vezes) e a solução resultante agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi, então, evaporado sob pressão reduzida e o óleo escuro cru purificado por cromatografia rápida (heptano:EtOAc = 9:1) para obter 46 (840,2 mg, 4,66 mmol, 70%) como uma mistura de diastereoisômeros, como um óleo escuro. RMN de 1H (mistura de diastereoisômeros) (400 MHz, CDCI3): δ = 5,79 (m, 3,5H), 5,124,88 (m, 6,5H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,07-2,46 (m, 5H), 2,18-1,91 (m, 4H), 1,91-1,70 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).

EXEMPLO 9B: COMPOSTO 47, 1-HIDROXIMETIL-2,4- DIVINILCICLOPENTANO.

[242] O mesmo procedimento que para sintetizar 23 foi aplicado para a síntese de composto 47. A reação foi monitorada por TLC até a conversão completa de 46 (Rf = 0,88, heptano:EtOAc = 2:1) em 47 (Rf = 0,49, heptano:EtOAc = 2:1). Rendimento = 89%.

[243] Exemplo 9c: Composto 48,1- [ffl-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-2,4-divinilciclopentano. O mesmo procedimento que para sintetizar 40 foi aplicado para a síntese de composto 48. A reação foi monitorada por TLC até a conversão completa de 47 a 48 (Rf = 0,29 a 0,59, DCM:MeOH = 96:4). Rendimento = 88%.

[244] Exemplo 9d: Composto 49, 1- [ro-metil- (etileno-oxi)12-20 metil]-2,4-bis(et-2-trietoxissilil-1- il)ciclopentano. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 49 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 10: SÍNTESE DE COMPOSTO 51, 1- [ffl-METIL- (ETILENO-OXI)9-12 METIL]-3,5-BIS [(PROP-3-TRIETOXISSILIL-1- il)oxi]benzeno.

[245] Exemplo 10a: Composto 50, 1- [ffl-metil- (etileno-oxi)9-12 metil]-3,5-bis [(prop-2-en-1-il)oxi]benzeno. O mesmo procedimento que para sintetizar 29 foi aplicado para a síntese de composto 50. Rendimento = 88%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 6,52 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,05 (m, 2H), 5,41 (d, J = 17,17 Hz, 2H), 5,28 (d, J = 10,81 Hz, 2H), 4,51 (m, 6H), 3,75-3,59 (m, 40H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).

[246] Exemplo 10b: Composto 51,1- [ffl-metil- (etileno-oxi)9-12 metil]-3,5-bis [(prop-3-trietoxissilil-1- il)oxi]benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 51 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento. EXEMPLO 11: SÍNTESE DE COMPOSTO 54, N,N-BIS(PROP-3- TRIMETOXISSILIL- 1-IL)-2- [m-METIL-(ETILENO-OXI)8-N]ACETAMIDA.

EXEMPLO 11A: COMPOSTO 53, ÁCIDO 2- [ffl-METIL-(ETILENO- OXI) 8-11 ]ACÉTICO.

[247] O composto 52 (5 g, 10 mmol) foi dissolvido em NaOH aquoso 1 M. Uma solução de permanganato de potássio (3,48 g em 110 ml de H2O) foi adicionada por gotejamento. Após a adição completa, a mistura de reação foi deixada em agitação de um dia para o outro. O óxido de manganês foi removido por filtração e o pH da solução transparente foi ajustado a 4 pela adição de HCI aquoso 1 M. A água foi evaporada e duas pequenas porções de tolueno foram adicionadas e evaporadas para remover a umidade. O produto foi dissolvido/suspenso em DCM (100 ml), filtrado e evaporado até secar. Rendimento 3,8 g, 75%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 4,19 (s, 2H), 3,67 (m, 33H), 3,39 (s, 3H).

[248] Exemplo 11b: Composto 54, N,N-bis(prop-3- trimetoxissilil-1-il)-2- [ffl-metil-(etileno-oxi)8-n]acetamida. Uma solução do composto 53 (3,8 g, 7,5 mmol) e carbonildi- imidazol (1,22 g, 7,5 mmol) em THF (50 ml) foi refluxada por duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e, então, bis(3-trimetoxissililprop-1- il)amina (2,27 ml, 2,36 g, 7 mmol) foi adicionada e a mesma foi, então, deixada em agitação de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e a RMN revelou o produto desejado 54 mais o imidazol livre esperado. A mistura foi usada diretamente para revestir nanoestruturas analogamente ao exemplo 12b.

[249] Exemplo 12: a) Síntese de nanoestruturas não revestidas pela polimerização de 1,1-bis(prop-3- trimetoxissilil-1-il)-1,1- bis(dimetilfosfonato)metano. Um reator de 5 l com um agitador revestido com PTFE foi preenchido com nitrogênio por três ciclos de vácuo/nitrogênio e esterilizado definindo-se a temperatura de camisa a 130 °C por 2 h. A temperatura de camisa foi definida a 25 graus e etilenoglicol (4 I) e 1,1-bis(3-trietoxissililprop-1 -il)-1,1- bis(dimetilfosfonato)metano (165 g, 257 mmol, Mw = 640,8 g/mol) foram adicionados. Então, água (1,0 l) foi adicionada durante agitação. A mistura de reação foi desgaseificada por três ciclos de vácuo/nitrogênio. A temperatura foi elevada até 137 °C durante 2 h, mantida a 137 °C por 6 h e, então, reduzida até 25 °C novamente durante 2 h. A mistura de reação foi refluxada com uma temperatura interna de 123 °C. Uma bomba peristáltica foi usada para circular a solução de reação através de um filtro de linha (corte de 0,2 μm) por 3 h para tornar a mistura de reação transparente. Para caracterizar as nanoestruturas não revestidas, uma amostra foi retirada e lavada até estar isenta de resíduos de solvente por ciclos repetidos de diluição-filtração em um filtro giratório de 10 kDa.

[250] b) Revestimento com 1- [O-metil-(etileno- oxi)12-20 metil]-3,5-bis [(prop-3-trietoxissilil-1- il)oxi]benzeno. À mistura de reação do exemplo 12a, foi adicionada ureia (155 g) e a temperatura de camisa foi definida a 92 °C. O composto 6 do exemplo 1 (98 g, 76 mmol, Mw = 1.283 g/mol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 10 h por uma bomba de seringa. Em um frasco de 50 ml, MnCl2 4H2O (7,84 g, 39,6 mmol, Fw=197,84) foi dissolvido em água (25 ml). Essa solução foi adicionada ao reator em uma porção. A temperatura de camisa foi aumentada até 105 °C e mantida por 96 h.

[251] c) Filtração. A nanoestrutura revestida do exemplo 12b foi primeiramente passada através de um filtro em linha (corte de 0,2 μm) para produzir uma solução transparente. A solução pré-filtrada foi, então, diluída 20 x com NaCI 0,9% (aquoso) ou água Milli-Q. A ultrafiltração foi seguida com o uso de um filtro de fluxo tangencial com corte de 50 kDa ou 100 kDa (cassete Pall Centramate T-Series ou Sartorius Vivaflow 200) e coletada em um cassete de 10 kDa (cassete Pall Centramate T-series ou Sartorius Vivaflow 200). A diafiltração que usa filtro de 10 kDa envolveu a adição de água Milli-Q (10 * o volume da solução de nanoestrutura revestida) para trocar o solvente de solução de nanoestrutura por água.

[252] d) Caracterização. As propriedades físicas e químicas a seguir da solução de nanoestrutura purificada foram analisadas: (i) Composição química com o uso de ICP-OES; Composição atípica é P/Mn= 7,6 e Si/P=1,4 (ii) Distribuição de tamanho com o uso de GPC e DLS; Um valor típico é 5 nm (iii) Estabilidade contra EDTA - adicionando-se uma quantidade equivalente de EDTA à quantidade de Mn presente na nanoestrutura seguido pela submissão à filtração de 10 kDa e coleta e análise da composição do filtrado por meio de ICP- OES, um valor de estabilidade típico é 20% de EDTA(iv) Relaxividade (r1) da nanoestrutura em água com o uso do Bruker minispec a 1,5 T e 37 °C. Um valor típico é 13,5 /s/mM Mn.

[253] A densidade de revestimento Nrevestimento/Anúcleo, em que Nrevestimento é o número de moles de moléculas de revestimento ligadas à nanoestrutura e Anúcleo é a área da nanoestrutura não revestida, é calculada de acordo com a fórmula:

[254] em que dnúcleo é o diâmetro hidrodinâmico das nanoestruturas não revestidas do Exemplo 12a conforme medido por DLS, pnúcieo é a densidade medida do núcleo (1,7 g/ml=1,7x106 g/m3), A é a razão de Si/P medida (por ICP-OES) das nanoestruturas de núcleo, B é a razão de Si/P medida (por ICP-OES) das nanoestruturas revestidas e Mmonômero é o peso molecular do monômero após a polimerização e hidrólise parcial. A análise elementar de uma amostra seca do núcleo sugere uma composição de C8H20O9P2Si2 com um peso molecular dos resíduos de monômero de 378 g/mol. Para o exemplo atual A, foi medido como sendo 1,0 e B sendo 1,67, então, a densidade de revestimento é calculada para ser (1,67-1,0) x 5x10-9 m x 1,7x106 g/m3 /(6x378 g/mol)= 2,5 x 10-6 mol/m2 ou 1,6 molécula de revestimento/nm2.

EXEMPLO 13: SÍNTESE DE NANOESTRUTURAS REVESTIDAS COM A) 1- [W-METIL- (ETILENO-OXI)9-12 METIL]-3,5—BIS(PROP-3— TRIETOXISSILIL-1-IL)OXI]BENZENO, B) N,N- BIS(PROP-3- TRIMETOXISSILIL-1-IL) -2- [ffl-METIL- (ETILENO-OXI) 8-II]ACETAMIDA.

[255] a) De uma maneira similar ao Exemplo 11, mas com o composto 6 alterado para o composto 51, nanoestruturas revestidas com 1- [ ®-metil-(etileno-oxi)9-i2 metil]-3,5-bis [(prop-3-trietoxissilil-1 -il)oxi]benzeno foram sintetizadas.

[256] b) De uma maneira similar ao Exemplo 11, mas com o composto 6 alterado para o composto 54, nanoestruturas revestidas com N,N-bis(prop-3-trimetoxissilil- 1-il) -2- [o-metil- (etileno-oxi) 8-11] acetamida foram sintetizadas.

[257] Exemplo 14: Síntese e caracterização de nanoestruturas revestidas com uma série de silanos. Uma pequena quantidade de nanoestruturas não revestidas similares àquelas do exemplo 12a foi preparada misturando-se 1,15 g de 1,1-bis(prop-3-trietoxissilil-1-il)-1,1- bis(dimetilfosfonato)metano, etilenoglicol (25,5 ml), água (8 ml) e uma solução de MnCl2 4H2O (2,77 ml de uma solução de 890 mg de MnCl2 4H2O em 2,9 ml de etilenoglicol) em um frasco. O frasco foi vedado e aquecido a 92 °C por 24 h.

[258] A uma série de frascos de 4 ml, foi adicionado 0,1 mmol, respectivamente, dos precursores de revestimento da tabela 1, dissolvido em 0,8 ml de etilenoglicol e 2 ml da solução acima de nanoestruturas não revestidas. Os frascos foram enxaguados com nitrogênio, vedados e aquecidos em um aquecedor/agitador por 20 h.

Tabela 1. Sumário dos resultados para uma série de nanomateriais revestidos. A= 1- [®-metil- (etileno-oxi)i2-2o]-3- (prop-3-trietoxissilil-1-il)-, “Perda de revestimento” de acordo com o método no exemplo 17, “Resistência a Ca” de acordo com o método do exemplo 15, nt= não testado.

[259] Exemplo 15. Agregação induzida por cálcio das nanoestruturas revestidas. Volumes da nanoestrutura foram adicionados a 1 ml de alíquotas de Tris-HCI 1o mM NaCI 15o mM pH 7,4 contendo CaCl2 0, 0,5, 1,2, 4 e 8 mM em tubos para microcentrífuga de modo que a concentração final de fósforo fosse 0,5 mM. As amostras foram submetidas a vórtice, incubadas à temperatura ambiente por 1 h e centrifugadas por 10 min a 12.000 xg. Os sobrenadantes (700 μl) foram removidos e analisados por ICP quanto às concentrações de fósforo. As concentrações de fósforo foram normalizadas à concentração nas amostras correspondentes sem CaCl2 e plotadas como ‘% restante na solução’ contra a concentração de CaCl2 na mistura de reação. Quando 90% ou mais permanece na solução, o material é considerado robusto contra agregação induzida por cálcio. EXEMPLO 16: SÍNTESE DO COMPOSTO 56, M-PEG12-20-OMS.

[260] Em um frasco de fundo com três gargalos, a uma solução de 1TI-PEG12-20-OH (55) (5,0 g, 6,47 mmol), di- isopropiletilamina (1,71 ml, 1,27 g, 9,70 mmol, 1,5 equivalente) em DCM (65 ml), cloreto de mesila (0,61 ml, 0,91 g, 7,76 mmol, 1,2 equivalente) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura foi deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Então, éter dietílico (50 ml) foi adicionado e o precipitado removido por filtração. O filtrado foi evaporado para obter um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia rápida (DCM:MeOH = 15:1) para obter 56 (4,51 g, 5,45 mmol, 84 % de rendimento) como um óleo incolor.

[261] Exemplo 17: Tratamento térmico. A amostra foi movida para um frasco de 20 ml e desgaseificada por três ciclos de N2-vácuo e foi, então, mantida sob N2. A amostra foi aquecida em um banho de óleo de silício a 80 °C por 30 minutos e foi, então, resfriada até a temperatura ambiente. Uma alíquota de referência foi retirada (A). A amostra restante foi lavada quatro vezes com água milliQ em um filtro de centrifugação Vivaspin 6 de 10 kDa (Sartorious). Uma alíquota de referência (B) foi retirada do retentado. As alíquotas de referência A e B foram analisados com ICP-OES. Uma amostra estável mostra uma razão de Si/P inalterada na alíquota B em comparação à alíquota A, e uma amostra que perde revestimento terá uma razão de Si/P mais baixa.

[262] Exemplo 18: Carregamento de manganês de nanoestruturas revestidas com N,N- bis(3-trimetoxissililprop- 1 -il)-2- [a-metil-(etileno-oxi)8-n]acetamida. 200 ml da solução crua de nanoestruturas revestidas do Exemplo 13b foram adicionados a uma solução de 0,256 g de MnCl2 4H2O dissolvida em 2,56 ml de etilenoglicol. O pH foi ajustado a 4,07 com NaOH 1 M. A solução de manganês foi adicionada à reação. Uma alíquota A foi retirada. A reação foi aquecida a 100 °C por 25 h 30 min, após o qual, a temperatura descendeu para a temperatura ambiente. Uma alíquota B foi retirada. As alíquotas A e B foram analisadas com GFC (consultar a Figura 3) que mostrou que o carregamento das nanoestruturas revestidas com manganês (alíquota B) resultou em uma diminuição drástica no tempo de retenção que corresponde a um tamanho de nanomaterial aumentado devido à agregação.

[263] Exemplo 19 Teste de uma série de aditivos para o processo de revestimento. Os núcleos de nanoestrutura foram sintetizados conforme descrito na primeira parte do exemplo 14. Alíquotas de 4 ml dessa solução foram adicionadas a uma série de seis frascos. As mesmas sofreram fluxo de nitrogênio e foram colocadas em um agitador aquecedor a 90 °C. A cada frasco, foi adicionado aditivo de acordo com a tabela 2 e, então, 26 mg de composto 6, a cada duas horas, três vezes, no total de 78 mg para cada. Após 12 h, 1 ml de uma solução 26,7 mM de MnCl2 em etileno glicol/água, 80:20. Os frascos foram aquecidos a 100 °C por 5 dias. As amostras foram filtradas através de um filtro giratório de 50 kDa e, então, coletadas em um filtro giratório de 10 kDa e lavadas com 5 porções de água e o rendimento foi determinado por análise por ICP e estabilidade de Mn medindo-se a relaxividade na presença de quantidades crescentes de EDTA.

Tabela 2. Sumário do efeito de diferentes aditivos sobre o revestimento de nanoestruturas.

Claims

1. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado por compreender um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; o núcleo carbocíclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo: - pelo menos dois grupos de ancoramento, em que cada grupo de ancoramento compreende um grupo silano ativado, em que os grupos de ancoramento têm a seguinte fórmula geral -A- (CH2)nSiY3, em que A é uma ligação covalente ou O, “n” é um número inteiro de 1 a 3, e Y é independentemente um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e - pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente; em que o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é(são) selecionado(s), independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofílico estiver presente, dentre -(O-CH2-CH2)m-OX, em que X é CH3 ou H, e “m” é um número inteiro de 6 a 25; - em que o número de grupos hidrofílicos que se estendem a partir do núcleo é de um até o número de estruturas de anel no núcleo.

2. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo núcleo aromático ser um anel benzeno, que tem a fórmula geral 1,

Formula 1 em que - A1 e A2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em uma ligação covalente ou O; - “n1” é um número inteiro de 1 a 3; - “n2” é um número inteiro de 1 a 3; - R1 a R6 são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; - “m” é um número inteiro de 6 a 25; e - X é metila.

3. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por A1 e A2 serem O, “n1” ser 3, “n2” ser 3, R1 a R6 serem etóxi, e X ser metila.

4. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo núcleo aromático ser um anel benzeno, que tem a fórmula geral 1,

em que - A1 e A2 são O; - “n1” é 3; - “n2” é 3; - R1 a R6 são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; - “m” é um número inteiro de 12 a 20; e - X é metila.

5. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo núcleo aromático ser um anel benzeno, que tem a fórmula geral 1,

em que - A1 e A2 são uma ligação covalente; - “n1” é 2; - “n2” é 2; - R1 a R6 são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; - “m” é um número inteiro de 12 a 20; e - X é metila.

6. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender um composto químico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um carreador.

7. NANOESTRUTURA REVESTIDA, caracterizada por compreender resíduos dos compostos químicos ou de um composto químico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático, e o núcleo ter ligado covalentemente ao mesmo: - pelo menos dois grupos de ancoramento, em que cada grupo de ancoramento compreende um grupo silano ativado; e - pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente; em que o número de grupos hidrofílicos que se estendem a partir do núcleo é de um até o número de estruturas de anel no núcleo; em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo da nanoestrutura.

8. NANOESTRUTURA REVESTIDA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais que têm a fórmula geral - P=O(OR11)(OR12), em que R11 e R12 são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, um grupo alquila e um grupo arila, em que a estrutura polimérica compreende, ainda, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organo-oxissilano.

9. NANOESTRUTURA REVESTIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizada pela nanoestrutura revestida ter um diâmetro hidrodinâmico de 4 a 8 nm.

10. NANOESTRUTURA REVESTIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por compreender, ainda, um íon de manganês (II) ou um de gadolínio (III).

11. NANOESTRUTURA REVESTIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por compreender, ainda, um radionuclídeo.

12. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender nanoestruturas, conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 7 a 11, e um carreador.

13. MÉTODO PARA OBTER A NANOESTRUTURA REVESTIDA, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado por compreender as etapas de: - fornecer um núcleo de nanoestrutura de uma estrutura polimérico que compreende grupos bisfosfonato geminais; e - colocar o dito núcleo de nanoestrutura em contato com pelo menos um dos compostos químicos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em um solvente, de preferência, um solvente aquoso.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser realizado na presença de ureia a uma concentração de 0,1 a 1 M.

15. USO DE NANOESTRUTURA REVESTIDA, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado por ser utilizado como um agente de contraste de MRI.

16. USO DE NANOESTRUTURA REVESTIDA, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado por ser utilizado em imaginologia por PET e/ou SEPCT ou em radioterapia.