BR112019014483A2

BR112019014483A2 - Composto químico, composição, nanoestrutura revestida e método para obter a nanoestrutura revestida

Info

Publication number: BR112019014483A2
Application number: BR112019014483-8A
Authority: BR
Inventors: Axelsson Oskar; Sanzone Angelo
Original assignee: Spago Nanomedical Ab
Priority date: 2017-01-16
Filing date: 2018-01-16
Publication date: 2020-02-11
Also published as: US11401376B2; PL3568403T3; CA3048552A1; RU2757904C2; RU2019125812A; WO2018130713A1; JP2020507559A; IL267895A; ES2880228T3; EP3568403B1; ZA201904405B; KR20190104598A; CN110191890A; RU2019125812A3; IL267895B; US20190352459A1; BR112019014483B1; JP7078274B2; AU2018208538A1; AU2018208538B2

Abstract

o presente pedido refere-se a um composto químico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; o núcleo carbocíclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros. o núcleo tem covalentemente ligado ao mesmo: pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado, em que os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral -a-(ch2)nsiy3, em que a é uma ligação covalente ou o, "n é um número inteiro de 1 a 3, e y é independentemente um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico com uma composição molecular de (ao+bn)/(cc+ds+esi+fp) >0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (o), nitrogênio (n), carbono (c), enxofre (s), silício (si) e fósforo (p), respectivamente; em que o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é selecionado, independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofílico estiver presente, dentre -(o-ch2-ch2)m-ox, em que x é ch3 ou h, e "m" é um número inteiro de 6 a 25; e em que o número de grupos hidrofílicos se estende a partir do núcleo é de um até o número de estruturas de anel no núcleo. a presente invenção também se refere a composições que compreendem o composto químico e nanoestruturas que compreendem resíduos do composto químico assim como o uso de tais nanoestruturas. além disso, a invenção refere-se a métodos para obter os compostos químicos e as nanoestruturas.

Description

COMPOSTO QUÍMICO, COMPOSIÇÃO, NANOESTRUTURA REVESTIDA E MÉTODO PARA OBTER A NANOESTRUTURA REVESTIDA

CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a revestimentos poliméricos de nanomateriais, em particular nanoestruturas poliméricas quelantes que incorporam ions de manganês (II) paramagnéticos, assim como métodos para preparar os ditos nanomateriais assim como o uso dos nanomateriais para visualizar ou imagear material biológico.

ANTECEDENTES [002] Há diversas aplicações médicas de nanomateriais conhecidas na técnica. Algumas das mesmas, com base em óxido de ferro, estavam em uso como agentes de contraste especifico hepáticos, mas não estão mais no mercado devido aos baixos volumes de vendas. Um enorme volume de literatura em relação ao uso experimental desses materiais está disponível, (por exemplo, Bulte, J. W. M. and Modo, Μ. M. J. Eds. Nanoparticles in Biomedical Imaging Springer, 2008). A abordagem geral para produzir nanomateriais biocompativeis é revestir os mesmos com um polimero hidrofilico flexível. Polietileno glicol (PEG) é particularmente eficaz para minimizar a interação com o sistema imunológico e proteínas (consultar Poly(etilene glycol), Chemistry and Biological Applications, Eds. Harris e Zalipsky, 1997, ACS). Anteriormente, o mesmo era considerado aceitável com alguma dissociação de resíduos de revestimento do nanomaterial in vivo, mas com base em um documento de reflexão da Agência Médica Européia (EMA/CHMP/SWP/620008/2012), previu-se que esse não seria mais o caso no futuro.

[003] Os experimentos (exemplo 14, entrada A)

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2/91 mostraram que o m-PEG-silanos ligados a nanoestruturas poliméricas, conforme descrito no documento n° WO 2013041623 Al, são propensos à hidrólise lenta sob condições neutras a básicas. Essa é uma grande desvantagem ao considerar esses materiais para uso em produtos médicos visto que impactará na vida útil do produto de uma forma negativa.

[004] Um objetivo da presente invenção é superar esses problemas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, os objetivos acima e outros da invenção são atingidos, em todo ou pelo menos em parte, por um composto quimico conforme definido pela reivindicação 1. De acordo com essa reivindicação, o objetivo acima é atingido por um composto químico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; o núcleo carbocíclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado; em que os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral -A-(CH2) nSiYs, em que A é uma ligação covalente ou O, n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é independentemente um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico. Os grupos silano ativado podem ser ligados covalentemente à superfície de um nanomaterial. Os resíduos do polímero hidrofílico têm uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a

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3/91 porcentagem em mol de oxigênio (0) , nitrogênio (N) , carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente, em que o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é selecionado, independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofílico estiver presente, dentre -(O-CH2-CH2) _m-0X, em que X é CH3 ou H, e m é um número inteiro de 6 a 25. Os polímeros que têm tal composição são considerados como hidrofílicos. 0 número de resíduos de polímero hidrofílico que se estendem a partir do núcleo é de uma até o número de estruturas de anel no núcleo. Se mais resíduos de polímero hidrofílico se estenderem a partir do núcleo, o composto químico não é útil para revestir nanomateriais, visto que tais compostos tendem a formar géis, que não são úteis para a aplicação atual. Se o núcleo compreender mais de um anel e mais de um resíduo de polímero hidrofílico, os resíduos hidrofílicos podem ser fixados a diferentes anéis.

[006] Os inventores constataram que, se os compostos químicos usados para revestir as nanoestruturas, incorporarem pelo menos dois grupos silano que têm a capacidade de ancorar o polímero hidrofílico à superfície do nanomaterial, o produto se torna estável sob condições neutras. Mesmo se um dos grupos silano se desprender da superfície nanomaterial, o resíduo polimérico está ainda fixado à superfície por meio do outro grupo silano. A estabilidade aumentada é uma vantagem principal para o valor comercial do produto e também torna o processo de aprovação regulamentar mais fácil.

[007] Uma vantagem em relação à técnica anterior das estruturas químicas de acordo com a presente invenção é a capacidade de formar um revestimento robusto sobre um

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4/91 nanomaterial adornado com hidroxila, possibilitando ao produto uma vida útil comercialmente aceitável (> 6 meses) engatandose dois grupos funcionais separados para o propósito de ligação, enquanto ainda apresenta um polimero hidrofilico e bioinerte em relação aos arredores. Isso é especialmente importante quando a nanoestrutura é introduzida em um organismo, por exemplo, um ser humano, quando usada para propósitos médicos.

[008] O composto quimico pode compreender um núcleo aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral -A- (CH2) _nSiY3, em que A é uma ligação covalente ou O, n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é um grupo metóxi ou um grupo etóxi, em que os pelo menos dois grupos de ancoragem podem ser iguais ou diferentes; e o residue (ou residues) de polimero hidrofilico é selecionado, independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofilico estiver presente, dentre - (O-CH2CH2)m~OX, em que X é CH3 ou H, e m é um número inteiro de 6 a 25. Tal composto é adequado para formar um revestimento hidroliticamente estável de um nanomaterial ou nanoestrutura. Adicionalmente, tal composto tem a vantagem de ser facilmente acessível de modo sintético.

[009] Os grupos de ancoragem podem ser iguais ou diferentes. Os grupos de ancoragem podem diferir em relação a A, o número inteiro n e/ou Y. Os três grupos Y em cada grupo de ancoragem podem ser iguais ou diferentes.

[010] De acordo com outra modalidade, o composto quimico, em que o núcleo aromático é um anel benzeno, tem a fórmula geral 1,

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[Oil] em que A¹ e A² são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em uma ligação covalente ou 0; n¹ é um número inteiro de 1 a 3; n² é um número inteiro de 1 a 3; R¹ a R⁶ são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; m é um número inteiro de 6 a 25; e X é metila. Assim, nessa modalidade, os três grupos Y em um dos grupos de ancoragem são denotados R¹, R² e R³, e os três grupos Y em um segundo grupo de ancoragem são denotados R⁴, R⁴ e R⁶.

[012] De acordo com ainda outra modalidade, A¹ e A² são 0, n¹ é 3, n² é 3, R¹ a R⁶ são etóxi, e X é metila.

[013] De acordo com outra modalidade, o composto quimico, em que o núcleo aromático é um anel benzeno, tem a fórmula geral 1,

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6/91 [014]

Foirrsuia 1 em que A¹ e A² são 0; n¹ é 3; n² é 3;

R¹ a R⁶ são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; m é um número inteiro de 12 a 20; e X é metila.

[015] De acordo com outra modalidade, o composto quimico, em que o núcleo aromático é um anel benzeno, tem a fórmula geral 1,

[016] em que A¹ e A² são uma ligação covalente; n¹ é 2; n² é 2; R¹ a R⁶ são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi; m é um número inteiro de 12 a 20; e X é metila.

[017] 0 composto quimico pode compreender um núcleo carbociclico não aromático, em que o núcleo

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7/91 carbocíclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros; os grupos silano ativado independentemente são -A-(CH2) _nSiY3, em que A é ligação covalente ou 0 e n é um número inteiro de 1 a 3 e Y é um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e o resíduo (ou resíduos) de polímero hidrofílico é (independentemente são) (O-CH2-CH2) m-OX, em que X é CH3 ou H, e m é um número inteiro de 6 a 25. Tal composto gera um revestimento muito estável de nanomateriais ou nanoestruturas e está disponível a partir de materiais de partida.

[018] De acordo com um segundo aspecto da invenção, uma composição que compreende um composto químico de acordo com a invenção e um carreador é fornecido. O carreador pode ser um solvente, tal como dioxano ou um álcool, tal como etileno glicol.

[019] De acordo com uma modalidade, a composição compreende pelo menos dois compostos químicos diferentes de acordo com a invenção. Os compostos químicos diferentes podem variar em relação ao núcleo, de modo que certos compostos tenham um núcleo aromático e outros compostos na composição tenham um núcleo carbocíclico não aromático. Os compostos químicos diferentes podem também, ou alternativamente, variar em relação ao comprimento da cadeia polimérica, isto é, o número inteiro m pode variar. Outras características que podem variar são A, X, Y e R, assim como os números inteiros n¹ e η². A composição que compreende uma mistura dos compostos químicos pode ter a vantagem de ser mais barata de produzir.

[020] De acordo com outra modalidade, a composição compreende compostos em que A¹ e A² são O, n¹ é 3, n² é 3, R¹ a R⁶ são etóxi, e X é metila.

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8/91 [021] De acordo com um terceiro aspecto da invenção, uma nanoestrutura revestida que compreende resíduos dos compostos químicos de acordo com a invenção ou de um composto químico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbociclico não aromático; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo: pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado; e pelo menos um grupo hidrofilico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofilico compreende um ou mais residues de polimero hidrofilico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O) , nitrogênio (N) , carbono (C) , enxofre (S) , silicio (Si) e fósforo (P) , respectivamente; em que o número de grupos hidrofilicos que se estendem a partir do núcleo é de um até o número de estruturas de anel no núcleo; é fornecida, em que um ou ambos os silanos ativados em cada um dos compostos quimicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura. Tal nanoestrutura tem, quando carregada com um ion magnético, tal como manganês(II) ou gadolinio(III), as propriedades de alta relaxividade e baixa toxicidade, o que é especialmente vantajoso, visto que tem as propriedades compatíveis com um agente de contraste de MRI seletivo para tumor.

[022] Assim, é fornecida uma nanoestrutura revestida que compreende revestido dos compostos quimicos, de acordo com a invenção, em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos quimicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura. Tal nanoestrutura tem, quando carregada com um ion magnético, tal como manganês(II) ou gadolinio(III), as propriedades de alta

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9/91 relaxividade e baixa toxicidade, o que é especialmente vantajoso, visto que tem as propriedades compatíveis com um agente de contraste de MRI seletivo para tumor.

[023] Assim, uma nanoestrutura revestida que compreende residues de um composto quimico que compreende um núcleo aromático ou um núcleo carbociclico não aromático; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo: pelo menos dois grupos de ancoragem, em que cada grupo de ancoragem compreende um grupo silano ativado; e pelo menos um grupo hidrofilico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofilico compreende um ou mais residues de polimero hidrofilico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O) , nitrogênio (N) , carbono (C), enxofre (S), silicio (Si) e fósforo (P), respectivamente; em que o número de grupos hidrofilicos que se estendem a partir do núcleo é de um até o número de estruturas de anel no núcleo; é fornecida, em que um ou ambos os silanos ativados em cada um dos compostos quimicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura. Tal nanoestrutura tem, quando carregada com um ion magnético, tal como manganês(II) ou gadolinio(III), as propriedades de alta relaxividade e baixa toxicidade, o que é especialmente vantajoso, visto que tem as propriedades compatíveis com um agente de contraste de MRI seletivo para tumor.

[024] As nanoestruturas são revestidas a fim de reduzir suas interações com, por exemplo, proteínas e/ou ions de cálcio em um ambiente biológico e também suas interações umas com as outras. A quantidade de revestimento e, assim, importante. Quando compostos que têm residues de polimero

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10/91 hidrofílico mais longos são usados para revestir as nanoestruturas, uma quantidade menor do composto (ou compostos) quimico de acordo com a invenção é necessária a fim de reduzir as interações mencionadas acima. Assim, a densidade geral de (O-CH2-CH2) é importante.

[025] De acordo com uma modalidade, a nanoestrutura revestida compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais que têm a fórmula geral -P=O(OR^1:L) (OR¹²), em que R¹¹ e R¹² são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, um grupo alquila e um grupo arila, em que a estrutura polimérica compreende, ainda, residues de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organooxissilano. Tais nanoestruturas têm a vantagem de poder ser quelatadas a cátions bivalentes ou trivalentes fortemente, tendo, assim, o potencial de formar a base de um agente de contraste ou agente de imaginologia.

[026] De acordo com outra modalidade, a nanoestrutura revestida tem um diâmetro hidrodinâmico de 4 a

8 nm. 0	diâmetro hidrodinâmico é	determinado	por	DLS.	Uma
vantagem	de	tais nanoestruturas	revestidas	é	que	as
nanoestruturas	podem ser eliminadas	do corpo de	um	organismo

através dos rins.

[027] As vantagens importantes das nanoestruturas revestidas de acordo com a presente invenção em relação à técnica anterior são a combinação de uma boa estabilidade de produto com uma relaxividade significativamente mais alta que os materiais atualmente no mercado, combinada com um tamanho adequado para acúmulo seletivo em tecido tumoral e uma boa biotolerabilidade. Isso

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11/91 torna as nanoestruturas da presente invenção adequadas para uso como um agente de contraste para, por exemplo, MRI (imaginologia por ressonância magnética), PET (tomografia por emissão de positrons) e/ou SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) e, em particular, para imaginologia tumoral. Quando funciona como um agente de contraste, a nanoestrutura compreende um ion paramagnético (para imaginologia MRI) ou um isótopo radioativo (para imaginologia por PET e/ou SPECT) quelado à estrutura polimérica. Uma vantagem particular das nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção é que o revestimento pode impedir a agregação induzida por ion de cálcio quando a estrutura polimérica da nanoestrutura é quelada a cátions bivalentes ou trivalentes (exemplo 14, precursor de revestido 6 (do exemplo 1)). Outra vantagem das nanoestruturas revestidas de acordo com a presente invenção é que as mesmas são resistentes às condições de processo bastante vigorosas que são necessárias para atingir capacidade de quelação ideal (exemplo 14, precursor de revestimento 6 (do exemplo 1)) mostra um bom resultado; o Exemplo 18 mostra um resultado ruim a partir de um composto que está fora do escopo da presente invenção).

[028] De acordo com ainda outra modalidade, a nanoestrutura revestida compreende, ainda, um ion paramagnético. O ion paramagnético pode ser manganês ou gadolinio. Tais nanoestruturas revestidas podem ser usadas como agentes de contraste de MRI.

[029] De acordo com ainda outra modalidade, a nanoestrutura revestida compreende, ainda, um ion de manganês(II) ou gadolinio(III). Tais nanoestruturas revestidas podem ser usadas como agentes de contraste de MRI. As vantagens

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12/91 de usar essas nanoestruturas revestidas como contraste de MRI em comparação com agentes de contraste convencionais são sua relaxividade muito alta e baixa toxicidade.

[030] Além disso, o uso de manganês em vez de gadolinio como o componente paramagnético contorna os problemas de toxicidade (Thomsen, H.S., Morcos, S. K., Almen, T. et al. Eur Radiol (2013) 23: 307. doi: 10, 1007/s00330012-2597-9 Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media: updated ESUR Contrast Medium Safety Comittee guidelines) e preocupações atuais (Kanda, T. et al.

Radiology 2014; 270:834 a 841 High Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced Tl-weighted MR Images: Relationship with Increasing Cumulative Dose of a Gadolinium based Contrast Material) relacionadas ao gadolinio. As nanoestruturas revestidas que compreendem ions de magnésio paramagnéticos são, de preferência, usadas em seres humanos, visto que tais nanoestruturas têm uma toxicidade mais baixa que nanoestruturas que compreendem ions de gadolinio. Entretanto, visto que as nanoestruturas revestidas que compreendem ions de gadolinio paramagnéticos têm uma força de sinal mais alta, gerando, assim, imagens de resolução mais alta, tais nanoestruturas podem ser usadas para propósitos de pesquisa ou para propósitos veterinários.

[031] O uso de manganês abundante em vez do gadolinio relativamente raro também tem vantagens de custo na produção do material.

[032] Quando a nanoestrutura revestida compreende grupos bisfosfonato, o ion paramagnético é presumidamente quelado aos grupos fosfonato.

[033] De acordo com uma modalidade, a

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13/91 nanoestrutura revestida compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia. Tais nanoestruturas revestidas podem ser usadas como um agente de contraste de PET e/ou SPECT. As vantagens de usar essas nanoestruturas revestidas como um agente de contraste de PET e/ou SPECT em comparação com agentes de contraste convencionais são que as mesmas localizam tumores por meio do mecanismo de PermeaçãoRetenção Aumentada.

[034] De acordo com o quarto aspecto da invenção, é fornecida uma nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um manganês paramagnético ou um íon de gadolínio paramagnético ou uma composição que compreende a nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um íon de manganês(II) ou gadolínio(III), para uso como um agente de contraste de MRI.

[035] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia ou uma composição que compreende a nanoestrutura revestida que compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia, para uso em imaginologia por PET e/ou SPECT ou em radioterapia.

[036] De acordo com um aspecto da invenção, uma composição que compreende nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção e um carreador é fornecido. O carreador pode ser um solvente, tal como um solvente polar. Especificamente, o solvente pode ser água. A composição pode ser administrada por uma via parenteral, tal como por via intravenosa ou intraarterial. Em certos casos, a composição é administrada por via oral.

[037] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para obter os compostos químicos de acordo

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14/91 com a invenção. 0 método compreende hidrossililação de duas ligações duplas terminais como a última etapa química. 0 mesmo tem a vantagem de que o grupo mais sensível é introduzido como a última etapa.

[038] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para obter a nanoestrutura revestida de acordo com a invenção. O método compreende as etapas de fornecer um núcleo de nanoestrutura de uma estrutura polimérica que compreende grupos bisfosfonato geminais; e colocar o dito núcleo de nanoestrutura com pelo menos um dos compostos químicos de acordo com a invenção em um solvente, de preferência, um solvente aquoso.

[039] De acordo com uma modalidade, o método é realizado na presença de ureia em uma concentração de 0,1 a 1 Μ. O mesmo tem a vantagem de que o rendimento das nanoestruturas revestidas é substancialmente aumentado.

[040] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma nanoestrutura obtenível pelo método de acordo com a invenção.

DEFINIÇÕES DE TERMOS [041] O termo silano ativado, conforme usado no presente documento, refere-se a um silano do seguinte tipo RSi(Y)3, em que Y independentemente é um grupo alcóxi, grupo arilóxi, um halogênio, um grupo dialquilamino, um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo acilóxi.

[042] O termo resíduo de polímero hidrofílico, conforme usado no presente documento, refere-se a um resíduo orgânico que promove a solubilidade em solventes aquosos e, na presente invenção, está implícito que os mesmos são bioinertes, o que exclui polipeptídeos e carboidratos

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15/91 complexos. Os exemplos de resíduos orgânicos hidrofílicos adequados são quaisquer grupos contendo carbono com uma composição molecular (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O) , nitrogênio (N) , carbono (C) , enxofre (S) , silício (Si) e fósforo (P) , respectivamente. Os resíduos de polímero hidrofílico referidos são frequentemente resíduos de polímeros hidrofílicos fixados aos nanomateriais.

[043] O termo resíduo é usado para descrever a porção química de uma molécula maior que hastes, isto é, é o resíduo de uma molécula precursora, no mesmo sentido que se diz que proteínas são compostas por resíduos de aminoácidos visto que as ligações covalentes entre as mesmas transformam as funcionalidades de amino e ácido em amidas. Tipicamente, diz-se que uma cadeia polimérica é constituída a partir de resíduos de monômero e um polímero ligado covalentemente a uma superfície que se diz ser um resíduo de polímero.

[044] O termo polímero hidrofílico, conforme usado no presente documento, refere-se a um polímero não fixado que promoverá a solubilidade em solventes aquosos quando fixado a uma nanoestrutura e, na presente invenção, está implícito que tal polímero é bioinerte, o que exclui polipeptídeos e carboidratos complexos. Os exemplos de polímeros hidrofílicos adequados são polímeros compostos por qualquer grupo contendo átomos de carbono e com uma composição molecular (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O), nitrogênio (N), carbono (C), enxofre (S), silício (Si) e fósforo (P), respectivamente.

[045] O termo nanomaterial, conforme usado no

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16/91 presente documento, refere-se a uma entidade com pelo menos uma dimensão menor que 100 nm, por exemplo, partículas, esferas, conchas, flocos, hastes, cordas, tubos e fitas.

[046] O termo nanoestrutura, conforme usado no presente documento, refere-se a uma entidade com um diâmetro total de 1 a 100 nm de formato essencialmente globular, isto é, excluindo conchas, flocos, hastes, cordas, tubos e fitas.

[047] O termo globular, conforme usado no presente documento, destina-se a descrever nanoestruturas com um formato de modo que o eixo geométrico menor não seja menor que metade do eixo geométrico maior, isto é, o eixo geométrico mais longo através do centro (ponto de peso) da estrutura não é maior que duas vezes o comprimento do eixo geométrico mais curto através do mesmo ponto.

[048] O termo estrutura polimérica, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo covalentemente ligado de átomos que formam uma estrutura semelhante a árvore com múltiplas ramificações ou uma estrutura de rede com múltiplas reticulações. Isso constitui o esqueleto ou arcabouço da nanoestrutura. A pessoa versada percebe que a natureza aleatória do processo de polimerização

faz com que o	material seja	uma mistura	de padrões	muitos
similares, mas	não idênticos,	posições de	reticulação e	pesos
moleculares.
[049]	m-PEG	refere-se a	estruturas	ch₃-

(OCH2CH2) _n-OH, em que n depende das circunstâncias. O termo mPEGx-y refere-se a um material contendo uma mistura de diferentes comprimentos de cadeia, em que os componentes principais da mistura têm n=x-ym em que x e y são números inteiros e y>x. Os valores tipicos na presente invenção são

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17/91 n=6 a 9 ou n=12 a 20. Quando um nome químico de um composto que possui um substituinte m-PEG polidisperso é dado no presente texto, escolheu-se usar o nome ω-metil-(etilenooxi)x-_y para o dito substituinte, em que ω indica que o grupo metila está localizado na extremidade da estrutura e x e y são conforme acima.

[050] O termo grupo bisfosfonato geminal refere-se a dois grupos fosfonato separados por um átomo de carbono, isto é, os grupos fosfonato estão ligados ao mesmo carbono. Os compostos que compreendem tal grupo bisfosfonato geminal são frequentemente denominados 1,1-bisfosfonatos (ou 1,1-difosfonatos) . Os grupos fosfonato no grupo bisfosfonato geminal podem ser substituídos. Em algumas modalidades, os grupos fosfonato têm, cada um, a fórmula -P=O(OR¹) (OR²), em que R¹ e R² são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em uma carga negativa, H, alquila e arila.

[051] O termo bioinerte, conforme usado no presente documento, refere-se a um material que é biocompativel, isto é, inócuo para um organismo vivo e, ao mesmo tempo, é essencialmente estável à degradação ín vivo.

[052] O termo DLS, conforme usado no presente documento, é um acrônimo para dispersão dinâmica de luz, um método de dimensionamento de partícula, e pode ser também denominado Espectroscopia de Correlação de Fótons ou Dispersão de Luz Quasi-Elástica. Os tamanhos de DLS dados conforme determinado no texto e nas reivindicações, se mais nada for especificado, referem-se à posição do máximo do pico médio de volume para uma amostra medida a 25 °C em solução aquosa neutra com uma força iônica correspondente a NaCl 150 mM. O diâmetro hidrodinâmico é o diâmetro da esfera dura equivalente conforme

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18/91 calculado a partir do coeficiente de difusão, de acordo com a equação de Stokes-Einsteins. 0 coeficiente de difusão é, por sua vez, calculado a partir dos dados de dispersão de luz dependente de tempo obtidos por técnica de DLS. Dependendo de se a média numérica, média volumétrica ou média de intensidade difundida é usada, os valores podem ser um tanto diferentes. A média volumétrica é, de modo geral, a mais útil, visto que mostra qual tamanho de partícula a batelada do material tem. Os diâmetros médios referidos nesse texto referem-se a médias volumétricas.

[053] Os termos hidrocarboneto e cadeia de hidrocarboneto são usados no presente documento para denotar um resíduo orgânico que consiste em hidrogênio e carbono. O hidrocarboneto pode ser completamente saturado ou pode compreender uma ou mais insaturações. O hidrocarboneto pode conter qualquer número de átomos de carbono entre 1 e 50.

[054] O termo alquila, conforme usado no presente documento, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada completamente saturada (sem ligações duplas ou triplas). O grupo alquila pode, no presente texto, ter 1 a 15 átomos de carbono. O grupo alquila dos compostos pode ser designado Cl-15 alquila ou designações similares. Grupos alquila típicos incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila e similares.

[055] O termo alquila inferior, conforme usado no presente documento, refere-se a uma alquila que tem 1 a 8 átomos de carbono.

[056] Sempre que usada no presente documento, a não ser que determinado de outro modo, uma faixa numérica, tal

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19/91 como 1 a 8 ou 1-8 refere-se a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 8 átomos de carbono. Há, no entanto, algumas exceções que são claras para as pessoas versadas. Em particular, sempre que uma faixa for dada para uma razão molar, tal como a razão molar de P/N ou a razão molar de Si/P nas nanoestruturas, para um diâmetro ou tamanho, para um pH, por um período de tempo, para uma concentração, para uma osmolaridade ou para uma temperatura, a faixa inclui também todos os números decimais que estão dentro da faixa.

[057] Conforme usado no presente documento, o termo alcóxi refere-se à fórmula -OR, em que R é uma Cl-8 alquila, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, amilóxi, iso-amilóxi e similares. Um alcóxi pode ser opcionalmente substituído.

[058] Conforme usado no presente documento, o termo arilóxi refere-se a RO-, em que R é uma arila, em que arila refere-se a um anel carbocíclico (todos carbonos) ou dois ou mais anéis fundidos (anéis que compartilham dois átomos de carbono adjacentes) que têm um sistema de elétron pi completamente deslocalizado. O anel arila pode ser um anel com 4 a 20 membros. Os exemplos de grupos arila incluem, porém sem limitação, benzeno, naftaleno, antraceno, fenantreno e azuleno. Um grupo arila pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, fenóxi, naftalenilóxi, azulenilóxi, antracenilóxi, naftaleniltio, feniltio e similares. Um arilóxi pode ser opcionalmente substituído.

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20/91 [059] Conforme usado no presente documento, o termo acila refere-se a um grupo carbonila ligado a um grupo alquila ou arila, isto é, -C (=0) -R, em que R é alquila ou arila.

[060] Conforme usado no presente documento, o termo acilóxi refere-se a um átomo de oxigênio conectado por meio de um grupo acila, isto é, RC (=0)-0-, com R definido conforme acima.

[061] Conforme usado no presente documento, o termo heterociclo refere-se a uma estrutura de anel com 3 a 18 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. 0 heterociclo pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico.

[062] 0 termo base forte, conforme usado no presente documento, refere-se, no presente contexto, a bases que são mais fortes que hidróxido e não compatíveis com ambientes aquosos.

[063] 0 termo diâmetro hidrodinâmico, conforme usado no presente documento, refere-se ao diâmetro da esfera dura hipotética que se difundir na mesma velocidade que a partícula. A hidratação e o formato estão incluídos no comportamento da esfera. 0 termo é também conhecido como diâmetro de Stokes ou diâmetro de Stokes-Einstein.

[064] 0 termo conjugado, conforme usado no presente documento, refere-se a uma entidade molecular que é um marcador de fluorescência, corante, marcador spin-label, marcador radioativo, ligante a um receptor biológico, quelato, um peptideo, inibidor de enzima, substrato de enzima, anticorpo ou estrutura relacionada a anticorpo. Consultar, por

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21/91 exemplo, Bioconjugate Techniques, Greg T. Hermanson, segunda edição, Elsevier 2008, ISBN 978-0-12-370501-3 para antecedentes sobre o sujeito.

[065] Ambos os termos manipulo para conjugação e ponto de ligação referem-se a uma molécula bifuncional que pode se ligar à ou ser incorporada na rede de polímero, mas deixando um grupo reativo que pode estar ligado a um conjugado, conforme definido acima. Um exemplo típico, mas não exclusivo, é (EtO) 3SÍCH2CH2CH2NH2 .

[066] O termo revestimento é usado para descrever uma camada de moléculas ligada covalentemente a uma superfície ou camada externa de um nanomaterial ou uma nanoestrutura. Nesse contexto, o mesmo exclui polímeros ligados não covalentemente ou fisissorvidos.

[067] Os termos nanomaterial revestido ou nanoestrutura revestida descrevem nanomateriais com um revestimento, conforme definido acima. Para descrever a parte de um nanomaterial revestido ou uma nanoestrutura revestida que não é parte do revestimento, é usado o termo núcleo de nanomaterial ou núcleo de nanoestrutura. Esses últimos termos são também usados para descrever nanomateriais ou nanoestruturas que não têm revestimento.

[068] O termo densidade de revestimento é usado para descrever quão proximamente as moléculas de revestimento são compactadas na superfície de um nanomaterial ou uma nanoestrutura. A unidade preferencial no presente documento é moléculas/nm², mas na literatura, a unidade pmol/m²também é comum. Os valores numéricos podem ser convertidos multiplicando-se o valor em moléculas/nm² por 1,6.

[069] O termo superfície de nanoestruturas é

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22/91 menos óbvio que objetos macroscópicos e é, nesse contexto, usado para descrever aquelas outras partes de um nanomaterial

ou uma	nanoestrutura	que	são acessíveis para modificação
quimica	com polímeros.
	[070]	0	acrônimo Ms significa mesilato.
	[071]	0	termo	radionucl	ideo refere-se	a uma
forma	instável	de	um	elemento	quimico que	decai
radioativamente,	resultando	na emissão	de radiação a,	β e/ou
Y·
	[072]	Conforme	usado no	presente documento, a

expressão radionuclideo para imaginologia e/ou radioterapia refere-se a actinio-225 (²²⁵Ac) ; cobre-62 (⁶²Cu) ; cobre-64 (⁶⁴Cu) ; cobre-67 (⁶⁷Cu) ; gálio-67 (⁶⁷Ga) ; gálio-68 (⁶⁸Ga) ; ólmio1 66 (¹⁶⁶Ho); indio-111 (^ηι1η) ; chumbo- 212 (²¹²Pb) ; lutécio-177 (¹⁷⁷Lu) ; rádio-223 (²²³ Ra) ; rênio-18 6 (¹⁸⁶Re); rênio-188 (¹⁸⁸Re) ; rubidio-82 (⁸²Rb) ; samário-153 (¹⁵³Sm) ; estrôncio-8 9 (⁸⁹Sr) ;

tecnécio-99m (^99mTc³⁺) ; tálio-201 (²⁰¹TI); tório-227 (²²⁷Th) ; itrio-8 6 (⁸⁶Y); itrio-90 (⁹⁰Y) ; e zircônio-8 9 (⁸⁹Zr) . A expressão um radionuclideo para imaginologia e/ou radioterapia também abrange combinações de dois ou mais radionuclideos mencionados acima.

[073] Conforme usado no presente documento, a expressão radionuclideo para imaginologia refere-se a cobre62 (⁶²Cu) ; cobre-67 (⁶⁷Cu) ; gálio-67 (⁶⁷Ga) ; gálio-68 (⁶⁸Ga) ; indio-111 (^ηι1η); lutécio-177 (¹⁷⁷Lu); rênio-18 6 (¹⁸⁶Re) ;

rubidio-82 (⁸²Rb) : tecnécio-99m (^99mTc³⁺) ; tálio-201 (²⁰¹TI); itrio-8 6 (⁸⁶Y) e zircônio-8 9 (⁸⁹Zr) . A expressão um radionuclideo para imaginologia também abrange combinações de dois ou mais radionuclideos mencionados acima.

[074] Conforme usado no presente documento, a

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23/91 expressão radionuclídeo para imaginologia por PET refere-se a cobre-62 (⁶²Cu) ; gálio-68 (⁶⁸Ga) ; rubidio-82 (⁸²Rb) ; itrio-86 (⁸⁶Y) e zircônio-8 9 (⁸⁹Zr) . A expressão um radionuclideo para imaginologia por PET também abrange combinações de dois ou mais radionuclideos mencionados acima.

[075] Conforme usado no presente documento, a expressão radionuclideo para imaginologia por SPECT referese a gálio-67 (⁶⁷Ga) ; indio-111 (^11:Lln) ; tecnécio-99m (99mTc³⁺) e tálio-201 (201TI) _# a expressão um radionuclideo para imaginologia por SPECT também abrange combinações de dois ou mais radionuclideos mencionados acima.

[076] Conforme usado no presente documento, a expressão radionuclideo para radioterapia refere-se a actinio-225 (²²⁵Ac) ; cobre-64 (⁶⁴Cu) ; cobre-67 (⁶⁷Cu) ; ólmio-166 (¹⁶⁶Ho) ; chumbo-212 (²¹²Pb) ; lutécio-177 (¹⁷⁷Lu); rádio-223 (²²³Ra) ; rênio-18 6 (¹⁸⁶Re); rênio-188 (¹⁸⁸Re) ; samário-153 (¹⁵³Sm) ; estrôncio-8 9 (⁸⁹Sr) ; tório-227 (²²⁷Th) e itrio-90 (⁹⁰Y) . A expressão um radionuclideo para radioterapia também abrange combinações de dois ou mais radionuclideos mencionados acima.

[077] Conforme usado no presente documento, a expressão radionuclideo para imaginologia por PET ou radioterapia refere-se a actinio-225 (²²⁵Ac) ; cobre-62 (⁶²Cu) ; cobre-64 (⁶⁴Cu) ; cobre-67 (⁶⁷Cu) ; gálio-68 (⁶⁸Ga) ; ólmio-166 (¹⁶⁶Ho) ; chumbo-212 (²¹²Pb) ; lutécio- 177 (¹⁷⁷Lu); rádio-223 (²²³Ra) ; rênio-18 6 (¹⁸⁶Re) ; rênio-188 (¹⁸⁸Re) ; rubidio-82 (⁸²Rb) ; samário-153 (¹⁵³Sm); estrôncio-8 9 (⁸⁹Sr) ; tório-227 (²²⁷Th) ;

itrio-90 (⁹⁰Y) e zircônio-8 9 (⁸⁹Zr) . A expressão um radionuclídeo para imaginologia por PET e radioterapia também abrange combinações de dois ou mais radionuclideos mencionados

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24/91 acima .

[078] Conforme usado no presente documento, a expressão radionuclideo para imaginologia por SPECT e radioterapia refere-se a actinio-225 ( ²²⁵Ac) ; cobre-64 (⁶⁴Cu) ; cobre-67 (⁶⁷Cu) ; gálio-67 (⁶⁷Ga) ; ólmio-1 66 (¹⁶⁶Ho) ; indio-111 (^ηι1η) ; chumbo-212 (²¹²Pb) ; lutécio-177 (¹⁷⁷Lu); rádio-223 (²²³Ra) ; rênio-18 6 (¹⁸⁶Re); rênio-188 (¹⁸⁸Re) ; samário-153 (¹⁵³Sm) ; estrôncio-8 9 (⁸⁹Sr) ; tecnécio-99m (^99mTc³⁺) ; tálio-201 <²⁰¹TI); tório-227 (²²⁷Th) e itrio-90 (⁹⁰Y) . A expressão um radionuclideo para imaginologia por SPECT e radioterapia também abrange combinações de dois ou mais radionuclideos mencionados acima.

[079] ICP-OES significa Espectroscopia de Emissão de Plasma Óptico Acoplada a íon, um método de análise elementar.

[080] ICP significa ICP-OES nesse contexto.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [081] A Figura 1 é uma representação esquemática de um composto quimico de acordo com a presente invenção, em que 1 representa um núcleo, 2 representa um residue de polimero hidrofilico e 3 representa um silano ativado.

[082] A Figura 2 é um desenho esquemático de uma parte de um nanomaterial ao qual os compostos quimicos de acordo com a presente invenção são fixados.

[083] A Figura 3 mostra os resultados de cromatografia de filtração em gel (GFC) de duas alíquotas, A e B, tomados durante o carregamento de manganês de nanoestruturas revestidas com N,N-bis(3-trimetoxissililprop1-il)-2-[ω-metil-(etileno-oxi)8-ii]acetamida (Exemplo 18 abaixo).

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DESCRIÇÃO DETALHADA [084] A presente revelação refere-se a compostos químicos que compreendem uma estrutura de núcleo que possui pelo menos três grupos substituintes, dois dos quais compreendem um grupo silano ativado (3) e um ou mais compreendem um resíduo ou resíduos de polímero hidrofílico (2) (consultar a Figura 1). O resíduo de polímero hidrofílico (2) é, em muitos casos, uma mistura de diferentes comprimentos de cadeia, de modo que o composto químico específico seja usualmente encontrado em uma mistura de compostos químicos que são idênticos em suas partes de núcleo e partes de silano ativado, mas diferentes no número de resíduos de monômero que constituem a parte de polímero. Usar a mistura tem a vantagem de ser substancialmente mais barato que materiais com um número específico de resíduos de monômero que constituem a parte de polímero.

[085] É obviamente também concebível ter mais de dois grupos de silano ativado (3) para ancorar os compostos à superfície, conforme mostrado no exemplo 14, consultar o precursor de revestimento 41, mas isso se mostrou menos atrativo devido à solubilidade ruim das nanoestruturas revestidas. Alguns exemplos não limitantes dos resíduos de polímero hidrofílico (2) da Figura 1 são polietileno glicol (também denominado PEG, óxido de polietileno (PEO) ou polioxietileno (POE), m-PEG (metoxipolietileno glicol), polivinil pirrolidiniona, acrilatos e metacrilatos com várias cadeias laterais polares, poli(éter glicidil metílico) ou poli(álcool glicidílico).

[086] Alguns exemplos não limitantes do núcleo (1) na Figura 1 são hidrocarbonetos aromáticos, tal como

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26/91 benzeno, ou naftaleno, ou bifenila; ou hidrocarbonetos aromáticos ligados, tal como éter difenilico ou, difenil metano; ou sistema de anéis fundidos, tal como antraquinona; ou compostos heterociclicos, tal como piridina, ou piridazina, ou pirimidina, ou pirazina, ou pirrol, ou imidazol, ou benzimidazol, piperidina, pirrolidina, ou compostos carbociclicos, tal como ciclopentano, ciclo-hexano e cicloheptano. Os mesmos podem ser introduzidos de várias maneiras, algumas das quais são mostradas no esquema la. Alguns, como as estruturas de anel ligadas bifenila, éter difenilico, difenil metano ou antraquinona, permite que mais de um, tal como dois, residue de polimero seja introduzido. Um versado na técnica pode prever diversas outras estruturas de núcleo, como anéis alifáticos maiores, sistemas de anel alifático policiclico ou sistemas aromáticos policiclicos grandes ou sistemas heterociclicos complicados.

[087] Em algumas modalidades, o núcleo é um anel com 5 a 7 membros não aromático carbociclico; e/ou o residue (ou residues) de polimero hidrofílico é (independentemente são) -(O-CH2-CH2)_m- OX, em que X é CH3 ou H, e m é um número inteiro de 6 a 25; e/ou o silano ativado é -A- (CH2) nSi(OY)3, em que A é um oxigênio ou uma ligação covalente, e n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é metila ou etila.

[088] Foi concluído que os compostos em que o núcleo é um anel que tem dois silanos ativados e dois polímeros hidrofilicos não são úteis para revestir nanomateriais, mas, em vez disso, formar géis. Assim, as estruturas com mais de uma cadeia polimérica por estrutura de anel são excluídas da presente invenção (Consultar, o exemplo 14, precursor de revestimento 20) . O número de residues de polimero hidrofílico

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27/91 que se estendem a partir do núcleo deve ser, de preferência, de um até o número de estruturas de anel no núcleo. No exemplo 14, o precursor de revestimento 14 é mostrado como um exemplo com dois anéis no núcleo e dois resíduos de polímero hidrofílico.

[089]	Em algumas	modalidades	, o núcleo	é
aromático, tal	como um anel benzeno ou uma	bifenila; e/ou	o
resíduo (ou	resíduos) de	polímero	hidrofílico	é

(independentemente são) - (O-CH2- CH2)_m-OX, em que X é CH3 ou H, e m= 6-25; e/ou o silano ativado é -A- (CH2) nSi(OY)3, em que A é um oxigênio ou uma ligação covalente, e n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é metila ou etila.

Residue de psiímere· hidfsfitico

Residas de p&íánetõ hidrotlica

Residue oe poiimei e hidtsfilica

Siians

Residua de paiimera bidrafi'lico

Residua de paiinwa hidrafiim

Residue de poiímere hidísfífco

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28/91

Esquema la

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X = N, P, CH

U = CH₂, NH, S, 0

Z = (CH₂)₂U, CH₂uCH₂

Esquema lb [090] O resíduo de polímero hidrofílico pode ser conectado ao núcleo de várias formas, óbvio para um versado na técnica, mas ligações que são resistentes à hidrólise, em particular hidrólise catalisada por ácido, são vantajosas conforme mostrado pela diferença em estabilidade das nanoestruturas revestidas com o precursor de revestido 54 (consultar os exemplos 11 b e 18) e o precursor de revestimento 6 (consultar os exemplos 14, precursor de revestimento 6).

[091] O anterior, fora do escopo da presente invenção, é degradado substancialmente sob as condições de revestimento enquanto o anterior, dentro do escopo da presente invenção, é robusto. Alguns exemplos não limitantes de tais ligações resistentes à hidrólise são ligações de éster ou ligações carbono-carbono, conforme representado no esquema lc, em que o anel benzeno deve ser construído como um núcleo genérico.

PsiAe<-3

Sifen g Vívatíís

Ssíane àt

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Esquema lc [092] As estruturas químicas da presente invenção podem ser sintetizadas a partir de compostos comercialmente disponíveis. No seguinte, são apresentados alguns exemplos não limitantes de estratégias sintéticas que são adequadas para acessar alguns dos compostos dos esquemas 2 a 15. Conforme reconhecido por um versado na técnica, há muitas vias alternativas para atingir os mesmos compostos alvo. Assim, esses métodos devem apenas ser vistos como uma amostra de métodos concebíveis.

Esquema 2 [093] Conforme mostrado no Esquema 2 e no exemplo 1, alilação tripla de ácido 3,5-di-hidroxibenzoico seguida por redução de LAH (hidreto de alumínio e lítio) foi adaptada a partir da literatura (Exemplo 78 de Almen et. al. US6310243) e brominação foi atingida por reação do álcool resultante com PBrs. A substituição do bromo com o ânion de m-PEG 12-20-OH

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31/91 foi seguida por hidrossililação com HSi(OEt)3 catalisada por catalisador de Karstedt.

Esquema 3 [094] Conforme mostrado no Esquema 3, o composto 3d pode ser sintetizado por uma vinilação de 3,4-dibromo pirrol (3a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como acoplamento de Stille, seguido por desprotonação do nitrogênio com uma base forte, tal como NaH, e o ânion resultante pode ser acoplado com um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEGi2-2o-OMs (56) . Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como ( (EtO) sSiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

m

4a 4b 4c 4d

Esquema 4 [095] O composto 4d pode ser sintetizado por uma vinilação de 4,5-dibromo imidazol (4a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como acoplamento de Stille, seguido por desprotonação do nitrogênio com uma base forte, tal como NaH, e o ânion resultante pode ser acoplado com um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEGi2-2o~OMs (56) . Finalmente, os dois grupos vinila

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32/91 podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtOJsSiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

Esquema 5 [096] O composto 5e pode ser sintetizado por vinilação de 2,6-dibromoisonicotinato de metila (5a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Stille, seguido por redução seletiva do éster com uma fonte de hidreto adequada. O álcool resultante pode ser desprotonado com uma base forte, tal como NaH, e o ânion resultante pode ser acoplado a um polimero hidrofilico que possui um grupo de saida adequado, tal como ITI-PEG12-20-OMS (56) . Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtO) 3SÍH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

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33/91

es es

Esquema 6 [097] O composto 6f pode ser sintetizado por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Suzuki, entre 2,6-dibromoisonicotinato de metila (6a) e ácido 3-vinilfenilborônico (6b) , seguido por redução seletiva do éster por uma fonte de hidreto adequada. O álcool resultante pode ser desprotonado com uma base forte, tal como NaH, e, então, acoplado a um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEGi2-2o-OMs (56) . Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtO) sSiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

Esquema 7 [098] O composto 7c pode ser sintetizado por

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34/91 vinilação de 2-amino-4,6- dibromopirimidina (7a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, acoplamento de Stille, seguido por peguilação com um m-PEG que possui um grupo de saída adequado em uma extremidade, tal como m-PEG-i2-2o~OMs (56) . Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrolisados com um silano, tal como (EtO) sSiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

Sa fits

[099] O composto 8b pode ser sintetizado a partir de 2-oxo-l,2-di-hidropirimidina-5-carboxilato de etila (8a) por uma halogenação, com um reagente de halogenação, tal como POCI3 ou POBrs, seguido por substituição nucleofílica do halogênio com dialilamina. O éster pode ser reduzido seletivamente por uma fonte de hidreto adequada e o álcool resultante 8d transformado em um grupo de saída, tal como um halogênio, com um reagente adequado, tal como um reagente de halogenação, por exemplo, como PBrs. Um polímero hidrofílico com uma funcionalidade adequada, tal como um álcool, em uma

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35/91 extremidade, tal como m-PEG-i2-2o~OH, pode ser desprotonado por uma base forte, tal como NaH, e pode, então, gerar uma substituição nucleofilica na posição benzilica. Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrossililados com um silano, tal como (EtO) 3SÍH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt.

Br

9a

NH₂

Br'

Br

9b

[100] de 4,5-dibromo-l,2 composto 9b pode ser sintetizado a partir -diaminobenzeno (9a) , primeiramente por formação do anel imidazol seguido por halogenação em C2 com o uso de um reagente de halogenação, tal como HBr e Br2. 0 halogênio assim instalado pode ser substituído por um polimero hidrofilico que possui uma funcionalidade adequada, tal como uma amina, em particular, uma amina primária. Um exemplo de tal composto é m-PEG-12-20- NH2 (2-((0-metil-etileno-oxii2-2o) et1-ilamina). Os dois bromos aromáticos remanescentes podem passar por vinilação por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como a reação de Stille, para obter um composto de divinila 9c que pode ser hidrossililado com um silano, tal como ( (EtO) 3SÍH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt.

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Esquema 10 [101] O composto 10b pode ser sintetizado por alilação de metil 3-cloroiodobenzeno por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, acoplamento de Stille. O cloreto de 10b pode ser trocado por um metal, por exemplo, Mg, e, então, a espécie organometálica pode reagir com formato de etila para gerar o álcool benzilico 10c, que pode ser desprotonado por uma base forte, por exemplo, NaH, e, então, acoplado com um polimero hidrofilico que possui um grupo de saida adequado, tal como m-PEG-i2-2o-OMs (56) . Finalmente, as duas ligações duplas de lOd poderiam ser hidrossililadas com um silano, tal como (EtO) sSiH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt.

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sih «a uf

Esquema 11 [102] O composto 11 h pode ser sintetizado a partir de alilação de 3,5-dibromobenzonitrila (11a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Stille. O grupo ciano pode ser seletivamente reduzido por uma fonte de hidreto adequada. A amina resultante 11c pode ser acoplada com 3-bromobenzoato de metila, por uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento cruzado catalisado com metal, tal como uma reação catalisada com cobre ou uma reação catalisada com paládio, tal como um acoplamento cruzado de Buchwald, seguido por redução do éster por uma fonte de hidreto adequada. O álcool resultante lie pode ser, então, convertido em um grupo de saida, por exemplo, como um halogênio, tal como brometo com um reagente adequado, tal como um reagente de halogenação, por exemplo, como um reagente de brominação, tal como PBrs. Um polímero hidrofílico com uma funcionalidade adequada, tal como um álcool, em uma

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38/91 extremidade, tal como m-PEGi2-2o~OH, pode ser desprotonado por uma base forte, tal como NaH, e pode, então, gerar uma substituição nucleofilica na posição benzilica que forma 11 g.

Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrossililados com um silano tal como (EtO)sSiH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt.

ch₃

12a

12c

12b

12d

Esquema 12 [103] composto 12d pode ser sintetizado a partir de vinilação de 4,5-dicloro-9H-fluoren-9-amina (12a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo reação de Stille ou Suzuki, seguida por acoplamento com um polimero hidrofilico que possuiu um grupo de saida adequado tal como mPEG-i₂-₂o-OMs (56) . Finalmente as duas ligações duplas podem ser hidrossililadas com um silano tal como (EtO) sSiH e um catalisador, tal como um composto de platina tal como um catalisador de Karstedt para produzir 12d.

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?3& 13fe I

I

13d

Esquema 13 [104] O composto 13d pode ser sintetizado a partir de alilação de 4,6-diclorofenoxazina (13a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, reação de Stille, seguida por peguilação com um m-PEG que possui um grupo de saída adequado em uma extremidade, tal como m-PEG-i2-2o~OMs

(56) . Finalmente,	os	dois grupos vinila	de 13c podem	ser
hidrossililados,	com,	por exemplo,	((EtO)₃SiH, e	um
catalisador, tal	como	um catalisador de	platina, tal	como

catalisador de Karstedt para produzir 13d.

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Esquema 14 [105] O composto 14b pode ser sintetizado por alilação de 3,5-dibromobenzonitrila (14a) por meio de uma reação de acoplamento cruzado, tal como um acoplamento de Stille. O grupo ciano pode ser seletivamente reduzido por uma fonte de hidreto adequada. A amina resultante 14c pode ser alquilada com dois equivalentes de brometo de metil 3metoxicarbonilbenzila (14d), seguidos por redução do éster por uma fonte de hidreto adequada, por exemplo, LAH. O álcool

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41/91 resultante 14f pode ser transformado em um grupo de saída, tal como um halogênio, brometo com um reagente adequado, tal como um reagente de halogenação, por exemplo, PBrs. Um polímero hidrofilico com uma funcionalidade adequada, tal como um álcool, em uma extremidade, tal como m-PEG-i2-2o~OH, pode ser desprotonado por uma base forte, tal como NaH, e pode, então, gerar uma substituição nucleofílica na posição benzílica para produzir 14h. Finalmente, os dois grupos vinila podem ser hidrossililados com um silano, tal como (EtO) sSiH e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como um catalisador de Karstedt para produzir o silano 14i.

Esquema 15 [106] O composto 15b pode ser sintetizado por alilação de 4,4'-di-hidroxibenzofenona (15a) por meio de uma substituição nucleofílica de um reagente de alilação, tal como brometo de alila. O grupo carbonila pode ser reduzido por um doador de hidreto, seguido por halogenação com um reagente de

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42/91 halogenação, tal como PBrs. 0 acoplamento com 15e protegido nas funcionalidades de álcool por um grupo protetor estável em base (PG), selecionado dentre os grupos encontrados em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5 ^a edição, P. G. M. Wuts, Wiley, 2014, tal como o grupo tetrahidropiranila (THP), e um ileto de fosfônio obtido por reação de 15d com, por exemplo, um reagente fosforoso, tal como PI73P, seguido por tratamento com uma base forte, por exemplo, NaH, pode fornecer 15f. A desproteção para remover ambos os grupos protetores nos álcoois pode ser seguida por acoplamento com um polímero hidrofílico que possui um grupo de saída adequado, tal como m-PEGi2-2o-OMs (56) . Finalmente, as duas ligações duplas de 15h poderiam ser hidrossililadas com um silano, tal como (EtO) sSiH, e um catalisador, tal como um composto de platina, tal como catalisador de Karstedt para produzir 15i.

[107] Em algumas modalidades, a estrutura química (Fórmula 1) é, conforme representado no esquema 16, em que X é metila ou alquila inferior, isto é, Cl-8, R¹ a R⁶ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um alcóxi, arilóxi, halogênio, dialquilamino, um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo acilóxi, A¹ e A²são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CH2, O ou S, m é um número inteiro de 6 a 25, n¹ é um número inteiro de 1 a 3, n² é um número inteiro de 1 a 3.

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Esquema 16 [108] Em algumas modalidades, a estrutura química é, conforme representado no esquema 16, em que X é metila, R¹ a R⁶ são metóxi ou etóxi, m é um número inteiro de 12 a 20, n¹ e n² são ambos 3, e A¹ e A² são O.

[109] Em algumas modalidades, a estrutura química é, conforme representado no esquema 16, em que X é metila, R¹ a R⁶ são metóxi ou etóxi, m é um número inteiro de 12 a 20, n¹ e n² são ambos 1, e A¹ e A² são CH2.

[110] Além disso, a presente revelação referese a nanomateriais revestidos que compreendem resíduos de polímero hidrofílico dos ditos compostos químicos do esquema 1 a 16, em que um ou ambos os silanos ativados, até certo ponto, formaram ligações covalentes com a superfície do nanomaterial não revestido, tal como 1,2 ou mais ligações, conforme mostrado na Figura 2, em que X é OH, 0' ou uma ligação covalente a um oxigênio ligado à superfície.

[111] Os compostos químicos de acordo com a invenção podem formar revestimentos bioinertes de nanomateriais. Os nanomateriais podem possuir grupos reativos adequados em suas superfícies. Um exemplo de tal grupo reativo é o grupo hidroxila. Sem limitação, mas particularmente, o grupo Si-OH é adequado e também Fe-OH, Hf-OH, Zr-OH, Ta-OH e

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Ti-OH.

Em algumas modalidades da presente invenção, o dito nanomaterial é uma nanoestrutura.

[112] É frequentemente vantajoso ter uma alta densidade de revestimento na superfície, tal como mais de 0,1 resíduo de revestimento/nm² ou mais de 0,2 resíduo de revestimento/nm² ou mais de 0,5 resíduo de revestimento/nm² ou mais de 1 resíduo de revestimento/nm², como foi atingido na presente invenção (exemplo 12). Em particular, a resistência à interação de proteína depende de atingir a dita alta densidade de revestimento.

		[113]	Em algumas	modalidades,	o	nanomaterial	na
Figura	2	compreende	átomos de	silício.
		[114]	Em algumas	modalidades,	o	nanomaterial	na
Figura	2	compreende	átomos de	fósforo.
		[115]	Em algumas	modalidades,	o	nanomaterial	na
Figura	2	compreende	átomos de	silício e fósforo.
		[116]	Em algumas	modalidades,	o	nanomaterial	na

Figura 2 compreende átomos de ferro, háfnio, zircônio, tântalo, gadolínio, térbio, európio ou titânio.

[117] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende grupos quelantes.

[118] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais -P=O(OR¹) (OR²), em que R¹ e R² são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila.

[119] Em algumas modalidades, os nanomateriais

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45/91 na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem ions de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende grupos quelantes.

[120] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem ions de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais P=O(OR¹) (OR²), em que R¹ e R² são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila.

[121] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem ions de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais P=O(OR¹) (OR²), em que R¹ e R² são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila, e em que o revestimento compreende estruturas quimicas covalentemente ligadas do esquema 16, em que X é metila, um ou mais dentre R¹a R³ e/ou um ou mais dentre R⁴ a R⁶ são uma ligação covalente a um oxigênio superficial da nanoestrutura, em que os R¹ a R³e R⁴ a R⁶ remanescentes são metóxi, etóxi, OH ou O'; m é um número inteiro de 6 a 25; n¹ e n² são 3; e A¹ e A² são O.

[122] Em algumas modalidades, os nanomateriais na Figura 2 são nanoestruturas que compreendem ions de manganês paramagnéticos incorporados em nanoestruturas baseadas em uma estrutura ou arcabouço polimérico que compreende ou é adornado com pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais P=O(OR^1:l) (OR¹²), em que R¹¹ e R¹² são independentemente

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46/91 selecionados dentre uma carga negativa, H, alquila e arila, e em que o revestimento compreende estruturas químicas covalentemente ligadas do esquema 16, em que X é metila, um ou mais dentre R¹ a R³ e/ou um ou mais dentre R⁴ a R⁶ são uma ligação covalente a um oxigênio superficial da nanoestrutura, em que os R¹ a R³ e R⁴ a R⁶ remanescentes são metóxi, etóxi, OH ou 0'; m é um número inteiro de 12 a 20; n¹ e n² são 3; e A¹ e A² são 0.

[123] Em algumas modalidades, os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas compreendem um ou mais manípulos para conjugação.

[124] Em algumas modalidades, os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas compreendem um ou mais conjugados.

[125] Em algumas modalidades, os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas compreendem um ou mais peptídeos como conjugados.

[126] A presente revelação também se refere a composições, tais como composições farmacêuticas que compreendem uma pluralidade de nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção e também ao uso de tais composições de nanoestruturas revestidas como agentes de contraste ou agentes de imaginologia de utilidade clínica, em particular, o uso como agentes de contraste para MRI.

[127] As nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção, em sua forma carregada de manganês ou gadolínio, têm as propriedades de baixa toxicidade, com uma dose tolerada de 400 pmol/kg em camundongos, e alta relaxividade (25/mM/s), o que torna as mesmas úteis como agentes de contraste para exames por MRI de organismos (ou partes de organismos), tal

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47/91 como um mamífero, tal como um ser humano.

[128] A combinação das propriedades de alta relaxividade e de tamanho adequado para essas modalidades da invenção, em que o diâmetro hidrodinâmico, conforme medido por DLS, é maior que 3 nm, ou maior que 4 nm, ou maior que 5 nm, torna as composições que compreendem as nanoestruturas revestidas da presente invenção adequadas para imaginologia de tumores, em particular tumores sólidos por MRI. A alta relaxividade e o bom contraste fornecidos na presente invenção também possibilitam o uso das ditas nanoestruturas revestidas como agentes de contraste para imaginologia anatômica geral, por exemplo, angiografia das artérias coronárias finas do coração, artérias carótidas, artérias renais ou a aorta.

[129] Em algumas modalidades da presente invenção, uma solução, tal como uma formulação farmaceuticamente aceitável das nanoestruturas revestidas, é administrada a um sujeito, tal como um ser humano, por uma via parenteral, tal como via intravenosa, e o sujeito é submetido a uma investigação por MRI.

[130] A imaginologia das estruturas na cabeça, órgãos internos, tal como fígado, pâncreas e intestinos, ou extremidades é também de interesse. A imaginologia do cólon pode ser atingida por administração intravenosa. Para imaginologia do estômago, fígado e do intestino delgado, é concebível administrar o agente de contraste por via oral.

[131] Visto que as nanoestruturas revestidas da presente invenção têm as propriedades de alta relaxividade e baixa toxicidade, é concebível usar o material para etiquetagem celular. Nesse caso, as células, por exemplo, células-tronco ou macrófagos, são carregadas com as

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48/91 nanoestruturas revestidas externamente a um corpo de mamífero, por exemplo, um corpo de ser humano, e, então, inseridas no dito mamífero e uma imagem é gerada por varredura por MRI. É, então, possível acompanhar as células conforme são transportadas através do organismo.

[132] 0 uso in vivo das nanoestruturas revestidas desta invenção exige que as mesmas sejam formuladas de uma forma farmacologicamente aceitável de acordo com a melhor prática bem conhecida por aqueles versados na técnica. 0 modo preferencial de administração é parenteral, em particular, a via intravenosa é vantajosa. Entretanto, a administração intra-arterial pode ter vantagens sob certas circunstâncias, tal como quando um alto contraste local é desejado. A administração parenteral frequentemente exibe uma formulação líquida. Água é um solvente preferencial para colocar as nanoestruturas revestidas da presente invenção em solução, mas um ou mais cossolventes ou aditivos podem ser adicionados em 0,1 a 10% (vol/vol) para melhorar a estabilidade da solução. Os cossolventes aceitáveis são álcoois como etanol ou glicerol; polímeros biocompatíveis como polietileno glicol ou álcool polivinílico; sulfóxido de dimetila; ou N-metil pirrolidinona. Pode ser também vantajoso adicionar um ou mais osmorreguladores, como cloreto de sódio, manitol, sorbitol, lactose, glicose ou outros açúcares ou álcoois de açúcar. É desejável que a formulação seja iso-osmótica ou um tanto hiperosmótica aos fluidos corporais. De preferência, a solução para uso intravenoso tem uma osmolaridade de 270 a 2.000 mOsm, ou 280 a 1.000 mOsm, ou 280 a 500 mOsm. Muitos dos ditos aditivos podem também atender à função de crioprotetores, aumentando a eficiência de reconstituição após secagem por

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49/91 congelamento. Pode também ser vantajoso adicionar eletrólitos para reduzir os efeitos fisiológicos da solução injetada. Os eletrólitos preferenciais são uma combinação de sais não tóxicos de sódio, cálcio e/ou magnésio. A regulação do pH da solução injeção é preferencial e o tampão adequado para injeção pode ser contemplado. Um tampão preferencial é Tris-HCl. Antioxidantes, tais como, porém sem limitação, sulfito, ditionito e/ou tiossulfato, podem ser também adicionados para melhorar a vida útil da composição.

[133] A concentração das nanoestruturas pode ser descrita de muitas formas diferentes, mas as duas mais relevantes são concentração de massa dada como g/1 de solução e concentração de manganês em mmol/1 de solução. As faixas de concentração de manganês nas formulações que são adequadas para administração como um agente de contraste variam de 1 a 500 mM, ou 10 a 300 mM, ou 10 a 200 mM, ou 10 a 100 mM, ou 20 a 80 mM. Quando dadas como uma concentração de massa e assumindo-se que a razão entre fósforo e manganês é em torno de 10, as concentrações de massa que são adequadas para formulação de agente de contraste estão na faixa de 0,5 a 300 g/1, ou 25 a 300 g/1, ou 50 a 300 g/1, ou 100 a 300 g/1.

[134] Uma modalidade da presente invenção constitui uma formulação farmaceuticamente aceitável de uma pluralidade de nanoestruturas de acordo com a presente invenção para administração intravenosa com uma concentração de manganês entre 10 e 100 mM e uma razão molar entre fósforo e manganês de 7 a 20.

[135] Uma modalidade da presente invenção constitui uma formulação farmaceuticamente aceitável de uma pluralidade de nanoestruturas de acordo com a presente

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50/91 invenção para administração intravenosa com uma concentração de manganês entre 40 e 80 mM e uma razão molar entre fósforo e manganês de 7 a 15.

[136] Algumas modalidades da presente invenção constituem composições que compreendem uma pluralidade de nanoestruturas revestidas de acordo com a presente invenção.

[137] Em algumas modalidades da presente invenção, os nanomateriais revestidos ou nanoestruturas revestidas compreendem um isótopo radioativo diagnosticamente útil, tal como um isótopo emissor de gama adequado para imaginologia por SPECT, tal como Tc ou um isótopo emissor de positron adequado para imaginologia por PET, tal como ⁶⁸Ga.

[138] A presente invenção refere-se, ainda, a um método para produzir os ditos compostos químicos de revestimento de acordo com a presente invenção. Pode haver muitas opções concebíveis por um versado na técnica para a produção das ditas estruturas químicas, entretanto, devido à natureza sensível dos silanos ativados, os mesmos devem ser introduzidos posteriormente no processo, tal como na última etapa.

[139] As estruturas químicas de acordo com a presente invenção podem ser obtidas por um método que compreende hidrossililação como a última etapa química.

[140] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o método para obter os compostos químicos de acordo com a invenção compreende uma etapa de separação extrativa na penúltima etapa química.

[141] De acordo com outra modalidade, o método pode compreender uma sequência de operações que envolvem extração com um hidrocarboneto, adicionar um sal inorgânico e

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51/91 uma extração com um solvente imiscível em água polar, tal como acetato de etila, na penúltima etapa química.

[142] Além disso, a presente revelação referese a um método para produzir os nanomateriais ou nanoestruturas revestidas de acordo com a invenção. Em geral, o mesmo envolve fornecer o nanomaterial ou nanoestrutura não revestida em um solvente adequado, tal como um solvente polar, tal como um solvente que compreende água ou um álcool, tal como etileno glicol, ou um solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila, como uma suspensão ou uma solução. Em uma segunda etapa, um composto químico de acordo com a invenção (um precursor de revestimento) é colocado em contato com a dita solução ou suspensão e, opcionalmente, na presença de um aditivo ou o pH é ajustado para longe de neutro, seguido por aquecimento da mistura resultante por um tempo especificado. Quando o propósito é produzir um agente de contraste de MRI, uma etapa de adicionar uma fonte de manganês, por exemplo, um sal de manganês (II) , por exemplo, cloreto de manganês (11) , é introduzida. Os inventores concluíram, consultar o exemplo 19, que um rendimento muito melhor de nanoestruturas revestidas pode ser obtido se ureia, carbonato de amônio, ou amônia for usada como um aditivo durante o processo de revestimento. Os rendimentos mais altos são obtidos na presença de ureia. 0 aprimoramento pode ser tão grande quanto um fator de 20. Os inventores também concluíram que o rendimento de nanoestruturas revestidas é aprimorado quando o precursor de revestimento é adicionado lentamente, tal como durante diversas horas, tal como de 5 a 20 horas. Concluiu-se que para obter melhor capacidade de quelação de manganês das nanoestruturas revestidas finais, a mistura de

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52/91 reação deve ser aquecida por um periodo de tempo prolongado, tal como 24 a 168 h, ou 48 a 120 h, ou 80 a 110 h a uma temperatura de 80 a 120 °C, ou 90 a 100 °C.

[143] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com ureia como um aditivo.

[144] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com ureia como um aditivo a uma concentração entre 0,1 e 1 M.

[145] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com ureia como um aditivo a uma concentração entre 0,4 e 0,6 M.

[146] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com carbonato de amônio ou amônia como um aditivo a uma concentração entre 0,1 e 1 M.

[147] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado com uma mistura de água e etileno glicol como solvente.

[148] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado durante diversas horas.

[149] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado durante 5 a 20 horas.

[150] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado durante 8 a 12 horas.

[151] O método para revestir nanoestruturas pode ser realizado de modo que o precursor de revestimento seja adicionado a uma temperatura entre 80 e 100 °C.

[152] O método para revestir nanoestruturas pode

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53/91 ser realizado de modo que, após o precursor de revestimento ter sido adicionado, a temperatura seja mantida entre 90 e 110 °C por entre 80 e 120 h.

[153] As nanoestruturas podem ser purificadas por filtração, tal como filtração de fluxo tangencial.

[154] As nanoestruturas podem ser purificadas por filtração de fluxo tangencial, primeiramente através de um filtro com poros grandes para remover impurezas indesejavelmente grandes e, então, coletadas como uma solução de retentado em um filtro pequeno, em quem resíduos de solvente e impurezas de molécula pequena são removidas.

[155] As nanoestruturas podem ser purificadas por filtração de fluxo tangencial, primeiramente através de um filtro com um valor de corte nominal de 50 a 100 kDa para remover impurezas indesejavelmente grandes e, então, coletadas como uma solução de retentado em um filtro com um corte nominal de valor 10 kDa ou menores, em que resíduos de solvente e impurezas de molécula pequena são removidos.

MODALIDADES ESPECÍFICAS [15 6] 1. Um composto químico que compreende um núcleo, pelo menos um resíduo de polímero hidrofílico e pelo menos dois grupos de ancoramento, em que cada grupo de ancoramento compreende um grupo silano ativado.

[157] 2. Um composto químico, de acordo com a modalidade 1, em que o núcleo é um núcleo aromático.

[158] 3. Um composto químico de acordo com a modalidade 1, em que o núcleo é um núcleo carbocíclico não aromático.

[159] 4. Um composto químico, de acordo com a modalidade 3, em que o núcleo é um heterociclo.

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54/91 [160] 5. Um composto químico, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que os grupos de ancoragem têm a seguinte fórmula geral -A- (CH2) _nSiY3, em que A é uma ligação covalente, CH2 ou O, n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo alcóxi, um grupo arilóxi, um halogênio, um grupo dialquilamino, um a heterociclo contendo nitrogênio e um grupo acilóxi, em que os pelo menos dois grupos de ancoragem podem ser iguais ou diferentes.

[161] 6. Um composto quimico, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o residue de polimero hidrofilico é PEG (polietileno glicol).

[162] 7. Um composto quimico, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o residue de polimero hidrofilico é mPEG (polietileno glicol com terminação metila).

[163]		8 .	Um	composto	quimico, de	acordo com
modalidade 6 ou	7,	em	que	o residue	de polimero	hidrofilico
tem um comprimento	de	cadeia de 10 a	500 residues	de etileno
glicol.
[164]		9.	Um	composto	quimico, de	acordo com
modalidade 6 ou	7,	em	que	o residue	de polimero	hidrofilico
tem um comprimento	de	cadeia de 10 <	a 50 residues	de etileno
glicol.
[165]		10 .	. Uma	mistura	de composto	quimico, de

acordo com modalidade 6 ou 7, em que os comprimentos de cadeia dos residues de polimero hidrofilico estão entre 6 e 25, com 16 sendo os residues de etileno glicol mais abundantes.

[166] 11. Uma nanoestrutura revestida que compreende revestido dos compostos quimicos, de acordo com

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55/91 qualquer uma das 1 a 9, em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura.

[167] 12. Uma nanoestrutura revestida que compreende uma mistura, de acordo com modalidade 10, em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo de nanoestrutura.

[168] 13. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com modalidade 11 ou 12, em que a nanoestrutura compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organo-oxissilano.

[169] 14. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 11 ou 12, em que a nanoestrutura é caracterizada por compreender uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais que têm a fórmula geral -P=O(OR^1:L) (OR¹²), em que R¹¹ e R¹² são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, um grupo alquila e um grupo arila, em que a estrutura polimérica compreende, ainda, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organooxissilano .

[170] 15. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 2 a 50 nm.

[171] 16. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 3 a 10 nm.

[172] 17. Uma nanoestrutura revestida, de acordo

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56/91 com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 3 a 7 nm.

[173]

18. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 10 a 50 nm.

[174]

19. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 14, em que o diâmetro hidrodinâmico da nanoestrutura revestida é 10 a 20 nm.

[175]

20. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 19, que compreende, ainda, um íon de manganês(II) ou um de gadolínio(III).

[176]

21. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com modalidade 20, em que a razão molar de P/Μη é 5 a 20.

[177]

22. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com modalidade 20 ou 21, em que a razão molar de Si/Μη é 4 a .

[178]

23. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 22, em que a nanoestrutura compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e em que os íons de manganês são coordenados aos grupos fosfonato.

[179]

24. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 19, que compreende, ainda, um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia.

25. Um método para obter uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 11 a 19, que compreende as etapas de [181] [182] fornecer uma nanoestrutura; e colocar a dita nanoestrutura em contato

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57/91 com pelo menos um dos compostos químicos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou com uma mistura de acordo com a modalidade 10.

[183] 26. Um método para obter uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 23, que compreende as etapas de [184] - fornecer uma nanoestrutura que compreende uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal;

[185] - colocar a dita nanoestrutura em contato com pelo menos um dos compostos químicos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou com uma mistura de acordo com a modalidade 10; e [186] - colocar a dita nanoestrutura em contato com íons de manganês ou íons de gadolínio.

[187] 27. Um método, de acordo com a modalidade 25 ou 26, que compreende, ainda, uma etapa em que as nanoestruturas são purificadas por ultrafiltração.

[188] 29. Um método para obter uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, que compreende as etapas de [189] - fornecer uma nanoestrutura que compreende grupos bisfosfonato geminais;

[190] - colocar a dita nanoestrutura em contato com pelo menos um dos compostos químicos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9, ou com uma mistura de acordo com a modalidade 10; e [191] - colocar as ditas nanoestruturas em contato com um radionuclídeo para imaginologia e/ou

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58/91 radioterapia .

[192] 30. Um método, de acordo com a modalidade

29, que compreende, ainda, uma etapa em que as nanoestruturas são purificadas por ultrafiltração.

[193]	31. Uma	composição	que compreende	uma
nanoestrutura	revestida, de	acordo com qualquer uma	das
modalidades 11	a 19.
[194]	32. Uma	composição	que compreende	uma
nanoestrutura	revestida, de	acordo com qualquer uma	das
modalidades 20	a 23.
[195]	33. Uma	composição	que compreende	uma

nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24.

[196] 34. Uso de uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 2 0 a 23, ou uma composição, de acordo com a modalidade 32, como um agente de contraste de MRI.

[197] 35. Uso de uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, como um agente de imaginologia por PET e/ou SPECT.

[198] 36. Uso de uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, em radioterapia.

[199] 37. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com qualquer uma das modalidades 20 a 23, ou uma composição, de acordo com a modalidade 32, para uso como um agente de contraste de MRI.

[200] 38. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, para uso em imaginologia por PET e/ou SPECT.

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59/91 [201] 39. Uma nanoestrutura revestida, de acordo com a modalidade 24, ou uma composição, de acordo com a modalidade 33, para uso em radioterapia.

EXEMPLOS:

DETALHES EXPERIMENTAIS GERAIS.

[202] SIR-200 foi adquirido junto à Resintech, EUA (resintech.com) e ativado por Na2S, lavado cuidadosamente e seco antes do uso.

[203] Acrônimos: Dimetil formamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) , diclorometano (DCM), politetrafluoroetileno (PTFE), acetato de etila (EtOAc), metanol (MeOH), etanol (EtOH), acetato de potássio (KOAc), acetonitrila (MeCN), hidreto de aluminio e litio (LAH).

EXEMPLO 1: SÍNTESE DE COMPOSTO 6, 1-[(Q-METIL(ETILENO-0X1) 12-20_____METIL] -3, 5-BIS [ (PROP-3-TRIETOXISSILIL-1IL)ΟΧΙ]BENZENO

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60/91 m=12 a 20, 16 mais prevalentes.

[204] Exemplo la: Composto 2, alilbenzoato de 3,5—dialilóxi. Ácido 3,5-di-hidroxi benzoico (1) (100 g, 0,65 mol) foi dissolvido em DMF (500 ml), sob nitrogênio, em um reator de 2 1 agitado com um agitador de aço inoxidável com 4 lâminas. Carbonato de potássio (345 g, 2,5 mol, Fw= 138,2 g/mol) foi adicionado por colher, tentando evitar formação de torta. A temperatura se elevou de 22 a 34 °C e a mistura espessou. O reator foi ajustado com um condensador espiral e a temperatura de camisa foi definida em 50 °C. Brometo de alila (344 g, 246 ml, 2,85 mol, d=l,40 g/ml, Mw=121 g/mol) foi preenchido em um funil de gotejamento de equalização de pressão de 250 ml e ajustado ao reator. Quando a temperatura interna atingiu 47 °C, a adição foi iniciada com porções de 25 ml para as primeiras porções de 150 ml e, então, 50 ml. A temperatura interna foi deixada chegar ao pico (50 a 57 °C) e cai de volta um grau ou até 55 °C antes da adição seguinte. Tempo de adição total 2 h 15 min. A mistura de reação foi deixada em agitação com uma temperatura de camisa de 50 °C até o dia seguinte. A pasta fluida foi removida através da válvula inferior (lavada com 60 ml de DMF) e coletada em uma garrafa de lie passada através de um filtro de fibra de vidro em um funil de Buchner. A torna foi lavada com 3 x 60 ml de DMF. O reator foi limbo com água, e a solução de DMF foi reintroduzida. O reator foi ajustado com uma cabeça de destilação com um condensador espiral vertical eficaz. A pressão foi reduzida no reator (vácuo central, cerca de 20 mbar) e o DMF foi removido por destilação em um ritmo acelerado com uma temperatura de camisa gradualmente aumentada de 70 a 85 °C, temperatura liquida de 53 a 75 °C e uma temperatura de vapor de 50 a 53 °C. O

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61/91 subproduto carbonato de alil potássio precipita como um óleo conforme o DMF é removido. 0 residue foi drenado através da válvula inferior enquanto ainda morno e coletado em um frasco de RB de 500 ml. O carbonato de alila solidifica em massas informes quando deixado no congelador de um dia para o outro. Os óleo/sólidos foram transferidos para tubos de centrifugação de 4 x 50 ml e centrifugados. O produto de sobrenadante foi decantado. Rendimento 142 g, 518 mmol, 80%. RMN de ^-H (400 MHz, CDCls) : δ= 7,23 (s, 2H) , 6,70 (s, 2H) , 6,05 (m, 3H) , 5,42 (m, 3H) , 5,30 (m, 3H) , 4,81 (d, J = 5,58 Hz, 2H) , 4,55 (d, J = 5, 20 Hz, 4H) .

[205] Exemplo lb: Composto 3, 3,5-dialiloxi benzilálcool. Um reator encamisado de 2 1 foi encaixado a um condensador eficaz e um agitador de duas lâminas revestidas com PTFE. O espiral de resfriamento do condensador foi conectado a um controlador de temperatura de óleo de silicio independente. O sistema foi seco a vácuo com a temperatura de camisa definida em 130 °C por algumas horas e, então, o sistema foi preenchido com nitrogênio e deixado resfriar. Éter metil t-butilico (MTBE, 1,5 1) foi canulado para o reator através de um septo de silicone. Péletes de hidreto de aluminio e litio (20 g, 0,158 mol, Fw=37,95) foram adicionados, o primeiro verificando que há apenas hidratação menor no sistema e, então, o restante. A temperatura elevou-se cerca de um grau. Os péletes não dissolvem. O éster do exemplo la (210 g, 0,766 mol) foi dissolvido em MTBE seco (500 ml) sob nitrogênio em um funil de adição. O funil de adição foi encaixado ao reator. A temperatura de camisa foi definida em 28 °C e a temperatura do condensador foi definida em 5 °C. Quando a temperatura interna atingiu 25 °C, o material de partida foi adicionado em pequenas

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62/91 porções através do funil de adição. A reação é altamente exotérmica, e a temperatura eleva-se imediatamente após a adição. Assim que a temperatura tiver chegado ao pico, a porção pequena seguinte pode ser adicionada. A adição demorou 2 h e a temperatura máxima foi 34 °C. Após 1 h de agitação, a temperatura de camisa foi definida em 0 °C e, quando a temperatura interna atingiu 5 °C, água (20 ml) foi adicionada muito cuidadosamente (3 x 0,1, 0,2, 0,2, 0,3, 0,3, 0,4, 0,4, 0, 5, 0,5, 4x0,6, 3 x 1, 1,5, 5, 5 ml) . A reação com as primeiras gotas é muito violenta. A temperatura foi deixada cair até 5 °C após cada porção. Tempo de adição total 1 h 10 minutos. Nenhum pélete de LÍAIH4 estava visivel antes do movimento. 20 ml de NaOH aquoso a 15% (p/v) foram adicionados, seguidos por mais 60 ml de água. A suspensão foi agitada por 15 min e, então, a temperatura foi definida a 20 °C, e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. Um precipitado granular branco foi formado. MgSCh anidro (150 g) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada por mais uma hora. A pasta fluida foi drenada através da válvula inferior e filtrada em filtro de fibra de vidro (GF/A). A torta foi lavada duas vezes com 300 ml de MTBE e os filtrados combinados foram evaporados em um evaporador giratório. Rendimento 161,7 g, 96%. RMN de ⁴H (400 MHz, CDCI3) : δ= 6,54 (bs, 2H) , 6,43 (s, 1H) , 6,05 (m, 2H) , 5,42 (d, J = 17,69 Hz, 2H) , 5,29 (d, J = 9,65 Hz, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 4,52 (d, J = 5,15 Hz, 4H) .

[206] Exemplo lc: Composto 4, 3,5-dialiloxi benzilbrometo. Um reator encamisado de 2 1 com controlador de temperatura foi encaixado a um septo e um agitador de duas lâminas revestido com PTFE. O sistema foi preenchido com nitrogênio e o dialiloxi benzilálcool 3 do exemplo lb (42,2 g,

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63/91

0,192 mol) em DCM (500 ml) foi introduzido no reator. Ο controlador de temperatura foi ajustado em 0 °C e, quando a temperatura interna atingiu 2 °C, PBrs (22,3 ml, 64,3 g, 0,238 mol, 1,24 equivalente, Mw=270,69) foi adicionado em porções com uma seringa através do septo. A reação é moderadamente exotérmica, mas a temperatura não deve ser elevada acima de 5 °C. Tempo de adição total 30 minutos. Após 5 minutos, a reação foi bruscamente arrefecida pela adição de NaHCOs sólido (36 g, 0,43 mol Fw: 84,01) . A temperatura elevou-se de 1 a 12 °C com um inicio lento. Após 30 minutos, 22 g de MgSCú anidro foram adicionados e, então, 90 g de silica. A mistura foi removida por sifão (a silica danifica a válvula inferior se usada) e filtrada através de um filtro de fibra de vidro. A torta do filtro foi lavada com 2 x 100 ml de DCM e evaporada com uma temperatura de banho de 20 °C. O produto é sensivel a temperatura, mantido em geladeira ou congelador. O produto foi obtido como um óleo castanho (50 g, 0,177 mol, 92% de rendimento. RMN de ^-H (400 MHz, CDCls) : δ = 6,56 (d, J = 2,29 Hz, 2H) , 6,44 (t, J = 2,05 Hz, 1H) , 6,05 (m, 2H) , 5,42 (dq, J = 17,10, 0,95 Hz, 2H) , 5,30 (dq, J = 10,13, 1,90 Hz, 2H) , 4,52 (dt, J = 5,13, 1,71 Hz, 4H) , 4,41 (s, 2H) .

[207] Exemplo ld: Composto 5,1-[ω-metil(etileno-oxi) 12-20 metil]-3,5-bis [ (prop-2-en-l-il) oxijbenzeno.

Como uma preparação, m-PEG-i2-2o-OH (polidisperso) foi seco por aquecimento a 40 °C a vácuo de um dia para o outro em um frasco de fundo redondo. O reator foi seco a vácuo com a temperatura de camisa definida em 130 °C por lhe, então, o sistema foi preenchido com nitrogênio e deixado resfriar. NaH (10,1 g, 0,25 mol, 60% é óleo mineral, 1,1 equivalente) foi carregado no reator seguido por THF (230 ml, anidro) que foi transferido

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64/91 de uma garrafa sure-seal ao reator por meio de uma agulha com extremidade dupla. 0 controlador de temperatura foi ajustado em 0 °C. Quando a temperatura interna estava abaixo de 2 °C, uma solução de m-PEGi2-2o-OH (173,9 g, 0,23 mol, 1,0 equivalente) em THF (115 ml, anidro) foi adicionada por gotejamento durante 15 minutos com a temperatura elevando-se até 7 °C. A agitação continuou por mais lhe, então, o controlador de temperatura foi ajustado a 10 °C. Uma solução do dialiloxi benzilbrometo do exemplo lc (65 g, 0,23 mol) em THF (45 ml, anidro) foi preenchida em um funil de adição. O funil de adição foi encaixado ao reator, e a solução foi adicionada durante 15 minutos. A temperatura interna elevouse até 17 °C. O controlador de temperatura foi ajustado a 18 °C e a agitação continuou por mais 2 horas. Depois disso, a mistura de reação foi resfriada até 5 °C, e a reação foi bruscamente arrefecida por adição por gotejamento de solução de HC1 0,1 M (230 ml), atingindo um pH de 5,5. A mistura foi deixada amornar até a temperatura ambiente, seguido pela evaporação do solvente orgânico. O produto cru foi diluído com água até o volume de 800 ml. NaCl sólido (32,5 g) foi adicionado, seguido pela adição de heptano (200 ml) e tolueno (30 ml), e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi removida, e o procedimento de extração repetido outras 3 vezes. A fase aquosa foi, então, extraída com EtOAc (200 ml x 3) . As fases de EtOAc combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e evaporadas, produzindo o composto 5 (170 g, 78% de rendimento) como um gel amarelado. RMN de ^-H (400 MHz, CDCls) : δ = 6,52 (d, J = 1,98 Hz, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 5,41 (d, J = 17,13 Hz, 2H) , 5,28 (d, J = 10,28 Hz, 2H) , 4,51 (m, 6H) , 3,71-3,58 (m, 54H) , 3,55 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) .

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65/91 [208] Exemplo le: Composto 6,1-[ω-metil(etileno-oxi) 12-20 metil]-3,5-bis [ (prop-3-trietoxissilil-lil)oxi]benzeno. Um reator encamisado de 2 1 com controlador de temperatura foi encaixado a um septo e um agitador de duas lâminas revestido com PTFE. 0 sistema foi preenchido com nitrogênio e 3,5-dialiloxibenziloxi PEG 5 do exemplo ld (170,0 g, 178,3 mmol) e tolueno seco (700 ml, transferência por agulha) e trietoxissilano (136,9 ml, 121,9 g, 0,713 mol, 4,0 equivalentes). A temperatura de banho foi definida em 40 °C. Catalisador de Karstedt (5 ml, 2% em xilenos). A temperatura atingiu o pico a 59 °C. Quando a temperatura retornou a 40 °C, mais solução catalisadora (1,0 ml) foi adicionada e nenhuma alteração de temperatura foi observada. Deixada de um dia para o outro à temperatura ambiente. RMN de ^-H do produto cru mostrou o desaparecimento dos prótons olefínicos, e o aparecimento do grupo trietoxissilila na molécula. O solvente foi, então, evaporado, e o silano em excesso foi removido por evaporação com tolueno anidro (60 ml) . O produto foi dissolvido em tolueno (400 ml) desgaseifiçado com 3 ciclos de vácuo/nitrogênio e agitado com SIR-200 ativado (180 g) por 4 dias. A filtração e a evaporação geraram 190,0 g (148,7 mmol, 83% de rendimento) de 6 como um óleo pálido (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 2: SÍNTESE DE COMPOSTO 14, 5,5’-BIS[ω-metil(ETILENO-OXI) 12-20 METIL] -3,3' -BIS [ (PROP—3—TRIETOXISSILIL—1— IL)OXI]-l,l'—BIFENILA.

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EXEMPLO 2A: COMPOSTO 8, ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3BROMO-5-HIDROXIBENZOICO.

[209] A uma solução de 7 (1,00 g, 4,38 mmol) em EtOH (9 ml), SOCI2 (1,08 g, 0,80 ml, 8,76 mmol, 2,0 eq) foi adicionado por gotejamento a 0°C. Quando a adição foi concluída, a mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro.

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67/91 solvente foi, então, removido sob pressão reduzida, e o resíduo amarelo foi passado através de um filtro curto de silica (heptano:EtOAc = 20:1) para obter o produto desejado 8 como cristais brancos (1,06 g, 4,32 mmol, 99% de rendimento). RMN de ⁴Η e ¹³C em conformidade com a referência literária [Tetrahedron 2016, 72, 3.567 a 3.578].

[210]

Exemplo 2b: Composto 9, éster etílico de ácido 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzoico. Um frasco Schlenk seco com chama foi carregado com 8 (1,68 g, 6,88 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,94 g, 7,57 mmol, 1,1 eq), PdC12(dppf) , DCM (281,1 mg, 0,34 mmol, 0,05 eq) e KOAc (2,05 g, 20,65 mmol, 3,0 eq) sob atmosfera de nitrogênio, seguidos por dioxano seco e desgaseifiçado (35 ml) . A mistura resultante foi aquecida até 80 °C por 20 h. Após resfriar a mesma até a TA, a mesma foi filtrada através de um filtro de celite com o auxílio de EtOAc e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida curta (heptano:EtOAc = 4:1) para obter o produto desejado 9 em rendimento quantitativo como um sólido amarelado. RMN de ⁴Η (400 MHz, CDCls) : δ =8,04 (s, 2H) , 7,63 (s, 2H) , 7,46 (s, 1H) ,

4,38 (q, J = 7,07 Hz, 2H) , 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3H) , 1,36 (s, 12H) .

[211]

Exemplo 2c:

Composto

3,3 dietoxicarbonil-5,5'-di-hidroxi-1,1'-bifenila. Em um frasco

Schlenk seco por chama, 9 (2,01 g, 6,88 mmol) foi dissolvido em THF anidro (30 ml), e 8 (1,83 g, 7,48 mmol, 1,1 equivalente) foi adicionado à solução. Pd(PPh3)4 (0,803 g, 0,69 mmol, 0,1 equivalente) e uma solução aquosa desgaseificada de K2CO3 2 M (13,8 ml, 27,5 mmol) foram sequencialmente adicionados à mesma, e a mistura foi refluxada por 48 h. DCM (15 ml) foi

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68/91 adicionado e a camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes. Após a secagem com MgSO4, o produto foi purificado por cromatografia rápida (heptano:EtOAc = 3:2) para fornecer 10 (1,92 g, 5,81 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de ^XH (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,05 (s, 2H), 7,58 (s, 2H),

7,38 (s, 2H) , 7,25 (s, 2H) , 4,33 (q, J = 7,25 Hz, 4H) , 1,33 (t, J = 7,07 Hz, 6H) .

[212] Exemplo 2d: Composto 11, 3,3'-Dialiloxi5,5'-dietoxicarbonil-1,1'-bifenila. A uma suspensão do diol 10 (630,0 mg, 1,91 mmol) e K2CO3 (1,33 g, 9,54 mmol, 5,0 equivalentes) em MeCN seco (7 ml), foi adicionado brometo de alila (0,67 ml, 7,63 mmol, 4,0 equivalentes) e a solução resultante foi refluxada por 20 h e, então, filtrada através de celite, lavando com EtOAc. Após a evaporação de solvente, o resíduo foi passado através de um filtro de silica curto

(heptano:EtOAc =	3:2) para	obter 12 (767,0 mg,	1,87 mmol, 98
% de	rendimento)	como um	óleo incolor.	RMN de	!H (400	MHz,
CDCls	): δ = 7,89	(s, 2H) ,	7,60 (s, 2H) ,	7,36 (	s, 2H),	6, 15-
6, 05	(m, 2H) , 5,4	8 (d, J =	17,15 Hz, 2H)	, 5, 35	(d, J =	10, 61
Hz, 2H) , 4,66 (d,	J = 5,30	Hz, 4H), 4,42	(q, J =	7,07 Hz,	4H) ,
1,43	(t, J = 7,25	Hz, 6H).

[213] Exemplo 2e: Composto 12, 3,3'-Dialiloxi5,5'-di-hidroximetil-1,1'-bifenila. A uma solução de 11 (500,0 mg, 1,22 mmol) em tolueno (15 ml), Red-Al (1,59 ml, 4,87 mmol, 4,0 eq) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 1 h, a reação foi bruscamente arrefecida de acordo com constituição de Fieser (J. Org. Chem. 1953, 18, 1.190). O filtrado coletado foi passado em um filtro de silica curto (heptano:EtOAc = 1:1 -> 1:4) para obter 12 (332,0 mg, 1,02 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco. RMN de ^-H

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69/91

(400 MHz, CDCI3) : δ = 7,18	(s, 2H) , 7,07	(s,	2H) , 6,95 (s, 2H) ,
6, 14	- 6,	05 (m,	2H) , 5,45	(d, J = 17,2	Hz,	2H) , 5, 32 (d, J =
10, 6	Hz,	2H) (q,	, J = 7,07	Hz, 2H) , 4,74	(s,	4H), 4,61 (d, J =
4,5	Hz,	4H) .
		[214]	Exemplo 2f: Composto	13, 5,5' -bis [w-

metil (etilenoxi) 12-20 metil] -3,3' - [ (prop-2-en-l-il) oxi] -1,1'bifenila. A uma solução de 12 (70,0 mg, 0,214 mmol) em THF (1,0 ml), NaH (21,4 mg, 0,536 mmol, 2,5 eq) foi adicionado a 0 °C, e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos após os quais uma solução de 56 do exemplo 16 (340,8 mg, 0,407 mmol, 1,9 eq) em THF (1,0 ml) foi adicionada à mesma temperatura. Permitiu-se que a mistura resultante fosse, então, amornada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A suspensão foi, então, bruscamente arrefecida com H2O (0,1 ml) e o solvente evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM -> DCM:MeOH = 95:5) para obter 13 como um óleo laranja (222,3 mg, 58% de rendimento). RMN de !H (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,13 (s, 2H) , 7,05 (s, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 6,09 (m, 2H) , 5,45 (d, J = 18,81 Hz, 2H) , 5,30 (d, J = 10,45 Hz, 2H) , 4,59 (m, 8H) , 3, 78-3, 59 (m, 65H) , 3,55 (m, 2H) ,

3,39 (s, 3H) .

[215] Exemplo 2g: Composto 14, 5,5'-bis[ω-metil(etileno-oxi) 12-20 metil]-3,3'-bis [ (prop-3-trietoxissilil-lil)oxi]—1,1'—bifenila. A uma solução de 13 (222,3 mg, 0,124 mmol) e trietoxissilano (84,8 mg, 95,3 pl, 0,497 mmol, 4,0 eq) em tolueno (1,5 ml), catalisador de Karstedt (16,6 pi, 2,1 a 2,3% em mol em xileno) foi adicionado e a solução resultante foi aquecida até 40 °C de um dia para o outro. A reação foi monitorada por RMN de ^-H após o desaparecimento dos prótons olefínicos e o aparecimento do grupo trietoxissilila na

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70/91 molécula. A solução laranja resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Para remover os traços residuais de trietoxissilano não reagido, tolueno (3,0 ml x 3) foi adicionado e evaporado novamente sob pressão reduzida para obter 14 (262,6 mg) como um óleo laranja (99% de rendimento) que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 3: SÍNTESE DE COMPOSTO 20, 1,3-BIS [ω-metil(ETILENO-OXI) 12-20 METIL] -4,6-BIS [ (PROP—3—TRIETOXISSILIL—1— IL)ΟΧΙ]BENZENO.

1?

EXEMPLO 3A: COMPOSTO 16, ÉSTER DIMETÍLICO DE ÁCIDO 4,6—DI—HIDROXI ISOFTÁLICO.

[216] A uma solução de 15 (700,0 mg, 3,36 mmol) em MeOH (18 ml), SOCI2 (1,63 g, 1,22 ml, 13,43 mmol, 4,0 eq) foi adicionado por gotejamento a 0°C. Quando a adição foi concluída, a mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro. A suspensão resultante foi resfriada até 0 °C e, então, filtrada, lavando com metanol, para obter 16 como cristais

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71/91 brancos (506,2 mg, 2,24 mmol, 67% de rendimento). RMN de ³H e ¹³C em conformidade com a referência de literatura [Eur. J. Org. Chem. 2013, 36, 8.135 a 8.144],

EXEMPLO 3B: COMPOSTO 17, ÉSTER DIMETÍLICO DE ÁCIDO 4,6—DIALILOXI ISOFTÁLICO.

[217] O mesmo procedimento que para sintetizar 11 foi aplicado para a síntese de composto 17. Rendimento = 79%. RMN de I-H (400 MHz, CDC1₃) : δ = 8,49 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,12-6,02 (m, 2H) , 5,56 (d, J = 17,33 Hz, 2H) , 5,36 (d, J = 10,61 Hz, 2H) , 4,68 (d, J =4,77 Hz, 4H) , 3,88 (s, 6H) .

[218] Exemplo 3c: Composto 18, 1,3- bis(hidroximetil)-4,6-dialiloxi benzeno. O mesmo procedimento que para sintetizar 12 foi aplicado para a síntese de composto

18.	Rendimento	= 99%. RMN de	!H (4 00	MHz, CDCI3) : δ = 7,20	(s
1H) ,	6,47 (s,	1H) , 6,11-6,01	(m, 2H)	, 5,42 (d, J = 17,15	Hz
2H) ,	5,31 (d,	J = 10,61 Hz,	2H) , 4,	64 (s, 4H), 4,58 (d,	J
5, 13	Hz, 4H).

[219] Exemplo 3d: Composto 19, l,3-bis[G)- metil (etileno-oxi) i2-2ometil] -4,6- [ (prop-2-en-lil)oxi]benzeno. A uma solução do diol 18 (50,0 mg, 0,20 mmol) em DCM (3,0 ml), PBrs (0,499 ml, 1 M em DCM, 0,50 mmol, 2,5 eq) foi adicionado a 0 °C. Após 20 minutos, uma solução de NaHCOs saturado foi adicionada e a camada orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x3 ml), e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e o solvente evaporado sob pressão reduzida para gerar o intermediário dibrominado como um sólido amarelo. Em outro frasco Schlenk, carregado com uma solução de m-PEG-i2-2o-OH (327, 1 mg, 0,43 mmol) em dioxano (0,5 ml), NaH (21,6 mg, 0,54 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado a 12 °C e a suspensão

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72/91 resultante agitada por 30 minutos após os quais uma solução do intermediário brominado anteriormente preparado em dioxano (0,5 ml) foi adicionada na mesma temperatura. A mistura de reação foi, então, deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada por 40 h. A suspensão foi, então, bruscamente arrefecida com H2O (0,1 ml) e o solvente evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM -> DCM:MeOH = 96:4) para obter 19 (301,1 mg, 0,176 mmol, 89% de rendimento) como um óleo amarelado. RMN de ^-H (400 MHz, CDCI3) :

δ = 7,32	(s, 1H),	6, 42	(s, 1H),	6,04 (m, 2H) ,	5,41 (d, J
16, 71	Hz,	2H) , 5,27	(d,	J = 10,59	Hz, 2H), 4,54	(m, 6H) , 3,75
3, 58	(m,	60H), 3,55	(m,	2H) , 3,38	(s, 3H)

[220] Exemplo 3e: Composto 20, 1,3-bis[ω-metil(etileno-oxi) 12-20 metil]-4,6-bis [ (prop-3-trietoxissilil-lil)oxi]benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 20 (rendimento = 99%), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 4: SÍNTESE DE COMPOSTO 26, l-((0-metil(ETILENO-OXI) 12-20 METIL) -3,5-BIS [ (BUT—4—TRIETOXISSILIL—1— IL)OXI]BENZENO.

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73/91

[221] Exemplo 4a: Composto 22, éster metílico de ácido 3,5-bis[(but-3-en-l-il)oxijbenzoico. 0 mesmo procedimento que para sintetizar 11 foi aplicado para a sintese de composto 21. Rendimento = 78%. RMN de ⁴H (400 MHz, CDCls) :

δ = 7,18	(d, J = 2,48 Hz, 2H) 6,66	(t, J = 2,30 Hz, 1H),	5, 96-
5,85 (m,	2H) ,	5,18 (dq, J = 17,15	, 1,59 Hz, 2H)	, 5, 12	(dq, J
= 10,26,	1,24	Hz, 2H) , 4,04 (t,	J = 6,72 Hz,	4H) , 3,	91 (s,
3H) , 2,55 (tq,	J = 6,72, 1,41 Hz,	4H) .
	[222	] Exemplo 4b:	Composto 23,	álcool	3,5-
bis [ (but·	-3-en-	1-il)oxi]benzílico.	A uma solução	de 22	(250,0
mg, 0,91	mmol)	em THF (4 ml), LAH	(72,3 mg, 1,81	mmol, 2	, 0 eq)

foi adicionado a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi monitorada por TLC até a conversão completa de 22 em 23, então, a mesma foi agitada por mais uma hora e bruscamente arrefecida de acordo com a constituição de Fieser (J. Org. Chem. 1953, 18, 1.190). O filtrado coletado foi passado através de um filtro de silica curto (heptano:EtOAc = 2:1, Rf = 0,35) para obter 23 (208,0 mg, 0,84 mmol, 93% de rendimento) como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte.

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74/91 [223]

Exemplo 4c: Composto 24, brometo de 3,5bis[(but-3-en-l-il)oxijbenzila. A uma solução de 23 (208,0 mg, 0,20 mmol) em DCM (3,0 ml), PBrs (0,499 ml, 1 M em DCM, 0,50 mmol, 2,5 equivalentes) foi adicionado a 0 °C. Após 20 minutos, uma solução de NaHCOs saturado foi adicionada e a camada orgânica separada. A fase aquosa foi extraida com DCM (3x3 ml), e a fase orgânica coletada foi seca com MgSO4, filtrada, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi passado através de um filtro de silica curto (heptano:EtOAc = 2:1) para obter 24 (120,7 mg, 0,39 mmol, 46 % de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ^-H (400 MHz, CDCls) : δ = 6,54 (d, J = 2,12 Hz, 2H) , 6,40 (t, J =2,30 Hz, 1H) , 5, 96-5, 84 (m, 2H) , 5,18 (dd, J = 17,15, 1,41 Hz, 2H) , 5,12 (dd, J = 10,26, 1,24 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,00 (t, J = 6,72 Hz, 4H) , 2,54 (q, J = 6,54 Hz, 4H) .

[224]

Exemplo 4c:

Composto 25,1-[ω-metil(etileno-oxi) i2-2ometil] -3,5-5bis [ (but-3-en-l-il) oxijbenzeno.

Em um frasco Schlenk, a uma solução de m-PEG-i2-2o-OH (364,0 mg, 0,43 mmol) em dioxano (0,5 ml), NaH (21,6 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a 0 °C e a suspensão resultante agitada por 30 minutos após os quais uma solução do intermediário brominado anteriormente preparado 24 em dioxano (0,5 ml) foi adicionada na mesma temperatura. A mistura de reação foi, então, deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada por 40 h. A suspensão foi, então, bruscamente arrefecida com H2O (0,1 ml) e o solvente evaporado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM -> DCM:MeOH = 96:4) para obter 25 (301,1 mg, 0,176 mmol, 89% de rendimento) como um óleo amarelado. RMN de ^-H (400 MHz, CDCI3) : δ = 6,50 (s, 2H) , 6,38 (s, 1H) , 5,90 (m, 2H) , 5,17 (d, J = 17,15 Hz, 2H) , 5,10 (d, J

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75/91 = 10,33 Hz, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 3,99 (t, J = 5,94 Hz, 4H) , 3,723,59 (m, 53H), 3,55 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 2,53 (q, J = 7,03 Hz, 4H) [225] Exemplo 4d: Composto 26, 1-[to-metil(etileno-oxi) 12-20 metil]-3,5-bis [ (but-4-trietoxissilil-l±1)oxi]benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 26 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 5: SÍNTESE DE COMPOSTO 33, 1-[(O-METIL(ETILENO-OXI) ₁₂_₂₀ METIL] -3,5-BIS (ETH—2—TRIETOXISSILIL—1—

IL)BENZENO.

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76/91

[226] Exemplo 5a: Composto 28, éster etílico de ácido 3,5—dibromobenzoico. 0 mesmo procedimento que para sintetizar 8 foi aplicado para a sintese de composto 28. Rendimento = 90%. RMN de ^-H e ¹³C em conformidade com a referência de literatura (Eur. J. Org. Chem. 2009, 18, 2.953 a 2.955).

[227] Exemplo 5b: Composto 29, éster etílico de ácido 3,5-divinil-benzoico. Em um frasco Schlenk seco por chama, a uma solução de 28 (1,50 g, 4,87 mmol) e (Ph3P)4Pd

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77/91 (142,1 mg, 0,12 mmol, 0,03 equivalente) em tolueno (15 ml), tributil-vinilestanho (3,90 g, 3,60 ml, 11,69 mmol, 2,4 equivalentes) foi adicionado à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida até 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, lavada com salmoura e, então, agitada com uma solução de NaF 10% por 2 h. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et20 (3 x 25 ml) . O óleo amarelo obtido foi purificado por cromatografia rápida (heptano:EtOAc = 50:1) para produzir 29 (985,1 g, 3,79 mmol, 78% de rendimento) como um óleo incolor. RMN de ⁴H (400 MHz, CDCls) : δ = 7,98 (d, J = 1,77 Hz, 2H) , 7,61 (t, J = 1,77 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J = 17,50, 10,96 Hz, 2H) , 5,85 (dd, J = 17, 68, 0,53 Hz, 2H) , 5,35 (d, J = 10,96 Hz, 2H) , 4,41 (q, J = 7,25 Hz, 2H) , 1,42 (t, J = 7,25 Hz, 3H).

[228] Exemplo 5c: Composto 30, álcool 3,5divinilbenzílico. O mesmo procedimento que para sintetizar 23 foi aplicado à síntese de composto 30. Rendimento = 93%. RMN

de ⁴Η	(400 MHz, CDCls) : δ =	7,	37 (s,	1H) , 7,33 (s, 2H) ,	6, 73
(dd,	J = 17,51,	10,79 Hz,	2H)	, 5, 80	(d, J = 17,50 Hz,	2H) ,
6, 29	(d, J = 10,96 Hz, 2H) ,	4,	71 (s,	2H) .
	[229]	Exemplo		5d:	Composto 31,	3,5-

divinilbenzilbrometo. O mesmo procedimento que para sintetizar 24 foi aplicado para a síntese de composto 31. Rendimento = 42%. RMN de ^XH (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,37 (s, 1H) , 7,34 (s, 2H) , 6,71 (dd, J = 17, 68, 10, 96 Hz, 2H) , 5,80 (d, J = 17,50 Hz, 2H) , 6,32 (d, J = 10,79 Hz, 2H) , 4,50 (s, 2H) .

[230] Exemplo 5e: Composto 32,1-[ω-metil(etileno-oxi) 12 20 metil]-3,5- divinilbenzeno. O mesmo

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78/91 procedimento que para sintetizar 25 foi aplicado para a sintese de composto 32. Rendimento = 68%. RMN de ^-H (400 MHz, CDCls) :

δ = 7,35 (s, 1H) , 7,30 (s, 2H) , 6,72 (dd, J = 18,48, 11,55 Hz, 2H) , 5,78 (d, J = 17,51 Hz, 2H) , 5,27 (d, J = 10,91 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 3,72-3,61 (m, 59H), 3,56 (m, 2H) , 3,39 (s, 3H) .

[231] Exemplo 5f: Composto 33,1-[ω-metil- (etileno-oxi) 12-20 metil]-3,5- bis(et-2-trietoxissilil-lil)benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a sintese de composto 33 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO (ETILENO—OXI) ₁₂_₂₀

IL)BENZENO

SINTESE DE COMPOSTO 38, 1-[(O-METILMETIL]-3,5—BIS(PROP—3—TRIETOXISSILIL—1—

[232] Exemplo 6a: Composto 34, éster etílico de ácido 3,5—dialilbenzoico. O mesmo procedimento que para sintetizar 29 foi aplicado para a sintese de composto 34, mas aliltributilestanho foi usado em vez de tributil-vinilestanho. Rendimento = 73%. RMN de ⁷H (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,73 (s, 2H) ,

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79/91

7,21 (s, 1H) , 6, 02-5, 92 (m, 2H) , 5,10 (d, J = 13,44 Hz, 4H) , 4,38 (q, J = 7,07 Hz, 2H) , 3,42 (d, J = 6,72 Hz, 4H) , 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3H).

[233] Exemplo 6b: Composto 35, 3,5- dialilbenzilálcool. O mesmo procedimento para sintetizar 23 foi aplicado para a sintese de composto 35 (98% de rendimento), que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[234] Exemplo 6c: Composto 36, 3,5- dialilbenzilbrometo. O mesmo procedimento 15 que para sintetizar 24 foi aplicado para a sintese de composto 36. Rendimento = 58%. RMN de ²Η (400 MHz, CDC1₃) : δ = 7,08 (s, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 6, 02-5, 92 (m, 2H) , 5,11 (m, 4H) , 4,47 (s, 2H) , 3, 38 (d, J = 6,72 Hz, 4H) .

[235] Exemplo 6d: Composto 37, l-[to-metil- (etileno-oxi) 12 20 metil]-3,5-dialilbenzeno. O mesmo procedimento que para sintetizar 25 foi aplicado para a sintese de composto 37. Rendimento = 68%. RMN de ^-H (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,00 (s, 2H) , 6,92 (s, 2H) , 5,94 (m, 2H) , 5,06 (m, 4H) , 4,50 (s, 2H) , 3, 75-3, 57 (m, 50H) , 3,54 (m, 2H) , 3,36 (m, 5H) .

[23 6] Exemplo 6e: Composto 38, l-[(0-metil(etileno-oxi) 12-20 metil]-3,5-bis (prop-3-trietoxissilil-lil)benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a sintese de composto 38 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 7: SÍNTESE DE COMPOSTO 41, 1,7BIS(TRIETOXISSILIL)-4-(PROP-3- TRIETOXISSILIL-l-IL)-4-[ωMETIL- (ETILENO—ΟΧΙ) ₁₂-2o] HEPTANO .

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80/91

[237] Exemplo 7a: Composto 40, 4-alil-4-[(0metil-(etileno-oxi) 12-20]hepta-l, 6-dieno. 0 mesmo procedimento para sintetizar 13 foi aplicado para a sintese de composto 40, com o uso de 0,6 eq em vez de 1,9 eq de 56 e DMF como solvente.

Rendimento = 30%. RMN de ⁴H	(400 MHz, CDCls) : δ =	5, 81	(m,	3H) ,
5,06 (m, 6H) , 3, 72-3, 52 (m,	66H), 3,38 (s, 3H),	2,25	(d,	J =
7, 24 Hz, 6H) .
[238] Exemplo	7b: Composto	41,		1,7-

bis(trietoxissilil)-4-(prop-3-trietoxissilil-l-il)-4-[ωmetil-(etileno-oxi) 12-20Jheptano. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a sintese de composto 41 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 8: SÍNTESE DE COMPOSTO 44, 1,7BIS (TRIETOXISSILIL) -4- [ω-METIL- (ETILENO-OXI) ₁₂_₂₀] HEPTANO .

[23 9] Exemplo 8a: Composto 43, 4-[to-metil(etileno-oxi) 12-20]hepta-l, 6-dieno. O mesmo procedimento que para sintetizar 40 foi aplicado para a sintese de composto 43.

Rendimento = 45%. RMN de ⁴H (400 MHz, CDC1₃) : δ = 5,82 (m, 2H) ,

5,05 (m, 4H) , 3, 75-3, 57 (m, 64H) , 3,55 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) ,

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81/91

2,26 (t, J = 5,53 Hz, 4H).

[240] Exemplo 8b: Composto 44, 1,7- bis (trietoxissilil) -4- [ω-metil- (etileno-oxi) 12-20] heptano. 0 mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 44 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 9, SÍNTESE DE COMPOSTO 49, 1-[(O-METIL(ETILENO-OXI) ₁₂_₂₀ METIL] -2,4-BIS (ETH—2—TRIETOXISSILIL—1—

IL)CICLOPENTANO

[241] Exemplo 9a: Composto 46, éster metílico de ácido 2,4-divinilciclopentano carboxílico. Em um frasco Schlenk seco por chama, a uma solução de 5-norborneno-2carboxilato de metila (45) (1,06 g, 1,00 ml, 6,69 mmol) em DCM desgaseifiçado (150 ml), uma solução de benzilidenobis(triciclo-hexilfosfina)diclororutênio (170,0 mg, 0,20 mmol, 0,03 equivalente) em DCM desgaseif içado (3 ml) foi adicionada. O frasco foi, então, evacuado e preenchido com etileno (3 vezes) e a solução resultante agitada de um dia

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82/91 para o outro à temperatura ambiente. 0 solvente foi, então, evaporado sob pressão reduzida e o óleo escuro cru purificado por cromatografia rápida (heptano:EtOAc = 9:1) para obter 46 (840,2 mg, 4,66 mmol, 70%) como uma mistura de diastereoisômeros, como um óleo escuro. RMN de ^-H (mistura de diastereoisômeros) (400 MHz, CDCI3) : δ = 5,79 (m, 3,5H), 5,124,88 (m, 6,5H), 3,69 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 3, 07-2, 46 (m, 5H) , 2,18-1,91 (m, 4H) , 1,91-1,70 (m, 2H) , 1,52 (m, 1H) , 1,32 (m, 1H) .

EXEMPLO 9B: COMPOSTO 47, l-HIDROXIMETIL-2,4DIVINILCICLOPENTANO.

[242] O mesmo procedimento que para sintetizar 23 foi aplicado para a síntese de composto 47. A reação foi monitorada por TLC até a conversão completa de 46 (Rf = 0,88, heptano:EtOAc = 2:1) em 47 (Rf = 0,4 9, heptano:EtOAc = 2:1) . Rendimento = 89%.

[243] Exemplo 9c: Composto 48,1-[ω-metil(etileno-oxi)12 20 metil]-2,4-divinilciclopentano. O mesmo procedimento que para sintetizar 40 foi aplicado para a síntese de composto 48. A reação foi monitorada por TLC até a conversão completa de 47 a 48 (Rf = 0,29 a 0,59, DCM:MeOH = 96:4) . Rendimento = 88%.

[244] Exemplo 9d: Composto 49, l-[(0-metil(etileno-oxi) 12-20 metil]-2,4-bis (et-2-trietoxissilil-lil)ciclopentano. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a síntese de composto 49 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 10: SÍNTESE DE COMPOSTO 51, 1—[ω—METIL— (ETILENO-OXI) 9-12 METIL] -3,5-BIS [ (PROP—3—TRIETOXISSILIL—1— il)oxi]benzeno.

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83/91

[245] Exemplo 10a: Composto 50, l-[(0-metil(etileno-oxi) 9-i2 metil]-3,5-bis [ (prop-2-en-l-il) oxijbenzeno. 0 mesmo procedimento que para sintetizar 29 foi aplicado para a sintese de composto 50. Rendimento = 88%. RMN de ^-H (400 MHz, CDCls) : δ= 6,52 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,05 (m, 2H) , 5,41 (d, J = 17,17 Hz, 2H), 5,28 (d, J = 10,81 Hz, 2H), 4,51 (m, 6H), 3, 75-3, 59 (m, 40H) , 3,55 (m, 2H) , 3,39 (s, 3H) .

[24 6] Exemplo 10b: Composto 51,1- [GJ-metil(etileno-oxi)9 12 metil]-3,5-bis[(prop-3-trietoxissilil-lil)oxi]benzeno. O mesmo procedimento para sintetizar 14 foi aplicado para a sintese de composto 51 (99% de rendimento), que foi usado diretamente para experimentos de revestimento.

EXEMPLO 11: SÍNTESE DE COMPOSTO 54, N,N-BIS(PROP-3TRIMETOXISSILIL- 1-IL)-2-[ω—METIL—(ETILENO-OXI)8—N]ACETAMIDA.

(feteOhSr

EXEMPLO 11A: COMPOSTO 53, ÁCIDO 2-[ω—METIL— (ETILENOOXI) 8-11] ACÉTICO.

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84/91 [247] 0 composto 52 (5 g, 10 mmol) foi dissolvido em NaOH aquoso 1 M. Uma solução de permanganate de potássio (3,48 g em 110 ml de H2O) foi adicionada por gotejamento. Após a adição completa, a mistura de reação foi deixada em agitação de um dia para o outro. O óxido de manganês foi removido por filtração e o pH da solução transparente foi ajustado a 4 pela adição de HCI aquoso 1 Μ. A água foi evaporada e duas pequenas porções de tolueno foram adicionadas e evaporadas para remover a umidade. O produto foi dissolvido/suspenso em DCM (100 ml), filtrado e evaporado até secar. Rendimento 3,8 g, 75%. RMN de !H (400 MHz, CDCI3) : δ = 4,19 (s, 2H) , 3,67 (m, 33H) , 3,39 (s, 3H) .

[248] Exemplo 11b: Composto 54, Ν,Ν-bis(prop-3trimetoxissilil-l-il)-2-[ω-metil-(etileno-oxi)8-n]acetamida.

Uma solução do composto 53 (3,8 g, 7,5 mmol) e carbonildiimidazol (1,22 g, 7,5 mmol) em THF (50 ml) foi refluxada por duas horas. A mistura de reação foi deixada resfriar e, então, bis(3-trimetoxissililprop-l- il)amina (2,27 ml, 2,36 g, 7 mmol) foi adicionada e a mesma foi, então, deixada em agitação de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e a RMN revelou o produto desejado 54 mais o imidazol livre esperado. A mistura foi usada diretamente para revestir nanoestruturas analogamente ao exemplo 12b.

[249] Exemplo 12: a) Síntese de nanoestruturas não revestidas pela polimerização de 1,1-bis(prop-3trimetoxissilil-l-il)-1,1- bis(dimetilfosfonato)metano. Um reator de 5 1 com um agitador revestido com PTFE foi preenchido com nitrogênio por três ciclos de vácuo/nitrogênio e esterilizado definindo-se a temperatura de camisa a 130 °C por 2 h. A temperatura de camisa foi definida a 25 graus e

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85/91 etilenoglicol (4 I) e 1,1-bis(3-trietoxissililprop-l -il)-l,lbis(dimetilfosfonato)metano (165 g, 257 mmol, Mw = 640,8 g/mol) foram adicionados. Então, água (1,0 1) foi adicionada durante agitação. A mistura de reação foi desgaseifiçada por três ciclos de vácuo/nitrogênio. A temperatura foi elevada até 137 °C durante 2 h, mantida a 137 °C por 6 h e, então, reduzida até 25 °C novamente durante 2 h. A mistura de reação foi refluxada com uma temperatura interna de 123 °C. Uma bomba peristáltica foi usada para circular a solução de reação através de um filtro de linha (corte de 0,2 pm) por 3 h para tornar a mistura de reação transparente. Para caracterizar as nanoestruturas não revestidas, uma amostra foi retirada e lavada até estar isenta de residues de solvente por ciclos repetidos de diluição-filtração em um filtro giratório de 10 kDa.

[250] b) Revestimento com 1-[ω-metil-(etilenooxi) 12-20 metil]-3,5-bis [ (prop-3-trietoxissilil-lil)oxi]benzeno. À mistura de reação do exemplo 12a, foi adicionada ureia (155 g) e a temperatura de camisa foi definida a 92 °C. O composto 6 do exemplo 1 (98 g, 76 mmol, Mw = 1.283 g/mol) foi adicionado por gotejamento ao longo de 10 h por uma bomba de seringa. Em um frasco de 50 ml, MnC12 4H2O (7,84 g, 39,6 mmol, Fw=197,84) foi dissolvido em água (25 ml) . Essa solução foi adicionada ao reator em uma porção. A temperatura de camisa foi aumentada até 105 °C e mantida por 96 h.

[251] c) Filtração. A nanoestrutura revestida do exemplo 12b foi primeiramente passada através de um filtro em linha (corte de 0,2 pm) para produzir uma solução transparente. A solução pré-filtrada foi, então, diluida 20 x com NaCI 0,9% (aquoso) ou água Milli-Q. A ultrafiltração foi seguida com o

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86/91 uso de um filtro de fluxo tangencial com corte de 50 kDa ou 100 kDa (cassete Pall Centramate T-Series ou Sartorius Vivaflow 200) e coletada em um cassete de 10 kDa (cassete Pali Centramate T-series ou Sartorius Vivaflow 200). A diafiltração que usa filtro de 10 kDa envolveu a adição de água Milli-Q (10 * o volume da solução de nanoestrutura revestida) para trocar o solvente de solução de nanoestrutura por água.

[252] d) Caracterização. As propriedades físicas e químicas a seguir da solução de nanoestrutura purificada foram analisadas: (i) Composição química com o uso de ICP-OES; Composição atípica é P/Mn= 7,6 e Si/P=l,4 (ii) Distribuição de tamanho com o uso de GPC e DLS; Um valor típico é 5 nm (iii) Estabilidade contra EDTA - adicionando-se uma quantidade equivalente de EDTA à quantidade de Mn presente na nanoestrutura seguido pela submissão à filtração de 10 kDa e coleta e análise da composição do filtrado por meio de ICPOES, um valor de estabilidade típico é 20% de EDTA(iv) Relaxividade (n) da nanoestrutura em água com o uso do Bruker minispec a 1,5 T e 37 °C. Um valor típico é 13,5 /s/mM Mn.

[253] A densidade de revestimento

Nrevestimento/Anúcleo, em que Nrevestimento é O número de moles de moléculas de revestimento ligadas à nanoestrutura e Anúcieo é a área da nanoestrutura não revestida, é calculada de acordo com a fórmula:

[254] em que dnúcieo é o diâmetro hidrodinâmico das nanoestruturas não revestidas do

Exemplo

12a conforme medido por DLS, Pnúcieo é a densidade medida do núcleo (1,7

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87/91 g/ml=l,7xl0⁶ g/m³) , A é a razão de Si/P medida (por ICP-OES) das nanoestruturas de núcleo, B é a razão de Si/P medida (por ICP-OES) das nanoestruturas revestidas e M_monômero é o peso molecular do monômero após a polimerização e hidrólise parcial. A análise elementar de uma amostra seca do núcleo sugere uma composição de C8H20O9P2SÍ2 com um peso molecular dos resíduos de monômero de 378 g/mol. Para o exemplo atual A, foi medido como sendo 1,0 e B sendo 1,67, então, a densidade de revestimento é calculada para ser (1,67-1,0) x 5xl0⁹ m x l,7xl0⁶ g/m³ /(6x378 g/mol)= 2,5 x 10 ⁶ mol/m² ou 1,6 molécula de revestimento/nm².

EXEMPLO 13: SÍNTESE DE NANOESTRUTURAS REVESTIDAS COM A) 1—[ω—METIL— (ETILENO-OXI) 9-12 METIL]—3,5—BIS(PROP—3— TRIETOXISSILIL—1-IL)OXI]BENZENO, B) N,N— BIS(PROP—3— TRIMETOXISSILIL—1—IL) -2- [ω—METIL— (ETILENO-OXI) 8-II] ACETAMIDA.

[255] a) De uma maneira similar ao Exemplo 11, mas com o composto 6 alterado para o composto 51, nanoestruturas revestidas com 1-[ω-metil-(etileno-oxi) 9-12 metil]-3,5-bís[(prop-3-tríetoxíssílíl-1 -il)oxi]benzeno foram sintetizadas.

[256] b) De uma maneira similar ao Exemplo 11, mas com o composto 6 alterado para o composto 54, nanoestruturas revestidas com N,N-bis(prop-3-trímetoxíssilil1—il) -2- [ω-metil- (etileno-oxi) 8-11] acetamida foram sintetizadas.

[257] Exemplo 14: Síntese e caracterização de nanoestruturas revestidas com uma série de silanos. Uma pequena quantidade de nanoestruturas não revestidas similares àquelas do exemplo 12a foi preparada misturando-se 1,15 g de 1,1-bis(prop-3-trietoxissilil-l-il)-1,1-

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88/91 bis(dimetilfosfonato)metano, etilenoglicol (25,5 ml), água (8 ml) e uma solução de MnC12 4H2O (2,77 ml de uma solução de 890 mg de MnC12 4H2O em 2,9 ml de etilenoglicol) em um frasco. 0 frasco foi vedado e aquecido a 92 °C por 24 h.

[258] A uma série de frascos de 4 ml, foi adicionado 0,1 mmol, respectivamente, dos precursores de revestimento da tabela 1, dissolvido em 0,8 ml de etilenoglicol e 2 ml da solução acima de nanoestruturas não revestidas. Os frascos foram enxaguados com nitrogênio, vedados e aquecidos em um aquecedor/agitador por 20 h.

Precursor de revestimento	Produto solúvel	Perda de revestimen to	Resistência a Ca
A	Y	5%	Y
6	Y	0	Y
14	Y	0	Y
20	N	nt	nt
26	Y	0	nt
33	Y	0	nt
41	N	nt	nt
38	parcial	1%	nt
43	Y	0	Y

Tabela 1. Sumário dos resultados para uma série de nanomateriais revestidos. A= l-[(0-metil- (etileno-oxi) 12-20] -3(prop-3-trietoxissilil-l-il)-, Perda de revestimento de acordo com o método no exemplo 17, Resistência a Ca de acordo com o método do exemplo 15, nt= não testado.

[259] Exemplo 15. Agregação induzida por cálcio das nanoestruturas revestidas. Volumes da nanoestrutura foram adicionados a 1 ml de alíquotas de Tris-HCI 10 mM NaCI 150 mM

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89/91 pH 7,4 contendo CaC12 0, 0,5, 1,2, 4 e 8 mM em tubos para microcentrifuga de modo que a concentração final de fósforo fosse 0,5 mM. As amostras foram submetidas a vórtice, incubadas à temperatura ambiente por lhe centrifugadas por 10 min a 12.000 xg. Os sobrenadantes (700 μΐ) foram removidos e analisados por ICP quanto às concentrações de fósforo. As concentrações de fósforo foram normalizadas à concentração nas amostras correspondentes sem CaCÍ2 e plotadas como '% restante na solução' contra a concentração de CaCÍ2 na mistura de reação. Quando 90% ou mais permanece na solução, o material é considerado robusto contra agregação induzida por cálcio.

EXEMPLO 16: SÍNTESE DO COMPOSTO 56, M-PEG₁₂-₂₀-OMS.

55· [260] Em um frasco de fundo com três gargalos, a uma solução de 1TI-PEG12-20-QH (55) (5,0 g, 6,47 mmol), diisopropilet ilamina (1,71 ml, 1,27 g, 9,70 mmol, 1,5 equivalente) em DCM (65 ml), cloreto de mesila (0,61 ml, 0,91 g, 7,76 mmol, 1,2 equivalente) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura foi deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Então, éter dietílico (50 ml) foi adicionado e o precipitado removido por filtração. O filtrado foi evaporado para obter um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia rápida (DCM:MeOH = 15:1) para obter 56 (4,51 g, 5,45 mmol, 84 % de rendimento) como um óleo incolor.

[261] Exemplo 17: Tratamento térmico. A amostra foi movida para um frasco de 20 ml e desgaseifiçada por três

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90/91 ciclos de N2-vácuo e foi, então, mantida sob N2 . A amostra foi aquecida em um banho de óleo de silício a 80 °C por 30 minutos e foi, então, resfriada até a temperatura ambiente. Uma alíquota de referência foi retirada (A) . A amostra restante foi lavada quatro vezes com água milliQ em um filtro de centrifugação Vivaspin 6 de 10 kDa (Sartorious). Uma alíquota de referência (B) foi retirada do retentado. As alíquotas de referência A e B foram analisados com ICP-OES. Uma amostra estável mostra uma razão de Si/P inalterada na alíquota B em comparação à alíquota A, e uma amostra que perde revestimento terá uma razão de Si/P mais baixa.

[262] Exemplo 18: Carregamento de manganês de nanoestruturas revestidas com N,N- bis(3-trimetoxissililprop1 -il)-2-[ω-metil-(etileno-oxi)8-n]acetamida. 200 ml da solução crua de nanoestruturas revestidas do Exemplo 13b foram adicionados a uma solução de 0,256 g de MnC12 4H2O dissolvida em 2,56 ml de etilenoglicol. O pH foi ajustado a 4,07 com NaOH 1 M. A solução de manganês foi adicionada à reação. Uma alíquota A foi retirada. A reação foi aquecida a 100 °C por 25 h 30 min, após o qual, a temperatura descendeu para a temperatura ambiente. Uma alíquota B foi retirada. As alíquotas A e B foram analisadas com GFC (consultar a Figura 3) que mostrou que o carregamento das nanoestruturas revestidas com manganês (alíquota B) resultou em uma diminuição drástica no tempo de retenção que corresponde a um tamanho de nanomaterial aumentado devido à agregação.

[263] Exemplo 19 Teste de uma série de aditivos para o processo de revestimento. Os núcleos de nanoestrutura foram sintetizados conforme descrito na primeira parte do exemplo 14. Alíquotas de 4 ml dessa solução foram adicionadas

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91/91 a uma série de seis frascos. As mesmas sofreram fluxo de nitrogênio e foram colocadas em um agitador aquecedor a 90 °C. A cada frasco, foi adicionado aditivo de acordo com a tabela 2 e, então, 26 mg de composto 6, a cada duas horas, três vezes, no total de 7 8 mg para cada. Após 12 h, 1 ml de uma solução 26,7 mM de MnCÍ2 em etileno glicol/água, 80:20. Os frascos foram aquecidos a 100 °C por 5 dias. As amostras foram filtradas através de um filtro giratório de 50 kDa e, então, coletadas em um filtro giratório de 10 kDa e lavadas com 5 porções de água e o rendimento foi determinado por análise por ICP e estabilidade de Mn medindo-se a relaxividade na presença de quantidades crescentes de EDTA.

Aditivo	Quantid ade (mg)	Estabilidad e de Mn contra EDTA	Rendiment o, % após filtração
Ureia	120	18	60
Amônia, 25%	137	21	78
Formamida	90	8	49
N, N-dimet i1 ureia	176	7	63
Carbonato de amônio	192	21	53
Acetamida	118	13	56
nenhum	—	25	5

Tabela 2. Sumário do efeito de diferentes aditivos sobre o revestimento de nanoestruturas.

Claims

1. COMPOSTO QUÍMICO, caracterizado por compreender um núcleo aromático ou um núcleo carbociclico não aromático, em que o núcleo aromático é um anel benzeno ou uma bifenila; o núcleo carbociclico não aromático é um anel com 5 a 7 membros; e em que o núcleo tem ligado covalentemente ao mesmo:

- pelo menos dois grupos de ancoramento, em que cada grupo de ancoramento compreende um grupo silano ativado, em que os grupos de ancoramento têm a seguinte fórmula geral -A(CH₂)nSiY3, em que A é uma ligação covalente ou 0, n é um número inteiro de 1 a 3, e Y é independentemente um grupo metóxi ou um grupo etóxi; e

- pelo menos um grupo hidrofilico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofilico compreende um ou mais residues de polimero hidrofilico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (0) , nitrogênio (N) , carbono (C) , enxofre (S) , silicio (Si) e fósforo (P) , respectivamente; em que o residue (ou residues) de polimero hidrofilico é selecionado, independentemente um do outro, se mais de um grupo hidrofilico estiver presente, dentre - (O-CH₂CH₂) _m-OX, em que X é CH₃ ou H, e m é um número inteiro de 6 a 25;

- em que o número de grupos hidrofilicos que se estendem a partir do núcleo é de uma até o número de estruturas de anel no núcleo.

2. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo núcleo aromático ser um anel benzeno, que tem a fórmula geral 1,

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2/6

Eórmtíla ί em que

- A¹ e A² são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em uma ligação covalente ou 0;

- n¹ é um número inteiro de 1 a 3;

- n² é um número inteiro de 1 a 3;

- R¹ a R⁶ são independentemente selecionados dentre um grupo metóxi e um grupo etóxi;

- m é um número inteiro de 6 a 25; e

- X é metila.

3. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por A¹ e A² serem 0, n¹ ser 3, n² ser 3, R¹ a R⁶ serem etóxi, e X ser metila.

4. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo núcleo aromático ser um anel benzeno, que tem a fórmula geral 1,

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3/6

em que

- A¹ e A² são 0;

- n¹ é 3;

- n² é 3;

- m é um número inteiro de 12 a 20; e

- X é metila.

5. COMPOSTO QUÍMICO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo núcleo aromático ser um anel benzeno, que tem a fórmula geral 1,

Fórmuía 1 em que

- A¹ e A² são uma ligação covalente;

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4/6

- η^'έ 2;

- n²é 2;

- m é um número inteiro de 12 a 20; e

- X é metila.

6. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender um composto químico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um carreador.

7. NANOESTRUTURA REVESTIDA, caracterizada por compreender resíduos dos compostos químicos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de um composto químico que compreende um não aromático ou um núcleo carbocíclico não aromático e o núcleo ter ligado covalentemente ao mesmo:

- pelo menos dois grupos de ancoramento, em que cada grupo de ancoramento compreende um grupo silano ativado; e

- pelo menos um grupo hidrofílico que se estende a partir do núcleo, em que o grupo hidrofílico compreende um ou mais resíduos de polímero hidrofílico com uma composição molecular de (aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0,3, em que a, b, c, d, e e f são a porcentagem em mol de oxigênio (O) , nitrogênio (N) , carbono (C) , enxofre (S) , silício (Si) e fósforo (P) , respectivamente;

em que o número de grupos hidrofílicos que se estendem a partir do núcleo é de uma até o número de estruturas de anel no núcleo;

em que um ou ambos dentre os silanos ativados em cada um dos compostos químicos foram ligados covalentemente à superfície do núcleo da nanoestrutura.

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5/6

8. NANOESTRUTURA, de acordo com a reivindicação 7, em que a nanoestrutura é caracterizada por compreender uma estrutura polimérica que compreende, ou é adornada com, pelo menos cinco grupos bisfosfonato geminais que têm a fórmula geral -P=O(OR^1:L) (OR¹²), em que R¹¹ e R¹² são independentemente selecionados dentre uma carga negativa, H, um grupo alquila e um grupo arila, em que a estrutura polimérica compreende, ainda, resíduos de monômero contendo um grupo bisfosfonato geminal e dois grupos organo-oxissilano.

9. NANOESTRUTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, em que a nanoestrutura revestida é caracterizada por ter um diâmetro hidrodinâmico de 4 a 8 nm.

10. NANOESTRUTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por compreender, ainda, um íon de manganês (II) ou um de gadolínio (III) .

11. NANOESTRUTURA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por compreender, ainda, um radionuclídeo para imaginologia e/ou radioterapia.

12. NANOESTRUTURA, de acordo com a reivindicação 10, ou composição que compreende a nanoestrutura revestida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por ser para uso como um agente de contraste de MRI.

13. NANOESTRUTURA, de acordo com a reivindicação 11, ou composição que compreende a nanoestrutura revestida, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por ser para uso em imaginologia por PET e/ou SEPCT ou em radioterapia.

14. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender nanoestruturas, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 11, e um carreador.

15. MÉTODO PARA OBTER A NANOESTRUTURA REVESTIDA,

Petição 870190065852, de 12/07/2019, pág. 103/219

6/6 conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado por compreender as etapas de

- fornecer um núcleo de nanoestrutura de uma estrutura polimérico que compreende grupos bisfosfonato geminais; e - colocar o dito núcleo de nanoestrutura em contato

com pelo menos um dos compostos quimicos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em um solvente, de preferência, um solvente aquoso.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, em que o método é caracterizado por ser realizado na presença de ureia a uma concentração de 0,1 a 1 M.