JPWO2017154991A1 - 温度応答性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、「自己集合機能」とは、当初ランダムな状態にある物質(分子)群において、分子が適切な温度条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長する機能をいう。
Rは、それぞれ独立して、下記式(2)又は式(3):
Aは単結合を表すか、又は下記式(4)、式(5)若しくは式(6):
Xは、機能性官能基を表す。]
第3観点として、前記Aが単結合又は上記式(6)で表される基を表す、第1観点又は第2観点に記載の化合物に関する。
第6観点として、第1観点乃至第4観点のいずれか1つに記載の化合物を含むMRI造影剤に関する。
本発明の化合物は、2つのウレア基と、連結基を介して又は連結基を介さずに機能性官能基とがベンゼン環に置換された構造を有することを特徴としており、具体的には、下記式(1)で表される温度応答性化合物である。
Rは、それぞれ独立して、下記式(2)又は式(3):
Aは単結合を表すか、又は下記式(4)、式(5)若しくは式(6):
Xは、機能性官能基を表す。]
また、温度応答性能を発現させるために、低温では水分子が分子の周りに強く付着し、高温では脱水和させる必要があるので、超分子的な相互作用が働くこと、特に水素結合部位を有する必要があることから、水との水素結合部位であるエチレングリコール鎖の長さを表すbとしては、好ましくは2乃至15であり、より好ましくは3乃至6であり、またcとしては、好ましくは2乃至15であり、より好ましくは3乃至6である。
前記式(4)及び式(5)で表される基は上記式(2)及び(3)で表される基と同様に、水との水素結合部位であるエチレングリコール鎖を有する。fとしては、好ましくは3乃至15であり、より好ましくは4乃至6であり、またgとしては、好ましくは3乃至15であり、より好ましくは4乃至6である。またhとしては、好ましくは1乃至5であり、より好ましくは1乃至2である。またiとしては、好ましくは2乃至10であり、より好ましくは3乃至6である。
また、前記式(6)で表される基において、mとしては、好ましくは0乃至5であり、より好ましくは0乃至3である。またnとしては、好ましくは0乃至5であり、より好ましくは0乃至3である。
Aが上記式(4)で表される基を表す場合、本発明の化合物としては、Rが上記式(3)で表される基を表し且つXが機能性官能基を表す化合物が好ましい。
Aが上記式(6)で表される基を表す場合、本発明の化合物としては、Rが上記式(3)で表される基を表し且つXが機能性官能基を表す化合物が好ましい。
本発明の温度応答性化合物の製造方法としては特に限定されないが、例えば、Rが上記式(2)で表される基である本発明の化合物は、次のように製造することができる。
該式(2)で表される基に対応する両親媒性側鎖は、水溶性部位のエチレングリコール鎖と疎水性部位のアルキル鎖を連結させることで、末端に一級アミンを有する両親媒性側鎖として合成する。該両親媒性側鎖がウレア基を介してベンゼン環と連結するために、イソシアン酸ベンゼンと上記で得られた一級アミンとをカップリングさせることで、二つの両親媒性側鎖がウレア基で連結したベンゼン環を合成する。そして、機能性官能基Xと上記ベンゼン環を連結させることで、本発明の温度応答性化合物が得られる。
なお、上記の各合成に用いられる方法は、公知の方法を適宜選択して用いることができる。
上述したように、本発明の化合物は温度応答性能及び自己集合機能を発現するので、検出、捕捉又は選択的治療用ツール等の医療用材料として用いることができる。そのような医療用材料としては、例えば、がん検出薬、がん細胞の捕捉チップ及びがん細胞の選択的治療のための薬剤等が挙げられる。
本発明の化合物は、種々の分野への応用が期待されるが、中でも常磁性部位を高密度に担持できる性質や大きさから、高い常磁性体緩和促進効果やガン細胞選択性などを有することが期待され、MRI造影剤として有用である。
すなわち、本発明の温度応答性化合物を含むMRI造影剤もまた本発明の対象である。
なお、実施例において、試料の調製及び物性の分析に用いた装置は下記の通りである。
装置:日本分光社製 420FT−IR
(2)核磁気共鳴装置(NMR)
装置:ブルカーバイオスピン社製AVANCE III 500
(3)質量分析装置(ESI−MS)
装置:ブルカーダルトニクス社製 microTOF
(4)高分解能質量分析装置[HRMS(ESI)]
装置:ブルカーダルトニクス社製 microTOF
(5)電子スピン共鳴装置(ESR)
装置:ブルカーバイオスピン社製EMX EPR X−band(9.4GHz)
(6)透過度
装置:日本分光社製 V570
(7)動的光散乱光度計(DLS)とゼータ電位測定装置
装置:マルバーン社製ゼーターサイザーナノ
(8)透過型電子顕微鏡(TEM)
装置:FEI社製 Tecnai20
(9)MRI装置
装置:ブルカーバイオスピン社製1.0 T−MRI Scanner
(10)分光蛍光光度計
装置:JASCO FP8500
(11)走査電子顕微鏡(SEM)
装置:日本電子社製JSM−6701F
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実施例1で得られたTEMPO−Eg3NEg3C6Uの1mM水溶液を調製し、XバンドのESR測定を25℃で行った。得られた結果を図1に示す。
図1に示すように、窒素の核スピンに由来する三本線がg=2.0087付近に確認された。また、一番高磁場側のスペクトル強度の低下が観測され、分子の運動性の低下が示唆された。
ホスフェートバッファー中pH5.0,7.0と9.0での濃度依存性(0.1〜5mM)について検討した。具体的には、ESRスペクトル強度と線幅から見積もった回転相関時間(τR)を算出し、濃度とτRとの相関性を求めた。得られた結果を図2に示す。
その結果、pH5.0と7.0では0.66mM付近で、pH9.0では0.76mM付近でτRの変局点が観測され、変局点以上の高濃度でτR値が大きくなった。このことから、変局点はCAC(臨界会合濃度)を示し、この濃度前後でTEMPO−Eg3NEg3C6Uのモノマーが会合体を形成することが示唆された。表1にpH、CACとτR値をまとめた。
TEMPO−Eg3NEg3C6Uの水溶液中での温度応答性について、800nmの透過度から検討した。得られた結果を図3に示す。会合体を形成している濃度である2mM及び5mMでは、39℃付近で急激に透過度が低下し濁りが生じた。この温度はLCST(下限臨界溶液温度)であり、昇温によりTEMPO−Eg3NEg3C6Uの水和されているオリゴエチレングリコール鎖が脱水し、自己集合化が促進されたことを意味する。一方、モノマー状態である0.5mMでは、緩やかに透過度が下がり、LCST値は2mM及び5mMと比べて上昇し、45℃付近に観測された。
会合体を形成している5mMにおいて、動的光散乱法(DLS)による測定を20〜70℃で行った。得られた結果を図4に示す。
LCST前の温度である20〜38℃では流体力学直径(DH)が約50nm付近を極大として観測されたのに対して、LCST以上となるとマイクロメートルサイズの大きなサイズが観測された。これら結果はLCST前後での透過度変化に対応している。すなわちLCST前の透過度が高い溶液中では約50nmの微粒子が形成されているのに対して、LCST後の溶液は、マイクロメートルサイズの大きな微粒子が形成されているため透過度が低下した。
透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて、TEMPO−Eg3NEg3C6Uの形態観察を行った。具体的には、25℃で調製したLCST前のサンプルと60℃で調製したLCST後のサンプル2種類について、それぞれ酢酸ウランによる陰染色したあと観察した。得られた結果を図5に示す。
LCST前では20〜80ナノメートルサイズの球状ナノ微粒子が観測された[図5(a)]。また得られたサイズ分布についてはDLSで得られたサイズとほぼ一致した。図5(c)に目視でカウントした球状ナノ微粒子のサイズを棒グラスとしてまとめた。一方、LCST後では100ナノメートル以下のサイズを有する微粒子が沢山集まって出来る大きな微粒子の形成が観測された[図5(b)]。
TEMPO−Eg3NEg3C6U水溶液中で得られる微粒子の表面電荷についてゼータ電位を用いて温度依存性の検討を行った。5mMサンプルについて20〜70℃まで測定した。図7にDLSで得られたサイズの温度依存性とともにゼータ電位の温度依存性の結果をそれぞれ示す。
低温から昇温するに従って−15mVであった表面電位が徐々に小さくなり、LCST値を境にプラス電荷を有する微粒子へと電荷変化が生じた。このことは低温で観測されているナノ微粒子は水和されているため、オリゴエチレングリコールが表面に位置しマイナスの電荷を示す。一方、LCST後、脱水が生じオリゴエチレングリコールが疎水性を帯びるとプロトン化した三級アミンカチオンが表面に位置することでプラスの電荷を生じたことを示唆している。
TEMPO−Eg3NEg3C6Uの0.1〜10mMの縦緩和時間(T1)および横緩和時間(T2)を、NMRを用いてそれぞれ算出し、その値の逆数と濃度の関数から水プロトン緩和能r1とr2を見積もった。7TではpH5.0,7.0,9.0のサンプルを、また1TではpH7.0のサンプルについて緩和時間測定し、緩和能を得た。なお、対照サンプルとして低分子ラジカルのoxoTEMPOを用いた。
7Tで測定したpH7.0のサンプルについては、0.1〜1.0mMではr1=0.17mMs-1を示し、対照サンプルのr1=0.15mMs-1との間に緩和能の差は見出されなかった。一方、高濃度の1.0〜10.0mMでは対照サンプルの1.4倍の数字のr1=0.21mMs-1が得られた。このことはCAC未満の濃度では、TEMPO−Eg3NEg3C6Uは溶液中モノマーであるため、対照サンプルと同程度の緩和能であったのに対して、CAC以上の濃度では、約50ナノメートルサイズのナノ微粒子を形成することで緩和能(r1)が大きくなることを意味する[図7(a)]。同様にpHを変化させたpH5.0と9.0のサンプルでもCAC前後で緩和能(r1)増加が観測された[図7(b)、(c)]。
一方、pH依存性については、pH7.0が最も大きなr1を示した。このことは、酸性やアルカリ性条件ではナノ微粒子内での電荷反発が生じるのに対して、中性ではその反発が小さく最も密に分子が詰まっていることを示唆する。
1Tで得られたpH7.0のサンプルでも同様に対照サンプルに比べて1.3倍程度大きな緩和能(r1)が得られた[図7(d)]。1Tで得られたT1強調画像を図7(e)に示す。得られた緩和能とpHの関係を表2に示す。
7Tで得られたpH7.0のサンプルのr2は、対照サンプルに比べ約1.7倍の値を示した。図8(a)に得られたpH7.0の横緩和時間の逆数と濃度プロットを示す。1Tで得られたT2強調画像を図8(b)に示す。またr2のpH依存性を表3にまとめた。
以下、上記の反応スキーム3の各反応について、詳細に説明する。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.27(s,1H),7.71(s,2H),5.51(s,1H),3.94(s,6H).
ESI−MS m/z 443.0966[2M+Na]+.
得られた1H−NMRスペクトルは以前報告された5−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルの1つと一致した。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.29(t,J=1.5Hz,1H),7.84(d,J=1.4Hz,2H),7.45(d,J=7.4Hz,2H),7.40(t,J=7.4Hz,2H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),5.15(s,2H),3.94(s,6H).
ESI−MS m/z 623.1792[2M+Na]+.
得られた1H−NMRスペクトルは以前報告された5−ベンジルオキシイソフタル酸ジメチルの1つと一致した。
1H−NMR(CD3OD,500MHz)δ8.24(t,J=2.6Hz,1H),7.78(d,J=1.4Hz,2H),7.47(d,J=7.5Hz,2H)7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),5.18(s,2H).
ESI−MS m/z 271.06[M−H]-.
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.41(d,J=7.2Hz,2H),7.35(t,J=7.2Hz,2H),7.30(d,J=7.3Hz,1H)6.93(s,1H),7.23(s,2H),7.02(d,J=1.5Hz,2H)6.65(s,1H),5.40(s,1H),5.04(s,2H),3.65−3.61(m,40H),3.57−3.52(m,8H),3.45(t,J=6.3Hz,4H),3.35(s,6H),3.21(q,J=12,6.6Hz,4H),1.57−1.54(m,4H),1.54−1.58(m,4H),1.37−1.36(m,8H).
13C−NMR(CDCl3,126MHz)δ160.02,156.09,141.12,137.25,128.41,127.70,127.52,102.20,99.96,71.87,71.21,70.64,70.51,70.47,69.96,69.80,58.96,39.78,29.86,29.27,26.46,25.72.
HRMS(ESI): m/z calcd. for C53H92N4Na2O17[M+2Na]2+:551.3121 found:551.3121.
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ8.06(s,1H),7.36(s,2H),6.75(s,1H),6.73(s,2H),5.59(t,J=5.3Hz,2H),3.64−3.62(m,40H),3.57−3.53(m,8H),3.43(t,J=6.5Hz,4H),3.36(s,6H),3.16(q,J=13,6.6Hz,4H),1.57−1.51(m,4H),1.48−1.44(m,4H),1.32−1.31(m,8H).
13C−NMR(CDCl3,126MHz)δ158.05,156.32,140.86,101.62,101.58,71.88,71.32,70.61,70.54,70.50,70.45,69.94,58.96,39.88,29.95,29.35,26.57,25.75.
HRMS(ESI): m/z calcd. for C46H86N4Na2O17[M+2Na]2+:506.2886 found:506.2883.
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.41(s,2H),6,97(d,J=1.8Hz,2H),6.56(s,1H),5.52(t,J=5.6Hz,2H),4.07(t,J=5.8Hz,2H),3.65−3.62(m,40H),3.58−3.53(m,10H),3.46(t,J=6.4Hz,4H),3.36(s,6H),3.21(q,J=6.0Hz,4H),2.26(quin,J=6.1Hz,2H),1.57(quin,J=6.5Hz,4H),1.50(quin,J=6.8Hz,4H),1.36(m,8H).
13C−NMR(CDCl3,126MHz)δ159.9,156.1,141.1,102.0,99.6,77.3,77.0,76.8,71.9,71.2,70.7,70.5,70.0,65.3,59.0,39.8,32.5,30.2,30.0,29.3,26.5,25.7.
HRMS(ESI): m/z calc. for C49H91BrN4Na2O17[M+2Na]2+:567.2665 Found:567.2728.
1H−NMR(D2O,500MHz)δ6.87(s,2H),6.84(s,1H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),3.73−3.53(m,58H),3.57(t,J=6.7Hz,4H),3.54−3.47(m,6H),3.45−3.32(m,11H),3.21(t,J=6.8Hz,4H),3.15−2.89(m,4H),2.88−2.57(m,8H),2.24−2.13(m,2H),1.69−1.49(m,8H),1.47−1.34(m,8H).
13C−NMR(CDCl3,126MHz)δ159.9,156.1,141.1,102.0,99.6,77.3,77.0,76.8,71.9,71.2,70.7,70.5,70.0,65.3,59.0,39.8,32.5,30.2,30.0,29.3,26.5,25.7.
HRMS(ESI): m/z calc. for C66H123N8O23[M+H]+:1395.8696 Found:1395.8620.
HRMS(ESI): m/z calc. for C63H113N8NaO23[M+Na]+:1530.7068 Found:1530.7166.
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ7.29(s,2H),6.94(d,J=1.6Hz,2H),6.60(s,1H),5.44(t,J=5.3Hz,2H),4.11(t,J=4.6Hz,2H),3.83−3.82(m,4H),3.80−3.67(m,44H),3.65−3.53(m,8H),3.48−3.45(m,6H),3.36(s,6H),3.21(q,J=6.6Hz,4H),1.57(quin,J=6.6Hz,4H),1.51(quin,J=6.9Hz,4H)1.37−1.36(m,8H).
13C−NMR(CDCl3,126MHz)δ160.0,155.9,141.0,102.3,99.9,71.9,71.2,71.3,70.8,70.7,70.6,70.5,70.0,69.8,67.4,59.0,40.0,30.4,29.8,29.2,26.3,25.7.
HRMS(ESI): m/z calc. for C52H97N4BrNa2O19[M+2Na]2+:603.2857 Found:603.2907.
1H−NMR(D2O,500MHz)δ6.93(s,2H),6.80(s,1H),4.15(s,2H),3.88−3.47(m,77H),3.39(s,6H),3.35−3.23(m,4H),3.19(t,J=6.7Hz,4H),2.97−2.78(m,4H),2.78−2.52(m,8H),1.72−1.52(m,8H),1.44−1.32(m,8H).
13C−NMR(CDCl3,126MHz)δ159.9,156.1,141.1,102.0,99.6,77.3,77.0,76.8,71.9,71.2,70.7,70.5,70.0,65.3,59.0,39.8,32.5,30.2,30.0,29.3,26.5,25.7.
HRMS(ESI): m/z calc. for C69H128N8Na2O25[M+2Na]2+:757.4388 Found:757.4399.
HRMS(ESI): m/z calc. for C66H119N8Na2O25[M+Na]+:813.8664 Found:813.8729.
実施例10で得られたGd−Eg−UBDの臨界ミセル濃度を見積もるために、分光蛍光光度計を用いてピレン含有溶液中の蛍光強度変化を追跡した(図9)。ピレン1μM溶液中に、生理食塩水を用いて種々の濃度に調整したGd−Eg−UBDを滴下することで生じるピレンの1番目のピーク(I1)と3番目のピーク(I3)との蛍光強度比を濃度でプロットした。その結果、変曲点が33.3μMで観測されたことから、この濃度以上でミセルが形成されることが分かった(図10)。
また、実施例9で得られたGd−AL−UBDについてもGd−Eg−UBDと同様に、臨界ミセル濃度を求めた。その結果、変曲点が23.8μMで観測されたことから、この濃度以上でミセルが形成されることが分かった(図11及び図12)。
Gd−Eg−UBDの自己集合化で得られたミセルのサイズを求めるために、動的光散乱法(DLS)による測定を、0.25mM生理食塩水中で37〜47℃の温度範囲で行った。その結果、37℃では、約30nmサイズのDH(流体力学直径)に対応するピークが観測され、昇温することで新たに1000nmサイズのピークが観測された。47℃では1000nmサイズのピークのみとなった(図13)。
また、Gd−Eg−UBDと同様に、Gd−AL−UBDの自己集合化で得られたミセルを用いたDLSによる測定を0.25mM生理食塩水中で行い、温度依存的なサイズ変化が観測された(図14)。
走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて、Gd−AL−UBDの自己集合化で得られたナノ微粒子の形態観察を行った。その結果、0.25mM生理食塩水中で、30nm程度のナノ微粒子を基本とし、それらが集合化していることが明らかとなった(図15)。SEMでは、水を含んだナノ微粒子が乾燥により脱水化するためDHよりも小さくなった。
MRI造影剤としての有用性を検討するために、生理食塩水を用いて種々の濃度に調整したGd−Eg−UBD及びGd−AL−UBDのT1強調画像を得た。対象化合物として市販造影剤Gd−DOTAを用いて同様に画像を得た(図16)。その結果、Gd−Eg−UBDとGd−AL−UBDとは濃度依存的に輝度の上昇が観測された。しかし、濃度が2.5mM以上になると輝度の低下が観測された。これは高濃度によるT2強調増大に伴う挙動である。また、Gd−Eg−UBDとGd−AL−UBDとの0.31mMにおける輝度は、Gd−DOTA0.5mMにおける輝度に比べて高いことから、同じ濃度では、Gd−Eg−UBDとGd−AL−UBDとは、Gd−DOTAよりもより高い輝度を示した。
また、得られた画像からT1緩和時間を算出し、その逆数であるT1 -1を濃度でプロットし、傾きから水プロトン緩和能(r1)を算出した。その結果、Gd−Eg−UBDのr1は8.3mM-1s-1を示し、またGd−AL−UBDのr1は20.1mM-1s-1を示した。これらの水プロトン緩和能(r1)はGd−DOTAの水プロトン緩和能(r1)の数倍の大きさであるので、Gd−Eg−UBD及びGd−AL−UBDがMRI造影剤として有用であることが示された。
Claims (6)
- 下記式(1)で表される温度応答性化合物。
Rは、それぞれ独立して、下記式(2)又は式(3):
Aは単結合を表すか、又は下記式(4)、式(5)若しくは式(6):
Xは、機能性官能基を表す。] - 前記機能性官能基がキノリン構造を有する化合物から誘導される基、常磁性金属と配位子とからなるキレート錯体から誘導される基、及び有機ラジカル構造を分子内に有する化合物から誘導される基からなる群から選ばれる少なくとも1つの基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記Aが単結合又は上記式(6)で表される基を表す、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- 前記機能性官能基が下記式(X1)乃至式(X6)で表される基からなる群から選ばれる少なくとも1つの基である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の化合物を含む医療用材料。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の化合物を含むMRI造影剤。
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