KR20190080949A - 응고 인자 ｉｘ 및 응고 인자 ｘ에 결합하는 이중특이적 항체 - Google Patents

응고 인자 ｉｘ 및 응고 인자 ｘ에 결합하는 이중특이적 항체 Download PDF

Info

Publication number
KR20190080949A
KR20190080949A KR1020197017712A KR20197017712A KR20190080949A KR 20190080949 A KR20190080949 A KR 20190080949A KR 1020197017712 A KR1020197017712 A KR 1020197017712A KR 20197017712 A KR20197017712 A KR 20197017712A KR 20190080949 A KR20190080949 A KR 20190080949A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
antigen
binding portion
seq
fixa
Prior art date
Application number
KR1020197017712A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 티. 피터스
니나 렉사
브래들리 알. 페어스
존 쿨먼
마리아 알러먼
앨리슨 굿먼
Original Assignee
바이오버라티브 테라퓨틱스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. filed Critical 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크.
Publication of KR20190080949A publication Critical patent/KR20190080949A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 개시는 특정 형태의 응고 인자에 선택적으로 결합하는 항체, 특히 활성화된 인자 IX(FIXa)에 특이적으로 결합하는 항체로서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FIXa 및 인자 IX 지모겐(FIXz)의 존재 하에 FIXa에 우선적으로 결합하는 항체, 및 인자 X 지모겐(FXz)에 특이적으로 결합하는 항체로서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FXz 및 활성화된 인자 X(FXa)의 존재 하에 FXz에 우선적으로 결합하는 항체를 제공한다. 또한, 예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및/또는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자(예를 들어, 항체)가 제공된다. 또한, 본 개시는 개시된 항체 및 이중특이적 분자를 인코딩하는 조성물, 벡터, 세포, 약제학적 및 진단적 조성물, 키트, 제조 방법, 사용 방법 및 면역컨쥬게이트를 제공한다.

Description

응고 인자 ＩＸ 및 응고 인자 Ｘ에 결합하는 단일- 및 이중특이적 항체
이전에 제출된 출원에 대한 참조
본 출원은 2016년 11월 23일자 출원된 미국 가출원 제62/425,921호, 2017년 1월 31일자 출원된 미국 가출원 제62/452,809호, 2017년 7월 7일자 출원된 미국 가출원 제62/529,805호 및 2017년 11월 16일자 출원된 미국 가출원 제62/587,284호에 대한 이익을 주장하며, 이들은 그들 전체가 본원에 참조로 포함된다.
EFS-WEB을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원과 함께 제출된 전자적으로 제출된 서열 목록(파일명: 4159.485PC04_Sequence_listing_ST25.txt; 크기: 1,053,370 바이트; 및 생성일: 2017년 11월 21일)의 내용은 그의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 다른 것들 중 특히, 활성화된 응고 인자 IX 또는 응고 인자 X 지모겐에 우선적으로 결합하는 항체, 및 활성화된 인자 VIII 보조인자를 모방하는 두 특이성 모두를 포함하는 이중특이적 분자에 관한 것이다.
A형 혈우병은 인자 VIII(FVIII) 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 중증 X-염색체-연관 열성 장애이다. FVIII은 혈액 응고의 내인적 경로에 수반되며, FVIII 결핍은 혈액이 불량하게 응고되거나 또는 거의 전혀 응고되지 않게 한다. 대안적으로 A형 혈우병으로 알려져 있는 FVIII 결핍은 가장 흔한 출혈성 장애 중 하나이며, 약 10,000명의 남성 중 1명이 이환된다(문헌[Stonebraker et al. (2012) Haemophilia 18(3):e91-4]). A형 혈우병은 1% 이하("중증"), 2 내지 5%("중등도") 및 6 내지 30%("경증")의 인자 FVIII 혈장 수준에 의해 정의되는 3가지 등급의 중증도를 갖는다(문헌[White et al. (2001) Thromb. Haemost. 85:560]). 중증 형태의 장애에서, 처음의 출혈이 전형적으로 5 내지 6개월 연령에 나타나는 한편, 중등도 형태에서 처음의 출혈은 약 1 내지 2세까지 지연된다. 출혈은 자발적으로 또는 최소의 외상 후에 나타날 수 있다. 모든 A형 혈우병 환자의 대략 절반은 중증 형태의 질병을 갖는 것으로 분류된다. 이들 환자는 유아기에 시작하는 중증 출혈을 경험하고, 나중에 자발적이거나 과도한 출혈의 빈번한 에피소드를 경험한다. 출혈은 통상 관절 및 근육 내로 발생하며, 적절한 처치 없이, 재발성 출혈은 비가역적인 혈액관절병증(hemoarthropathy)을 야기할 수 있다(문헌[Manco-Johnson et al. (2007) N. Engl. J. Med. 357(6):535-44]).
A형 혈우병 치료의 중요한 목적은 1% 이상의 FVIII 혈장 수준을 유지하는 것이며, 이는 출혈 위험을 감소시킨다. 이를 달성하기 위하여, 정맥내 재조합 또는 혈장-유래 FVIII는 예방 요법으로서 빈번하게 투여된다. 그러나, A형 혈우병의 이러한 현재의 표준 치료는 어려우며, 몇몇의 단점을 가지며, 환자와 그들의 가족에게 상당한 물리적 및 정신적 부담을 초래한다.
FVIII 치료의 가장 흔한 장애물은 FVIII에 대한 동종항체의 생성이며, 이는 FVIII 억제제로서 작용한다. 중증으로 이환된 환자 중 30%에서 이러한 동종항체가 발생되며, 일단 발생이 일어나면, 진행 중인 출혈을 치료하기 위한 FVIII의 효율적인 이용이 제한된다(문헌[Kempton & White (2009) Blood 113(1):11-7]). 이러한 경우에, 대안적인 우회 작용제를 사용하여 출혈을 제어한다. 그러나, 이들 작용제는 전형적으로 더 짧은 반감기를 가지며, 항상 유효한 것은 아니다. 또한, FVIII의 짧은 혈장 반감기(성인에서 평균 약 12시간이며, 소아에서는 훨씬 더 짧음) 때문에, FVIII의 빈번한 투여가 필요하다. 이러한 섭생법은 특히 유아에서 어려울 수 있다. 이용 가능한 치료가 합병증 및 부작용과 연관되기 때문에, 최적으로, 그리고 효율적으로 혈우병을 치료하는 단일의 치료가 존재하지 않는다. 따라서, FVIII을 사용한 A형 혈우병의 치료의 단점을 해결하는 신규하고 효율적인 치료에 대한 요구가 충족되지 않고 있다.
본 개시는 활성화된 인자 IX(FIXa)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분")을 제공하며, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa 및 인자 IX 지모겐(FIXz)의 존재 하에 FIXa에 우선적으로 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa에 결합한다. 또한, 본 개시는 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa에 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 바이오-층 간섭계(BLI) 검정에 의해 결정시 약 100 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1 nM 이하의 KD로 FIXa에 결합한다. 일부 양태에서, FIXa는 유리 FIXa, 테나제 복합체 내의 FIXa 또는 EGR-CMK에 공유적으로 연결된 FIXa(FIXa-SM)이다. 일부 양태에서, FIXz는 비-활성화 가능한 인자 IX(FIXn)를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 이러한 참조 항체는 BIIB-9-484, BIIB-9-440, BIIB-9-882, BIIB-9-460, BIIB-9-433 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 유리 FIXa 또는 FIXz에 비하여 FIXa-SM에 우선적으로 결합하고/결합하거나 유리 FIXa 또는 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa-SM에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 이러한 참조 항체는 BIIB-9-484, BIIB-9-440, BIIB-9-460 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa-SM 또는 FIXz에 비하여 유리 FIXa에 우선적으로 결합하고/결합하거나 FIXa-SM 또는 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 유리 FIXa에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXz에 비하여 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 우선적으로 결합하고/결합하거나 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 이러한 참조 항체는 BIIB-9-882, BIIB-9-433 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 ARDX1X2X3X4X5X6YYX7MDV(SEQ ID NO: 753)를 포함하며, X1은 V 또는 G이며, X2는 G 또는 V이며, X3은 G 또는 R이며, X4는 Y 또는 V이며, X5는 A 또는 S이며, X6은 G 또는 D이며, X7은 G 또는 부재이다. 일부 양태에서, CDR3은 ARDVGGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 905, BIIB-9-484, 1335, 1336), ARDISTDGESSLYYYMDV(SEQ ID NO: 901, BIIB-9-460), ARGPTDSSGYLDMDV(SEQ ID NO: 1186, BIIB-9-882) 또는 ARDGPRVSDYY MDV(SEQ ID NO: 912, BIIB-9-619)를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함한다.
또한, 본 개시는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 815, 860 및 905를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, 995 및 1040을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다(BIIB-9-484). 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 854 및 SEQ ID NO: 899를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 989 및 SEQ ID NO: 1034를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-9-440). 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1102, SEQ ID NO: 1144 및 SEQ ID NO: 1186을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1228, SEQ ID NO: 1270 및 SEQ ID NO: 1312를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-9-882). 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 856 및 SEQ ID NO: 901을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 991 및 SEQ ID NO: 1036을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-9-460). 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1108, SEQ ID NO: 1150 및 SEQ ID NO: 1192를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1234, SEQ ID NO: 1276 및 SEQ ID NO: 1318을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-9-433). 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 867 및 SEQ ID NO: 912를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 1002 및 SEQ ID NO: 1047을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-9-619). 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 888 및 SEQ ID NO: 933을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하거나, (ii) 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 889 및 SEQ ID NO: 934를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336). 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179 및 181로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365 및 367로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.7, VH1-46.9, VH1-69.9, VH3-07.0, VH3-21.0, VH3-21.2, VH3-23.0, VH3-23.1, VH4-31.0, VH4-34.0, VH4-39.0, VH4-39.2, VH4-39.3, VH4-39.5, VH4-39.6, VH4-39.8, VH4-59.6, VH4-0B.4 또는 VH4-0B.6의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 VK1-05.0, VK1-05.6, VK1-05.9, VK1-05.21, VK1-12.0, VK1-12.3, VK1-33.0, VK1-33.1, VK1-33.2, VK1-33.8, VK1-33.10, VK1-39.0, VK1-39.6, VK2-28.0, VK2-28.1, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.10, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.6, VK3-15.8, VK3-15.11, VK3-15.20, VK3-15.26, VK3-20.0, VK3-20.4, VK3-20.5, VK3-20.8 또는 VK4-01.0의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, (a1) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하거나(BIIB-9-484); (a2) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 19 및 209를 포함하거나(BIIB-9-440); (a3) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 115 및 301을 포함하거나(BIIB-9-882); (a4) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 23 및 213을 포함하거나(BIIB-9-460); (a5) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 127 및 313을 포함하거나(BIIB-9-433); (a6) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하거나(BIIB-9-619); (a7) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하거나(BIIB-9-578); (a8) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 87 및 221을 포함하거나(BIIB-9-1335); 또는 (a9) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 89 및 221을 포함한다(BIIB-9-1336).
또한, 본 개시는 FIXz에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분")을 제공하며, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 유리 FIXa 또는 FIXa-SM의 존재 하에 FIXz에 우선적으로 결합하고/결합하거나 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 대한 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXz에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3d의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3d의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 이러한 참조 항체는 BIIB-9-578이다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 3d의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, CDR3은 ARDKYQDYSFDI(SEQ ID NO: 1355, BIIB-9-578)를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 3d의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 3d의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 3d의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 3d의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 3d의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체는 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체는 IgG4 항체이다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체는 무-이펙터(effectorless) IgG4 Fc를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체는 인간 항체, 조작된 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 양태에서, 항-FIX 항원 결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
또한, 본 개시는 제2 결합 특이성을 갖는 분자에 연결된 본원에 개시된 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자를 제공한다. 또한, 본원에 개시된 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산이 제공된다. 또한, 본원에 개시된 것을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 발현 벡터로 형질전환된 세포가 제공된다. 또한, 본 개시는 작용제에 연결된, 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 면역컨쥬게이트를 제공한다. 또한, 본 개시는 (i) 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 면역컨쥬게이트 및 (ii) 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, (i) 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 면역컨쥬게이트, 및 (ii) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 본 개시는 세포에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 발현시키는 단계, 및 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 세포로부터 단리하는 단계를 포함하는 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 적합한 조건 하에서 대상체로부터 수득되는 시료와 접촉시키는 단계 및 시료 중 FIXa로의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합을 측정하는 단계를 포함하는, 활성화된 FIX의 수준의 측정을 필요로 하는 대상체에서의 활성화된 FIX의 수준의 측정 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 시료는 혈액 또는 혈청이다.
본 개시는은 인자 X 지모겐(FXz)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분")을 제공하며, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXz 및 활성화된 인자 X(FXa)의 존재 하에 FXz에 우선적으로 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXa에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXz에 결합한다. 또한, FXa에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXz에 결합하는 단리된 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공된다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 BLI에 의해 측정시 약 100 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 9 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 7 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 3 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1 nM 이하의 KD로 FXz에 결합한다. 일부 양태에서, FXa는 유리 FXa 또는 EGR-CMK에 공유적으로 연결된 FXa(FIXa-SM)이다. 일부 양태에서, FXz는 비-활성화 가능한 인자 X(FXn)를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12a 및 도 12b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12a 및 도 12b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 BIIB-12-915, BIIB-12-917, BIIB-12-932 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 12a 및 도 12b의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 ARX1X2X3RX4X5X6X7FDX8(SEQ ID NO: 766)을 포함하며, X1은 G 또는 L이며, X2는 R 또는 G이며, X3은 F 또는 Y이며, X4는 P 또는 G이며, X5는 R 또는 A이며, X6은 G 또는 S이며, X7은 R 또는 A이며, X8은 Y 또는 I이다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 ARGRFRPRGRFDY(SEQ ID NO: 1575, BIIB-12-917), ARLGYRGASAFDI(SEQ ID NO: 1589, BIIB-12-932) 또는 ARVGGGYANP(SEQ ID NO: 1573, BIIB-12-915)를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 12a 및 도 12b의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 12a 및 도 12b의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 12a 및 도 12b의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 12a 및 도 12b의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 12a 및 도 12b의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함한다.
또한, 본 개시는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FXz에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 도 12a 및 도 12b의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1393, 1483 또는 1573을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1663, 1753 또는 1843을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-12-915). 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1395, 1485 또는 1575를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1665, 1755 또는 1845를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-12-917). 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1409, 1499 또는 1589를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1679, 1769 또는 1859를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-12-932). 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553 및 555로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 565, 567, 569, 571, 573, 575, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741 및 743으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 VH1-18.0, VH1-18.1, VH1-18.8, VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.6, VH1-46.7, VH1-46.8, VH1-46.9, VH3-21.0, VH3-23.0, VH3-23.2, VH3-23.6, VH3-30.0, VH4-31.5, VH4-39.0, VH4-39.5. VH4-0B.4 또는 VH5-51.1의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 VK1-05.6, VK1-05.12, VK1-12.0, VK1-12.4, VK1-12.7, VK1-12.10, VK1-12.15, VK1-39.0, VK1-39.3, VK1-39.15, VK2-28.0, VK2-28.1, VK2-28.5, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.8, VK3-15.10, VK3-20.0, VK3-20.1, VK3-20.4, VK3-20.5, VK4-01.0, VK4-01.4, VK4-01.20의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, (b1) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하거나(BIIB-12-915); (b2) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하거나(BIIB-12-917); 또는 (b3) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함한다(BIIB-12-932).
또한, 본 개시는 활성화된 인자 X(FXa)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분")을 제공하며, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXz 및 FXa의 존재 하에 FXa에 우선적으로 결합하고/결합하거나 FXz에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXa에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 BIIB-12-925로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 12c의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 AKGPRYYWYSWYFDL(SEQ ID NO: 1919, BIIB-12-925)을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 12c의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 12c의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1은 도 12c의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2는 도 12c의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3은 도 12c의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함한다.
또한, 본 개시는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 도 12c의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1911, 1915 또는 1919를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1923, 1927 또는 1931을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다(BIIB-12-925). 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함한다(BIIB-12-925). 일부 양태에서, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 IgG4 항체이다. 일부 양태에서, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 무-이펙터 IgG4 Fc를 포함한다. 일부 양태에서, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FX 항체는 인간 항체, 조작된 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 양태에서, 그의 항원 결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv(scFv)를 포함한다. 또한, 본 개시는 제2 결합 특이성을 갖는 분자에 연결된 본원에 개시된 항-FX 항체를 포함하는 이중특이적 분자를 제공한다. 또한, 본원에 개시된 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 핵산이 제공된다. 또한, 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터가 제공된다. 또한, 발현 벡터로 형질전환된 세포가 제공된다. 또한, 작용제에 연결된, 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 이중특이적 분자를 포함하는 면역컨쥬게이트가 제공된다. 또한, (i) 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 이중특이적 분자 또는 면역컨쥬게이트, 및 (ii) 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, (i) 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 이중특이적 분자 또는 면역컨쥬게이트, 및 (ii) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 세포에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 발현시키는 단계, 및 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 세포로부터 단리하는 단계를 포함하는 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 개시는 본원에 개시된 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 적합한 조건 하에서 대상체로부터 수득되는 시료와 접촉시키는 단계 및 시료 중 FXz로의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합을 측정하는 단계를 포함하는 지모겐 FX(FXz)의 측정을 필요로 하는 대상체에서의 지모겐 FX(FXz)의 측정 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 시료는 대상체로부터의 혈액 또는 혈청이다. 또한, 본 개시는 (i) 본원에 개시된 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및 (ii) 본원에 개시된 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자를 제공한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d의 항-FIX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIX 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a, 도 12b 및 도 12c의 항-FX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FX 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d의 항-FIX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIX 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a, 도 12b 및 도 12c의 항-FX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FX 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 본원에 개시된 이중특이적 분자의 일부 양태에서, (i) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3은 도 16a, 도 16b, 도 16c 및 도 16d의 항-FIX(BIIB-9) 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; (ii) 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3은 도 16a, 도 16b, 도 16c 및 도 16d의 항-FX(BIIB-12) 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 개시된 이중특이적 분자의 일부 양태에서, (a) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (a1) 각각 SEQ ID NO: 815, 860 또는 905를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, 995 또는 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-484); (a2) 각각 SEQ ID NO: 822, 867 및 912를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 957, 1002 및 1047을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-619); (a3) 각각 SEQ ID NO: 1347, 1351 및 1355를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1359, 1363 및 1367을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-578); (a4) 각각 SEQ ID NO: 843, 888 및 933을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 978, 1023 및 1068을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-1335); 또는 (a5) 각각 SEQ ID NO: 844, 889 및 934를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 979, 1024 및 1069를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-1336)을 포함하며; (b) 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (b1) 각각 SEQ ID NO: 1393, 1483 및 1573을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1663, 1753 및 1843을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-915); (b2) 각각 SEQ ID NO: 1395, 1485 및 1575를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1665, 1755 및 1845를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-917); (b3) 각각 SEQ ID NO: 1911, 1915 및 1919를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1923, 1927 및 1931을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-925); (b4) 각각 SEQ ID NO: 1409, 1499 및 1589를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1679, 1769 및 1859를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-932); 또는 (b5) 각각 SEQ ID NO: 1433, 1523 및 1613을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1703, 1793 및 1883을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-1306)을 포함한다. 본원에 개시된 이중특이적 분자의 일부 양태에서, (a) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (a1) 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-484); (a2) 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-619); (a3) 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-578); (a4) 각각 SEQ ID NO: 87 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-1335); 또는 (a5) 각각 SEQ ID NO: 89 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-1336)을 포함하며; (b) 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (b1) 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-915); (b2) 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-917); (b3) 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-925); (b4) 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-932); 또는 (b5) 각각 SEQ ID NO: 503 및 691을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-1306)을 포함한다. 본원에 개시된 이중특이적 분자의 일부 양태에서, (i) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-915); (ii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917); (iii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-925); 또는 (iv) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-932); 또는 (v) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-578); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-915); 또는 (vi) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-578); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917); 또는 (vii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-619); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917); 또는 (viii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-619); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다(BIIB-12-925). 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 적어도 하나의 FVIIIa 활성 검정에서 활성화된 인자 VIII(FVIIIa) 보조인자를 기능적으로 모방한다. 일부 양태에서, FVIIIa 활성 검정은 발색 FXa 생성 검정, 1-단계 응고 검정 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, FVIIIa 활성은 동일한 검정에서 다르게 FVIII에 의해 달성되는 활성의 적어도 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% 또는 200%를 달성한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 시험관내 또는 생체내에서 프로트롬빈으로부터 트롬빈, 피브리노겐으로부터 피브린 및/또는 피브린 응괴를 생성할 수 있다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 BLI에 의해 결정시 FIXa 및 FX 둘 모두에 동시에 결합한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 IgG 아이소타입의 것이다. 일부 양태에서, IgG 아이소타입은 IgG1 하위부류의 것이다. 일부 양태에서, IgG 아이소타입은 IgG4 하위부류의 것이다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 이중특이적 IgG 포맷의 것이며, 표 2의 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 이중특이적 이종이량체 포맷의 것이다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 2개의 상이한 중쇄 및 2개의 상이한 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 상이한 중쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병을 갖는 대상체에서 출혈 에피소드의 발생을 제어하거나 감소시킬 수 있다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병을 갖는 대상체에서 항상성을 유지할 수 있다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병을 갖는 대상체에서 일상적인 예방을 제공할 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 인자 VIII에 대한 중화 항체가 발생된 바 있거나, 이것이 발생할 것으로 예상된다.
또한, 본 개시는 작용제, 예를 들어, 치료제에 결합된 본원에 개시된 이중특이적 분자를 포함하는 면역컨쥬게이트를 제공한다. 또한, (i) 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 이중특이적 분자를 포함하는 면역컨쥬게이트 및 (ii) 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, (i) 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 이중특이적 분자를 포함하는 면역컨쥬게이트 및 (ii) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 본원에 개시된 이중특이적 분자를 인코딩하는 핵산 서열이 제공된다. 또한, 핵산을 포함하는 벡터 및 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 일부 양태에서, 숙주 세포는 원핵 세포, 진핵 세포, 원생 세포, 동물 세포, 식물 세포, 진균 세포, 효모 세포, Sf9 세포, 포유동물 세포, 조류 세포, 곤충 세포, CHO 세포, HEK 세포 또는 COS 세포이다. 또한, 본원에 개시된 숙주 세포를 이중특이적 분자의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는 본원에 개시된 이중특이적 분자의 생성 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 이중특이적 분자의 생성 방법은 이종이량체화를 향상시키는 조건을 사용하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 본 개시는 치료적 유효량의 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 이중특이적 분자를 포함하거나 인코딩하는 본원에 개시된 면역컨쥬게이트, 조성물, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 FX 활성화의 촉진을 필요로 하는 대상체에서의 FX 활성화의 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 개시는 유효량의 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 이중특이적 분자를 포함하거나 인코딩하는 본원에 개시된 면역컨쥬게이트, 조성물, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 출혈 에피소드의 빈도 또는 정도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 출혈 에피소드의 빈도 또는 정도의 감소 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 대상체는 인자 VIII("FVIII")에 대한 억제제가 발생한 바 있거나 이것이 발생하는 경향을 갖는다. 일부 양태에서, FVIII에 대한 억제제는 FVIII에 대한 중화 항체이다. 일부 양태에서, 출혈 에피소드는 관절혈종(hemarthrosis), 근육 출혈, 구강 출혈, 대출혈, 근육 내 대출혈, 구강 대출혈, 외상, 두부 외상(trauma capitis), 위장관출혈, 두개내 대출혈, 복강내 대출혈, 흉내 대출혈, 골절, 중추신경계 출혈, 인두후강 내의 출혈, 후복막 공간 내의 출혈, 및 장요근 시스(illiopsoas sheath) 내의 출혈 또는 그의 임의의 조합의 결과이다.
또한, 본 개시는 유효량의 본원에 개시된 이중특이적 분자 또는 본원에 개시된 이중특이적 분자를 포함하거나 인코딩하는 본원에 개시된 면역컨쥬게이트, 조성물, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액 응고 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 혈액 응고 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 혈액 응고 장애는 A형 혈우병 또는 B형 혈우병이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 일부 양태에서, 대상체는 FVIII 대체 요법을 받는 중이거나 이를 받은 바 있다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병 치료법과 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 혈우병 치료법은 FVIII 대체 요법이다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 조성물, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포는 혈우병 치료법 이전에, 그 동안 또는 그 이후에 투여된다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 조성물, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포는 정맥내 또는 피하 투여된다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 조성물, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포의 투여는 비생리기 자궁 출혈(break-through bleeding) 에피소드, 자연 출혈 에피소드 또는 급성 출혈의 빈도를 감소시킨다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 조성물, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포의 투여는 연간 출혈률을 5%, 10%, 20%, 30% 또는 50% 감소시킨다.
또한, 본 개시는 BIIB-9-1336과 동일한 에피토프에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다. 또한, BIIB-9-1336 에피토프와 중첩하는 에피토프에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공된다.
또한, 본 개시는 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 위치 (i) 91과 101, (ii) 125와 128, (iii) 165와 179, 또는 (iv) 232와 241 사이에 위치된 적어도 하나의 아미노산을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다. 또한, FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241 중 적어도 하나를 포함하는 에피토프에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공된다. 일부 양태에서, 에피토프는 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N93, R165, N178 및 R233을 포함한다. 다른 양태에서, 에피토프는 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241을 포함한다. 일부 양태에서, 에피토프는 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N100, K132, Y137, R170, T172, F174, T175, H185, E202 및 G205 중 적어도 하나를 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 에피토프는 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N100, K132, Y137, R170, T172, F174, T175, H185, E202 및 G205를 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756) 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기에 결합한다. 일부 양태에서, FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756) 내의 아미노산 잔기는 K100이다. 일부 양태에서, 에피토프는 FIXa로의 FVIIIa의 결합 부위와 중첩된다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa로의 결합을 위하여 FVIIIa와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa로의 FVIIIa의 결합을 차단한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, (i) VH CDR1은 표 7의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함하고/포함하거나; (ii) VH CDR2는 표 7의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함하고/포함하거나; (iii) VH CDR3은 표 7의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함하고/포함하거나; (iv) VL CDR1은 표 7의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함하고/포함하거나; (v) VL CDR2는 표 7의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함하고/포함하거나; (vi) VL CDR3은 표 7의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR3은 아미노산 서열 ARDX1GGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 2196)를 포함하며, X1은 L 또는 V이다. 일부 양태에서, (i) VH CDR1은 아미노산 서열 FTFX1SX2X3MX4(SEQ ID NO: 2194)를 포함하며, X1은 S, G 또는 E이며, X2는 Y 또는 F이며, X3은 S, E, G 또는 D이며, X4는 N, V, A 또는 T이고/이거나; (ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X5ISX6X7X8X9X10IYYADSVKG(SEQ ID NO: 2195)를 포함하며, X5는 S, A, Y 또는 G이며, X6은 S 또는 A이며, X7은 S, A 또는 G이며, X8은 S, G 또는 D이며, X9는 S, T 또는 G이며, X10은 Y 또는 T이다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VL CDR3은 아미노산 서열 QQYANFPYT(SEQ ID NO: 2168)를 포함한다. 일부 양태에서, (i) VL CDR1은 아미노산 서열 QASQDIANYLN(SEQ ID NO: 2116)을 포함하고/포함하거나; (ii) VL CDR2는 아미노산 서열 DASNLET(SEQ ID NO: 2142)를 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (i) VH CDR1이 SEQ ID NO: 2038 내지 2047로부터 선택되고, VH CDR2가 SEQ ID NO: 2064 내지 2073으로부터 선택되고, VH CDR3이 SEQ ID NO: 2090 내지 2099로부터 선택되는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 (ii) VL CDR1이 SEQ ID NO: 2116 내지 2125로부터 선택되고, VL CDR2가 SEQ ID NO: 2142 내지 2151로부터 선택되고, VL CDR3이 SEQ ID NO: 2168 내지 2177로부터 선택되는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR3은 아미노산 서열 X1RDVX2GYAGX3YGMDV(SEQ ID NO: 2198)를 포함하며, X1은 A 또는 V이며, X2는 G 또는 S이며, X3은 Y 또는 F이다. 일부 양태에서, (i) VH CDR1은 아미노산 서열 FTFGSYDMN(SEQ ID NO: 2048)을 포함하고/포함하거나; (ii) VH CDR2는 아미노산 서열 SISX1X2X3SYIX4YAX5SVKG(SEQ ID NO: 2197)를 포함하며, X1은 S 또는 D이며, X2는 G 또는 S이며, X3은 E 또는 A이며, X4는 Y 또는 A이며, X5는 E 또는 D이다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VL CDR3은 아미노산 서열 X1QYAX2FPYT(SEQ ID NO: 2201)를 포함하며, X1은 Q 또는 S이며, X2는 N 또는 R이다. 일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, (i) VL CDR1은 아미노산 서열 X1AX2X3X4IX5X6YLN(SEQ ID NO: 2199)을 포함하며, X1은 Q, G 또는 E이며, X2는 S 또는 N이며, X3은 Q 또는 E이며, X4는 D 또는 Y이며, X5는 A 또는 S이며, X6은 N 또는 D이고/이거나; (ii) VL CDR2는 아미노산 서열 DAX7NLX8X9(SEQ ID NO: 2200)를 포함하며, X7은 S 또는 A이며, X8은 E, H 또는 Q이며, X9는 T 또는 Y이다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (i) VH CDR1이 SEQ ID NO: 2048 내지 2052로부터 선택되며, VH CDR2가 SEQ ID NO: 2074 내지 2078로부터 선택되며, VH CDR3이 SEQ ID NO: 2100 내지 2104로부터 선택되는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 (ii) VL CDR1이 SEQ ID NO: 2126 내지 2130으로부터 선택되며, VL CDR2가 SEQ ID NO: 2152 내지 2156으로부터 선택되며, VL CDR3이 SEQ ID NO: 2178 내지 2182로부터 선택되는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR3은 아미노산 서열 ARDGPX1X2X3DYYMDV(SEQ ID NO: 2204)를 포함하며, X1은 R 또는 Q이며, X2는 V, D, L 또는 E이며, X3은 S 또는 V이다. 일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, (i) VH CDR1은 아미노산 서열 YTFX1X2YX3MH(SEQ ID NO: 2202)를 포함하며, X1은 T 또는 H이며, X2는 S, G 또는 H이며, X3은 Y 또는 P이고/이거나; (ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X4INPSX5GX6TX7YAQKFQG(SEQ ID NO: 2203)를 포함하며, X4는 I 또는 S이며, X5는 G 또는 R이며, X6은 S 또는 R이며, X7은 S 또는 E이다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VL CDR3은 아미노산 서열 QQRDNWPFT(SEQ ID NO: 2116)를 포함한다. 일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, (i) VL CDR1은 아미노산 서열 RASQSVSSYLA(SEQ ID NO: 2116)를 포함하고/포함하거나; (ii) VL CDR2는 아미노산 서열 DASNRAT(SEQ ID NO: 2116)를 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (i) VH CDR1이 SEQ ID NO: 2053 내지 2057로부터 선택되며, VH CDR2가 SEQ ID NO: 2079 내지 2083으로부터 선택되며, VH CDR3이 SEQ ID NO: 2105 내지 2109로부터 선택되는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 (ii) VL CDR1이 SEQ ID NO: 2131 내지 2135로부터 선택되며, VL CDR2가 SEQ ID NO: 2157 내지 2161로부터 선택되며, VL CDR3이 SEQ ID NO: 2183 내지 2187로부터 선택되는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR3은 아미노산 서열 ARDKYQDYSX1DI(SEQ ID NO: 2207)를 포함하며, X1은 F 또는 V이다. 일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, (i) VH CDR1은 아미노산 서열 GSIX1SX2X3YX4WX5(SEQ ID NO: 2205)를 포함하며, X1은 S 또는 A이며, X2는 S, T, G 또는 V이며, X3은 S 또는 A이며, X4는 Y 또는 A이며, X5는 G, V, N 또는 S이고/이거나; (ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X6IX7X8X9GX10TX11YNPSLKS(SEQ ID NO: 2206)를 포함하며, X6은 S 또는 Y이며, X7은 S, Y, R, T 또는 Q이며, X8은 Y, G, P 또는 A이며, X9는 S 또는 Q이며, X10은 S 또는 K이며, X11은 Y 또는 Q이다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VL CDR3은 아미노산 서열 QQANFLPFT(SEQ ID NO: 2188)를 포함한다. 일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, (i) VL CDR1은 아미노산 서열 RASQGIDSWLA(SEQ ID NO: 2136)를 포함하고/포함하거나; (ii) VL CDR2는 아미노산 서열 AASSLQS(SEQ ID NO: 2162)를 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 (i) VH CDR1이 SEQ ID NO: 2058 내지 2063으로부터 선택되며, VH CDR2가 SEQ ID NO: 2084 내지 2089로부터 선택되며, VH CDR3이 SEQ ID NO: 2110 내지 2115로부터 선택되는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 (ii) VL CDR1이 SEQ ID NO: 2136 내지 2141로부터 선택되며, VL CDR2가 SEQ ID NO: 2162 내지 2167로부터 선택되며, VL CDR3이 SEQ ID NO: 2188 내지 2193으로부터 선택되는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, (i) VH는 SEQ ID NO: 1935, 1939, 1943, 1947, 1951, 1955, 1959, 1963, 1967, 1971, 1975, 1979, 1983, 1987, 1991, 1995, 1999, 2003, 2007, 2011, 2015, 2019, 2023, 2027, 2031 및 2035로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; (ii) VL은 SEQ ID NO: 1937, 1941, 1945, 1949, 1953, 1957, 1961, 1965, 1969, 1973, 1977, 1981, 1985, 1989, 1993, 1997, 2001, 2005, 2009, 2013, 2017, 2021, 2025, 2029, 2033 및 2037로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, (a1) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1935 및 1937을 포함하거나(BIIB-9-3595); (a2) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1939 및 1941을 포함하거나(BIIB-9-3601); (a3) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1943 및 1945를 포함하거나(BIIB-9-3604); (a4) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1947 및 1949를 포함하거나(BIIB-9-3617); (a5) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1951 및 1953을 포함하거나(BIIB-9-3618); (a6) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1955 및 1957을 포함하거나(BIIB-9-3621); (a7) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1959 및 1961을 포함하거나(BIIB-9-3647); (a8) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1963 및 1965를 포함하거나(BIIB-9-3649); (a9) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1967 및 1969를 포함하거나(BIIB-9-3650); (a10) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1971 및 1973을 포함하거나(BIIB-9-3654); (a11) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1975 및 1977을 포함하거나(BIIB-9-3753); (a12) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1979 및 1981을 포함하거나(BIIB-9-3754); (a13) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1983 및 1985를 포함하거나(BIIB-9-3756); (a14) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1987 및 1989를 포함하거나(BIIB-9-3764); (a15) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1991 및 1993을 포함하거나(BIIB-9-3766); (a16) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1995 및 1997을 포함하거나(BIIB-9-3707); (a17) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1999 및 2001을 포함하거나(BIIB-9-3709); (a18) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2003 및 2005를 포함하거나(BIIB-9-3720); (a19) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2007 및 2009를 포함하거나(BIIB-9-3727); (a20) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2011 및 2013을 포함하거나(BIIB-9-3745); (a21) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2015 및 2017을 포함하거나(BIIB-9-3780); (a22) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2019 및 2021을 포함하거나(BIIB-9-3675); (a23) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2023 및 2025를 포함하거나(BIIB-9-3681); (a24) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2027 및 2029를 포함하거나(BIIB-9-3684); (a25) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2031 및 2033을 포함하거나(BIIB-9-3698); 또는 (a26) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2035 및 2037을 포함한다(BIIB-9-3704).
구현예
구현예 1. 활성화된 인자 IX(FIXa)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분")으로서, 상기 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FIXa 및 인자 IX 지모겐(FIXz)의 존재 하에 FIXa에 우선적으로 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 2. FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa에 결합하는 구현예 1의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 3. FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa에 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 4. 바이오-층 간섭계(BLI) 검정에 의해 결정시 약 100 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 1 nM 이하의 KD로 FIXa에 결합하는 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 5. FIXa가 유리 FIXa, 테나제 복합체 내의 FIXa 또는 EGR-CMK에 공유적으로 연결된 FIXa(FIXa-SM)인 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 6. FIXz가 비-활성화 가능한 인자 IX(FIXn)를 포함하는 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 7. 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하는 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 8. 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 9. 참조 항체가 BIIB-9-484, BIIB-9-440, BIIB-9-882, BIIB-9-460, BIIB-9-433 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 구현예 7 또는 8의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 10. 유리 FIXa 또는 FIXz에 비하여 FIXa-SM에 우선적으로 결합하고/결합하거나 유리 FIXa 또는 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa-SM에 결합하는 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 11. 도 3a의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하는 구현예 1 내지 10 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 12. 도 3a의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 1 내지 11 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 13. 참조 항체가 BIIB-9-484, BIIB-9-440, BIIB-9-460 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 구현예 11 또는 12의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 14. FIXa-SM 또는 FIXz에 비하여 유리 FIXa에 우선적으로 결합하고/결합하거나 FIXa-SM 또는 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 유리 FIXa에 결합하는 구현예 1 내지 13 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 15. 도 3b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하는 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 16. 도 3b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 1 내지 15 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 17. FIXz에 비하여 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 우선적으로 결합하고/결합하거나 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 결합하는 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 18. 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하는 구현예 1 내지 17 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 19. 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 20. 참조 항체가 BIIB-9-882, BIIB-9-433 및 그의 조합으로부터 선택되는 구현예 18 또는 19의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
21. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3이 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함하는 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 22. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3이 ARDX1X2X3X4X5X6YYX7MDV(SEQ ID NO: 753)를 포함하며, X1이 V 또는 G이며, X2가 G 또는 V이며, X3이 G 또는 R이며, X4가 Y 또는 V이며, X5가 A 또는 S이며, X6이 G 또는 D이며, X7이 G 또는 부재인 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 23. CDR3이 ARDVGGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 905, BIIB-9-484, 1335, 1336), ARDISTDGESSLYYYMDV(SEQ ID NO: 901, BIIB-9-460), ARGPTDSSGYLDMDV(SEQ ID NO: 1186, BIIB-9-882) 또는 ARDGPRVSDYY MDV(SEQ ID NO: 912, BIIB-9-619)를 포함하는 구현예 22의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 24. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1이 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함하는 구현예 1 내지 23 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 25. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2가 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함하는 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 26. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR1이 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함하는 구현예 1 내지 25 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 27. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR2가 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함하는 구현예 1 내지 26 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 28. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, CDR3이 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함하는 구현예 1 내지 27 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 29. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 30. 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 815, 860 및 905를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, 995 및 1040을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 구현예 29의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-9-484).
구현예 31. (a1) 항체가 각각 SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 854 및 SEQ ID NO: 899를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 989 및 SEQ ID NO: 1034를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하거나(BIIB-9-440);
(a2) 항체가 각각 SEQ ID NO: 1102, SEQ ID NO: 1144 및 SEQ ID NO: 1186을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1228, SEQ ID NO: 1270 및 SEQ ID NO: 1312를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하거나(BIIB-9-882);
(a3) 항체가 각각 SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 856 및 SEQ ID NO: 901을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 991 및 SEQ ID NO: 1036을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하거나(BIIB-9-460); 또는
(a4) 항체가 각각 SEQ ID NO: 1108, SEQ ID NO: 1150 및 SEQ ID NO: 1192를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1234, SEQ ID NO: 1276 및 SEQ ID NO: 1318을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하는(BIIB-9-433) 구현예 29의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 32. 항체가 각각 SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 867 및 SEQ ID NO: 912를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 1002 및 SEQ ID NO: 1047을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하는 구현예 29의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-9-619).
구현예 33. (i) 항체가 각각 SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 888 및 SEQ ID NO: 933을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하거나, (ii) 항체가 각각 SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 889 및 SEQ ID NO: 934를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하는 구현예 29의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336).
구현예 34. VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH가 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179 및 181로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 구현예 1 내지 33 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 35. VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VL이 SEQ ID NO: 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365 및 367로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 구현예 1 내지 34 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 36. VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH가 VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.7, VH1-46.9, VH1-69.9, VH3-07.0, VH3-21.0, VH3-21.2, VH3-23.0, VH3-23.1, VH4-31.0, VH4-34.0, VH4-39.0, VH4-39.2, VH4-39.3, VH4-39.5, VH4-39.6, VH4-39.8, VH4-59.6, VH4-0B.4 또는 VH4-0B.6의 배선 서열로부터 유래되는 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 37. VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VL이 VK1-05.0, VK1-05.6, VK1-05.9, VK1-05.21, VK1-12.0, VK1-12.3, VK1-33.0, VK1-33.1, VK1-33.2, VK1-33.8, VK1-33.10, VK1-39.0, VK1-39.6, VK2-28.0, VK2-28.1, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.10, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.6, VK3-15.8, VK3-15.11, VK3-15.20, VK3-15.26, VK3-20.0, VK3-20.4, VK3-20.5, VK3-20.8 또는 VK4-01.0의 배선 서열로부터 유래되는 구현예 1 내지 36 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 38. VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(a1) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하거나(BIIB-9-484);
(a2) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 19 및 209를 포함하거나(BIIB-9-440);
(a3) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 115 및 301을 포함하거나(BIIB-9-882);
(a4) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 23 및 213을 포함하거나(BIIB-9-460);
(a5) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 127 및 313을 포함하거나(BIIB-9-433);
(a6) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하거나(BIIB-9-619);
(a7) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하거나(BIIB-9-578);
(a8) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 87 및 221을 포함하거나(BIIB-9-1335);
(a9) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 89 및 221을 포함하는(BIIB-9-1336) 구현예 1 내지 37 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 39. FIXz에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분")으로서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 유리 FIXa 또는 FIXa-SM의 존재 하에 FIXz에 우선적으로 결합하고/결합하거나 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 대한 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXz에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 40. 도 3d의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하는 구현예 1 내지 39 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 41. 도 3d의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 1 내지 40 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 42. 참조 항체가 BIIB-9-578인 구현예 40 또는 41의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 43. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 도 3d의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함하는 구현예 1 내지 42 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 44. CDR3이 ARDKYQDYSFDI(SEQ ID NO: 1355, BIIB-9-578)를 포함하는 구현예 43의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 45. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR1이 도 3d의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함하는 구현예 1 내지 44 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 46. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR2가 도 3d의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함하는 구현예 1 내지 45 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 47. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR1이 도 3d의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함하는 구현예 1 내지 46 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 48. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR2가 도 3d의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함하는 구현예 1 내지 47 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 49. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 도 3d의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함하는 구현예 1 내지 48 중 어느 한 구현예의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 50. 항체가 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예 1 내지 49 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 51. 항체가 IgG4 항체인 구현예 50의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 52. 항체가 무-이펙터 IgG4 Fc를 포함하는 구현예 50의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 53. 중쇄 불변 영역을 포함하는 구현예 1 내지 52 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 54. 항체가 인간 항체, 조작된 항체 또는 인간화 항체인 구현예 1 내지 53 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항-FIX 항체.
구현예 55. 그의 항원 결합 부분이 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv(scFv)를 포함하는 구현예 1 내지 54 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 그의 항-FIX 항원 결합 부분.
구현예 56. 제2 결합 특이성을 갖는 분자에 연결된 구현예 1 내지 55 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자.
구현예 57. 구현예 1 내지 55 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 또는 구현예 56의 이중특이적 분자를 인코딩하는 핵산.
구현예 58. 구현예 57의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
구현예 59. 구현예 58의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
구현예 60. 작용제에 연결된, 구현예 1 내지 55 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 구현예 56의 이중특이적 분자를 포함하는 면역컨쥬게이트.
구현예 61. 구현예 1 내지 55 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 구현예 56의 이중특이적 분자 또는 구현예 60의 면역컨쥬게이트 및 담체를 포함하는 조성물.
구현예 62. 구현예 1 내지 55 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 구현예 56의 이중특이적 분자 또는 구현예 60의 면역컨쥬게이트 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
구현예 63. 구현예 59의 세포에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 발현시키는 단계 및 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 세포로부터 단리하는 단계를 포함하는 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 제조 방법.
구현예 64. 구현예 1 내지 55 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 적합한 조건 하에서 대상체로부터 수득되는 시료와 접촉시키는 단계 및 시료 중 FIXa로의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합을 측정하는 단계를 포함하는 활성화된 FIX의 수준의 측정을 필요로 하는 대상체에서의 활성화된 FIX의 수준의 측정 방법.
구현예 65. 시료가 혈액 또는 혈청인 구현예 64의 방법.
구현예 66. 인자 X 지모겐(FXz)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분")으로서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FXz 및 활성화된 인자 X(FXa)의 존재 하에 FXz에 우선적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 67. FXa에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXz에 결합하는 구현예 66의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 68. FXa에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXz에 결합하는 단리된 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 69. BLI에 의해 측정시 약 100 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 1 nM 이하의 KD로 FXz에 결합하는 구현예 66 내지 68 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 70. FXa가 유리 FXa 또는 EGR-CMK에 공유적으로 연결된 FXa(FIXa-SM)인 구현예 66 내지 69 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 71. FXz가 비-활성화 가능한 인자 X(FXn)를 포함하는 구현예 66 내지 70 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 72. 도 12a 및 도 12b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하는 구현예 66 내지 71 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 73. 도 12a 및 도 12b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 66 내지 72 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 74. BIIB-12-915, BIIB-12-917, BIIB-12-932 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 73의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 75. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 도 12a 및 도 12b의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함하는 구현예 66 내지 74 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 76. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 ARX1X2X3RX4X5X6X7FDX8(SEQ ID NO: 766)을 포함하며, X1이 G 또는 L이며, X2가 R 또는 G이며, X3이 F 또는 Y이며, X4가 P 또는 G이며, X5가 R 또는 A이며, X6이 G 또는 S이며, X7이 R 또는 A이며, X8이 Y 또는 I인 구현예 66 내지 75 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 77. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 ARGRFRPRGRFDY(SEQ ID NO: 1575, BIIB-12-917), ARLGYRGASAFDI(SEQ ID NO: 1589, BIIB-12-932) 또는 ARVGGGYANP(SEQ ID NO: 1573, BIIB-12-915)를 포함하는 구현예 66 내지 76 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 78. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR1이 도 12a 및 도 12b의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함하는 구현예 66 내지 77 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 79. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR2가 도 12a 및 도 12b의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함하는 구현예 66 내지 78 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 80. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR1이 도 12a 및 도 12b의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함하는 구현예 66 내지 79 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 81. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR2가 도 12a 및 도 12b의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함하는 구현예 66 내지 80 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 82. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 도 12a 및 도 12b의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함하는 구현예 66 내지 81 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 83. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FXz에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 도 12a 및 도 12b의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 84. 항체가 각각 SEQ ID NO: 1393, 1483 또는 1573을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1663, 1753 또는 1843을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하는 구현예 83의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-12-915).
구현예 85. 항체가 각각 SEQ ID NO: 1395, 1485 또는 1575를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1665, 1755 또는 1845를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하는 구현예 83의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-12-917).
구현예 86. 항체가 각각 SEQ ID NO: 1409, 1499 또는 1589를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1679, 1769 또는 1859를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하는 구현예 83의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-12-932).
구현예 87. VH 및 VL을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH가 SEQ ID NO: 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553 및 555로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 구현예 66 내지 86 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 88. VH 및 VL을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VL이 SEQ ID NO: 565, 567, 569, 571, 573, 575, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741 및 743으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 구현예 66 내지 87 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 89. VH 및 VL을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH가 VH1-18.0, VH1-18.1, VH1-18.8, VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.6, VH1-46.7, VH1-46.8, VH1-46.9, VH3-21.0, VH3-23.0, VH3-23.2, VH3-23.6, VH3-30.0, VH4-31.5, VH4-39.0, VH4-39.5. VH4-0B.4 또는 VH5-51.1의 배선 서열로부터 유래되는 구현예 66 내지 88 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 90. VH 및 VL을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VL이 VK1-05.6, VK1-05.12, VK1-12.0, VK1-12.4, VK1-12.7, VK1-12.10, VK1-12.15, VK1-39.0, VK1-39.3, VK1-39.15, VK2-28.0, VK2-28.1, VK2-28.5, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.8, VK3-15.10, VK3-20.0, VK3-20.1, VK3-20.4, VK3-20.5, VK4-01.0, VK4-01.4, VK4-01.20의 배선 서열로부터 유래되는 구현예 66 내지 89 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 91. VH 및 VL을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(b1) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하거나(BIIB-12-915);
(b2) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하거나(BIIB-12-917); 또는
(b3) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는(BIIB-12-932) 구현예 66 내지 90 중 어느 한 구현예의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 92. 활성화된 인자 X(FXa)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분")으로서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FXz 및 FXa의 존재 하에 FXa에 우선적으로 결합하고/결합하거나 FXz에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 93. 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하는 구현예 92의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 94. 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 92 또는 93의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 95. BIIB-12-925로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 구현예 94의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 96. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 도 12c의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함하는 구현예 92 내지 95 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 97. CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 AKGPRYYWYSWYFDL을 포함하는(SEQ ID NO: 1919, BIIB-12-925) 구현예 92 내지 96 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 98. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR1이 도 12c의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함하는 구현예 92 내지 97 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 99. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR2가 도 12c의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함하는 구현예 92 내지 98 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 100. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR1이 도 12c의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함하는 구현예 92 내지 99 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 101. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR2가 도 12c의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함하는 구현예 92 내지 100 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 102. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, CDR3이 도 12c의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함하는 구현예 92 내지 101 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 103. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 각각 도 12c의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 104. 항체가 각각 SEQ ID NO: 1911, 1915 또는 1919를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1923, 1927 또는 1931을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함하는 구현예 103의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-12-925).
구현예 105. VH 및 VL을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 구현예 92 내지 104 중 어느 한 구현예의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(BIIB-12-925).
구현예 106. 항체가 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예 66 내지 105 중 어느 한 구현예의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 107. 항체가 IgG4 항체인 구현예 106의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 108. 항체가 무-이펙터 IgG4 Fc를 포함하는 구현예 106의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 109. 중쇄 불변 영역을 포함하는 구현예 66 내지 108 중 어느 한 구현예의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 110. 항체가 인간 항체, 조작된 항체 또는 인간화 항체인 구현예 66 내지 109 중 어느 한 구현예의 항-FX 항체.
구현예 111. 그의 항원 결합 부분이 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv(scFv)를 포함하는 구현예 66 내지 110 중 어느 한 구현예의 그의 항-FX 항원 결합 부분.
구현예 112. 제2 결합 특이성을 갖는 분자에 연결된 구현예 66 내지 111 중 어느 한 구현예의 항-FX 항체를 포함하는 이중특이적 분자.
구현예 113. 구현예 66 내지 111 중 어느 한 구현예의 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 또는 구현예 112의 이중특이적 분자를 인코딩하는 핵산.
구현예 114. 구현예 113의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
구현예 115. 구현예 114의 발현 벡터로 형질전환된 세포.
구현예 116. 작용제에 연결된, 구현예 66 내지 111 중 어느 한 구현예의 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 구현예 112의 이중특이적 분자를 포함하는 면역컨쥬게이트.
구현예 117. 구현예 66 내지 111 중 어느 한 구현예의 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 구현예 112의 이중특이적 분자 또는 구현예 116의 면역컨쥬게이트 및 담체를 포함하는 조성물.
구현예 118. 구현예 66 내지 111 중 어느 한 구현예의 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 구현예 112의 이중특이적 분자 또는 구현예 116의 면역컨쥬게이트 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
구현예 119. 구현예 115의 세포에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 발현시키는 단계 및 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 세포로부터 단리하는 단계를 포함하는 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 제조 방법.
구현예 120. 구현예 66 내지 111 중 어느 한 구현예의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 적합한 조건 하에서 대상체로부터 수득되는 시료와 접촉시키는 단계 및 시료 중 FXz로의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합을 측정하는 단계를 포함하는 지모겐 FX(FXz)의 측정을 필요로 하는 대상체에서의 지모겐 FX(FXz)의 측정 방법.
구현예 121. 시료가 대상체로부터의 혈액 또는 혈청인 구현예 120의 방법.
구현예 122. 구현예 1 내지 55 및 구현예 169 내지 204 중 어느 한 구현예의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및 (ii) 구현예 66 내지 111 중 어느 한 구현예의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자.
구현예 123. 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하는 이중특이적 분자로서, 참조 이중특이적 항체가 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d의 항-FIX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIX 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a, 도 12b 및 도 12c의 항-FX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FX 항체의 VH 및 VL을 포함하는 구현예 122의 이중특이적 분자.
구현예 124. 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 이중특이적 분자로서, 참조 이중특이적 항체가 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d의 항-FIX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIX 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a, 도 12b 및 도 12c의 항-FX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FX 항체의 VH 및 VL을 포함하는 구현예 122 또는 123의 이중특이적 분자.
구현예 125. (i) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 도 16a, 도 16b, 도 16c 및 도 16d의 항-FIX(BIIB-9) 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(ii) 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3이 도 16a, 도 16b, 도 16c 및 도 16d의 항-FX(BIIB-12) 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예 122 내지 124 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 126. (a) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이
(a1) 각각 SEQ ID NO: 815, 860 또는 905를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, 995 또는 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-484);
(a2) 각각 SEQ ID NO: 822, 867 및 912를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 957, 1002 및 1047을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-619);
(a3) 각각 SEQ ID NO: 1347, 1351 및 1355를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1359, 1363 및 1367을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-578);
(a4) 각각 SEQ ID NO: 843, 888 및 933을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 978, 1023 및 1068을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-1335); 또는
(a5) 각각 SEQ ID NO: 844, 889 및 934를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 979, 1024 및 1069를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-9-1336)을 포함하며;
(b) 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이
(b1) 각각 SEQ ID NO: 1393, 1483 및 1573을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1663, 1753 및 1843을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-915);
(b2) 각각 SEQ ID NO: 1395, 1485 및 1575를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1665, 1755 및 1845를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-917);
(b3) 각각 SEQ ID NO: 1911, 1915 및 1919를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1923, 1927 및 1931을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-925);
(b4) 각각 SEQ ID NO: 1409, 1499 및 1589를 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1679, 1769 및 1859를 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-932); 또는
(b5) 각각 SEQ ID NO: 1433, 1523 및 1613을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1703, 1793 및 1883을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열(BIIB-12-1306)을 포함하는 구현예 122 내지 124 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 127. (a) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이
(a1) 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-484);
(a2) 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-619);
(a3) 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-578);
(a4) 각각 SEQ ID NO: 87 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-1335); 또는
(a5) 각각 SEQ ID NO: 89 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-1336)을 포함하며;
(b) 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이
(b1) 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-915);
(b2) 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-917);
(b3) 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-925);
(b4) 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-932); 또는
(b5) 각각 SEQ ID NO: 503 및 691을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-1306)을 포함하는 구현예 122 내지 124 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 128. (i) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-915);
(ii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917);
(iii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-925);
(iv) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-932);
(v) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-578); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-915);
(vi) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-578); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917);
(vii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-619); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917); 또는
(viii) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-619); 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL을 포함하는(BIIB-12-925) 구현예 122 내지 127 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 129. 적어도 하나의 FVIIIa 활성 검정에서 활성화된 인자 VIII(FVIIIa) 보조인자를 기능적으로 모방하는 구현예 122 내지 128 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 130. FVIIIa 활성 검정이 발색 FXa 생성 검정, 1-단계 응고 검정 또는 그의 조합으로부터 선택되는 구현예 129의 이중특이적 분자.
구현예 131. FVIIIa 활성이 동일한 검정에서 다르게 FVIII에 의해 달성되는 활성의 적어도 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% 또는 200%를 달성하는 구현예 129 또는 130의 이중특이적 분자.
구현예 132. 이중특이적 분자가 시험관내 또는 생체내에서 프로트롬빈으로부터 트롬빈, 피브리노겐으로부터 피브린 및/또는 피브린 응괴를 생성할 수 있는 구현예 122 내지 131 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 133. 이중특이적 분자가 BLI에 의해 결정시 FIXa 및 FX 둘 모두에 동시에 결합하는 구현예 122 내지 132 중 어느 한 구현예에 따른 이중특이적 분자.
구현예 134. 이중특이적 분자가 IgG 아이소타입의 것인 구현예 122 내지 133 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 135. IgG 아이소타입이 IgG1 하위부류의 것인 구현예 134의 이중특이적 분자.
구현예 136. IgG 아이소타입이 IgG4 하위부류의 것인 구현예 134의 이중특이적 분자.
구현예 137. 이중특이적 분자가 이중특이적 IgG 포맷의 것이며, 표 2의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예 122 내지 136 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 138. 이중특이적 분자가 이중특이적 이종이량체 포맷의 것인 구현예 137의 이중특이적 분자.
구현예 139. 이중특이적 분자가 2개의 상이한 중쇄 및 2개의 상이한 경쇄를 포함하는 구현예 122 내지 138 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 140. 이중특이적 분자가 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 상이한 중쇄를 포함하는 구현예 122 내지 138 중 어느 한 구현예에 따른 이중특이적 분자.
구현예 141. 이중특이적 분자가 혈우병을 갖는 대상체에서 출혈 에피소드의 발생을 제어하거나 감소시킬 수 있는 구현예 122 내지 140 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 142. 이중특이적 분자가 혈우병을 갖는 대상체에서 항상성을 유지할 수 있는 구현예 122 내지 140 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 143. 이중특이적 분자가 혈우병을 갖는 대상체에서 일상적인 예방을 제공할 수 있는 구현예 122 내지 140 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 144. 대상체는 인자 VIII에 대한 중화 항체가 발생된 바 있거나, 이것이 발생할 것으로 예상되는 구현예 122 내지 143 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자.
구현예 145. 작용제에 연결된 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자를 포함하는 면역컨쥬게이트.
구현예 146. 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자 또는 구현예 145의 면역컨쥬게이트 및 담체를 포함하는 조성물.
구현예 147. 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자 또는 구현예 145의 면역컨쥬게이트 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
구현예 148. 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자를 인코딩하는 핵산 서열.
구현예 149. 구현예 148에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
구현예 150. 구현예 149의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
구현예 151. 숙주 세포가 원핵 세포, 진핵 세포, 원생 세포, 동물 세포, 식물 세포, 진균 세포, 효모 세포, Sf9 세포, 포유동물 세포, 조류 세포, 곤충 세포, CHO 세포, HEK 세포 또는 COS 세포인 구현예 150의 숙주 세포.
구현예 152. 구현예 150의 숙주 세포를 이중특이적 분자의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는 이중특이적 분자의 생성 방법.
구현예 153. 이종이량체화를 향상시키는 조건을 추가로 포함하는 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자의 생성 방법.
구현예 154. 치료적 유효량의 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자, 구현예 145의 면역컨쥬게이트, 구현예 146의 조성물, 구현예 148의 핵산, 구현예 149의 벡터 또는 구현예 150의 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 FX 활성화의 촉진을 필요로 하는 대상체에서의 FX 활성화의 촉진 방법.
구현예 155. 유효량의 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자, 구현예 145의 면역컨쥬게이트, 구현예 146의 조성물, 구현예 148의 핵산, 구현예 149의 벡터 또는 구현예 150의 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 출혈 에피소드의 빈도 또는 정도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 출혈 에피소드의 빈도 또는 정도의 감소 방법.
구현예 156. 대상체는 인자 VIII("FVIII")에 대한 억제제가 발생된 바 있거나 이것이 발생하는 경향을 갖는 구현예 155의 방법.
구현예 157. FVIII에 대한 억제제가 FVIII에 대한 중화 항체인 구현예 156의 방법.
구현예 158. 출혈 에피소드가 관절혈종, 근육 출혈, 구강 출혈, 대출혈, 근육 내 대출혈, 구강 대출혈, 외상, 두부 외상, 위장관출혈, 두개내 대출혈, 복강내 대출혈, 흉내 대출혈, 골절, 중추신경계 출혈, 인두후강 내의 출혈, 후복막 공간 내의 출혈, 및 장요근 시스 내의 출혈 또는 그의 임의의 조합의 결과인 구현예 155 내지 157 중 어느 한 구현예의 방법.
구현예 159. 유효량의 구현예 122 내지 144 중 어느 한 구현예의 이중특이적 분자, 구현예 145의 면역컨쥬게이트, 구현예 146의 조성물, 구현예 148의 핵산, 구현예 149의 벡터 또는 구현예 150의 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액 응고 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 혈액 응고 장애의 치료 방법.
구현예 160. 혈액 응고 장애가 A형 혈우병 또는 B형 혈우병인 구현예 159의 방법.
구현예 161. 대상체가 인간 대상체인 구현예 154 내지 160 중 어느 한 구현예의 방법.
구현예 162. 대상체가 FVIII 대체 요법을 받는 중이거나 이를 받은 바 있는 구현예 154 내지 160 중 어느 한 구현예의 방법.
구현예 163. 이중특이적 분자가 혈우병 치료법과 조합하여 투여되는 구현예 154 내지 162 중 어느 한 구현예의 방법.
구현예 164. 혈우병 치료법이 FVIII 대체 요법인 구현예 163의 방법.
구현예 165. 이중특이적 분자가 혈우병 치료법 이전에, 그 동안 또는 그 이후에 투여되는 구현예 163 또는 164의 방법.
구현예 166. 이중특이적 분자가 정맥내 또는 피하 투여되는 구현예 154 내지 165 중 어느 한 구현예의 방법.
구현예 167. 이중특이적 분자의 투여가 비생리기 자궁 출혈 에피소드, 자연 출혈 에피소드 또는 급성 출혈의 빈도를 감소시키는 구현예 154 내지 166 중 어느 한 구현예의 방법.
구현예 168. 이중특이적 분자의 투여가 연간 출혈률을 5%, 10%, 20%, 30% 또는 50% 감소시키는 구현예 167의 방법.
구현예 169. BIIB-9-1336과 동일한 에피토프에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 170. BIIB-9-1336 에피토프와 중첩하는 에피토프에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 171. FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 위치 (i) 91과 101, (ii) 125와 128, (iii) 165와 179, 또는 (iv) 232와 241 사이에 위치된 적어도 하나의 아미노산을 포함하는 에피토프 영역에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 172. FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241 중 적어도 하나를 포함하는 에피토프에 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 173. 에피토프가 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N93, R165, N178 및 R233을 포함하는 구현예 171 또는 172의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 174. 에피토프가 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241을 포함하는 구현예 171 내지 173 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 175. 에피토프가 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N100, K132, Y137, R170, T172, F174, T175, H185, E202 및 G205 중 적어도 하나를 포함하지 않는 구현예 171 내지 174 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 176. 에피토프가 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N100, K132, Y137, R170, T172, F174, T175, H185, E202 및 G205를 포함하지 않는 구현예 171 내지 175 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 177. FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756) 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기에 결합하는 구현예 171 내지 176 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 178. FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756) 내의 아미노산 잔기가 K100인 구현예 177의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 179. 에피토프가 FIXa로의 FVIIIa의 결합 부위와 중첩되는 구현예 169 내지 178 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 180. FIXa로의 결합을 위하여 FVIIIa와 교차-경쟁하는 구현예 169 내지 179 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 181. 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FIXa로의 FVIIIa의 결합을 차단하는 구현예 169 내지 180 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 182. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VH CDR1이 표 7의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함하고/포함하거나;
(ii) VH CDR2가 표 7의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함하고/포함하거나;
(iii) VH CDR3이 표 7의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함하고/포함하거나;
(iv) VL CDR1이 표 7의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함하고/포함하거나;
(v) VL CDR2가 표 7의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함하고/포함하거나;
(vi) VL CDR3이 표 7의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함하는 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 183. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR3이 아미노산 서열 ARDX1GGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 2196)를 포함하며, X1이 L 또는 V인 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 184. (i) VH CDR1이 아미노산 서열 FTFX1SX2X3MX4(SEQ ID NO: 2194)를 포함하며, X1이 S, G 또는 E이며, X2가 Y 또는 F이며, X3이 S, E, G 또는 D이며, X4가 N, V, A 또는 T이고/이거나;
(ii) VH CDR2가 아미노산 서열 X5ISX6X7X8X9X10IYYADSVKG(SEQ ID NO: 2195)를 포함하며, X5가 S, A, Y 또는 G이며, X6이 S 또는 A이며, X7이 S, A 또는 G이며, X8이 S, G 또는 D이며, X9가 S, T 또는 G이며, X10이 Y 또는 T인 구현예 183의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 185. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VL CDR3이 아미노산 서열 QQYANFPYT(SEQ ID NO: 2168)를 포함하는 구현예 182 내지 184 중 어느 한 구현예의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 186. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VL CDR1이 아미노산 서열 QASQDIANYLN(SEQ ID NO: 2116)을 포함하고/포함하거나;
(ii) VL CDR2가 아미노산 서열 DASNLET(SEQ ID NO: 2142)를 포함하는 구현예 185의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 187. SEQ ID NO: 2038 내지 2047로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2064 내지 2073으로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2090 내지 2099로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 및/또는 SEQ ID NO: 2116 내지 2125로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2142 내지 2151로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2168 내지 2177로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 구현예 182의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 188. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR3이 아미노산 서열 X1RDVX2GYAGX3YGMDV(SEQ ID NO: 2198)를 포함하며, X1이 A 또는 V이며, X2가 G 또는 S이며, X3이 Y 또는 F인 구현예 182의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 189. (i) VH CDR1이 아미노산 서열 FTFGSYDMN(SEQ ID NO: 2048)을 포함하고/포함하거나;
(ii) VH CDR2가 아미노산 서열 SISX1X2X3SYIX4YAX5SVKG(SEQ ID NO: 2197)를 포함하며, X1이 S 또는 D이며, X2가 G 또는 S이며, X3이 E 또는 A이며, X4가 Y 또는 A이며, X5가 E 또는 D인 구현예 188의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 190. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VL CDR3이 아미노산 서열 X1QYAX2FPYT(SEQ ID NO: 2201)를 포함하며, X1이 Q 또는 S이며, X2가 N 또는 R인 구현예 182, 188 또는 189의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 191. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VL CDR1이 아미노산 서열 X1AX2X3X4IX5X6YLN(SEQ ID NO: 2199)을 포함하며, X1이 Q, G 또는 E이며, X2가 S 또는 N이며, X3이 Q 또는 E이며, X4가 D 또는 Y이며, X5가 A 또는 S이며, X6이 N 또는 D이고/이거나;
(ii) VL CDR2가 아미노산 서열 DAX7NLX8X9(SEQ ID NO: 2200)를 포함하며, X7이 S 또는 A이며, X8이 E, H 또는 Q이며, X9가 T 또는 Y인 구현예 190의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 192. SEQ ID NO: 2048 내지 2052로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2074 내지 2078로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2100 내지 2104로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 SEQ ID NO: 2126 내지 2130으로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2152 내지 2156으로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2178 내지 2182로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 구현예 182의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 193. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR3이 아미노산 서열 ARDGPX1X2X3DYYMDV(SEQ ID NO: 2204)를 포함하며, X1이 R 또는 Q이며, X2가 V, D, L 또는 E이며, X3이 S 또는 V인 구현예 182의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 194. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VH CDR1이 아미노산 서열 YTFX1X2YX3MH(SEQ ID NO: 2202)를 포함하며, X1이 T 또는 H이며, X2가 S, G 또는 H이며, X3이 Y 또는 P이고/이거나;
(ii) VH CDR2가 아미노산 서열 X4INPSX5GX6TX7YAQKFQG(SEQ ID NO: 2203)를 포함하며, X4가 I 또는 S이며, X5가 G 또는 R이며, X6이 S 또는 R이며, X7이 S 또는 E인 구현예 193의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 195. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VL CDR3이 아미노산 서열 QQRDNWPFT(SEQ ID NO: 2116)를 포함하는 구현예 182, 193 또는 194의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 196. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VL CDR1이 아미노산 서열 RASQSVSSYLA(SEQ ID NO: 2116)를 포함하고/포함하거나;
(ii) VL CDR2가 아미노산 서열 DASNRAT(SEQ ID NO: 2116)를 포함하는 구현예 195의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 197. 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 SEQ ID NO: 2053 내지 2057로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2079 내지 2083으로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2105 내지 2109로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 SEQ ID NO: 2131 내지 2135로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2157 내지 2161로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2183 내지 2187로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 구현예 182의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 198. VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR3이 아미노산 서열 ARDKYQDYSX1DI(SEQ ID NO: 2207)를 포함하며, X1이 F 또는 V인 구현예 182의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 199. VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VH CDR1이 아미노산 서열 GSIX1SX2X3YX4WX5(SEQ ID NO: 2205)를 포함하며, X1이 S 또는 A이며, X2가 S, T, G 또는 V이며, X3이 S 또는 A이며, X4가 Y 또는 A이며, X5가 G, V, N 또는 S이고/이거나;
(ii) VH CDR2가 아미노산 서열 X6IX7X8X9GX10TX11YNPSLKS(SEQ ID NO: 2206)를 포함하며, X6이 S 또는 Y이며, X7이 S, Y, R, T 또는 Q이며, X8이 Y, G, P 또는 A이며, X9가 S 또는 Q이며, X10이 S 또는 K이며, X11이 Y 또는 Q인 구현예 198의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 200. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체로서, VL CDR3이 아미노산 서열 QQANFLPFT(SEQ ID NO: 2188)를 포함하는 구현예 182, 198 또는 199의 단리된 항-FIXa 항체.
구현예 201. VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VL CDR1이 아미노산 서열 RASQGIDSWLA(SEQ ID NO: 2136)를 포함하고/포함하거나;
(ii) VL CDR2가 아미노산 서열 AASSLQS(SEQ ID NO: 2162)를 포함하는 구현예 200의 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 202. 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 SEQ ID NO: 2058 내지 2063으로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2084 내지 2089로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2110 내지 2115로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및/또는 SEQ ID NO: 2136 내지 2141로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2162 내지 2167로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2188 내지 2193으로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 구현예 182의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 203. VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(i) VH가 SEQ ID NO: 1935, 1939, 1943, 1947, 1951, 1955, 1959, 1963, 1967, 1971, 1975, 1979, 1983, 1987, 1991, 1995, 1999, 2003, 2007, 2011, 2015, 2019, 2023, 2027, 2031 및 2035로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
(ii) VL이 SEQ ID NO: 1937, 1941, 1945, 1949, 1953, 1957, 1961, 1965, 1969, 1973, 1977, 1981, 1985, 1989, 1993, 1997, 2001, 2005, 2009, 2013, 2017, 2021, 2025, 2029, 2033 및 2037로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 구현예 182 내지 202 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
구현예 204. VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서,
(a1) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1935 및 1937을 포함하거나(BIIB-9-3595);
(a2) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1939 및 1941을 포함하거나(BIIB-9-3601);
(a3) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1943 및 1945를 포함하거나(BIIB-9-3604);
(a4) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1947 및 1949를 포함하거나(BIIB-9-3617);
(a5) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1951 및 1953을 포함하거나(BIIB-9-3618);
(a6) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1955 및 1957을 포함하거나(BIIB-9-3621);
(a7) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1959 및 1961을 포함하거나(BIIB-9-3647);
(a8) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1963 및 1965를 포함하거나(BIIB-9-3649);
(a9) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1967 및 1969를 포함하거나(BIIB-9-3650);
(a10) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1971 및 1973을 포함하거나(BIIB-9-3654);
(a11) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1975 및 1977을 포함하거나(BIIB-9-3753);
(a12) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1979 및 1981을 포함하거나(BIIB-9-3754);
(a13) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1983 및 1985를 포함하거나(BIIB-9-3756);
(a14) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1987 및 1989를 포함하거나(BIIB-9-3764);
(a15) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1991 및 1993을 포함하거나(BIIB-9-3766);
(a16) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1995 및 1997을 포함하거나(BIIB-9-3707);
(a17) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 1999 및 2001을 포함하거나(BIIB-9-3709);
(a18) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2003 및 2005를 포함하거나(BIIB-9-3720);
(a19) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2007 및 2009를 포함하거나(BIIB-9-3727);
(a20) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2011 및 2013을 포함하거나(BIIB-9-3745);
(a21) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2015 및 2017을 포함하거나(BIIB-9-3780);
(a22) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2019 및 2021을 포함하거나(BIIB-9-3675);
(a23) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2023 및 2025를 포함하거나(BIIB-9-3681);
(a24) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2027 및 2029를 포함하거나(BIIB-9-3684);
(a25) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2031 및 2033을 포함하거나(BIIB-9-3698); 또는
(a26) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 2035 및 2037을 포함하는(BIIB-9-3704) 구현예 182 내지 203 중 어느 한 구현예의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
도 1a는 FIX 지모겐, 및 활성 부위에 결합된 기질 모방체가 존재 및 부재하는 활성화된 FIX(FIXa+EGR-CMK)(각각 유리 FIXa 및 FIXa-SM)의 도메인 구조의 개략도이다. 도 1b는 FX 지모겐, 및 활성 부위에 결합된 기질 모방체가 존재 및 부재하는 활성화된 FX(FXa+EGR-CMK)의 도메인 구조의 개략도이다. 이러한 표현에서, HC는 FIX, FIXa, FX 또는 FXa의 중쇄이다. LC는 FIX, FIXa, FX 또는 FXa의 경쇄이다.
도 2는 본원에 기재된 특정 구현예에 대한 항체 생성, 항체 특성화 및 기능적 특성화의 개략도를 보여준다.
도 3a 내지 도 3d는 도 2에 기재된 항체 생성 과정에 의해 발견된, 본원에 개시된 95개의 항-FIX 항체를 도시한 것이다. 항체 VH 및 VL 둘 모두에 대하여 배선, CDR 길이, CDR 아미노산 서열 및 SEQ ID NO가 제공된다. VH 및 VL의 전체 서열은 표 4에 제공되어 있다. 각각의 CDR 서열에 대한 SEQ ID 번호는 표 4에 나타나 있다. 도 3a 내지 도 3c는 FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX)에 비하여 활성화된 응고 인자 IX(FIXa)(예를 들어, 유리 FIXa 및/또는 EGR- 또는 LTR-CMK에 의해 공유적으로 변형된 FIXa(FIXa-SM))에 우선적으로 결합하는 항체를 제시한다. 특히, 도 3a에는 유리 FIXa 또는 FIXa 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX)에 비하여 FIXa-SM에 우선적으로 결합하는 항체가 열거되어 있다(부류 I). 도 3b에는 FIXa-SM 또는 FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX)에 비하여 유리 FIXa에 우선적으로 결합하는 항체가 열거되어 있다(부류 II). 도 3c에는 FIXa-SM 또는 유리 FIXa에 결합하지만, FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX)에는 인식 가능하게 결합하지 않는 항체가 열거되어 있다(부류 III). 도 3d에는 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 비하여 FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX)에 우선적으로 결합하는 항체가 열거되어 있다(부류 IV).
도 4a 및 도 4b는 표기된 항원, FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX)(미국 버몬트주 에식스 정크션 소재의 해마톨로직 테크놀로지즈, 인코포레이티드(Haematologic Technologies, Inc.)) 또는 FIXa(미국 버몬트주 에식스 정크션 소재의 해마톨로직 테크놀로지즈, 인코포레이티드)로의 센서-회합된 IgG의 바이오-층 간섭계(BLI) 측정에 의한 결합을 보여준다. 각 항체에 대한 최대 BLI 반응(㎚)은 y-축 상에 플롯팅되어 있다.
도 5는 포르테바이오 데이터 분석(ForteBio Data Analysis) 9.0 소프트웨어에 제공되는 1:1 핏팅 알고리즘에 의해 결정시, 열거된 항체의 각각에 대하여 유리 FIXa에 대한 겉보기 1가 친화성 값(KD)을 나타낸 표이다.
도 6a 내지 도 6e는 표기된 항원(유리 FIXa 또는 FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX))으로의 센서 회합된 IgG의 BLI에 의한 결합의 측정을 도시한 것이다. 도 6a는 항체 BIIB-9-484(VH: SEQ ID NO: 31; VL: SEQ ID NO: 221)에 대한 결합의 측정을 보여준다. 도 6b는 항체 BIIB-9-440(VH:SEQ ID NO: 19; VL:SEQ ID NO: 209)의 결합의 측정을 보여준다. 도 6c는 항체 BIIB-9-882(VH: SEQ ID NO: 115; VL: SEQ ID NO: 301)의 결합의 측정을 보여준다. 도 6d는 항체 BIIB-9-460(VH: SEQ ID NO: 23; VL: SEQ ID NO: 213)의 결합의 측정을 보여준다. 도 6e는 항체 BIIB-9-433(VH: SEQ ID NO: 127; VL: SEQ ID NO: 313)에 대한 결합의 측정을 보여준다. 플롯은 시간의 함수로서 회합 및 해리에 대한 BLI 반응(㎚)을 보여준다. 도 6f는 포르테바이오 데이터 분석 9.0 소프트웨어에 제공되는 1:1 핏팅 알고리즘에 의해 결정시 도 6a 내지 도 6e에 기재된 열거된 항체(즉, BIIB-9-484, BIIB-9-440, BIIB-9-882, BIIB-9-460 및 BIIB-9-433)의 각각에 대하여 각각 FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX) 및 유리 FIXa에 대한 겉보기 1가 친화성(KD)의 표를 도시한 것이다.
도 7은 표기된 항원, 유리 FIXa(미국 버몬트주 에식스 정크션 소재의 해마톨로직 테크놀로지즈, 인코포레이티드) 또는 FIXa-SM(예를 들어, FIXa + EGR-CMK(미국 버몬트주 에식스 정크션 소재의 해마톨로직 테크놀로지즈, 인코포레이티드))으로의 센서-회합된 IgG의 BLI에 의한 결합의 측정을 보여준다. 각 항체에 대한 최대 BLI 반응(㎚)은 y-축 상에 플롯팅되어 있다.
도 8a 내지 도 8e는 표기된 항원(FIXa-SM, 예를 들어, FIXa + EGF-CMK 및 유리 FIXa)으로의 센서 회합된 IgG의 BLI에 의한 결합의 측정을 나타낸다. 도 8a는 항체 BIIB-9-484(VH: SEQ ID NO: 31; VL: SEQ ID NO: 221)에 대한 결합의 측정을 보여준다. 도 8b는 항체 BIIB-9-440(VH:SEQ ID NO: 19; VL:SEQ ID NO: 209)의 결합의 측정을 보여준다. 도 8c는 항체 BIIB-9-882(VH: SEQ ID NO: 115; VL: SEQ ID NO: 301)의 결합의 측정을 보여준다. 도 8d는 항체 BIIB-9-460(VH: SEQ ID NO: 23; VL: SEQ ID NO: 213)의 결합의 측정을 보여준다. 도 8e는 항체 BIIB-9-433(VH: SEQ ID NO: 127; VL: SEQ ID NO: 313)에 대한 결합의 측정을 보여준다. 제공된 플롯은 시간의 함수로서 회합 및 해리에 대한 BLI 반응(㎚)을 보여준다. 도 8f는 포르테바이오 데이터 분석 9.0 소프트웨어에 제공되는 1:1 핏팅 알고리즘에 의해 결정시 열거된 항체(즉, BIIB-9-484, BIIB-9-440, BIIB-9-882, BIIB-9-460 및 BIIB-9-433)의 각각에 대하여 (i) 유리 FIXa 또는 (ii) FIXa-SM(예를 들어, FIXa+EGR-CMK)에 대한 겉보기 1가 친화성(KD)의 표를 도시한 것이다.
도 9a 내지 도 9d는 시간의 함수로서 표기된 항원 FIXn(비-활성화 가능한 FIX), 유리 FIXa 또는 FXa-SM(예를 들어, FIXa + EGR-CMK)(모두 미국 버몬트주 에식스 정크션 소재의 해마톨로직 테크놀로지즈, 인코포레이티드로부터 수득)로의 열거된 센서-회합된 IgG의 BLI에 의한 결합의 측정을 나타낸 것이다. 최대 BLI 반응(nm)이 각 센서그램 상에 제공된다. 도 9a는 부류 I의 대표적인 항체(도 3a), 예를 들어, 항체 BIIB-9-484 및 항체 BIIB-9-460(VH: SEQ ID NO: 23; VL: SEQ ID NO: 213)에 대한 결합의 측정을 보여준다. 도 9b는 부류 II의 대표적인 항체(도 3b), 예를 들어, 항체 BIIB-9-416(VH: SEQ ID NO: 93; VL: SEQ ID NO: 279) 및 항체 BIIB-9-885(VH: SEQ ID NO: 97; VL: SEQ ID NO: 283)에 대한 결합의 측정을 보여준다. 도 9c는 부류 III의 대표적인 항체(도 3c), 예를 들어, 항체 BIIB-9-1287(VH: SEQ ID NO: 181; VL: SEQ ID NO: 367)에 대한 결합의 측정을 보여준다. 도 9d는 부류 IV의 대표적인 항체(도 3d), 예를 들어, 항체 BIIB-9-397(VH: SEQ ID NO: 183; VL: SEQ ID NO: 369)에 대한 결합의 측정을 보여준다.
도 10은 BLI 결합 검정에 의해 결정시, 항원 결합 프로파일에 기초한 그들의 지정된 부류에 더하여, 본원에 개시된 95개의 항체를 나열한 표를 보여준다. 항체를 실시예에 정의된 검정 파라미터를 사용하여 그들이 하나의 항원에 대한 BLI 반응에서 다른 항원에 비하여 0.1 이상의 차이를 나타내면 부류로 지정하였다. 부류 I 항체는 도 3a의 항체에 상응한다. 부류 II 항체는 도 3b의 항체에 상응한다. 부류 III 항체는 도 3c의 항체에 상응한다. 부류 IV 항체는 도 3d의 항체에 상응한다.
도 11은 AC-SINS에 의하여 자가-상호작용하는 경향에 대하여 스크리닝함으로써 결정시, 각각의 표기된 항체의 최대 파장(㎚)을 열거한 표를 보여준다. 내부 대조군에 기초하여 540 ㎚의 임계값을 설정하고, 임계값을 초과하는 항체는 흑색으로 음영 표시되어 있다(자가-상호작용 가능성을 나타냄).
도 12a 내지 도 12c는 항체 생성 과정에 의해 발견되는 본원에 개시된 94개의 항체를 열거한 표이다. 94개의 항체의 각각의 VH 및 VL 둘 모두에 대하여 배선, CDR 길이, CDR 아미노산 서열 및 SEQ ID NO가 제공되어 있다. 각각의 항체에 대한 완전한 VH 및 VL의 서열이 표 4에 제시되어 있다. 도 12a 및 도 12b에는 활성화된 응고 인자 FX(FXa)(예를 들어, EGR- 또는 LTR-CMK에 의해 공유적으로 변형된 FXa(FXa-SM))에 비하여 FX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FX)에 우선적으로 결합하는 항체(부류 V)가 제시되어 있다. 도 12c에는 FX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FX)에 비하여 활성화된 응고 인자 FX(FXa)(예를 들어, EGR- 또는 LTR-CMK에 의해 공유적으로 변형된 FXa(FXa-SM))에 우선적으로 결합하는 항체(부류 VI)가 제시되어 있다.
도 13a 및 도 13b는 표기된 항원, FX 지모겐 또는 FXa-SM(예를 들어, FXa+EGR-CMK)으로의 센서-회합된 IgG의 BLI에 의한 결합의 측정을 도시한 것이다. 각 항체에 대한 최대 BLI 반응(㎚)이 y-축 상에 플롯팅되어 있다.
도 14는 포르테바이오 데이터 분석 9.0 소프트웨어에 제공되는 1:1 핏팅 알고리즘에 의해 결정시, 열거된 항체의 각각에 있어서 M 단위의 FX 지모겐에 대한 겉보기 1가 친화성(KD)의 표를 보여준다.
도 15는 AC-SINS에 의하여 자가-상호작용하는 경향에 대하여 스크리닝함으로써 결정시, 각각의 표기된 항체의 최대 파장(㎚)을 열거한 표를 보여준다. 내부 대조군에 기초하여 540 ㎚의 임계값을 설정하였다. 임계값을 초과하는 항체는 흑색으로 음영 표시되어 있으며, 이는 자가-상호작용 가능성을 나타낸다.
도 16a 내지 도 16d는 발색 인자 Xa 생성 검정에서 FVIIIa-유사 기능을 대체하는 능력을 갖는 것으로 확인된 202개의 이중특이적 항체를 보여준다. 202개의 이중특이적 항체는 4개의 군 및 4개의 상응하는 하위-도면으로 분리된다. 도 16a는 제1 군의 이중특이적 항체(202개 중 1 내지 51)에 대한 FXa 발색 기질 절단 속도를 보여준다. 도 16b는 제2 군의 이중특이적 항체(202개 중 52 내지 102)에 대한 FXa 발색 기질 절단 속도를 보여준다. 도 16c는 제3 군의 이중특이적 항체(202개 중 103 내지 152)에 대한 FXa 발색 기질 절단 속도를 보여준다. 도 16d는 제4 군의 이중특이적 항체(202개 중 153 내지 202)에 대한 FXa 발색 기질 절단 속도를 보여준다. 각 경우에, 이중특이적 항체의 부재 하의 평균 기준선 속도는 파선으로 나타나 있다.
도 17은 IgG4 포맷의 이중특이적 항체의 하위세트에 대한 FXa 발색 기질 절단 속도를 도시한 것이다. 이중특이적 항체의 부재 하의 평균 기준선 속도는 파선으로 나타나 있다.
도 18은 3개의 대표적인 이중특이적 항체의 존재 하에서의 FXa 발색 기질 절단의 반응속도론을 보여준다. 기준선 대조군(반응 혼합물에 항체를 첨가하지 않음)에 비하여, BIIB-9-484/BIIIB-12-915, BIIB-9-619/BIIB-12-925 및 BIIB-9-578/BIIB-12-917은 시간이 지남에 따른 OD의 증가에 의해 나타나는 바와 같이 FXa 발색 기질 절단의 속도를 증가시킬 수 있었다.
도 19는 (응고 시간의 감소에 의해 나타나는 바와 같이) FVIII 결핍 혈장에서의 1-단계 응고 검정에서 FVIIIa의 기능을 대체하는 BIIB-9-484/BIIB-12-917, BIIB-9-484/BIIB-12-915 및 BIIB-9-484/BIIB-12-1306의 능력을 보여준다. 이중특이적 항체가 없는 FVIII-결핍 혈장을 비교를 위해 나타내었다.
도 20은 FVIII 결핍 혈장에서의 1-단계 응고 검정에서 FVIIIa-기능을 대체하는 이중특이적 항체, BIIB-9-484/BIIB-12-917의 능력이 이중특이적 포맷에 좌우되는 것을 보여준다. 동종이량체 BIIB-9-484, 동종이량체 BIIB-12-917 및 2개의 동종이량체의 혼합물은 FVIIIa-유사 기능을 대체할 수 없었다. 항체가 없는 FVIII 결핍 혈장을 비교를 위해 나타내었다.
도 21은 딥 앤드 리드 스트렙트아비딘 바이오센서(dip and read streptavidin biosensor)를 사용하여 표기된 이중특이적 항체로의 각각의 표적 항원의 동시-결합을 평가하기 위한 BLI-결합 검정을 나타낸다. 센서그램은 시간의 함수로서 BLI 반응(㎚)을 플롯팅하며, 실험의 각 단계는 흑색 수직선에 의해 분리되어 있다. 특정 단계에서의 반응의 증가는 단백질 로딩을 나타낸다.
도 22a는 BIIB-9-484 및 2개의 친화성 성숙 딸, BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336의 CDR 서열을 열거한 것이다. BIIB-9-484, BIIB-9-1335, BIIB-9-1336의 VH 세그먼트의 MAFFT(v7.205)에 의한 CLUSTAL 포맷 다중 서열 정렬이 제공되어 있다. 아미노산 보존의 정도는 정렬 위 및 정렬 아래의 막대에 나타나 있다("*" = 동일함; ":" = 강력하게 보존됨; "." = 불량하게 보존됨). VH 및 VL CDR에는 밑줄 표시되어 있다. VH-CDR1 앞의 서열은 프레임워크 영역(FR) 1이며; VH-CDR1 뒤, 그리고 VH-CDR2 앞의 서열은 FR2이며; VH-CDR2 뒤 그리고 VH-CDR3 앞의 서열은 FR3이며; VH-CDR3 뒤의 서열은 FR4이다. VL-CDR1 앞의 서열은 프레임워크 영역(FR) 1이며; VL-CDR1 뒤, 그리고 VL-CDR2 앞의 서열은 FR2이며; VL-CDR2 뒤 그리고 VL-CDR3 앞의 서열은 FR3이며; VL-CDR3 뒤의 서열은 FR4이다. 도 22b 내지 도 22d는 각각 BIIB-9-484, BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336으로의 유리 FIXa의 BLI-결합 프로파일을 보여준다.
도 23은 FVIIIa-유사 활성을 갖는 이중특이적 항체의 상황에서 항-FIXa 아암의 친화성의 증가가 1-단계 응고 검정에서 더 큰 활성을 초래하는 것을 보여준다. 이의 일 예는 상기 플롯에 나타나 있으며, 고 친화성 항-FIXa 아암을 갖는 이중특이적 항체(BIIB-9-1335/BIIB-12-917 및 BIIB-9-1336/BIIB-12-917)는 더 낮은 친화성의 항-FIXa 아암을 갖는 이중특이적 항체(BIIB-9-484/BIIB-12-917)에 비하여 응고 시간의 추가의 감소를 나타낸다.
도 24a는 FIX 지모겐, 활성화된 FIX, FX 지모겐 및 활성화된 FX에 대한 에미시주맙(ACE910) 서열 동일성 이중특이적 항체("에미시주맙 바이오시밀러")의 결합 친화성(즉, 각각 1 μM, 1 μM, 1 μM 및 1 μM)을 보여준다. 도 24b는 FIX 지모겐, 활성화된 FIX, FX 지모겐 및 활성화된 FX에 대한 이중특이적 분자(BS-027125)의 결합 친화성(즉, 각각 8 nM, 2 nM, 20 nM 및 미검출)을 보여준다.
도 25는 다양한 농도(IU/㎖ 또는 μM)에 걸친 FVIII(역삼각형), BS-025 FIXa 동종이량체(큰 마름모), BS-027 FX 동종이량체(작은 마름모), BS-027025 동종이량체 혼합물(삼각형) 및 BS-027025 이중특이적 물질(사각형)의 응고 시간(초)을 보여준다.
도 26은 BS-027125(사각형), BS-027125 FIXa 동종이량체(삼각형) 및 BS-027125 FX 동종이량체(원)에 의한 FVIII 활성(FVIII 당량%)을 보여준다. FVIII 활성을 1-단계 응고 검정에 의해 측정하였다.
도 27은 발색 인자 Xa(FXa) 생성 검정에 의해 측정되는 rFVIII(큰 원), BS-027125(사각형), BS-027125 FIXa 동종이량체(삼각형), BS-027125 FX 동종이량체(역삼각형) 및 BS-027125(PL 부재)(작은 원)에 의한 nM FXa 생성을 보여준다.
도 28a는 BS-027125의 트롬빈 생성 검정의 결과를 보여준다. 좌측 패널은 지연 시간(분)을 보여주며, 우측 패널은 피크를 보여준다.
도 28b는 rFVIII(좌측 패널) 및 BS-027125(우측 패널)에 의해 생성되는 트롬빈의 양을 보여준다.
도 29는 PC/PS(80%/20%) 또는 PC/PE/PS(40%/40%/20%) 인지질 소낭과 함께 rFVIII, 에미시주맙 바이오시밀러 또는 BS-027125의 존재 하에 생성되는 nM FXa(상측 패널) 및 PC/PS 인지질 소낭에 비하여 PC/PE/PS에 의해 부여되는 활성의 배수 변화(하측 패널)를 보여준다.
도 30은 rFVIII, 에미시주맙 바이오시밀러 및 BS-027125의 존재 하의 PC/PE/PS 인지질에서의 트롬빈 생성 검정의 결과를 보여준다. 상측 패널은 지연 시간(분)을 보여주며; 중간 패널은 피크 트롬빈을 보여주며(nM); 하측 패널은 내인성 트롬빈 전위(ETP)(nM*분)를 보여준다.
도 31a, 도 31b, 도 31c 및 도 31d는 바이오층 간섭계에 의해 결정시 서로에 대한 47개의 상이한 항-FIXa 항체의 에피토프 비닝을 보여준다. 도 31a 및 도 31b는 각각 비-경쟁적 및 경쟁적 결합제에 대한 옥텟 프로파일을 보여준다. 도 31c는 시험되는 47x47가지의 상호작용 및 항체 쌍이 경쟁적 결합을 초래하는지, 비-경쟁적 결합을 초래하는지를 요약한 것이다. 진한 회색 사각형은 교차-차단하는 항체 쌍을 나타내며, 이는 그들이 동일한 빈에 속하는 것을 나타낸다. 중간 회색 사각형은 교차-차단하지 않는 항체 쌍을 나타내며, 이는 그들이 상이한 빈에 속하는 것을 나타낸다. 백색 사각형은 단방향 충돌을 나타내며, 연회색 사각형은 데이터가 분석될 수 없었던 항체를 나타낸다. 도 31d는 도 31c에서 결정된 비닝 네트워크의 노드 분석을 보여준다. 이러한 맵 상에서 2개의 항체가 더 가까울수록, 그들의 비닝 프로파일은 더 유사하다.
도 32a는 바이오층 간섭계를 사용한, 칼슘의 존재 및 부재 하에서의 FIXa로의 BIIB-9-484의 결합 프로파일을 보여준다. 파선은 회합 단계의 마지막 및 해리 단계의 시작을 나타낸다.
도 32b는 바이오층 간섭계를 사용한, 칼슘의 존재 및 부재 하에서의 FIXa로의 BIIB-9-1336의 결합 프로파일을 보여준다. 파선은 회합 단계의 마지막 및 해리 단계의 시작을 나타낸다.
도 33a는 단독의 또는 증가하는 농도의 2개의 상이한 항-FIXa 항체(BIIB-9-1336 및 BIIB-9-579) 또는 항-FX 항체 대조군(BIIB-12-917)의 존재 하에서의 FIXa(250 nM)에 의한 기질 절단 속도를 보여준다. BIIB-9-1336을 동종이량체, 2가 항체("BIIB-9-1336')로서, 1-아암 항체("BIIB-9-1336 1-아암")로서, 그리고 BIIB-12-917과 함께 이중특이적 구조("BIIB-9-1336/BIIB-12-917")에서 시험하였다. 기질 절단 속도는 mOD/분으로 표현되어 있으며, 증가하는 양의 항체는 FIXa-Ab 복합체의 농도(nM)에 관하여 표현되어 있다.
도 33b는 BIIB-9-484, BIIB-9-1336, BIIB-9-619 및 BIIB-9-578 항체의 패널의 존재 하에 500 nM FIXa에 대하여 관찰되는 FIXa 아미드 용해 활성의 배수 증가를 보여준다.
도 33c는 포화량의 BIIB-9-1336의 존재 또는 부재 하에 다양한 농도의 기질에 걸친 FIXa에 의한 기질 절단 속도를 보여준다.
도 33d는 BIIB-9-1336의 존재 및 부재 하의 FIXa에 대한 KM 및 Vmax를 보여준다.
도 34a 및 도 34b는 항-FIXa 항체의 존재 또는 부재 하의 FIXa의 ATIII 억제율을 보여준다. 도 34a는 ATIII-FIXa 복합체에 상응하는 75kDa의 밴드의 출현을 보여준다. 복합체 형성률은 FIXa의 ATIII 억제를 나타내며, BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336의 존재 하에 증가된다. 도 34b는 상이한 시점에 정량화 및 그래프화된 ATIII-FIXa 복합체 형성의 밴드 세기를 보여준다.
도 35는 2개의 배향으로 나타낸 FIXa의 EGF2 및 세린 프로테아제 도메인과의 복합체에서 BIIB-9-1336의 Fab 영역의 결정 구조의 그림 표현이다.
도 36은 표면 상에 맵핑된 BIIB-9-1336(1336 에피토프) 및 FVIIIa(FVIIIa 에피토프)의 에피토프를 갖는 표면 표현에서 FIXa의 세린 프로테아제 도메인을 보여준다. FIXa 상의 BIIB-9-1336 에피토프 및 FIXa 상의 FVIIIa 에피토프는 흑색으로 채색되어 있다. 2개의 에피토프 사이에 공유되는 잔기는 백색으로 윤곽 표시되어 있다.
도 37은 BIIB-9-1336 및 FVIIIa 에피토프를 구성하며, 도 36에 강조 표시된 잔기에 상응하는 FIXa 중쇄 내의 특정 아미노산 잔기를 열거한 것이다. 2개의 에피토프 사이에 공유되는 잔기는 밑줄 및 볼드체로 나타나 있다. 괄호 안에 나타낸 잔기는 그들이 공개된 보고서에서 일치하지 않기 때문에, 도 36에 나타나 있지 않다. 아미노산 잔기의 넘버링은 키모트립시노겐 넘버링에 기초한다. 또한, BIIB-9-1336은 FIXa의 경쇄 내의 하나의 잔기와 접촉하며, 별표로 나타나 있다. FVIIIa에 대한 경쇄 접촉은 열거되어 있지 않다.
도 38a는 바이오층 간섭계에 의한 야생형 인자 X 지모겐, 야생형 활성화된 FX, 활성화 펩티드를 보유하는 활성화된 FX, 활성화 펩티드가 결여된 지모겐 FX 및 FIX 활성화 펩티드가 FX 활성화 펩티드에 의해 대체된 키메라 FIX 작제물을 포함하는 FX 변이체의 패널로의 BIIB-12-917의 결합을 보여준다. 파선은 회합 단계의 마지막 및 해리 단계의 시작을 나타낸다.
도 38b는 상기 언급된 FX 변이체의 각각의 그림 표현을 보여준다. + 및 - 표시는 BIIB-12-917이 결합하는지 아닌지를 나타낸다. 이들 데이터는 BIIB-12-917의 에피토프가 FX의 활성화 펩티드 영역 내에 존재하는 것을 보여준다.
본 개시는 특정 형태의 응고 인자에 우선적으로 결합하는 항체를 제공한다. 특히, 본 개시는 FIX에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원 결합 부분(예를 들어, FIXa 및 인자 IX 지모겐(FIXz)의 존재 하에 활성화된 인자 IX(FIXa)에 우선적으로 결합하는 항체 및 그의 항원 결합 부분)을 제공한다. 본 개시는 또한, FXz 및 FXa의 존재 하에 FX(FX 지모겐(FXz))에 특이적으로 그리고 우선적으로 결합하는 항체 및 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
또한, 본원에 개시된 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분 중 어느 하나 및 본원에 개시된 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분 중 어느 하나를 포함하는 이중특이적 분자(예를 들어, 항체)가 제공된다. 이들 이중특이적 항체는 FIX 및 FX에 동시에 결합하고, 응고 인자 VIIIa의 기능을 모방할 수 있다.
또한, 본 개시는 예를 들어, 결합 분자, 예를 들어, 본원에 개시된 항체를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 또는 진단적 조성물), 본원에 개시된 결합 분자를 인코딩하는 핵산 및 벡터, 본원에 개시된 결합 분자를 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포, 제조 방법, 치료 및 진단 방법, 면역컨쥬게이트 및 키트를 제공한다.
본원에 제공된 표제는 본 명세서 전체를 참조하여 정의될 수 있는 본 발명의 다양한 양태 또는 양태를 제한하는 것이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의되는 용어는 명세서를 그의 전문으로 참조하여 보다 충분히 정의된다. 본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명이 그 자체가 변경될 수 있는 특정 조성물 또는 방법 단계에 제한되지 않는 것을 이해해야 한다.
I. 정의
본 개시가 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명확하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전체에 걸쳐 제시된다.
본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 산물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 다르게는 관련된 구현예를 포함한다. 본 발명은 1가지 초과의 또는 모든 군 구성원이 주어진 산물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 다르게는 관련된 구현예를 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 "하나", "1가지" 및 "상기"는 복수형 지시대상을 포함한다. 용어 "하나"(또는 1개) 및 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 용어 "하나" 또는 "1가지"는 "단일"을 의미한다. 다른 양태에서, 용어 "하나" 또는 "1가지"는 "둘 이상" 또는 "복수"를 포함한다.
또한, 본원에서 사용되는 "및/또는"은 2개의 특정된 특징 또는 성분 각각이 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 구체적으로 개시된 것으로서 해석되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 하기 양태 각각을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들면, 문헌[the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press]; 문헌[The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press]; 및 문헌[the Oxford Dictionary Of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반적인 사전을 당업자에게 제공한다.
양태가 본원에서 용어 "포함하는"과 함께 기재되어 있는 경우에는 언제나, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 관점에서 기재된 다른 유사한 양태도 제공된다.
단위, 접두어 및 기호는 이의 국제 단위 체계(SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 한정하는 수치를 포함한다. 값의 범위가 인용되는 경우, 이는 그 범위의 인용된 상한 및 하한 사이의 각각의 개재 정수 값 및 그의 각각의 분수가 또한 이러한 값 사이의 각각의 하위범위와 함께 구체적으로 개시되는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 그 범위에 포함되거나 이로부터 배제될 수 있고, 두 한계 중 어느 하나가 포함되거나, 어느 것도 포함되지 않거나, 또는 둘 다가 포함되는 각각의 범위도 본 발명 내에 포괄된다. 값이 명시적으로 인용되는 경우, 인용되는 값과 거의 동일한 수량 또는 양인 값이 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 이해되어야 한다. 조합이 개시되는 경우, 그 조합의 요소의 각각의 하위조합이 또한 구체적으로 개시되며 본 발명의 범위 내이다. 반대로, 상이한 요소 또는 요소 군이 개별적으로 개시되는 경우, 그의 조합도 개시된다. 본 발명의 임의의 요소가 복수의 대안을 갖는 것으로 개시되는 경우, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대안과 임의의 조합으로 배제되는 본 발명의 예가 또한 여기에 개시되며; 본 발명의 하나를 초과하는 요소는 이러한 배제를 가질 수 있으며, 이러한 배제를 갖는 요소의 모든 조합이 여기에 개시된다.
뉴클레오티드는 그들의 일반적으로 허용되는 1-문자 코드로 언급된다. 달리 나타내지 않는 한, 핵산은 왼쪽에서 오른쪽으로 5'에서 3' 배향으로 기재된다. 뉴클레오티드는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에 의해 권고되는 그들의 일반적으로 공지된 1-문자 기호로 본원에서 언급된다. 따라서, A는 아데닌을 나타내고, C는 시토신을 나타내고, G는 구아닌을 나타내고, T는 티민을 나타내고, U는 우라실을 나타낸다.
아미노산은 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에 의해 권고되는 그들의 일반적으로 공지된 3-문자 기호 또는 1-문자 기호에 의해 본원에서 언급된다. 달리 나타내지 않는 한, 아미노산 서열은 좌측에서 우측으로 아미노에서 카복시 배향으로 기재된다.
약: 명세서 및 청구범위에 걸쳐 수치 값과 함께 사용되는 용어 "약"은 당업자에게 친숙하고 허용 가능한 정확성 구간을 나타낸다. 일반적으로, 이러한 정확성 구간은 ±10%이다.
범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내거나 달리 맥락 및 당업자의 이해로부터 자명하지 않은 한, 범위로 표현되는 값은 본 발명의 상이한 구현예에서 언급되는 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를 맥락에서 명백히 달리 표시하지 않는 한, 범위 하한의 1/10 단위로 추정할 수 있다.
조합 투여되는: 본원에서 사용되는 용어 "조합 투여되는", "조합 투여" 또는 "조합 요법"은 2개 이상의 작용제, 예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자 및 제2 작용제가 환자에서 각각의 작용제의 효과 중첩이 존재할 수 있도록 동시에 또는 소정의 간격 내에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 그들은 서로 약 60분, 30분, 15분, 10분, 5분 또는 1분 내에 투여된다. 일부 구현예에서, 작용제의 투여는 조합(예컨대 상승적) 효과가 달성되도록 충분히 함께 가깝게 이격된다.
친화성: 용어 "친화성"은 결합 분자, 예를 들어, 항체가 항원에 결합하여 그들의 결합에 의해 형성된 복합체의 존재를 향해 항원 및 결합 분자의 평형을 이동시키는 정도를 의미한다. 따라서, 항원 및 결합 분자가 비교적 동일한 농도로 조합되는 경우, 고 친화성의 결합 분자가 이용 가능한 항원에 결합하여 생성되는 고 농도의 복합체를 향해 그 평형을 이동시킬 것이다. 본 개시의 결합 분자, 예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편, 그의 변이체 또는 유도체도 또한 항원에 대한 그들의 결합 친화성에 관하여 기재되거나 특정될 수 있다. 항원에 대한 결합 분자, 예를 들어, 항체의 친화성은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌[Berzofsky et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, N.Y. (1984)]; 문헌[Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, N.Y. (1992)]; 및 본원에 기재된 방법 참조).
특정 결합 분자-항원 상호작용의 측정된 친화성은 상이한 조건(예를 들어, 염 농도, pH) 하에서 측정된다면, 달라질 수 있다. 따라서, 친화성 및 다른 항원-결합 파라미터(예를 들어, KD, Ka, Kd)의 측정은 바람직하게는 표준 용액의 결합 분자 및 항원 및 표준 완충액로 이루어진다.
결합 분자, 예를 들어, 항체에 대한 "고 친화성"은 적어도 약 1×107 리터/mole 또는 적어도 약 1×108 리터/mole 또는 적어도 약 1×109 리터/mole 또는 적어도 약 1×1010 리터/mole 또는 적어도 약 1×1011 리터/mole 또는 적어도 약 1×1012 리터/mole 또는 적어도 약 1×1013 리터/mole 또는 적어도 약 1×1014 리터/mole 이상의 평형 회합 상수(Kaff)를 지칭한다. "고 친화성" 결합은 항체 아이소타입에 대하여 달라질 수 있다.
KD, 평형 해리 상수는 항체 친화성을 설명하기 위해서도 사용되는 용어이며, Kaff의 역이다. KD는 kd 대 ka의 비(즉, kd/ka)로부터 수득되며, 몰 농도(M)로서 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 해당 분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD의 이용 가능한 결정 방법은 바이오-층 간섭계(BLI) 검정, 표면 플라스몬 공명, 바이오센서 시스템, 예컨대 비아코어(BIACORE)® 시스템 또는 유세포측정 및 스캐차드(Scatchard) 분석을 포함한다. KD가 사용된다면, 항체에 대한 "고 친화성"이라는 용어는 약 1×10-7 M 미만 또는 약 1×10-8 M 미만 또는 약 1×10-9 M 미만 또는 약 1×10-10 M 미만 또는 약 1×10-11 M 미만 또는 약 1×10-12 M 미만 또는 약 1×1013 M 미만, 약 1×10-14 M 미만 또는 그 이하의 평형 해리 상수(KD)를 지칭한다.
아미노산 치환: 용어 "아미노산 치환"은 모체 또는 참조 서열(예를 들어, 야생형 서열)에 존재하는 아미노산 잔기를 또 다른 아미노산 잔기로 대체하는 것을 나타낸다. 아미노산은, 예를 들어, 화학적 펩티드 합성을 통해 또는 해당 분야에 공지된 재조합 방법을 통해, 모체 또는 참조 서열(예를 들어, 야생형 폴리펩티드 서열)에서 치환될 수 있다. 따라서, "위치 X에서의 치환"에 대한 언급은 위치 X에 존재하는 아미노산의 대안적 아미노산 잔기로의 치환을 나타낸다. 일부 양태에서, 치환 패턴은 방식 AnY에 따라 기재될 수 있고, 여기서 A는 위치 n에 자연적으로 또는 원래 존재하는 아미노산에 상응하는 단일 문자 코드이고, Y는 치환하는 아미노산 잔기이다. 다른 양태에서, 치환 패턴은 방식 An(YZ)에 따라 기재될 수 있으며, 여기서 A는 위치 n에 자연적으로 또는 원래 존재하는 아미노산을 치환하는 아미노산 잔기에 상응하는 단일 문자 코드이며, Y 및 Z는 A를 대체할 수 있는 대안적인 치환하는 아미노산 잔기이다.
본 개시의 맥락에서, 치환(그들이 아미노산 치환으로 언급되는 경우에도)은 핵산 수준에서 수행되며, 즉, 아미노산 잔기의 대안적 아미노산 잔기로의 치환은 제1 아미노산을 인코딩하는 코돈을 제2 아미노산을 인코딩하는 코돈으로 치환하여 수행된다.
친화성 성숙: 용어 "친화성 성숙"은 표적 항원에 대하여 증가된 친화성을 갖는 결합 분자, 예를 들어, 항체가 생성되는 과정인 친화성 성숙을 겪은 결합 분자, 예를 들어, 항체를 나타낸다. 따라서, 친화성 성숙 항체는 그들 변경(들)을 갖지 않는 모체 항체에 비하여, 항원에 대한 항체의 친화성의 개선을 초래하는 항체의 하나 이상의 CDR 내에 하나 이상의 변경을 갖는 항체이다. 예시적인 친화성 성숙 항체는 표적 항원에 대하여 나노몰 또는 심지어 피코몰의 친화성을 가질 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 다양한 구현예에 따라 친화성 성숙 항체를 생성하기 위해 해당 분야에 이용 가능한 친화성 성숙 라이브러리를 제조하고/제조하거나 사용하는 임의의 하나 이상의 방법이 사용될 수 있다. 예시적인 친화성 성숙 방법은 무작위 돌연변이유발, 박테리아 돌연변이 균주 계대 배양, 위치-지정 돌연변이유발, 돌연변이 핫스팟 표적화, 최소(parsimonious) 돌연변이유발, 항체 셔플링, 경쇄 셔플링, 중쇄 셔플링, CDR1 및/또는 CDR1 돌연변이유발을 포함하며, 본원에 개시된 본 발명의 다양한 구현예에 따른 방법 및 용도를 수행할 수 있는 친화성 성숙 라이브러리를 제조하고 사용하는 방법은, 예를 들어, 모두가 그들 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Prassler et al. (2009); Immunotherapy, Vol. 1 (4), pp. 571-583]; 문헌[Sheedy et al. (2007), Biotechnol. Adv., Vol. 25(4), pp. 333-352]; WO2012/009568호; WO2009/036379호; WO2010/105256호; US2002/0177170호; WO2003/074679호에 개시된 것들을 포함한다. 문헌[Marks et al. (1992) BioTechnology 10:779-783]에는 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화성 성숙이 기재되어 있다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은 문헌[Barbas et al. (1994) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813]; 문헌[Schier et al. (1995) Gene 169:147-155]; 문헌[Yelton et al. (1995) J. Immunol. 155:1994-2004]; 문헌[Jackson et al. (1995) J. Immunol. 154(7):3310-9]; 및 문헌[Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol. 226:889-896]에 의해 기재되어 있다. 선택적 돌연변이유발 위치, 접촉 또는 과돌연변이 위치에서의 활성 향상 아미노산 잔기로의 돌연변이는 미국 특허 제6,914,128호에 기재되어 있다.
동물: 본원에서 사용되는 용어 "동물"은 동물계의 임의의 구성원을 나타낸다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발생 단계의 인간을 나타낸다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발생 단계의 비-인간 동물을 나타낸다. 특정 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물(예를 들어, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 동물에는 비제한적으로 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및 벌레가 포함된다. 일부 구현예에서, 동물은 트랜스제닉 동물, 유전적으로 조작된 동물 또는 클론이다.
항체: 용어 "항체" 및 "면역글로불린"("Ig"로 약칭)은 본원에 상호교환 가능하게 사용되며, 특정 항원에 특이적으로 결합하거나, 이와 면역학적으로 반응성인 적어도 하나의 면역글로불린 도메인을 포함하는 분자를 지칭한다. 상기 용어는 전체 항체 및 그의 임의의 항원 결합 부분 또는 단일 쇄 및 그의 조합(예를 들어, 이중특이적 항체)을 포함한다.
전형적인 항체는 이황화 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄("HC") 및 2개의 경쇄("L")를 포함한다.
각각의 "중쇄"는 "중쇄 가변 영역"(본원에서 "VH"로 약칭됨) 및 "중쇄 불변 영역"(본원에서 "CH"로 약칭됨)으로 구성된다. 비변형 항체 내의 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다.
각각의 "경쇄"는 "경쇄 가변 영역"(본원에서 "VL"로 약칭됨) 및 "경쇄 불변 영역"으로 구성된다. 비변형 항체 내의 경쇄 불변 영역은 하나의 불변 도메인, "CL"로 구성된다. VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"("FW")으로 명명되는 더욱 보존된 영역이 산재된 상보성 결정 영역("CDR")으로 명명되는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다.
각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FW로 구성된다: FW1, CDR1, FW2, CDR2, FW3, CDR3, FW4. 본 개시는 VH 및 VL 서열, 및 CDR1, CDR2 및 CDR3에 상응하는 하위서열을 제시한다. 따라서, 당업자는 FW1, FW2, FW3 및 FW4의 서열이 동일하게 개시되는 것을 이해할 것이다. 특정 VH에 있어서, FW1은 VH의 N-말단과 VH-CDR1의 N-말단 사이의 하위서열이며, FW2는 VH-CDR1의 C-말단과 VH-CDR2의 N-말단 사이의 하위서열이며, FW3은 VH-CDR2의 C-말단과 VH-CDR3의 N-말단 사이의 하위서열이며, FW4는 VH-CDR3의 C-말단과 VH의 C-말단 사이의 하위서열이다. 유사하게, 특정 VL에 있어서, FW1은 VL의 N-말단과 VL-CDR1의 N-말단 사이의 하위서열이며, FW2는 VL-CDR1의 C-말단과 VL-CDR2의 N-말단 사이의 하위서열이며, FW3은 VL-CDR2의 C-말단과 VL-CDR3의 N-말단 사이의 하위서열이며, FW4는 VL-CDR3의 C-말단과 VL의 C-말단 사이의 하위서열이다.
중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 전통적인 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자로의 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 본 개시의 예시적인 항체는 전형적인 항체, scFv 및 그의 조합을 포함하며, 여기서, 예를 들어, scFv는 전형적인 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단에 (예를 들어, 펩티드 결합을 통해 또는 화학적 링커를 통해) 공유적으로 연결되거나, 전형적인 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 내에 개재된다.
본원에 사용되는 용어 "항체"는 항체가 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 폴리클로널 항체, 온전한 모노클로널 항체, 항체 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편), 단일 쇄 가변 단편(scFv), 이황화물 안정화된 scFv, 다중특이적 항체, 예컨대 적어도 2개의 온전한 항체 및/또는 그의 항원 결합 부분으로부터 생성되는 이중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부분을 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다.
항체는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지칭되는 그들의 중쇄 불변 도메인의 아이덴티티에 기초한, 임의의 5가지 주요 면역글로불린 부류(아이소타입): IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 그의 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)의 것일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 잘 알려져 있는 서브유닛 구조 및 3차원 구조를 갖는다. 항체는 네이키드 항체이거나, 다른 분자, 예컨대 치료제 또는 진단제에 컨쥬게이트되어, 면역컨쥬게이트를 형성할 수 있다.
CDR을 결정하기 위한 적어도 2가지의 기법이 존재한다: (1) 교차-종 서열 가변성에 기초한 방법(즉, 문헌[Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.)]); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기초한 방법(문헌[Al-lazikani et al. (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948]). 또한, 이들 2가지 방법의 조합이 때때로 CDR을 결정하기 위하여 해당 분야에 사용된다. 카바트 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인의 잔기(대략적으로 경쇄의 잔기 1 내지 107 및 중쇄의 잔기 1 내지 113)를 지칭할 때 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]).
어구 "카바트에서와 같은 아미노산 위치 넘버링", "카바트 위치" 및 그의 문법적 변형은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]에서 항체의 편집물의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인을 위해 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 단축 또는 가변 도메인의 FW 또는 CDR 내로의 삽입에 상응하는 더 적은 아미노산 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 이후에 단일 아미노산 삽입물(카바트에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FW 잔기 82 이후에 삽입된 잔기(예를 들어, 카바트에 따라 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 표 1을 참조한다.
Figure pct00001
잔기의 카바트 넘버링은 주어진 항체에 대해 항체 서열의 상동성 영역에서 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 정렬시킴으로써 결정할 수 있다. 코티아(Chothia)는 대신 구조적 루프의 위치를 지칭한다(문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]). 코티아 CDR-H1 루프의 말단은 카바트 넘버링 관례를 사용하여 넘버링되는 경우 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 달라진다(이는 카바트 넘버링 체계가 삽입물을 H35A 및 H35B에 위치시키기 때문이며; 35A와 35B가 존재하지 않는다면, 루프는 32에서 종결되고; 35A만 존재할 경우, 루프는 33에서 종결되며; 35A 및 35B가 둘 다 존재하는 경우, 루프는 34에서 종결된다). AbM 초가변 영역은 카바트 CDR 및 코티아 구조적 루프 사이의 절충물을 나타내며, 옥스포드 몰레큘러(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
또한, IMGT(ImMunoGeneTics)는 CDR을 포함하는 면역글로불린 가변 영역에 대한 넘버링 시스템을 제공한다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Lefranc, M.P. et al., Dev. Comp. Immunol. 27: 55-77(2003)]을 참조한다. IMGT 넘버링 시스템은 5,000개 초과의 서열의 정렬, 구조 데이터 및 초가변 루프의 특성화에 기초한 것이었으며, 모든 종에 대한 가변 및 CDR 영역의 용이한 비교를 가능하게 한다. IMGT 넘버링 체계에 따르면, VH-CDR1은 위치 26 내지 35에 존재하며, VH-CDR2는 위치 51 내지 57에 존재하며, VH-CDR3은 위치 93 내지 102에 존재하며, VL-CDR1은 위치 27 내지 32에 존재하며, VL-CDR2는 위치 50 내지 52에 존재하며, VL-CDR3은 위치 89 내지 97에 존재한다.
본 발명에 논의된 모든 중쇄 불변 영역 아미노산 위치에 있어서, 넘버링은 처음 시퀀싱된 인간 lgG1인 흑색종 단백질 EU의 아미노산 서열을 설명하는 문헌[Edelman et al., 1969, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63(1):78-85]에 처음 기재된 EU 인덱스에 따른다. Edelman 등의 EU 인덱스는 또한, 문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda]에 기재되어 있다. 따라서, 어구 "카바트에 기재된 바와 같은 EU 인덱스" 또는 "카바트의 EU 인덱스" 및 "카바트에 기재된 바와 같은 EU 인덱스에 따른 위치 ..." 및 그의 문법적 변형은 문헌[Kabat 1991]에 기재된 바와 같은 Edelman 등의 인간 lgG1 EU 항체에 기초한 잔기 넘버링 시스템을 지칭한다.
가변 도메인(중쇄 및 경쇄 둘 모두) 및 경쇄 불변 영역 아미노산 서열을 위해 사용되는 넘버링 시스템은 문헌[Kabat 1991]에 기재되어 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, Fc 영역은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 배제한 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 따라서, Fc는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 이들 도메인의 N-말단의 유연성 힌지를 지칭한다. IgA 및 IgM에 있어서, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG에 있어서, Fc는 면역글로불린 도메인 C감마2 및 C감마3(Cγ2 및 Cγ3), 및 C감마1(Cγ1) 및 C감마2(Cγ2) 사이의 힌지를 포함한다.
Fc 영역의 경계가 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상 그의 카복실-말단에 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되며, 넘버링은 카바트에 기재된 바와 같은 EU 인덱스에 따른다. Fc는 단리된 이러한 영역, 또는 항체, 항체 단편 또는 Fc 융합 단백질의 맥락에서 이러한 영역을 지칭할 수 있다.
항체 불변 영역 내의 다수의 상이한 위치(예를 들어, 카바트에 기재된 EU 인덱스에 의해 넘버링된 위치 270, 272, 312, 315, 356 및 358을 포함하나 이에 제한되지 않는 Fc 위치)에서 다형성이 관찰되었으며, 이에 따라, 제시된 서열과 종래 기술의 서열 사이의 약간의 차이가 존재할 수 있다. 인간 면역글로불린의 다형성 형태는 널리 특성화되어 있다. 현재, 18개의 Gm 알로타입(allotype)이 공지되어 있다: G1m(1, 2, 3, 17) 또는 G1m(a, x, f, z), G2m(23) 또는 G2m(n), G3m(5, 6, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 21, 24, 26, 27, 28) 또는 G3m(b1, c3, b3, b0, b3, b4, s, t, g1, c5, u, v, g5). 문헌[Lefranc, et al., The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function and regulation. Pergamon, Oxford, pp. 43-78 (1990)]; 문헌[Lefranc et al. (1979) Hum. Genet.: 50, 199-211]을 참조한다. 본 발명의 항체가 임의의 면역글로불린 유전자의 임의의 알로타입, 이소알로타입(isoallotype) 또는 하플로타입(haplotype)을 포함할 수 있고, 본원에 제공된 서열의 알로타입, 이소알로타입 또는 하플로타입으로 제한되지 않는다는 것이 구체적으로 예상된다.
항체 결합 부위: 용어 "항체 결합 부위"는 상보적 항체가 특이적으로 결합하는 연속 또는 비연속 부위(즉, 에피토프)를 포함하는 항원(예를 들어, FIXa 또는 FXz)의 영역을 지칭한다. 따라서, 항체 결합 부위는 에피토프를 넘어서 존재하고 성질, 예컨대, 결합 친화성 및/또는 안정성을 결정할 수 있거나 특성, 예컨대, 항원 효소 활성 또는 이량체화에 영향을 미칠 수 있는 추가 영역을 항원 내에 함유할 수 있다. 따라서, 2개의 항체가 한 항원 내의 동일한 에피토프에 결합하는 경우조차도, 항체 분자가 에피토프 외측의 아미노산과 별개의 분자간 접촉을 확립한다면, 이러한 항체는 별개의 항체 결합 부위에 결합하는 것으로 간주된다.
항원 결합 부분: 본원에 사용되는 용어 "항원 결합 부분"은 "항원 결합 단편"과 상호교환 가능하게 사용될 수 있으며, 온전한 항체와 동일한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 온전한 항체의 부분을 지칭한다. 특히, 그것은 온전한 항체의 하나 이상의 CDR을 포함하는 온전한 항체의 부분 또는 부분들을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 해당 분야에 공지되어 있다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 선형 항체, 단일 쇄 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
항원 결합 분자: 용어 "항원 결합 분자" 및 "결합 분자"는 본 개시에서 상호교환 가능하게 사용되며, 본원에 정의된 바와 같은 항체, 및 동일한 에피토프에 결합할 수 있는 본원에 개시된 항체의 CDR 중 적어도 하나를 포함하는 다른 분자 엔티티를 포함한다. 예를 들어, 용어는 피브로넥틴 III형 도메인(모노바디), 하나 이상의 CDR이 이식된 다른 스캐폴딩 시스템(예를 들어, 테나신), 압타머 등의 스캐폴드에 기초한 항체 모방체를 포함한다. 일부 양태에서, 항원 결합 분자는 이중특이적, 즉, "이중특이적 결합 분자" 또는 "이중특이적 분자"일 수 있다.
대략: 본원에 사용되는 용어 "대략"은 하나 이상의 관심 값에 적용시, 언급되는 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략"은 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 자명하지 않은 한(이러한 수가 가능한 값의 100%를 넘어설 경우를 제외하고) 언급되는 참조 값의 어느 방향으로든 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하(초과 또는 미만) 내에 속하는 값의 범위를 나타낸다.
와 연관된: 본원에서 질병에 관해 사용되는 용어 "와 연관된"은 해당 증상, 측정치, 특징 또는 상태가 그 질병의 진단, 발생, 존재 또는 진행과 연관됨을 의미한다. 연관은 질병에 원인적으로 연관될 수 있지만, 꼭 그럴 필요는 없다.
2개 이상의 모이어티에 대해 사용되는 경우, 2개 이상의 모이어티에 대해 사용될 때 용어 "와 회합된", "컨쥬게이트된", "연결된", "부착된" 및 "테더링된"은 모이어티가 직접적으로 또는 연결제로서 작용하는 하나 이상의 추가의 모이어티를 통해 서로 물리적으로 회합되거나 연결되어 구조가 사용되는 조건, 예를 들어, 생리적 조건 하에 모이어티가 물리적으로 회합된 채 유지되게 하기에 충분히 안정한 구조를 형성함을 의미한다. "회합"이 엄격하게 직접적인 공유 화학 결합을 통해 이루어질 필요는 없다. 이는 또한 "회합된" 엔티티가 물리적으로 회합된 채 유지되도록 충분히 안정한 이온 또는 수소 결합 또는 혼성화 기반의 연결을 뒷받침할 수 있다.
결합 친화성: "결합 친화성"은 일반적으로 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비-공유적 상호작용의 총 합계의 강도를 지칭한다. 달리 나타나 있지 않은 한, 본원에서 사용되는 "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체와 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 지칭한다. 그의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로 해리 상수(KD)로 표시될 수 있다. 친화성은 본원에 기재된 방법을 포함하는, 해당 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다. 저-친화성 항체는 일반적으로 느리게 항원에 결합하고 용이하게 해리되는 경향이 있는 반면, 고-친화성 항체는 일반적으로 더 빠르게 항원에 결합하고 더 오래 결합된 상태로 남아있는 경향이 있다. 다양한 결합 친화성의 측정 방법이 해당 분야에서 공지되어 있고, 이 방법 중 임의의 방법이 본 개시의 목적을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 항체 중 임의의 것에 적용되는 바와 같은 용어 "더 큰 결합 친화성" 또는 "더 큰 친화성"은 (예를 들어, KD에 의해 측정시) 참조 항체에 관하여 증가된 결합 친화성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 친화성 성숙되지 않은 상응하는 항체이다. 일부 구현예에서, 참조 항체는 동일한 특이성을 갖는 또 다른 항체이다(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIXa에 있어서, 참조 항체는 해당 분야에 알려져 있는 또 다른 항-FIX 또는 항-FIXa 항체일 수 있다). 일부 구현예에서, 증가된 결합 친화성은 예를 들어, 동일한 응고 인자(예를 들어, FIX 또는 FX), 인자의 형태(예를 들어, FIXa 또는 FXz) 또는 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)에 대하여 참조 항체의 결합 친화성보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 더 클 수 있다. 일부 구현예에서, 증가된 결합 친화성은 예를 들어, 동일한 응고 인자(예를 들어, FIX 또는 FX), 인자의 형태(예를 들어, FIXa 또는 FXz) 또는 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)에 대하여 참조 항체의 결합 친화성보다 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 6-배, 적어도 약 7-배, 적어도 약 8-배, 적어도 약 9-배 또는 적어도 약 10-배 더 클 수 있다.
결합: 용어 "결합"은 2개의 분자, 예를 들어 항체 및 항원 사이의 물리적 상호작용을 지칭한다.
(i) 결합 특이성: 용어 "특이성"은 결합 분자, 예를 들어, 항체가 상이한 항원 부위에 비하여 하나의 항원 부위(예를 들어, 에피토프)에 우선적으로 결합하는 능력을 지칭하며, 반드시 고 친화성을 암시하지는 않는다. 용어 "결합 특이성" 및 "특이성"은 상호교환 가능하게 사용되며, (i) 결합 분자의 특정 부분 및 (ii) 특정 에피토프에 특이적으로 결합하는(하기 "특이적인 결합"의 정의 참조) 결합 분자의 능력 둘 모두를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체는 2개의 결합 특이성, 예를 들어, FIXa에 대한 제1 결합 특이성 및 예를 들어, FXz에 대한 제2 결합 특이성을 포함한다(이러한 맥락에서, "결합 특이성", 예컨대 특정 항원 결정기에 결합하는 이중특이적 항체의 특정 영역은 "결합 도메인"과 동등할 것이다).
(ii) 특이적인 결합: 결합 분자, 예를 들어, 항체는 항원과 결합 분자 간의 특이적인 상호작용의 면역학적 반응이 존재하는 경우에 "특이적으로 결합한다". 용어 "특이적으로 결합한다"는 항체가 그의 가변 영역을 통해 항원에 결합하도록 생성되는 것을 의미한다. 용어 "비-특이적인 결합"은 항체가 항원에 특이적으로 결합하도록 생성되지 않았지만, 비-특이적인 수단을 통하여 항원에 다소 결합하는 것을 의미한다. 일 예로서, 항체는 항체 분자의 Fc 부분을 통하여 Fc 수용체에 비-특이적으로 결합할 것이다. 또 다른 예로서, 특정 항체는 그들이 생성되지 않았던 항원과 의도하지 않게 교차-반응할 수 있다.
(iii) 우선적인 결합: 결합 분자, 예를 들어, 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 용이하게 및/또는 더 큰 기간으로 결합하는 경우에 결합 분자, 예를 들어, 항체는 항원에 "우선적으로 결합한다". 예를 들어, FIXa 에피토프에 우선적으로 결합하는 항체는 그것이 다른 FIXa 에피토프 또는 비-FIXa 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 용이하게 및/또는 더 큰 기간으로 이러한 에피토프에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 초과의 항-FIX 항체가 FIXa 및 FIXz 둘 모두의 존재 하에 FIXa에 결합하는 경우, 항-FIX 항체는 FIX 지모겐에 비하여 활성화된 FIX에 우선적으로 결합한다. 또한, 본 정의를 판독함으로써, 예를 들어 제1 표적에 우선적으로 결합하는 항체(또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 우선적으로 결합할 수 있거나 결합하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 이와 같이, "우선적인 결합"은 배타적인 결합을 (포함할 수는 있지만) 반드시 요구하지는 않는다. 따라서, 일부 양태에서, "우선적인 결합"은 "배타적인 결합"일 수 있다. 이들 개념을 예시하기 위하여, 항-FIX의 50%가 FIX 지모겐에 특이적으로 결합하고, 50%가 FIXa에 특이적으로 결합하는 경우, 이러한 결합은 "비-선택적" 또는 "비-우선적"일 것이다. 항-FIX의 50% 미만이 FIX 지모겐에 결합하고, 50% 초과가 FXa에 결합하는 경우, 항-FIX는 FIXa에 "우선적으로 결합"할 것이다. 항-FIX가 FIX 지모겐에 결합하지 않고, 오직 FIXa에만 결합하는 경우, 항-FIX는 FIXa에 "배타적으로 결합"할 것이다.
생물학적 시료: 본원에 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 대상체, 세포주, 조직 배양 또는 잠재적으로 본원에 개시된 결합 분자에 의해 특이적으로 인식되는 항원을 포함하는 분자를 포함하는 다른 공급원으로부터 수득되는 임의의 시료를 지칭한다. 일부 양태에서, 생물학적 시료는 혈액 시료 또는 혈액 시료(예를 들어, 혈장)로부터 유래된 시료이다. 포유동물로부터의 조직 생검 및 체액의 수득 방법은 해당 분야에 널리 알려져 있다.
이중특이적 항체: "이중특이적 항체"는 특정 유형의 "이중특이적 분자" 또는 "이중특이적 결합 분자"이다. 용어 "이중특이적 항체"는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 통하여 적어도 2개의 항원 결정기(예를 들어, 에피토프)에 결합할 수 있는 항체를 의미한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 2개의 항원 결정기(예를 들어, 에피토프)에 동시에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 그의 결합 아암 중 하나(한 쌍의 중쇄/경쇄)에서 하나의 항원(또는 에피토프)에 결합하고, 그의 제2 결합 아암(상이한 쌍의 중쇄/경쇄)에서 상이한 항원(또는 에피토프)에 결합한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 2개의 별개의 항원 결합 아암을 가질 수 있으며(특이성 및 CDR 서열 둘 모두에서), 그것이 결합하는 각 항원에 대하여 1가이다. 이중특이적 항체는 예를 들어, 쿼드로마(quadroma) 기술(문헌[Milstein & Cuello (1983) Nature 305(5934):537-40])에 의해, 2개의 상이한 모노클로널 항체의 화학적 컨쥬게이션(문헌[Staerz et al. (1985) Nature 314(6012):628-31])에 의해 또는 노브-인투-홀(knob-into-hole) 또는 돌연변이를 Fc 영역에 도입하는 유사 접근법(문헌[Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(14): 6444-6448])에 의해 생성되는 것들을 포함한다.
매우 다양한 재조합 이중특이적 항체 포맷이 예를 들어, IgG 항체 포맷과 단일 쇄 도메인의 융합에 의해서 최근에 개발되었다(문헌[Kontermann RE, mAbs 4:2, (2012) 1-16] 참조). 가변 도메인 VL 및 VH 또는 불변 도메인 CL 및 CH1이 서로에 의해 대체된 이중특이적 항체가 WO2009080251호 및 WO2009080252호에 기술되어 있다.
'노브-인투-홀'로 알려진 잘못 쌍이 형성된 부산물의 문제를 회피하기 위한 접근법은, CH3 도메인에 돌연변이를 도입하여 접촉 계면을 변형시킴으로써 2개의 상이한 항체 중쇄가 쌍을 형성하게 하는 것을 목적으로 한다. 하나의 사슬 상에서 부피가 큰(bulky) 아미노산을 짧은 측쇄를 갖는 아미노산으로 대체하여, '홀'을 생성하였다. 반대로, 큰 측쇄를 갖는 아미노산을 다른 CH3 도메인 내로 도입하여, '노브'를 생성하였다. 이들 2개의 중쇄(및 중쇄 둘 모두에 적절해야 하는, 2개의 동일한 경쇄)를 동시 발현시킴으로써, 동종이량체 형성('홀-홀' 또는 '노브-노브')에 비하여 높은 수율의 이종이량체 형성('노브-홀')이 관찰되었다(문헌[Ridgway JB, Presta LG, Carter P]; 및 WO1996027011호). 이종이량체의 백분율은 파지 디스플레이 접근법을 사용하여 2개의 CH3 도메인의 상호작용 표면을 리모델링하고, 이종이량체를 안정화시키기 위해서 이황화 가교를 도입함으로써 더 증가시킬 수 있다(문헌[Merchant AM, et al, Nature Biotech 16 (1998) 677-681]; [Aτwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P, J Mol Biol 270 (1997) 26-35)]. 노브-인투-홀 기술을 위한 새로운 접근법은 예를 들어, EP 1870459A1호에 기술되어 있다. 문헌[Xie, Z., et al, J Immunol Methods 286 (2005) 95-101]은 FC 부분을 위한 노브-인투-홀 기술과 조합하여 scFv를 사용한 이중특이적 항체의 포맷을 언급한다.
항체의 모듈 구성을 이용하여, 60개 초과의 상이한 이중특이적 항체 포맷을 생성하였다. 본원에 그의 전체가 참조로 포함되는 문헌[Spiess et al. (2015) Molecular Immunology 67:95-106]을 참조한다. 따라서, 일부 양태에서, 이중특이적 항체 포맷은 crossMab, DAF(이중 작용 Fab)(투-인-원(two-in-one)), DAF(포-인-원(four-in-one)), DutaMab, DT-IgG, 노브-인-홀 공통 LC, 노브-인-홀 어셈블리, 전하 쌍(Charge pair), Fab-아암 교환, SEEDbody, Triomab, LUZ-Y(2개의 HC의 이종이량체화를 유도하는 류신 지퍼를 갖는 이중특이적 항체), Fcab, Kλ-바디(body), 직교 Fab, DVD-IgG(이중 가변 도메인 IgG), IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)IgG, IgG(L,H)-Fv, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, Zybody, DVI-IgG(포-인-원), 나노바디(Nanobody), 나노바디-HSA, BiTE(이중특이적 T 세포 관여제(engager)), 디아바디(Diabody), DART(이중-친화성-재표적화), TandAb(탠덤 항체), scDiabody, scDiabody-CH3, 트리플 바디(Triple Body), 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2, F(ab')2-ScFv2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HC Ab, scDiabody-Fc, 디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 인트라바디(Intrabody), Dock 및 Locck, ImmTAC, HSAbody, scDiabody-HSA, 탠덤 scFv-독소, IgG-IgG, Cov-X-바디 및 scFv1-PEG-scFV2로부터 선택된다.
일부 양태에서, 이중특이적 항체는 사슬 A 및 사슬 B를 포함하는 비대칭(예를 들어, 이종이량체) 항체이며,
(i) 사슬 A는 T336W 돌연변이를 포함하며, 사슬 B는 T366W, L368A 및 Y407V 돌연변이를 포함하거나(노브-인 홀 포맷);
(ii) 사슬 A는 F405L 돌연변이를 포함하며, 사슬 B는 K409R 돌연변이를 포함하거나(듀오바디(duobody) 포맷);
(iii) 사슬 A는 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하며, 사슬 B는 T350V, T366L, K392L 및 T394W 돌연변이를 포함하거나(비대칭 포맷);
(iv) 사슬 A는 K409D 및 K392D 돌연변이를 포함하며, 사슬 B는 D399K 및 E356K 돌연변이를 포함하거나(전하 쌍 포맷);
(v) 사슬 A는 D221E, P228E 및 L368E 돌연변이를 포함하며, 사슬 B는 D221R, P228R 및 K409R 돌연변이를 포함하거나(전하 쌍 포맷);
(vi) 사슬 A는 S364H 및 F405A 돌연변이를 포함하며, 사슬 B는 Y349T 및 T394F 돌연변이를 포함하거나(HA-TF 포맷); 또는
(vii) 사슬 A는 IgG/A 키메라를 포함하며, 사슬 B도 또한 IgG/A 키메라를 포함한다(SEEDbody 포맷).
일부 양태에서, 이중특이적 항체는 경쇄 또는 중쇄의 아미노 또는 카복시 말단에 추가의 항원-결합 유닛을 첨부함으로써 이중특이성을 위해 조작된 단일특이적 항체이다. 이들 추가의 항원-결합 유닛에 대한 대안은 단일 도메인 항체(쌍을 형성하지 않은 VL 또는 VH), 쌍을 형성한 항체 가변 도메인(예를 들어, Fv 또는 scFv) 또는 조작된 단백질 스캐폴드를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 이중특이적 분자는 이중특이적 항체 단편을 포함한다. 이중특이적 항체 불변 도메인의 일부 또는 전부가 결여된 수많은 이중특이적 단편 형태가 해당 분야에 알려져 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 이중특이적 분자는 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어, ImmTAC(친화성 성숙 수용체에 연결된 scFv)이다. 다른 양태에서, 이중특이적 분자는 이중특이적 항체 컨쥬게이트이다.
이중특이적 분자: 상기 "항원 결합 분자"/"결합 분자"의 정의를 참조한다.
키메라 항체: 용어 "키메라 항체" 및 그의 문법적 변형은 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 동물 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 요망되는 특이성 및/또는 친화성 및/또는 능력을 갖는 포유동물의 하나의 종(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼 등)으로부터 유래된 항체의 가변 영역에 상응하는 한편, 그 종에서 면역 반응이 유도되는 것을 회피하기 위하여, 불변 영역은 또 다른 종(통상 인간)으로부터 유래된 항체의 서열과 상동성이다.
상보성 결정 영역: 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 H(중쇄) 또는 L(경쇄)의 가변 영역을 지칭한다. 이들 CDR 영역은 특정 항원 결정기 구조에 대한 항체의 기본 특이성을 설명한다. 이러한 영역은 또한 "초가변 영역"으로도 지칭된다. 상기 "항체"의 정의를 참조한다.
보존적 아미노산 치환: "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신 또는 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌 또는 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판 또는 히스티딘)를 포함하는 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 과가 해당 분야에 정의되어 있다. 따라서, 폴리펩티드 내의 아미노산이 동일한 측쇄 과로부터의 또 다른 아미노산으로 대체되면, 아미노산 치환은 보존적인 것으로 간주된다. 또 다른 양태에서, 아미노산의 스트링은 측쇄 과 구성원의 순서 및/또는 조성이 상이한 구조적으로 유사한 스트링으로 보존적으로 대체될 수 있다.
비-보존적 아미노산 치환에는 (i) 전기양성 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, Arg, His 또는 Lys)가 전기음성 잔기(예를 들어, Glu 또는 Asp)에 대해 또는 이에 의해 치환되는 것들, (ii) 친수성 잔기(예를 들어, Ser 또는 Thr)가 소수성 잔기(예를 들어, Ala, Leu, Ile, Phe 또는 Val)에 대해 또는 이에 의해 치환되는 것들, (iii) 시스테인 또는 프롤린이 임의의 다른 잔기에 대해 또는 이에 의해 치환되는 것들 또는 (iv) 부피가 큰 소수성 또는 방향족 측쇄를 갖는 잔기(예를 들어, Val, His, Ile 또는 Trp)가 더 작은 측쇄를 갖는 것(예를 들어, Ala 또는 Ser) 또는 측쇄가 없는 것(예를 들어, Gly)에 대해 또는 이에 의해 치환되는 것들이 포함된다.
다른 아미노산 치환은 숙련자에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 알라닌에 있어서, 치환은 D-알라닌, 글리신, 베타-알라닌, L-시스테인 및 D-시스테인 중 어느 하나로부터 취해질 있다. 라이신에 있어서, 대체는 D-라이신, 아르기닌, D-아르기닌, 호모-아르기닌, 메티오닌, D-메티오닌, 오르니틴 또는 D-오르니틴 중 어느 하나일 수 있다. 일반적으로, 단리된 폴리펩티드의 특성에 변화를 유도하는 것으로 예상될 수 있는 기능적으로 중요한 영역에서의 치환은 (i) 극성 잔기, 예를 들어, 세린 또는 트레오닌이 소수성 잔기, 예를 들어, 류신, 이소류신, 페닐알라닌 또는 알라닌에 대해(또는 이에 의해) 치환되는 것들; (ii) 시스테인 잔기가 임의의 다른 잔기에 대해(또는 이에 의해) 치환되는 것들; (iii) 전기양성 측쇄를 갖는 잔기, 예컨대, 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘이 전기음성 측쇄를 갖는 잔기, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산에 대해(또는 이에 의해) 치환되는 것들; 또는 (iv) 부피가 큰 측쇄를 갖는 잔기, 예를 들어, 페닐알라닌이 이러한 측쇄를 갖지 않는 것, 예를 들어, 글리신에 대해(또는 이에 의해) 치환되는 것들이다. 상기 비-보존적 치환 중 하나가 단백질의 기능적 특성을 변경할 수 있는 가능성은 또한 단백질의 기능적으로 중요한 영역에 대한 치환 위치와 관련된다: 이에 따라 일부 비-보존적 치환은 생물학적 특성에 거의 또는 전혀 효과를 갖지 않을 수 있다.
보존된: 본원에서 사용되는 용어 "보존된"은 비교되는 2개 이상의 서열의 동일한 위치에서 변경되지 않고 발생하는 것들인 폴리뉴클레오티드 서열 또는 폴리펩티드 서열 각각의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 나타낸다. 상대적으로 보존된 뉴클레오티드 또는 아미노산은 서열 내 다른 곳에서 나타나는 뉴클레오티드 또는 아미노산보다 더 관련된 서열 중에서 보존되는 것들이다.
일부 구현예에서, 2개 이상의 서열은 이들이 서로 100% 동일한 경우 "완전히 보존된" 또는 "동일한" 것으로 언급된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 서열은 이들이 서로 적어도 70% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 90% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 경우 "고도로 보존된" 것으로 언급된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 서열은 이들이 서로 약 70% 동일한, 약 80% 동일한, 약 90% 동일한, 약 95%, 약 98% 또는 약 99% 동일한 경우 "고도로 보존된" 것으로 언급된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 서열은 이들이 서로 적어도 30% 동일한, 적어도 40% 동일한, 적어도 50% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 90% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 경우 "보존된" 것으로 언급된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 서열은 이들이 서로 약 30% 동일한, 약 40% 동일한, 약 50% 동일한, 약 60% 동일한, 약 70% 동일한, 약 80% 동일한, 약 90% 동일한, 약 95% 동일한, 약 98% 동일한 또는 약 99% 동일한 경우 "보존된" 것으로 언급된다. 서열의 보존은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 전체 길이에 적용될 수도 있거나, 그의 부분, 영역 또는 특징부에 적용될 수도 있다.
"교차-경쟁": 결합 분자, 예를 들어, 항체에 관하여 본원에 사용되는 용어 "경쟁" 또는 "교차-경쟁"은 제1 결합 분자, 예를 들어, 제1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 제2 결합 분자, 예를 들어, 제2 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 결합과 충분히 유사한 방식으로 에피토프에 결합하여, 제1 결합 분자와 그의 동족 에피토프의 결합의 결과가 제2 결합 분자의 부재 하에서의 제1 결합 분자의 결합에 비하여, 제2 결합 분자의 존재 하에서 검출 가능하게 감소되는 것을 의미한다. 제2 결합 분자의 그의 에피토프로의 결합이 또한 제1 결합 분자의 존재 하에서 검출 가능하게 감소되는 대안이 가능할 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 즉, 제1 결합 분자가 그의 각각의 에피토프에 결합하는 것을 제2 분자가 억제하지 않고, 제1 결합 분자는 제2 결합 분자의 그의 에피토프로의 결합을 억제할 수 있다. 그러나, 각 결합 분자가 다른 결합 분자와 그의 동족 에피토프의 결합을 동일한 정도이든지, 더 큰 정도이든지, 또는 더 낮은 정도이든지, 검출 가능하게 억제하는 경우에, 결합 분자는 그들의 각각의 에피토프(들)의 결합을 위하여 서로 "교차-경쟁"한다고 언급된다. 경쟁 및 교차-경쟁 결합 분자 둘 모두는 본 발명에 의해 포함된다.
결합 분자가 교차-경쟁하여, 오직 하나의 항체만이 주어진 시점에 에피토프에 결합할 수 있다면, 즉, 하나의 결합 분자가 다른 것의 결합 또는 효과의 조절을 방지한다면, 결합 분자, 예를 들어, 항체는 "동일한 에피토프에 결합한다", 또는 "동일한 결합 부위를 포함한다" 또는 "본질적으로 동일한 결합" 특징을 갖는다고 언급된다.
본원에서 경쟁은 예를 들어, 실시예 섹션에 기재된 바와 같이, 경쟁 ELISA 분석에 의해 또는 포르테바이오 분석에 의해 결정시, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%보다 더 큰 상대적 억제를 의미한다. 특정 문맥에서 적합한 수준의 경쟁의 기준으로서 상대적 억제의 더 높은 임계값을 설정하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 항체를 충분히 경쟁적인 것으로 간주하기 전에, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55% 또는 적어도 약 60% 또는 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75% 또는 적어도 약 80% 또는 적어도 약 85% 또는 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95% 또는 심지어 약 100%의 상대적 억제가 검출되는 경쟁적 결합에 대한 기준을 설정할 수 있다.
유효량: 본원에서 사용되는 용어 작용제, 예를 들어, 치료제, 예컨대 항체의 "유효량"은 유익하거나 요망되는 결과, 예를 들어 임상 결과를 시행하기에 충분한 양이며, 이와 같이, "유효량"은 이것이 적용되는 상황에 좌우된다. 예를 들어, 출혈을 치료하는 치료제를 투여하는 상황에서, 작용제의 유효량은, 예를 들어, 작용제의 투여 없이 수득되는 반응에 비하여, 출혈 발생을 감소시키거나 줄이는데 충분한 양이다. 용어 "유효량"은 "유효 용량", "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"과 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
이펙터 기능: 항체의 "이펙터 기능"은 보체-의존적 세포독성(CDC)으로 명명되는 과정에서 표적 항원, 예를 들어, 세포 병원체의 용해를 보조할 수 있는 보체 단백질에 결합하는 능력이다. Fc 영역의 또 다른 이펙터 활성은 다른 면역 효과를 촉발시키는 능력을 갖는 면역 세포 또는 소위 이펙터 세포의 표면 상의 Fc 수용체(예를 들어, FcγR)에 결합하는 것이다. 항체의 이펙터 기능은 예를 들어, Fc 영역이 결여된 항체 단편(예컨대, Fab, F(ab')2 또는 단일 쇄 Fv(scFv))을 사용함으로써, Fc 영역(비글리코실화된 항체) 내의 특정 잔기에 연결된 당을 제거함으로써, 또는 IgGl 대신에 IgG4 항체로부터의 Fc 영역("무-이펙터 IgG4 Fc")을 사용함으로써 회피될 수 있다. IgG4 항체가 IgGl보다 더 낮은 수준의 보체 활성화 및 항체-의존적 세포독성을 갖는 것을 특징으로 하는 것이 널리 알려져 있다.
조작된 항체: 본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 구현예는 그들이 구조적이든지 화학적이든지, 시작점, 야생형 또는 고유 분자에서 변하는 특징 또는 특성을 갖도록 설계되는 경우에 "조작된다". 이러한 점에서, "조작된 항체"는 예를 들어, 친화성, 혈장 반감기 등을 개선시키기 위하여 치환/돌연변이가 이루어지거나, (예를 들어, scFv 또는 이중특이적 항체를 생성함으로써) 항체의 포맷이 변형되거나, 항체를 친화성 성숙으로 처리한 항체이다.
에피토프: 본원에 사용되는 용어 "에피토프"는 결합 분자, 예를 들어, 항체에 결합할 수 있는 항원 단백질 결정기(예를 들어, FIXa 또는 FXz의 아미노산 하위서열)를 지칭한다. 에피토프는 통상 분자의 화학적 활성 표면 기, 예컨대, 아미노산 또는 당 측쇄로 구성되고, 통상 특정 3차원 구조적 특징뿐만 아니라 특정 전하 특징도 갖는다. 에피토프를 인식하는 항체 또는 결합 분자의 부분은 파라토프로 지칭된다. 단백질 항원의 에피토프는 그들의 구조 및 파라토프와의 상호작용에 기초하여 2개의 카테고리, 즉 입체형태 에피토프 및 선형 에피토프로 나뉜다. 입체형태 에피토프는 항원의 아미노산 서열의 불연속적 섹션으로 구성된다. 이들 에피토프는 3-D 표면 특징 및 항원의 형상 또는 3차 구조에 기초하여 파라토프와 상호작용한다. 이와 대조적으로, 선형 에피토프는 그들의 1차 구조에 기초하여 파라토프와 상호작용한다. 선형 에피토프는 항원으로부터의 아미노산의 연속적 서열에 의해 형성된다.
발현 벡터: "발현 벡터"는 적절한 숙주 세포 내로 도입되는 경우 전사되고 폴리펩티드로 번역될 수 있는 폴리뉴클레오티드이다. "발현 시스템"은 통상 요망되는 발현 생성물을 제공하기 위해 기능할 수 있는 발현 벡터로 구성된 적합한 숙주 세포를 지칭한다. 본 발명에 따른 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)는 바람직하게는 재조합 수단에 의해 생성된다. 이러한 방법은 해당 분야에 널리 알려져 있으며, 원핵 및 진핵 세포에서의 단백질 발현과 함께 이후의 항체 폴리펩티드의 단리 및 통상 약제학적으로 허용되는 순도로의 정제를 포함한다.
배선 서열: 본원에 사용되는 용어 "배선 서열"은 비재배열된 면역글로불린 DNA 서열의 서열을 지칭한다. 비재배열된 면역글로불린의 임의의 적합한 공급원이 사용될 수 있다. 용어 "배선"은 항원에 대한 항체의 노출 이전의 V, D 및 J 미니유전자의 서열을 지칭한다. 재배열된 "V-영역"은 (중쇄에 있어서) V, D 및 J, 또는 (경쇄에 있어서) V 및 J 미니유전자 사이의 재배열 사건으로부터 초래되는 유전자 요소를 설명한다. "항체 V-영역"은 V, D 및 J 요소에 의해 인코딩되는 폴리펩티드 영역을 지칭한다. 항체 V-영역은 재배열된 V, D 및 J 미니유전자에 의해 인코딩된다. 용어 "V(D)J 재조합"은 V, D 또는 J 미니유전자가 또 다른 V, D 또는 J 미니유전자에 재조합되는 임의의 과정을 지칭한다. V-영역은 전장 항체의 부분, Fab, scFv 또는 항체의 임의의 다른 유도체(하기 항체의 정의 참조)일 수 있다. "배선 V-영역"은 유의미한 돌연변이유발 사건 이전의 재배열된 V, D 및 J 미니유전자의 서열을 지칭한다. 배선 V-영역은 V-D, D-J 또는 V-J 미니유전자의 연접부에서 무작위 삽입 또는 결실을 가질 수 있다. 비-배선 V-영역(또는 "성숙" V-영역)은 미니유전자의 배선 서열과 통상 5개 초과의 잔기가 상이할 것이다(연접부 결실 또는 삽입 미포함).
상동성: 본원에 사용되는 용어 "상동성"은 중합체 분자 간, 예를 들어, 핵산 분자(예를 들어, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 간 및/또는 폴리펩티드 분자 간의 전반적 관련성을 나타낸다. 일반적으로, 용어 "상동성"은 2개 분자 간의 진화적 관련성을 시사한다. 따라서, 상동성인 2개 분자는 공통 진화 선조를 가질 것이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 상동성은 동일성 및 유사성을 모두 포괄한다.
일부 구현예에서, 중합체 분자는 분자 내 단량체의 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%가 동일하거나(정확히 동일한 단량체) 또는 유사한(보존적 치환) 경우 서로 "상동성"인 것으로 간주된다. 용어 "상동성"은 반드시 적어도 2개 서열(폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열) 간의 비교를 나타낸다.
인간 항체: 용어 "인간 항체"는 인간에 의해 생성된 항체, 또는 해당 분야에서 공지된 임의의 기법(예를 들면, 배양 세포에서의 재조합 발현, 또는 트랜스제닉 동물에서의 발현)을 이용하여 제조된, 인간에 의해 생성된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 가진 항체를 의미한다. 따라서, 용어 인간 항체는 인간에 의해 원래 생성된 항체(또는 그의 조작된 변이체 또는 유도체)에 상응하는 아미노산 서열을 갖되, 비-인간 시스템에서 발현된(예를 들어, 화학적 합성에 의해 생성되거나; 미생물, 포유동물 또는 곤충 세포에서 재조합적으로 발현되거나; 또는 동물 대상체에서 발현된) 항체도 포괄한다. 따라서, 인간 대상체 또는 인간 세포(예를 들어, 재조합 항체 또는 그의 단편을 발현하는 하이브리도마 또는 세포주)로부터 수득된 후 동물, 예를 들어, 마우스에서 발현된 항체는 인간 항체로 간주된다. 이러한 인간 항체의 정의는 온전한 또는 전장 항체, 그의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체, 예컨대, 뮤린 경쇄 및 인간 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다.
인간화 항체: 용어 "인간화 항체"는 최소의 비-인간(예를 들어, 뮤린) 서열을 함유하도록 조작된 비-인간(예를 들어, 뮤린) 면역글로불린으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 전형적으로, 인간화 항체는, CDR로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 비-인간 종(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 햄스터)의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린이다(문헌[Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525]; 문헌[Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327]; 문헌[Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536]). 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 FW 잔기는 원하는 특이성 및/또는 친화성 및/또는 능력을 갖는 비-인간 종으로부터의 항체 내의 상응하는 잔기로 대체된다.
인간화 항체는 FW 영역에서 및/또는 대체된 비-인간 잔기 내에서 추가의 잔기의 치환에 의해 추가로 변형되어 항체 특이성 및/또는 친화성 및/또는 능력을 개선하고 최적화시킬 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간 면역글로불린에 상응하는 CDR 영역을 전부, 또는 실질적으로 전부 함유하는, 적어도 하나의, 그리고 전형적으로는 2개 또는 3개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이나, FR 영역의 전부, 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 컨센서스 서열의 것들이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 일부를 포함할 수 있다. 인간화 항체를 생성하는데 사용되는 방법의 예는 미국 특허 제5,225,539호 또는 제5,639,641호에 기술되어 있다.
동일성: 본원에서 사용되는 용어 "동일성"은 중합체 분자 간, 예를 들어, 폴리펩티드 분자 또는 폴리뉴클레오티드 분자(예를 들어, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 간의 전반적인 단량체 보존을 나타낸다. 임의의 추가의 수식어 없이 용어 "동일한", 예를 들어, 단백질 A가 단백질 B와 동일한은 서열이 100% 동일한 것(100% 서열 동일성)을 암시한다. 2개의 서열을 예를 들어, "70% 동일한"으로 기술하는 것은 그들이 예를 들어, "70% 서열 동일성"을 갖는 것으로 기술하는 것과 동등하다.
2개의 폴리뉴클레오티드 서열의 동일성 백분율의 계산은 예를 들어, 최적의 비교 목적을 위하여 2개의 서열을 정렬함으로써 수행될 수 있다(예를 들어, 최적의 정렬을 위하여 제1 및 제2 핵산 서열 중 하나 또는 둘 모두에 갭이 도입될 수 있으며, 비-동일한 서열이 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 특정 구현예에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%이다. 이어서, 상응하는 뉴클레오티드 위치에서 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 그 위치에서 동일하다. 2개의 서열 간의 동일성 백분율은 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다. 2개의 서열 간의 서열의 비교 및 동일성 백분율의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. DNA와 RNA를 비교하는 경우, 티민(T) 및 우라실(U)은 동등한 것을 간주될 수 있다.
적합한 소프트웨어 프로그램이 다양한 공급처로부터 그리고 단백질 및 뉴클레오티드 서열 둘 다의 정렬을 위해 이용 가능하다. 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 하나의 적합한 프로그램은 미국 정부의 생물공학 정보 국립 센터 BLAST 웹 사이트(blast.ncbi.nlm.nih.gov)에서 이용 가능한 프로그램 BLAST 모음의 일부인 bl2seq이다. bl2seq는 BLASTN 또는 BLASTP 알고리즘을 사용하여 2개 서열 간 비교를 수행한다. BLASTN은 핵산 서열을 비교하기 위해 사용되는 반면, BLASTP는 아미노산 서열을 비교하기 위해 사용된다. 다른 적합한 프로그램은, 예를 들어, Needle, Stretcher, Water 또는 바이오인포매틱스 프로그램의 EMBOSS 모음의 일부이고 또한 www.ebi.ac.uk/Tools/psa에서 유럽 바이오인포매틱스 기관(EBI)에서 이용 가능한 Matcher이다.
서열 정렬은 해당 분야에 공지된 방법, 예컨대 MAFFT, Clustal(ClustalW, Clustal X 또는 Clustal Omega), MUSCLE 등을 사용하여 행해질 수 있다.
폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 참조 서열과 정렬되는 단일의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 표적 서열 내의 상이한 영역은 각각 그들의 고유한 서열 동일성 백분율을 가질 수 있다. 서열 동일성 백분율 값은 가장 가까운 소수점 한자리로 반올림되는 것이 주지된다. 예를 들어, 80.11, 80.12, 80.13 및 80.14는 80.1로 내림되는 반면, 80.15, 80.16, 80.17, 80.18 및 80.19는 80.2로 올림된다. 또한 길이 값은 항상 정수일 것임이 주지된다.
특정 양태에서, 제1 아미노산 서열(또는 핵산 서열) 대 제2 아미노산 서열(또는 핵산 서열)의 동일성 백분율(ID%)은 ID% = 100 × (Y/Z)로 계산되며, 식 중 Y는 (육안의 조사 또는 특정 서열 정렬 프로그램에 의해 정렬시) 제1 및 제2 서열의 정렬에서 동일한 일치로 점수화되는 아미노산 잔기(또는 핵염기)의 개수이고 Z는 제2 서열 내의 잔기의 총 개수이다. 제1 서열의 길이가 제2 서열보다 더 긴 경우, 제2 서열에 대한 제1 서열의 동일성 백분율은 제1 서열에 대한 제2 서열의 동일성 백분율보다 높을 것이다.
당업자는 서열 동일성 백분율의 계산을 위한 서열 정렬의 생성이 일차 서열 데이터에 의해 배타적으로 유도된 이원 서열-서열 비교에 제한되지 않음을 이해할 것이다. 서열 정렬이 서열 데이터를 이종 공급처로부터의 데이터, 예컨대 구조적 데이터(예를 들어, 결정학적 단백질 구조), 기능적 데이터(예를 들어, 돌연변이의 위치) 또는 계통발생학적 데이터와 통합하여 생성될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 이종 데이터를 통합하여 다중 서열 정렬을 생성하기 위해 적합한 프로그램은 www.tcoffee.org에서 이용 가능하며, 대안적으로, 예를 들어, EBI에서 이용 가능한 T-Coffee이다. 또한, 서열 동일성 백분율을 계산하기 위해 사용된 최종 정렬은 자동으로 또는 수동으로 큐레이팅될 수 있음이 이해될 것이다.
면역컨쥬게이트: 본원에 사용되는 용어 "면역컨쥬게이트"는 결합 분자(예를 들어, 항-FIXa, 항-FXz 또는 이중특이적 항-FIXa/항-FXz) 및 결합 분자에 화학적으로 컨쥬게이트된 하나 이상의 모이어티, 예를 들어, 치료적 또는 진단적 모이어티를 포함하는 화합물을 지칭한다. 일반적으로, 면역컨쥬게이트는 일반식: A-(L-M)n에 의해 정의되며, 식 중 A는 결합 분자(예를 들어, 항체)이며, L은 선택적인 링커이며, M은 예를 들어, 치료제, 검출 가능한 표지 등일 수 있는 이종 모이어티이며, n은 정수이다. 면역컨쥬게이트는 또한, 반대 순서의 일반식에 의해 정의될 수 있다. 일부 양태에서, 면역컨쥬게이트는 "항체-약물 컨쥬게이트"("ADC")이다. 본 개시의 맥락에서, 용어 "면역컨쥬게이트"는 화학적으로 또는 효소적으로 컨쥬게이트된 분자에 제한되지 않는다. 본 개시에 사용되는 용어 "면역컨쥬게이트"는 또한 유전적 융합을 포함한다.
단리된: 본원에 사용되는 용어 "단리된"은 그것이 회합된(자연에서든 실험 환경에서든) 적어도 일부 성분으로부터 분리된 물질 또는 엔티티(예를 들어, 자연에서 관찰되지 않는 형태인 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물)를 나타낸다. 단리된 물질(예를 들어, 뉴클레오티드 서열 또는 단백질 서열)은 그들이 회합된 물질과 관련하여 다양한 수준의 순도를 가질 수 있다.
단리된 물질 및/또는 엔티티는 그들이 처음에 회합된 다른 성분의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 95% 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다.
일부 구현예에서, 단리된 작용제는 약 80% 초과, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99% 초과로 순수하다.
본원에 사용되는 바와 같이, 물질에 다른 성분이 실질적으로 없는 경우 물질은 "순수"하다. 용어 "실질적으로 단리된"은 화합물이, 그것이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어, 본 개시의 화합물이 농축된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 중량 기준으로 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97% 또는 적어도 약 99%의 본 개시의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
"단리된" 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 항체), 벡터, 폴리펩티드, 세포 또는 임의의 조성물은 자연에서 관찰되지 않는 형태인 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 항체), 벡터, 폴리펩티드, 세포 또는 조성물이다. 단리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 폴리펩티드 또는 조성물은 그들이 더 이상 자연에서 관찰되는 형태로 존재하지 않는 정도로 정제된 것들을 포함한다. 일부 양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 폴리펩티드 또는 조성물은 실질적으로 순수하다.
FVIIIa 활성을 모방한다: "FVIIIa 활성을 모방하는" 본원에 개시된 결합 분자의 능력, 즉, 활성화된 인자 VIII의 활성을 모방하는 인자는 해당 분야에 알려져 있는 상이한 방법에 따라 측정될 수 있다. 이러한 하나의 방법은 본 명세서의 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 발색 검정이다. 일 양태에서, "FVIIIa 활성을 모방하는" 것으로 언급되는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 이중특이적 항체)는 첨가되는 결합 분자(예를 들어, 이중특이적 항체)의 부재 하의 평균 기저 속도보다 적어도 3 표준 편차를 초과하는 FXa 기질 절단 속도가 관찰된다. 또 다른 예시적인 방법은 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 검정이다. 용어 '활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)'은 (인지질 및 표면 활성화제 농도에 대조적으로) 시험의 인지질 농도만을 제어한 원래의 형태의 시험(1953년도에 고안)으로부터 도출되며, 명칭 '부분 트롬보플라스틴'은 응고를 가속화시키지만 혈우병 혈장의 지연된 응고 시간을 교정하지 않았던 인지질 제제에 대한 시간에 적용되었다. 본질적으로, 용어 '부분'은 인지질이 존재하지만, 조직 인자가 존재하지 않는 것을 의미한다. aPTT는 카올린 세팔린 응고 시간(KCCT) 또는 카올린과 함께 부분 트롬보플라스틴 시간(PTTK)으로도 알려져 있다. 다른 유용한 방법은 상기 기재된 종래의 aPTT 검정으로부터 변형된 1 단계(OS) 응고 검정을 포함한다. 1 단계 응고 검정은 FVIII-결핍 혈장 및 희석된 시험 시료를 사용하며, FVIII 활성에 대하여 정량적일 수 있다. 실시예 4를 참조한다. 대조적으로, aPTT 검정은 aPTT 시약 및 칼슘과 함께 시료 혈장을 이용하며, 응고 시간을 기록한다.
모노클로널 항체: "모노클로널 항체"는 단일 항원 결정기 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식 및 결합에 관여하는 동종 항체 집단을 지칭한다. 이는 전형적으로 상이한 항원 결정기에 대하여 유도되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로널 항체와 대조된다. 용어 "모노클로널 항체"는 온전한 모노클로널 항체와 전장 모노클로널 항체뿐만 아니라 항체 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄 가변 단편(scFv), 항체 부분을 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 기타 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 또한, "모노클로널 항체"는 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현 및 트랜스제닉 동물(예를 들어, 트랜스제닉 마우스에서의 인간 항체의 발현)을 포함하나 이에 한정되지 않는, 임의의 수의 방식으로 제조된 이러한 항체를 지칭한다.
돌연변이: 본 개시의 내용에서, 상기 정의된 바와 같은 용어 "돌연변이" 및 "아미노산 치환"(때때로 간단하게 "치환"으로 지칭)은 상호교환 가능한 것으로 여겨진다. 일부 양태에서, 용어 돌연변이는 생성된 폴리펩티드의 아미노산 서열이 하나 이상의 아미노산 잔기에서 변경되게 하는, 항체 배선 유전자를 인코딩하는 핵산에서의 화학적, 효소적 또는 임의의 다른 수단에 의한 임의의 뉴클레오티드의 결실, 삽입 또는 치환을 지칭한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 핵산 서열 내의 돌연변이는 아미노산 치환을 초래한다. 다른 양태에서, 생성되는 코돈이 동의 코돈인 본원에 개시된 핵산 서열 내의 코돈의 돌연변이는 아미노산 치환을 초래하지 않는다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 개시된 핵산 서열은 하나 이상의 동의 코돈 변경을 도입함으로써 코돈 최적화될 수 있다. 이러한 코돈 최적화는 예를 들어, (i) 재조합 단백질 발현에서 단백질 수율을 개선시키거나 (ii) 본원에 개시된 결합 분자를 인코딩하는 mRNA 또는 DNA의 안정성, 반감기 또는 다른 원하는 특성을 개선시킬 수 있으며, 이러한 mRNA 또는 DNA는 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
환자: 본원에서 사용되는 "환자"는 치료를 구하거나 그를 필요로 하는, 치료가 필요한, 치료를 받고 있는, 치료를 받을 대상체 또는 특정 질병 또는 병태에 대해 훈련된 전문가에 의한 관리 하에 있는 대상체를 나타낸다.
약제학적 조성물: 용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분(예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자, 예컨대 항체)의 생물학적 활성을 유효하게 하는 형태로 존재하며, 조성물이 투여될 대상체에게 허용 가능하지 않게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 나타낸다. 이러한 조성물은 무균일 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한: 어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 이용된다. 일반적으로, 동물 및 더욱 특히 인간에서 사용하기 위한 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의한 승인(또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인지된 약전에 열거됨)은 그들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 약제학적으로 허용 가능한 것을 암시한다. 치료적 목적을 위하여 일반적으로 안전한 것으로 허용 가능한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태는 "치료적으로 허용 가능하다". 일반적으로 진단 목적을 위해 안전한 것으로 허용 가능한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태는 "진단적으로 허용 가능하다".
약제학적으로 허용 가능한 부형제: 본원에서 사용되는 어구 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 환자에서 실질적으로 무독성이고 비-염증성인 특성을 갖는, 본원에 기재되는 화합물 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁하거나 용해시킬 수 있는 비히클)을 나타낸다. 부형제에는, 예를 들어: 항부착제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(착색제), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 막 형성제 또는 코팅, 풍미제, 향료, 활택제(유동 증강제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁화제 또는 분산제, 감미제 및 수화용물이 포함될 수 있다. 예시적인 부형제에는 비제한적으로 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트(2염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 마이크로결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 사전젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셀락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 티타늄 디옥사이드, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨이 포함된다.
일반적으로 치료 목적을 위해 안전한 것으로 허용되는 부형제는 "치료적으로 허용 가능한 부형제"이다. 일반적으로 진단 목적을 위해 안전한 것으로 허용되는 부형제는 "진단적으로 허용 가능한 부형제"이다.
약제학적으로 허용 가능한 염: 본 개시에는 또한 본원에 기재되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함된다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 나타내며, 여기서 모체 화합물은 기존 산 또는 염기 모이어티를 그 염 형태로 전환함으로써(예를 들어, 유리 염기 기를 적합한 유기산과 반응시켜) 변형된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는 비제한적으로 염기성 잔기, 예컨대 아민의 광물성 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함된다. 대표적인 산 부가 염에는 아세테이트, 아세트산, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤젠 설폰산, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 대표적 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다. 본 개시의 약제학적으로 허용 가능한 염에는, 예를 들어, 무독성 무기 산 또는 유기산으로부터 형성되는 모체 화합물의 통상적인 무-독성 염이 포함된다. 본 개시의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이들 둘의 혼합물 중 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양과 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다. 적합한 염의 목록은 그 각각의 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418], 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008] 및 문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)]에서 확인된다.
약제학적으로 허용 가능한 용매화물: 본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 용매화물"은 적합한 용매 분자가 결정 격자에 도입되는 본 발명의 화합물을 의미한다. 적합한 용매는 투여되는 투여량에서 생리적으로 용인 가능하다. 예를 들어, 용매화물은 유기 용매, 물 또는 그의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 결정화, 재결정화 또는 침전에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물(예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 3수화물), N-메틸피롤리디논(NMP), 디메틸 설폭시드(DMSO), N,N'-디메틸포름아미드(DMF), N,N'-디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU), 아세토니트릴(ACN), 프로필렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 2-피롤리돈, 벤질 벤조에이트 등이다. 물이 용매인 경우, 용매화물은 "수화물"로 언급된다.
약동학: 본원에서 사용되는 "약동학"은 그것이 살아있는 유기체에 투여되는 물질의 운명 결정에 관련되므로 분자 또는 화합물의 임의의 하나 이상의 특성을 나타낸다. 약동학은 흡수, 분포, 대사 및 배출의 정도 및 속도를 포함하는 몇몇 영역으로 나뉜다. 이는 일반적으로 ADME로 언급되며, 여기서 (A) 흡수는 혈액 순환으로 유입되는 물질의 과정이며; (D) 분포는 신체의 유체 및 조직의 도처로의 물질의 분산 또는 보급이고; (M) 대사(또는 생물변환)는 모체 화합물의 딸 대사물질로의 비가역적인 변환이고; (E) 배출(또는 제거)은 신체로부터의 물질 제거를 나타낸다. 드문 경우, 일부 약물은 신체 조직에 비가역적으로 축적된다.
폴리뉴클레오티드: 본원에서 사용되는 용어 "폴리뉴클레오티드"는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 그의 유사체 또는 그의 혼합물을 포함하는, 임의의 길이의 뉴클레오티드 중합체를 나타낸다. 이러한 용어는 분자의 일차 구조를 나타낸다. 따라서, 이 용어에는 삼중-, 이중- 및 단일-가닥 데옥시리보핵산("DNA")뿐만 아니라 삼중-, 이중- 및 단일-가닥 리보핵산("RNA")이 포함된다. 또한 알킬화에 의해 및/또는 캡핑에 의해 변형된 형태 및 변형되지 않은 형태의 폴리뉴클레오티드가 포함된다. 보다 구체적으로, 용어 "폴리뉴클레오티드"에는 폴리데옥시리보뉴클레오티드(2-데옥시-D-리보스 함유), 스플라이싱되든지 스플라이싱되지 않든지, tRNA, rRNA, hRNA, siRNA 및 mRNA를 포함하는 폴리리보뉴클레오티드(D-리보스 함유), 퓨린 또는 피리미딘 염기의 N-글리코시드 또는 C-글리코시드인 임의의 다른 유형의 폴리뉴클레오티드 및 노르뮤클레오티드계 골격을 함유하는 다른 중합체, 예를 들어, 폴리아미드(예를 들어, 펩티드 핵산 "PNA") 및 폴리모르폴리노 중합체 및 중합체가, 예컨대 DNA 및 RNA에서 확인되는 염기쌍 형성 및 염기 적층을 허용하는 구조로 핵염기를 함유하는 한 다른 합성 서열-특이적 핵산 중합체가 포함된다. 특정 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 mRNA를 포함한다. 다른 양태에서, mRNA는 합성 mRNA이다. 일부 양태에서, 합성 mRNA는 적어도 하나의 비자연 핵염기를 포함한다. 일부 양태에서, 소정의 부류의 모든 핵염기는 비자연 핵염기로 대체되었다(예를 들어, 본원에 개시되는 폴리뉴클레오티드 내의 모든 우리딘은 비자연 핵염기, 예를 들어, 5-메톡시우리딘으로 대체될 수 있다). 일부 양태에서, 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 합성 RNA 또는 합성 DNA)는 자연 핵염기, 즉 합성 DNA의 경우 A, C, T 및 U 또는 합성 RNA의 경우 A, C, T 및 U만을 포함한다.
숙련자는 본원에 개시되는 코돈 맵 내의 T 염기가 DNA에 존재하지만, T 염기는 상응하는 RNA에서 U 염기로 대체될 것임을 이해할 것이다. 예를 들어, DNA 형태, 예를 들어, 벡터 또는 시험관내 번역(IVT) 주형으로 본원에 개시되는 코돈-뉴클레오티드 서열은 그의 T 염기가 그의 상응하는 전사 mRNA에서 U 염기로서 전사될 것이다. 이에 관하여, 코돈-최적화된 DNA 서열(T 포함) 및 그들의 상응하는 RNA 서열(U 포함)이 모두 본 발명의 코돈-최적화된 뉴클레오티드 서열로 간주된다. 숙련자는 또한 동등한 코돈-맵이 하나 이상의 염기를 비-자연 염기로 대체하여 생성될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들어, TTC 코돈(DNA 맵)은 UUC 코돈(RNA 맵)에 상응할 것이며, 이는 다시 ΨΨC 코돈(U가 슈도우리딘으로 대체된 RNA 맵)에 상응할 것이다.
표준 A-T 및 G-C 염기쌍은 각각 티미딘의 N3-H 및 C4-옥시 및 아데노신의 N1 및 C6-NH2 간에 그리고 각각 시티딘의 C2-옥시, N3 및 C4-NH2 및 구아노신의 C2-NH2, N'-H 및 C6-옥시 간에 수소 결합의 형성을 허용하는 조건 하에 형성된다. 따라서, 예를 들어, 구아노신(2-아미노-6-옥시-9-β-D-리보푸라노실-퓨린)을 변형시켜 이소구아노신(2-옥시-6-아미노-9-β-D-리보푸라노실-퓨린)을 형성할 수 있다. 이러한 변형은 더 이상 시토신과 효율적으로 표준 염기쌍을 형성하지 않을 뉴클레오시드 염기를 초래한다. 그러나, 이소시토신(1-β-D-리보푸라노실-2-아미노-4-옥시-피리미딘-)을 형성하기 위한 시토신(1-β-D-리보푸라노실-2-옥시-4-아미노-피리미딘)의 변형은 구아노신과 효율적으로 염기쌍을 형성하지 않을 것이지만 이소구아노신과 염기쌍을 형성할 변형된 뉴클레오티드를 초래한다(Collins 등의 미국 특허 제5,681,702호). 이소시토신은 시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical Co.)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에서 이용 가능하고; 이소시티딘은 문헌[Switzer et al. (1993) Biochemistry 32:10489-10496] 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고; 2'-데옥시-5-메틸-이소시티딘은 문헌[Tor et al., 1993, J. Am. Chem. Soc. 115:4461-4467] 및 여기에서 인용된 참고문헌의 방법에 의해 제조될 수 있고; 이소구아닌 뉴클레오티드는 상기 문헌[Switzer et al., 1993] 및 문헌[Mantsch et al. (1993) Biochem. 14:5593-5601]에 기재된 방법을 사용하여 또는 Collins 등의 미국 특허 제5,780,610호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 다른 비자연 염기쌍은 2,6-디아미노피리미딘 및 그 상보체(1-메틸피라졸로-[4,3]피리미딘-5,7-(4H,6H)-디온의 합성을 위하여 문헌[Piccirilli et al., 1990, Nature 343:33-37]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 독특한 염기쌍을 형성하는 다른 이러한 변형된 뉴클레오티드 유닛, 예컨대 문헌[Leach et al. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114:3675-3683] 및 상기 문헌[Switzer et al.]에 기재된 것들은 공지되어 있다.
폴리펩티드: 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 나타내기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 중합체는 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 이 용어는 또한 자연적으로 또는 개입; 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지화 성분과의 컨쥬게이션에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포괄한다. 또한 정의 내에는, 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 유사체(예를 들어, 비자연 아미노산, 예컨대 호모시스테인, 오르니틴, p-아세틸페닐알라닌, D-아미노산 및 크레아틴 포함)뿐만 아니라 해당 분야에 공지된 다른 변형을 함유하는 폴리펩티드가 포함된다.
본원에서 사용되는 이 용어는 임의의 크기, 구조 또는 기능의 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드를 나타낸다. 폴리펩티드에는 유전자 산물, 자연 발생 폴리펩티드, 합성 폴리펩티드, 그의 상동체, 오솔로그(ortholog), 파라로그, 단편 및 다른 등가물, 변이체 및 유사체가 포함된다. 폴리펩티드는 단일의 폴리펩티드일 수 있거나 다중-분자 복합체, 예컨대 이량체, 삼량체 또는 사량체일 수 있다. 그들은 또한 단일 쇄 또는 다중 쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 가장 일반적으로 이황화 결합이 다중쇄 폴리펩티드에서 확인된다. 용어 폴리펩티드는 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학 유사체인 아미노산 중합체에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, "펩티드"는 50개 이하 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개 아미노산 길이일 수 있다.
방지: 본원에 사용되는 용어 "방지"는 질병, 장애 및/또는 병태의 개시의 부분적이거나 완전한 지연; 특정 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징 또는 임상적 발현의 개시의 부분적이거나 완전한 지연; 특정 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징 또는 발현의 개시의 부분적이거나 완전한 지연; 특정 질병, 장애 및/또는 병태로부터의 진행의 부분적이거나 완전한 지연; 및/또는 질병, 장애 및/또는 병태와 연관된 병리의 발생 위험 감소를 나타낸다.
예방적: 본원에서 사용되는 "예방적"은 질병 또는 병태의 발생을 방지하기 위해 또는 출혈 에피소드, 예를 들어, 혈우병과 연관된 증상을 방지하거나 지연시키기 위해 사용되는 치료제 또는 작용 과정을 나타낸다.
예방: 본원에서 사용되는 "예방"은 건강을 유지하고 출혈 에피소드의 발생을 방지하거나 지연하기 위해 또는 출혈 에피소드, 예를 들어, 혈우병과 연관된 증상을 방지하거나 지연하기 위해 취한 조치를 나타낸다.
재조합: "재조합" 폴리펩티드 또는 단백질은 재조합 DNA 기술을 통해 생성된 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 조작된 숙주 세포에서 발현되는 재조합적으로 생성된 폴리펩티드 및 단백질은 임의의 적합한 기법에 의해 분리되거나, 분획화되거나 또는 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 고유 또는 재조합 폴리펩티드와 같이, 본 발명의 목적을 위해 단리된 것으로 간주된다. 본원에 개시된 폴리펩티드는 해당 분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 단백질 및 펩티드는 화학적으로 합성될 수 있다.
유사성: 본원에서 사용되는 용어 "유사성"은 중합체 분자 간, 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 분자(예를 들어, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 간 및/또는 폴리펩티드 분자 간의 전반적인 관련성을 나타낸다. 중합체 분자의 서로에 대한 유사성 백분율의 계산은 유사성 백분율의 계산이 해당 분야에서 이해되는 보존적 치환을 고려하는 것을 제외하고, 동일성 백분율의 계산과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
대상체: "대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"은, 그에 대한 진단, 예진 또는 치료법이 요망되는 임의의 대상체, 특히 포유동물 대상체를 의미한다. 포유동물 대상체에는 비제한적으로 인간, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물, 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 랫트, 마우스, 말, 소, 젖소; 영장류, 예컨대 유인원, 원숭이, 오랑우탄 및 침팬지; 개과, 예컨대 개 및 늑대; 고양이과, 예컨대 고양이, 사자 및 호랑이; 말과, 예컨대 말, 당나귀 및 얼룩말; 곰, 식용 동물, 예컨대 젖소, 돼지 및 양; 유제류, 예컨대 사슴 및 기린; 설치류, 예컨대 마우스, 랫트, 햄스터 및 기니피그 등이 포함된다. 특정 구현예에서, 포유동물은 인간 대상체이다. 다른 구현예에서, 대상체는 인간 환자이다. 특정 구현예에서, 대상체는 생체내이든지, 시험관내이든지 또는 생체외이든지, 본원에 기재된 방법을 받아들일 수 있는 인간 환자 또는 그의 세포이다.
실질적으로: 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 관심 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 상태를 나타낸다. 생물학 분야의 숙련자는 생물학적 및 화학적 현상이 존재하는 경우, 드물게 완전해지고/지거나 완전히 진행되거나 절대적 결과를 달성하거나 회피함을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 고유한 완전성의 잠재적 결여를 포착하기 위해 본원에 사용된다.
실질적으로 동일한: 용량 간 시간차에 관해 본원에서 사용되는 이 용어는 플러스/마이너스 2%를 의미한다.
실질적으로 동시에: 본원에서, 그리고 복수의 용량에 관해 사용되는 이 용어는 2초이내를 의미한다.
~를 앓고 있는: 질병, 장애 및/또는 병태"를 앓고 있는" 개체는 질병, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상으로 진단된 바 있거나, 이를 나타낸다.
~에 취약한: 질병, 장애 및/또는 병태"에 취약한" 개체는 질병, 장애 및/또는 병태의 증상으로 진단받지 않았고/않았거나 이를 나타낼 수 없지만, 질병 또는 그의 증상의 발생 경향을 보유한다. 일부 구현예에서, 질병, 장애 및/또는 병태(예를 들어, 암)에 취약한 개체는 하기 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: (1) 질병, 장애, 및/또는 병태의 발생과 연관된 유전적 돌연변이; (2) 질병, 장애 및/또는 병태의 발생과 연관된 유전적 다형성; (3) 질병, 장애, 및/또는 병태와 연관된 단백질 및/또는 핵산의 증가된 및/또는 감소된 발현 및/또는 활성; (4) 질병, 장애, 및/또는 병태의 발생과 연관된 습관 및/또는 생활스타일; (5) 질병, 장애, 및/또는 병태의 가족력; 및 (6) 질병, 장애, 및/또는 병태의 발생과 연관되는 미생물에 대한 노출 및/또는 이로의 감염. 일부 구현예에서, 질병, 장애 및/또는 병태에 취약한 개체에서는 질병, 장애 및/또는 병태가 발생할 것이다. 일부 구현예에서, 질병, 장애 및/또는 병태에 취약한 개체에서는 질병, 장애 및/또는 병태가 발생하지 않을 것이다.
치료제: 용어 "치료제" 또는 "작용제"는 대상체에 투여되는 경우, 치료적, 진단적 및/또는 예방적 효과를 갖고/갖거나 요망되는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유도하는 분자 엔티티를 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체는 치료제일 수 있다. 일부 구현예에서, 작용제는 본원에 개시된 항체 중 적어도 하나와의 조합 요법의 부분으로서 동시-투여되는 또 다른 분자(예를 들어, 응고 인자, 보조인자 등)이다.
치료적 유효량: 본원에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 감염, 질병, 장애 및/또는 병태를 앓거나 이에 취약한 대상체에게 투여되는 경우, 감염, 질병, 장애 및/또는 병태를 치료하고/치료하거나, 그의 증상을 개선하고/개선하거나, 그를 진단하고/진단하거나, 방지하고/방지하거나, 그의 발병을 지연하기에 충분한 전달될 작용제(예를 들어, 핵산, 약물, 치료제, 진단제, 예방제 등)의 양을 의미한다.
치료적으로 유효한 결과: 본원에 사용되는 용어 "치료적으로 유효한 결과"는 감염, 질병, 장애 및/또는 병태를 앓거나 이에 취약한 대상체에서 감염, 질병, 장애 및/또는 병태를 치료하고/치료하거나, 그의 증상을 개선하고/개선하거나, 그를 진단하고/진단하거나, 방지하고/방지하거나, 그의 발병을 지연하기 충분한 결과를 의미한다.
치료하는, 치료, 치료법: 본원에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료법" 또는 그의 문법적 변형은 출혈 질병, 장애 또는 병태, 예를 들어, 혈우병을 부분적으로 또는 완전하게 완화시키고/완화시키거나, 경감시키고/경감시키거나, 개선하고/개선하거나, 해소하고/해소하거나, 그의 발병을 지연시키고/지연시키거나, 그의 진행을 억제하고/억제하거나, 그의 중증도를 감소시키고/감소시키거나 그의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생률을 감소시키는 것을 나타낸다. 예를 들어, 출혈 장애의 "치료"는 출혈을 방지하는 것, 출혈 에피소드의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키는 것 등을 나타낼 수 있다. 치료는 질병, 장애 및/또는 병태와 연관된 병리의 발생 위험을 감소시키는 목적을 위해 질병, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질병, 장애 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
벡터: "벡터"는 삽입된 핵산 분자를 숙주 세포 내로 및/또는 그 사이에 전달하는 특히 자가-복제하는 핵산 분자이다. 상기 용어는 세포 내로의 DNA 또는 RNA의 삽입(예를 들어, 염색체 통합)을 위해 주로 기능하는 벡터, DNA 또는 RNA의 복제를 위해 주로 기능하는 벡터의 복제, 및 DNA 또는 RNA의 전사 및/또는 번역을 위해 기능하는 발현 벡터를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자를 인코딩하는 핵산(DNA 또는 RNA, 예컨대 mRNA)의 투여 및/또는 발현은 (예를 들어, 재조합 단백질 생성 동안) 시험관 내에서 발생할 수 있는 한편, 다른 경우에, 그것은 생체내(예를 들어, 대상체로의 mRNA의 투여) 또는 생체외(예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체로의 투여를 위해 자가 또는 이종 세포 내로 도입되는 DNA 또는 RNA)에서 발생할 수 있다. 또한, 기재된 바와 같은 기능 중 1가지 초과를 제공하는 벡터가 포함된다.
II. 항-FIX 및 항-FX 결합 분자
본 개시는 인자 IX 및 인자 X에 결합하는 항체 및 그의 항원 결합 부분을 제공한다. 이들 항체는 이들 응고 인자의 특정 기능적 형태에 우선적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 개시된 FIX에 대한 항체는 활성화된 FIX(FIXa), 예를 들어, 유리 FIXa 또는 활성 부위에서 기질 모방체에 공유적으로 연결된 FIXa(FXa+EGR-CMK)에 우선적으로 결합한다. 다른 구현예에서, 개시된 항체는 유리 FIXa 또는 FIX 지모겐에 비하여 FIXa-SM에 우선적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 개시된 항체는 FIXa-SM 또는 FIX 지모겐에 비하여 유리 FIXa에 우선적으로 결합한다. 대조적으로, 일부 구현예에서, 개시된 FX에 대한 항체는 활성화된 FX(FXa)에 비하여 FX 지모겐(FXz)에 우선적으로 결합한다. 이러한 우선적인 결합은 FIXa 및 FXz에 특이적으로 그리고 동시에 결합할 수 있는 항-FIXa 모이어티 및 항-FXz 모이어티를 포함하는 이중특이적 분자를 생성하는데 중요하다. 인자 VIII은 Ca2+ 및 인지질의 존재 하에서 FX와 복합체를 형성하여 FX를 활성화된 FXa로 전환시키는 FIXa에 대한 보조인자이다. 따라서, FIXa 및 FXz 사이의 항체-매개의 복합체의 형성은 FVIIIa의 효과를 모방한다.
또 다른 구현예에서, 일부 개시된 항체는 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 비하여 FIX 지모겐에 우선적으로 결합한다("항-FIXz 항체"). 따라서, 항-FIXz 항체를 사용하여, 항-FIXz 항체 및 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXz 항체 또는 항-FXa 항체)를 포함하는 이중특이적 분자를 생성할 수 있다.
특정 구현예에서, 일부 개시된 항-FX 항체는 FXz에 비하여 FXa에 우선적으로 결합한다("항-FXa 항체"). 항-FXa 항체를 사용하여 항-FXa 항체 및 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체)를 포함하는 이중특이적 분자를 생성할 수 있다.
따라서, FIX와 FX 간의 항체-매개의 복합체의 형성을 사용하여 특히 FVIII에 대한 항체가 발생되거나, FVIII에 대한 항체가 발생할 위험이 있는 대상체에서 FVIII 대체 요법을 우회할 수 있다.
또한, 본 개시는 FX(FXz 및/또는 FXa) 및 FIX(FIXz 및/또는 FIXa)에 결합하는 이중특이적 결합 분자를 제공한다. 일 구현예에서, 이중특이적 결합 분자는 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체 중 어느 하나 및 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체 중 어느 하나의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 결합 분자는 FXz, FIXz 및 FIXa에 특이적으로 결합하지만, FXa에 대한 검출 가능한 결합을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 이중특이적 결합 분자는 상이한 결합 친화성(예를 들어, KD)으로 FIXz, FIXa 및 FXz에 결합한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 결합 분자는 1 μM 미만의 KD로 FIXz, FIXa 및 FXz의 각각에 결합한다(예를 들어, 각각 8 nM, 2 nM 또는 20 nM).
(a) 항-FIXa 결합 분자
본 개시는 항-FIX 결합 분자, 예를 들어, FIX 지모겐에 비하여 활성화된 FIX(FIXa)에 우선적으로 결합하는 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 분자를 제공한다.
인자 IX(FIX)는 광범위한 번역후 변형을 필요로 하는 프레-프로지모겐으로서 간세포에 의해 합성된다. 프레-프로지모겐은 그의 아미노 말단에 프레-펩티드(소수성 신호 펩티드)를 함유하며, 이는 성장하는 폴리펩티드를 소포체의 내강 내로 수송한다. 일단 ER의 내측에서 이러한 신호 펩티드는 신호 펩티다제에 의해 절단된다. 프로-펩티드는 12개의 글루탐산 잔기를 감마-카복시글루타밀(Gla) 잔기로 변형시키는 비타민 K-의존성 카복실라제(γ-글루타밀 카복실라제)에 대한 인식 요소로서 기능한다. 이들 잔기는 Ca2+-의존적 결합을 통한 음이온성 인지질 표면과의 회합에 필요하다.
프레-프로-FIX 지모겐의 아미노산 서열은 하기에 제공되어 있다(신호 서열에는 밑줄 표시되어 있으며(1-28); 프로펩티드 서열(29-46)은 볼드체이다):
Figure pct00002
신호 펩티드 및 프로펩티드의 절단 후에, FIX는 지모겐 형태로 존재한다. 따라서, FIX 지모겐은 415개 아미노산의 단일 쇄 폴리펩티드로서 순환한다. 문헌[Vysotchin et al., J. Biol. Chem. 268:8436 (1993)]을 참조한다. 일 구현예에서, FIX 지모겐은 SEQ ID NO: 764의 아미노산 47 내지 461이다. 또 다른 구현예에서, FIX 지모겐은 SEQ ID NO: 764의 아미노산 47 내지 461이며, 아미노산 잔기 180은 아르기닌 대신에 알라닌이다(즉, 비-활성화 가능한 FIX).
FIX의 지모겐은 FXIa에 의해 또는 조직 인자/FVIIa 복합체에 의해 활성화된다. 처음의 절단은 Arg191(성숙 FIX 서열에서는 Arg145)에서 이루어져, 비활성 FIX-알파를 생성한다. Arg226(성숙 FIX 서열에서는 Arg180)에서의 두번째 절단은 FIX 활성화 펩티드의 35개 아미노산을 제거하고, 촉매적 활성 분자 FIXa-베타를 초래한다. FVIIIa와 회합되지 않은 이러한 촉매적 활성 FIXa는 본원에서 유리 FIXa로 지칭된다. 이러한 생성된 이종이량체는 Cys178-Cys335에서 이황화 가교에 의해 유지된다. 세린 프로테아제는 His267, Asp315 및 Ser411의 촉매 트리아드(triad)를 함유한다. Arg226에서의 절단 시에, Val227은 Asp410과 염 가교를 형성할 수 있으며, 이는 활성 세린 프로테아제의 특징이다. 일 구현예에서, 유리 FIXa는 SEQ ID NO: 764의 아미노산 47 내지 191 및 SEQ ID NO: 764의 아미노산 227 내지 461로 이루어져 있으며, SEQ ID NO: 764의 아미노산 178 및 아미노산 335는 이황화 결합을 형성한다.
그러나, 유리 FIXa의 활성이 FIX 지모겐의 활성과 유사한 것이 알려져 있다. 보조인자 FVIIIa와의 복합체 형성은 중요한 제2 활성화 단계를 나타내며, 그 후에 고유 Xase 복합체는 생리학적 기질 FX에 엄격하게 특이적이며, 활성화된 혈소판의 표면에 제한된 대략 200,000-배 증가된 활성에 도달한다(문헌[van Dieijen et al., J Biol Chem. 1981 Apr 10;256(7):3433-42]). 이러한 거대분자 활성화는 Ca2+를 포함하는 저분자량 효능제에 의해 보조된다(문헌[Mathur et al., Biol. Chem., 272 (1997), pp. 23418-23426]). 몇몇 유형의 증거는 Ca2+ 결합이 입체형태 재배열을 수반하는 것을 나타낸다(문헌[Bajaj et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89 (1992), pp. 152-156], 문헌[Enfield and Thompson, Blood, 64 (1984), pp. 821-831]). 테나제 복합체에서의 이러한 고활성 FIXa는 FIXa의 활성 부위에 기질 모방체(예를 들어, Glu-Gly-Arg-클로로메틸 케톤(EGR-CMK))를 공유적으로 부착시킴으로써 모방될 수 있다(FXa+EGR-CMK, FIXa-SM으로도 지칭됨). 따라서, FIXa-SM은 유리 FIXa에 비하여 (테나제 복합체 내의) 고활성 FIXa에 우선적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 구별하기 위한 중요한 도구로서 사용될 수 있다.
트리펩티드 클로로메틸케톤은 일반적으로 해당 분야에 기질 모방체로서 허용되며, 트리펩티드 서열은 특정 효소에 의해 절단되는 고유 기질 서열을 나타내며, CMK 부분은 그것이 활성 부위 세린과 반응하기 때문에 이러한 트리펩티드가 비가역적으로 활성 부위 내로 잠금되게 한다. 결과적으로, 효소가 기질-모방체에 결합되는 경우, 이것은 기질 결합 형태, 즉, 실제 활성 입체형태를 나타낼 것이다. 문헌[Brandsteter et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92(21):9796-80] 및 문헌[Hopfner et al. (1999) Structure 7(8):989-96]을 참조한다.
용어 "FIX 지모겐"은 본원에서 "FIXz", "FIX 전구체", "비활성화된 FIX", "비-활성화된 FIX" 또는 "비-활성화된 FIX 전구체"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 일 구현예에서, FIX 지모겐(FIXz)은 활성화 펩티드(예를 들어, SEQ ID NO: 764의 아미노산 146 내지 180(성숙 넘버링)으로 표시되는 35개 활성화 펩티드)가 전구체로부터 절단되지 않은 비-활성화된 FIX 전구체를 포함한다. FIX 지모겐은 임의의 자연-발생 또는 조작된 변이체를 포함할 수 있다. FIX 지모겐의 비-제한적인 예는 SEQ ID NO: 764에 나타나 있다. 또 다른 구현예에서, FIX 지모겐은 인자 XIa, 활성화된 혈장 트롬보플라스틴 선조의 존재 하에서 비-활성이도록 조작된 비-활성화 가능한 FIX(FIXn)이다. 비-활성화 가능한 FIX의 일 예는 위치 180(성숙 넘버링)에서 아르기닌에서 알라닌으로의 돌연변이를 지니어, 그의 활성화를 방지하고, 인자 IX를 지모겐 형태(FIXz)로 유지하는 FIX일 수 있다. FIX 지모겐은 선택적으로 신호 펩티드 및/또는 프로펩티드를 함유할 수 있다.
용어 "활성화된 FIX"는 본원에서 "FIXa"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 활성화된 FIX는 야생형, 자연 발생 FIXa(본원에서 "야생형 FIXa"로도 지칭됨)이다. 또 다른 구현예에서, FIXa는 비-자연 발생 FIXa, 예를 들어, FIXa 입체형태 변이체를 포함한다. 예를 들어, FIXa는 그의 기질, FX에 결합된 야생형, 자연 발생 FIXa와 동일한 입체형태를 갖도록 설계된 FIXa-SM일 수 있다. 특정 구현예에서, FIXa-SM은 기질 모방체가 활성 부위에 공유적으로 연결된 활성화된 FIX이며, 이는 활성화된 FIX의 가장 활성인 입체형태를 모방하도록 의도된다.
FIX 지모겐 및 FIXa는 FIX 변이체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, FIX 변이체는 미국 특허 제4,770,999호 및 제7,700,734호에 기재된 바와 같이 클로닝된 바 있으며, 인간 인자 IX를 코딩하는 cDNA가 단리되고, 특성화되고, 발현 벡터 내로 클로닝된 바 있다(예를 들어, 문헌[Choo et al., Nature 299:178-180 (1982)]; 문헌[Fair et al., Blood 64:194-204 (1984)]; 및 문헌[Kurachi et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 79:6461-6464 (1982)] 참조). FIX의 하나의 특정 변이체, 문헌[Simioni et al, 2009]에 의해 특성화된 R338L FIX(Padua) 변이체는 기능 획득 돌연변이를 포함하며, 이는 고유 FIX에 비하여 Padua 변이체의 활성의 거의 8배 증가와 상호관련된다. FIX 변이체는 또한, FIX 폴리펩티드의 FIX 활성에 영향을 미치지 않는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 임의의 FIX 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
따라서, 본 개시는 활성화된 인자 IX(FIXa)(예를 들어, 유리 FIXa 또는 FIXa-SM)에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단리된 항체) 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa 및 FIX 지모겐의 존재 하에 FIXa에 우선적으로 결합한다("항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분").
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa에 결합한다. 일 구현예에서, 결합 친화성으로 KD로 표현된다.
또한, 본 개시는 FIXz에 대한 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa에 결합하는 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 바이오-층 간섭계(BLI) 검정에 의해 결정시, 약 100 nM 이하(예를 들어, 1 nM 내지 100 nM 또는 0.1 nM 내지 100 nM), 약 95 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 85 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 75 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 65 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 55 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 45 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 35 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 15 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하 또는 약 1 nM 이하의 KD로 FIXa에 결합한다. 다른 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 약 10 nM 이하, 약 9 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 7 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 3 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.5 nM 이하, 약 0.2 nM 이하, 약 0.1 nM 이하 또는 약 0.05 nM 이하의 KD로 FIXa에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 1 nM 내지 100 nM, 1 nM 내지 90 nM, 1 nM 내지 80 nM, 1 nM 내지 70 nM, 1 nM 내지 60 nM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 40 nM, 1 nM 내지 30 nM, 1 nM 내지 20 nM, 1 nM 내지 10 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 90 nM, 0.1 nM 내지 80 nM, 0.1 nM 내지 70 nM, 0.1 nM 내지 60 nM, 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 40 nM, 0.1 nM 내지 30 nM, 0.1 nM 내지 20 nM, 0.1 nM 내지 10 nM 또는 0.1 nM 내지 1 nM의 KD로 FIXa에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a, 도 3b 및/또는 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a, 도 3b 및/또는 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 참조 항체는 BIIB-9-484, BIIB-9-440, BIIB-9-882, BIIB-9-460, BIIB-9-433 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 3가지 부류로 추가로 분류될 수 있다:
부류 I: 유리 FIXa 또는 FIXz에 비하여 FIXa-SM에 우선적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(도 3a 항체);
부류 II: FIXa-SM 또는 FIXz에 비하여 유리 FIXa에 우선적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(도 3b 항체); 및
부류 III: 유리 FIXa 및 FIXa-SM에 거의 동등하게 결합하지만, FIXz와 인식 가능하게 회합하지 않는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분(도 3c 항체).
일부 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 다른 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3a의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 다른 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 다른 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3은
(i) 도 3a의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3a의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3은
(i) 도 3b의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3b의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3은
(i) 도 3c의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3c의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 다른 양태에서, 아미노산 치환은 복귀 돌연변이이다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은 아미노산 서열 ARDX1X2X3X4X5X6YYX7MDV(SEQ ID NO: 753)를 포함하며, X1은 V 또는 G이며, X2는 G 또는 V이며, X3은 G 또는 R이며, X4는 Y 또는 V이며, X5는 A 또는 S이며, X6은 G 또는 D이며, X7은 G 또는 부재이다.
당업자는 컨센서스 서열에서 위치가 "부재"로 기재되는 경우, 이러한 부재는 폴리펩티드 쇄에서의 파단을 나타내지 않는 것을 이해할 것이다. 이들 용어는 단지 다수의 서열 정렬에서 관찰되는 바와 같은 아미노산 쇄 내의 삽입 및 결실의 존재만을 반영한다. 따라서, 하나가 아미노산 삽입을 함유하는 2개의 서열을 정렬하여, 컨센서스 서열을 생성하는 경우, 삽입이 결여된 서열은 그 위치에 "부재" 아미노산을 가질 것이다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은 ARDVGGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 905; BIIB-9-484; BIIB-9-1335; 및 BIIB-9-1336에 대한 VH CDR 3), ARDISTDGESSLYYYMDV(SEQ ID NO: 901; BIIB-9-460), ARGPTDSSGYLDMDV(SEQ ID NO: 1186; BIIB-9-882), ARSPRHKVRGPNWFDP(SEQ ID NO: 899; BIIB-9-440) 또는 ARDGPRVSDYYMDV(SEQ ID NO: 912; BIIB-9-619)로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 VH CDR3 서열은 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR1 서열은
(i) 도 3a에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3a에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR1 서열은
(i) 도 3b에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3b에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR1 서열은
(i) 도 3c에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3c에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR2 서열은
(i) 도 3a에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3a에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR21 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR2 서열은
(i) 도 3b에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3b에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR2 서열은
(i) 도 3c에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3c에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR1 서열은
(i) 도 3a에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3a에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR1 서열은
(i) 도 3b에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3b에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR1 서열은
(i) 도 3c에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3c에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR2 서열은
(i) 도 3a의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3a의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR2 서열은
(i) 도 3b의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3b의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR2 서열은
(i) 도 3c의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3c의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 3a에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3a에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 3b에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3b에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 3c에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3c에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 포함한다.
또한, 본 개시는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 도 3a의 항체: BIIB-9-605, BIIB-9-475, BIIB-9-477, BIIB-9-479, BIIB-9-480, BIIB-9-558, BIIB-9-414, BIIB-9-415, BIIB-9-425, BIIB-9-440, BIIB-9-452, BIIB-9-460, BIIB-9-461, BIIB-9-465, BIIB-9-564, BIIB-9-484, BIIB-9-469, BIIB-9-566, BIIB-9-567, BIIB-9-569, BIIB-9-588, BIIB-9-611, BIIB-9-619, BIIB-9-626, BIIB-9-883, BIIB-9-419, BIIB-9-451, BIIB-9-473, BIIB-9-565, BIIB-9-573,BIIB-9-579, BIIB-9-581, BIIB-9-582, BIIB-9-585, BIIB-9-587, BIIB-9-590, BIIB-9-592, BIIB-9-606, BIIB-9-608 BIIB-9-616, BIIB-9-621, BIIB-9-622, BIIB-9-627, BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 도 3b의 항체: BIIB-9-408, BIIB-9-416, BIIB-9-629 또는 BIIB-9-885로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는, FIXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 도 3c의 항체: BIIB-9-607, BIIB-9-471, BIIB-9-472, BIIB-9-439, BIIB-9-446, BIIB-9-568, BIIB-9-615, BIIB-9-628, BIIB-9-882, BIIB-9-884, BIIB-9-886, BIIB-9-887, BIIB-9-888, BIIB-9-889, BIIB-9-433, BIIB-9-445, BIIB-9-470, BIIB-9-625, BIIB-9-1264, BIIB-9-1265, BIIB-9-1266, BIIB-9-1267, BIIB-9-1268, BIIB-9-1269, BIIB-9-1270, BIIB-9-1271, BIIB-9-1272, BIIB-9-1273, BIIB-9-1274, BIIB-9-1275, BIIB-9-1276, BIIB-9-1277, BIIB-9-1278, BIIB-9-1279, BIIB-9-1280, BIIB-9-1281, BIIB-9-1282, BIIB-9-1283, BIIB-9-1284, BIIB-9-1285, BIIB-9-1286 및 BIIB-9-1287로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 800 내지 844, SEQ ID NO: 845 내지 889 및 SEQ ID NO: 890 내지 934를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(부류 I 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 935 내지 979, SEQ ID NO: 980 내지 1024 및 SEQ ID NO: 1025 내지 1069를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(부류 I 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1070 내지 1073, SEQ ID NO: 1074 내지 1077 및 SEQ ID NO: 1078 내지 1081을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(부류 II 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1082 내지 1085, SEQ ID NO: 1086 내지 1089 및 SEQ ID NO: 1090 내지 1093을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(부류 II 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1094 내지 1135, SEQ ID NO: 1136 내지 1177 및 SEQ ID NO: 1178 내지 1219를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(부류 III 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1220 내지 1261, SEQ ID NO: 1262 내지 1303 및 SEQ ID NO: 1304 내지 1345를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(부류 III 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 815, SEQ ID NO: 860 및 SEQ ID NO: 905를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-484 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-484 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 888 및 SEQ ID NO: 933을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-1335 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-1335 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 889 및 SEQ ID NO: 934를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-1336 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-1336 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
다른 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 항체 BIIB-9-484, BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336과 교차-경쟁하고/경쟁하거나 항체 BIIB-9-484, BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VH CDR3은 ARDVGGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 905, BIIB-9-484 VH CDR3)를 포함하며, VH CDR2는 SISSX1X2SYIYYAX3SVKG(SEQ ID NO: 754)를 포함하며, X1은 S, G 또는 임의의 보존적 치환이며, X2는 S, E 또는 임의의 보존적 치환이며, X3은 D, E 또는 임의의 보존적 치환이며, VH CDR1은 FTFX4SYX5MX6(SEQ ID NO: 755)을 포함하며, X4는 S, G 또는 임의의 보존적 치환이며, X5는 D, S 또는 임의의 보존적 치환이며, X6은 H, N 또는 임의의 보존적 치환이다. 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1에 있어서 SEQ ID NO: 815, VH CDR2에 있어서 SEQ ID NO: 860 및 VH CDR3에 있어서 SEQ ID NO: 905를 포함할 수 있다(BIIB-9-484 VH CDR).
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은
(a1) 각각 SEQ ID NO: 809, SEQ ID NO: 854 및 SEQ ID NO: 899를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-440 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 944, SEQ ID NO: 989 및 SEQ ID NO: 1034를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-440 항체에 대한 VL CDR);
(a2) 각각 SEQ ID NO: 1102, SEQ ID NO: 1144 및 SEQ ID NO: 1186을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-882 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1228, SEQ ID NO: 1270 및 SEQ ID NO: 1312를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-882 항체에 대한 VL CDR);
(a3) 각각 SEQ ID NO: 811, SEQ ID NO: 856 및 SEQ ID NO: 901을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-460 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 946, SEQ ID NO: 991 및 SEQ ID NO: 1036을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-460 항체에 대한 VL CDR); 또는
(a4) 각각 SEQ ID NO: 1108, SEQ ID NO: 1150 및 SEQ ID NO: 1192를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-433 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1234, SEQ ID NO: 1276 및 SEQ ID NO: 1318을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-433 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다;
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 822, SEQ ID NO: 867 및 SEQ ID NO: 912를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-619 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 957, SEQ ID NO: 1002 및 SEQ ID NO: 1047을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-619 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은
(i) 각각 SEQ ID NO: 843, SEQ ID NO: 888 및 SEQ ID NO: 933을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-1335 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-1335 항체에 대한 VL CDR); 또는
(ii) 각각 SEQ ID NO: 844, SEQ ID NO: 889 및 SEQ ID NO: 934를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-1336 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, SEQ ID NO: 995 및 SEQ ID NO: 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-1336 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH를 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179 및 181(부류 I 항체에 있어서 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87 및 89; 부류 II 항체에 있어서 SEQ ID NO: 91, 93, 95 및 97; 및 부류 III 항체에 있어서 SEQ ID NO: 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179 및 181)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365 및 367(부류 I 항체에 있어서 SEQ ID NO: 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273 및 275; 부류 II 항체에 있어서 SEQ ID NO: 277, 279, 281 및 283; 부류 III 항체에 있어서 SEQ ID NO: 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365 및 367)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(i) VH는 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179 및 181(부류 I 항체에 있어서 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87 및 89; 부류 II 항체에 있어서 SEQ ID NO: 91, 93, 95 및 97; 및 부류 III 항체에 있어서 SEQ ID NO: 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179 및 181)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며;
(ii) VL은 SEQ ID NO: 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365 및 367(부류 I 항체에 있어서 SEQ ID NO: 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273 및 275; 부류 II 항체에 있어서 SEQ ID NO: 277, 279, 281 및 283; 부류 III 항체에 있어서 SEQ ID NO: 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365 및 367)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 항-FIXa 항체는 특정 배선 중쇄 면역글로불린 유전자로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 배선 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FIXa 항체의 VH 서열은 V, D 또는 J 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있고/있거나 항-FIXa 항체의 VL 서열은 카파 또는 람다 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있다.
본원에 입증된 바와 같이, 인간 배선 유전자의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는 FIXa에 특이적인 인간 항체가 제조된다. 따라서, VH1-18, VH1-46, VH3-21, VH3-30, VH4-31, VH4-39, VH4-0B, VH5-51 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인간 VH 배선 유전자의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 FIXa 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, VH 배선 유전자는 VH1-18.0, VH1-18.1, VH1-18.8, VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.6, VH1-46.7, VH1-46.8, VH1-46.9, VH3-21.0, VH3-23.0, VH3-23.2, VH3-23.6, VH3-30.0, VH4-31.5, VH4-39.0, VH4-39.5. VH4-0B.4, VH5-51.1 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, VK1-05, VK1-12, VK1-39, VK2-28, VK3-11, VK3-15, VK3-20, VK4-01 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인간 VL 배선 유전자의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 FIXa 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, VL 배선 유전자는 VK1-05.6, VK1-05.12, VK1-12.0, VK1-12.4, VK1-12.7, VK1-12.10, VK1-12.15, VK1-39.0, VK1-39.3, VK1-39.15, VK2-28.0, VK2-28.1, VK2-28.5, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.8, VK3-15.10, VK3-20.0, VK3-20.1, VK3-20.4, VK3-20.5, VK4-01.0, VK4-01.4, VK4-01.20 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 항체는 도면에 나타낸 바와 같이, 상기-열거된 인간 배선 VH 유전자 중 하나의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역 및 또한, 상기-열거된 인간 배선 VK 유전자 중 하나의 산물이거나, 그로부터 유래된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 인간 항체는 항체의 가변 영역이 인간 배선 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득된다면, 특정 배선 서열"의 산물"이거나 "그로부터 유래된" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 시스템은 인간 면역글로불린 유전자를 지니는 트랜스제닉 마우스를 관심 항원으로 면역화시키거나, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리를 관심 항원으로 스크리닝하는 것을 포함한다. 인간 배선 면역글로불린 서열"의 산물"이거나 "그로부터 유래된" 인간 항체는 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 배선 면역글로불린의 아미노산 서열과 비교하고, 인간 항체의 서열과 서열이 가장 가까운(즉, 가장 큰 동일성%) 인간 배선 면역글로불린 서열을 선택함으로써 그와 같이 확인될 수 있다. 특정 인간 배선 면역글로불린 서열"의 산물"이거나 "그로부터 유래된" 인간 항체는 예를 들어, 자연-발생 체세포 돌연변이 또는 의도적인 위치-지정 돌연변이의 도입으로 인하여, 배선 서열과 비교시 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, 선택된 인간 항체는 전형적으로 아미노산 서열이, 인간 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하며, 다른 종의 배선 면역글로불린 아미노산 서열(예를 들어, 뮤린 배선 서열)과 비교하는 경우, 인간 항체를 인간으로 식별하는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 항체는 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 95% 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 전형적으로, 특정 인간 배선 서열로부터 유래된 인간 항체는 인간 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 경우에, 인간 항체는 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(a1) VH는 SEQ ID NO: 31과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 221과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나(각각 BIIB-9-484의 VH 및 VL);
(a2) VH는 SEQ ID NO: 19와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 209와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나(각각 BIIB-9-440의 VH 및 VL);
(a3) VH는 SEQ ID NO: 115와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 301과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나(각각 BIIB-9-882의 VH 및 VL);
(a4) VH는 SEQ ID NO: 23과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 213과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나(각각 BIIB-9-460의 VH 및 VL);
(a5) VH는 SEQ ID NO: 127과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 313과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나(각각 BIIB-9-433의 VH 및 VL);
(a6) VH는 SEQ ID NO: 45와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 235와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나(각각 BIIB-9-619의 VH 및 VL);
(a7) VH는 SEQ ID NO: 87과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 221과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나(각각 BIIB-9-1335의 VH 및 VL); 또는
(a8) VH는 SEQ ID NO: 89와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 221과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다(각각 BIIB-9-1336의 VH 및 VL).
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 BIIB-9-1336과 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 BIIB-9-1336의 에피토프와 중첩하는 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 위치 91과 101, 125와 128, 165과 179 또는 232와 241 사이(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 76 내지 88, 112 내지 115, 153 내지 167 및 222 내지 231에 상응함)에 위치한 적어도 하나의 아미노산을 포함하는 에피토프 영역에 결합한다.
본원에 사용되는 어구 "키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기" 및 그의 문법적 변형은 세린 프로테아제 키모트립시노겐에 대한 상동성에 의한 FIX 내의 특정 아미노산의 설명을 나타낸다. 본 개시에서, 세린 프로테아제 도메인 내의 키모트립시노겐 넘버링을 문헌[Hopfner et al. (EMBO J. 1997; 16:6626-35)]에 따라 사용하였다. 본 개시를 위하여, 본원에 명시적으로 표기된 경우에만 키모트립시노겐 넘버링을 사용하였다. 개시된 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기와 SEQ ID NO: 758 내의 아미노산 위치 간의 대응은 하기 표에 제공되어 있다:
Figure pct00003
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 H76, H77, N78, H88, D112, K113, E114, Y115, R153, Y165, N166, N167, S222, R223, Y224, V225, N226, W227, E230 및 K231에 상응함) 중 적어도 하나를 포함하는 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 H76, H77, N78, H88, D112, K113, E114, Y115, R153, Y165, N166, N167, S222, R223, Y224, V225, N226, W227, E230 및 K231에 상응함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 H76, H77, N78, H88, D112, K113, E114, Y115, R153, Y165, N166, N167, S222, R223, Y224, V225, N226, W227, E230 및 K231에 상응함)을 포함하는 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 H76, H77, N78, H88, D112, K113, E114, Y115, R153, Y165, N166, N167, S222, R223, Y224, V225, N226, W227, E230 및 K231에 상응함)로 이루어진 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N93, R165, N178 및 R233(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 N78, R153, N166 및 R223에 상응함)을 포함하는 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N100, K132, Y137, R170, T172, F174, T175, H185, E202 및 G205(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 N87, K121, Y126, R158, T160, F162, T163, H174, E192 및 G195에 상응함) 중 적어도 하나를 포함하지 않는 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 N100, K132, Y137, R170, T172, F174, T175, H185, E202 및 G205(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 N87, K121, Y126, R158, T160, F162, T163, H174, E192 및 G195에 상응함)를 포함하지 않는 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756) 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 결합하는 FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756) 내의 에피토프는 K100이다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 H76, H77, N78, H88, D112, K113, E114, Y115, R153, Y165, N166, N167, S222, R223, Y224, V225, N226, W227, E230 및 K231에 상응함) 및 FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756)의 서열의 아미노산 잔기 K100을 포함하는 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa의 중쇄의 서열 내의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241(각각 SEQ ID NO: 758 내의 위치 H76, H77, N78, H88, D112, K113, E114, Y115, R153, Y165, N166, N167, S222, R223, Y224, V225, N226, W227, E230 및 K231에 상응함) 및 FIXa의 경쇄(SEQ ID NO: 756)의 서열의 아미노산 잔기 K100으로 이루어진 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa에 대한 FVIIIa의 결합 부위와 중첩되는 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa로의 결합을 위하여 FVIIIa와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa로의 FVIIIa의 결합을 차단한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, VH CDR1 서열은 표 7에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1 서열 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 표 7에 개시된 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, VH CDR2 서열은 표 7에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2 서열, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 표 7에 개시된 VH CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, VH CDR3 서열은 표 7에 개시된 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 표 7에 개시된 VH CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, VL CDR1 서열은 표 7에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1 서열 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 표 7에 개시된 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, VL CDR2 서열은 표 7에 개시된 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2 서열 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 표 7에 개시된 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, FIXa에 특이적으로 결합하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, VL CDR3 서열은 표 7에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3 서열 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 표 7에 개시된 VL CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하며, VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 표 7에 개시된 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 FTFX1SX2X3MX4(SEQ ID NO: 2194)를 포함하며, X1은 S, G 또는 E이며, X2는 Y 또는 F이며, X3는 S, E, G 또는 D이며, X4는 N, V, A 또는 T이고/이거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X5ISX6X7X8X9X10IYYADSVKG(SEQ ID NO: 2195)를 포함하며, X5는 S, A, Y 또는 G이며, X6은 S 또는 A이며, X7은 S, A 또는 G이며, X8은 S, G 또는 D이며, X9는 S, T 또는 G이며, X10은 Y 또는 T이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 ARDX11GGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 2196)를 포함하며, X11은 L 또는 V이다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VL CDR1은 아미노산 서열 QASQDIANYLN(SEQ ID NO: 2116)을 포함하고/포함하거나;
(ii) VL CDR2는 아미노산 서열 DASNLET(SEQ ID NO: 2142)를 포함하고/포함하거나;
(iii) VL CDR3은 아미노산 서열 QQYANFPYT(SEQ ID NO: 2168)를 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 FTFX1SX2X3MX4(SEQ ID NO: 2194)를 포함하며, X1은 S, G 또는 E이며, X2는 Y 또는 F이며, X3은 S, E, G 또는 D이며, X4는 N, V, A 또는 T이고/이거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X5ISX6X7X8X9X10IYYADSVKG(SEQ ID NO: 2195)를 포함하며, X5는 S, A, Y 또는 G이며, X6은 S 또는 A이며, X7은 S, A 또는 G이며, X8은 S, G 또는 D이며, X9는 S, T 또는 G이며, X10은 Y 또는 T이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 ARDX11GGYAGYYGMDV(SEQ ID NO: 2196)를 포함하며, X11은 L 또는 V이며;
VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 추가로 포함하며, VL CDR1은 아미노산 서열 QASQDIANYLN(SEQ ID NO: 2116)을 포함하고/포함하거나; VL CDR2는 아미노산 서열 DASNLET(SEQ ID NO: 2142)를 포함하고/포함하거나; VL CDR3은 아미노산 서열 QQYANFPYT(SEQ ID NO: 2168)를 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 2038 내지 2047로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2064 내지 2073으로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2090 내지 2099로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 SEQ ID NO: 2116 내지 2125로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2142 내지 2151로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2168 내지 2177로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 FTFGSYDMN(SEQ ID NO: 2048)을 포함하고/포함하거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 SISX1X2X3SYIX4YAX5SVKG(SEQ ID NO: 2197)를 포함하며, X1은 S 또는 D이며, X2는 G 또는 S이며, X3은 E 또는 A이며, X4는 Y 또는 A이며, X5는 E 또는 D이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 X6RDVX7GYAGX8YGMDV(SEQ ID NO: 2198)를 포함하며, X6은 A 또는 V이며, X7은 G 또는 S이며, X8은 Y 또는 F이다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VL CDR1은 아미노산 서열 X1AX2X3X4IX5X6YLN(SEQ ID NO: 2199)을 포함하며, X1은 Q, G 또는 E이며, X2는 S 또는 N이며, X3은 Q 또는 E이며, X4는 D 또는 Y이며, X5는 A 또는 S이며, X6은 N 또는 D이고/이거나;
(ii) VL CDR2는 아미노산 서열 DAX7NLX8X9(SEQ ID NO: 2200)를 포함하며, X7은 S 또는 A이며, X8은 E, H 또는 Q이며, X9는 T 또는 Y이고/이거나;
(iii) VL CDR3은 아미노산 서열 X10QYAX11FPYT(SEQ ID NO: 2201)를 포함하며, X10은 Q 또는 S이며, X11은 N 또는 R이다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 FTFGSYDMN(SEQ ID NO: 2048)을 포함하고/포함하거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 SISX1X2X3SYIX4YAX5SVKG(SEQ ID NO: 2197)를 포함하며, X1은 S 또는 D이며, X2는 G 또는 S이며, X3은 E 또는 A이며, X4는 Y 또는 A이며, X5는 E 또는 D이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 X6RDVX7GYAGX8YGMDV(SEQ ID NO: 2198)를 포함하며, X6은 A 또는 V이며, X7은 G 또는 S이며, X8은 Y 또는 F이며;
VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 추가로 포함하며,
(iv) VL CDR1은 아미노산 서열 X1AX2X3X4IX5X6YLN(SEQ ID NO: 2199)을 포함하며, X1은 Q, G 또는 E이며, X2는 S 또는 N이며, X3은 Q 또는 E이며, X4는 D 또는 Y이며, X5는 A 또는 S이며, X6은 N 또는 D이고/이거나;
(v) VL CDR2는 아미노산 서열 DAX7NLX8X9(SEQ ID NO: 2200)를 포함하며, X7은 S 또는 A이며, X8은 E, H 또는 Q이며, X9는 T 또는 Y이고/이거나;
(vi) VL CDR3은 아미노산 서열 X10QYAX11FPYT(SEQ ID NO: 2201)를 포함하며, X10은 Q 또는 S이며, X11은 N 또는 R이다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 2048 내지 2052로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2074 내지 2078로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2100 내지 2104로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및/또는 SEQ ID NO: 2126 내지 2130으로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2152 내지 2156으로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2178 내지 2182로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 YTFX1X2YX3MH(SEQ ID NO: 2202)를 포함하며, X1은 T 또는 H이며, X2는 S, G 또는 H이며, X3은 Y 또는 P이고/이거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X4INPSX5GX6TX7YAQKFQG(SEQ ID NO: 2203)를 포함하며, X4는 I 또는 S이며, X5는 G 또는 R이며, X6은 S 또는 R이며, X7은 S 또는 E이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 ARDGPX8X9X10DYYMDV(SEQ ID NO: 2204)를 포함하며, X8은 R 또는 Q이며, X9는 V, D, L 또는 E이며, X10은 S 또는 V이다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VL CDR1은 아미노산 서열 RASQSVSSYLA(SEQ ID NO: 2116)를 포함하고/포함하거나; VL CDR2는 아미노산 서열 DASNRAT(SEQ ID NO: 2116)를 포함하고/포함하거나; (iii) VL CDR3은 아미노산 서열 QQRDNWPFT(SEQ ID NO: 2116)를 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 YTFX1X2YX3MH(SEQ ID NO: 2202)를 포함하며, X1은 T 또는 H이며, X2는 S, G 또는 H이며, X3은 Y 또는 P이고/이거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X4INPSX5GX6TX7YAQKFQG(SEQ ID NO: 2203)를 포함하며, X4는 I 또는 S이며, X5는 G 또는 R이며, X6은 S 또는 R이며, X7은 S 또는 E이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 ARDGPX8X9X10DYYMDV(SEQ ID NO: 2204)를 포함하며, X8은 R 또는 Q이며, X9는 V, D, L 또는 E이며, X10은 S 또는 V이며;
VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 추가로 포함하며, VL CDR1은 아미노산 서열 RASQSVSSYLA(SEQ ID NO: 2116)를 포함하고/포함하거나; VL CDR2는 아미노산 서열 DASNRAT(SEQ ID NO: 2116)를 포함하고/포함하거나; (iii) VL CDR3은 아미노산 서열 QQRDNWPFT(SEQ ID NO: 2116)를 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 2053 내지 2057로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2079 내지 2083으로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2105 내지 2109로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 2131 내지 2135로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2157 내지 2161로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2183 내지 2187로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 GSIX1SX2X3YX4WX5(SEQ ID NO: 2205)를 포함하며, X1은 S 또는 A이며, X2는 S, T, G 또는 V이며, X3은 S 또는 A이며, X4는 Y 또는 A이며, X5는 G, V, N 또는 S이고/이거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X6IX7X8X9GX10TX11YNPSLKS(SEQ ID NO: 2206)를 포함하며, X6은 S 또는 Y이며, X7은 S, Y, R, T 또는 Q이며, X8은 Y, G, P 또는 A이며, X9는 S 또는 Q이며, X10은 S 또는 K이며, X11은 Y 또는 Q이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 ARDKYQDYSX12DI를 포함하며, X12는 F 또는 V(SEQ ID NO: 2207)이다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며, VL CDR1은 아미노산 서열 RASQGIDSWLA(SEQ ID NO: 2136)를 포함하고/포함하거나; VL CDR2는 아미노산 서열 AASSLQS(SEQ ID NO: 2162)를 포함하고/포함하거나; VL CDR3은 아미노산 서열 QQANFLPFT(SEQ ID NO: 2188)를 포함한다.
일부 양태에서, 단리된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하며,
(i) VH CDR1은 아미노산 서열 GSIX1SX2X3YX4WX5(SEQ ID NO: 2205)를 포함하며, X1은 S 또는 A이며, X2는 S, T, G 또는 V이며, X3은 S 또는 A이며, X4는 Y 또는 A이며, X5는 G, V, N 또는 S이고/이거나;
(ii) VH CDR2는 아미노산 서열 X6IX7X8X9GX10TX11YNPSLKS(SEQ ID NO: 2206)를 포함하며, X6은 S 또는 Y이며, X7은 S, Y, R, T 또는 Q이며, X8은 Y, G, P 또는 A이며, X9는 S 또는 Q이며, X10은 S 또는 K이며, X11은 Y 또는 Q이고/이거나;
(iii) VH CDR3은 아미노산 서열 ARDKYQDYSX12DI(SEQ ID NO: 2207)를 포함하며, X12는 F 또는 V이며;
VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 추가로 포함하며, VL CDR1은 아미노산 서열 RASQGIDSWLA(SEQ ID NO: 2136)를 포함하고/포함하거나; VL CDR2는 아미노산 서열 AASSLQS(SEQ ID NO: 2162)를 포함하고/포함하거나; VL CDR3은 아미노산 서열 QQANFLPFT(SEQ ID NO: 2188)를 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 2058 내지 2063으로부터 선택되는 VH CDR1, SEQ ID NO: 2084 내지 2089로부터 선택되는 VH CDR2 및 SEQ ID NO: 2110 내지 2115로부터 선택되는 VH CDR3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 2136 내지 2141로부터 선택되는 VL CDR1, SEQ ID NO: 2162 내지 2167로부터 선택되는 VL CDR2 및 SEQ ID NO: 2188 내지 2193으로부터 선택되는 VL CDR3을 포함하는 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 1935, 1939, 1943, 1947, 1951, 1955, 1959, 1963, 1967, 1971, 1975, 1979, 1983, 1987, 1991, 1995, 1999, 2003, 2007, 2011, 2015, 2019, 2023, 2027, 2031 및 2035로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1937, 1941, 1945, 1949, 1953, 1957, 1961, 1965, 1969, 1973, 1977, 1981, 1985, 1989, 1993, 1997, 2001, 2005, 2009, 2013, 2017, 2021, 2025, 2029, 2033 및 2037로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(i) VH는 SEQ ID NO: 1935, 1939, 1943, 1947, 1951, 1955, 1959, 1963, 1967, 1971, 1975, 1979, 1983, 1987, 1991, 1995, 1999, 2003, 2007, 2011, 2015, 2019, 2023, 2027, 2031 및 2035로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나;
(ii) VL은 SEQ ID NO: 1937, 1941, 1945, 1949, 1953, 1957, 1961, 1965, 1969, 1973, 1977, 1981, 1985, 1989, 1993, 1997, 2001, 2005, 2009, 2013, 2017, 2021, 2025, 2029, 2033 및 2037로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 89와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 221과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다(각각 BIIB-9-1336의 VH 및 VL).
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(a1) VH는 SEQ ID NO: 1935와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1937과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a2) VH는 SEQ ID NO: 1939와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1941과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a3) VH는 SEQ ID NO: 1943과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1945와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a4) VH는 SEQ ID NO: 1947과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1949와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a5) VH는 SEQ ID NO: 1951과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1953과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a6) VH는 SEQ ID NO: 1955와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1957과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a7) VH는 SEQ ID NO: 1959와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1961과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a8) VH는 SEQ ID NO: 1963과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1965와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a9) VH는 SEQ ID NO: 1967과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1969와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a10) VH는 SEQ ID NO: 1971과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1973과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a11) VH는 SEQ ID NO: 1975와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1977과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a12) VH는 SEQ ID NO: 1979와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1981과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a13) VH는 SEQ ID NO: 1983과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1985와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a14) VH는 SEQ ID NO: 1987과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1989와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a15) VH는 SEQ ID NO: 1991과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1993과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a16) VH는 SEQ ID NO: 1995와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 1997과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a17) VH는 SEQ ID NO: 1999와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2001과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a18) VH는 SEQ ID NO: 2003과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2005와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a19) VH는 SEQ ID NO: 2007과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2009와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a20) VH는 SEQ ID NO: 2011과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2013과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a21) VH는 SEQ ID NO: 2015와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2017과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a22) VH는 SEQ ID NO: 2019와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2021과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a23) VH는 SEQ ID NO: 2023과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2025와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a24) VH는 SEQ ID NO: 2027과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2029와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a25) VH는 SEQ ID NO: 2031과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2033과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(a26) VH는 SEQ ID NO: 2035와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2037과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(a1) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1935 및 1937을 포함하거나(BIIB-9-3595);
(a2) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1939 및 1941을 포함하거나(BIIB-9-3601);
(a3) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1943 및 1945를 포함하거나(BIIB-9-3604);
(a4) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1947 및 1949를 포함하거나(BIIB-9-3617);
(a5) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1951 및 1953을 포함하거나(BIIB-9-3618);
(a6) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1955 및 1957을 포함하거나(BIIB-9-3621);
(a7) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1959 및 1961을 포함하거나(BIIB-9-3647);
(a8) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1963 및 1965를 포함하거나(BIIB-9-3649);
(a9) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1967 및 1969를 포함하거나(BIIB-9-3650);
(a10) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1971 및 1973을 포함하거나(BIIB-9-3654);
(a11) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1975 및 1977을 포함하거나(BIIB-9-3753);
(a12) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1979 및 1981을 포함하거나(BIIB-9-3754);
(a13) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1983 및 1985를 포함하거나(BIIB-9-3756);
(a14) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1987 및 1989를 포함하거나(BIIB-9-3764);
(a15) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1991 및 1993을 포함하거나(BIIB-9-3766);
(a16) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1995 및 1997을 포함하거나(BIIB-9-3707);
(a17) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 1999 및 2001을 포함하거나(BIIB-9-3709);
(a18) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2003 및 2005를 포함하거나(BIIB-9-3720);
(a19) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2007 및 2009를 포함하거나(BIIB-9-3727);
(a20) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2011 및 2013을 포함하거나(BIIB-9-3745);
(a21) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2015 및 2017을 포함하거나(BIIB-9-3780);
(a22) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2019 및 2021을 포함하거나(BIIB-9-3675);
(a23) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2023 및 2025를 포함하거나(BIIB-9-3681);
(a24) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2027 및 2029를 포함하거나(BIIB-9-3684);
(a25) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2031 및 2033을 포함하거나(BIIB-9-3698); 또는
(a26) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 2035 및 2037을 포함한다(BIIB-9-3704).
일부 양태에서, FIXa로의 본원에 개시된 항-FIXa 항체(예를 들어, BIIB-9-484)의 결합은 칼슘 의존적이다. 다른 양태에서, FIXa로의 본원에 개시된 항-FIXa 항체의 결합은 칼슘 독립적이다. 또 다른 양태에서, FIXa로의 항-FIXa 항체(예를 들어, BIIB-9-1336)의 결합은 부분적으로 칼슘 의존적이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIXa 항체, 예를 들어, BIIB-9-1336은 FIXa의 아미드 용해 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIXa 항체(예를 들어, BIIB-9-1336 또는 BIIB-9-1336을 포함하는 이중특이적 항체)는 FIXa에 의한 기질(예를 들어, ADG299) 절단 속도를 증가시킬 수 있다. 일부 양태에서, FIXa로의 본원에 개시된 항-FIXa 항체, 예를 들어, BIIB-9-1336의 결합은 FIXa의 아미드 용해 활성을 적어도 2-배, 적어도 3-배 또는 적어도 4-배 증가시킬 수 있다. 일부 양태에서, FIXa로의 본원에 개시된 항-FIXa 항체, 예를 들어, BIIB-9-1336의 결합은 FIXa의 아미드 용해 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 120%, 적어도 140%, 적어도 160%, 적어도 180%, 적어도 200%, 적어도 220%, 적어도 240%, 적어도 260%, 적어도 280%, 적어도 300%, 적어도 320%, 적어도 340%, 적어도 360%, 적어도 380%, 적어도 400%, 적어도 420%, 적어도 440%, 적어도 460%, 적어도 480% 또는 적어도 500% 증가시킬 수 있다.
본 개시는 본원에 개시된 항-FIXa 항체, 예를 들어, BIIB-9-1336 또는 BIIB-9-1336을 포함하는 이중특이적 항체를 FIXa의 아미드 용해 활성의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 FIXa의 아미드 용해 활성의 증가 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIXa 항체는 항-트롬빈 III(ATIII)에 의한 FIXa 억제율을 증가시킬 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIXa 항체(예를 들어, BIIB-9-1336 또는 BIIB-9-1336을 포함하는 이중특이적 항체)는 ATIII에 의한 FIXa 억제율을 증가시킬 수 있다. 일부 양태에서, ATIII에 의한 FIXa 억제율은 적어도 2-배, 적어도 3-배 또는 적어도 4-배 증가된다. 다른 양태에서, FIXa로의 본원에 개시된 항-FIXa 항체, 예를 들어, BIIB-9-1336의 결합은 ATIII에 의한 FIXa 억제율을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 120%, 적어도 140%, 적어도 160%, 적어도 180%, 적어도 200%, 적어도 220%, 적어도 240%, 적어도 260%, 적어도 280%, 적어도 300%, 적어도 320%, 적어도 340%, 적어도 360%, 적어도 380% 또는 적어도 400% 증가시킬 수 있다.
본 개시는 본원에 개시된 항-FIXa 항체, 예를 들어, BIIB-9-1336 또는 BIIB-9-1336을 포함하는 이중특이적 항체를 ATIII에 의한 FIXa 억제율의 증가를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 ATIII에 의한 FIXa 억제율의 증가 방법을 제공한다.
(b) 항-FIXz 결합 분자
따라서, 본 개시는 FIX 지모겐(FIXz)에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단리된 항체) 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa 및 FIXz의 존재 하에 FIXz에 우선적으로 결합한다("항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분").
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIXa(예를 들어, 유리 FIXa 또는 FIXa-SM)에 대한 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXz에 결합한다.
또한, 본 개시는 FIXa에 대한 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXz에 결합하는 단리된 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다. 일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 바이오-층 간섭계(BLI) 검정에 의해 결정시, 약 100 nM 이하, 약 95 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 85 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 75 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 65 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 55 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 45 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 35 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 15 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하 또는 약 1 nM 이하의 KD로 FIXz에 결합한다. 다른 구현예에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 약 10 nM 이하, 약 9 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 7 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 3 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.5 nM 이하, 약 0.2 nM 이하, 약 0.1 nM 이하 또는 약 0.05 nM 이하의 KD로 FIXz에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3d의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 3d의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 참조 항체는 BIIB-9-578이다.
추가의 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 또한, 부류 IV: 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 비하여 FIXz에 우선적으로 결합하는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로 지칭될 수 있다(도 3d 항체).
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3은
(i) 도 3d의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3d의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다. 다른 양태에서, 아미노산 치환은 복귀 돌연변이이다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은 ARDKYQDYSFDI(SEQ ID NO: 1355; BIIB-9-578)로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 VH CDR3 서열은 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3은 SEQ ID NO: 1355(BIIB-9-578)를 포함하며, VH CDR1 서열은
(i) 도 3d에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3d에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3은 SEQ ID NO: 1355(BIIB-9-578)를 포함하며, VH CDR2 서열은
(i) 도 3d에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3d에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 추가로 포함하며, VL CDR1 서열은
(i) 도 3d에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3d에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 추가로 포함하며, VL CDR2 서열은
(i) 도 3d의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3d의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 추가로 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 3d에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 3d에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 포함한다.
또한, 본 개시는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는, FIXz에 우선적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 도 3d의 항체: BIIB-9-397, BIIB-9-578, BIIB-9-631 및 BIIB-9-612로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXz 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1346 내지 1349, SEQ ID NO: 1350 내지 1353 및 SEQ ID NO: 1354 내지 1357을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(부류 IV 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1358 내지 1361, SEQ ID NO: 1362 내지 1365 및 SEQ ID NO: 1366 내지 1369를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(부류 IV 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1347, SEQ ID NO: 1351 및 SEQ ID NO: 1355를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-9-578 항체에 대한 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1359, SEQ ID NO: 1363 및 SEQ ID NO: 1367을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-578 항체에 대한 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH를 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 183, 185, 187 및 189로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 369, 371, 373 및 375로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(i) VH는 SEQ ID NO: 183, 185, 187 및 189로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며;
(ii) VL은 SEQ ID NO: 369, 371, 373 및 375로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 항-FIXz 항체는 특정 배선 중쇄 면역글로불린 유전자로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 배선 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FIXz 항체의 VH 서열은 V, D 또는 J 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있고/있거나 항-FIXz 항체의 VL 서열은 카파 또는 람다 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있다.
본원에 입증된 바와 같이, 인간 배선 유전자의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는 FIXz에 특이적인 인간 항체가 제조된 바 있다. 따라서, VH1-18, VH1-46, VH3-21, VH3-30, VH4-31, VH4-39, VH4-0B, VH5-51 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인간 VH 배선 유전자의 산물이거나 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 FIXz 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, VH 배선 유전자는 VH1-18.0, VH1-18.1, VH1-18.8, VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.6, VH1-46.7, VH1-46.8, VH1-46.9, VH3-21.0, VH3-23.0, VH3-23.2, VH3-23.6, VH3-30.0, VH4-31.5, VH4-39.0, VH4-39.5. VH4-0B.4, VH5-51.1 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, VK1-05, VK1-12, VK1-39, VK2-28, VK3-11, VK3-15, VK3-20, VK4-01 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인간 VL 배선 유전자의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 FIXa 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, VL 배선 유전자는 VK1-05.6, VK1-05.12, VK1-12.0, VK1-12.4, VK1-12.7, VK1-12.10, VK1-12.15, VK1-39.0, VK1-39.3, VK1-39.15, VK2-28.0, VK2-28.1, VK2-28.5, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.8, VK3-15.10, VK3-20.0, VK3-20.1, VK3-20.4, VK3-20.5, VK4-01.0, VK4-01.4, VK4-01.20 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 185와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 371과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다(각각 BIIB-9-578 항체의 VH 및 VL).
(c) 항-FXz 결합 분자
또한, 본 개시는 항-FX 결합 분자, 예를 들어, FX에 특이적으로 결합하는 항-FX 항체 또는 그의 FX-결합 단편을 포함하는 분자를 제공한다. 본 개시의 일부 양태에서, 개시된 항-FX 결합 분자, 예를 들어, 항-FX 항체 또는 그의 FX-결합 단편을 포함하는 분자는 FX 지모겐(FXz)에 우선적으로 결합한다(본 개시의 전체에 걸쳐 "항-FXz 항체"로 지칭됨).
인자 X는 간 세포로부터 혈장 내로 지모겐으로서 분비되는 58.5 kDa의 분자량을 갖는 비타민-K 의존성 당단백질이다. 초기에 인자 X는 총 488개의 아미노산으로 이루어진 신호 펩티드를 갖는 프레프로펩티드로서 생성된다. FX 지모겐(FXz)의 아미노산 서열이 하기에 제공되어 있다(신호 서열(1-23)에는 밑줄 표시되어 있으며, 프로펩티드(24-40)는 볼드체이다):
Figure pct00004
Figure pct00005
신호 펩티드는 소포체 내로의 유출 동안 신호 펩티다제에 의해 절단된다. 프로펩티드 서열은 감마 카복실화가 성숙 N-말단 사슬의 N-말단의 처음 11개 글루탐산 잔기에서 발생한 후에 절단된다. 추가의 처리 단계는 Arg182와 Ser183 사이의 절단에 의해 발생한다. 이러한 처리 단계는 또한 부수적으로 트리펩티드 Arg180-Lys181-Arg182의 결실을 야기한다. 생성되는 분비된 인자 X 지모겐은 139개 아미노산의 N-말단 경쇄(M, 16,200)(즉, SEQ ID NO: 765의 아미노산 41 내지 179) 및 306개 아미노산의 C-말단 중쇄(M, 42,000)(즉, SEQ ID NO: 765의 아미노산 183 내지 488)로 이루어져 있으며, 이들은 Cys172와 Cys342 사이의 이황화 가교를 통해 공유 결합된다. 추가의 번역후 처리 단계는 Asp103의 β-하이드록실화 및 N- 및 O-형 글리코실화를 포함한다.
FX 지모겐은 그의 중쇄에서 Arg234와 Ile235(SEQ ID NO: 765에 상응함) 사이에서 인자 IXa에 의해 절단될 수 있으며, 결과적으로 활성화 펩티드의 방출 후에 활성화된다.
용어 "FX 지모겐"은 본원에서 "FXz", "FX 전구체", "비활성화된 FX", "비-활성화된 FX" 또는 "비-활성화된 FX 전구체"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 일 구현예에서, FX 지모겐(FIXz)은 활성화 펩티드(예를 들어, SEQ ID NO: 765(성숙 넘버링)의 아미노산 183 내지 234로 표시되는 52개 아미노산의 활성화 펩티드)가 전구체로부터 절단되지 않은 비-활성화된 FX 전구체를 포함한다. FIX 지모겐은 임의의 자연-발생 또는 조작된 변이체를 포함할 수 있다. FX 지모겐의 비-제한적인 예는 SEQ ID NO: 765에 나타나 있다. 또 다른 구현예에서, FX 지모겐은 인자 FIXa의 존재 하에서 비-활성이도록 조작된 비-활성화 가능한 FX(FXn)이다. 비-활성화 가능한 FX의 일 예는 그의 활성화를 방지하고, 인자 X를 지모겐 형태(FXz)로 유지하는 위치 194(성숙 넘버링)에서의 아르기닌에서 알라닌으로의 돌연변이를 지니는 FX일 수 있다. FX 지모겐은 선택적으로 신호 펩티드 및/또는 프로펩티드를 함유할 수 있다.
용어 "활성화된 FX"는 본원에서 "FXa"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 활성화된 FX는 야생형, 자연 발생 FXa(본원에 "야생형 FXa"로도 지칭됨)이다. 또 다른 구현예에서, FXa는 비-자연 발생 FXa, 예를 들어, FXa 입체형태 변이체를 포함한다. 예를 들어, FXa는 기질 결합된 FXa와 유사한 입체형태를 갖도록 설계된 FXa-SM일 수 있다. 특정 구현예에서, FXa-SM은 기질 모방체가 활성 부위에 공유 결합된 활성화된 FX이다.
본 개시는 FXz에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단리된 항체) 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXz 및 FXa의 존재 하에 FXz에 우선적으로 결합한다. 일 구현예에서, FXa는 기질 모방체(즉, Glu-Gly-Arg-클로로메틸 케톤(EGR-CMK))에 공유 부착된 FXa이다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXa에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXz에 결합한다. 또한, 본 개시는 FXa에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXz에 결합하는 단리된 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 BLI 검정에 의해 결정시, 약 100 nM 이하, 약 95 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 85 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 75 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 65 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 55 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 45 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 35 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 15 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하 또는 약 1 nM 이하의 KD로 FXz에 결합한다.
다른 구현예에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 약 10 nM 이하, 약 9 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 7 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 3 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.5 nM 이하, 약 0.2 nM 이하, 약 0.1 nM 이하 또는 약 0.05 nM 이하의 KD로 FXz에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 1 nM 내지 100 nM, 1 nM 내지 90 nM, 1 nM 내지 80 nM, 1 nM 내지 70 nM, 1 nM 내지 60 nM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 40 nM, 1 nM 내지 30 nM, 1 nM 내지 20 nM, 1 nM 내지 10 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 90 nM, 0.1 nM 내지 80 nM, 0.1 nM 내지 70 nM, 0.1 nM 내지 60 nM, 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 40 nM, 0.1 nM 내지 30 nM, 0.1 nM 내지 20 nM, 0.1 nM 내지 10 nM 또는 0.1 nM 내지 1 nM의 KD로 FXz에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12a 및 도 12b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12a 및 도 12b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXz 또는 그의 항원 결합 부분은 BIIB-12-915, BIIB-12-917, BIIB-12-932 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 본원에 개시된 임의의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 항원 결합 부위와 실질적으로 동일한 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 본원에 개시된 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)와 중첩하는 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은
(i) 도 12a 또는 도 12b의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열; 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12a 또는 도 12b의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 복귀 돌연변이이다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은 아미노산 서열 ARX1X2X3RX4X5X6X7FDX8(SEQ ID NO: 766)을 포함하며, X1은 G 또는 L이며, X2는 R 또는 G이며, X3은 F 또는 Y이며, X4는 P 또는 G이며, X5는 R 또는 A이며, X6은 G 또는 S이며, X7은 R 또는 A이며, X8은 Y 또는 I이다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은 아미노산 서열 ARX1X2X3RX4X5X6X7FDX8(SEQ ID NO: 766)로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, X1은 G 또는 L이며, X2는 R 또는 G이며, X3은 F 또는 Y이며, X4는 P 또는 G이며, X5는 R 또는 A이며, X6은 G 또는 S이며, X7은 R 또는 A이며, X8은 Y 또는 I이다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은 ARGRFRPRGRFDY(SEQ ID NO: 1575, BIIB-12-917), ARLGYRGASAFDI(SEQ ID NO: 1589, BIIB-12-932) 또는 ARVGGGYANP(SEQ ID NO: 1573, BIIB-12-915)로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR1 서열은
(i) 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR2 서열은
(i) 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR1 서열은
(i) 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR2 서열은
(i) 도 12a 또는 도 12b의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12a 또는 도 12b의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12a 또는 도 12b에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
또한, 본 개시는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는, FXz에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BIIB-12-891, BIIB-12-892, BIIB-12-893, BIIB-12-895, BIIB-12-896, BIIB-12-897, BIIB-12-898, BIIB-12-899, BIIB-12-900, BIIB-12-901, BIIB-12-902, BIIB-12-903, BIIB-12-904, BIIB-12-905, BIIB-12-906, BIIB-12-907, BIIB-12-908, BIIB-12-909, BIIB-12-910, BIIB-12-911, BIIB-12-912, BIIB-12-913, BIIB-12-914, BIIB-12-915, BIIB-12-916, BIIB-12-917, BIIB-12-918, BIIB-12-919, BIIB-12-920, BIIB-12-921, BIIB-12-922, BIIB-12-923, BIIB-12-924, BIIB-12-926, BIIB-12-927, BIIB-12-928, BIIB-12-929, BIIB-12-930, BIIB-12-931, BIIB-12-932, BIIB-12-933, BIIB-12-934, BIIB-12-935, BIIB-12-936, BIIB-12-937, BIIB-12-1288, BIIB-12-1289, BIIB-12-1290, BIIB-12-1291, BIIB-12-1292, BIIB-12-1293, BIIB-12-1294, BIIB-12-1295, BIIB-12-1296, BIIB-12-1297, BIIB-12-1298, BIIB-12-1299, BIIB-12-1300, BIIB-12-1301, BIIB-12-1302, BIIB-12-1303, BIIB-12-1304, BIIB-12-1305, BIIB-12-1306, BIIB-12-1307, BIIB-12-1308, BIIB-12-1309, BIIB-12-1310, BIIB-12-1311, BIIB-12-1312, BIIB-12-1313, BIIB-12-1314, BIIB-12-1315, BIIB-12-1316, BIIB-12-1317, BIIB-12-1318, BIIB-12-1319, BIIB-12-1322, BIIB-12-1323, BIIB-12-1324, BIIB-12-1325, BIIB-12-1326, BIIB-12-1327, BIIB-12-1328, BIIB-12-1329, BIIB-12-1330, BIIB-12-1331, BIIB-12-1332,BIIB-12-1333 또는 BIIB-12-1334로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1393, SEQ ID NO: 1483 및 SEQ ID NO: 1573을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-12-915 항체의 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1663, SEQ ID NO: 1753 및 SEQ ID NO: 1843을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-915 항체의 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1395, SEQ ID NO: 1485 및 SEQ ID NO: 1575를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-12-917 항체의 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1665, SEQ ID NO: 1755 및 SEQ ID NO: 1845를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-917 항체의 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1409, SEQ ID NO: 1499 및 SEQ ID NO: 1589를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열(BIIB-12-932 항체의 VH CDR) 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1679, SEQ ID NO: 1769 및 SEQ ID NO: 1859를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-932 항체의 VL CDR)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553 및 555로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 565, 567, 569, 571, 573, 575, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741 및 743으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(i) VH는 SEQ ID NO: 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 553 및 555로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며;
(ii) VL은 565, 567, 569, 571, 573, 575, 579, 581, 583, 585, 587, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 687, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 737, 739, 741 및 743으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 항-FIXa 항체는 특정 배선 중쇄 면역글로불린 유전자로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 배선 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FIXa 항체의 VH 서열은 V, D 또는 J 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있고/있거나 항-FIXa 항체의 VL 서열은 카파 또는 람다 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있다.
본원에 입증된 바와 같이, 인간 배선 유전자의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는, FIXa에 특이적인 인간 항체가 제조된 바 있다. 따라서, VH 및 VL을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공되며, VH는 VH1-18, VH1-46, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH4-31, VH4-39, VH4-0B 또는 VH5-51의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 VK1-05, VK1-12, VK1-39, VK2-28, VK3-11, VK3-15, VK3-20 또는 VK4-01의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 VH1-18.0, VH1-18.1, VH1-18.8, VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.6, VH1-46.7, VH1-46.8, VH1-46.9, VH3-21.0, VH3-23.0, VH3-23.2, VH3-23.6, VH3-30.0, VH4-31.5, VH4-39.0, VH4-39.5. VH4-0B.4 또는 VH5-51.1의 배선 서열로부터 유래되며, VL은 VK1-05.6, VK1-05.12, VK1-12.0, VK1-12.4, VK1-12.7, VK1-12.10, VK1-12.15, VK1-39.0, VK1-39.3, VK1-39.15, VK2-28.0, VK2-28.1, VK2-28.5, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.8, VK3-15.10, VK3-20.0, VK3-20.1, VK3-20.4, VK3-20.5, VK4-01.0, VK4-01.4, VK4-01.20의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, VH 및/또는 VL은 친화성 최적화를 통해 그들의 각각의 배선로부터 유래된다.
본원에 기재된 항체는 도면에 나타낸 바와 같이, 상기 열거된 인간 배선 VH 유전자 중 하나의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하며, 또한 상기 열거된 인간 배선 VK 유전자 중 하나의 산물이거나, 그로부터 유래된 경쇄 가변 영역을 포함하는 것들을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 인간 항체는 항체의 가변 영역이 인간 배선 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득된다면, 특정 배선 서열"의 산물"이거나 "그로부터 유래된" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 시스템은 인간 면역글로불린 유전자를 지니는 트랜스제닉 마우스를 관심 항원으로 면역화시키거나, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리를 관심 항원으로 스크리닝하는 것을 포함한다. 인간 배선 면역글로불린 서열"의 산물"이거나 "그로부터 유래된" 인간 항체는 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 배선 면역글로불린의 아미노산 서열과 비교하고, 인간 항체의 서열과 서열이 가장 가까운(즉, 가장 큰 동일성%) 인간 배선 면역글로불린 서열을 선택함으로써 그와 같이 확인될 수 있다. 특정 인간 배선 면역글로불린 서열"의 산물"이거나 "그로부터 유래된" 인간 항체는 예를 들어, 자연-발생 체세포 돌연변이 또는 의도적인 위치-지정 돌연변이의 도입으로 인하여, 배선 서열과 비교시 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, 선택된 인간 항체는 전형적으로 아미노산 서열이, 인간 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하며, 다른 종의 배선 면역글로불린 아미노산 서열(예를 들어, 뮤린 배선 서열)과 비교하는 경우, 인간 항체를 인간으로 식별하는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 항체는 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 95% 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 전형적으로, 특정 인간 배선 서열로부터 유래된 인간 항체는 인간 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 경우에, 인간 항체는 배선 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩되는 아미노산 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 적어도 하나의 VH를 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 423, 427 또는 455로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 본질적으로 그로 이루어진다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 적어도 하나의 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 611, 615 또는 643으로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 본질적으로 그로 이루어진다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 적어도 하나의 VH 및 적어도 하나의 VL을 포함하며,
(i) 적어도 하나의 VH는 SEQ ID NO: 423, 427 또는 455로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 본질적으로 그로 이루어지며;
(ii) 적어도 하나의 VL은 SEQ ID NO: 611, 615 또는 643으로부터 선택되는 서열을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 본질적으로 그로 이루어진다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(b1) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 본질적으로 그로 이루어지거나;
(b2) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하거나, 그로 이루어지거나, 본질적으로 그로 이루어지거나;
(b3) VH 및 VL은 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 본질적으로 그로 이루어진다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 423과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 611과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 427과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 615와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 455와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 643과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXa로의 검출 가능한 결합을 갖지 않는다. 다른 양태에서, 본 개시의 이중특이적 분자는 FXz에 특이적으로 결합하며, FXa에 검출 가능한 결합을 갖지 않는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 및 FIXz 및 FIXa 둘 모두에 특이적으로 결합하는 항-FIX 항체를 포함한다.
(d) 항-FXa 결합 분자
본 개시는 활성화된 인자 X(FXa)에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단리된 항체) 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXz 및 FXa의 존재 하에 FXa에 우선적으로 결합한다. 일 구현예에서, FXa는 기질 모방체(즉, EGR-CMK)에 공유적으로 부착된 FXa이다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FXz에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXa에 결합한다. 또한, 본 개시는 FXz에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXa에 결합하는 단리된 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 BLI 검정에 의해 결정시, 약 100 nM 이하, 약 95 nM 이하, 약 90 nM 이하, 약 85 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 75 nM 이하, 약 70 nM 이하, 약 65 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 55 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 45 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 35 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 15 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하 또는 약 1 nM 이하의 KD로 FXa에 결합한다.
다른 구현예에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 약 10 nM 이하, 약 9 nM 이하, 약 8 nM 이하, 약 7 nM 이하, 약 6 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 4 nM 이하, 약 3 nM 이하, 약 2 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.5 nM 이하, 약 0.2 nM 이하, 약 0.1 nM 이하 또는 약 0.05 nM 이하의 KD로 FXa에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 1 nM 내지 100 nM, 1 nM 내지 90 nM, 1 nM 내지 80 nM, 1 nM 내지 70 nM, 1 nM 내지 60 nM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 40 nM, 1 nM 내지 30 nM, 1 nM 내지 20 nM, 1 nM 내지 10 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 90 nM, 0.1 nM 내지 80 nM, 0.1 nM 내지 70 nM, 0.1 nM 내지 60 nM, 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 40 nM, 0.1 nM 내지 30 nM, 0.1 nM 내지 20 nM, 0.1 nM 내지 10 nM 또는 0.1 nM 내지 1 nM의 KD로 FXa에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXa 또는 그의 항원 결합 부분은 BIIB-12-925인 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 본원에 개시된 임의의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 항원 결합 부위와 실질적으로 동일한 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 본원에 개시된 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)와 중첩되는 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)에 결합한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은
(i) 도 12c의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열; 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12c의 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 복귀 돌연변이이다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR3 서열은 (SEQ ID NO: 1919, BIIB-12-925)로서 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR1 서열은
(i) 도 12c에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12c에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하며, VH CDR2 서열은
(i) 도 12c에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12c에 개시된 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR1 서열은
(i) 도 12c에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12c에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR2 서열은
(i) 도 12c의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12c의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 12c에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12c에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하며, VL CDR3 서열은
(i) 도 12c에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(ii) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 도 12c에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진다.
또한, 본 개시는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는, FXa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공하며, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3은 BIIB-12-894, BIIB-12-925, BIIB-12-1320 또는 BIIB-12-1321로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 1911, SEQ ID NO: 1915 및 SEQ ID NO: 1919를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1923, SEQ ID NO: 1927 및 SEQ ID NO: 1931을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 557, 559, 561 및 563으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 745, 747, 749 및 751로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며,
(i) VH는 SEQ ID NO: 557, 559, 561 및 563으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며;
(ii) VL은 SEQ ID NO: 745, 747, 749 및 751로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 항-FIXa 항체는 특정 배선 중쇄 면역글로불린 유전자로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 배선 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FXa 항체의 VH 서열은 V, D 또는 J 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있고/있거나 항-FXa 항체의 VL 서열은 카파 또는 람다 배선 서열 중 어느 하나로부터 유래될 수 있다.
본원에 입증된 바와 같이, 인간 배선 유전자의 산물이거나, 그로부터 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하는 FXa에 특이적인 인간 항체가 제조된 바 있다. 따라서, VH 및 VL을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공되며, VH는 VH1-18, VH1-46, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH4-31, VH4-39, VH4-0B 또는 VH5-51의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VL은 VK1-05, VK1-12, VK1-39, VK2-28, VK3-11, VK3-15, VK3-20 또는 VK4-01의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 VH1-18.0, VH1-18.1, VH1-18.8, VH1-46.0, VH1-46.4, VH1-46.5, VH1-46.6, VH1-46.7, VH1-46.8, VH1-46.9, VH3-21.0, VH3-23.0, VH3-23.2, VH3-23.6, VH3-30.0, VH4-31.5, VH4-39.0, VH4-39.5. VH4-0B.4 또는 VH5-51.1의 배선 서열로부터 유래되며, VL은 VK1-05.6, VK1-05.12, VK1-12.0, VK1-12.4, VK1-12.7, VK1-12.10, VK1-12.15, VK1-39.0, VK1-39.3, VK1-39.15, VK2-28.0, VK2-28.1, VK2-28.5, VK3-11.0, VK3-11.2, VK3-11.6, VK3-11.14, VK3-15.0, VK3-15.8, VK3-15.10, VK3-20.0, VK3-20.1, VK3-20.4, VK3-20.5, VK4-01.0, VK4-01.4, VK4-01.20의 배선 서열로부터 유래된다. 일부 양태에서, VH 및/또는 VL은 친화성 최적화를 통하여 그들의 각각의 배선로부터 유래된다.
일부 양태에서, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 VH 및 VL을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 559와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 747과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
(e) 공통의 양태
본 개시의 특정 양태는 본원에 개시된 VH 및 VL CDR 서열을 함유하며, 본원에 개시된 항체로부터의 상이한 프레임워크 서열을 함유하는 본원에 개시된 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 및 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)에 관한 것이다. 이러한 프레임워크 서열은 공개 DNA 데이터베이스 또는 배선 항체 유전자 서열을 포함하는 공개된 참조문헌으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 배선 DNA 서열은 "VBase" 인간 배선 서열 데이터베이스(www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase에서 인터넷에서 입수 가능함) 및 문헌[Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]; 문헌[Tomlinson, I. M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" Mol. Biol. 227:776-798]; 및 문헌[Cox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836]에서 찾을 수 있으며; 이의 각각의 내용은 본원에 명시적으로 참조로 포함된다.
본원에 기재된 항체에 사용하기 위한 예시적인 프레임워크 서열은 본원에 기재된 항체에 의해 사용되는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것들이다. VH CDR1, 2 및 3 서열 및 VL CDRl, 2 및 3 서열은 프레임워크 서열이 유래되는 배선 면역글로불린 유전자에서 관찰되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 이식될 수 있거나, CDR 서열은 배선 서열에 비하여 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상으로 이식될 수 있다. 예를 들어, 특정 예에서, 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시켜, 항체의 항원 결합 능력을 유지하거나 증진시키는 것이 유리한 것이 관찰된 바 있다(예를 들어, Queen 등의 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호 참조).
본원에 기재된 조작된 항체는, 예를 들어 항체의 특성을 개선시키기 위해 VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기에 대한 변형이 이루어진 것들을 포함한다. 전형적으로 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 하나의 접근법은 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 배선 서열로 "복귀돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이가 일어난 항체는 항체가 유래된 배선 서열과 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유래된 배선 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다. 프레임워크 영역 서열을 그들의 배선 구성으로 되돌리기 위해, 예를 들어 위치-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 체세포 돌연변이를 배선 서열로 "복귀돌연변이"시킬 수 있다. 이러한 "복귀돌연변이"된 항체가 또한 포괄되는 것으로 의도된다. 또 다른 유형의 프레임워크 변형은 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 하나 이상의 CDR 영역 내의 하나 이상의 잔기를 돌연변이시켜 T 세포 에피토프를 제거함으로써 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 또한 "탈면역화"로도 지칭되고, 미국 특허 공개 제20030153043호(Carr 등)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 유형의 가변 영역 변형은 VH 및/또는 VL CDRl, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시켜, 관심 항체의 하나 이상의 결합 특성(예를 들어, 친화성)을 개선시키는 것이다. 위치-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발을 수행하여 돌연변이(들)를 도입할 수 있으며, 항체 결합 및 다른 관심 기능적 특성에 대한 효과는 본원에 기재된 바와 같은 시험관내 또는 생체내 검정에서 평가될 수 있으며, 실시예에 제공되어 있다. 일부 구현예에서, (상기 논의된 바와 같은) 보존적 변형이 도입된다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있다. 더욱이, 전형적으로 CDR 영역 내의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.
일부 양태에서, 항체의 CDR 내의 메티오닌 잔기를 산화시켜, 잠재적인 화학적 분해 및 결과적인 항체의 효력의 감소를 초래할 수 있다. 따라서, 중쇄 및/또는 경쇄 CDR 내의 하나 이상의 메티오닌 잔기가 산화적 분해를 겪지 않은 아미노산 잔기로 대체된 항-FIX/FX 항체가 또한 제공된다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 CDR 내의 메티오닌 잔기는 산화적 분해를 겪지 않는 아미노산 잔기로 대체된다. 유사하게, 탈아미드화 부위가 특히 CDR에서 항체 중 임의의 것으로부터 제거될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 개시된 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 및 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체) 중 어느 하나는 IgG일 수 있다. 일부 양태에서, IgG는 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체이다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 및 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체) 중 어느 하나는 IgG4 항체이다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 및 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 무-이펙터 IgG4 Fc를 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)의 중쇄 불변 영역 또는 그의 단편은 IgG 불변 영역이다. 일부 양태에서, IgG 불변 영역 또는 그의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 경쇄 불변 영역(LC)을 포함하는 VL을 포함하며, LC 불변 영역은 카파 불변 영역이다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 경쇄 불변 영역(LC)을 포함하는 VL을 포함하며, LC 불변 영역은 람다 불변 영역이다.
일부 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 중쇄 불변 영역(CH)을 포함한다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 CH1 도메인, CH2 도메인 또는 CH3 도메인을 포함한다.
일부 양태에서, 그의 FIX 또는 FX 항원 결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv(scFv)를 포함한다. 다른 양태에서, 그의 FIX 또는 FX 항원 결합 부분은 Fd, scFv, 이황화물 안정화된 scFv, 이황화 결합된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgG CH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 단일특이적이다. 다른 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적 등이다. 다른 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 다중특이적이다. 일부 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 1가, 2가, 3가, 4가 등이다. 또 다른 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 다가이다. 특정 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 2가, 예를 들어, 몇몇의 특이적인 항원 결합 부위를 포함하는 항체이다. 특정 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 이중특이적이며, 즉, 분자는 2개의 상이한 항원(예를 들어, 동일한 또는 상이한 분자 상의 2개의 상이한 에피토프)에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 특정 양태에서, 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 2가 및 이중특이적이며, 예를 들어, 2개의 상이한 항원(예를 들어, 동일한 또는 상이한 분자 상의 2개의 상이한 에피토프)에 결합할 수 있는 4개의 2-결합 부위를 포함하는 항체이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체) 또는 항-FX 항체(예를 들어, 항-FXa 항체 또는 항-FXz 항체)는 인간 항체, 조작된 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 최적화된 항체이다. 일부 양태에서, 최적화된 항체는 친화성 최적화된 항체이다. 일부 양태에서, 항체는 바람직한 물리화학적 또는 기능적 특성, 예를 들어, 연장된 혈장 반감기, 낮은 응집, 열적 안정성 등을 위해 최적화된 바 있다.
III. 이중특이적 항-FIXa/항-FXz 결합 분자
또한, 본 개시는 제2 결합 특이성을 갖는 분자에 연결된 항-FIX 특이성(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 항원 결합 부분 또는 본원에 개시된 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분)을 포함하는 이중특이적 분자를 제공한다. 또한, 제2 결합 특이성을 갖는 분자에 연결된 항-FX 특이성(예를 들어, 본원에 개시된 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 본원에 개시된 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분)을 포함하는 이중특이적 분자가 제공된다. 또한, (ii) 항-FXz 특이성(예를 들어, 본원에 개시된 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 본원에 개시된 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분)에 연결된 (i) 항-FIX 특이성(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 항원 결합 부분 또는 본원에 개시된 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분)을 포함하는 이중특이적 분자가 제공된다. 본원에 개시된 이중특이적 분자는 면역글로불린 구조 또는 예를 들어, 도메인을 재배열함으로써 항체로부터 유래된 구조를 갖는 이중특이적 분자에 제한되지 않는다. 본원에 개시된 이중특이적 분자는 또한, 본원에 개시된 CDR 또는 그의 조합이 이식될 수 있는 분자 스캐폴드(예를 들어, 피브로넥틴 III 또는 테나신-C 스캐폴드)를 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3a의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FX 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3b의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3c의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다.
특정 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3d의 항-FIXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXz 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다.
또한, 본 개시의 다른 양태는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하는 이중특이적 분자를 제공하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3a의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3b의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3c의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 교차-경쟁하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3d의 항-FIXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXz 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3a의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3b의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 또 다른 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3c의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다.
일부 다른 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3d의 항-FIXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXz 항체의 VH 및 VL, 및 도 12a 및 도 12b의 항-FXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXz 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 또 다른 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3d의 항-FIXz 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXz 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3a의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3b의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 양태에서, 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 참조 이중특이적 항체와 동일한 에피토프에 결합하며, 참조 이중특이적 항체는 도 3c의 항-FIXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체의 VH 및 VL, 및 도 12c의 항-FXa 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FXa 항체의 VH 및 VL을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는
(i) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3이 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d의 항-FIXa(BIIB-9) 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3(예를 들어, 도 15a, 도 15b, 도 15c 및 도 15d의 CDR)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분; 및
(ii) VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3이 도 12a 및 도 12b의 항-FX(BIIB-12) 항체의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3(예를 들어, 도 15a, 도 15b, 도 15c 및 도 15d의 CDR)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는
(a) (a1) 각각 SEQ ID NO: 815, 860 또는 905를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 950, 995 또는 1040을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-484);
(a2) 각각 SEQ ID NO: 822, 867 또는 912를 포함하는 VH CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 957, 1002 또는 1047을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-619);
(a3) 각각 SEQ ID NO: 1347, 1351 또는 1355를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1359, 1363 또는 1367을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-578);
(a4) 각각 SEQ ID NO: 843, 888 또는 933을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 978, 1023 또는 1068을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-1335); 또는
(a5) 각각 SEQ ID NO: 844, 889 또는 934를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 979, 1024 또는 1069를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-9-1336)을 포함하는 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분; 및
(b) (b1) 각각 SEQ ID NO: 1393, 1483 또는 1573을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1663, 1753 또는 1843을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-915);
(b2) 각각 SEQ ID NO: 1395, 1485 또는 1575를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1665, 1755 또는 1845를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-917);
(b3) 각각 SEQ ID NO: 1911, 1915 또는 1919를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1923, 1927 또는 1931을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-925);
(b4) 각각 SEQ ID NO: 1409, 1499 또는 1589를 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1679, 1769 또는 1859를 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-932); 또는
(b5) 각각 SEQ ID NO: 1433, 1523 또는 1613을 포함하는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3 서열 및/또는 각각 SEQ ID NO: 1703, 1793 또는 1883을 포함하는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열(BIIB-12-1306)을 포함하는 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는
(a) (a1) 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-484);
(a2) 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-619);
(a3) 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-578);
(a4) 각각 SEQ ID NO: 87 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-1335); 또는
(a5) 각각 SEQ ID NO: 89 및 221을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-9-1336)을 포함하는 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분;
(b) (b1) 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-915);
(b2) 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-917);
(b3) 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-925);
(b4) 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-932); 또는
(b5) 각각 SEQ ID NO: 503 및 691을 포함하는 VH 및 VL(BIIB-12-1306)을 포함하는 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분(즉, 항-FIXa 또는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분), 및 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분(즉, 항-FXz 또는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분)을 제공하며,
(i) 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-915);
(ii) 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917);
(iii) 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-925);
(iv) 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-484); 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-932);
(v) 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-578); 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-915);
(vi) 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-578); 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917);
(vii) 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-619); 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하는 VH 및 VL을 포함하거나(BIIB-12-917);
(viii) 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하는 VH 및 VL을 포함하며(BIIB-9-619); 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다(BIIB-12-925).
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VH는 표 6에 개시된 VH 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, VL은 표 6에 개시된 VL 서열과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VH CDR1 서열은
(iii) 표 7에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열, 또는
(iv) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 표 7에 개시된 VH CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VH CDR2 서열은
(iii) 표 7의 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열, 또는
(iv) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 표 7의 VH CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VH CDR3 서열은
(iii) 표 7에 개시된 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR3 서열, 또는
(iv) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 표 7에 개시된 VH CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VH CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VL CDR1 서열은
(v) 표 7에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열, 또는
(vi) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 표 7에 개시된 VL CDR1 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR1 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VL CDR2 서열은
(v) 표 7의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열, 또는
(vi) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 표 7의 VL CDR2 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR2 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, VL CDR3 서열은
(v) 표 7에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열, 또는
(vi) 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 제외하고, 표 7에 개시된 VL CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 동일한 VL CDR3 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 표 7에 개시된 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3 서열로부터 선택되는 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3, 및 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함한다.
본 개시의 일부 양태는 FIX 및 FX에 특이적으로 결합하며, 이어서 적어도 하나의 FVIIIa 활성 검정에서 활성화된 인자 VIII(FVIIIa) 보조인자를 기능적으로 모방하는 이중특이적 분자에 관한 것이다. 일부 양태에서, FVIIIa 활성 검정은 발색 FXa 생성 검정, 1-단계 응고 검정 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 본 개시의 특정 양태는 유리 FIXa 또는 FIX 지모겐에 비하여 FIXa(예를 들어, 테나제 복합체 내의 FIXa, 예를 들어, FIXa-SM)에, 그리고 FXa(예를 들어, FXa-SM)에 비하여 FX 지모겐에 우선적으로 결합하며, 활성화된 인자 VIII 보조인자 활성을 모방하는 이중특이적 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, FVIIIa 활성은 동일한 검정에서 FVIII에 의해 다르게 달성되는 활성의 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 105%, 적어도 약 110%, 적어도 약 115%, 적어도 약 120%, 적어도 약 125%, 적어도 약 130%, 적어도 약 135%, 적어도 약 140%, 적어도 약 145%, 적어도 약 150%, 적어도 약 155%, 적어도 약 160%, 적어도 약 165%, 적어도 약 170%, 적어도 약 175%, 적어도 약 180%, 적어도 약 185%, 적어도 약 190%, 적어도 약 195% 또는 적어도 약 200%를 달성한다.
추가의 구현예에서, 이중특이적 분자는 시험관내 또는 생체내에서 프로트롬빈으로부터 트롬빈, 피브리노겐으로부터 피브린 및/또는 피브린 응괴를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 분자는 BLI에 의해 결정시 FIXa 및 FX 둘 모두에 동시에 결합한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분(즉, 항-FIXa 또는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분) 및 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분(즉, 항-FXz 또는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분)을 포함하며, 이중특이적 분자는 FXa 생성 검정에서 측정시 인지질의 부재 하에 유의미한 활성의 소실을 보인다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 단백질(즉, 항-FIXa 또는 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분) 및 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분(즉, 항-FXz 또는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분)을 포함한다. 일부 양태에서, FXa 생성 검정에서 인지질의 부재는 인지질의 존재 하에 측정되는 활성에 대하여 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 100%의 활성의 소실을 초래한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 그의 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,062,635호에 개시된 참조 이중특이적 항체(예를 들어, 에미시주맙, ACE910)의 인지질-독립적 활성에 비하여 최소의 인지질-독립적 활성을 보여준다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 이중특이적 분자는 인지질의 부재 하에 FXa 생성 검정에서 미국 특허 제8,062,635호에 개시된 참조 이중특이적 항체(예를 들어, 에미시주맙, ACE910)에 대하여 관찰되는 활성의 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만 또는 약 5% 미만을 보인다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 이중특이적 분자는 시험된 합성 인지질 소낭이 PS/PC(20%/80%)로 구성된 경우에 비하여, 시험된 합성 인지질 소낭이 PS(포스파티딜세린)/PE(포스파티딜에탄올아민) /PC(포스파티딜콜린)(20%/40%/40%)으로 구성된 경우에 인자 XIa로 촉발된 트롬빈 생성 검정에서 더 높은 활성을 갖는다. 일부 양태에서, PE-함유 인지질 소낭(예를 들어, PS/PE/PC 20%/40%/40%)의 존재 하에 인자 XIa로 촉발된 트롬빈 생성 검정에서의 본원에 개시된 이중특이적 분자의 활성은 PE가 결여된 소낭(예를 들어, PS/PC 20%/80%)의 존재 하에 동일한 실험 조건 하에서 관찰되는 활성보다 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 110%, 적어도 약 120%, 적어도 약 130%, 적어도 약 140%, 적어도 약 150%, 적어도 약 160%, 적어도 약 170%, 적어도 약 180%, 적어도 약 190%, 적어도 약 200%, 적어도 약 210%, 적어도 약 220%, 적어도 약 230%, 적어도 약 240%, 적어도 약 250%, 적어도 약 260%, 적어도 약 270%, 적어도 약 280%, 적어도 약 290% 또는 적어도 약 300% 더 크다.
일부 양태에서, 본 개시의 이중특이적 분자에 대한 피크 활성을 지원하는 인지질 농도는 rFVIII에 대한 피크 활성을 지원하는 인지질 농도보다 더 높다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 IgG 아이소타입의 것이다. 일부 양태에서, IgG 아이소타입은 IgG1 하위부류의 것이다. 일부 양태에서, IgG 아이소타입은 IgG4 하위부류의 것이다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 이중특이적 IgG 포맷의 것이며, 표 2의 이중특이적 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 이중특이적 이종이량체 포맷의 것이다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 2개의 상이한 중쇄 및 2개의 상이한 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 상이한 중쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병을 갖는 대상체에서 출혈 에피소드의 발생을 제어하거나 감소시킬 수 있다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병을 갖는 대상체에서 항상성을 유지할 수 있다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병을 갖는 대상체에서 일상적인 예방을 제공할 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 인자 VIII에 대한 중화 항체가 발생한 바 있거나, 이것이 발생할 것으로 예상된다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 이중특이적 분자(예를 들어, 항체)는 적어도 2개의 상이한 부위에 대하여 결합 특이성을 갖는 (모노클로널) 이중특이적 항체이며, 임의의 포맷의 것일 수 있다. 매우 다양한 재조합 항체 포맷, 예를 들어, 2가, 3가 또는 4가 이중특이적 항체가 최근에 개발되었다. 예에는 IgG 항체 포맷 및 단일 쇄 도메인의 융합이 포함된다(상이한 포맷에 있어서, 예를 들어, 문헌[Coloma, M.J., et al, Nature Biotech 15 (1997), 159-163]; WO 2001/077342호; 문헌[Morrison, S.L., Nature Biotech 25 (2007), 1233-1234]; 문헌[Holliger. P. et. al, Nature Biotech. 23 (2005), 1 126-1 136]; 문헌[Fischer, N. and Leger, O., Pathobiology 74 (2007), 3-14]; 문헌[Shen, J., et. al, J. Immunol. Methods 318 (2007), 65-74]; 문헌[Wu, C, et al., Nature Biotech. 25 (2007), 1290-1297] 참조).
본원의 이중특이적 항체 또는 단편은 또한, WO2009/080251호; WO2009/080252호; WO 2009/080253호; WO2009/080254호; WO2010/112193호; WO2010/115589호; WO2010/136172호; WO2010/145792호; WO2010/145793호 및 WO2011/117330호에 개시된 방법에 따라 생성된 2가, 3가 또는 4가 이중특이적 항체를 포함하며, 이의 전부는 그들 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 이중특이적 분자, 예를 들어, 항체는 Fd, scFv, 이황화물 안정화된 scFv, 이황화 결합된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, 인트라바디, IgG-CH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, DVD-Ig, Fcab, mAb2, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다.
본원에 개시된 이중특이적 항체는 심지어 2개 초과의 결합 도메인이 존재하는(즉, 항체가 3가 또는 다가인) 경우에도 이중특이적일 수 있다. 이중특이적 항체는 예를 들어, 다가 단일 쇄 항체, 디아바디 및 트리아바디, 및 추가의 항원-결합 도메인(예를 들어, 단일 쇄 Fv, VH 도메인 및/또는 VL 도메인, Fab 또는 (Fab)2)이 하나 이상의 펩티드-링커를 통해 연결된 전장 항체의 불변 도메인 구조를 갖는 항체를 포함한다. 항체는 단일의 종으로부터의 전장이거나, 키메라 또는 인간화일 수 있다. 2개 초과의 항원 결합 도메인을 갖는 항체에 있어서, 단백질이 2개의 상이한 항원에 대한 결합 도메인을 갖는 한, 일부 결합 도메인은 동일할 수 있다.
본 출원 내에서 사용되는 용어 "가"는 항체 분자 내의 특정 수의 결합 도메인의 존재를 나타낸다. 이와 같이, 용어 "2가", "4가" 및 "6가"는 항체 분자 내의 각각 2개의 결합 도메인, 4개의 결합 도메인 및 6개의 결합 도메인의 존재를 나타낸다. 본원에 개시된 이중특이적 항체는 적어도 "2가"이며, "3가" 또는 "다가"("4가" 또는 "6가")일 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명에 따른 이중특이적 항체는 2가, 3가 또는 4가이다.
다중특이적 항체의 제조 기법은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 동시-발현(문헌[Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)], WO 93/08829호 및 문헌[Traunecker et al, EMBO J. 10: 3655 (1991)] 참조) 및 "노브-인-홀" 조작(예를 들어, 미국 특허 제5,731,168호; 미국 공개 제201 1/0287009호 참조)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다중-특이적 항체는 또한, 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위한 정전기적 스티어링 효과의 조작(WO 2009/089004A1호); 2개 이상의 항체 또는 단편의 가교(예를 들어, 미국 특허 제4,676,980호 및 문헌[Brennan et al, Science, 229: 81 (1985)] 참조); 이중특이적 항체를 생성하기 위해 류신 지퍼 또는 코일드 코일의 사용(예를 들어, 문헌[Kostelny et al, J. Immunol, 148(5): 1547-1553 (1992)] 및 WO2011/034605호 참조); 단일 VH/VL 유닛 내의 CL 도메인과 VH 도메인 사이의 푸린 절단 가능한 테더의 사용(예를 들어, WO2013/1 19966호 및 WO2013/055958호 참조); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 "디아바디" 기술의 사용(예를 들어, 문헌[Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)] 참조); 이중특이적 항체를 제조하기 위한 면역글로불린 도메인 교차의 사용(예를 들어, WO2009/080251호 참조); 및 단일-쇄 Fv(sFv) 이량체의 사용(예를 들어, 문헌[Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)] 참조); 및 예를 들어 문헌[Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)]에 기재된 바와 같은 삼중특이적 항체의 제조에 의해 제조될 수 있다.
본 개시의 맥락에서 이중특이적 결합 분자는 2개의 항체 유래의 결합 도메인을 포함하는 항체 분자에 관한 것일 수 있으며, 하나의 결합 도메인은 scFv일 수 있다. 결합 도메인 중 하나는 제1 표적 분자(예를 들어, FIXa)에 특이적으로 결합/이와 상호작용할 수 있는 항체, 항체 단편 또는 그의 유도체의 가변 영역(또는 그의 부분)으로 이루어진다. 제2 결합 도메인은 제2 표적 분자(예를 들어, FXz)에 특이적으로 결합/이와 상호작용할 수 있는 항체, 항체 단편 또는 그의 유도체의 가변 영역(또는 그의 부분)으로 이루어진다.
이중특이적 항체 분자에서 2개의 도메인/영역은 바람직하게는 서로 공유 결합된다. 이 결합은 직접적으로, 예를 들어, 도메인 1[제1 (인간) 표적 분자, 예를 들어, FIXa에 특이적임]-도메인 2[제2 (인간) 표적 분자, 예를 들어, FXz에 특이적임] 또는 그의 역으로 달성될 수 있다. 다른 양태에서, 이러한 결합은 추가의 폴리펩티드 링커 서열 [도메인 l]-[링커 서열]-[도메인 2]를 통해 시행될 수 있다.
링커가 사용되는 사건에서, 이러한 링커는 본 개시의 맥락에서, 제1 및 제2 도메인이 서로 독립적으로 그들의 차별적인 결합 특이성을 유지할 수 있도록 보장하기에 충분한 길이 및 서열의 것이다. 본 개시의 맥락에서, 추가의 폴리펩티드 링커 서열은 또한 예를 들어, 항체의 Fc 부분 또는 하나 이상의 불변 도메인일 수 있는 항체 그 자체의 단편일 수 있다.
본 개시의 맥락에서, 결합 도메인 1은 또한 항체 아암 1의 부분일 수 있으며, 결합 도메인 2는 항체 아암 2의 부분일 수 있거나, 그 역도 그러하며, 2개의 항체 아암은 계면을 통해 연결된다. 항체 아암 1은 (인간) 표적 분자 1에 특이적으로 결합할 수 있는/이와 상호작용할 수 있는 항체의 가변 영역(또는 그의 부분), 항체 단편 또는 그의 유도체로 이루어진다. 항체 아암 2는 (인간) 표적 분자 2에 특이적으로 결합할 수 있는/이와 상호작용할 수 있는 항체의 가변 영역(또는 그의 부분), 항체 단편 또는 그의 유도체로 이루어진다.
"계면"은 제2 항체 아암의 계면 내의 하나 이상의 "접촉" 아미노산 잔기(또는 다른 비-아미노산 기)와 상호작용하는 제1 항체 아암 내의 접촉 아미노산 잔기(또는 다른 비-아미노산 기, 예컨대, 탄수화물 기)를 포함한다. 바람직한 계면은 면역글로불린의 도메인, 예컨대, 항체 중쇄의 불변 도메인(또는 그의 영역)이고, 계면을 통한 결합/상호작용은 2개의 항체 아암의 이종이량체화를 제공한다. 예를 들어, 문헌[Ridgway et al. (1996) Protein Eng. 9:617-621]; 국개 공개 제WO 96/027011호; 문헌[Merchant et al. (1998) Nature Biotech. 16:677-681]; 문헌[Atwell et al. (1997) J. Mol. Biol. 270:26-35]; 유럽 특허 출원 EP1870459Al호; 및 국제 공개 WO2007/147901호, WO2009/089004호 및 WO 2010/129304호를 참조하며, 그의 전부는 그들 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 개시에 따라 사용될 이중특이적 항체 분자는 해당 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여, 예를 들어, 단독으로 또는 조합하여 아미노산 결실(들), 삽입(들), 치환(들), 부가(들) 및/또는 재조합(들), 및/또는 해당 분야에 공지된 임의의 다른 변형(들)을 이용하여 추가로 변형될 수 있다. 면역글로불린 쇄의 아미노산 서열의 기초가 되는 DNA 서열에 이러한 변형을 도입하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Sambrook (1989), loc. cit]을 참조한다. 나열된 Ig-유래 도메인의 단편 또는 유도체는 상기 항체 분자의 부분이고/이거나 화학/생화학 또는 분자 생물학 방법에 의해 변형되는 (폴리)펩티드를 정의한다. 상응하는 방법은 해당 분야에서 공지되어 있고, 특히 실험 매뉴얼에 기재되어 있다(문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd edition (1989) and 3rd edition (2001)]; 문헌[Gerhardt et al., Methods for General and Molecular Bacteriology ASM Press (1994)]; 문헌[Lefkovits, Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques; Academic Press (1997)]; 문헌[Golemis, Protein-Protein Interactions: A Molecular Cloning Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press (2002)] 참조).
본원에 개시된 이중특이적 항체는 예를 들어, 하기의 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) "단일-쇄 Fv" 또는 "scFv": 항체의 VH 및 VL 도메인을 가지며, 이들 도메인이 단일의 폴리펩티드 쇄 내에 존재하는 항체 단편. 일반적으로, scFv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함하여, scFv가 항원 결합에 필요한 구조를 형성하게 한다. 단일 쇄 항체의 생성을 위해 기재된 기법이 예를 들어, 문헌[Pluckhun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, N.Y. 113 (1994), 269-315]에 기재되어 있다.
(ii) "Fab 단편": 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 CH1 및 가변 영역으로 구성됨. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 이황화 결합을 형성할 수 없다.
(iii) "Fab' 단편": 하나의 경쇄, 및 VH 도메인 및 CH1 도메인, 및 또한, CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 함유하는 하나의 중쇄의 부분을 함유하여, 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 쇄간 이황화 결합이 형성되어 F(ab')2 분자가 형성될 수 있게 한다.
(iv) "F(ab')2 단편": 2개의 경쇄, 및 CH1과 CH2 도메인 사이의 불변 영역의 부분을 함유하는 2개의 중쇄를 함유하여, 쇄간 이황화 결합이 2개의 중쇄 사이에 형성되게 한다. 이에 따라, F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합에 의해 결합된 2개의 Fab' 단편으로 구성된다. "Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 모두로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역이 결여된다.
본원에 개시된 이중특이적 항체가 본원에 정의된 제1(Ig-유래) 도메인 및 (Ig-유래) 제2 도메인에 더하여, 예를 들어, 재조합적으로 생성된 작제물의 단리 및/또는 제조를 위하여 추가의 도메인(들)을 포함할 수 있는 것을 주목한다.
IV. 항체의 불변 영역
본원에 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적 분자로서 기재된 항-FIX 가변 영역(예를 들어, 항-FIXa 가변 영역 또는 항-FIXz 가변 영역) 및/또는 항-FX 가변 영역(예를 들어, 항-FXa 가변 영역 또는 항-FXz 가변 영역)은 Fc, 예를 들어, 임의의 알로타입 또는 이소알로타입의 것일 수 있는 IgGl, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc에, 예를 들어, IgG1에 있어서: Glm, Glml(a), Glm2(x), Glm3(f), Glml7(z); IgG2에 있어서: G2m, G2m23(n); IgG3에 있어서: G3m, G3m21(gl), G3m28(g5), G3m11(b0), G3m5(bl), G3ml3(b3), G3ml4(b4), G3ml0(b5), G3ml5(s), G3ml6(t), G3m6(c3), G3m24(c5), G3m26(u), G3m27(v); 및 K에 있어서: Km, Kml, Km2, Km3에 연결(예를 들어, 공유적으로 연결되거나 융합)될 수 있다(예를 들어, 문헌[Jefferies et al. (2009) mAbs 1: 1] 참조).
특정 구현예에서, 본원에 기재된 항-FIX 또는 항-FX 가변 영역은 하나 이상의 활성화 Fc 수용체(Fcγl, Fcγlla 또는 Fcγllla)에 결합하여, 그에 의해 ADCC를 자극하는 Fc에 연결된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항-FIX 또는 항-FX 가변 영역은 무-이펙터 또는 대부분 무-이펙터인 Fc, 예를 들어, IgG2 또는 IgG4에 연결된다.
본원에 기재된 항-FIX 또는 항-FX 가변 영역은 비-자연 발생 Fc 영역, 예를 들어, 무-이펙터 Fc 또는 하나 이상의 활성화 Fc 수용체(Fcγl, Fcγlla 또는 Fcγllla)로의 결합이 증진된 Fc에 연결될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 가변 영역은, 전형적으로 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존성 세포성 세포독성을 변경시키기 위해 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc에 연결될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 항체는 항체의 하나 이상의 기능적 특성을 변경시키기 위해 화학적으로 변형될 수 있거나(예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 그의 글리코실화가 변경되도록 변형될 수 있다. 각각의 이들 구현예가 하기에 추가로 상세하게 기재된다. Fc 영역에서의 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 넘버링이다.
Fc 영역은 불변 영역의 단편, 유사체, 변이체, 돌연변이체 또는 유도체를 포함하는, 면역글로불린, 바람직하게는 인간 면역글로불린의 불변 영역으로부터 유래된 도메인을 포괄한다. 적합한 면역글로불린은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 및 다른 부류, 예컨대 IgA, IgD, IgE 및 IgM을 포함한다. 면역글로불린의 불변 영역은 면역글로불린 C-말단 영역에 상동성인 자연-발생 또는 합성으로-생성된 폴리펩티드로 정의되고, CH1 도메인, 힌지, CH2 도메인, CH3 도메인 또는 CH4 도메인을 개별적으로 또는 조합으로 포함할 수 있다.
면역글로불린의 불변 영역은 Fc 수용체(FcR) 결합 및 보체 고정을 비롯한 많은 중요한 항체 기능을 담당한다. IgA, IgG, IgD, IgE, IgM으로서 분류되는, 중쇄 불변 영역의 5가지의 주요 부류가 존재하며, 이들 각각은 아이소타입에 의해 지정된 특징적인 이펙터 기능을 갖는다. 예를 들어, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 알려진 4가지의 하위부류로 분류된다. Ig 분자는 세포 수용체의 다중 부류와 상호작용한다. 예를 들어 IgG 분자는 항체의 IgG 부류에 특이적인 Fcγ 수용체(FcγR)의 3가지 부류, 즉 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII과 상호작용한다. FcγR 수용체로의 IgG의 결합을 위한 중요한 서열은 CH2 및 CH3 도메인에 위치하는 것으로 보고되었다. 항체의 혈청 반감기는 Fc 수용체(FcR)에 결합하는 항체의 능력에 의해 영향을 받는다.
특정 구현예에서, Fc 영역은 변이체 Fc 서열, 예를 들어, 모 Fc 서열(예를 들어, 변이체를 생성하기 위해 후속적으로 변형되는, 비변형된 Fc 폴리펩티드)에 비해 (예를 들어, 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입에 의해) 변형되어 바람직한 구조적 특징 및/또는 생물학적 활성을 제공하는 Fc 서열이다.
예를 들어, (a) 증가 또는 감소된 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); (b) 증가 또는 감소된 보체 매개 세포독성(CDC); (c) C1q에 대한 증가 또는 감소된 친화성 및/또는 (d) 모 Fc에 비해 Fc 수용체에 대한 증가 또는 감소된 친화성을 갖는 Fc 변이체를 생성하기 위해 Fc 영역에서 변형시킬 수 있다. 이러한 Fc 영역 변이체는 일반적으로 Fc 영역에서 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함할 것이다. 아미노산 변형의 조합이 특히 바람직한 것으로 고려된다. 예를 들어, 변이체 Fc 영역은, 예를 들어 본원에 확인된 특정 Fc 영역 위치의 내에 2, 3, 4, 5개 등의 치환을 포함할 수 있다.
변이체 Fc 영역은 이황화 결합 형성에 수반되는 아미노산이 제거되거나 다른 아미노산으로 대체된 서열 변경을 포함할 수 있다. 이러한 제거는 본원에 기재된 항체를 생성하는데 사용되는 숙주 세포 내에 존재하는 다른 시스테인-함유 단백질과의 반응을 회피할 수 있다. 심지어 시스테인 잔기가 제거되는 경우에, 단일 쇄 Fc 도메인은 함께 비-공유적으로 결합되는 이량체 Fc 도메인을 여전히 형성할 수 있다. 다른 구현예에서, Fc 영역은 선택된 숙주 세포와 보다 더 상용성이도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 프롤린 이미노펩티다제와 같은 에스케리키아 콜라이(E. coli) 내의 소화 효소에 의해 인식될 수 있는 전형적인 고유 Fc 영역의 N-말단 근처의 PA 서열을 제거할 수 있다. 다른 구현예에서, Fc 도메인 내의 하나 이상의 글리코실화 부위가 제거될 수 있다. 전형적으로 글리코실화되는 잔기(예를 들어, 아스파라긴)는 세포용해 반응을 부여할 수 있다. 이러한 잔기는 결실되거나 비글리코실화되는 잔기(예를 들어, 알라닌)로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, 보체와의 상호작용에 수반되는 부위, 예컨대 C1q 결합 부위는 Fc 영역으로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1의 EKK 서열을 결실하거나 치환할 수 있다. 특정 구현예에서, Fc 수용체로의 결합에 영향을 미치는 부위, 바람직하게는 샐비지 수용체 결합 부위 이외의 부위는 제거될 수 있다. 다른 구현예에서, Fc 영역은 ADCC 부위를 제거하도록 변형될 수 있다. ADCC 부위는 해당 분야에 공지되어 있으며; 예를 들어, IgG1 내 ADCC 부위에 관하여 문헌[Molec. Immunol. 29 (5): 633-9 (1992)]을 참조한다. 변이체 Fc 도메인의 구체적 예는, 예를 들어, WO 97/34631호 및 WO 96/32478호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, Fc의 힌지 영역이 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경, 예를 들어 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 Bodmer 등의 미국 특허 제5,677,425호에 추가로 기재되어 있다. Fc의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해 변경된다. 일 구현예에서, 항체의 Fc 힌지 영역을 돌연변이시켜, 항체의 생물학적 반감기를 감소시킨다. 보다 구체적으로, 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입되어, 항체가 고유 Fc-힌지 도메인 스타필로코컬 단백질 A(SpA) 결합에 비해 손상된 SpA 결합을 갖게 된다. 이러한 접근법은 Ward 등의 미국 특허 제6,165,745호에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 구현예에서, Fc 영역은 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체하여, 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시킴으로써 변경된다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 항체가 이펙터 리간드에 대하여 변경된 친화성을 갖지만, 모체 항체의 항원-결합 능력을 유지하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화성이 변경되는 이펙터 리간드는 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 CI 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 둘 모두 Winter 등의 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산은 항체가 변경된 Clq 결합 및/또는 감소되거나 제거된 보체 의존적 세포독성(CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 Idusogie 등의 미국 특허 제6,194,551호에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 변경시켜, 그에 의해, 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킨다. 이러한 접근법은 Bodmer 등의 PCT 공개 WO 94/29351호에 추가로 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 하기의 위치에서 하나 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 Fc 영역을 변형시켜, 항체 의존적 세포성 세포독성(ADCC)을 증가시키고/증가시키거나 Fcγ 수용체에 대한 친화성을 증가시킬 수 있다: 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241 , 243, 244, 245, 247, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 313, 315, 320, 322, 324, 325, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 433, 434, 435, 436, 437, 438 또는 439. 예시적인 치환은 236A, 239D, 239E, 268D, 267E, 268E, 268F, 324T, 332D 및 332E를 포함한다. 예시적인 변이체는 239D/332E, 236A/332E, 236A/239D/332E, 268F/324T, 267E/268F, 267E/324T 및 267E/268F7324T를 포함한다. FcγR 및 보체 상호작용을 증진시키기 위한 다른 변형은 치환 298 A, 333A, 334A, 326A, 2471, 339D, 339Q, 280H, 290S, 298D, 298V, 243L, 292P, 300L, 396L, 3051 및 396L을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 및 다른 변형은 문헌[Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691]에서 검토되어 있다.
Fcγ 수용체로의 결합을 증가시키는 Fc 변형은 Fc 영역의 아미노산 위치 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 279, 280, 283, 285, 298, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 312, 315, 324, 327, 329, 330, 335, 337, 3338, 340, 360, 373, 376, 379, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439 중 임의의 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함하며, Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카바트(WO00/42072호)에서와 같은 EU 인덱스의 넘버링이다.
Fes에 대하여 이루어질 수 있는 다른 Fc 변형은 FcγR 및/또는 보체 단백질으로의 결합을 감소시키거나 제거하여, 그에 의해, Fc-매개 이펙터 기능, 예컨대 ADCC, ADCP 및 CDC를 감소 또는 제거하는 것이다. 예시적인 변형은 위치 234, 235, 236, 237, 267, 269, 325 및 328에서의 치환, 삽입 및 결실을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 예시적인 치환은 234G, 235G, 236R, 237K, 267R, 269R, 325L 및 328R을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. Fc 변이체는 236R/328R을 포함할 수 있다. FcyR 및 보체 상호작용을 감소시키기 위한 다른 변형은 치환 297A, 234A, 235A, 237A, 318A, 228P, 236E, 268Q, 309L, 330S, 331 S, 220S, 226S, 229S, 238S, 233P 및 234V, 뿐만 아니라 돌연변이적 또는 효소적 수단에 의한 또는 단백질을 글리코실화하지 않는 유기체, 예컨대 박테리아에서의 생산에 의한 위치 297에서의 글리코실화의 제거를 포함한다. 이들 및 다른 변형은 문헌[Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691]에 검토되어 있다.
임의로, Fc 영역은 당업자에게 공지된 추가의 및/또는 대안적 위치에서 비-자연 발생 아미노산 잔기를 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,624,821호; 제6,277,375호; 제6,737,056호; 제6,194,551호; 제7,317,091호; 제8,101,720호; PCX 특허 공개 WO 00/42072호; WO 01/58957호; WO 02/06919호; WO 04/016750호; WO 04/029207호; WO 04/035752호; WO 04/074455호; WO 04/099249호; WO 04/063351호; WO 05/070963호; WO 05/040217호, WO 05/092925호 및 WO 06/0201 14호 참조).
억제 수용체 FcγRllb에 대한 친화성을 증진시키는 Fc 변이체가 또한 사용될 수 있다. 이러한 변이체는, 예를 들어 B 세포 및 단핵구를 포함한 FcγRllb+ 세포와 관련된 면역-조절 활성을 갖는 Fc 융합 단백질을 제공할 수 있다. 일 구현예에서, Fc 변이체는 하나 이상의 활성화 수용체에 비해 FcγRllb에 대해 선택적으로 증진된 친화성을 제공한다. FcγRllb에 대한 결합을 변경시키기 위한 변형은 EU 인덱스에 따라 234, 235, 236, 237, 239, 266, 267, 268, 325, 326, 327, 328 및 332로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 하나 이상의 변형을 포함한다. FcγRllb 친화성을 증진시키기 위한 예시적인 치환은 234D, 234E, 234F, 234W, 235D, 235F, 235R, 235Y, 236D, 236N, 237D, 237N, 239D, 239E, 266M, 267D, 267E, 268D, 268E, 327D, 327E, 328F, 328W, 328Y 및 332E를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환은 235Y, 236D, 239D, 266M, 267E, 268D, 268E, 328F, 328W 및 328Y를 포함한다. FcyRllb에 대한 결합을 증진시키기 위한 다른 Fc 변이체는 235Y/267E, 236D/267E, 239D/268D, 239D/267E, 267E/268D, 267E/268E 및 267E/328F를 포함한다.
Fc 영역의 그의 리간드에 대한 친화성 및 결합 특성은 해당 분야에 공지된 다양한 시험관내 검정 방법(생화학 또는 면역학 기반 검정)에 의해 결정될 수 있고, 이는 평형화 방법(예를 들어, 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA) 또는 방사선면역검정(RIA)) 또는 반응속도론(예를 들어, 비아코어 분석), 및 다른 방법, 예컨대 간접 결합 검정, 경쟁적 억제 검정, 형광 공명 에너지 전달(FRET), 겔 전기영동 및 크로마토그래피(예를 들어, 겔 여과)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 및 다른 방법은 검사되는 성분 중 하나 이상에 대한 표지를 이용할 수 있고/있거나, 발색, 형광, 발광, 또는 동위원소 표지를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 검출 방법을 사용할 수 있다. 결합 친화성 및 반응속도론의 상세한 설명은 항체-면역원 상호작용에 초점을 맞춘 문헌[Paul, W. E., ed., Fundamental immunology, 4th Ed., Lippincott-Raven, Philadelphia (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
특정 구현예에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키기 위해 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 이는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합 친화성을 증가시킴으로 행해질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,277,375호에 기재된 바와 같이, 하기 잔기 중 하나 이상이 돌연변이될 수 있다: 252, 254, 256, 433, 435, 436. 구체적인 예시적 치환은 하기 중 하나 이상을 포함한다: T252L, T254S 및/또는 T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 Presta 등의 미국 특허 제5,869,046호 및 제6,121,022호에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취한 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다. FcRn에 대한 결합을 증가시키고/증가시키거나 약동학적 특성을 개선시키는 다른 예시적인 변이체는 위치 259, 308, 428 및 434에서의 치환을 포함하고, 이는 예를 들어 2591, 308F, 428L, 428M, 434S, 4341 1. 434F, 434Y 및 434X1을 포함한다. FcRn에 대한 Fc 결합을 증가시키는 다른 변이체는 하기를 포함한다: 250E, 250Q, 428 L, 428F, 250Q/428L(문헌[Hinton et al,, 2004, J. Biol. Chem. 279(8): 6213-6216], 문헌[Hinton et al. 2006 Journal of Immunology 176:346-356]), 256A, 272A, 286A, 305A, 307A, 307Q, 31 1A, 312A, 376A, 378Q, 380A, 382A, 434A(문헌[Shields et al, Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(9):6591-6604]), 252F, 252T, 252Y, 252W, 254T, 256S, 256R, 256Q, 256E, 256D, 256T, 309P, 31 1 S, 433R, 433S, 4331, 433P, 433Q, 434H, 434F, 434Y, 252Y/254T/256E, 433K/434F/436H, 308T/309P/311S(문헌[Dall'Acqua et al. Journal of Immunology, 2002, 169:5171-5180], 문헌[Dall'Acqua et al., 2006, Journal of Biological Chemistry 281:23514-23524]). FcRn 결합을 조정하기 위한 다른 변형은 문헌[Yeung et al., 2010, J Immunol, 182:7663-7671]에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 특정 생물학적 특징을 갖는 하이브리드 IgG 아이소타입이 사용될 수 있다. 예를 들어, CH2 및/또는 CH3 영역 내 IgG1 위치를 2가지의 아이소타입이 상이한 위치에서 IgG3으로부터의 아미노산으로 치환함으로써 IgG1/IgG3 하이브리드 변이체를 구축할 수 있다. 그에 따라, 하나 이상의 치환, 예를 들어 274Q, 276K, 300F, 339T, 356E, 358M, 384S, 392N, 397M, 4221, 435R 및 436F를 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체가 구축될 수 있다. 본원에 기재된 다른 구현예에서, CH2 및/또는 CH3 영역 내 IgG2 위치를 2가지의 아이소타입이 상이한 위치에서의 IgG1으로부터의 아미노산으로 치환함으로써 IgG1/IgG2 하이브리드 변이체를 구축할 수 있다. 따라서 하나 이상의 치환, 예를 들어 하기 아미노산 치환: 233E, 234L, 235L, -236G(위치 236에서의 글리신의 삽입을 지칭함) 및 321 h 중 하나 이상을 포함하는 하이브리드 변이체 IgG 항체가 구축될 수 있다.
또한, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 맵핑되어 있으며, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되어 있다(문헌[Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특정 돌연변이는 FcγRIII에 대한 결합을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 추가적으로, 하기의 조합 돌연변이체가 FcγRIII 결합을 개선시키는 것으로 밝혀졌다: T256A/S298A, S298A/E333A,
S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A는 증진된 FcγRIIIa 결합 및 ADCC 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(문헌[Shields et al., 2001]). FcγRIIIa에 대해 강력하게 증진된 결합을 갖는 다른 IgG1 변이체가 확인되었으며, 이에는 S239D/I332E를 갖는 변이체가 포함되며,
S239D/I332E/A330L 돌연변이는 사이노몰거스 원숭이에서 FcγRIIIa에 대한 친화성의 가장 큰 증가, FcγRIIb 결합의 감소, 및 강력한 세포독성 활성을 보였다(문헌[Lazar et al., 2006]). 알렘투주맙(CD52-특이적), 트라스투주맙(HER2/neu-특이적), 리툭시맙(CD20-특이적), 및 세툭시맙(EGFR-특이적)과 같은 항체로의 삼중 돌연변이의 도입은 시험관내에서 매우 증진된 ADCC 활성으로 해석되었고, S239D/I332E 변이체는 원숭이에서 B 세포를 고갈시키는 증진된 능력을 나타내었다(문헌[Lazar et al., 2006]). 또한, B 세포 악성종양 및 유방암 모델에서, 인간 FcγRIIIa를 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 FcγRIIIa로의 증진된 결합 및 동시에 증진된 ADCC 활성을 나타내는 L235V, F243L, R292P, Y300L 및 P396L 돌연변이를 함유하는 IgG1 돌연변이체가 확인된 바 있다(문헌[Stavenhagen et al., 2007]; 문헌[Nordstrom et al., 2011]). 사용될 수 있는 다른 Fc 돌연변이체는 S298A/E333A/L334A, S239D/I332E, S239D/I332E/A330L, L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L 및 M428L/N434S를 포함한다
특정 구현예에서, FcγR에 대해 감소된 결합을 갖는 Fc가 선택된다. 감소된 FcγR 결합을 갖는 예시적인 Fc, 예를 들어 IgG1 Fc는 하기 3개의 아미노산 치환: L234A, L235E 및 G237A를 포함한다.
특정 구현예에서, 감소된 보체 고정을 갖는 Fc가 선택된다. 감소된 보체 고정을 갖는 예시적인 Fc, 예를 들어 IgG1 Fc는 하기의 2개의 아미노산 치환: A330S 및 P331S를 갖는다.
특정 구현예에서, 이펙터 기능을 본질적으로 갖지 않는, 즉 FcγR에 대해 감소된 결합 및 감소된 보체 고정을 갖는 Fc가 선택된다. 무이펙터인 예시적인 Fc, 예를 들어, IgG1 Fc는 하기 5개의 돌연변이: L234A, L235E, G237A, A330S 및 P331S를 포함한다.
IgG4 불변 도메인을 사용하는 경우에, IgG1의 힌지 서열을 모방함으로써 IgG4 분자를 안정화하는 치환 S228P를 포함시키는 것이 통상적으로 바람직하다.
특정 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자를 조작하여 CH3 도메인을 각각의 변형된 항체 또는 이의 단편의 힌지 부위에 직접 융합시킬 수 있는 것을 주목할 것이다. 다른 작제물에서, 힌지 영역과 변형된 CH2 및/또는 CH3 도메인 사이에 펩티드 스페이서가 삽입될 수 있다. 예를 들어, CH2 도메인이 결실되고, 남은 CH3 도메인(변형되거나 변형되지 않음)이 5 내지 20개의 아미노산 스페이서를 이용하여 힌지 부위에 연결된 적합한 작제물이 발현될 수 있다. 이러한 스페이서를 첨가하여, 예를 들어, 불변 도메인의 조절 요소를 자유롭고 접근가능하게 유지하거나, 또는 힌지 부위를 유연성으로 유지할 수 있다. 그러나, 아미노산 스페이서는 일부 경우에 면역원성인 것으로 판명되어, 작제물에 대해 원치 않는 면역 반응을 유발할 수 있는 것을 주목해야 한다. 따라서, 특정 양태에서, 작제물에 첨가되는 임의의 스페이서는 상대적으로 비-면역원성이거나, 또는 심지어 변형된 항체의 원하는 생화학적 품질을 유지하도록 전부 생략될 수 있다.
전체 불변 영역 도메인의 결실 이외에도, 본원에 개시된 결합 분자가 소수의 또는 심지어 단일 아미노산의 부분적 결실 또는 치환에 의해 변형될 수 있는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, CH2 도메인의 선택된 영역의 단일 아미노산의 돌연변이는 실질적으로 Fc 결합을 감소시켜 종양 국소화를 증가시키기에 충분할 수 있다. 또한, 상기에 시사된 바와 같이, 개시된 결합 분자의 불변 영역을 초래된 작제물의 프로파일을 증진시키는 하나 이상의 아미노산의 돌연변이 또는 치환을 통해 변형시킬 수 있다. 이러한 점에서, 변형된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 입체형태 및 면역원성 프로파일을 실질적으로 유지하면서, 보존된 결합 부위(예를 들어, Fc 결합)에 의해 제공되는 활성을 파괴하는 것이 가능하다. 특정 양태는 이펙터 기능의 감소와 같은 요망되는 특징을 증진시키거나 더 많은 치료제 또는 진단제 부착을 제공하기 위한 불변 영역으로의 하나 이상의 아미노산의 부가를 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, 선택된 불변 영역 도메인으로부터 유래된 특정 서열이 삽입 또는 복제될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항체의 글리코실화가 변형된다. 예를 들어, 비-글리코실화된 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체는 글리코실화가 결여됨). 글리코실화를 변경하여, 예를 들어 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 항체 서열 내에 하나 이상의 글리코실화 부위를 변경함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 발생시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 행하여 그 부위에서 글리코실화를 제거할 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법은 Co 등의 미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
불변 영역의 N297 상에서의 글리코실화는 아미노산 잔기(예를 들어, 글리코실화된 아미노산 잔기 또는 인접 아미노산 잔기) 중 하나 이상을 또 다른 잔기, 예를 들어, N297A, S298G, T299A 또는 그의 임의의 조합으로 돌연변이시킴으로써 방지될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 글리코실화 유형을 갖는 항체, 예컨대 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화 항체 또는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증된 바 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 관련 기술분야에 기재되어 있고, 본원에 기재된 재조합 항체를 발현시켜 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하기 위한 숙주 세포로서 사용할 수 있다. 예를 들어, Hanai 등의 EP 1,176,195호는 푸코실 트랜스퍼라제를 인코딩하는, 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재하며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 저푸코실화를 나타낸다. Presta의 PCT 공개 WO 03/035835호는 푸코스를 Asn(297)-연결된 탄수화물에 부착시키는 능력이 감소되어, 또한 숙주 세포에서 발현된 항체를 저푸코실화시키는 변이체 CHO 세포주, Lec13 세포를 기재한다(또한, 문헌[Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). Umana 등의 PCT 공개 WO 99/54342호는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제(예를 들어, 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재하며, 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내고 이는 항체의 증가된 ADCC 활성을 발생시킨다(또한, 문헌[Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조).
본원에 기재된 항체의 또 다른 변형은 PEG화이다. 항체는 예를 들어, 항체의 생물학적(예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해, 항체 또는 그의 단편은 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되도록 하는 조건 하에 PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응된다. 바람직하게는, PEG화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는데 사용되는 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 구현예에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화된 항체이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 기재된 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, Nishimura 등의 EP 0 154 316호 및 Ishikawa 등의 EP 0 401 384호를 참조한다.
V. 면역컨쥬게이트 및 융합 단백질
또한, 본 개시는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항체)(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 중 임의의 것을 포함하는 면역컨쥬게이트를 제공한다. 일 양태에서, 면역컨쥬게이트는 작용제에 연결된 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 부분을 포함한다. 하나의 특정 양태에서, 면역컨쥬게이트는 작용제(예를 들어, 치료제 또는 진단제)에 연결된 본원에 개시된 이중특이적 분자를 포함한다.
따라서, 본 개시는 본원에 개시된 항-FIX에 기초한, 본원에 개시된 항-FX에 기초한 또는 본원에 개시된 이중특이적 항체, 예를 들어, 항-FIX 특이성 및 항-FX 특이성을 포함하는 이중특이적 항체에 기초한 면역컨쥬게이트를 제공한다.
일부 양태에서, 면역컨쥬게이트는 적어도 하나의 치료제 또는 진단제에 컨쥬게이트된 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 중 임의의 것을 포함한다. 일부 양태에서, 면역컨쥬게이트는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 폴리펩티드 사슬 내의 아미노산 또는 측쇄와, 치료적 또는 진단적 모이어티 사이에 삽입될 수 있는 적어도 하나의 선택적인 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 스페이서는 펩티드 스페이서이며, 다른 양태에서, 적어도 하나의 스페이서는 비-펩티드 스페이서이다. 일부 양태에서, 스페이서는 불안정성, 예컨대 산 불안정성 스페이서(예를 들어, 하이드라진)이다. 다른 양태에서, 스페이서는 효소 절단 가능한 펩티드, 예를 들어, 절단 가능한 디펩티드이다. 일부 양태에서, 스페이서는 절단 불가능한(가수분해적으로 안정한), 예를 들어, 티오에테르 스페이서 또는 입체장애 디술피드 스페이서이다.
일부 양태에서, 면역컨쥬게이트는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치료적 또는 진단적 모이어티를 포함한다. 일부 양태에서, 모든 치료적 또는 진단적 모이어티는 동일하다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 치료적 또는 진단적 모이어티는 나머지와 상이하다. 일부 양태에서, 모든 치료적 또는 진단적 모이어티는 상이하다. 일부 양태에서, 모든 스페이서(예를 들어, 펩티드 및/또는 비-펩티드 스페이서)는 동일하다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 스페이서는 나머지와 상이하다. 또 다른 양태에서, 모든 스페이서는 상이하다.
일부 양태에서, 각각의 치료적 또는 진단적 모이어티는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 FC 영역 내의 특정 위치의 아미노산의 측쇄에 화학적으로 컨쥬게이트된다.
일부 양태에서, Fc 영역 내의 특정 위치는 239, 248, 254, 258, 273, 279, 282, 284, 286, 287, 289, 297, 298, 312, 324, 326, 330, 335, 337, 339, 350, 355, 356, 359, 360, 361, 375, 383, 384, 389, 398, 400, 413, 415, 418, 422, 435, 440, 441, 442, 443, 446, 위치 239와 240 사이의 삽입 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 아미노산 위치 넘버링은 카바트에 제시된 EU 인덱스에 따른다.
일부 양태에서, 치료적 또는 진단적 모이어티가 컨쥬게이트되는 아미노산 측쇄는 설프하이드릴 측쇄, 예를 들어, 시스테인 아미노산의 설프하이드릴 기이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 치료적 또는 진단적 모이어티는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 Fc 영역의 외측의 위치에 위치한 아미노산의 측쇄에 화학적으로 컨쥬게이트된다.
일부 양태에서, 모든 치료적 또는 진단적 모이어티는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 Fc 영역의 외측의 위치에 위치한 아미노산의 측쇄에 화학적으로 컨쥬게이트된다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 치료적 또는 진단적 모이어티는 해당 분야에 알려져 있는 재조합 기법을 사용하여 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 폴리펩티드 사슬 내로 유전적으로 혼입된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 면역컨쥬게이트는 본원에 개시된 항체 또는 결합 분자를 손상 부위에 표적화하는 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 손상 부위에 항체 또는 결합 분자를 표적화하는 모이어티는 혈소판 표적화 모이어티, 예를 들어, 혈소판 표적화 모이어티를 포함한다.
본원에 개시된 면역컨쥬게이트는 또 다른 분자(예를 들어, 펩티드, 소 약물 분자, 검출 가능한 분자 등)에 (예를 들어, 화학적으로 또는 재조합적으로) 연결되거나, 유도체화된 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 중 적어도 하나를 포함한다. 일반적으로, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 특이적인 항원 결합 부위(예를 들어, FIXa 상의 에피토프 및/또는 FXz 상의 에피토프)로의 그들의 결합이 유해하게 영향을 받지 않도록, 예를 들어, 화학적 또는 효소적 유도체화, 유전적 융합 또는 표지화에 의해 유도체화된다.
따라서, 본 개시의 결합 분자는 온전한 및 변형된 형태의 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 그의 항원 결합 부분은 하나 이상의 다른 분자적 엔티티, 예컨대, 약제, 검출제 및/또는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)와 또 다른 분자(예컨대 스트렙트아비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 (화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유적 회합에 의해 또는 다르게) 기능적으로 연결될 수 있다.
유도체화된 분자의 하나의 유형은 2개 이상의 분자적 엔티티, 예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)와 치료적 모이어티를 가교 결합시켜 생성할 수 있다. 적절한 가교결합제로는 이종이기능성, 즉 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 상이한 반응성 기를 갖는 가교결합제(예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르); 또는 동종이기능성을 갖는 가교결합제(예를 들면, 디석신이미딜 수버레이트)를 포함한다. 이러한 가교결합제는 예를 들면, 피어스 케미칼 컴퍼니(Pierce Chemical Company, 미국 일리노이주 록포드)로부터 입수 가능하다. 추가적인 이기능성 커플링제에는 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티올) 프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트, 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이기능성 유도체(예컨대, 디메틸 아디피미데이트 HCL), 활성 에스테르(예컨대, 디석신이미딜 수버레이트), 알데히드(예컨대, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예컨대, 톨리엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예컨대, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)이 포함된다.
유도체화된 분자의 또 다른 유형은 검출 가능한 표지를 도입함으로써 생성할 수 있다. 유용한 검출제로는 형광 화합물(예를 들면, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 파이코에리쓰린, 란타나이드 인광체 등), 검출에 유용한 효소(예를 들면, 호스래디쉬 퍼록시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제, 글루코스 옥시다제 등), 이차 레포터에 의해 인식되는 에피토프(예를 들면, 류신 지퍼 쌍 서열, 이차 항체에 대한 결합 자리, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등)를 포함한다. 일부 양태에서, 검출 가능한 표지는 적어도 하나의 스페이서 아암에 의해 부착될 수 있다. 스페이서 아암은 잠재적인 입체 장해를 감소시키기 위해 다양한 길이를 가질 수 있다.
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 또한 예를 들어, 진단 목적을 위하여 방사성 표지로 표지될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 결합 분자는 화학적 기, 예를 들면, 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 메틸 기, 에틸 기 또는 탄수화물 기로 유도체화될 수도 있다. 이들 기는 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 생물학적 특성을 개선하는 데, 예컨대, 혈청 반감기를 증가시키거나 조직 결합을 증가시키는 데에 유용할 수 있다.
VI. 핵산, 발현 벡터 및 세포
또한, 본 개시는 본원에 개시된 결합 분자, 예를 들어, 본원에 개시된 항체 또는 결합 분자 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산을 제공한다. 일부 양태에서, 핵산은 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 본원에 개시된 이중특이적 또는 다중특이적 분자(예를 들어, 항체)의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 인코딩한다. 본 개시의 폴리뉴클레오티드는 RNA 형태 또는 DNA 형태로 존재할 수 있다. DNA는 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA를 포함하고; 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있고, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티-센스) 가닥일 수 있다. 특정 양태에서, DNA는 비-자연-발생 재조합 항체를 생성하기 위해 사용되는 cDNA이다. 일부 양태에서, RNA는 그를 필요로 하는 대상체로의 투여 후에, 본원에 개시된 결합 분자를 발현할 수 있는 mRNA이다. 일부 양태에서, mRNA의 발현은 생체 내에서 이루어질 수 있다. 또한, mRNA 발현은 시험관내 또는 생체외에서 이루어질 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)를 인코딩하는 mRNA는 예를 들어, 변형된 뉴클레오시드간 연결기(예를 들어, 포스포로티오에이트) 또는 변형된 염기(예를 들어, 슈도우리딘, 티오우리딘 등)를 포함하도록 화학적으로 변형될 수 있다.
특정 양태에서, 폴리뉴클레오티드가 단리된다. 특정 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 실질적으로 순수하다. 특정 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 예를 들면, 숙주 세포로부터의 폴리펩티드의 발현 및 분비에 도움을 주는 폴리뉴클레오티드(천연 또는 이종)(예를 들면, 세포로부터 폴리펩티드의 수송을 조절하기 위한 분비 서열로서 작용하는 리더 서열)에 동일한 판독 프레임으로 융합된, 성숙 폴리펩티드에 대한 코딩 서열을 포함한다. 리더 서열을 가진 폴리펩티드는 프레단백질이고, 폴리펩티드의 성숙 형태를 형성하기 위해 숙주 세포에 의해 절단되는 리더 서열을 가질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 성숙 단백질 + 추가적인 아미노산 잔기, 예를 들어, 5' 아미노산 잔기인 결합 단백질 프로단백질을 인코딩할 수도 있다. 특정 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 특정 숙주 세포을 위하여 코돈 사용을 최적화하도록 변경된다.
특정 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 동일한 리딩 프레임 내에서 예를 들어, 인코딩된 폴리펩티드의 정제를 가능하게 하는 이종 마커 서열에 융합된 성숙 결합 분자, 예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 그의 항원-결합 단편에 대한 코딩 서열을 포함한다.
예를 들어, 마커 서열은 박테리아 숙주의 경우 마커에 융합된 성숙 폴리펩티드의 정제를 제공하기 위해 예를 들어, pQE-9 벡터에 의해 공급된 헥사-히스티딘(His6) 태그일 수 있다. 다른 양태에서, 마커 서열은 포유동물 숙주(예를 들어, COS-7 세포)가 사용될 때 예를 들어, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유래된 헤마글루티닌(HA) 태그일 수 있다.
본 개시는 추가로 예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 본원에 개시된 항-FIX, 항-FX 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 단편, 유사체 및 유도체를 인코딩하는 기재된 폴리뉴클레오티드의 변이체에 관한 것이다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 코딩 영역, 비-코딩 영역 또는 둘 모두에 변경을 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 침묵 치환, 추가 또는 결실을 생성하나, 인코딩된 폴리펩티드의 성질 또는 활성을 변경시키지 않는 변경을 함유한다. 일부 양태에서, 뉴클레오티드 변이체는 유전 코드의 축퇴성으로 인한 침묵 치환에 의해 생성된다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 다양한 이유로, 예를 들면, 특정 숙주를 위한 코돈 발현을 최적화하기 위해(인간 mRNA 내의 코돈을 박테리아 숙주, 예컨대, 에스케리키아 콜라이에 의해 선호되는 코돈으로 바꾸기 위해) 생성될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자 또는 그의 항원-결합 단편을 인코딩하는 DNA 서열은 예를 들어, 올리고뉴클레오티드 합성기를 이용한 화학적 합성에 의해 구축될 수 있다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 원하는 폴리펩티드의 아미노산 서열, 및 관심 있는 재조합 폴리펩티드가 생성될 숙주 세포에서 유리한 코돈의 선택을 기초로 설계될 수 있다. 표준 방법을 적용하여 관심 있는 단리된 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열을 합성할 수 있다. 예를 들면, 완전한 아미노산 서열을 사용하여 역번역된(backtranslated) 유전자를 구축할 수 있다. 또한, 특정 단리된 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 DNA 올리고머를 합성할 수 있다. 예를 들면, 원하는 폴리펩티드의 일부를 코딩하는 여러 작은 올리고뉴클레오티드를 합성한 후 라이게이션시킬 수 있다. 개별 올리고뉴클레오티드는 전형적으로 상보적 어셈블리를 위한 5' 또는 3' 오버행을 함유한다.
또한, 본원에 개시된 핵산 분자 중 하나 이상을 포함하는 발현 벡터 또는 발현 벡터의 조합이 제공된다. 일단 (예를 들어, 합성, 위치-지정 돌연변이유발 또는 또 다른 방법에 의해) 조립되면, 관심있는 특정 단리된 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 발현 벡터 내로 삽입하고, 임의로 요망되는 숙주에서의 단백질의 발현에 적절한 발현 제어 서열에 작동 가능하게 연결시킨다. 적절한 조립은, 뉴클레오티드 시퀀싱, 제한 맵핑 및 적합한 숙주에서의 생물학적 활성 폴리펩티드의 발현에 의해 확인될 수 있다. 해당 분야에 널리 공지된 바와 같이, 숙주에서 트랜스펙션된 유전자의 높은 발현 수준을 수득하기 위하여, 유전자를 선택된 발현 숙주에서 기능성인 전사 및 번역 발현 제어 서열에 작동 가능하게 연결할 수 있다.
특정 양태에서, 재조합 발현 벡터를 사용하여 본원에 개시된 결합 분자를 인코딩하는 DNA를 증폭하고 발현시킨다. 재조합 발현 벡터는 포유동물, 미생물, 바이러스 또는 곤충 유전자로부터 유래된 적합한 전사 또는 번역 조절 요소에 작동 가능하게 연결된, 본원에 개시된 결합 분자 또는 그의 항원-결합 단편의 폴리펩티드 쇄를 인코딩하는 합성 또는 cDNA 유래의 DNA 단편을 가진, 복제 가능한 DNA 작제물이다.
전사 단위는 일반적으로 본원에 상세히 기재되는 바와 같이, (1) 유전자 발현에서 조절 역할을 갖는 유전자 요소 또는 요소들, 예를 들어 전사 프로모터 또는 인핸서, (2) mRNA로 전사되고 단백질로 번역되는 구조적 또는 코딩 서열, 및 (3) 적절한 전사 및 번역 개시 및 종결 서열의 조립을 포함한다. 그러한 조절 요소에는 전사를 제어하는 오퍼레이터 서열이 포함될 수 있다.
보통 복제 원점에 의해 부여되는 숙주에서의 복제 능력, 및 형질전환체의 인식을 용이하게 하기 위한 선택 유전자가 추가로 혼입될 수 있다. DNA 영역은 그들이 서로에 기능적으로 관련되는 경우, 작동 가능하게 연결된 것이다. 예를 들어, 신호 펩티드에 대한 DNA(분비 리더)가 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전구체로 발현되는 경우 그것은 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동 가능하게 연결된 것이거나; 프로모터가 서열의 전사를 제어하는 경우, 프로모터는 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 것이거나; 또는 리보솜 결합 부위가 번역이 이루어지도록 위치된 경우, 리보솜 결합 부위가 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 것이다. 일반적으로, 작동 가능한 연결은 인접한 것을 의미하며, 분비 리더의 경우, 이는 인접하며, 리딩 프레임 내인 것을 의미한다. 효모 발현 시스템에서 사용하도록 의도된 구조적 요소에는 숙주 세포에 의한 번역된 단백질의 세포외 분비를 가능하게 하는 리더 서열이 포함된다. 대안적으로, 재조합 단백질이 리더 또는 수송 서열 없이 발현되는 경우, 그것은 N-말단 메티오닌 잔기를 포함할 수 있다. 이 잔기는 임의로 이후에 발현되는 재조합 단백질로부터 절단되어 최종 산물을 제공할 수 있다.
발현 조절 서열 및 발현 벡터의 선택은 숙주의 선택에 따라 달라질 것이다. 매우 다양한 발현 숙주/벡터 조합이 사용될 수 있다. 진핵 숙주를 위한 유용한 발현 벡터로는, 예를 들어, SV40, 소 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 거대세포바이러스 유래의 발현 제어 서열을 포함하는 벡터가 포함된다. 박테리아 숙주용으로 유용한 발현 벡터로는, 알려져 있는 박테리아 플라스미드, 예컨대, pCR1, pBR322, pMB9 및 그들의 유도체를 비롯한 에스케리키아 콜라이 유래의 플라스미드, 보다 넓은 숙주 범위의 플라스미드, 예컨대 M13 및 사상 단일-가닥 DNA 파지가 포함된다.
또한, 본 개시는 본원에 개시된 핵산 또는 핵산들, 또는 본원에 개시된 발현 벡터 또는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 일부 양태에서, 세포는 본원에 개시된 발현 세포 또는 벡터로 형질전환된다. 일부 양태에서, 세포는 재조합 발현을 위한 숙주 세포이며, 예를 들어, 일부 양태에서, 숙주 세포는 원핵 세포, 진핵 세포, 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포, 진균 세포, 효모 세포, Sf9 세포, 포유동물 세포, 조류 세포, 곤충 세포, CHO 세포, HEK 세포 또는 COS 세포이다. 원핵생물은 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들면, 에스케리키아 콜라이 또는 바실러스를 포함한다. 고등 진핵세포는 아래에 기술된 포유동물 기원의 확립된 세포주를 포함한다. 세포 무함유 번역 시스템도 사용될 수 있다. 박테리아, 진균, 효모 및 포유동물 세포 숙주와 함께 사용되기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985)]에 의해 기재되어 있으며, 이의 관련 개시는 본원 참고로 포함된다. 항체 생산을 포함한 단백질 생산 방법에 관한 추가적인 정보는 예컨대, 각각의 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 공개 제2008/0187954호, 미국 특허 제6,413,746호 및 제6,660,501호 및 국제 특허 공개 제WO 04009823호에서 찾을 수 있다.
포유동물 세포에서의 재조합 단백질의 발현이 수행될 수 있는데, 그 이유는, 그러한 단백질이 일반적으로 올바르게 폴딩되고, 적절히 변형되고, 완전히 기능적이기 때문이다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예로는, 문헌[Gluzman (Cell 23:175, 1981)]에 기재된 COS-7 원숭이 신장 세포주 및, 예를 들어, L 세포, C127, 3T3, 중국 햄스터 난소(CHO), 293, HeLa 및 BHK 세포주를 비롯한, 적절한 벡터를 발현시킬 수 있는 기타 세포주가 포함된다. 포유동물 발현 벡터는 발현시킬 유전자에 연결된 비-전사 요소, 예컨대 복제 원점, 적합한 프로모터 및 인핸서, 및 기타 5' 또는 3' 측부배치 비-전사 서열, 및 5' 또는 3' 비-번역 서열, 예컨대 필수 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 공여자 및 수여자 부위, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 곤충 세포에서 이종 단백질을 생성하기 위한 배큘로바이러스 시스템은 문헌[Luckow and Summers, Bio/Technology 6:47 (1988)]에 개관되어 있다.
형질전환된 숙주에 의해 생성된 본원에 개시된 결합 분자 또는 그의 항원-결합 단편을 임의의 적합한 방법에 따라 정제할 수 있다. 그러한 표준 방법에는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성 및 사이징(sizing) 컬럼 크로마토그래피 등), 원심분리, 차별적 용해도, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술이 포함된다. 친화성 태그, 예컨대 헥사히스티딘, 말토스 결합 도메인, 인플루엔자 코트(coat) 서열 및 글루타티온-S-트랜스퍼라제 등을 단백질에 부착하여, 적절한 친화성 컬럼을 통과시킴으로써 정제를 용이하게 할 수 있다. 단리된 단백질은 또한 단백질분해, 핵 자기 공명 및 x-선 결정학과 같은 기술을 이용하여 물리적으로 특성화될 수도 있다.
예를 들어, 배양 배지 내로 재조합 단백질을 분비하는 시스템 유래의 상층액을 먼저 상업적으로 입수가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어(Millipore) 펠리콘(Pellicon) 한외여과 유닛을 이용하여, 농축할 수 있다. 농축 단계 후, 농축물을 적합한 정제 매트릭스에 적용할 수 있다. 대안적으로, 음이온 교환 수지, 예를 들어, 펜던트 디에틸아미노에틸(DEAE) 기를 갖는 매트릭스 또는 기질을 이용할 수 있다. 매트릭스는 아크릴아미드, 아가로스, 덱스트란, 셀룰로스 또는 단백질 정제에 통상 이용되는 다른 유형일 수 있다. 대안적으로, 양이온 교환 단계를 이용할 수 있다.
적합한 양이온 교환체로는 술포프로필 또는 카르복시메틸기를 포함하는 다양한 불용성 매트릭스가 포함된다. 마지막으로, 소수성 RP-HPLC 매질, 예를 들어, 펜던트 메틸 또는 기타 지방족 기를 갖는 실리카 겔을 이용하는 하나 이상의 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 단계를 이용하여 암 줄기 세포 단백질-Fc 조성물을 추가로 정제할 수 있다. 또한, 균질한 재조합 단백질을 제공하기 위해 상기한 정제 단계의 일부 또는 전부를 다양한 조합으로 이용할 수도 있다.
박테리아 배양물에서 생성된 본원에 개시된 재조합 결합 분자 또는 그의 항원 결합 부분은 예를 들어, 세포 펠렛으로부터의 초기 추출에 이어서 하나 이상의 농축, 염석, 수성 이온 교환 또는 크기 배제 크로마토그래피 단계에 의해 단리될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 최종 정제 단계에 이용될 수 있다. 재조합 단백질의 발현에 이용되는 미생물 세포는, 동결-해동 사이클링, 초음파처리, 기계적 파괴, 또는 세포 용해제 이용을 비롯한 임의의 편리한 방법으로 파괴할 수 있다.
항체 및 다른 단백질을 정제하기 위한 해당 분야에 공지된 방법에는 또한, 예를 들어, 그의 각각의 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 공개 제US20080312425호, 제US20080177048호 및 제US20090187005호에 기재된 것들이 포함된다.
VII. 제조 및 특성화 방법
또한, 본 개시는 본원에 개시된 결합 분자, 예를 들어, 항체의 제조 방법을 제공한다. 일부 양태에서, (i) 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분, (ii) 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 (iii) 본원에 개시된 이중특이적 분자의 생성 방법은 항체, 그의 항원 결합 부분 또는 이중특이적 분자를 세포(예를 들어, 숙주 세포)에서 발현시키는 단계, 및 항체, 그의 항원 결합 부분 또는 이중특이적 분자를 세포로부터 단리하는 단계를 포함한다.
본 개시는 본원에 개시된 숙주 세포를 이중특이적 분자의 발현을 허용하는 조건 하에서 배양하는 단계를 포함하는 이중특이적 분자의 생성 방법을 제공한다. 또한, 이종이량체화를 증진시키는 조건을 추가로 포함하는 본원에 개시된 이중특이적 분자의 생성 방법이 제공된다.
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 해당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 하이브리도마 방법, 예컨대 문헌[Kohler & Milstein (1975) Nature 256:495]에 기재된 것들을 사용하여 생성될 수 있다.
하이브리도마 방법을 이용하여 마우스, 햄스터 또는 기타 적절한 숙주 동물을 위에 기술된 바와 같이 면역화시켜 면역화 항원에 특이적으로 결합할 항체의 림프구에 의한 생성을 유발한다. 림프구는 시험관 내에서 면역화될 수도 있다. 면역화 후, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 림프구를 단리하고 적합한 골수종 세포주와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한 후, 이 하이브리도마 세포를 비 융합된 림프구 및 골수종 세포로부터 선별할 수 있다. 그 다음, 면역침전, 면역블롯팅 또는 시험관내 결합 검정(예를 들면, 방사성면역검정(RIA); 효소결합 면역흡착 검정(ELISA))으로 결정된 바에 따라, 선택된 항원에 대해 특이적으로 유도된 모노클로널 항체를 생성하는 하이브리도마를, 표준 방법(문헌[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986])을 이용하여 시험관 내 배양물에서 증식시킬 수 있거나 동물에서 복수 종양으로서 생체 내에서 증식시킬 수 있다. 그 후, 상기 폴리클로널 항체에 대해 기술된 바와 같이 배양 배지 또는 복수액으로부터 이러한 모노클로널 항체를 정제할 수 있다.
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호에 기술된 바와 같은 재조합 DNA 방법을 이용하여 제조될 수도 있다. 모노클로널 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 예컨대, 이러한 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자를 특이적으로 증폭시키는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용한 RT-PCR에 의해 성숙 B-세포 또는 하이브리도마 세포로부터 단리되고, 그의 서열은 통상적인 절차를 이용하여 결정된다. 그 다음, 이러한 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드는 적합한 발현 벡터 내로 클로닝되며 이는 숙주 세포, 예컨대, 대장균 세포, 유인원 COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 면역글로불린 단백질을 달리 생성하지 않는 골수종 세포 내로 트랜스펙션될 때 숙주 세포를 통해 모노클로널 항체가 생성된다.
또한, 원하는 종의 재조합 모노클로널 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 분자는 기술된 바와 같이 원하는 종의 CDR을 발현하는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다(문헌[McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)]; 문헌[Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)]; 및 문헌[Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)]).
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)를 인코딩하는 이러한 폴리뉴클레오티드(들)은 재조합 DNA 기술을 이용하여 다수의 상이한 방식으로 더 변형되어 대안적인 항체를 생성할 수 있다. 일부 양태에서, 예를 들면, 마우스 모노클로널 항체의 경쇄 및 중쇄의 불변 도메인은 (1) 키메라 항체를 생성하기 위해 예를 들면, 인간 항체의 이들 부위 대신에 치환될 수 있거나, (2) 융합 항체를 생성하기 위해 비-면역글로불린 폴리펩티드 대신에 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 불변 부위는 모노클로널 항체의 원하는 항체 단편을 생성하기 위해 절두되거나 제거된다. 가변 부위의 위치 특이적 또는 고밀도 돌연변이 유발이 모노클로널 항체의 특이성, 친화도 등을 최적화하는 데 이용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 인간 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 인간 항체는 해당 분야에 공지된 다양한 기법들을 이용하여 직접적으로 제조될 수 있다. 표적 항원에 대해 유도된 항체를 생성하는, 시험관 내에서 면역화되었거나 면역화된 개체로부터 단리된 불멸화된 인간 B 림프구가 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)]; 문헌[Boemer et al., J. Immunol. 147:86-95 (1991)]; 및 미국 특허 제5,750,373호 참조). 이어서, 불멸화된 B 림프구에서 항체를 인코딩하는 하나 이상의 cDNA를 제조하고, 비-자연-발생 재조합 버전의 항체의 발현을 위해 발현 벡터 및/또는 이종 숙주 세포 내로 삽입할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 예를 들어, 문헌[Vaughan et al., Nat. Biotech. 14:309-314 (1996)]; 문헌[Sheets et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:6157-6162 (1998)]; 문헌[Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol. 227:381 (1991)] 및 문헌[Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581 (1991)]에 기술된 바와 같이, 파지 라이브러리로부터 선별될 수 있고, 여기서 파지 라이브러리는 이종 파지 단백질과의 융합 단백질로서 인간 항체 또는 그의 단편을 발현한다. 항체 파지 라이브러리의 생성 및 이용을 위한 기법 또한 각각의 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제5,969,108호, 제6,172,197호, 제5,885,793호, 제6,521,404호; 제6,544,731호; 제6,555,313호; 제6,582,915호; 제6,593,081호; 제6,300,064호; 제6,653,068호; 제6,706,484호; 및 제7,264,963호에 기재되어 있다.
친화성 성숙 전략 및 체인 셔플링 전략(그 전체가 참조로 포함된 문헌[(Marks et al., BioTechnology 10:779-783 (1992)])이 해당 분야에 공지되어 있으며, 고친화성 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생성하기 위하여 이용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 인간화 항체일 수 있다. 비-인간 또는 인간 항체를 조작하거나, 인간화하거나 재표면화하는(resurfacing) 방법도 이용될 수 있고, 해당 분야에 잘 공지되어 있다. 인간화, 재표면화 또는 유사하게 조작된 항체는 비 인간, 예를 들면, 마우스, 랫트, 토끼, 비 인간 영장류 또는 기타 포유동물(그러나 이에 한정되지 않음)인 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 전형적으로, 공지된 인간 서열의 "이입(import)" 가변, 불변 또는 기타 도메인으로부터 취한 "이입" 잔기라 종종 지칭되는 잔기들로 교체된다. 이러한 이입된 서열들은 해당 분야에 공지되어 있는 바와 같이 면역원성을 감소시키거나, 결합, 친화성, 결합 속도, 해리 속도, 결합력, 특이성, 반감기 또는 임의의 기타 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나 변경시키기 위하여 이용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 특이적인 항 결합 부위(예를 들어, 에피토프)로의 결합에 영향을 미치는 데에 직접적으로 그리고 가장 실질적으로 관여한다. 따라서, 비 인간 또는 인간 CDR 서열의 일부 또는 전부는 유지되는 반면, 가변 및 불변 부위의 비 인간 서열은 인간 또는 기타 아미노산으로 대체될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 CDR을 비-인간 항체 스캐폴드 내로 삽입하여, 동물 모델 시스템에서 감소된 면역원성을 갖는 항체, 예를 들어, "뮤린화된" 항체를 제조한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 항원 결합 부위(예를 들어, 에피토프)에 대한 큰 친화성 및 기타 유리한 생물학적 성질을 보유하도록 선택적으로 인간화, 재표면화, 조작 또는 인간 항체 조작될 수 있다. 이 목표를 달성하기 위해, 인간화(또는 인간), 조작된 또는 재표면화된 결합 분자는 모체 서열, 조작된 서열 및 인간화 서열의 3차원적 모델을 이용하여 모체 서열 및 다양한 개념적인 인간화 및 조작된 생성물을 분석하는 과정에 의해 선택적으로 제조될 수 있다. 3차원적 면역글로불린 모델이 흔히 이용될 수 있고, 당업자에게 친숙하다.
선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원적 입체형상적 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램을 이용할 수 있다. 이들 디스플레이의 검사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서 잔기의 가능한 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 그의 항원에 결합하는 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크 잔기가 원하는 항체 특성, 예컨대, 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 공통 서열 및 이입 서열로부터 선택되어 조합될 수 있다.
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 인간화, 재표면화 또는 조작은 임의의 공지된 방법, 예컨대, 비제한적으로 거기에 인용된 참고문헌을 포함하여 각각의 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)], 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)], 문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 미국 특허 제5,639,641호, 제5,723,323호; 제5,976,862호; 제5,824,514호; 제5,817,483호; 제5,814,476; 제5,763,192호; 제5,723,323호; 제5,766,886호; 제5,714,352호; 제6,204,023호; 제6,180,370; 제5,693,762호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,225,539호; 제4,816,567호, 제7,557,189호; 제7,538,195호; 및 제7,342,110호; WO90/14443호; WO90/14424호; WO90/14430호; 및 EP229246호에 기술된 방법을 이용하여 이루어질 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)로부터 수득되는 항체 단편이 제공된다. 항체 단편 생성을 위한 다양한 기법이 공지되어 있다. 전통적으로, 이들 단편은 온전한 항체의 단백질용해성 분해를 통해 유래된다(예를 들면, 문헌[Morimoto et al., J. Biochem. Biophy. Methods 24:107-117 (1993)]; 문헌[Brennan et al., Science, 229:81 (1985)]).
특정 양태에서, 항체 단편은 재조합적으로 생성된다. Fab, Fv 및 scFv 항체 단편은 모두 에스케리키아 콜라이 또는 기타 숙주 세포에서 발현될 수 있고, 에스케리키아 콜라이 또는 기타 숙주 세포로부터 분비될 수 있으므로, 다량의 이들 단편의 생성을 가능하게 한다. 이러한 항체 단편은 위에서 논의된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수도 있다. 항체 단편은 미국 특허 제5,641,870호에 기재된 바와 같이 선형 항체일 수도 있다. 항체 단편의 기타 제조 기법, 예컨대, 화학적 합성법은 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)와 동일한 에피토프(들)에 특이적인 단일-사슬 항체의 생성 기법이 채택될 수 있다. 또한, FIX 및/또는 FX에 대한 원하는 특이성을 가진 모노클로널 Fab 단편, 또는 그의 유도체, 단편, 유사체 또는 상동체의 신속하고 효과적인 확인을 가능하게 하기 위해 Fab 발현 라이브러리(예를 들면, 문헌[Huse et al., Science 246:1275-1281 (1989)] 참조)를 구축하는 방법이 채택될 수 있다. (a) 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생성된 F(ab')2 단편; (b) F(ab')2 단편의 디술피드 가교의 환원에 의해 생성된 Fab 단편, (c) 항체 분자의 파파인 및 환원제 처리에 의해 생성된 Fab 단편, 및 (d) Fv 단편을 포함하나 이에 한정되지 않는 항체 단편이 해당 분야의 기법에 의해 생성될 수 있다.
본원에 개시된 결합 분자 및 그의 항원 결합 부분, 그의 변이체 또는 유도체는 해당 분야에 공지된 임의의 방법으로 면역특이적 결합에 대해 검정할 수 있다. 이용할 수 있는 면역검정은 몇 가지 예를 들면, 웨스턴 블롯, 방사성 면역검정, ELISA(효소결합 면역흡착 검정), "샌드위치" 면역검정, 면역침전 검정, 침전소 반응법, 겔 확산 침전소 반응, 면역확산 검정, 응집 검정, 보체-고정 검정, 면역방사측정 검정, 형광 면역검정, 단백질 A 면역검정과 같은 기법을 이용하는 경쟁적 분석 시스템 및 비 경쟁적 분석 시스템을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 검정은 통상적이며, 해당 분야에 잘 공지되어 있다(예를 들면, 그 전체가 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Ausubel et al., eds, (1994) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., NY) Vol. 1] 참조).
주어진 많은 본원에 개시된 결합 분자, 그의 항원 결합 부분 또는 그의 변이체 또는 유도체의 결합 활성은 널리 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다. 당업자는 통상적인 실험을 이용하여 각각의 결정을 위한 작동적 및 최적의 검정 조건을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 개시된 결합 분자 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 특징의 결정에 적합한 방법 및 시약은 해당 분야에 공지되어 있고/있거나 상업적으로 입수 가능하다. 이러한 동력학적 분석을 위해 설계된 장치 및 소프트웨어는 상업적으로 입수 가능하다(예를 들면, 비아코어, 비아이밸류에이션(BIAevaluation) 소프트웨어, 지이 헬쓰케어(GE Healthcare); 킨엑사(KinExa) 소프트웨어, 사피딘 인스트루먼츠(Sapidyne Instruments)).
달리 표시되어 있지 않은 한, 본 발명의 실시는 해당 분야의 기술 내에 해당하는 세포생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 형질전환 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학의 통상적인 기법을 이용할 것이다. 이러한 기법은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들면, 문헌[Sambrook et al., ed. (1989) Molecular Cloning A Laboratory Manual (2nd ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press)]; 문헌[Sambrook et al., ed. (1992) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Cold Springs Harbor Laboratory, NY)]; 문헌[D. N. Glover ed., (1985) DNA Cloning, Volumes I and II]; 문헌[Gait, ed. (1984) Oligonucleotide Synthesis]; Mullis 등의 미국 특허 제4,683,195호; 문헌[Hames and Higgins, eds. (1984) Nucleic Acid Hybridization]; 문헌[Hames and Higgins, eds. (1984) Transcription And Translation]; 문헌[Freshney (1987) Culture Of Animal Cells (Alan R. Liss, Inc.)]; 문헌[Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press) (1986)]; 문헌[Perbal (1984) A Practical Guide To Molecular Cloning; the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)]; 문헌[Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells, (Cold Spring Harbor Laboratory)]; 문헌[Wu et al., eds., Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155]; 문헌[Mayer and Walker, eds. (1987) Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Academic Press, London)]; 문헌[Weir and Blackwell, eds., (1986) Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV]; 문헌[Manipulating the Mouse Embryo, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1986)]; 및 문헌[Ausubel et al. (1989) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons, Baltimore, Md.)]을 참조한다.
항체 조작의 일반적인 원리는 문헌[Borrebaeck, ed (1995) Antibody Engineering (2nd ed; Oxford Univ Press)]에 기재되어 있다. 단백질 조작의 일반적인 원리는 문헌[Rickwood et al, eds (1995) Protein Engineering, A Practical Approach (IRL Press at Oxford Univ Press, Oxford, Eng)에 기재되어 있다. 항체 및 항체-햅텐 결합의 일반적인 원리는 문헌[Nisonoff (1984) Molecular Immunology (2nd ed; Sinauer Associates, Sunderland, Mass)]; 및 문헌[Steward (1984) Antibodies, Their Structure and Function (Chapman and Hall, New York, NY)]에 기재되어 있다. 추가적으로, 해당 분야에서 공지되어 있고 구체적으로 기재되어 있지 않은 면역학의 표준 방법은 일반적으로 문헌[Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York; Stites et al, eds (1994) Basic and Clinical Immunology (8th ed; Appleton & Lange, Norwalk, Conn)] 및 문헌[Mishell and Shiigi (eds) (1980) Selected Methods in Cellular Immunology (W.H. Freeman and Co., NY)]에 기재된 바에 따른다.
면역학의 일반적인 원리를 기재한 표준 참고문헌 자료로는 문헌[Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York; Klein (1982) J., Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination (John Wiley & Sons, NY)]; 문헌[Kennett et al., eds. (1980) Monoclonal Antibodies, Hybridoma: A New Dimension in Biological Analyses (Plenum Press, NY)]; 문헌[Campbell (1984) "Monoclonal Antibody Technology" in Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, ed. Burden et al., (Elsevier, Amsterdam)]; 문헌[Goldsby et al., eds. (2000) Kuby Immunology (4th ed.; H. Freemand & Co.)]; 문헌[Roitt et al. (2001) Immunology (6th ed.; London: Mosby)]; 문헌[Abbas et al. (2005) Cellular and Molecular Immunology (5th ed.; Elsevier Health Sciences Division)]; 문헌[Kontermann and Dubel (2001) Antibody Engineering (Springer Verlag)]; 문헌[Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press)]; 문헌[Lewin (2003) Genes VIII (Prentice Hall 2003)]; 문헌[Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Press)]; 문헌[Dieffenbach and Dveksler (2003) PCR Primer (Cold Spring Harbor Press)]이 포함된다.
VIII. 약제학적 조성물
또한, 본 개시는 예를 들어, (i) 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 본원에 개시된 이중특이적 분자(예를 들어, 이중특이적 항체) 또는 본원에 개시된 면역컨쥬게이트 및 (ii) 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특히, 본 개시는
(1) (i) 본원에 개시된 결합 분자, 예를 들어, 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 항-FIX 특이성 및/또는 항-FX 특이성을 포함하는 이중특이적 분자;
(ii) 그의 유도체, 예를 들어, 본원에 개시된 결합 분자에 요망되는 특성(예를 들어, 연장된 혈장 반감기)을 부여하는 이종 모이어티를 갖는 면역컨쥬게이트, 융합 단백질 또는 유도체;
(iii) (i)의 결합 분자 및/또는 (ii)의 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;
(iv) (iii)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터;
(v) (iii)의 폴리뉴클레오티드 또는 (iv)의 벡터를 포함하는 세포; 또는
(vi) 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료적 또는 진단적 활성 성분; 및
(2) 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 치료적 또는 진단적 조성물)을 제공한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 수의과 용도 또는 인간에서의 약제학적 용도에 적합할 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 전형적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치료적 또는 진단적 활성 성분 및 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함한다. 사용되는 약제학적 조성물의 형태(예를 들어, 건조 분말, 액체 제형 등) 및 부형제, 희석제 및/또는 담체는 조성물의 의도되는 용도, 치료적 또는 진단적 용도 및 투여 방식에 좌우될 것이다.
본원에 기재된 치료적 또는 진단적 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물은 비제한적으로 장애를 진단하거나, 검출하거나, 모니터링하고/모니터링하거나, 장애 또는 그의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 관리하거나, 개선시키고/개선시키거나, 연구에 사용하기 위한 것이다.
치료적 이용을 위하여, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 멸균 약제학적 조성물의 부분으로서 공급될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 (그를 환자에게 투여하는 요망되는 방법에 따라) 임의의 적합한 형태로 존재할 수 있다. 투여를 달성하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 다양한 경로에 의해, 예컨대 경구, 경피, 피하, 비강내, 정맥내, 근육내, 종양내, 척추강내, 국소로 또는 국부로 환자에게 투여될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 특정 치료적 또는 진단적 활성 성분, 대상체, 및 질병의 성질 및 중증도 및 대상체의 신체 상태에 좌우될 것이다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 피하 투여될 것이다.
약제학적 조성물은 용량당 소정의 양의 본원에 기재된 치료적 또는 진단적 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수 있다. 단위 용량에 포함되는 치료적 또는 진단적 활성 성분의 양은 치료되거나 진단될 질병, 및 해당 분야에 널리 공지되어 있는 다른 인자에 좌우될 것이다. 이러한 단위 투여형은 단일 투여에 적합한 양의 치료적 또는 진단적 활성 성분을 함유하는 동결건조된 건조 분말의 형태로 또는 액체의 형태로 존재할 수 있다. 건조 분말 단위 투여형은 주사기, 적합한 양의 희석제 및/또는 투여에 유용한 다른 성분과 함께 키트에 포장될 수 있다. 액체 형태의 단위 투여형은 단일의 투여에 적합한 양의 치료적 또는 진단적 활성 성분으로 사전-충전된 주사기의 형태로 편리하게 공급될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 다중 투여에 적합한 양의 치료적 또는 진단적 활성 성분을 함유하는 벌크 형태로 공급될 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 투여 설명서와 함께 컨테이너, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
약제학적 조성물은 요망되는 순도를 갖는 본원에 기재된 치료적 또는 진단적 활성 성분을 해당 분야에 통상적으로 사용되는 선택적인 약제학적으로-허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제(이들 모두는 본원에 "담체"로 지칭됨), 즉, 완충화제, 안정화제, 보존제, 등장화제, 비-이온성 세제, 항산화제 및 다른 다양한 첨가제와 혼합함으로써, 보관을 위해 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 제조될 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition (Osol, ed. 1980)] 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Edited by Allen, Loyd V. Jr., 2012)]을 참조한다. 이러한 첨가제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수여자에게 비독성이어야 한다.
피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 전형적으로 하기의 성분 중 하나 이상을 포함한다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중탄산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성 조절용 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 이러한 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이얼에 봉입될 수 있다.
주사에 적합한 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 염수, 정박테리아 수, 크레모포르 EL(Cremophor EL)(바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하고, 용이한 주사기주입성(syringability)이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 유리하게는, 그것은 제조 및 저장 조건 하에 안정하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 일반적으로, 적절한 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
보존제는 미생물 성장을 지연시키기 위해 첨가될 수 있으며, 약 0.2% 내지 1%(w/v) 범위의 양으로 첨가될 수 있다. 본 개시에서 사용하기에 적합한 보존제에는 페놀, 벤질 알코올, 메타-크레솔, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 할라이드(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 헥사메토늄 클로라이드 및 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 사이클로헥산올 및 3-펜탄올이 포함된다. 때때로 "안정화제"로 공지되어 있는 등장화제는, 본 개시의 액체 조성물의 등장성을 보장하기 위하여 첨가될 수 있으며, 이에는 다가 당 알코올, 예를 들어, 3가 이상의 당 알코올, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨이 포함된다.
안정화제는 기능이 증량제로부터 치료제를 가용화시키거나 변성 또는 컨테이너 벽으로의 점착을 방지하는데 도움을 주는 첨가제까지의 범위일 수 있는 다양한 범주의 부형제를 지칭한다. 전형적인 안정화제는 다가 당 알코올(상기 열거됨); 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알라닌 오르니틴, L-류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등, 유기 당 또는 당 알코올, 예컨대 락토스, 트레할로스, 스타키오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 리비톨, 미오이노시톨, 갈락티톨, 글리세롤 등, 예컨대 사이클리톨, 예컨대 이노시톨; 폴리에틸렌 글리콜; 아미노산 중합체; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥산, 티오글리콜산나트륨, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 티오황산나트륨; 저분자량 폴리펩티드(예를 들어, 10개 이하의 잔기의 펩티드); 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 단당류, 자일로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 이당류, 예컨대 락토스, 말토스, 수크로스 트레할로스; 및 삼당류, 예컨대 라피노스; 및 다당류, 예컨대 덱스트란일 수 있다.
완충화제는 pH를 단백질을 안정화시키는 범위로 유지하는데 도움을 준다. 그들은 매우 다양한 농도로 존재할 수 있지만, 전형적으로 약 2 mM 내지 약 50 mM 범위의 농도로 존재할 것이다.
본 개시에 사용하기에 적합한 완충화제에는 유기 및 무기 산 둘 모두, 및 그의 염, 예컨대 시트르산염 완충액(예를 들어, 시트르산일나트륨-시트르산이나트륨 혼합물, 시트르산-시트르산삼나트륨 혼합물, 시트르산-시트르산일나트륨 혼합물 등), 석신산염 완충액(예를 들어, 석신산-석신산 일나트륨 혼합물, 석신산-수산화나트륨 혼합물, 석신산-석신산이나트륨 혼합물 등), 타르타르산염 완충액(예를 들어, 타르타르산-타르트산나트륨 혼합물, 타르타르산-타르트산칼륨 혼합물, 타르트산-수산화나트륨 혼합물 등), 푸마르산염 완충액(예를 들어, 푸마르산-푸마르산일나트륨 혼합물, 푸마르산-푸마르산이나트륨 혼합물, 푸마르산일나트륨-푸마르산이나트륨 혼합물 등), 글루콘산염 완충액(예를 들어, 글루콘산-글리콘산나트륨 혼합물, 글루콘산-수산화나트륨 혼합물, 글루콘산-글루콘산칼륨 혼합물 등), 옥살산염 완충액(예를 들어, 옥살산-옥살산 나트륨 혼합물, 옥살산-수산화나트륨 혼합물, 옥살산-옥살산칼륨 혼합물 등), 락트산염 완충액(예를 들어, 락트산-락트산나트륨 혼합물, 락트산-수산화나트륨 혼합물, 락트산-락트산칼륨 혼합물 등) 및 아세트산염 완충액(예를 들어, 아세트산-아세트산나트륨 혼합물, 아세트산-수산화나트륨 혼합물 등)이 포함된다. 추가적으로, 인산염 완충액, 히스티딘 완충액, 트리메틸아민 염, 예컨대 트리스가 사용될 수 있다.
추가의 여러가지 부형제에는 증량제(예를 들어, 전분), 킬레이트화제(예를 들어, EDTA), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E) 및 공-용매가 포함된다.
IX. 치료 및 진단 방법
또한, 본 개시는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)의 이용을 포함하는 치료 및 진단 방법을 제공한다.
(a) 치료적 용도
일 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)를 사용하여, 응고 또는 출혈 장애를 예방하거나, 치료하거나, 역전시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대상체는 포유동물, 예컨대 비제한적으로, 인간, 마우스, 랫트, 기니 피그, 가축, 예컨대, 비제한적으로, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 고양이, 개, 햄스터, 당나귀일 수 있다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다.
다양한 양태에서, 응고 또는 출혈 장애는 응고 인자의 부재에 의해 양기된다. 당업자는 응고 인자의 부재와 관련된 응고 또는 출혈 장애의 유형을 인식할 것이다. 일부 양태에서, 응고 또는 출혈 장애는 혈우병 또는 폰 빌레브란트 질병일 수 있다. 또 다른 양태에서, 응고 또는 출혈 장애는 A형 혈우병 또는 후천적 혈우병이다. 특정 양태에서, 응고 또는 출혈 장애는 A형 혈우병이다. 또 다른 양태에서, 응고 또는 출혈 장애는 대상체가 FVIII을 더 이상 생성하지 않는 후천적 혈우병이다.
다양한 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 경증 A형 혈우병, 중등도 A형 혈우병 또는 중증 A형 혈우병을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 6% 내지 30%, 2% 내지 5%, 또는 1% 이하의 인자 혈장 수준을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 대상체에 외상이 존재하는 경우, A형 혈우병을 갖거나, A형 혈우병을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 대상체의 기존의 외상과 함께 A형 혈우병이 있거나, A형 혈우병을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 외상이 있는 대상체에게 상처가 치유될 때까지 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 상처는 찰과상, 열상, 자상 또는 결출상을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 외과술, 심각한 상해 또는 치과 작업 이전에, 그 동안 또는 그 이후에 A형 혈우병을 갖거나, A형 혈우병을 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 A형 혈우병을 갖거나, A형 혈우병을 갖는 것으로 의심되고, 자연 출혈을 경험한 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 A형 혈우병을 갖거나, A형 혈우병을 갖는 것으로 의심되고, 주 1회, 2회 이상 출혈을 경험한 대상체에게 투여될 수 있다.
다양한 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 A형 혈우병을 앓고 있거나, 이를 갖는 것으로 의심되는 임의의 연령 군의 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 A형 혈우병을 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 의심되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ,15, 16 또는 17세의 소아에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 그의 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 A형 혈우병을 앓고 있거나, 이를 갖는 것으로 의심되는 유아에게 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 A형 혈우병을 앓고 있거나, 이를 갖는 것으로 의심되는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월의 유아인 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)은 제1 출혈 에피소드 이전에 조기 연령의 대상체에게 투여된다.
다른 양태에서, 제1 출혈 에피소드 이전의 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)의 투여는 추가의 출혈 및 장래의 관절 손상의 발생에 대하여 보호한다.
일부 구현예에서, 대상체로의 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체) 또는 본 개시의 또 다른 조성물(예를 들어, 핵산, 벡터, 세포)의 투여는 지혈, 통증 감소 및 운동 개선의 효과를 가질 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 개시된 항체, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 약제학적 조성물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 mRNA), 벡터 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포) 또는 그의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 FX 활성화의 촉진을 필요로 하는 대상체에서의 FX 활성화의 촉진 방법이 제공된다.
또한, 유효량의 본원에 개시된 항체, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 약제학적 조성물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 mRNA), 벡터 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포) 또는 그의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 출혈 에피소드의 빈도 또는 정도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 출혈 에피소드의 빈도 또는 정도의 감소 방법이 제공된다.
일부 양태에서, 대상체는 인자 VIII("FVIII")에 대한 억제제가 발생한 바 있고, 그것이 발생하는 경향을 갖고, 그것이 발생할 위험이 있다. 일부 양태에서, FVIII에 대한 억제제는 FVIII에 대한 중화 항체이다. 일부 양태에서, 대상체는 FVIII로의 치료를 겪는 중이거나, FVIII로의 치료, 예를 들어, FVIII 대체 요법에 대한 후보이다.
일부 양태에서, 출혈 에피소드는 관절혈종, 근육 출혈, 구강 출혈, 대출혈, 근육 내 대출혈, 구강 대출혈, 외상, 두부 외상, 위장관출혈, 두개내 대출혈, 복강내 대출혈, 흉내 대출혈, 골절, 중추신경계 출혈, 인두후강 내의 출혈, 후복막 공간 내의 출혈, 및 장요근 시스 내의 출혈 또는 그의 임의의 조합의 결과이다.
또한, 본 개시는 유효량의 본원에 개시된 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 약제학적 조성물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 mRNA), 벡터 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포) 또는 그의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액 응고 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 혈액 응고 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 혈액 응고 장애는 A형 혈우병 또는 혈우병 B이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
일부 양태에서, 대상체는 FVIII 대체 요법을 받는 중이거나 이를 받은 적이 있다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병 치료법과 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 혈우병 치료법은 FVIII 대체 요법이다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 혈우병 치료법 이전에, 그 동안 또는 그 이후에 투여된다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자는 정맥내 또는 피하 투여된다.
일부 양태에서, 이중특이적 분자의 투여는 비생리기 자궁 출혈 에피소드, 자연 출혈 에피소드 또는 급성 출혈의 빈도를 감소시킨다. 일부 양태에서, 이중특이적 분자의 투여는 연간 출혈률을 5%, 10%, 20%, 30% 또는 50% 감소시킨다.
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 치료될 병증에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 전형적으로 비경구, 즉, 주입, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 투여될 것이다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 피하 투여된다.
특정 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 간헐적으로 또는 불연속적으로 투여된다. 다양한 양태에서, 예를 들어, 주사, 예컨대 피하 주사를 통해 투여되는 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)의 용량 수준은 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏(체중) 범위이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 질병 진행까지 또는 허용 가능하지 않은 독성까지 투여된다.
(b) 진단적 용도
본 개시는 응고 인자, 예컨대 FIX 및 FX의 비정상적인 또는 결함이 있는 발현을 특징으로 하는 질병의 진단에 유용한 진단 방법을 추가로 제공한다. 일부 양태에서, 진단은 개체로부터의 조직 또는 체액 중 FIX(예를 들어, FIXa) 및/또는 FX(예를 들어, FXz)의 발현 수준을 측정하는 단계 및 측정된 발현 수준을 정상 조직 또는 체액 중 FIX(예를 들어, FIXa) 및/또는 FX(예를 들어, FXz)의 표준 발현 수준과 비교하고, 그에 의해, 표준에 비한 발현 수준의 증가 또는 감소가 장애를 나타내는 단계를 포함한다.
본 개시의 결합 분자 및 그의 항원-결합 단편, 변이체 및 유도체를 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 면역조직학적 방법을 사용하여 생물학적 시료 중 FIX(예를 들어, FIXa) 및/또는 FX(예를 들어, FXz) 단백질 수준을 검정할 수 있다(예를 들어, 문헌[Jalkanen, et al., J. Cell. Biol. 101:976-985 (1985)]; 문헌[Jalkanen et al., J. Cell Biol. 105:3087-3096 (1987)] 참조).
FIX(예를 들어, FIXa) 및/또는 FX(예를 들어, FXz) 단백질 발현을 검출하는데 유용한 다른 항체-기반의 방법은 면역검정, 예컨대 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역침전 또는 웨스턴 블롯팅을 포함한다. 적합한 검정은 본원의 다른 곳에 더욱 상세히 기재되어 있다.
어구 FIX(예를 들어, FIXa) 및/또는 FX(예를 들어, FXz) 폴리펩티드의 발현 수준의 검정은 직접적으로(예를 들어, 절대 단백질 수준을 결정하거나 추정함으로써) 또는 비교적(예를 들어, 제2 생물학적 시료 중 질병 관련 폴리펩티드 수준과 비교함으로써) 제1 생물학적 시료 중 FIX(예를 들어, FIXa) 또는 FX(예를 들어, FXz) 폴리펩티드의 수준을 정성적으로 또는 정량적으로 측정하거나 추정하는 것 둘 모두를 지칭한다.
제1 생물학적 시료 중 FIX(예를 들어, FIXa) 또는 FX(예를 들어, FXz) 폴리펩티드 발현 수준을 측정하거나 추정하고, 표준 IX(예를 들어, FIXa) 또는 FX(예를 들어, FXz) 폴리펩티드 수준과 비교할 수 있으며, 표준은 장애를 갖지 않는 개체로부터 수득되는 제2 생물학적 시료로부터 취하거나, 장애를 갖지 않는 개체의 집단으로부터의 수준의 평균을 구함으로써 결정된다. 해당 분야에 인식될 바와 같이, 일단 "표준" FIX(예를 들어, FIXa) 또는 FX(예를 들어, FXz) 폴리펩티드 수준이 공지되면, 그것은 비교를 위한 표준으로서 반복적으로 사용될 수 있다.
본 개시는 본원에 개시된 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 적합한 조건 하에서 대상체로부터 수득되는 시료와 접촉시키는 단계 및 시료 중 FIXa로의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합을 측정하는 단계를 포함하는 활성화된 FIX의 수준의 측정을 필요로 하는 대상체에서의 활성화된 FIX의 수준의 측정 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 부류 I의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 유리 FIXa 또는 FIX 지모겐에 비하여 테나제 복합체 내의 활성화된 FIX의 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 부류 IV의 항-FIXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 유리 FIXa 또는 테나제 복합체 내의 FIXa에 비하여 FIX 지모겐의 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 부류 II의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 테나제 복합체 내의 FIXa 또는 FIX 지모겐에 비하여 유리 FIX의 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 부류 III의 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FIX 지모겐에 비하여 활성화된 FIX(즉, 유리 FIXa 및 테나제 복합체 내의 FIXa)의 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 부류 V의 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 적합한 조건 하에서 대상체로부터 수득되는 시료와 접촉시키는 단계 및 시료 중 FXz로의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합을 측정하는 단계를 포함하는 지모겐 FX(FXz)의 측정을 필요로 하는 대상체에서의 지모겐 FX(FXz)의 측정 방법이 제공된다. 다른 구현예에서, 부류 VI의 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 FX 지모겐에 비하여 활성화된 FX의 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 시료는 혈액 또는 혈청이다.
X. 조합 치료
본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체, 항-FX 항체 또는 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체)는 단독의 활성제로서 투여될 수 있거나, 예를 들어, 조합 요법으로서 다양한 질병의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 의약 또는 치료제와 조합하여 투여될 수도 있다. 예를 들어, 추가의 작용제는 본원에 제공되는 이중특이적 항체에 의해 치료 중인 질병 또는 병증을 치료하는데 유용한 것으로 해당 분야에 인식되는 치료제일 수 있다. 또한, 조합은 1가지 초과의 추가의 작용제, 예를 들어, 2 또는 3개의 추가의 작용제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 추가의 의약 또는 치료제는 응고 또는 출혈 장애의 치료에 일상적으로 사용되는 작용제이다. 당업자는 일상적인 치료제를 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 혈우병 치료제이다. 예시적인 혈우병 치료제는 인자 농축물 대체 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 보조인자 대체 요법은 FVIII 대체 요법이다. 당업자는 대체 요법이 혈장-유래 및/또는 재조합 FVIII 대체일 수 있음을 알 것이다. 일부 구현예에서, FVIII 대체 요법제는 재조합 FVIII이다. 또 다른 구현예에서, FVIII 대체 요법제는 혈장-유래 FVIII이다. 다양한 구현예에서, 추가의 의약 또는 치료제는 예를 들어, 데스모프레신 아세테이트, 응고-보존 약제(예를 들어, 항섬유소용해제) 또는 피브린 실란트(fibrin sealant)를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 추가의 의약 또는 치료제는 본원에 기재된 항체의 투여 이전, 그 동안 또는 그 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 추가의 약제 또는 치료제 및 본원에 제공되는 항체는 동일한 투여 일정으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 의약 또는 치료제는 본원에 기재된 항체와 동시 투여된다.
다양한 구현예에서, 추가의 의약 또는 치료제는 예방적으로 또는 필요에 따라 투여된다. 또 다른 구현예에서, 추가의 의약 또는 치료제는 일차 치료로서 투여된다. 다른 구현예에서, 추가의 의약 또는 치료제는 이차 치료로서 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 결합 분자(예를 들어, 항-FIX 항체 및 항-FX 항체, 이중특이적 항-FIX/항-FX 항체 또는 면역컨쥬게이트)가 진료 표준과 함께 또는 그에 보조적으로 투여되는 경우, 본원에 개시된 결합 분자로의 치료는 표준 요법의 개시 이전에, 예를 들어, 표준 요법의 개시 전 1일, 수일, 1주, 수주, 1개월 또는 심지어 수개월에 개시될 수 있다.
XI. 키트
또한, 본 개시는 본원에 기재된 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 본원에 개시된 결합 분자 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 양태에서, 키트는 (i) 본원에 개시된 항체, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 약제학적 조성물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 mRNA), 벡터 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포) 또는 그의 조합, 및 (ii) 사용 설명서를 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 하나 이상의 컨테이너 내의 본원에 개시된 항체, 이중특이적 분자, 면역컨쥬게이트, 약제학적 조성물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 mRNA), 벡터 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포) 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 키트는 모든 대조군, 검정을 수행하기 위한 지시, 및 분석 및 결과의 제시를 위하여 필요한 임의의 소프트웨어를 포함하는 검출 검정을 수행하는데 필요하고/필요하거나 충분한 모든 성분을 포함한다.
당업자는 본원에 개시된 항체, 이중특이적 분자(예를 들어, 이중특이적 항체), 면역컨쥬게이트, 약제학적 조성물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 mRNA), 벡터 또는 세포(예를 들어, 숙주 세포) 또는 그의 조합이 해당 분야에 널리 공지되어 있는 확립된 키트 포맷 중 하나에 용이하게 혼입될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.
실시예
실시예 1
FIX에 비하여 FIXa에 우선적으로 결합하는 항체의 생성
항체 선택 및 항체 생성의 설계: 인간 활성화된 FIX에 대한 일련의 인간 항체를 인간 항체 Adimab 효모 라이브러리(ADIMAB, 7 루센트 드라이브, 레바논, NH 03766)로부터 선택하였다. 항체 선택을 3개의 상이한 인자 IX 변이체를 사용하여 수행하였다:
(i) 위치 180(성숙 넘버링)에 아르기닌에서 알라닌으로의 돌연변이를 지니어, 그의 활성화를 방지하고, 인자 IX를 지모겐 형태(FIXz)로 유지하는 인자 IX인 "비-활성화 가능한 FIX"(FIXn으로도 약칭);
(ii) 활성화된 FIX의 형태이며, 테나제 복합체 내의 FVIIIa에 결합되지 않는 경우에 활성화된 FIX의 입체형태로 존재하는 것으로 여겨지는 "유리 FIXa"; 및
(iii) 활성화된 FIX의 가장 활성인 입체형태를 모방하는 것으로 의도되는, 기질 모방체(예를 들어, L-Glu-Gly-Arg 클로로메틸 케톤, 즉, EGR-CMK)가 활성 부위에 공유적으로 결합된 활성화된 FIX의 형태인 "FIXa-SM".
FIX 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 FIX), 유리 활성화된 FIX 및 FIXa-SM(예를 들어, 인자 IXa + EGR-CMK)의 개략도는 도 1a에 나타나 있다.
각 경우에, FIX 서열은 GS-링커 및 분자의 C-말단에서의 비오티닐화 태그로 이어졌다. 비오틴의 존재 하에 비오틴 리가제, BirA와 동시-발현되는 경우, 생성되는 FIX 분자는 Adimab 디스플레이 라이브러리를 사용한 선택을 가능하게 하는 단일의 비오틴 표지를 지닐 것이다.
비-활성화 가능한 FIX를 비오틴의 존재 하에 BirA와 함께 재조합적으로 발현시키고, 해당 분야에 공지된 방법에 따라 정제하였다. 또한, 비오틴의 존재 하에 BirA와 동시-발현되는 유리 FIXa를 비-활성화된 전구체(FIX 지모겐)의 발현으로부터 생성하였으며, 이를 비-활성화 가능한 FIX와 동일한 방식으로 방식으로 정제하였다. 이어서, 비-활성화된 FIX 전구체를 칼슘의 존재 하에 1:500의 몰비로 재조합 응고 인자 XIa를 첨가함으로써 활성화시킨 후에, 해당 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
유리 FIXa로의 트리펩티드 클로로메틸케톤(즉, EGR-CMK)의 첨가는 펩티드 또는 기질 모방체와 FIXa의 활성 부위의 공유적 결합을 초래한다. 펩티드와의 비가역적인 결합이 FIXa 활성을 중화시키지만, 복합체는 FIXa의 기질-결합된 또는 가장 활성인 입체형태를 모방하는 것으로 여겨진다. 기질 모방체가 활성 부위에 공유적으로 결합된 활성화된 인자 IX(즉, FIXa-SM)를 생성하기 위하여, 유리 FIXa를 칼슘 및 30% 에틸렌 글리콜의 존재 하에 5배 몰 과량의 펩티드와 6시간 동안 인큐베이션시켰다. 과잉의 펩티드를 크기 배제 크로마토그래피 또는 투석에 의해 제거하고, 활성 부위의 포화를 질량 분석법에 의해 확인하였다.
상기 기재된 실시예에 사용되는 FIX 단백질을 해당 분야에 공지된 방법에 따라 재조합적으로 생성하였다. 응고 인자의 서열은 표 4에 나타낸 비-활성화 가능한 FIX(SEQ ID NO: 773), 유리 FIXa(SEQ ID NO: 764의 47 내지 191 및 SEQ ID NO: 764의 아미노산 227 내지 461) 및 FIXa-SM(EGR-CMK가 활성 부위에 공유 결합된 SEQ ID NO: 764의 47 내지 191 및 SEQ ID NO: 764의 아미노산 227 내지 461)이다.
모든 FIX 단백질을 해당 분야에 공지되어 있는 방법에 따라, 첨가제로서 5 mM CaCl2를 사용하여 트리스-완충된 염수로 완충액 교환하였다.
FIXa에 대한 항체의 세트를 생성하였으며, 이는 FIX에 비하여 FIXa와 우선적으로 회합할 수 있으며, FVIIIa의 것과 유사한 방식으로, 기재된다. 이들 부류의 항체를 생성하기 위하여, Adimab 발현 라이브러리를 그들 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 공개 제2010/0056386호 및 제2009/0181855호에 개시된 방법에 따라 스크리닝하였다. 예를 들어, 모두 그들 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Van Deventer and Wittrup (2014) Methods Mol. Biol. 1319:3-36]; 문헌[Chao et al. (2006), Nature Protocols 1(2):755-768]; 문헌[Feldhaus et al. (2003) Nature Biotechnology 21(2):163-170]; 문헌[Boder and Wittrup (1997) Nature Biotechnology 15(6):553-557]을 참조한다.
표적화된 항원 유래 FIXa 및/또는 FIXa-SM에 대한 양성 선택압 및 비-활성화 가능한 FIX에 대한 음성 선택압의 몇몇의 반복 회차 후에, 해당 분야에 공지된 기법을 사용하여, 콜로니를 시퀀싱하여, 독특한 클론을 확인하였다. 항체 선택 후에, 이들 선택 항체 중 658개 항체를 표준 방법에 따라 발현시키고, 단백질 A 수지 상에서 효모로부터 정제하였다. 그 후에, 658개의 항체를 이번에는 바이오-층 간섭계(BLI)에 의해 비-활성화 가능한 FIX에 비한 유리 FIXa 및/또는 모방체-결합된 FIXa로의 그들의 우선적인 결합에 대하여 다시 스크리닝하였다.
다르게 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 BLI 실험에서 모든 항원을 해마톨로직 테크놀로지즈, 인코포레이티드(Haematologic Technologies, Inc.)(미국 버몬트주 에섹스 정크션 HTI, 57 리버 로드)로부터 구입하였다: FIXz(카탈로그 번호 HCIX-0040), 유리 FIXa(카탈로그 번호 HCIXA-0050) 및 FIXa-SM(카탈로그 번호 HCIXA-EGR). OctetRed94, Ocetet QK 384 또는 Octet HTX 시스템을 모든 BLI 실험을 위해 사용하였다. 다양한 단계에 대한 항체 및 항원 농도, 및 인큐베이션 시간에 관한 모든 방법은 제조처 권고에 기초한다. 기준선 단계는 60초였다. 항체를 180초 동안 100 내지 200 nM 또는 10 내지 15 ㎍/㎖ 범위의 농도로 항-인간 IgG 정량화 프로브 상으로 로딩하였다. 항원 농도는 10 내지 250 nM의 범위였으며, 항체-로딩된 프로브로의 항원의 회합은 90 내지 180초 범위였다. 해리 단계는 90 내지 180초 동안 단독의 완충제에서 수행하였다. 모든 BLI 실험을 0.1% BSA가 존재하거나, 부재하는, 2.5 내지 5 mM CaCl2가 존재하거나 부재하는 100 내지 200 nM NaCl, 25 내지 50 mM Tris pH 7.4 내지 8.0 또는 25 내지 50 mM Hepes pH 7.4 내지 8.0을 포함하는 완충액으로 수행하였다. 특정 실험에 대한 추가의 상세사항은 하기 실시예에 제공되어 있다. 특정 항원으로의 다양한 항체의 상대적인 결합은 일반적으로 "반응" 또는 시작부터 회합 단계의 마지막까지의 나노미터 이동의 변화로서 기록된다. 항원 결합 반응은 로딩 단계 동안 프로브 상으로 로딩되는 항체의 양에 좌우된다. 따라서, 프로브 상으로 로딩되는 항체의 양이 동일하고, 항원의 농도 및 회합 단계의 길이가 동일하면, 이들 반응은 유사하다. 다른 경우에, 포르테바이오 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여, KD를 계산할 수 있다. 모든 경우에, 항-인간 IgG AHQ 프로브로의 항원의 비-특이적인 결합의 결여를 확인하였다.
유리 FIXa 및 FIXa-SM에 우선적으로 결합되는 항체를 확인하기 위한 실험 분류의 개요는 도 2에 나타나 있다. 분류 계획의 상세사항은 하기 "표적 항원에 결합하는 항체의 특성화" 및 "생물물리학적 거동에 대한 항체의 스크리닝" 섹션에 제공되어 있다.
이러한 추가의 항체 계획은 유리 FIXa 및/또는 FIXa-SM에 우선적으로 결합할 수 있는 93개 항체의 세트를 초래하였다. 가변 영역의 아미노산 및 핵산 서열은 하기에 제공되어 있다. 그들 93개 항체의 VH 및 VL의 배선 및 CDR 서열은 도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d(하기 실시예 5에 나타낸 방법에 의해 수득한 BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336 제외)에 나타나 있다.
표적 항원 FIXa에 결합하는 항체의 특성화: 비-활성화 가능한 FIX에 비한 유리 FIXa에 대한 우선적인 결합을 나타낸 본 발명자들의 예비 선택에서 발견된 항체를 확인하기 위하여, 효모 Adimab 라이브러리로부터 정제한 658개의 항체를 항-인간 IgG 정량화(AHQ) 딥 및 리드 바이오센서(폴 포르테바이오: 카탈로그 번호 18-5005)를 사용하여 150 nM 항체와 함께 1가 검정 포맷에서 BLI를 사용하여 스크리닝하였다. BLI를 표준 절차에 따라 OctetRed94 또는 Octet HTX 시스템에서 수행하였다. 약술하면, 바이오센서를 5 mM CaCl2 및 0.1% 소 혈청 알부민이 보충된 트리스-완충 염수(TBSFCa)에서 평형화시켰다. 이어서, 플레이트를 기기로 옮겼다. TBSFCa에서 60초 동안의 바이오센서의 인큐베이션과 함께, 침지 단계를 기기 상에서 수행하였다. 이어서, 바이오센서를 180초 동안 대표적인 IgG(TBSFCa 중 150 nM)를 함유하는 웰로 전달하였다. 이후에, 바이오센서를 60초 동안 TBSFCa에서 인큐베이션시켜, 기준선을 확립하였다. 다음으로, 바이오센서를 요망되는 항원(TBSFCa 중 100 nM)을 함유하는 웰에 전달하고, 90초 동안 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 센서를 90초 인큐베이션 동안 단독의 TBSFCa에 전달하였다.
유리 FIXa 특이성에 대하여 유도된 초기 효모 라이브러리 선택에서 확인된 거의 모든 658개의 항체는 비-활성화 가능한 FIX에 대해서보다 유리 FIXa에 대하여 더 큰 근사치 결합 친화성을 나타내었다. 4개의 항체(즉, BIIB-9-397, BIIB-9-578, BIIB-9-612 및 BIIB-9-631)는 BLI 검정에서 유리 FIXa에 대해서보다 비-활성화 가능한 FIX에 대하여 더 큰 결합 친화성을 가졌다.
100 nM 유리 FIXa 또는 비-활성화 가능한 FIX에 대하여 항원 회합 단계 후의 최대 반응 값(nm)을 선택에서 확인된 93개의 항체의 각각에 대하여 플롯팅하였다(도 4a 및 도 4b).
BLI에 의해 측정시 유리 FIXa에 대한 결합 친화성이 비-활성화 가능한 FIX에 대해서보다 더 큰 항체는 예를 들어, FIXa에 독특한 인간 FIXa 상의 에피토프 또는 FIX 지모겐 상의 상응하는 에피토프와 유의미하게 상이한 FIXa 상의 에피토프로의 선택적인 결합으로 인하여, 유리 FIXa에 우선적으로 결합할 것이다. 다시 말하면, FIXa로의 항체의 우선적인 결합은 예를 들어, FIX 지모겐에 부재하는 에피토프로의 결합에 의해 또는 동일한 에피토프 또는 그의 변이체(예를 들어, 중첩 에피토프 또는 입체형태적으로 상이한 에피토프)로의 더 큰 결합 친화성에 의해 유도될 수 있다.
도 5는 포르테바이오 데이터 분석 9.0 소프트웨어에 제공되는 1:1 핏팅 알고리즘에 의해 결정시, 열거된 항체의 각각에 대하여 유리 FIXa에 대한 겉보기 1가 친화성(KD)의 표를 보여준다.
분석된 항체의 선택된 하위세트에 대한 BLI 결합 프로파일은 도 6a 내지 도 6e에 제공되어 있다. BLI에 의해 결정시, 항체 시험의 선택된 세트에 있어서 유리 FIXa 또는 비-활성화 가능한 FIX에 대한 근사치 1가 친화성은 도 6f에 열거되어 있다.
FIXa의 더욱 활성인 입체형태(즉, FXa-SM)를 우선적으로 인식하는 이중특이적 항체가 유리 FIXa에 우선적으로 결합하는 것들보다 더 큰 활성을 가질 것이 예측된다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 비-활성화 가능한 FIX에 대해서보다 유리 FIXa에 대하여 더 큰 결합 친화성을 나타내는 93개 항체의 하위세트를 제조처의 절차에 따라 OctetRed94 또는 Octet HTX 시스템에서 150 nM 항체를 사용한 BLI 1가 결합 검정에서 100 nM 유리 FIXa 및 100 nM FIXa-SM으로의 그들의 결합에 대하여 추가로 평가하였다. 약술하면, 항-인간 IgG 정량화(AHQ) 딥 및 리드 바이오센서(폴 포르테바이오: 카탈로그 번호 18-5005)를 TBSFCa에서 평형화시켰다. 그 다음, 플레이트를 기기로 옮겼다. TBSFCa에서 60초 동안의 바이오센서의 인큐베이션과 함께, 침지 단계를 기기 상에서 수행하였다. 이어서, 바이오센서를 180초 동안 대표적인 IgG(TBSFCa 중 150 nM)를 함유하는 웰로 전달하였다. 이후에, 바이오센서를 60초 동안 TBSFCa에서 인큐베이션시켜, 기준선을 확립하였다. 다음으로, 바이오센서를 요망되는 항원(TBSFCa 중 100 nM)을 함유하는 웰에 전달하고, 90초 동안 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 센서를 90초 인큐베이션 동안 단독의 TBSFCa에 전달하였다.
다수의 항체에 있어서, 유리 FIXa에 대해서보다 FIXa-SM에 대하여 더 큰 결합이 관찰되었다. 각각의 표적 항원으로의 회합에 대한 BLI 결합 프로파일의 대표적인 예는 도 8a 내지 도 8e에 제공되어 있다. 도 8f의 표에는 포르테바이오 데이터 분석 9.0 소프트웨어에 제공되는 핏팅 알고리즘에 따라 각각의 표적 항원에 대한 시험된 항체에 대한 겉보기 친화성이 열거되어 있다.
4개의 부류의 항체를 선택에서 발견된 항체의 특이성을 다루고자 한 BLI 실험으로부터 확인하였다:
부류 I: 유리 FIXa 또는 비-활성화 가능한 FIX에 비하여 FIXa-SM에 우선적으로 결합하는 항체. 도 9a에 나타낸 바와 같이, BIIB-9-460 및 BIIB-9-484는 이러한 부류의 예임;
부류 II: BIIB-9-885 및 BIIB-9-416에 의해 대표되는, FIXa-SM 또는 비-활성화 가능한 FIX에 대해서보다 유리 FIXa에 우선적으로 결합하는 항체(도 9b);
부류 III: 거의 동등하게 FIXa-SM 또는 유리 FIXa에 결합하지만, 비-활성화 가능한 FIX와 인식 가능하게 회합하지 않는 항체. BIIB-9-1287은 이러한 부류의 일 예로서 제공됨(도 9c); 및
부류 IV: 유리 FIXa 또는 FIXa-SM에 비하여 비-활성화 가능한 FIX에 우선적으로 결합하는 항체(도 9d). BIIB-9-397은 이러한 부류의 일 예로서 제공됨.
본원에 개시된 모든 항-FIX 항체(예를 들어, 항-FIXa 항체 또는 항-FIXz 항체)에 대한 부류 지정을 열거한 표는 도 10에 제공되어 있다.
생물물리학적 거동에 대한 항체의 스크리닝: 93개의 항-FIX 항체를 친화성 포획 자가-상화작용 나노입자 분광법(AC-SINS), 자가-회합을 평가하기 위한 나노입자의 표면 상의 표적 항체를 마이크로-농축시키는 검정에 의해 시험하였다. 그들의 동등한 물질에 비하여, 불량한 생물물리학적 특성, 예를 들어, 자가-응집을 갖는 항체를 확인하기 위한 AC-SINS 스크린을 문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 예를 들어, 둘 모두의 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Liu et al. (2014) MAbs. 6(2):483-92]; 및 문헌[Wu et al. (2015) Protein Engineering, Design and Selection 28: 403-414]을 참조한다. 각각의 항체를 100 ㎕의 부피 중 40 ㎍/㎖의 시작 농도를 사용하여 금 나노입자의 표면 상에 포획하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 소정의 스펙트럼의 파장에 걸친 흡광도를 결정하였다. 항체 자가-회합의 경우에, 입자-간 거리가 감소하여, 더 큰 파장의 최대 흡광도를 초래한다. 생물물리학적 거동의 내부 표준에 비하여, 540 nm 초과의 최대 파장은 자가-상호작용하는 경향을 갖는 항체를 나타낸다. AC-SINS에 의해 결정시, 93개의 항-FIX 항체에 대하여 계산된 최대 파장을 열거한 표는 도 11에 나타나 있다.
실시예 2
FXa에 비하여 FX에 우선적으로 결합하는 항체의 생성
항체 선택 및 항체 생성의 설계: 활성화된 인자 X(FXa)에 비하여 FZ 지모겐(예를 들어, 비-활성화 가능한 X(FX))에 선택적으로 결합하는 항체를 수득하려는 목적으로, 효모 Adimab 인간 항체 라이브러리로부터의 항체 선택을 3가지의 상이한 인자 X 변이체를 사용하여 수행하였다.
(i) 위치 194(성숙 넘버링)에 아르기닌에서 알라닌으로의 돌연변이를 지니어 그의 활성화를 방지하고 FX를 지모겐 형태로 유지하는 FX인 "비-활성화 가능한 인자 X"("FXn"). 이는 BLI 실험을 위해 사용한 FXz(지모겐 FX)였다. FXn을 하기 기재된 바와 같이 사내에서 생성하고, 비오티닐화시킴;
(ii) 임의의 기질 모방체가 없는 활성화된 FX의 형태이며, 야생형 활성화된 FX 입체형태로 존재하는 것으로 여겨지는 "유리 FX"("FXa")(HTI, 카탈로그 번호 HCXA-0060); 및
(iii) 기질 모방체(예를 들어, EGR-CMK)가 활성 부위에 공유 결합된, 활성화된 인자 X의 형태인 "FXa-SM"(HTI, 카탈로그 번호 HCXA-EGR). 일부 경우에, 기질 모방체는 비오티닐화되었으며(BEGR-CMK), 활성 부위에 공유 결합되었다(HTI, 카탈로그 번호 HCXA-BEGR).
FX 지모겐, 유리 FXa 및 FXa-SM(인자 Xa + EGR-CMK)의 개략도는 도 1b에 나타나 있다.
비-활성화 가능한 FX 서열은 GS-링커 및 분자의 C-말단에서의 비오티닐화 태그로 이어졌다. 비오틴의 존재 하에 비오틴 리가제, BirA와 동시-발현되는 경우, 생성되는 FX 분자는 Adimab 디스플레이 라이브러리를 사용한 선택을 가능하게 하는 단일의 비오틴 표지를 지닌다.
비-활성화 가능한 FX를 비오틴의 존재 하에 BirA와 함께 재조합적으로 발현시키고, 해당 분야에 공지된 방법에 따라 정제하였다.
FIXa에 대해서와 같이, 서열 EGR의 트리펩티드 클로로메틸케톤(즉, EGR-CKM)은 FXa의 활성 부위를 공유적으로 변형시켜, FXa의 기질-결합된 입체형태를 모방할 수 있다.
음성 선택의 목적을 위하여, 유리 FXa(HTI, 카탈로그 번호 HCXA-0060) 및 인간 FXa-SM(HTI, 카탈로그 번호 HCXA-EGR 및 HCXA-BEGR)을 해마톨로직 테크놀로지즈 인코포레이티드(HTI)로부터 구입하였다.
모든 FX 단백질은 사내에서 생성하든지, 구매하든지, 해당 분야에 공지되어 있는 방법에 따라, 첨가제로서 5mM CaCl2가 있는 트리스-완충된 염수 내로 완충액 교환하였다. 이러한 본 개시에서, (FVIIIa의 것과 유사한 방식으로) FXa(예를 들어, 유리 FXa 또는 FXa 모방체)에 대해서보다 비-활성화 가능한 FX에 대하여 더 큰 결합을 보이는 비-활성화 가능한 FX에 대하여 생성된 항체의 세트가 기재되어 있다.
상기 개시된 항-FIX 항체의 경우에서와 같이, Adimab 발현 라이브러리를 미국 공개 제20100056386호 및 제20090181855호에 개시된 방법에 따라 스크리닝하였다. 표적화된 항원 FX, 즉, 비-활성화 가능한 FX에 대한 양성 선택압 및 유리 FXa 또는 FXa-SM에 대한 음성 선택압의 몇몇의 반복 회차 후에, 해당 분야에 공지된 기법을 사용하여, 콜로니를 시퀀싱하여, 독특한 클론을 확인하였다. 항체 선택 후에, 표준 방법에 따라, 800개 초과의 항체를 발현시키고, 단백질 A 수지 상에서 효모로부터 정제하였다. 비-활성화 가능한 FX에 선택적으로 결합하는 항체를 확인하기 위한 실험 분류는 도 2에 요약되어 있다.
분류 계획의 제2 단계의 상세사항은 제목이 "표적 항원 인자 X(FX)에 결합하는 항체의 특성화" 및 "생물물리학적 거동에 대한 항체의 스크리닝"인 섹션에 제공되어 있으며, 하기를 참조한다. 항체 분류의 제2 단계는 활성 FXa(예를 들어, 야생형 FXa 또는 FXa-SM)에 비하여 FXn에 우선적으로 결합할 수 있는 FXn에 대한 94개 항체의 세트를 초래하였다. 가변 영역의 아미노산 및 핵산 서열은 상기에 제공되어 있다. 94개 항체의 각각의 배선 및 CDR의 표는 도 12a, 도 12b 및 도 12c에 도시되어 있다.
표적 항원 인자 X(FX)에 결합하는 항체의 특성화: 발견된 항체 중 어느 것이 FXa-SM에 대해서보다 FX 지모겐에 대하여 더 큰 결합을 나타내는 지를 추가로 결정하기 위하여, 효모로부터 정제된 800개 초과의 항체를 바이오-층 간섭계(BLI)를 사용하여, 200 nM 항체와 함께 1가 검정 포맷에서 스크리닝하였다. 비-활성화 가능한 FX 및 FXa-SM을 HTI로부터 수득하였다. 유리 FXa 및 FXa-SM은 결합 실험에서 동일하게 거동하였으며, 상호 교환가능하게 사용될 수 있으며; 이에 따라 유리 FXa 결과는 나타내지 않는다. 유리 FXa에 대하여 제시된 데이터가 FXa-SM에 상응하기 때문에, FXa-SM을 사용한 관찰은 유리 FXa에 동등하게 적용 가능하다.
BLI를 표준 절차에 따라 OctetRed94 또는 Octet HTX 시스템에서 수행하였다. 약술하면, 항-인간 IgG 정량화(AHQ) 딥 및 리드 바이오센서(폴 포르테바이오: 카탈로그 번호 18-5005)를 TBSFCa에서 평형화시켰다. 이어서, 플레이트를 기기로 옮겼다. TBSFCa에서 60초 동안의 바이오센서의 인큐베이션과 함께, 침지 단계를 기기 상에서 수행하였다. 이어서, 바이오센서를 180초 동안 대표적인 IgG(TBSFCa 중 200 nM)를 함유하는 웰로 전달하였다. 이후에, 바이오센서를 60초 동안 TBSFCa에서 인큐베이션시켜, 기준선을 확립하였다. 다음으로, 바이오센서를 요망되는 항원(TBSFCa 중 200 nM)을 함유하는 웰에 전달하고, 90초 동안 회합이 발생하였다. 마지막으로, 센서를 90초 인큐베이션 동안 단독의 TBSFCa에 전달하였다. 200 nM FXn 또는 FXa-SM에 대하여 회합 단계 후의 최대 반응 값(nm)을 선택에서 확인된 94개 항체의 각각에 대하여 플롯팅하였다. FXn 특이성에 대하여 유도된 선택에서 확인된 거의 모든 항체는 공유적으로 변형된 FXa에 대해서보다 FX에 대하여 더 큰 결합 친화성을 나타내었다(도 13).
오직 BIIB-12-894, BIIB-12-925, BIIB-12-1320 및 BIIB-12-1321만이 FXa-SM에 대하여 더 큰 결합을 나타내었다. 활성화된 FX(예를 들어, 유리 FXa 또는 FXa-SM)에 비하여 FXn에 우선적으로 결합하는 항체는 FXa에 비하여 FX 지모겐에 우선적으로 결합하는 것으로 예상된다. 따라서, 항-FIXn 항체는 또한 항-FXz 항체로도 지칭될 수 있다. 도 14는 포르테바이오 데이터 분석 9.0 소프트웨어에 제공되는 핏팅 알고리즘에 따라, FXn에 대한 시험된 항체에 대한 겉보기 친화성을 열거한 표를 포함한다.
생물물리학적 거동에 대한 항체의 스크리닝: 94개의 항-FXz 항체를 상기 개시된 항-FIXa 항체에 대하여 기재된 바와 같이, 친화성 포획 자가-상호작용 나노입자 분광법(AC-SINS)에 의해 시험하였다. 그들의 동등한 물질에 비하여, 불량한 생물물리학적 특성(예를 들어, 자가-회합 경향)을 갖는 항체를 확인하기 위한 AC-SINS 스크린을 문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 예를 들어, 문헌[Liu et al. (2014) MAbs 6(2):483-92]을 참조한다. 항체를 100 ㎕의 부피 중 40 ㎍/㎖의 시작 농도를 사용하여 금 나노입자의 표면 상에 포획하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 소정의 스펙트럼의 파장에 걸친 흡광도를 결정하였다. 항체 자가-회합의 경우에, 입자-간 거리가 감소하여, 더 큰 파장의 최대 흡광도를 초래한다. 생물물리학적 거동의 내부 표준에 비하여, 540 nm 초과의 최대 파장은 자가-상호작용하는 경향을 갖는 항체를 나타낸다. 도 15는 AC-SINS에 의해 결정시, 94개의 항-FXz 항체에 대한 계산된 최대 파장을 열거한 표를 포함한다.
실시예 3
이중특이적 항체의 구축 및 발색 검정에서의 FVIIIa-유사 활성의 평가
2개의 상이한 Fab 아암으로 이루어지며, 하나가 FIX 지모겐에 비하여 활성화된 FIX("FXa")에 우선적으로 결합하며(부류 I, II 및 III 항체), 두번째가 FXa에 비하여 FX 지모겐에 우선적으로 결합하는(부류 V 항체) 이중특이적 항체를 실시예 1 및 2에 기재된 개별 항체로부터 생성하였다. FIXa에 비하여 FIX 지모겐에 우선적으로 결합하는 제1 Fab 아암(부류 IV 항체), 및 FXa에 비하여 FXz에 우선적으로 결합하거나(부류 V 항체) FXz에 비하여 FXa에 우선적으로 결합하는(부류 VI 항체) 제2 Fab로 이루어진 추가의 이중특이적 항체를 생성하였다. FIXz에 비하여 FIXa에 우선적으로 결합하는 제1 Fab 아암(부류 I, II 및 III 항체), 및 FXz에 비하여 FXa에 우선적으로 결합하는 제2 Fab 아암(부류 VI 항체)으로 이루어진 다른 이중특이적 항체도 또한 생성하였다.
개시된 이중특이적 항체는 과도한 실험 없이 해당 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Kontermann & Brinkmann (2015) Drug Discovery Today 20:838-847] 및 거기에 열거된 참고문헌; 문헌[Spies et al. (2015) Molecular Immunology 67:95-106] 및 거기에 열거된 참고문헌; 문헌[Byrne et al. (2013) Trends in Biotechnology 31:621-632] 및 거기에 열거된 참고문헌; 문헌[Strop et al. (2012) J. Mol. Biol. 420:204-219] 및 거기에 열거된 참고문헌을 참조하며, 이의 전부는 그들 전체가 본원에 참조로 포함된다. 또한, 본원에 그들 전체가 참조로 포함되는 것을 참조한다.
이중특이적 항체는 2개의 상이한 중쇄 및 2개의 상이한 경쇄 또는 2개의 상이한 중쇄 및 공통 경쇄로 IgG1-유사 포맷으로 이루어진다. 추가의 하위세트에서, 이중특이적 항체는 IgG4 하위부류의 것이었다. 이들 이중특이적 항체를 먼저 발색 검정에서, 그리고 두번째로, 혈장-기반의 응고 검정에서 FVIIIa의 활성을 대체하는 그들의 능력(즉, FVIIIa를 모방하는 능력)에 대하여 스크리닝하였다.
검정 완충액, 인지질, CaCl2 및 FXa 발색 기질 S-2765를 코모제닉스(Chomogenix) 코테스트(Coatest) SP 인자 VIII 키트(카탈로그 번호 K824086)의 부분으로서 디아파마(Diapharma)로부터 구입하였다. 모든 단백질을 검정 완충액의 1X 제제를 사용하여 희석하였다. 각각의 이중특이적 항체(25 ㎕)를 실온에서 750 nM로 희석된 FX(HTI, 카탈로그 번호 HCX-0050) 20 ㎕, 75 nM로 희석된 FIXa(HTI, 카탈로그 번호 HCIXA-0050) 20 ㎕ 및 인지질 10 ㎕와 혼합하였다. 5분 후에, 25 ㎕의 CaCl2를 첨가하였다.
추가 10분 후에, 50 ㎕의 기질 S-2765를 첨가하고, 405 nM에서 흡광도를 바이오테크(Biotek) Synergy2 플레이트 판독기에서 1시간 동안 15초마다 판독하였다. 초기 속도를 각각의 흡광도 곡선의 선형 부분으로부터 시간이 지남에 따른 OD 405 nM의 변화에 의해 결정하였다. FVIIIa의 부재 하에, hFIXa는 시간이 지남에 따른 405 nm에서의 OD의 변화(mOD/분)에 의해 측정시, 오직 소량의 FXa만을 생성하여, 기저 수준의 FXa 기질 절단을 야기하는 불량한 효소이다. 이중특이적 항체의 첨가 시의 FXa 기질 절단 속도의 증가는 FXa 생성 검정에서 FIXa의 활성화를 촉진시키는(그에 의해 FVIIIa-유사 기능을 대체하는) 그의 능력을 나타낸다. 이러한 방법을 사용하여, FVIIIa 활성을 모방하는, 즉, 첨가되는 이중특이적 항체의 부재 하의 평균 기저 속도(5.88 mOD/분)의 적어도 3 표준 편차 초과의 FXa 기질 절단 속도를 갖는 202개의 항체를 확인하였다.
이중특이적 항체의 부재 하에 시간이 지남에 따른 OD의 변화(기준선), 및 FVIIIa-유사 기능을 대체할 수 있는 3가지 상이한 이중특이적 항체: BIIB-9-484/BIIB-12-915, BIIB-9-619/BIIB-12-925 및 BIIB-9-578/BIIB-12-917에 대한 시간이 지남에 따른 OD의 변화가 도 16a 내지 도 16d에 나타나 있다.
FVIIIa-유사 기능을 대체할 수 있는 202개의 IgG1 이중특이적 항체 모두에 대한 속도는 도 16a 내지 도 16d에 나타나 있다. IgG4-힌지 포맷의 이들 항체의 하위세트에 대한 속도는 도 17에 나타나 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 4
혈장-기반의 응고 검정에서의 이중특이적 항체의 평가
발색 검정에서 FVIIIa 활성을 대체하고/대체하거나 모방할 수 있었던 이중특이적 항체를 혈장에서의 1단계 응고 검정에서 FVIIIa-유사 활성을 대체하는 그들의 능력에 대하여 추가로 시험하였다. 상기 기재된 발색 검정에서 가장 큰 활성을 나타내는 이중특이적 항체만을 이러한 연구를 위해 선택하였다.
다양한 농도의 이중특이적 항체(5 ㎕)를 60초 동안 50 ㎕의 FVIII-결핍 혈장(지멘스(Siemens))과 혼합하였다. 반응을 활성화시키기 위하여, 50 ㎕의 액틴 FSL 엘라그산에 이어서 50 ㎕의 CaCl2를 240초 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 응고까지의 시간을 시스멕스(Sysmex) CA-1500 시스템(지멘스)을 사용하여 300초 동안 광학적 검출에 의해 측정하였다. 이중특이적 항체의 존재 하에서의 응고 시간의 감소, 구체적으로 기준선을 넘어선 응고 시간의 대략 126초 까지의 감소 및 응고 시간의 감소를 나타내는 용량 반응은 FVIIIa 기능을 대체하고, 응고 형성을 촉진시키는 항체의 능력을 나타내는 것으로 간주된다.
도 19는 이러한 3가지의 이중특이적 항체의 예를 보여준다: BIIB-9-484/BIIB-12-917, BIIB-9-484/BIIB-12-915 및 BIIB-9-484/BIIB-12-1306. FVIIIa-유사 활성이 항체의 이중특이적 포맷으로부터 초래되는 것을 보여주기 위하여, 이중특이적 항체에 비하여, 단독의 항-FIXa 및 항-FX 동종이량체를 사용하여 또는 동종이량체의 혼합 집단으로서 동일한 실험을 수행하였다. BIIB-9-484 및 BIIB-12-917 쌍에 대한 결과는 도 20에 나타나 있다.
FXa 생성 및 혈장 기반의 응고 검정에서 관찰되는 이중특이적 활성이 표적 항원의 각각의 동시의 회합을 수반하는 것을 보장하기 위하여, 스트렙트아비딘 딥 및 리드 바이오센서(폴 포르테바이오; 카탈로그 번호 18-5021)를 사용하여 BLI-기반의 실험을 포르테바이오 HTX 시스템에서 수행하였다. 0.1% 소 혈청 알부민 및 5 mM CaCl2가 보충된 트리스-완충된 염수(도 21에서 완충액으로 지칭됨)에서의 인큐베이션 후에, 바이오센서를 이어서 사내에서 생성된 비오티닐화된 FIXa-SM과 인큐베이션시켰다. 이후에, 바이오센서를 100 nM의 BIIB-9-484/BIIB-12-917을 함유하는 웰로 옮겼다. 마지막으로, 동일한 바이오센서를 200 nM의 비-비오티닐화된 FX(비-활성화된 인자 X)와 인큐베이션시켰다. 본원의 개시에 나타낸 바와 같이, 이중특이적 BIIB-9-484/BIIB-12-917은 표적 항원 각각과 회합할 수 있었으며, 이는 도 21에 일 예로서 제시된다. 이는 그의 관찰된 기능적 활성을 뒷받침하고, 이와 일치하는 것이다.
실시예 5
이중특이적 활성의 조작 및 최적화
이중특이적 활성이 항체:항원 상호작용의 조작을 통하여 개선될 수 있는지를 결정하기 위하여, BIIB-9-484 VH의 CDR1 및 CDR2 영역을 변형시켜, 배선 서열 내로 아미노산 다양성을 도입하였다. 이어서, BIIB-9-484의 106개의 서열 유도체의 라이브러리를 Adimab 플랫폼 내로 도입하였다.
비-활성화 가능한 FIX에 비하여 FIXa(즉, 유리 FXa) 및 FIXa-SM에 대하여 개선된 친화성을 갖는 유도체를 확인하기 위하여, 발현 라이브러리를 그들 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 공개 제20100056386호 및 제20090181855호에 개시된 방법에 따라 친화성이 더 큰 클론을 향해 적용되는 선택압을 사용한 몇몇의 반복 회차의 선택으로 처리하였다. 또한, 문헌[Van Deventer and Wittrup (2014) Methods Mol. Biol. 1319:3-36]; 문헌[Chao et al. (2006), Nature Protocols 1(2):755-768]; 문헌[Feldhaus et al. (2003) Nature Biotechnology 21(2):163-170]; 문헌[Boder and Wittrup (1997) Nature Biotechnology 15(6):553-557]을 참조하며, 이들 전부는 그들 전체가 본원에 참조로 포함된다.
이후에, 해당 분야에 공지되어 있는 방법에 따라, 콜로니를 시퀀싱하여 독특한 유도체를 확인하였다. 이러한 절차에 의해, 적어도 76개의 독특한 VH 서열이 확인되었다. 해당 분야의 표준 절차에 따라, 76개의 항체를 발현시키고, 단백질 A 정제에 의해 효모로부터 정제하였다.
이어서, 모체 BIIB-9-484로부터의 76개의 독특한 유도체 항체를 이번에는 200 nM 항체와 함께 1가 검정 포맷에서 BLI를 사용하여 표적 항원, 유리 FIXa(HTI) 또는 FIXa-SM(HTI)으로의 개선된 결합에 대하여 다시 스크리닝하였다. 제조처의 절차에 따라 Octet HTX 시스템에서 BLI를 수행하였다. 약술하면, 항-인간 IgG 정량화(AHQ) 딥 및 리드 바이오센서(폴 포르테바이오: 카탈로그 번호 18-5005)를 TBSFCa에서 평형화시켰다. 그 다음, 플레이트를 기기로 옮겼다. TBSFCa에서 60초 동안의 바이오센서의 인큐베이션과 함께, 침지 단계를 기기 상에서 수행하였다. 이어서, 바이오센서를 180초 동안 대표적인 IgG(TBSFCa 중 100 nM)를 함유하는 웰로 전달하였다. 이후에, 바이오센서를 60초 동안 TBSFCa에서 인큐베이션시켜, 기준선을 확립하였다. 다음으로, 바이오센서를 요망되는 항원(TBSFCa 중 10 nM)을 함유하는 웰에 전달하였으며, 회합을 90 내지 180초 동안 발생시켰다. 마지막으로, 센서를 180초 인큐베이션 동안 단독의 TBSFCa에 전달하였다.
각각 BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336으로 명명되는 BIIB-9-484의 적어도 2개의 유도체는 10 nM 항체의 농도에서 모체에 비하여 표적 항원으로의 유의미하게 개선된 결합을 나타냈다. 중쇄의 BIIB-9-484 CDR1 및 CDR2 영역으로부터의 편차는 도 22a에 언급되어 있다. 2개의 유도체의 BLI 결합 프로파일이 개시되어 있으며, 이는 관찰되는 표적 항원(즉, 유리 FIXa)으로의 더 강한 결합을 나타낸다(도 22b 내지 도 22d). BIIB-9-484, BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336의 변형된 VH 영역의 아미노산 및 핵산 서열은 하기에 제공되어 있다.
1 단계 응고 검정에서 FVIIIa 활성을 대체하기 위하여 각각의 이중특이적 물질(불변 항-FX 아암과 함께 모체 항-FIXa 아암 또는 친화성 성숙된 항-FIXa 아암을 함유)의 능력을 비교함으로써 이중특이적 물질의 항-FIXa 아암의 친화성의 증가 효과를 시험하였다. 실험을 실시예 4에 설명된 바와 같이 수행하였다. 이러한 하나의 예가 도 23에 나타나 있으며, 여기서, 이중특이적 물질의 항-FX 아암(BIIB-12-917)은 BIIB-9-484 항-FIXa 아암 또는 항-FIXa 아암의 친화성 성숙된 딸(BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336)과 쌍을 형성하였다(도 23). 모체 항-FIXa 아암에 비한 친화성 성숙된 항-FIXa 아암을 함유하는 이중특이적 항체의 응고 시간의 추가의 감소는 항-FIXa 아암의 친화성의 증가가 생성되는 이중특이적 항체의 활성의 증가를 초래하는 것을 나타낸다.
실시예 6
A형 혈우병 치료를 위한 FVIII에 대한 FVIIIa-모방체 이중특이적 항체의 벤치마킹
수많은 활성 검정을 사용하여, 참조 이중특이적 항체(bsAb) 및 본 개시의 이중특이적 항체, BS-027125를 재조합 FVIII(rFVIII)과 비교하였다. bsAb BS-027125는 BIIB-9-1336 및 BIIB-12-917을 포함한다. 참조 이중특이적 항체는 ACE910/에미시주맙("에미시주맙 바이오시밀러")과 동일한 서열을 가지며; ACE910은 활성화된 인자 IX 및 인자 X에 결합하며, 인자 VIII(FVIII)의 보조인자 기능을 모방하는 재조합 인간화된 이중특이적 항체이다. ACE910은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,062,635호에 개시되어 있다. 에미시주맙 바이오시밀러 및 BS-027125는 각각 도 24a 및 도 24b에 도시되어 있다. 에미시주맙 바이오시밀러는 인자 IX 지모겐, 인자 IXa, 인자 X 지모겐 및 인자 Xa의 각각에 대략 1 μM의 Kd로 결합한다(도 24a). 또한, BS-027125는 인자 IX 지모겐(KD = 8nM), 인자 IXa(KD = 2 nM) 및 인자 X 지모겐(KD = 20 nM)에 결합하지만, 인자 Xa에 결합하지 않는다(도 24b). 따라서, BS-027125는 에미시주맙 바이오시밀러보다 활성화된 인자 IX 및/또는 인자 X 지모겐에 대하여 더 큰 친화성 및 더 큰 특이성을 갖는다.
BS-027125를 FACS-기반의 선택에 이어서 친화성 성숙과 함께 Adimab 시험관내 효모 제시 플랫폼을 사용하여 상기 개시된 바와 같이 설계하였다. Adimab를 사용하여 확인된, FIXa에 특이적인 200개 초과의 독특한 항체 및 FX에 특이적인 250개 초과의 독특한 항체를 bsAb로 포맷팅함으로써 bsAb의 초기 풀을 생성하였다. BS-027125의 모체 항체, BS-027025는 1-단계 응고 검정에서 유의미한 활성을 유지하는 이러한 bsAb의 초기 풀 중에 가장 높은 FVIIIa-유사 활성을 가졌다. 도 25에 도시된 바와 같이, BS-027025는 동일한 검정에서 재조합 인자 VIII의 활성과 가깝게 응고 시간을 유의미하게 단축시켰다. BS-027025는 표 3에 나타낸 바와 같이, 인자 XI 지모겐(KD = 370 nM), 인자 IXa(KD = 67 nM), 인자 IXa-LTR(KD = 10.5 nM) 및 인자 X 지모겐(KD = 20 nM)에 결합하지만, 인자 IXa에는 결합하지 않았다.
Figure pct00012
BS-027025의 항-FIXa 아암의 친화성 성숙은 bsAb BS-027125를 야기하였다. 항-FIXa 아암(BS-025 내지 BS-125)의 친화성의 증가는 특히 이중특이적 항체에서 BS-027 또는 BS-007 성분과 쌍을 형성하는 경우에 생성된 이중특이적 항체의 FXa 생성률을 증가시켰다. (데이터 미도시) 추가의 시험에 의해, BS-027125가 1-단계 응고 검정에 의해 결정시 대략 90%의 FVIIIa-유사 활성을 달성하는 것이 나타났다(도 26).
BS-027125, 그의 각각의 2가 동종이량체 및 rFVIII의 활성을 발색 인자 Xa(FXa) 생성 검정(도 27), 인자 XIa로 촉발된 트롬빈 생성 검정(도 28a 및 도 28b) 및 액틴 FSL로 촉발된 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)(도 26)에 의해 측정하였다.
참조 bsAb가 모든 검정에 걸쳐 고도로 활성이었던 한편, 그것이 피크 활성을 달성한 농도는 검정 간에 상이하였다. 또한, BS-027125는 모든 검정에서 활성을 나타내었으며, aPTT에서 고도로 활성이었다. 둘 모두의 bsAb에 있어서, 트롬빈 생성 검정에서 지연 시간 및 피크 높이는 상이한 수준의 rFVIII 활성과 상호관련된다. 둘 모두의 참조 bsAb 2가 동종이량체는 몇몇의 검정에서 유의미한 활성을 나타내었지만, 오직 BS-027125 FIXa 2가 동종이량체만이 FXa 생성 검정에서 인지질의 부재 하에 중등의 활성을 유지하였다. 또한, BS-027125는 최소의 인지질-독립적 호라성을 보였다. 대조적으로, 참조 bsAb는 인지질의 부재 하에 매우 유의미한 활성을 가졌다.
실시예 7
이중특이적 FVIIIa 모방체 항체의 활성에 대한 인지질 조성물의 영향
테나제 복합체의 부분으로서, 활성화된 인자 VIII(FVIIIa)은 세포 막 상의 노출된 포스파티딜세린(PS)에 결합하고, 활성화된 인자 IXa 및 인자 X와 조립된다. FVIIIa가 PS(포스파티딜세린) 및 포스파티딜에탄올아민(PE) 둘 모두를 함유하는 인지질에 우선적으로 결합하는 것이 나타났다. 포스파티딜콜린(PC) 인지질 소낭 내의 포스파티딜에탄올아민(PE)의 존재는 최적의 응고 인자 활성에 필요한 PS의 양을 감소시키는 것으로 보이는 한편, 오직 PS 및 PC로 구성된 소낭은 최적의 활성을 위하여 더 높은 수준의 PS를 필요로 한다. 최근에, FVIIIa 모방체 이중특이적 항체(에미시주맙)는 억제제와 함께 또는 이것 없이, A형 혈우병 환자를 위한 가능성 있는 치료로서 개발되었다. FVIII-모방체 이중특이적 항체 BS-027125는 에미시주맙에 비하여 개선된 표적 특이성을 갖는다. 인지질 조성물이 테나제 활성에 영향을 미치고, 항체가 인지질에 직접 결합하지 않는 것을 고려해 볼 때, FVIIIa 모방체 항체가 유사한 인지질 선호를 보일 지는 불분명하다.
실시예 6에 나타낸 참조 bsAb, 본 개시의 이중특이적 항체, BS-027125 및 재조합 FVIII(rFVIII)의 활성에 대한 다양한 인지질 조성 및 농도의 영향을 비교하였다.
참조 bsAb, BS-027125 및 rFVIII의 응고 촉진 활성을 인자 XIa로 촉발된 트롬빈 생성 검정에 의해 평가하였다. 단일라멜라 인지질 소낭을 문헌[Mui B, et al. Methods Enzymol, 2003]에 기재된 바와 같이, 압출에 의해 제조하였다. 시험된 합성 인지질 소낭은 PS(포스파티딜세린)/PE(포스파티딜에탄올아민)/PC(포스파티딜콜린)(20%/40%/40%) 또는 PS/PC(20%/80%)로 구성되었다.
예상되는 바와 같이, rFVIII 활성은 PE-함유 인지질에서 약 2.5배 더 컸으며, 제한되거나 매우 과량인 경우에 둘 모두의 인지질에서 활성이 소실되었다. 특히, 참조 bsAb 활성이 둘 모두의 인지질에서 유사하였지만, BS-027125는 PE-함유 인지질에서 약 3배 더 활성이었다. 피크 활성을 뒷받침하는 인지질 농도는 rFVIII에 대해서보다 참조 bsAb 및 BS-027125에 대하여 더 컸다. 이들 결과는 참조 bsAb 및 BS-027125가 상이한 메커니즘을 통해 기능하는 것을 시사한다.
rFVIII 및 BS-027125에 있어서, PE-함유 인지질에서의 증가된 활성의 경향은 FXa 생성 검정과 트롬빈 생성 검정 간에 유지된다. 도 29를 참조한다. 그러나, Emi-bsim은 FXa 생성에서 증가된 활성을 가졌지만, 트롬빈 생성에서는 그렇지 않았다. 도 30을 참조한다. 상이한 인지질 표면 상의 rFVIII 및 FVIIIa 모방체 이중특이적 항체의 상이한 상대적 활성은 이들 분자 간의 직접적인 비교를 복잡하게 만들며, rFVIII에 대하여 FVIIIa 모방체 이중특이적 항체의 활성을 벤치마킹하는 경우 검정 설계의 영향이 강조된다. 이들 데이터는 Emi-bsim과 BS-027125 간의 작용 메커니즘의 차이를 추가로 시사한다.
실시예 8
항-FIXa 항체의 에피토프 비닝
항-FIXa 항체의 다양한 쌍이 독특한 부위에 결합하는 지를 결정하기 위하여, 본 발명자들은 제조처의 지침에 따라 Octet HTX 시스템에서 바이오층 간섭계를 사용하여 비닝 실험을 수행하였다. 약술하면, 항-인간 IgG 정량화(AHQ) 딥 및 리드 바이오센서(폴 포르테바이오: 카탈로그 번호 18-5005)를 TBSFCa에서 60초 동안 평형화시켰다. 이후에, 제1 항체(TBSFCa 중 200 nM)를 180초에 걸쳐 바이오센서 팁 상으로 로딩하고, 60초 동안의 단독의 완충액에서의 기준선 단계로 이어졌다.
프로브 상에 남아 있는 임의의 유리 결합 부위를 180초 동안 비-특이적인 IgG로 블로킹한 다음, 60초 동안의 단독의 완충액에서의 또 다른 기준선 단계로 이어졌다. 다음으로, FIXa+SM(TBSFCa 중 100 nM)을 90초 동안 항-FIXa 항체-로딩된 프로브에 결합되게 하였다. 마지막으로, 제1 항체와 FIXa+SM 간의 복합체를 제2 항-FIXa 항체(TBSFCa 중 200 nM)에 노출시켰다.
신호의 추가의 증가에 의해, 항체 1 및 항체 2가 항원에 동시에 결합할 수 있었으며, 그들이 비-경쟁적이었음이 나타났으며, 이는 그들이 동일한 빈에 속하지 않았음을 의미한다(도 31a). 그러나, 신호의 추가의 증가가 관찰되지 않으면, 이는 항체 1 및 항체 2가 항원에 동시에 결합할 수 없는 것을 나타내었으며, 그에 따라, 그들이 경쟁한다고 일컬어지며, 이는 그들이 동일한 빈에 속하는 것을 의미한다(도 31b).
항체 1 및 2의 동시의 결합이 오직 하나의 방향에서만 관찰되었다면(즉, 항체 1 - 항원 - 항체 2 대 항체 2 - 항원 - 항체 1), 이를 단방향 충돌로 간주하였다.
이러한 분석을 위하여 48개 항체의 하위세트를 선택하였으며, 결과는 도 31c에 요약되어 있다. 소수의 항체를 데이터 수집의 오류로 인하여, 또는 주어진 항체가 FIXa+SM에 결합하지 않았기 때문에(예를 들어, 그것이 FIXa에 대하여 특이적이었기 때문에), 분석으로부터 삭제하였다.
비닝 네트워크를 노드 분석으로 처리하여, FIXa 항체 각각이 그들의 비닝 프로파일에 관하여 얼마나 밀접하게 관련되는 지의 시각적 표현을 제공하였다(도 31d). 대다수의 항체는 서로 매우 밀접하게 클러스터링되는 한편, 소수의 별개의 군이 존재한다. BIIB-9-484는 독특한 빈에 속하는 것으로 나타났다.
실시예 9
BIIB-9-484 및 BIIB-9-1336의 칼슘 의존적 결합
BIIB-9-484의 독특한 비닝 프로파일 때문에, 본 발명자들은 이러한 항체 및 친화성 성숙 딸, BIIB-9-1336의 추가의 특성을 조사하였다. FIXa에 대한 것을 포함하는 많은 응고 인자의 활성 및 결합 특성이 칼슘 의존적이기 때문에, 본 발명자들은 바이오층 간섭계(BLI)를 사용하여 이들 2개의 항체가 칼슘의 존재 또는 부재에 의해 영향을 받았는 지를 먼저 시험하였다.
Octet QK384 시스템을 사용하여, 항-인간 IgG 정량화(AHQ) 딥 및 리드 바이오센서(폴 포르테바이오: 카탈로그 번호 18-5005)를 60초 동안 HBS에서 평형화시킨 후, 프로브 상으로의 10 ㎍/㎖의 항체의 180초 로딩 단계로 이어졌다. HBS에서의 60초 기준선 단계 후에, 항체-로딩된 프로브를 180초 동안 HBS 또는 5 mM CaCl2가 있는 HBS 중 200 nM FIXa에 노출시킨 후에, 180초 동안의 HBS 또는 5 mM CaCl2가 있는 HBS 단독에서의 해리 단계로 이어졌다.
도 32a 및 도 32b에 나타낸 결합 데이터는 FIXa로의 BIIB-9-484 및 BIIB-9-1336 둘 모두의 결합이 칼슘-의존적임을 나타낸다. BIIB-9-484는 전적으로 칼슘의 존재에 좌우되는 한편, FIXa로의 BIIB-9-1336의 결합이 유의미하게 감소되지만, 칼슘의 부재 하에서 여전히 측정 가능하다.
실시예 10
FIXa의 단백질 가수분해 활성에 대한 BIIB-9-1336의 영향
BIIB-9-1336이 FIXa의 효소 기능에 영향을 갖는 지를 결정하기 위하여, 본 발명자들은 다양한 양의 항체를 TBSCa 중 250 nM의 FIXa와 5분 동안 인큐베이션시켰다. 이후에, 펩티드 기질, ADG299를 0.8 mM의 최종 농도로 첨가하였으며, FIXa에 의한 기질 절단 속도를 시간이 지남에 따른 OD의 변화에 의해 측정하였다(도 33a).
비교를 위하여, 또 다른 항-FIXa 항체, BIIB-9-579, 및 음성 대조군으로서 항-FX 항체, BIIB-12-917을 또한 FIXa의 아미드 용해 활성에 영향을 미치는 그의 능력에 대하여 시험하였다. BIIB-9-1336은 FIXa에 의한 기질 절단 속도를 3배 증가시킬 수 있었던 한편, BIIB-9-579 및 BIIB-12-917는 영향을 갖지 않았다.
오직 하나의 BIIB-9-1336 아암만을 함유하는 1-아암 및 이중특이적 항체가 속도의 동일한 3배 증가를 보였기 때문에, 이러한 활성은 BIIB-9-1336의 동종이량체 성질에 좌우되지 않는다. BIIB-9-1336이 BIIB-9-484의 딸이고, 동일한 독특한 빈에 속하기 때문에, 본 발명자들은 이러한 빈 내의 다른 항체를 FIXa의 아미드 용해 활성을 증가시키는 능력에 대하여 계속 시험하였다. 500 nM FIXa를 사용하지만 상기 기재된 바와 같은 동일한 검정 구성을 사용하여, 본 발명자들은 BIIB-9-484/1336 빈으로부터의 15개의 항체 및 상이한 빈에 속하는 BIIB-9-619 및 BIIB-9-578로부터의 추가의 11개의 딸 항체를 시험하였다.
이들 항체의 존재 하의 FIXa의 아미드 용해 활성의 배수-증가는 도 33b에 나타나 있으며, FIXa의 아미드 용해 활성을 증가시키는 능력이 BIIB-9-484/BIIB-9-1336 빈을 형성하는 항체에 독특하며, 시험된 조건 하에서 최대 5배 증가에 도달한 것을 나타낸다. 다음으로, 본 발명자들은 BIIB-9-1336의 존재 또는 부재 하에 ADG299에 대한 FIXa의 역학적 파라미터, KM 및 Vmax를 결정하였다. 본원에서, 500 nM의 FIXa를 TBSCa 중 1000 nM의 BIIB-9-1336 + 33% 에틸렌 글리콜과 인큐베이션시켰다. 기질 ADG299의 농도는 10 mM로부터 0.078 mM까지 달라졌다. BIIB-9-1336의 첨가에 의해, KM이 4.4 mM에서 3.4 mM로 감소되었으며, Vmax가 500 mOD/분에서 588 mOD/분으로 증가되었다(도 33c 및 도 33d).
동종이량체, 2가 BIIB-9-1336과 유사한 수준으로 아미드 용해 활성을 증가시키는 BIIB-9-1336/BIIB-12-917 및 1-아암 BIIB-9-1336의 능력은 이러한 활성이 하나의 BIIB-9-1336 아암과 FIXa 간의 1가 상호작용으로부터 초래되는 것을 나타낸다.
실시예 11
FIXa의 ATIII 억제에 대한 BIIB-9-1336의 영향
항-트롬빈 III은 세린 프로테아제 억제제이며, ATIII과 FIXa의 활성 부위 세린 사이의 비가역적인 결합의 형성을 야기한다. 그러므로, 억제의 메커니즘은 FIXa 활성 부위의 반응성에 의존한다. BIIB-9-1336이 FIXa의 아미드 용해 활성을 증가시킬 수 있기 때문에, 그것은 ATIII에 의한 FIXa 억제율을 또한 증가시켜야 하는 이유가 된다. 이를 시험하기 위하여, 본 발명자들은 500 nM의 FIXa를 1500 nM BIIB-9-1336 또는 BIIB-9-1335, BIIB-9-484의 친화성 성숙 동안 확인된 또 다른 항-FIXa 항체의 존재 또는 부재 하에 TBSCa 중 5000 nM ATIII과 인큐베이션시켰다. 시료를 1, 30, 60 및 120분에 제거하고, 비-환원 SDS 로딩 완충액과 혼합하고, 4 내지 20% 바이오라드(BioRad) 착색제-부재 겔 상에서 전개시켰다(도 34a).
75 kDa 분자량 마커 근처에서 전개되는 밴드의 출현은 ATIII-FIXa 복합체의 형성을 나타낸다. 상대 밴드 세기를 정량화시키고, 시간이 지남에 따라 플롯팅하였으며(도 34b), BIIB-9-1335 및 BIIB-9-1336이 FIXa의 ATIII 억제율을 3배 증가시킬 수 있는 것을 보여준다.
실시예 12
FIXa에 대한 BIIB-9-1336 에피토프의 특성화
BIIB-9-484 및 BIIB-9-1336과 FIXa의 상호작용의 본 발명자들의 추가의 이해를 위하여, 본 발명자들은 이들 항체의 정확한 에피토프를 결정하고자 하였다. 이를 행하기 위하여, 본 발명자들은 먼저 표준 방법을 사용하여 이들 항체의 각각의 Fab 부분만을 클로닝하고, 발현시키고, 정제하였다. 이후에, 본 발명자들은 각각의 Fab를 칼슘 함유 완충액 중 FIXa와 1.5:1 몰비로 혼합하고, 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 과잉의 Fab로부터 생성된 복합체를 정제하였다.
생성된 1:1 복합체를 증기 확산 방법을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 결정화 스크린에서 스크리닝하였다. 두 복합체 모두가 결정을 초래하지만, 오직 BIIB-9-1336 복합체 결정만이 고 품질 회절 데이터를 생성하였다. BIIB-9-1336 Fab와 FIXa 간의 생성된 구조를 표준 방법을 사용하여 분자 대체에 의해 밝혀냈으며, 도 35에 나타나 있다.
BIIB-9-1336 에피토프를 구성하는 FIXa 상의 잔기는 도 36에 흑색으로 나타나 있으며, 비교를 위하여, FIXa 상의 FVIIIa 결합 부위를 구성하는 잔기도 또한 나타나 있다. 이들 동일한 잔기는 도 37의 표에 열거되어 있다.
이들 데이터에 의해, BIIB-9-1336 및 FVIIIa가 FIXa 상의 중첩 에피토프를 공유하는 것이 드러났다. 공유되는 잔기는 도 36에 백색으로 윤곽이 표시되어 있으며, 도 37에 밑줄 및 볼드체로 나타나 있다.
실시예 13
FX 상의 BIIB-12-917 에피토프의 특성화
본 발명자들은 FX 상의 BIIB-12-917의 에피토프를 특성화하고자 하였는데, 그 이유는 그것이 BIIB-9-484 또는 BIIB-9-1336과 쌍을 형성하는 경우에 높은 FVIIIa-유사 활성을 갖는 생산적인 이중특이적 항체를 형성하기 때문이다. BLI를 사용하여, 본 발명자들은 야생형 지모겐 FX(FXz), 야생형 활성화된 FX(FXa), 활성화 펩티드를 보유하는 활성화된 FX(FXa+AP), 활성화 펩티드가 결여된 지모겐 FX(FX - AP) 및 FX로부터의 활성화 펩티드를 함유하는 지모겐 FIX(FIX + FX AP)를 포함하는 상이한 재조합 FX 변이체의 패널로의 BIIB-12-917의 결합을 시험하였다. 변이체의 개략도는 도 38b에 제공되어 있다.
Octet QK384를 사용하여, 항-인간 IgG 정량화(AHQ) 딥 및 판독을 60초 동안 HBSCa에서 평형화시킨 후에, 프로브 상으로의 15 ㎍/㎖의 항체의 180초 로딩 단계로 이어졌다. HBSCa에서의 60초 기준선 단계 후에, 항체-로딩된 프로브를 300초 동안 HBSCa 중 250 nM의 각각의 FX 변이체에 노출시킨 후에, 180초 동안의 HBSCa에서의 해리 단계로 이어졌다. 도 38a의 결합 데이터는 BIIB-12-917이 FX의 활성화 펩티드를 함유하는 모든 작제물에 결합하지만, 활성화 펩티드가 결여된 것들에는 결합하지 않는 것을 보여준다. 따라서, BIIB-12-917의 에피토프는 FX의 활성화 펩티드 내에 존재한다.
실시예 14
새로운 항-FIXa 항체
아미노산 다양성을 CDR H1 및 CDR H2; 또는 CDR H3; 또는 CDR L1, CDR L2 및 CDR L3; 또는 이들의 조합 내로 도입함으로써 BIIB-9-484, BIIB-9-1336, BIIB-9-578 또는 BIIB-9-619로부터 유래된 일련의 항체를 생성하였다. FIXa 특이성 및/또는 친화성이 증가된 항체를 실시예 1 및 5에 기재된 방법을 사용하여 이들 라이브러리로부터 확인하였다. 이들 항체의 VH 및 VL 도메인 및 그들의 CDR의 서열은 하기 표 6 및 표 7에 제공되어 있다.
실시예 15
A형 혈우병의 인간화된 마우스 모델에서의 이중특이적 항체의 약동학 및 약력학
이중특이적 항체의 예비-임상 약동학적 평가를 A형 혈우병의 인간화된 마우스 모델에서 수행한다. 인간 FIX 및 인간 FX 유전자를 배아 줄기 세포 유전자 표적화를 사용하여 상동성 재조합을 통해 각각의 마우스 유전자 좌로 개별적으로 낙-인시킬 것이다. 이후에, 인간 FIX 낙-인 마우스의 FVIII 유전자를 CRISPR/Cas9 기술에 의해 교정하여, FVIII 유전자 낙-아웃을 생성한다. 인간 FIX 낙-인 및 인간 FX 낙-인 간의 교잡 육종은 인간 FIX 및 인간 FX 둘 모두에 대하여 동형접합성인 마우스(FIX-X-KI)를 초래할 것이다. 이러한 마우스 모델은 혈전증 모델, 예컨대 하대정맥 울혈 모델 또는 경동맥 염화제2철-손상 모델을 수행하는데 유용하다. 마우스 FVIII 유전자가 결여된 인간 FIX 낙-인과 인간 FX 낙-인 사이의 교잡 육종은 인간 FIX, 인간 FX에 대하여 동형접합성이며, FVIII이 결여된 마우스(FIX-X-KI/FVIII-def)를 초래할 것이다. 이러한 마우스 모델은 지혈 모델, 예컨대 꼬리-클립(clip) 모델 및 꼬리 정맥 횡단 모델을 수행하는데 유용하다.
이들 실험에서, FIX-X-KI/FVIII-def 마우스에 다양한 양의 이중특이적 항체, 대조군 항체, rFVIII 및/또는 우회 요법제, 예컨대 rFVIIa 또는 활성화된 프로트롬빈 복합체 농축물(aPCC)을 투여한다. 분자마다 그리고 시점마다 마우스의 군에 투여한다. 투여 후 각 시점에, 마우스를 안락사시키고, 혈액을 수집한다. 혈액의 일부를 회전성 혈전탄성묘사법(ROTEM) 또는 다른 활성-기반의 검정을 위해 사용하고, 나머지 혈액을 혈장으로 처리하여, ELISA에 의하여 순환 중인 이중특이적 항체의 수준을 결정한다.
실시예 16
A형 혈우병의 인간화된 마우스 모델에서의 이중특이적 항체의 효능
이중특이적 항체의 급성 효능을 꼬리-클립 출혈 모델을 사용하여 결정하며, 여기서, 꼬리 끝을 절단하고, 다양한 양의 이중특이적 항체, 대조군 항체, rFVIII 및/또는 우회 요법제, 예컨대 rFVIIa 또는 aPCC가 투여된 FIX-X-KI/FVIII-def 마우스로부터의 총 혈액 소실을 이전에 기재된 바와 같이 측정한다(문헌[Dumont et al., 2012, Blood, 119(13):3024-3030]). 이중특이적 항체의 연장된 효능을 이전에 기재된 바와 같이 꼬리 정맥 횡단 모델로 결정한다(문헌[Pan et al., 2009, Blood, 114(13):2802-2811]). 약술하면, FIX-FX-KI/FVIII-def 마우스에 다양한 양의 이중특이적 항체, 대조군 항체, rFVIII 및/또는 우회 요법제, 예컨대 rFVIIa 또는 aPCC를 투여하고, 투여 후 24시간에 마취시키고, 꼬리 정맥의 횡단으로 처리하였다. 출혈 시간을 기록하고, 마우스를 최대 24시간 동안 케이지로 복귀시키며, 이 때, 그들을 재-출혈, 전체 반응성, 활동 및 생존 백분율에 대하여 평가한다.
실시예 17
인간화된 마우스 모델에서의 이중특이적 항체의 안전성 평가
혈전증 모델을 사용하여 잠재적인 혈전유발 특성에 대하여 평가한다. 하대정맥 울혈 모델(문헌[Aleman et al., 2014, J Clin Invest, 124(8):3590-3600]) 또는 경동맥 제2염화철 손상 모델(문헌[Machlus et al., 2011, Blood, 117(18):4953-4963])을 수행할 것이다. 약술하면, 하대정맥 모델에 있어서, FIX-FX-KI 마우스를 마취시키고, 다양한 양의 이중특이적 항체, 대조군 항체, rFVIII 및/또는 우회 요법제, 예컨대 rFVIIa 또는 aPCC를 투여하고, 무균 개복술로 처리하여, 하대정맥을 완전히 라이게이션시킨다. 24시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 혈전 중량을 측정한다. 경동맥 제2염화철 손상 모델에 있어서, FIX-FX-KI 마우스를 마취시키고, 다양한 양의 이중특이적 항체, 대조군 항체, rFVIII 및/또는 우회 요법제, 예컨대 rFVIIa 또는 aPCC를 투여한다. 경동맥을 10% 염화철 용액으로 손상시킨다. 혈류의 변화를 도플러 초음파에 의해 모니터링하고, 경동맥의 폐색까지의 시간을 기록한다.
실시예 18
사이노몰거스 원숭이에서의 이중특이적 항체의 약동학 및 약력학
사이노몰거스 원숭이에서의 이중특이적 항체의 약동학 및 약력학적 평가도 또한 기재된 바와 같이 수행하였다(문헌[Dumont et al., 2015, Thromb Res, 136(6):1266-1272]). 약술하면, 후천적 A형 혈우병 모델을 문헌[Muto et al., 2014, Blood, 124(20):3165-3171]에 기재된 바와 같이 발생시킬 것이다. 혈우병 원숭이에 다양한 양의 이중특이적 항체, 대조군 항체, rFVIII 및/또는 우회 요법제, 예컨대 rFVIIa 또는 aPCC를 투여할 것이다. 혈액 시료를 투여 후 다양한 시점에 수집할 것이다. 혈액의 일부를 ROTEM 분석 또는 다른 활성-기반의 검정을 위해 사용할 것이며, 나머지 혈액을 혈장으로 처리하여, ELISA에 의한 순환하는 이중특이적 항체의 수준을 결정할 것이다.
***
본 발명의 상세한 설명 섹션은 청구범위를 해석하는데 사용되는 것으로 의도되며 발명의 내용 및 요약서 섹션은 그렇지 않다는 것인 인지될 것이다. 발명의 내용 및 요약서 섹션은 본 발명자(들)가 고려하는 본 발명의 1개 이상, 그러나 모두는 아닌 예시적인 구현예를 제시할 수 있고, 따라서 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 명시된 기능 및 그의 관계의 구현을 예시하는 기능 빌딩 블록의 도움으로 상기에 기재되어 있다. 이러한 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편의를 위해서 본원에서 임의적으로 규정하였다. 명시된 기능 및 그의 관계가 적절하게 수행되는 한 대안적 경계가 규정될 수 있다.
구체적 구현예의 상기 기재는 다른 자들이 해당 분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이, 본 발명의 일반적 개념에서 벗어나지 않으면서, 그러한 구체적 구현예와 같은 다양한 적용을 용이하게 변형 및/또는 조정할 수 있는 본 개시내용의 일반적 성질을 완전히 드러낼 것이다. 따라서, 이러한 조정 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침을 기초로, 개시된 구현예의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원의 용어 또는 어구가 본 교시 및 지침을 고려하여 숙련자에 의해 해석되도록, 본원의 어구 또는 용어는 제한이 아니라 설명의 목적을 위한 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 범위 및 범주는 임의의 상기 기재된 예시적인 구현예에 의해 제한되어야 하는 것이 아니라, 단지 하기 청구범위 및 그들의 등가물에 따라서만 규정되어야 한다.
본 출원 내내 열거될 수 있는 모든 열거된 참고문헌의 내용(참조 문헌, 특허, 특허 출원 및 웹사이트 포함)은 거기에 열거된 참고문헌과 같이, 임의의 목적을 위해 그들 전체가 본원에 명시적으로 참조로 포함된다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
SEQUENCE LISTING <110> BIOVERATIV THERAPEUTICS INC. <120> BISPECIFIC ANTIBODIES BINDING TO COAGULATION FACTOR IX AND COAGULATION FACTOR X <130> 609261 SA9-453PC <150> US 62/425,921 <151> 2016-11-23 <150> US 62/452,809 <151> 2017-01-31 <150> US 62/529,805 <151> 2017-07-07 <150> US 62/587,284 <151> 2017-11-16 <160> 2207 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VH Amino Acid Sequence <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Lys Arg Lys Tyr Tyr Gly Ser His Asn Pro Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VH Nucleic Acid Sequence <400> 2 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc taaaaagaga 300 aagtactacg gttcacataa cccatgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 3 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VH Amino Acid Sequence <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Val Gly Gly Tyr Asp Tyr Gly Val Gly Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VH Nucleic Acid Sequence <400> 4 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtca atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagtt ctgtgaccgc cgcagacacg gcggtgtact actgcgccag agatgtgggc 300 ggatacgact acggagtggg agccttcgac atatggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 5 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VH Amino Acid Sequence <400> 5 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Val Tyr Ser Ser Ser Trp Met Arg Phe Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 6 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VH Nucleic Acid Sequence <400> 6 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aattatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtggc 300 gtgtacagca gctcgtggat gagattctgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 7 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VH Amino Acid Sequence <400> 7 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu His Tyr Gly Asp Tyr Pro Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 8 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VH Nucleic Acid Sequence <400> 8 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtca atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagtt ctgtgaccgc cgcagacacg gcggtgtact actgcgccag agagcactac 300 ggagactacc cactattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 9 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VH Amino Acid Sequence <400> 9 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Ser Ser Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Gln Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 10 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VH Nucleic Acid Sequence <400> 10 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctctggtta ctccatcagc agtggttact actggggctg gatccggcag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg agttcctatc atagtgggag cacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gttctgtgac cgccgcagac acggcggtgt actactgcgc cagggaccag 300 caagactacg gggccttcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 11 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VH Amino Acid Sequence <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Tyr Gly Tyr Gly Tyr His Asp Phe Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 12 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VH Nucleic Acid Sequence <400> 12 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagatcttac 300 ggatacggat accacgactt cgacctatgg gggagaggta ccttggtcac cgtctcctca 360 <210> 13 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VH Amino Acid Sequence <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Tyr Gly Met Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VH Nucleic Acid Sequence <400> 14 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaccct 300 tactcctacg gaatgtatta ctttgattac tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 15 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VH Amino Acid Sequence <400> 15 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Leu Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Asp Asn Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VH Nucleic Acid Sequence <400> 16 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatggg 300 ttgagcagcg gatactactg ggataattgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 17 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VH Amino Acid Sequence <400> 17 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Thr Trp Asp Val Ala Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 18 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VH Nucleic Acid Sequence <400> 18 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagcct 300 acctgggacg tcgcctacga ttattgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 19 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VH Amino Acid Sequence <400> 19 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Pro Arg His Lys Val Arg Gly Pro Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 20 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VH Nucleic Acid Sequence <400> 20 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagatca 300 cctaggcaca aagtgcgtgg ccccaattgg tttgatccat ggggacaggg tacattggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 21 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VH Amino Acid Sequence <400> 21 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Arg Leu Ser Tyr Thr Trp Asp Arg Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 22 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VH Nucleic Acid Sequence <400> 22 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacggc 300 agactaagct acacctggga cagatgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 23 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VH Amino Acid Sequence <400> 23 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Ser Thr Asp Gly Glu Ser Ser Leu Tyr Tyr Tyr Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 24 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VH Nucleic Acid Sequence <400> 24 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc aagggatatt 300 tctaccgacg gggaatcatc actttactac tacatggacg tatggggcaa gggtacaact 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 25 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VH Amino Acid Sequence <400> 25 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 26 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VH Nucleic Acid Sequence <400> 26 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaccc 300 actgacagca gcggatactt ggacatggac gtatggggca agggtacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 27 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VH Amino Acid Sequence <400> 27 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Thr Asp Gly Tyr Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 28 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VH Nucleic Acid Sequence <400> 28 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagatcacct 300 acggacggat actatttcga cctatggggg agaggtacct tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 29 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIB-4-564 VH Amino Acid Sequence <400> 29 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Gly Tyr Ser Trp Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 30 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VH Nucleic Acid Sequence <400> 30 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctctggtta ctccatcagc agtggttact actgggcttg gatccggcag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg agtatctatc atagtgggag cacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gttctgtgac cgccgcagac acggcggtgt actactgcgc cagagatcca 300 ggatacagct gggagtactt tgactactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 31 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VH Amino Acid Sequence <400> 31 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 32 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VH Nucleic Acid Sequence <400> 32 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 33 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VH Amino Acid Sequence <400> 33 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Gly Arg Ser Tyr Asp Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 34 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VH Nucleic Acid Sequence <400> 34 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacttg 300 ggatacggca gaagttatga cttcgaccta tgggggagag gtaccttggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 35 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VH Amino Acid Sequence <400> 35 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 36 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VH Nucleic Acid Sequence <400> 36 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagtccct 300 acatacagat acagctactt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 37 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VH Amino Acid Sequence <400> 37 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Arg Arg Tyr Tyr Ala Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 38 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VH Nucleic Acid Sequence <400> 38 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagattggga 300 agaaggtact acgcctatga tgggatggat gtttggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 39 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VH Amino Acid Sequence <400> 39 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ser Gly Tyr Ser Pro Tyr Ser Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 40 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VH Nucleic Acid Sequence <400> 40 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 tctggataca gtccatacag cttcgaccca tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 41 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VH Amino Acid Sequence <400> 41 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Gly Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Trp Tyr 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 42 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VH Nucleic Acid Sequence <400> 42 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaacctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatggt 300 ggcggatcct acgactactg gagcggatac tggtacgacg tatggggtca gggtacaact 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 43 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VH Amino Acid Sequence <400> 43 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Val Ile Ser Arg Val Ser Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 44 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VH Nucleic Acid Sequence <400> 44 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaggtg 300 atatccaggg ttagctactt cgacctatgg gggagaggta ccttggtcac cgtctcctca 360 <210> 45 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VH Amino Acid Sequence <400> 45 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Val Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 46 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VH Nucleic Acid Sequence <400> 46 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 ccaagagtca gtgactacta catggacgta tggggcaagg gtacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 47 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VH Amino Acid Sequence <400> 47 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gln Tyr Ser Met Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 48 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VH Nucleic Acid Sequence <400> 48 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagtc atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacttg 300 cagtatagca tgacatactt cgactactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 49 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VH Amino Acid Sequence <400> 49 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Arg Leu Ser Tyr Thr Trp Asp Arg Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 50 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VH Nucleic Acid Sequence <400> 50 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacggc 300 agactaagct acacctggga cagatgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 51 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VH Amino Acid Sequence <400> 51 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Thr Phe Tyr Ala Ser Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 52 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VH Nucleic Acid Sequence <400> 52 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagcct 300 accttctacg ccagctactt cgacctatgg gggagaggta ccttggtcac cgtctcctca 360 <210> 53 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VH Amino Acid Sequence <400> 53 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Tyr Tyr Tyr Gln Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 54 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VH Nucleic Acid Sequence <400> 54 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cctatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 300 tcaggaggat actactacca gggattcgat tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 55 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VH Amino Acid Sequence <400> 55 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 20 25 30 Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Asp Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Trp Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 56 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VH Nucleic Acid Sequence <400> 56 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc aaaagacagg 300 ttgagataca gcagatggta cgatgggatg gatgtttggg gccagggaac aactgtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 57 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VH Amino Acid Sequence <400> 57 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ala Gly Met Tyr Ser Ser Tyr Ala Asn Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 58 <211> 368 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VH Nucleic Acid Sequence <400> 58 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagct 300 ggaatgtact ccagttatgc taactggttt gacccatggg gacagggtac attggtcacc 360 gtctcctc 368 <210> 59 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VH Amino Acid Sequence <400> 59 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Ser Lys Thr Lys Gly Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 60 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VH Nucleic Acid Sequence <400> 60 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagaa 300 tctaagacca aagggtactt agacctatgg gggagaggta ccttggtcac cgtctcctca 360 <210> 61 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VH Amino Acid Sequence <400> 61 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Trp Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 62 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VH Nucleic Acid Sequence <400> 62 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagggcct 300 tggtacagtt attactacat ggacgtatgg ggcaagggta caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 63 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VH Amino Acid Sequence <400> 63 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Arg Glu Gly Tyr Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 64 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VH Nucleic Acid Sequence <400> 64 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatcct 300 ttgtactaca gagaaggata cgttttcgat tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 65 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VH Amino Acid Sequence <400> 65 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Pro Thr Tyr Phe Tyr Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 66 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VH Nucleic Acid Sequence <400> 66 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagcccct 300 acatacttct acagctacgg aatggacgta tggggccagg gaacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 67 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VH Amino Acid Sequence <400> 67 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Val Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Phe Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 68 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VH Nucleic Acid Sequence <400> 68 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagaa 300 gtcggaacat actactacgg cttagacttc tggtttgacc cctggggaca gggtacattg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 69 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VH Amino Acid Sequence <400> 69 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Pro Gly Tyr Glu Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 70 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VH Nucleic Acid Sequence <400> 70 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaccg 300 cctggatacg agtactacat ggacgtatgg ggcaagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 71 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VH Amino Acid Sequence <400> 71 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Glu Trp Ala Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 72 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VH Nucleic Acid Sequence <400> 72 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaccag 300 gagtgggcct actacggcat ggacgtatgg ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 73 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VH Amino Acid Sequence <400> 73 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Ala Leu Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 74 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VH Nucleic Acid Sequence <400> 74 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtaacagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 300 tctaactacg acagcagcgg atacgcctta tactactatg ggatggatgt atggggccag 360 ggaacaactg tcaccgtctc ctca 384 <210> 75 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VH Amino Acid Sequence <400> 75 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Lys Trp Ser Ser Ser Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 76 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VH Nucleic Acid Sequence <400> 76 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactaaa 300 tggtcatcaa gcccatacgg aatggacgta tggggccagg gaacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 77 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VH Amino Acid Sequence <400> 77 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Arg Leu Glu Thr Ser Glu Ala Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 78 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VH Nucleic Acid Sequence <400> 78 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 300 aggttggaaa caagcgaggc aggaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 79 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VH Amino Acid Sequence <400> 79 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Lys Tyr Phe Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 80 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VH Nucleic Acid Sequence <400> 80 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcggt 300 tctaaatact tcttcgacct atgggggaga ggtaccttgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 81 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VH Amino Acid Sequence <400> 81 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Gly Ser Ile Ser Gly Ser Arg Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 82 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VH Nucleic Acid Sequence <400> 82 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 300 ggatctatat ccggatctag attcgactac tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 83 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VH Amino Acid Sequence <400> 83 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Thr Thr Val Ser Tyr Leu Ser Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 84 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VH Nucleic Acid Sequence <400> 84 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatggc 300 gctaccacag taagctattt gtcattcgac atatggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 85 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VH Amino Acid Sequence <400> 85 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Asp Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Gly Gly Leu Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 86 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VH Nucleic Acid Sequence <400> 86 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagctgac 300 tacgactact ggagcggata cggaggtctc ggaatggacg tatggggcca gggaacaact 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 87 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VH Amino Acid Sequence <400> 87 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 88 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VH Nucleic Acid Sequence <400> 88 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgata tgcattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 89 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VH Amino Acid Sequence <400> 89 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 90 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VH Nucleic Acid Sequence <400> 90 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatgata tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg gtgagagtta catatactac 180 gcagagtcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 91 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VH Amino Acid Sequence <400> 91 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Gly Ala Tyr Asp Asp Trp Ser Gly Tyr Asp Asp Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 92 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VH Amino Acid Sequence <400> 92 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaacctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatcca 300 ggagcctacg acgactggag cggatatgat gattatggaa tggacgtatg gggccaggga 360 acaactgtca ccgtctcctc a 381 <210> 93 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VH Amino Acid Sequence <400> 93 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Met Leu Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Asn Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120 <210> 94 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VH Nucleic Acid Sequence <400> 94 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaaggt 300 cctatgctag actacccaac ctacagcaac tggttcgacc catggggaca gggtacattg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 95 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VH Amino Acid Sequence <400> 95 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ser Gln Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 96 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VH Nucleic Acid Sequence <400> 96 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagtc atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatccc 300 tctcaagact acgcaaccgg aaccggttgg ttcgatccct ggggacaggg tacattggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 97 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VH Amino Acid Sequence <400> 97 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Pro Met Leu Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Asn Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 98 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VH Nucleic Acid Sequence <400> 98 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaaggt 300 cctatgctag actacccaac ctacagcaac tggttcgacc catggggaca gggtacattg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 99 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VH Amino Acid Sequence <400> 99 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Ser Tyr Glu Asp Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120 <210> 100 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VH Nucleic Acid Sequence <400> 100 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cctatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagat 300 cgtggataca gctacgagga cttcgaccta tgggggagag gtaccttggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 101 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VH Amino Acid Sequence <400> 101 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Val Ser Gly Ser Gly Ser Asp Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 102 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VH Nucleic Acid Sequence <400> 102 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgtactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagatca 300 ggagtgagcg gatcgggatc tgataattgg ttcgatccat ggggacaggg tacaactgtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 103 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VH Amino Acid Sequence <400> 103 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Arg Tyr Ser Gly Ser Trp Ser Trp Asn Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 104 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VH Nucleic Acid Sequence <400> 104 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaggt 300 agatacagcg gctcgtggag ctggaacata tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 105 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VH Amino Acid Sequence <400> 105 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Thr Glu Ser Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 106 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VH Nucleic Acid Sequence <400> 106 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaacctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaggct 300 acagaaagct actactacat ggacgtatgg ggcaagggta caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 107 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VH Amino Acid Sequence <400> 107 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Leu Glu Val Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 108 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VH Nucleic Acid Sequence <400> 108 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagggttg 300 gaagtgggat attatggata ctttgattac tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 109 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VH Amino Acid Sequence <400> 109 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Ala Ala Thr Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 110 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VH Nucleic Acid Sequence <400> 110 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 300 ttgggatacg cagctaccta cttcgaccta tgggggagag gtaccttggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 111 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VH Amino Acid Sequence <400> 111 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Pro Ser Ser Ser Ser Tyr Trp Ser Leu Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 112 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VH Nucleic Acid Sequence <400> 112 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagactct 300 cctagcagca gctcgtactg gagtttagac ctatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 113 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VH Amino Acid Sequence <400> 113 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Ile Ala Tyr Gly Ala Thr Leu Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 114 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VH Nucleic Acid Sequence <400> 114 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagcct 300 atagcctacg gtgctacctt agacctatgg gggagaggta ccttggtcac cgtctcctca 360 <210> 115 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VH Amino Acid Sequence <400> 115 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 116 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VH Nucleic Acid Sequence <400> 116 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaccc 300 actgacagca gcggatactt ggacatggac gtatggggca agggtacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 117 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VH Amino Acid Sequence <400> 117 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Pro Arg His Lys Val Arg Gly Pro Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 118 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VH Nucleic Acid Sequence <400> 118 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagatca 300 cctaggcaca aagtgcgtgg ccccaattgg tttgatccat ggggacaggg tacattggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 119 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VH Amino Acid Sequence <400> 119 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ala His Ser Tyr Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 120 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VH Nucleic Acid Sequence <400> 120 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatccc 300 gctcactcct acctagacgc ctttgatatt tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 121 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VH Amino Acid Sequence <400> 121 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ala Glu Ala His Trp Ile Pro Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 122 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VH Nucleic Acid Sequence <400> 122 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgct 300 gaagcacact ggatccccgg aatggacgta tggggccagg gaacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 123 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VH Amino Acid Sequence <400> 123 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 124 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VH Nucleic Acid Sequence <400> 124 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaccc 300 actgacagca gcggatactt ggacatggac gtatggggca agggtacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 125 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VH Amino Acid Sequence <400> 125 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Val Gly Trp Tyr Thr Glu Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 126 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VH Nucleic Acid Sequence <400> 126 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagat 300 gtaggatggt acaccgaata cttcgaccta tgggggagag gtaccttggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 127 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VH Amino Acid Sequence <400> 127 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Arg Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Ala Gly Tyr Ser Ala Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 128 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VH Nucleic Acid Sequence <400> 128 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtcgct actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 300 gcaggataca gcgcagagtt gttcgactac tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 129 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VH Amino Acid Sequence <400> 129 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gln Asp Tyr Trp Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 130 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VH Nucleic Acid Sequence <400> 130 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggacaagact actggttcga cctatggggg agaggtacct tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 131 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VH Amino Acid Sequence <400> 131 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ala Gly Ile Ala Trp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 132 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VH Nucleic Acid Sequence <400> 132 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgct 300 ggcatagcct gggccttaga ttactgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 133 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VH Amino Acid Sequence <400> 133 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Ala Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Arg Gly Trp Tyr Thr Glu Val Leu Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 134 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VH Nucleic Acid Sequence <400> 134 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt acgcatgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagat 300 cgtggatggt acaccgaagt gttagacata tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 135 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VH Amino Acid Sequence <400> 135 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asp Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 136 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VH Nucleic Acid Sequence <400> 136 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 gacagcagcg tgtacgcctt cgattattgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 137 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VH Amino Acid Sequence <400> 137 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Gly Arg His Tyr Tyr Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 138 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VH Nucleic Acid Sequence <400> 138 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 300 ggcagacact actacgagtt gttcgactac tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 139 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VH Amino Acid Sequence <400> 139 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp His Gly Trp Ala Ile Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 140 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VH Nucleic Acid Sequence <400> 140 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc aagagaccac 300 ggatgggcca tctacggaat ggacgtatgg ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 141 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VH Amino Acid Sequence <400> 141 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp His Gly Trp Ala Ile Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 142 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VH Nucleic Acid Sequence <400> 142 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc aagagaccac 300 ggatgggcca tctacggaat ggacgtatgg ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 143 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VH Amino Acid Sequence <400> 143 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Pro Ser Trp Tyr Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 144 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VH Nucleic Acid Sequence <400> 144 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaccca 300 cctagttggt acgtattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 145 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VH Amino Acid Sequence <400> 145 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Gln Tyr Tyr His Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 146 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VH Nucleic Acid Sequence <400> 146 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatcgt 300 ggacaatact accacttcga cctatggggg agaggtacct tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 147 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VH Amino Acid Sequence <400> 147 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 148 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VH Nucleic Acid Sequence <400> 148 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacacg 300 ggaggatacg cctttgatat ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 149 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VH Amino Acid Sequence <400> 149 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 150 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VH Nucleic Acid Sequence <400> 150 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacacg 300 ggaggatacg cctttgatat ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 151 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VH Amino Acid Sequence <400> 151 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 152 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VH Nucleic Acid Sequence <400> 152 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacacg 300 ggaggatacg cctttgatat ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 153 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VH Amino Acid Sequence <400> 153 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 154 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VH Nucleic Acid Sequence <400> 154 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacacg 300 ggaggatacg cctttgatat ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 155 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VH Amino Acid Sequence <400> 155 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 156 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VH Nucleic Acid Sequence <400> 156 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacacg 300 ggaggatacg cctttgatat ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 157 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VH Amino Acid Sequence <400> 157 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Val Gly Arg Thr Tyr Glu Leu Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 158 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VH Nucleic Acid Sequence <400> 158 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagat 300 gtaggaagaa cctacgagct attcgacata tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 159 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VH Amino Acid Sequence <400> 159 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Val Gly Arg Thr Tyr Glu Leu Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 160 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VH Nucleic Acid Sequence <400> 160 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagat 300 gtaggaagaa cctacgagct attcgacata tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 161 <211> 132 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VH Amino Acid Sequence <400> 161 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Arg Asp Gly 100 105 110 Tyr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 115 120 125 Thr Val Ser Ser 130 <210> 162 <211> 396 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VH Nucleic Acid Sequence <400> 162 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300 actgggtact actacggaag cggaagcaga gacggctacc actattacta cggcatggac 360 gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc tcctca 396 <210> 163 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VH Amino Acid Sequence <400> 163 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Gly Glu Leu Gly Tyr Tyr Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 164 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VH Nucleic Acid Sequence <400> 164 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggacct 300 ggagaattgg gatattattt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 165 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VH Amino Acid Sequence <400> 165 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 166 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VH Nucleic Acid Sequence <400> 166 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaccc 300 actgacagca gcggatactt ggacatggac gtatggggca agggtacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 167 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VH Amino Acid Sequence <400> 167 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Trp Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 168 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VH Nucleic Acid Sequence <400> 168 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagggcct 300 tggtacagtt attactacat ggacgtatgg ggcaagggta caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 169 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VH Amino Acid Sequence <400> 169 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Thr Thr Arg Ser Lys Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 170 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VH Nucleic Acid Sequence <400> 170 caagtacaat tacaacagtg gggagctggt ttattaaagc cttcagaaac tttaagtttg 60 acctgtgctg tttacggtgg atcattttct ggttattact ggagttggat tcgtcaacca 120 ccaggcaaag gattggagtg gatcggtgag atagaccatt caggctccac taactacaat 180 ccaagtttaa aatccagggt tactatctcc gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagtt ctgtgaccgc cgcagacacg gcggtgtact actgcgccag aactacaaga 300 tccaaatact acggcatgga tgtatggggc cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 171 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VH Amino Acid Sequence <400> 171 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 172 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VH Nucleic Acid Sequence <400> 172 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagtccct 300 acatacagat acagctactt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 173 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VH Amino Acid Sequence <400> 173 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 174 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VH Nucleic Acid Sequence <400> 174 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagtccct 300 acatacagat acagctactt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 175 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VH Amino Acid Sequence <400> 175 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 176 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VH Nucleic Acid Sequence <400> 176 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catcaggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagtccct 300 acatacagat acagctactt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 177 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VH Amino Acid Sequence <400> 177 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 178 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VH Nucleic Acid Sequence <400> 178 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagtccct 300 acatacagat acagctactt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 179 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VH Amino Acid Sequence <400> 179 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 1 5 10 15 Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 20 25 30 Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr 35 40 45 Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr 50 55 60 Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala 65 70 75 80 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala 85 90 95 Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 180 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VH Nucleic Acid Sequence <400> 180 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagtccct 300 acatacagat acagctactt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 181 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VH Amino Acid Sequence <400> 181 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Pro Arg His Lys Val Arg Gly Pro Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 182 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VH Nucleic Acid Sequence <400> 182 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagatca 300 cctaggcaca aagtgcgtgg ccccaattgg tttgatccat ggggacaggg tacattggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 183 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VH Amino Acid Sequence <400> 183 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Trp Tyr Val Gly Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 184 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VH Nucleic Acid Sequence <400> 184 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctctggtta ctccatcagc agtggttact actgggcttg gatccggcag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg agtatctatc atagtgggag cacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gttctgtgac cgccgcagac acggcggtgt actactgcgc cagagatgtg 300 tggtacgtcg gcggtttcga tccctgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 185 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VH Amino Acid Sequence <400> 185 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 186 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VH Nucleic Acid Sequence <400> 186 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cctatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgctagagat 300 aagtaccaag actattcatt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 187 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VH Amino Acid Sequence <400> 187 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Glu Asn Arg Gly Asp Tyr Glu Ala Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 188 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VH Nucleic Acid Sequence <400> 188 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagccgag 300 aacagaggag actacgaggc atggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 189 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VH Amino Acid Sequence <400> 189 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ala Gly Tyr His Trp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 190 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VH Nucleic Acid Sequence <400> 190 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgca 300 ggataccact ggtacggaat ggacgtatgg ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 191 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VL Amino Acid Sequence <400> 191 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Val Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 192 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VL Nucleic Acid Sequence <400> 192 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcagacgtct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 193 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VL Amino Acid Sequence <400> 193 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 194 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VL Nucleic Acid Sequence <400> 194 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tcctccaatt tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 195 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VL Amino Acid Sequence <400> 195 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Asn Trp Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 196 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VL Nucleic Acid Sequence <400> 196 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gacgtcaatt ggcctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 197 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VL Amino Acid Sequence <400> 197 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ile Leu Ser Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 198 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VL Nucleic Acid Sequence <400> 198 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag taccgcatcc tctctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 199 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VL Amino Acid Sequence <400> 199 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Arg Gln Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 200 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VL Nucleic Acid Sequence <400> 200 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaggcacg acagccccct 300 tggacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 201 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VL Amino Acid Sequence <400> 201 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Gly Ser Tyr Ser Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 202 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VL Nucleic Acid Sequence <400> 202 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattggt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag gccggaagct actctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 203 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VL Amino Acid Sequence <400> 203 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Val Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 204 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VL Nucleic Acid Sequence <400> 204 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggagacgtct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 205 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VL Amino Acid Sequence <400> 205 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ala Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 206 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VL Nucleic Acid Sequence <400> 206 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggagacgcct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 207 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VL Amino Acid Sequence <400> 207 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser His Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 208 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VL Nucleic Acid Sequence <400> 208 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcgactact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtacgaca gtcaccctta cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 209 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VL Amino Acid Sequence <400> 209 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Ala Leu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 210 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VL Nucleic Acid Sequence <400> 210 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagta cgccctcgac 300 cctcctactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 211 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VL Amino Acid Sequence <400> 211 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 212 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VL Nucleic Acid Sequence <400> 212 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccaataatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 213 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VL Amino Acid Sequence <400> 213 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 214 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VL Nucleic Acid Sequence <400> 214 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacgacaatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 215 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VL Amino Acid Sequence <400> 215 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His His Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 216 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VL Nucleic Acid Sequence <400> 216 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag caccaccact ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 217 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VL Amino Acid Sequence <400> 217 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ile Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 218 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VL Nucleic Acid Sequence <400> 218 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattaat agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctccgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag tacgaaatct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 219 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIB-4-564 VL Amino Acid Sequence <400> 219 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Val Ala Val Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 220 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VL Nucleic Acid Sequence <400> 220 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa agcgtcgccg tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 221 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VL Amino Acid Sequence <400> 221 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 222 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VL Nucleic Acid Sequence <400> 222 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 223 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VL Amino Acid Sequence <400> 223 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 224 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VL Nucleic Acid Sequence <400> 224 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccaataatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 225 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VL Amino Acid Sequence <400> 225 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 226 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VL Nucleic Acid Sequence <400> 226 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacgacaatt ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 227 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VL Amino Acid Sequence <400> 227 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ile Tyr Ser Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 228 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VL Nucleic Acid Sequence <400> 228 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag tacagaatct actctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 229 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VL Amino Acid Sequence <400> 229 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Ala Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Asp Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 230 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VL Nucleic Acid Sequence <400> 230 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggcaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag gccgatgact tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 231 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VL Amino Acid Sequence <400> 231 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 232 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VL Nucleic Acid Sequence <400> 232 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gcctacaatt ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 233 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VL Amino Acid Sequence <400> 233 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Ile His Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 234 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VL Nucleic Acid Sequence <400> 234 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gacaatatcc acccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 235 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VL Amino Acid Sequence <400> 235 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 236 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VL Nucleic Acid Sequence <400> 236 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagacaact ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 237 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VL Amino Acid Sequence <400> 237 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Gly Ser Tyr Pro Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 238 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VL Nucleic Acid Sequence <400> 238 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag gacggaagtt accctcctct cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 239 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VL Amino Acid Sequence <400> 239 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp His Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 240 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VL Nucleic Acid Sequence <400> 240 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag gccgatcact tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 241 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VL Amino Acid Sequence <400> 241 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ser Thr His Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 242 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VL Nucleic Acid Sequence <400> 242 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gtcagtaccc acccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 243 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VL Amino Acid Sequence <400> 243 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Phe Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 244 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VL Nucleic Acid Sequence <400> 244 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagta ctacttcccc 300 ccttggactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 245 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VL Amino Acid Sequence <400> 245 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Phe Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 246 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VL Nucleic Acid Sequence <400> 246 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agaagtttcc tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 247 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VL Amino Acid Sequence <400> 247 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ser Asn Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 248 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VL Nucleic Acid Sequence <400> 248 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gacagtaatc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 249 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VL Amino Acid Sequence <400> 249 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Pro Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 250 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VL Nucleic Acid Sequence <400> 250 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcttct tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtcccaca gtccccctta cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 251 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VL Amino Acid Sequence <400> 251 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 252 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VL Nucleic Acid Sequence <400> 252 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa gcattcagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 253 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VL Amino Acid Sequence <400> 253 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Leu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 254 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VL Nucleic Acid Sequence <400> 254 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa agcgacctct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 255 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VL Amino Acid Sequence <400> 255 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Ile Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 256 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VL Nucleic Acid Sequence <400> 256 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag gccgatatcc tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 257 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VL Amino Acid Sequence <400> 257 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 258 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VL Nucleic Acid Sequence <400> 258 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatagtt accctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 259 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VL Amino Acid Sequence <400> 259 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 260 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VL Nucleic Acid Sequence <400> 260 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcagacagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 261 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VL Amino Acid Sequence <400> 261 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asp Asn Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 262 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VL Nucleic Acid Sequence <400> 262 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gtcgacaatt tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 263 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VL Amino Acid Sequence <400> 263 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Tyr Asp Thr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 264 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VL Nucleic Acid Sequence <400> 264 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa ccatacgaca ctcctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 265 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VL Amino Acid Sequence <400> 265 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Leu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 266 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VL Nucleic Acid Sequence <400> 266 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tccgatctct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 267 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VL Amino Acid Sequence <400> 267 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Phe Leu Tyr Thr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 268 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VL Nucleic Acid Sequence <400> 268 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtt cctctacact 300 cctacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 269 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VL Amino Acid Sequence <400> 269 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 270 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VL Nucleic Acid Sequence <400> 270 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccgacaatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 271 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VL Amino Acid Sequence <400> 271 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Phe Tyr Leu Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 272 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VL Nucleic Acid Sequence <400> 272 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtt ctacctcccc 300 ccttggactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 273 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VL Amino Acid Sequence <400> 273 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 274 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VL Nucleic Acid Sequence <400> 274 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cactccacct ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 275 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VL Amino Acid Sequence <400> 275 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 276 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VL Nucleic Acid Sequence <400> 276 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaggcacg agaacgccct 300 tggacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 277 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VL Amino Acid Sequence <400> 277 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Val Trp Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 278 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VL Nucleic Acid Sequence <400> 278 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccttcgtct ggcctcctat cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 279 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VL Amino Acid Sequence <400> 279 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Val Val Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 280 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VL Nucleic Acid Sequence <400> 280 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagtcgtct ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 281 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VL Amino Acid Sequence <400> 281 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 282 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VL Nucleic Acid Sequence <400> 282 gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag ctcgattccc tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 283 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VL Amino Acid Sequence <400> 283 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Val Ile Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 284 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VL Nucleic Acid Sequence <400> 284 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaaa gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagtcatct ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 285 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VL Amino Acid Sequence <400> 285 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Gly Arg Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 286 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VL Nucleic Acid Sequence <400> 286 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag gccggacgct accctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 287 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VL Amino Acid Sequence <400> 287 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 288 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VL Nucleic Acid Sequence <400> 288 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gactacaatt accctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 289 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VL Amino Acid Sequence <400> 289 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 290 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VL Nucleic Acid Sequence <400> 290 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agatccgact ggcctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 291 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VL Amino Acid Sequence <400> 291 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 292 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VL Nucleic Acid Sequence <400> 292 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagacaact ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 293 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VL Amino Acid Sequence <400> 293 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 294 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VL Nucleic Acid Sequence <400> 294 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gaagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtacggaa acagtcctct cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 295 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VL Amino Acid Sequence <400> 295 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 296 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VL Nucleic Acid Sequence <400> 296 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgatgact acctcacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 297 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VL Amino Acid Sequence <400> 297 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Cys His Trp Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 298 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VL Nucleic Acid Sequence <400> 298 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tcctgtcact ggccttggac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 299 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VL Amino Acid Sequence <400> 299 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Val Phe Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 300 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VL Nucleic Acid Sequence <400> 300 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcgactact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtacgtcg tcttcccttt cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 301 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VL Amino Acid Sequence <400> 301 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Asn Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 302 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VL Nucleic Acid Sequence <400> 302 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacgacaatt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 303 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VL Amino Acid Sequence <400> 303 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Leu Leu Pro 85 90 95 Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 304 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VL Amino Acid Sequence <400> 304 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtaccacc tcctccctcc tacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 305 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VL Amino Acid Sequence <400> 305 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 306 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VL Nucleic Acid Sequence <400> 306 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 307 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VL Amino Acid Sequence <400> 307 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 308 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VL Nucleic Acid Sequence <400> 308 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 309 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VL Amino Acid Sequence <400> 309 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 310 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VL Nucleic Acid Sequence <400> 310 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagggccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccttcaact ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 311 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VL Amino Acid Sequence <400> 311 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 312 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VL Nucleic Acid Sequence <400> 312 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccattagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccttcaact ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 313 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VL Amino Acid Sequence <400> 313 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Ala Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 314 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VL Nucleic Acid Sequence <400> 314 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccagtgcct accctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 315 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VL Amino Acid Sequence <400> 315 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 316 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VL Nucleic Acid Sequence <400> 316 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tacgacaatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 317 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VL Amino Acid Sequence <400> 317 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Pro His Ser Trp Thr Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 318 <211> 315 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VL Nucleic Acid Sequence <400> 318 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcat ccccactctt ggacttttgg cggagggacc 300 aaggttgaga tcaaa 315 <210> 319 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VL Amino Acid Sequence <400> 319 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Thr Asp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 320 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VL Nucleic Acid Sequence <400> 320 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa agcgacaccg accctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 321 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VL Amino Acid Sequence <400> 321 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asp Asp Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 322 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VL Nucleic Acid Sequence <400> 322 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag gtcgatgact accctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 323 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VL Amino Acid Sequence <400> 323 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 324 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VL Nucleic Acid Sequence <400> 324 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggaaatagtt tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 325 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VL Amino Acid Sequence <400> 325 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Leu Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 326 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VL Nucleic Acid Sequence <400> 326 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ccccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agactcaatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 327 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VL Amino Acid Sequence <400> 327 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 His Tyr Val Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 328 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VL Nucleic Acid Sequence <400> 328 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagca ctacgtcttc 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 329 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VL Amino Acid Sequence <400> 329 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Thr Val Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 330 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VL Nucleic Acid Sequence <400> 330 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccaccgtct ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 331 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VL Amino Acid Sequence <400> 331 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ala Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 332 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VL Nucleic Acid Sequence <400> 332 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcgcc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 333 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VL Amino Acid Sequence <400> 333 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala Asp Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 334 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VL Nucleic Acid Sequence <400> 334 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccgccgatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 335 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VL Amino Acid Sequence <400> 335 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 336 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VL Nucleic Acid Sequence <400> 336 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggattcagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 337 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VL Amino Acid Sequence <400> 337 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 338 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VL Nucleic Acid Sequence <400> 338 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 339 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VL Amino Acid Sequence <400> 339 Glu Ile Val Leu Thr Gln Tyr Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 340 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VL Nucleic Acid Sequence <400> 340 gaaattgtgt tgacacagta tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccgccaatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 341 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VL Amino Acid Sequence <400> 341 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 342 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VL Nucleic Acid Sequence <400> 342 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaattcct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 343 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VL Amino Acid Sequence <400> 343 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 344 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VL Nucleic Acid Sequence <400> 344 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc ggctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaattccc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 345 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VL Amino Acid Sequence <400> 345 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 346 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VL Nucleic Acid Sequence <400> 346 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggaaatagtt tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 347 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VL Amino Acid Sequence <400> 347 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 348 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VL Nucleic Acid Sequence <400> 348 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagatcttg cagtttatta ctgtcagcag tccgccaatt ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 349 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VL Amino Acid Sequence <400> 349 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ala Asn Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 350 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VL Nucleic Acid Sequence <400> 350 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacgccaatt ttcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 351 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VL Amino Acid Sequence <400> 351 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 352 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VL Nucleic Acid Sequence <400> 352 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 353 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VL Amino Acid Sequence <400> 353 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 354 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VL Nucleic Acid Sequence <400> 354 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa gcatacagtc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 355 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VL Amino Acid Sequence <400> 355 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ile Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 356 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VL Nucleic Acid Sequence <400> 356 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaatcagtc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 357 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VL Amino Acid Sequence <400> 357 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn His Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 358 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VL Nucleic Acid Sequence <400> 358 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacaatcacc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 359 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VL Amino Acid Sequence <400> 359 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 360 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VL Nucleic Acid Sequence <400> 360 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 361 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VL Amino Acid Sequence <400> 361 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn His Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 362 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VL Nucleic Acid Sequence <400> 362 gaaatagtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ctatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacaatcacc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 363 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VL Amino Acid Sequence <400> 363 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Asn Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 364 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VL Nucleic Acid Sequence <400> 364 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gcctccaatt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 365 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VL Amino Acid Sequence <400> 365 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 366 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VL Nucleic Acid Sequence <400> 366 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 367 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VL Amino Acid Sequence <400> 367 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Leu His Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 368 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VL Nucleic Acid Sequence <400> 368 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtaccacc tccaccctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 369 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VL Amino Acid Sequence <400> 369 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asp His Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 370 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VL Nucleic Acid Sequence <400> 370 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tccgatgacc accctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 371 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VL Amino Acid Sequence <400> 371 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 372 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VL Nucleic Acid Sequence <400> 372 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttcc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 373 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VL Amino Acid Sequence <400> 373 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Thr Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 374 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VL Nucleic Acid Sequence <400> 374 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag agaaccagtt tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 375 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VL Amino Acid Sequence <400> 375 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Leu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 376 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VL Nucleic Acid Sequence <400> 376 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccagtctct tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 377 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VH Amino Acid Sequence <400> 377 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Ser Ile Tyr Arg Gly Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 378 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VH Nucleic Acid Sequence <400> 378 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagggcatct 300 atataccgag gtctcggagc cttcgacata tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 379 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VH Amino Acid Sequence <400> 379 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Leu Gly Arg Arg Thr Pro Thr Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 380 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VH Nucleic Acid Sequence <400> 380 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggacta 300 ggaagaagaa ctccaaccgc ctttgatatt tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 381 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VH Amino Acid Sequence <400> 381 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Gly Arg Arg Gln Tyr Ser Phe Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 382 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VH Nucleic Acid Sequence <400> 382 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatcca 300 ggaagaaggc aatactcttt ctacggtatg gatgtctggg gccagggaac aactgtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 383 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VH Amino Acid Sequence <400> 383 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Gly Tyr Lys Ser Arg Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 384 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VH Nucleic Acid Sequence <400> 384 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgga 300 ggatacaaat ctagaggcat tgactactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 385 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VH Amino Acid Sequence <400> 385 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Leu Gly Gln Gln Arg Arg Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 386 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VH Nucleic Acid Sequence <400> 386 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggacta 300 ggacagcagc ggcgtggctt cgacatatgg ggtcagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 387 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VH Amino Acid Sequence <400> 387 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Arg Thr Tyr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 388 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VH Nucleic Acid Sequence <400> 388 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagaa 300 gggagaacat actacggcgg ttggttcgat ccctggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 389 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VH Amino Acid Sequence <400> 389 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Arg Met Leu Arg Ala Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 390 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VH Nucleic Acid Sequence <400> 390 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaacctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggggac 300 aggatgttaa gagcattcga cccatgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 391 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VH Amino Acid Sequence <400> 391 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Arg Thr Ser Ser Pro Leu Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 392 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VH Nucleic Acid Sequence <400> 392 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagggcct 300 agaacatcat cacctctata cttcgaccta tgggggagag gtaccttggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 393 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VH Amino Acid Sequence <400> 393 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Met Tyr Asp Arg Glu Leu Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 394 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VH Nucleic Acid Sequence <400> 394 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaaccctg gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagatcaggc 300 ggaatgtacg accgagagct cggaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 395 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VH Amino Acid Sequence <400> 395 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Pro Arg Arg Pro Ser Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 396 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VH Nucleic Acid Sequence <400> 396 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgtcatgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagatcaaga 300 ccaagacgac caagcccata cggaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 397 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VH Amino Acid Sequence <400> 397 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Arg Arg Ala Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 398 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VH Nucleic Acid Sequence <400> 398 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaaccctg gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtggg 300 cctagaaggg cctacagctg gtactttgac tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 399 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VH Amino Acid Sequence <400> 399 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Thr Ala Gly Ala Phe Gly Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 400 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VH Nucleic Acid Sequence <400> 400 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacctg 300 ggatacaccg caggggcttt tggctactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 401 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VH Amino Acid Sequence <400> 401 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Gly Arg Ser Gly Tyr His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 402 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VH Nucleic Acid Sequence <400> 402 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggctct 300 ggaagatccg ggtaccatta ctggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 403 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VH Amino Acid Sequence <400> 403 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Thr Tyr Leu Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 404 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VH Nucleic Acid Sequence <400> 404 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggcgga 300 acatacttag acacttgggg acagggtaca ttggtcaccg tctcctca 348 <210> 405 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VH Amino Acid Sequence <400> 405 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Ser Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 406 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VH Nucleic Acid Sequence <400> 406 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagtctagt 300 agacatttcg attactgggg acggggtaca ttggtcaccg tctcctca 348 <210> 407 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VH Amino Acid Sequence <400> 407 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Gly Met Ser Gly Ala Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 408 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VH Nucleic Acid Sequence <400> 408 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctctggtta ctccatcagc agtggttact actgggcttg gatccggcag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg agtatctatc atagtgggag cacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gttctgtgac cgccgcagac acggcggtgt actactgcgc cagagagtct 300 ggaatgagcg gagcggctta ctggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 409 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VH Amino Acid Sequence <400> 409 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 410 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VH Nucleic Acid Sequence <400> 410 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggcccc 300 agaggaatgg acgtatgggg ccagggaaca actgtcaccg tctcctca 348 <210> 411 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VH Amino Acid Sequence <400> 411 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Lys His Arg Arg Arg Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 412 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VH Nucleic Acid Sequence <400> 412 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc aaagggcaag 300 cacagaagga ggtcattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 413 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VH Amino Acid Sequence <400> 413 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Pro Leu Gln Arg Gln Val Arg Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 414 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VH Nucleic Acid Sequence <400> 414 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgtactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtcaatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagaggt 300 cccttgcaaa gacaagtgag atacttcgac ctatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 415 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VH Amino Acid Sequence <400> 415 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 416 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VH Nucleic Acid Sequence <400> 416 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcagg 300 ggaatggatg tatggggcca gggaacaact gtcaccgtct cctca 345 <210> 417 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VH Amino Acid Sequence <400> 417 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Gly Arg Tyr Gly Tyr Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 418 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VH Nucleic Acid Sequence <400> 418 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagtccggt 300 ggaagatacg ggtacgacat atggggtcag ggtacaatgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 419 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VH Amino Acid Sequence <400> 419 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Val Ser Arg Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 420 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VH Nucleic Acid Sequence <400> 420 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggcggtgt actactgcgc cagaggtggc 300 gtgagtagat tctggggaca gggtacattg gtcaccgtct cctca 345 <210> 421 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIB-12-914 VH Amino Acid Sequence <400> 421 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Pro Arg Tyr Arg Gly Thr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 422 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VH Nucleic Acid Sequence <400> 422 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagcccct 300 agataccgag gtaccatgga tgtgtggggc cagggaacaa ctgtcaccgt ctcctca 357 <210> 423 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VH Amino Acid Sequence <400> 423 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Arg Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Val Gly Gly Gly Tyr Ala Asn Pro Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 424 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VH Nucleic Acid Sequence <400> 424 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtcgct actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagtt 300 ggaggaggat acgccaaccc atggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 425 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VH Amino Acid Sequence <400> 425 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Arg Gln Lys Ala Thr Arg Arg Val Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 426 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VH Nucleic Acid Sequence <400> 426 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaggt 300 agacaaaagg caacaaggag ggtagacgta tggggtcagg gtacagtggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 427 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VH Amino Acid Sequence <400> 427 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Phe Arg Pro Arg Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 428 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VH Nucleic Acid Sequence <400> 428 gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60 tcctgtaagg gttctggata cagctttacc acctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120 cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180 agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240 ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac acggcgatgt actactgcgc cagaggcaga 300 ttcagaccta gaggcagatt cgactactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 429 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VH Amino Acid Sequence <400> 429 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Gly Arg Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 430 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VH Nucleic Acid Sequence <400> 430 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc aaagagcttg 300 ggaggtagat cattcgacat atggggtcag ggtacaatgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 431 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VH Amino Acid Sequence <400> 431 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Asn Ile Ala Val Gly Arg Arg Tyr Ala Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 432 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VH Nucleic Acid Sequence <400> 432 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagtc atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgct 300 aacatagcag tcggcagacg ctacgcagac tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 433 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VH Amino Acid Sequence <400> 433 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Gly His Thr Thr Met Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 434 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VH Nucleic Acid Sequence <400> 434 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagccctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggcggtgt actactgcgc cagagggtct 300 ggacacacaa ccatgttctg gggacagggt acattggtca ccgtctcctc a 351 <210> 435 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VH Amino Acid Sequence <400> 435 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Gly Asp Arg Gly Thr Arg Ala Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 436 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VH Nucleic Acid Sequence <400> 436 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caaggtagga 300 gacagaggta cccgtgcatt cgacccatgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 437 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VH Amino Acid Sequence <400> 437 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Arg Ile Ala Gly Met Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 438 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VH Nucleic Acid Sequence <400> 438 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaagagga 300 cgcatagcag gcatgtgggg ccagggaaca actgtcaccg tctcctca 348 <210> 439 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VH Amino Acid Sequence <400> 439 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Leu Gln Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 440 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VH Nucleic Acid Sequence <400> 440 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggtgcc 300 ggatatctac agagagcctt cgatatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 441 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VH Amino Acid Sequence <400> 441 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Lys Ser Ser Glu Arg Gly Leu Asn Pro Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 442 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VH Nucleic Acid Sequence <400> 442 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc aaagggcaag 300 agctcggaac gaggtctcaa cccatgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 443 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VH Amino Acid Sequence <400> 443 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Arg Met Ala Arg Gly Ala Ser Pro Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 444 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VH Nucleic Acid Sequence <400> 444 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacggc 300 agaatggcaa gaggtgctag cccagattac tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 445 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VH Amino Acid Sequence <400> 445 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Gly Arg Lys Arg Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 446 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VH Nucleic Acid Sequence <400> 446 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgtcatgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagactca 300 ggaaggaaaa gatactacta catggacgta tggggcaagg gtacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 447 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VH Amino Acid Sequence <400> 447 Gln Val Gln Leu Val Glu Phe Gly Val Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Thr Tyr Leu Asp Thr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 448 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VH Nucleic Acid Sequence <400> 448 caggtgcagc tggtggagtt tggggtaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggcgga 300 acatacttag acacttgggg acagggtaca ttggtcaccg tctcctca 348 <210> 449 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VH Amino Acid Sequence <400> 449 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Gly Tyr Ser Arg Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 450 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VH Nucleic Acid Sequence <400> 450 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagggaccag 300 ggatactcaa ggtcattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 451 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VH Amino Acid Sequence <400> 451 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Arg Gln Lys Ala Thr Leu Leu Phe Gln His Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 452 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VH Nucleic Acid Sequence <400> 452 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagggtcaga 300 caaaaggcaa cattgttgtt ccaacactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 453 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VH Amino Acid Sequence <400> 453 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Val Gln Glu Tyr Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 454 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VH Nucleic Acid Sequence <400> 454 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgtcatgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatccg 300 gtgcaggagt acggccccta ctactactac atggacgtat ggggcaaggg tacaactgtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 455 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VH Amino Acid Sequence <400> 455 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Tyr Arg Gly Ala Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 456 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VH Amino Acid Sequence <400> 456 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagattggga 300 tacagagggg cctcagcttt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 457 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VH Amino Acid Sequence <400> 457 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Pro Arg Phe Thr Gly Thr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 458 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VH Nucleic Acid Sequence <400> 458 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagacttcct 300 agattcactg gtaccgctta ctggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 459 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VH Amino Acid Sequence <400> 459 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Gly Gly His Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 460 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VH Nucleic Acid Sequence <400> 460 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagtct 300 ggaggtcaca gctacggaat ggacgtatgg ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 461 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VH Amino Acid Sequence <400> 461 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Glu Tyr Gly His Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 462 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VH Nucleic Acid Sequence <400> 462 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagttg 300 gaatatgggc attacggaat ggacgtatgg ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 463 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VH Amino Acid Sequence <400> 463 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Gly Trp Tyr Glu Ala Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 464 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VH Nucleic Acid Sequence <400> 464 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caaggacggt 300 ggatggtacg aggcatacgg aatggacgta tggggccagg gaacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 465 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VH Amino Acid Sequence <400> 465 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Thr Arg Met Leu Arg Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 466 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VH Nucleic Acid Sequence <400> 466 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagacctact 300 aggatgttaa ggagctacgg aatggacgta tggggccagg gaacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 467 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VH Amino Acid Sequence <400> 467 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ala Asn Asp Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Trp Trp Tyr 100 105 110 Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 468 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VH Nucleic Acid Sequence <400> 468 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaggt 300 gctaacgact acggcagcag cagccgatgg tggtacttcg acttatgggg gagaggtacc 360 ttggtcaccg tctcctca 378 <210> 469 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VH Amino Acid Sequence <400> 469 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Pro Arg Thr Tyr Ala Thr Gly Ser His Asn Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 470 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VH Nucleic Acid Sequence <400> 470 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaaccctg gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaccg 300 cctagaacct acgcaaccgg aagccacaat tggttcgacc cctggggaca gggtacattg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 471 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VH Amino Acid Sequence <400> 471 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Arg Tyr Val Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 472 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VH Nucleic Acid Sequence <400> 472 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaaccctg gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagaggga 300 ggaagatacg tgagaggaat ggacgtatgg ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca 360 <210> 473 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VH Amino Acid Sequence <400> 473 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Arg Met Trp Val Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 474 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VH Nucleic Acid Sequence <400> 474 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagatcaaga 300 aggatgtggg taggctactt cgacctatgg gggagaggta ccttggtcac cgtctcctca 360 <210> 475 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VH Amino Acid Sequence <400> 475 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Gly Arg Arg Gln Ser Ser Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 476 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VH Nucleic Acid Sequence <400> 476 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatcca 300 ggaagaaggc aaagttctgg attcgattac tggggacagg gtacattggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 477 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VH Amino Acid Sequence <400> 477 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Gly Gly Lys His Arg Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 478 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VH Nucleic Acid Sequence <400> 478 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggctct 300 ggaggcaaac acagaggtct agacgtatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 479 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VH Amino Acid Sequence <400> 479 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Arg Ser Ser Arg Asp Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 480 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VH Nucleic Acid Sequence <400> 480 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcact 300 agatccagca gagacatgga tgtgtggggc cagggaacaa ctgtcaccgt ctcctca 357 <210> 481 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VH Amino Acid Sequence <400> 481 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Thr Thr Gly Lys Ile Gly Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 482 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VH Nucleic Acid Sequence <400> 482 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagttgga 300 ggagccacca cagggaaaat cggatacgga atggacgtat ggggccaggg aacaactgtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 483 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VH Amino Acid Sequence <400> 483 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Pro Pro His Tyr Tyr Tyr Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 484 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VH Nucleic Acid Sequence <400> 484 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggccct 300 cctcactact actatctctg gtacttcgac ctatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 485 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VH Amino Acid Sequence <400> 485 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Gln Thr His Arg Arg Ser Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 486 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VH Nucleic Acid Sequence <400> 486 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagatcaggc 300 ggacaaacac acaggaggtc aatggacgta tggggccagg gaacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 487 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VH Amino Acid Sequence <400> 487 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Ser Asp Arg Arg Val Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 488 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VH Nucleic Acid Sequence <400> 488 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggaggt 300 tctgaccgca gagtgggcag ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 489 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VH Amino Acid Sequence <400> 489 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ala Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 490 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VH Nucleic Acid Sequence <400> 490 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcggt 300 tctagaaggg cctacgttta ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 491 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VH Amino Acid Sequence <400> 491 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Lys Tyr Leu His Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 492 <211> 347 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VH Nucleic Acid Sequence <400> 492 aggtgcagct ggtggagtct gggggaggcg tggtccagcc tgggaggtcc ctgagactct 60 cctgtgcagc gtctggattc accttcagta gctatggcat gcactgggtc cgccaggctc 120 caggcaaggg gctggagtgg gtggcagtta tatcgtatga tggaagtaat aaatactatg 180 cagactccgt gaagggccga ttcaccatct ccagagacaa ttccaagaac acgctgtatc 240 tgcaaatgaa cagcctgaga gccgaggaca cggcggtgta ctactgcgcc agaggttcta 300 aatacctcca cgcatgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 347 <210> 493 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VH Amino Acid Sequence <400> 493 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Gly Asn Tyr Gly Arg Gly Met Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 494 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VH Nucleic Acid Sequence <400> 494 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactgga 300 aactacggaa ggggaatgcc atactgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 495 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VH Amino Acid Sequence <400> 495 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Arg Ser Asp Trp Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 496 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VH Nucleic Acid Sequence <400> 496 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc aactatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggcggtgt actactgcgc aagggctaga 300 agtgactgga gagccttcga tatatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 497 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VH Amino Acid Sequence <400> 497 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Thr Ser Arg Leu Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 498 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VH Nucleic Acid Sequence <400> 498 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaccc 300 actagtaggt tattccaaca ctggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 499 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VH Amino Acid Sequence <400> 499 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Pro Gly Ser Arg Arg Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 500 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VH Nucleic Acid Sequence <400> 500 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caaggggcct 300 ggaagtagga ggttcgacat atggggtcag ggtacaatgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 501 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VH Amino Acid Sequence <400> 501 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Leu Gly Gly Arg Trp Ser Ser Asp Phe Gln His Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 502 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VH Nucleic Acid Sequence <400> 502 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagctaggc 300 ggaagatgga gttctgactt ccaacactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 503 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VH Amino Acid Sequence <400> 503 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ala Gly Gly Ser Ala Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 504 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VH Nucleic Acid Sequence <400> 504 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgtactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtcaatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagaggt 300 gccggaggat ctgccccatg gggacagggt acattggtca ccgtctcctc a 351 <210> 505 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VH Amino Acid Sequence <400> 505 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Leu Pro Arg Ser Arg Gly Leu Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 506 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VH Nucleic Acid Sequence <400> 506 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctctggtta ctccatcagc agtggttact actgggcttg gatccggcag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg agtatctatc atagtgggag cacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gttctgtgac cgccgcagac acggcggtgt actactgcgc cagaggtccc 300 ttgccaagat ctagaggctt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 507 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VH Amino Acid Sequence <400> 507 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Arg Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Arg Ala Leu Gly Thr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 508 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VH Nucleic Acid Sequence <400> 508 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagacta 60 tccagagcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggacca 300 agagcattgg gaaccgcatt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 509 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VH Amino Acid Sequence <400> 509 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Tyr Thr Ser Arg Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 510 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VH Nucleic Acid Sequence <400> 510 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcaga 300 tacacaagca gatacttcca acactgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 511 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VH Amino Acid Sequence <400> 511 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Gln Arg Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 512 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VH Nucleic Acid Sequence <400> 512 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagattgggc 300 ggatacggaa gctcgcagcg atacttcgac ctatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 513 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VH Amino Acid Sequence <400> 513 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg His Tyr Trp Ala Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 514 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VH Nucleic Acid Sequence <400> 514 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggcaga 300 cactactggg ccgtctgggg acagggtaca ttggtcaccg tctcctca 348 <210> 515 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VH Amino Acid Sequence <400> 515 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Met Gly His Trp Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 516 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VH Nucleic Acid Sequence <400> 516 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggaatg 300 ggacactgga ttgactactg gggacagggt acattggtca ccgtctcctc a 351 <210> 517 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VH Amino Acid Sequence <400> 517 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Thr Gly Trp Trp Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 518 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VH Nucleic Acid Sequence <400> 518 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggaacc 300 ggctggtggc gatactgggg acagggtaca ttggtcaccg tctcctca 348 <210> 519 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VH Amino Acid Sequence <400> 519 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Thr Arg Trp Ala Gly Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 520 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VH Nucleic Acid Sequence <400> 520 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggaact 300 agatgggcag ggaattgggg acagggtaca ttggtcaccg tctcctca 348 <210> 521 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VH Amino Acid Sequence <400> 521 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Pro Ser Ser Lys Arg Val Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 522 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VH Nucleic Acid Sequence <400> 522 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaagg 300 cctagcagca aaagggttac atacttcgac tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 523 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VH Amino Acid Sequence <400> 523 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Gln Tyr Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 524 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VH Nucleic Acid Sequence <400> 524 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagtctgga 300 cagtatagag cctttgatat ttggggtcag ggtacaatgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 525 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VH Amino Acid Sequence <400> 525 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Val Gly Gly His Asp Thr Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 526 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VH Nucleic Acid Sequence <400> 526 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcgta 300 ggaggacacg acacgagatg gggacagggt acattggtca ccgtctcctc a 351 <210> 527 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VH Amino Acid Sequence <400> 527 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Gly Asp Tyr Arg Ser Gly Ser Tyr Ser Gly Arg Ala Phe 100 105 110 Gly Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 528 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VH Nucleic Acid Sequence <400> 528 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaaaggga 300 gactacagga gcggaagcta ctccggaaga gccttcggta tatggggtca gggtacaatg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 529 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VH Amino Acid Sequence <400> 529 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Gly Tyr His Arg Ser Val Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 530 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VH Nucleic Acid Sequence <400> 530 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactgga 300 taccacagaa gtgtatacta ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 531 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VH Amino Acid Sequence <400> 531 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Gln Arg His Arg Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 532 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VH Nucleic Acid Sequence <400> 532 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagatcaaga 300 caaagacaca gaggtgattg gtacttcgat ttatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 533 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VH Amino Acid Sequence <400> 533 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Arg Phe Pro Arg Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 534 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VH Nucleic Acid Sequence <400> 534 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcaga 300 agattcccta gaggcttaga ttactgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 535 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VH Amino Acid Sequence <400> 535 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Pro Arg Tyr Ser Lys Arg Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 536 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VH Nucleic Acid Sequence <400> 536 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagacttcct 300 agatacagca aaagaggtct agacgtatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 537 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VH Amino Acid Sequence <400> 537 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Arg Tyr Met Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 538 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VH Nucleic Acid Sequence <400> 538 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaggt 300 agatatatgt tagacccatg gggacagggt acattggtca ccgtctcctc a 351 <210> 539 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VH Amino Acid Sequence <400> 539 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Pro Leu Tyr Arg Arg Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 540 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VH Nucleic Acid Sequence <400> 540 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caaggggccg 300 ttgtaccgca gatacggcta cggtatggac gtttggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 541 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VH Amino Acid Sequence <400> 541 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Leu Gly Leu Ala Arg Gly Gly Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 542 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VH Nucleic Acid Sequence <400> 542 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagttagga 300 ttggcaagag gaggtggata cggaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 543 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VH Amino Acid Sequence <400> 543 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Pro Ala Tyr Tyr Ser Gly His Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 544 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VH Nucleic Acid Sequence <400> 544 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagat 300 cccgcttact actcaggtca cgactattac tattatggaa tggatgtatg gggccaggga 360 acaactgtca ccgtctcctc a 381 <210> 545 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VH Amino Acid Sequence <400> 545 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ser Arg Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 546 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VH Nucleic Acid Sequence <400> 546 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggaggt 300 gctggatcaa ggtacttcca acactgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 547 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VH Amino Acid Sequence <400> 547 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Ser Ala Arg Trp Ile Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 548 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VH Nucleic Acid Sequence <400> 548 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggaggt 300 tctgcaagat ggatcaacat atggggtcag ggaacaactg tcaccgtctc ctca 354 <210> 549 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VH Amino Acid Sequence <400> 549 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Pro His His Arg Gly His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 550 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VH Nucleic Acid Sequence <400> 550 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caaggtacct 300 caccacagag gtcacgatta ctggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 551 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VH Amino Acid Sequence <400> 551 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Arg Lys Ser Arg Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 552 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VH Nucleic Acid Sequence <400> 552 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgtcatgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagattggga 300 aggaaatcaa gggtattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 553 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VH Amino Acid Sequence <400> 553 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ser Arg Arg Asp Tyr Pro Leu Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 554 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VH Nucleic Acid Sequence <400> 554 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tggtctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagagtatct 300 agaagggact acccattagc cttcgatatc tggggtcagg gtacaatggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 555 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VH Amino Acid Sequence <400> 555 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Pro Arg Lys Gln Thr Gly His Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 556 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VH Nucleic Acid Sequence <400> 556 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagtccct 300 agaaagcaaa ctggtcacgt ggactactgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 360 <210> 557 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VH Amino Acid Sequence <400> 557 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ala His Ser Ser Met Ala Gly Leu Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 558 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VH Nucleic Acid Sequence <400> 558 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagaa 300 ggagctcaca gcagcatggc agggctagac gtatggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 559 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VH Amino Acid Sequence <400> 559 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Pro Arg Tyr Tyr Trp Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 560 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VH Nucleic Acid Sequence <400> 560 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc caagggcccc 300 agatactact ggtacagctg gtacttcgac ctatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 561 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VH Amino Acid Sequence <400> 561 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ser Gly Leu Leu Val Arg Glu His Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 <210> 562 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VH Nucleic Acid Sequence <400> 562 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagaggc 300 tctggattgc tagtccgaga gcactactac tactacatgg acgtatgggg caagggtaca 360 actgtcaccg tctcctca 378 <210> 563 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VH Amino Acid Sequence <400> 563 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Pro Asp Thr Ser Ser Ala Thr Asp Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 564 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VH Nucleic Acid Sequence <400> 564 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactcct 300 gacacaagct ctgctaccga ttggggacag ggtacattgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 565 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VL Amino Acid Sequence <400> 565 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Phe Asn Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 566 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VL Nucleic Acid Sequence <400> 566 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagta cttcaacccc 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 567 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VL Amino Acid Sequence <400> 567 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Leu Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 568 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VL Nucleic Acid Sequence <400> 568 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catttatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agactcaacc tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 569 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VL Amino Acid Sequence <400> 569 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ala Ala Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 570 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VL Nucleic Acid Sequence <400> 570 gacatccagt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcagccgcct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 571 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VL Amino Acid Sequence <400> 571 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 <210> 572 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VL Nucleic Acid Sequence <400> 572 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 573 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VL Amino Acid Sequence <400> 573 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 574 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VL Nucleic Acid Sequence <400> 574 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaattcct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 575 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VL Amino Acid Sequence <400> 575 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Gly Asn Tyr Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 576 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VL Nucleic Acid Sequence <400> 576 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag caggacggaa actaccctta cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 577 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VL Amino Acid Sequence <400> 577 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Arg Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 578 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VL Nucleic Acid Sequence <400> 578 gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca ggctattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag gtcaatcgct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 579 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VL Amino Acid Sequence <400> 579 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Ser Tyr Thr Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 580 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VL Nucleic Acid Sequence <400> 580 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtc ctacaccctc 300 cctcctactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 581 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VL Amino Acid Sequence <400> 581 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Tyr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 582 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VL Nucleic Acid Sequence <400> 582 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag taccgaagct accctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 583 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VL Amino Acid Sequence <400> 583 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 584 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VL Nucleic Acid Sequence <400> 584 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccgccaatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 585 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VL Amino Acid Sequence <400> 585 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Ser Phe Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 586 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VL Nucleic Acid Sequence <400> 586 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttcctgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtc cttctccact 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 587 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VL Amino Acid Sequence <400> 587 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 588 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VL Nucleic Acid Sequence <400> 588 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagccaact ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 589 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VL Amino Acid Sequence <400> 589 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 590 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VL Nucleic Acid Sequence <400> 590 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccttcaact ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 591 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VL Amino Acid Sequence <400> 591 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Phe Pro 85 90 95 Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 592 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VL Nucleic Acid Sequence <400> 592 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagg agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtacggac gcttccctcc tacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 593 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VL Amino Acid Sequence <400> 593 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 594 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VL Nucleic Acid Sequence <400> 594 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tcctccgact ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 595 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VL Amino Acid Sequence <400> 595 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Arg 85 90 95 Leu Gly Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 596 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VL Nucleic Acid Sequence <400> 596 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcagagact cggcctccct 300 cctacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 597 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VL Amino Acid Sequence <400> 597 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 598 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VL Nucleic Acid Sequence <400> 598 gacatccagt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggatccagtc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 599 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VL Amino Acid Sequence <400> 599 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ser Asp Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 600 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VL Nucleic Acid Sequence <400> 600 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ctcagtgact ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 601 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VL Amino Acid Sequence <400> 601 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ser His Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 602 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VL Nucleic Acid Sequence <400> 602 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa ctatcccaca ctcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 603 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VL Amino Acid Sequence <400> 603 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 604 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VL Nucleic Acid Sequence <400> 604 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agaagtaact tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 605 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VL Amino Acid Sequence <400> 605 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe His Asn Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 606 <211> 320 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VL Nucleic Acid Sequence <400> 606 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ttccacaatt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa 320 <210> 607 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VL Amino Acid Sequence <400> 607 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Pro Tyr Pro Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 608 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VL Nucleic Acid Sequence <400> 608 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tacgccccct accctcctct cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 609 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIB-12-914 VL Amino Acid Sequence <400> 609 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Asn Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 610 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VL Nucleic Acid Sequence <400> 610 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa ggatacaaca ctcctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 611 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VL Amino Acid Sequence <400> 611 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Arg Gln Arg Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 612 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VL Nucleic Acid Sequence <400> 612 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttggcttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaggcaag acagcgccct 300 tggacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 613 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VL Amino Acid Sequence <400> 613 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ala Ile Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 614 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VL Nucleic Acid Sequence <400> 614 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa ctagccatca ctcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 615 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VL Amino Acid Sequence <400> 615 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Phe Asn His Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 616 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VL Nucleic Acid Sequence <400> 616 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ctcttcaatc accctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 617 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VL Amino Acid Sequence <400> 617 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Phe Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 618 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VL Nucleic Acid Sequence <400> 618 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agatatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa atattcagtc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 619 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VL Amino Acid Sequence <400> 619 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ser Ser Tyr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 620 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VL Nucleic Acid Sequence <400> 620 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag gtcagcagtt accctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 621 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VL Amino Acid Sequence <400> 621 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ala Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 <210> 622 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VL Nucleic Acid Sequence <400> 622 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccaatgcct accctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 623 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VL Amino Acid Sequence <400> 623 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Val Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 624 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VL Nucleic Acid Sequence <400> 624 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcag ggaaatgtct tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 625 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VL Amino Acid Sequence <400> 625 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 626 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VL Nucleic Acid Sequence <400> 626 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaggcact acagactcct 300 atcacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 627 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VL Amino Acid Sequence <400> 627 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Lys Ser Leu Ser Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 628 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VL Nucleic Acid Sequence <400> 628 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag ttcaaaagtc tctctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 629 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VL Amino Acid Sequence <400> 629 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 630 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VL Nucleic Acid Sequence <400> 630 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggaaattcct tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 631 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VL Amino Acid Sequence <400> 631 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Phe Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 632 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VL Nucleic Acid Sequence <400> 632 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cactccttct ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 633 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VL Amino Acid Sequence <400> 633 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Leu Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 634 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VL Nucleic Acid Sequence <400> 634 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ttcaatctct ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 635 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VL Amino Acid Sequence <400> 635 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Arg Phe Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 636 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VL Nucleic Acid Sequence <400> 636 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagg agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtacgtac gtttccctct cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 637 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VL Amino Acid Sequence <400> 637 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Phe Ser Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 638 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VL Nucleic Acid Sequence <400> 638 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttcctgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagta cttcagtctc 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 639 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VL Amino Acid Sequence <400> 639 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Phe Leu Ser Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 640 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VL Nucleic Acid Sequence <400> 640 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta ttcagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagta cttcctctcc 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 641 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VL Amino Acid Sequence <400> 641 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ala Tyr Trp Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 642 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VL Nucleic Acid Sequence <400> 642 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccgcctact ggccttggac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 643 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VL Amino Acid Sequence <400> 643 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 644 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VL Nucleic Acid Sequence <400> 644 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa agccacagtg cccctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 645 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VL Amino Acid Sequence <400> 645 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Arg Ser Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 646 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VL Nucleic Acid Sequence <400> 646 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtactccc gctcccctat cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 647 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VL Amino Acid Sequence <400> 647 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Asp His Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 <210> 648 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VL Nucleic Acid Sequence <400> 648 gaaatagtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ttcaatgacc accctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 649 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VL Amino Acid Sequence <400> 649 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Ser Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 650 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VL Nucleic Acid Sequence <400> 650 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagcttct tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtactcca gttcccctat cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 651 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VL Amino Acid Sequence <400> 651 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Asn Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 652 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VL Nucleic Acid Sequence <400> 652 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tcccacaatc tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 653 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VL Amino Acid Sequence <400> 653 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Glu 85 90 95 Arg Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 654 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VL Nucleic Acid Sequence <400> 654 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaggaaag acaaactcct 300 ctcacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 655 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VL Amino Acid Sequence <400> 655 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Ser Phe Asn Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 656 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VL Nucleic Acid Sequence <400> 656 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtc cttcaacact 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 657 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VL Amino Acid Sequence <400> 657 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ala Ser Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 658 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VL Nucleic Acid Sequence <400> 658 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagta ctacgcctcc 300 cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 659 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VL Amino Acid Sequence <400> 659 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 660 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VL Nucleic Acid Sequence <400> 660 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ggattcagtt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 661 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VL Amino Acid Sequence <400> 661 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Leu Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 662 <211> 320 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VL Nucleic Acid Sequence <400> 662 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agactcaatc tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa 320 <210> 663 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VL Amino Acid Sequence <400> 663 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Leu Asn Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 664 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VL Nucleic Acid Sequence <400> 664 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agactcaatt tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 665 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VL Amino Acid Sequence <400> 665 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 666 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VL Nucleic Acid Sequence <400> 666 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatatct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 667 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VL Amino Acid Sequence <400> 667 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Thr Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 668 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VL Nucleic Acid Sequence <400> 668 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag gtcaatacct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 669 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VL Amino Acid Sequence <400> 669 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ile Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 670 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VL Nucleic Acid Sequence <400> 670 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaatcagtc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 671 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VL Amino Acid Sequence <400> 671 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 672 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VL Nucleic Acid Sequence <400> 672 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtacgccg acagtcctct cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 673 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VL Amino Acid Sequence <400> 673 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 674 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VL Nucleic Acid Sequence <400> 674 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ggcaacaatt ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 675 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VL Amino Acid Sequence <400> 675 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 676 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VL Nucleic Acid Sequence <400> 676 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag acaaatagtc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 677 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VL Amino Acid Sequence <400> 677 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Asn Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 678 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VL Nucleic Acid Sequence <400> 678 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ctcaataatt tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 679 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VL Amino Acid Sequence <400> 679 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 680 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VL Nucleic Acid Sequence <400> 680 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 681 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VL Amino Acid Sequence <400> 681 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Ser Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 682 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VL Nucleic Acid Sequence <400> 682 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaaa gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccagttcct ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 683 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VL Amino Acid Sequence <400> 683 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 684 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VL Nucleic Acid Sequence <400> 684 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gtcaataatc tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 685 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VL Amino Acid Sequence <400> 685 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 686 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VL Nucleic Acid Sequence <400> 686 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa gcatacagtc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 687 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VL Amino Acid Sequence <400> 687 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Val Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 688 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VL Nucleic Acid Sequence <400> 688 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gccaatgtcc ttcctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 689 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VL Amino Acid Sequence <400> 689 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 690 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VL Nucleic Acid Sequence <400> 690 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tccgccaatt ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 691 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VL Amino Acid Sequence <400> 691 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Ser Val Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 692 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VL Nucleic Acid Sequence <400> 692 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtc cgtcaacact 300 cctctcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339 <210> 693 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VL Amino Acid Sequence <400> 693 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 694 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VL Nucleic Acid Sequence <400> 694 gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctttttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa acatacagta ctcctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 695 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VL Amino Acid Sequence <400> 695 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Gly Ser Phe Pro 85 90 95 Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 696 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VL Nucleic Acid Sequence <400> 696 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcgactact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag caggccggaa gtttccctcc tacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 697 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VL Amino Acid Sequence <400> 697 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 698 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VL Nucleic Acid Sequence <400> 698 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaattccc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 699 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VL Amino Acid Sequence <400> 699 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ala Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 700 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VL Nucleic Acid Sequence <400> 700 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtgaacag gccagtaatt ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 701 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VL Amino Acid Sequence <400> 701 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Asn Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 702 <211> 320 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VL Nucleic Acid Sequence <400> 702 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gcctccaatc tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa 320 <210> 703 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VL Amino Acid Sequence <400> 703 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 704 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VL Nucleic Acid Sequence <400> 704 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcatccagtt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 705 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VL Amino Acid Sequence <400> 705 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn His Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 706 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VL Nucleic Acid Sequence <400> 706 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cacaatcacc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 707 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VL Amino Acid Sequence <400> 707 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 708 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VL Nucleic Acid Sequence <400> 708 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttct tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 709 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VL Amino Acid Sequence <400> 709 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Phe Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 710 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VL Nucleic Acid Sequence <400> 710 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gtcttcaatt ggcctccttg gacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 711 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VL Amino Acid Sequence <400> 711 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn Asn Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 712 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VL Nucleic Acid Sequence <400> 712 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag ataaataact tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 713 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VL Amino Acid Sequence <400> 713 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Ser Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 714 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VL Nucleic Acid Sequence <400> 714 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag agacacagtc tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 715 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VL Amino Acid Sequence <400> 715 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 716 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VL Nucleic Acid Sequence <400> 716 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ctcaacaatt ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 717 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VL Amino Acid Sequence <400> 717 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Asn Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 <210> 718 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VL Nucleic Acid Sequence <400> 718 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gcctccaatt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 719 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VL Amino Acid Sequence <400> 719 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Ser Tyr Phe Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 720 <211> 338 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VL Nucleic Acid Sequence <400> 720 acatcgtgat gacccagtct ccagactccc tggctgtgtc tctgggcgag agggccacca 60 tcaactgcaa gtccagccag agtgttttat acagctccaa caataagaac tacttagctt 120 ggtaccagca gaaaccagga cagcctccta agctgctcat ttcctgggca tctacccggg 180 aatccggggt ccctgaccga ttcagtggca gcgggtctgg gacagatttc actctcacca 240 tcagcagcct gcaggctgaa gatgtggcag tttattactg tcagcagtcc tacttcactc 300 ctttcacttt tggcggaggg accaaggttg agatcaaa 338 <210> 721 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VL Amino Acid Sequence <400> 721 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 722 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VL Nucleic Acid Sequence <400> 722 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatatct tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 723 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VL Amino Acid Sequence <400> 723 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Val Ser Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 724 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VL Nucleic Acid Sequence <400> 724 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ctcgtctcct ggcctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 725 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VL Amino Acid Sequence <400> 725 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Arg Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 726 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VL Nucleic Acid Sequence <400> 726 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataaa gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccagcag tccaatcgct accctaggac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 727 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VL Amino Acid Sequence <400> 727 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 728 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VL Nucleic Acid Sequence <400> 728 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagg agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag caggcctaca gttccccttt gacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 729 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VL Amino Acid Sequence <400> 729 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Gln Tyr Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 730 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VL Nucleic Acid Sequence <400> 730 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc cagtatgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag taccacaatt tccctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 731 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VL Amino Acid Sequence <400> 731 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 732 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VL Nucleic Acid Sequence <400> 732 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cccaattcct accctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 733 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VL Amino Acid Sequence <400> 733 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Lys Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Phe Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Lys Ile Lys 100 105 <210> 734 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VL Nucleic Acid Sequence <400> 734 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc aagtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gtcttcaatt ggcctcctac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttaagatcaa a 321 <210> 735 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VL Amino Acid Sequence <400> 735 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Val Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 <210> 736 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VL Nucleic Acid Sequence <400> 736 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa gcatacagtg tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 737 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VL Amino Acid Sequence <400> 737 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Lys Lys Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Val Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Val Phe Lys 100 105 <210> 738 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VL Nucleic Acid Sequence <400> 738 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccaaa aagtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagtcaatc tccctatcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgtgttcaa a 321 <210> 739 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VL Amino Acid Sequence <400> 739 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Phe Lys 100 105 <210> 740 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VL Nucleic Acid Sequence <400> 740 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtatcagcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gtaaacagtt tccctctcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagttcaa a 321 <210> 741 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VL Amino Acid Sequence <400> 741 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Thr Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 742 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VL Nucleic Acid Sequence <400> 742 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag gtcaatacct ggcctacttt tggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaa 318 <210> 743 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VL Amino Acid Sequence <400> 743 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Arg 85 90 95 Ile Gly Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 744 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VL Nucleic Acid Sequence <400> 744 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttggcttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcagagaat aggcactcct 300 tggacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336 <210> 745 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VL Amino Acid Sequence <400> 745 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Ala Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 <210> 746 <211> 320 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VL Nucleic Acid Sequence <400> 746 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag gacgatgccc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa 320 <210> 747 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VL Amino Acid Sequence <400> 747 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Gly Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 748 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VL Nucleic Acid Sequence <400> 748 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtccggag gctcccctct cacttttggc 300 ggagggacca aggttgagat caaa 324 <210> 749 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VL Amino Acid Sequence <400> 749 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Asp Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 750 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VL Nucleic Acid Sequence <400> 750 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcaa gcagacgaca ctccttggac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 751 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VL Amino Acid Sequence <400> 751 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Asn Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 752 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VL Nucleic Acid Sequence <400> 752 gaaattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat tcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag ttcaccaatc tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 753 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-FIXa antibody <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> Xaa can be V or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be G or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be Y or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be A or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be G or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa can be G or none <400> 753 Ala Arg Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 754 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-FIXa antibody <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be S, G, or any conservative substitution <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa can be S, E, or any conservative substitution <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa can be D, E, or any conservative substitution <400> 754 Ser Ile Ser Ser Xaa Xaa Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Xaa Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 755 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-FIXa antibody <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be S, G, or any conservative substitution <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be D, S, or any conservative substitution <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be H, N, or any conservative substitution <400> 755 Phe Thr Phe Xaa Ser Tyr Xaa Met Xaa 1 5 <210> 756 <211> 145 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FIX-147a-LC Amino Acid Sequence (Light chain of activated Factor IX) <400> 756 Tyr Asn Ser Gly Lys Leu Glu Glu Phe Val Gln Gly Asn Leu Glu Arg 1 5 10 15 Glu Cys Met Glu Glu Lys Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe 20 25 30 Glu Asn Thr Glu Arg Thr Thr Glu Phe Trp Lys Gln Tyr Val Asp Gly 35 40 45 Asp Gln Cys Glu Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Lys Asp 50 55 60 Asp Ile Asn Ser Tyr Glu Cys Trp Cys Pro Phe Gly Phe Glu Gly Lys 65 70 75 80 Asn Cys Glu Leu Asp Val Thr Cys Asn Ile Lys Asn Gly Arg Cys Glu 85 90 95 Gln Phe Cys Lys Asn Ser Ala Asp Asn Lys Val Val Cys Ser Cys Thr 100 105 110 Glu Gly Tyr Arg Leu Ala Glu Asn Gln Lys Ser Cys Glu Pro Ala Val 115 120 125 Pro Phe Pro Cys Gly Arg Val Ser Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr 130 135 140 Arg 145 <210> 757 <211> 435 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FIX-147a-LC Nucleic Acid Sequence <400> 757 tataattcag gtaaattgga agagtttgtt caagggaatc tagagagaga atgtatggaa 60 gaaaagtgta gttttgaaga agcacgagaa gtttttgaaa acactgaaag aacaactgaa 120 ttttggaagc agtatgttga tggagatcag tgtgagtcca atccatgttt aaatggcggc 180 agttgcaagg atgacattaa ttcctatgaa tgttggtgtc cctttggatt tgaaggaaag 240 aactgtgaat tagatgtaac atgtaacatt aagaatggca gatgcgagca gttttgtaaa 300 aatagtgctg ataacaaggt ggtttgctcc tgtactgagg gatatcgact tgcagaaaac 360 cagaagtcct gtgaaccagc agtgccattt ccatgtggaa gagtttctgt ttcacaaact 420 tctaagctca cccgt 435 <210> 758 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FIX-147a-HC Amino Acid Sequence (Heavy chain of activated FIX) <400> 758 Val Val Gly Gly Glu Asp Ala Lys Pro Gly Gln Phe Pro Trp Gln Val 1 5 10 15 Val Leu Asn Gly Lys Val Asp Ala Phe Cys Gly Gly Ser Ile Val Asn 20 25 30 Glu Lys Trp Ile Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Thr Gly Val Lys 35 40 45 Ile Thr Val Val Ala Gly Glu His Asn Ile Glu Glu Thr Glu His Thr 50 55 60 Glu Gln Lys Arg Asn Val Ile Arg Ile Ile Pro His His Asn Tyr Asn 65 70 75 80 Ala Ala Ile Asn Lys Tyr Asn His Asp Ile Ala Leu Leu Glu Leu Asp 85 90 95 Glu Pro Leu Val Leu Asn Ser Tyr Val Thr Pro Ile Cys Ile Ala Asp 100 105 110 Lys Glu Tyr Thr Asn Ile Phe Leu Lys Phe Gly Ser Gly Tyr Val Ser 115 120 125 Gly Trp Gly Arg Val Phe His Lys Gly Arg Ser Ala Leu Val Leu Gln 130 135 140 Tyr Leu Arg Val Pro Leu Val Asp Arg Ala Thr Cys Leu Arg Ser Thr 145 150 155 160 Lys Phe Thr Ile Tyr Asn Asn Met Phe Cys Ala Gly Phe His Glu Gly 165 170 175 Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Glu 180 185 190 Val Glu Gly Thr Ser Phe Leu Thr Gly Ile Ile Ser Trp Gly Glu Glu 195 200 205 Cys Ala Met Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Ser Arg Tyr 210 215 220 Val Asn Trp Ile Lys Glu Lys Thr Lys Leu Thr Gly Gly Gly Ser Gly 225 230 235 240 Gly Gly Ser Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His 245 250 255 <210> 759 <211> 768 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FIX-147a-HC Nucleic Acid Sequence <400> 759 gttgttggtg gagaagatgc caaaccaggt caattccctt ggcaggttgt tttgaatggt 60 aaagttgatg cattctgtgg aggctctatc gttaatgaaa aatggattgt aactgctgcc 120 cactgtgttg aaactggtgt taaaattaca gttgtcgcag gtgaacataa tattgaggag 180 acagaacata cagagcaaaa gcgaaatgtg attcgaatta ttcctcacca caactacaat 240 gcagctatta ataagtacaa ccatgacatt gcccttctgg aactggacga acccttagtg 300 ctaaacagct acgttacacc tatttgcatt gctgacaagg aatacacgaa catcttcctc 360 aaatttggat ctggctatgt aagtggctgg ggaagagtct tccacaaagg gagatcagct 420 ttagttcttc agtaccttag agttccactt gttgaccgag ccacatgtct tcgatctaca 480 aagttcacca tctataacaa catgttctgt gctggcttcc atgaaggagg tagagattca 540 tgtcaaggag atagtggggg accccatgtt actgaagtgg aagggaccag tttcttaact 600 ggaattatta gctggggtga agagtgtgca atgaaaggca aatatggaat atataccaag 660 gtgtcccggt atgtcaactg gattaaggaa aaaacaaagc tcactggagg aggatccgga 720 ggaggatcct tgaacgacat ttttgaagcg caaaaaattg aatggcat 768 <210> 760 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FIX-148 Amino Acid Sequence <400> 760 Met Gln Arg Val Asn Met Ile Met Ala Glu Ser Pro Gly Leu Ile Thr 1 5 10 15 Ile Cys Leu Leu Gly Tyr Leu Leu Ser Ala Glu Cys Thr Val Phe Leu 20 25 30 Asp His Glu Asn Ala Asn Lys Ile Leu Asn Arg Pro Lys Arg Tyr Asn 35 40 45 Ser Gly Lys Leu Glu Glu Phe Val Gln Gly Asn Leu Glu Arg Glu Cys 50 55 60 Met Glu Glu Lys Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asn 65 70 75 80 Thr Glu Arg Thr Thr Glu Phe Trp Lys Gln Tyr Val Asp Gly Asp Gln 85 90 95 Cys Glu Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Lys Asp Asp Ile 100 105 110 Asn Ser Tyr Glu Cys Trp Cys Pro Phe Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys 115 120 125 Glu Leu Asp Val Thr Cys Asn Ile Lys Asn Gly Arg Cys Glu Gln Phe 130 135 140 Cys Lys Asn Ser Ala Asp Asn Lys Val Val Cys Ser Cys Thr Glu Gly 145 150 155 160 Tyr Arg Leu Ala Glu Asn Gln Lys Ser Cys Glu Pro Ala Val Pro Phe 165 170 175 Pro Cys Gly Arg Val Ser Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ala 180 185 190 Glu Thr Val Phe Pro Asp Val Asp Tyr Val Asn Ser Thr Glu Ala Glu 195 200 205 Thr Ile Leu Asp Asn Ile Thr Gln Ser Thr Gln Ser Phe Asn Asp Phe 210 215 220 Thr Ala Val Val Gly Gly Glu Asp Ala Lys Pro Gly Gln Phe Pro Trp 225 230 235 240 Gln Val Val Leu Asn Gly Lys Val Asp Ala Phe Cys Gly Gly Ser Ile 245 250 255 Val Asn Glu Lys Trp Ile Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Thr Gly 260 265 270 Val Lys Ile Thr Val Val Ala Gly Glu His Asn Ile Glu Glu Thr Glu 275 280 285 His Thr Glu Gln Lys Arg Asn Val Ile Arg Ile Ile Pro His His Asn 290 295 300 Tyr Asn Ala Ala Ile Asn Lys Tyr Asn His Asp Ile Ala Leu Leu Glu 305 310 315 320 Leu Asp Glu Pro Leu Val Leu Asn Ser Tyr Val Thr Pro Ile Cys Ile 325 330 335 Ala Asp Lys Glu Tyr Thr Asn Ile Phe Leu Lys Phe Gly Ser Gly Tyr 340 345 350 Val Ser Gly Trp Gly Arg Val Phe His Lys Gly Arg Ser Ala Leu Val 355 360 365 Leu Gln Tyr Leu Arg Val Pro Leu Val Asp Arg Ala Thr Cys Leu Arg 370 375 380 Ser Thr Lys Phe Thr Ile Tyr Asn Asn Met Phe Cys Ala Gly Phe His 385 390 395 400 Glu Gly Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 405 410 415 Thr Glu Val Glu Gly Thr Ser Phe Leu Thr Gly Ile Ile Ser Trp Gly 420 425 430 Glu Glu Cys Ala Met Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Ser 435 440 445 Arg Tyr Val Asn Trp Ile Lys Glu Lys Thr Lys Leu Thr Gly Gly Gly 450 455 460 Ser Gly Gly Gly Ser Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu 465 470 475 480 Trp His <210> 761 <211> 1308 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FIX-148 Nucleic Acid Sequence <400> 761 tataattcag gtaaattgga agagtttgtt caagggaatc tagagagaga atgtatggaa 60 gaaaagtgta gttttgaaga agcacgagaa gtttttgaaa acactgaaag aacaactgaa 120 ttttggaagc agtatgttga tggagatcag tgtgagtcca atccatgttt aaatggcggc 180 agttgcaagg atgacattaa ttcctatgaa tgttggtgtc cctttggatt tgaaggaaag 240 aactgtgaat tagatgtaac atgtaacatt aagaatggca gatgcgagca gttttgtaaa 300 aatagtgctg ataacaaggt ggtttgctcc tgtactgagg gatatcgact tgcagaaaac 360 cagaagtcct gtgaaccagc agtgccattt ccatgtggaa gagtttctgt ttcacaaact 420 tctaagctca cccgtgctga gactgttttt cctgatgtgg actatgtaaa ttctactgaa 480 gctgaaacca ttttggataa catcactcaa agcacccaat catttaatga cttcactgca 540 gttgttggtg gagaagatgc caaaccaggt caattccctt ggcaggttgt tttgaatggt 600 aaagttgatg cattctgtgg aggctctatc gttaatgaaa aatggattgt aactgctgcc 660 cactgtgttg aaactggtgt taaaattaca gttgtcgcag gtgaacataa tattgaggag 720 acagaacata cagagcaaaa gcgaaatgtg attcgaatta ttcctcacca caactacaat 780 gcagctatta ataagtacaa ccatgacatt gcccttctgg aactggacga acccttagtg 840 ctaaacagct acgttacacc tatttgcatt gctgacaagg aatacacgaa catcttcctc 900 aaatttggat ctggctatgt aagtggctgg ggaagagtct tccacaaagg gagatcagct 960 ttagttcttc agtaccttag agttccactt gttgaccgag ccacatgtct tcgatctaca 1020 aagttcacca tctataacaa catgttctgt gctggcttcc atgaaggagg tagagattca 1080 tgtcaaggag atagtggggg accccatgtt actgaagtgg aagggaccag tttcttaact 1140 ggaattatta gctggggtga agagtgtgca atgaaaggca aatatggaat atataccaag 1200 gtgtcccggt atgtcaactg gattaaggaa aaaacaaagc tcactggagg aggatccgga 1260 ggaggatcct tgaacgacat ttttgaagcg caaaaaattg aatggcat 1308 <210> 762 <211> 469 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FX-015 Amino Acid Sequence <400> 762 Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu 20 25 30 Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp 35 40 45 Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly 50 55 60 Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn 65 70 75 80 Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys 85 90 95 Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala 100 105 110 Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly 115 120 125 Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val 130 135 140 Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp 145 150 155 160 Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp 165 170 175 Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu 180 185 190 Thr Ala Ile Val Gly Gly Gln Glu Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp 195 200 205 Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr 210 215 220 Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln 225 230 235 240 Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu 245 250 255 Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu Val Glu Val Val Ile Lys His Asn 260 265 270 Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu 275 280 285 Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro 290 295 300 Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg 325 330 335 Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu 340 345 350 Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp 355 360 365 Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 370 375 380 Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr 405 410 415 Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro 420 425 430 Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln 450 455 460 Lys Ile Glu Trp His 465 <210> 763 <211> 1407 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-FX-015 Nucleic Acid Sequence <400> 763 gccaattcct ttcttgaaga gatgaagaaa ggacacctcg aaagagagtg catggaagag 60 acctgctcat acgaagaggc ccgcgaggtc tttgaggaca gcgacaagac gaatgaattc 120 tggaataaat acaaagatgg cgaccagtgt gagaccagtc cttgccagaa ccagggcaaa 180 tgtaaagacg gcctcgggga atacacctgc acctgtttag aaggattcga aggcaaaaac 240 tgtgaattat tcacacggaa gctctgcagc ctggacaacg gggactgtga ccagttctgc 300 cacgaggaac agaactctgt ggtgtgctcc tgcgcccgcg ggtacaccct ggctgacaac 360 ggcaaggcct gcattcccac agggccctac ccctgtggga aacagaccct ggaacgcagg 420 aagaggtcag tggcccaggc caccagcagc agcggggagg cccctgacag catcacatgg 480 aagccatatg atgcagccga cctggacccc accgagaacc ccttcgacct gcttgacttc 540 aaccagacgc agcctgagag gggcgacaac aacctcaccg cgatcgtggg aggccaggaa 600 tgcaaggacg gggagtgtcc ctggcaggcc ctgctcatca atgaggaaaa cgagggtttc 660 tgtggtggaa ccattctgag cgagttctac atcctaacgg cagcccactg tctctaccaa 720 gccaagagat tcaaggtgag ggtaggggac cggaacacgg agcaggagga gggcggtgag 780 gcggtgcacg aggtggaggt ggtcatcaag cacaaccggt tcacaaagga gacctatgac 840 ttcgacatcg ccgtgctccg gctcaagacc cccatcacct tccgcatgaa cgtggcgcct 900 gcctgcctcc ccgagcgtga ctgggccgag tccacgctga tgacgcagaa gacggggatt 960 gtgagcggct tcgggcgcac ccacgagaag ggccggcagt ccaccaggct caagatgctg 1020 gaggtgccct acgtggaccg caacagctgc aagctgtcca gcagcttcat catcacccag 1080 aacatgttct gtgccggcta cgacaccaag caggaggatg cctgccaggg ggacagcggg 1140 ggcccgcacg tcacccgctt caaggacacc tacttcgtga caggcatcgt cagctgggga 1200 gagggctgtg cccgtaaggg gaagtacggg atctacacca aggtcaccgc cttcctcaag 1260 tggatcgaca ggtccatgaa aaccaggggc ttgcccaagg ccaagagcca tgccccggag 1320 gtcataacgt cctctccatt aaagggagga ggatccggag gaggatcctt gaacgacatt 1380 tttgaagcgc aaaaaattga atggcat 1407 <210> 764 <211> 461 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 764 Met Gln Arg Val Asn Met Ile Met Ala Glu Ser Pro Gly Leu Ile Thr 1 5 10 15 Ile Cys Leu Leu Gly Tyr Leu Leu Ser Ala Glu Cys Thr Val Phe Leu 20 25 30 Asp His Glu Asn Ala Asn Lys Ile Leu Asn Arg Pro Lys Arg Tyr Asn 35 40 45 Ser Gly Lys Leu Glu Glu Phe Val Gln Gly Asn Leu Glu Arg Glu Cys 50 55 60 Met Glu Glu Lys Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asn 65 70 75 80 Thr Glu Arg Thr Thr Glu Phe Trp Lys Gln Tyr Val Asp Gly Asp Gln 85 90 95 Cys Glu Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Lys Asp Asp Ile 100 105 110 Asn Ser Tyr Glu Cys Trp Cys Pro Phe Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys 115 120 125 Glu Leu Asp Val Thr Cys Asn Ile Lys Asn Gly Arg Cys Glu Gln Phe 130 135 140 Cys Lys Asn Ser Ala Asp Asn Lys Val Val Cys Ser Cys Thr Glu Gly 145 150 155 160 Tyr Arg Leu Ala Glu Asn Gln Lys Ser Cys Glu Pro Ala Val Pro Phe 165 170 175 Pro Cys Gly Arg Val Ser Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ala 180 185 190 Glu Thr Val Phe Pro Asp Val Asp Tyr Val Asn Ser Thr Glu Ala Glu 195 200 205 Thr Ile Leu Asp Asn Ile Thr Gln Ser Thr Gln Ser Phe Asn Asp Phe 210 215 220 Thr Arg Val Val Gly Gly Glu Asp Ala Lys Pro Gly Gln Phe Pro Trp 225 230 235 240 Gln Val Val Leu Asn Gly Lys Val Asp Ala Phe Cys Gly Gly Ser Ile 245 250 255 Val Asn Glu Lys Trp Ile Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Thr Gly 260 265 270 Val Lys Ile Thr Val Val Ala Gly Glu His Asn Ile Glu Glu Thr Glu 275 280 285 His Thr Glu Gln Lys Arg Asn Val Ile Arg Ile Ile Pro His His Asn 290 295 300 Tyr Asn Ala Ala Ile Asn Lys Tyr Asn His Asp Ile Ala Leu Leu Glu 305 310 315 320 Leu Asp Glu Pro Leu Val Leu Asn Ser Tyr Val Thr Pro Ile Cys Ile 325 330 335 Ala Asp Lys Glu Tyr Thr Asn Ile Phe Leu Lys Phe Gly Ser Gly Tyr 340 345 350 Val Ser Gly Trp Gly Arg Val Phe His Lys Gly Arg Ser Ala Leu Val 355 360 365 Leu Gln Tyr Leu Arg Val Pro Leu Val Asp Arg Ala Thr Cys Leu Arg 370 375 380 Ser Thr Lys Phe Thr Ile Tyr Asn Asn Met Phe Cys Ala Gly Phe His 385 390 395 400 Glu Gly Gly Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val 405 410 415 Thr Glu Val Glu Gly Thr Ser Phe Leu Thr Gly Ile Ile Ser Trp Gly 420 425 430 Glu Glu Cys Ala Met Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Ser 435 440 445 Arg Tyr Val Asn Trp Ile Lys Glu Lys Thr Lys Leu Thr 450 455 460 <210> 765 <211> 488 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 765 Met Gly Arg Pro Leu His Leu Val Leu Leu Ser Ala Ser Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Gly Glu Ser Leu Phe Ile Arg Arg Glu Gln Ala Asn 20 25 30 Asn Ile Leu Ala Arg Val Thr Arg Ala Asn Ser Phe Leu Glu Glu Met 35 40 45 Lys Lys Gly His Leu Glu Arg Glu Cys Met Glu Glu Thr Cys Ser Tyr 50 55 60 Glu Glu Ala Arg Glu Val Phe Glu Asp Ser Asp Lys Thr Asn Glu Phe 65 70 75 80 Trp Asn Lys Tyr Lys Asp Gly Asp Gln Cys Glu Thr Ser Pro Cys Gln 85 90 95 Asn Gln Gly Lys Cys Lys Asp Gly Leu Gly Glu Tyr Thr Cys Thr Cys 100 105 110 Leu Glu Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu Leu Phe Thr Arg Lys Leu 115 120 125 Cys Ser Leu Asp Asn Gly Asp Cys Asp Gln Phe Cys His Glu Glu Gln 130 135 140 Asn Ser Val Val Cys Ser Cys Ala Arg Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Asn 145 150 155 160 Gly Lys Ala Cys Ile Pro Thr Gly Pro Tyr Pro Cys Gly Lys Gln Thr 165 170 175 Leu Glu Arg Arg Lys Arg Ser Val Ala Gln Ala Thr Ser Ser Ser Gly 180 185 190 Glu Ala Pro Asp Ser Ile Thr Trp Lys Pro Tyr Asp Ala Ala Asp Leu 195 200 205 Asp Pro Thr Glu Asn Pro Phe Asp Leu Leu Asp Phe Asn Gln Thr Gln 210 215 220 Pro Glu Arg Gly Asp Asn Asn Leu Thr Arg Ile Val Gly Gly Gln Glu 225 230 235 240 Cys Lys Asp Gly Glu Cys Pro Trp Gln Ala Leu Leu Ile Asn Glu Glu 245 250 255 Asn Glu Gly Phe Cys Gly Gly Thr Ile Leu Ser Glu Phe Tyr Ile Leu 260 265 270 Thr Ala Ala His Cys Leu Tyr Gln Ala Lys Arg Phe Lys Val Arg Val 275 280 285 Gly Asp Arg Asn Thr Glu Gln Glu Glu Gly Gly Glu Ala Val His Glu 290 295 300 Val Glu Val Val Ile Lys His Asn Arg Phe Thr Lys Glu Thr Tyr Asp 305 310 315 320 Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu Lys Thr Pro Ile Thr Phe Arg Met 325 330 335 Asn Val Ala Pro Ala Cys Leu Pro Glu Arg Asp Trp Ala Glu Ser Thr 340 345 350 Leu Met Thr Gln Lys Thr Gly Ile Val Ser Gly Phe Gly Arg Thr His 355 360 365 Glu Lys Gly Arg Gln Ser Thr Arg Leu Lys Met Leu Glu Val Pro Tyr 370 375 380 Val Asp Arg Asn Ser Cys Lys Leu Ser Ser Ser Phe Ile Ile Thr Gln 385 390 395 400 Asn Met Phe Cys Ala Gly Tyr Asp Thr Lys Gln Glu Asp Ala Cys Gln 405 410 415 Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Arg Phe Lys Asp Thr Tyr Phe 420 425 430 Val Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Lys Gly Lys 435 440 445 Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Thr Ala Phe Leu Lys Trp Ile Asp Arg 450 455 460 Ser Met Lys Thr Arg Gly Leu Pro Lys Ala Lys Ser His Ala Pro Glu 465 470 475 480 Val Ile Thr Ser Ser Pro Leu Lys 485 <210> 766 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-FXz antibody <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa can be G or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be R or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa can be F or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa can be P or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa can be R or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa can be G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa can be R or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa can be Y or I <400> 766 Ala Arg Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Asp Xaa 1 5 10 <210> 767 <400> 767 000 <210> 768 <400> 768 000 <210> 769 <400> 769 000 <210> 770 <400> 770 000 <210> 771 <400> 771 000 <210> 772 <400> 772 000 <210> 773 <400> 773 000 <210> 774 <400> 774 000 <210> 775 <400> 775 000 <210> 776 <400> 776 000 <210> 777 <400> 777 000 <210> 778 <400> 778 000 <210> 779 <400> 779 000 <210> 780 <400> 780 000 <210> 781 <400> 781 000 <210> 782 <400> 782 000 <210> 783 <400> 783 000 <210> 784 <400> 784 000 <210> 785 <400> 785 000 <210> 786 <400> 786 000 <210> 787 <400> 787 000 <210> 788 <400> 788 000 <210> 789 <400> 789 000 <210> 790 <400> 790 000 <210> 791 <400> 791 000 <210> 792 <400> 792 000 <210> 793 <400> 793 000 <210> 794 <400> 794 000 <210> 795 <400> 795 000 <210> 796 <400> 796 000 <210> 797 <400> 797 000 <210> 798 <400> 798 000 <210> 799 <400> 799 000 <210> 800 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BIIB-9-605 VH-CDR1 <400> 800 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 801 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VH-CDR1 <400> 801 Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 802 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VH-CDR1 <400> 802 Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 803 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VH-CDR1 <400> 803 Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 804 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VH-CDR1 <400> 804 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 805 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VH-CDR1 <400> 805 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 806 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VH-CDR1 <400> 806 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 807 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VH-CDR1 <400> 807 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 808 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VH-CDR1 <400> 808 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 809 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VH-CDR1 <400> 809 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 810 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VH-CDR1 <400> 810 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 811 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VH-CDR1 <400> 811 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 812 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VH-CDR1 <400> 812 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 813 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VH-CDR1 <400> 813 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 814 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VH-CDR1 <400> 814 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Ala 1 5 10 <210> 815 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VH-CDR1 <400> 815 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 816 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VH-CDR1 <400> 816 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 817 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VH-CDR1 <400> 817 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 818 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VH-CDR1 <400> 818 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 819 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VH-CDR1 <400> 819 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 820 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VH-CDR1 <400> 820 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 821 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VH-CDR1 <400> 821 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 822 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VH-CDR1 <400> 822 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 823 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VH-CDR1 <400> 823 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 824 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VH-CDR1 <400> 824 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 825 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VH-CDR1 <400> 825 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 826 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VH-CDR1 <400> 826 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 827 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VH-CDR1 <400> 827 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 828 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VH-CDR1 <400> 828 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 829 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VH-CDR1 <400> 829 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 830 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VH-CDR1 <400> 830 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 831 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VH-CDR1 <400> 831 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 832 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VH-CDR1 <400> 832 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 833 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VH-CDR1 <400> 833 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 834 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VH-CDR1 <400> 834 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 835 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VH-CDR1 <400> 835 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 836 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VH-CDR1 <400> 836 Gly Ser Ile Ser Ser Asn Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 837 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VH-CDR1 <400> 837 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 838 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VH-CDR1 <400> 838 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 839 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VH-CDR1 <400> 839 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 840 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VH-CDR1 <400> 840 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 841 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VH-CDR1 <400> 841 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 842 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VH-CDR1 <400> 842 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 843 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VH-CDR1 <400> 843 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met His 1 5 <210> 844 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VH-CDR1 <400> 844 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 <210> 845 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VH-CDR2 <400> 845 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 846 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VH-CDR2 <400> 846 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 847 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VH-CDR2 <400> 847 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 848 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VH-CDR2 <400> 848 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 849 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VH-CDR2 <400> 849 Ser Ser Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 850 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VH-CDR2 <400> 850 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 851 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VH-CDR2 <400> 851 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 852 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VH-CDR2 <400> 852 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 853 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VH-CDR2 <400> 853 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 854 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VH-CDR2 <400> 854 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 855 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VH-CDR2 <400> 855 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 856 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VH-CDR2 <400> 856 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 857 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VH-CDR2 <400> 857 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 858 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VH-CDR2 <400> 858 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 859 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VH-CDR2 <400> 859 Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 860 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VH-CDR2 <400> 860 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 861 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VH-CDR2 <400> 861 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 862 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VH-CDR2 <400> 862 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 863 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VH-CDR2 <400> 863 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 864 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VH-CDR2 <400> 864 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 865 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VH-CDR2 <400> 865 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 866 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VH-CDR2 <400> 866 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 867 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VH-CDR2 <400> 867 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 868 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VH-CDR2 <400> 868 Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 869 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VH-CDR2 <400> 869 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 870 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VH-CDR2 <400> 870 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 871 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VH-CDR2 <400> 871 Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 872 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VH-CDR2 <400> 872 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 873 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VH-CDR2 <400> 873 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 874 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VH-CDR2 <400> 874 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 875 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VH-CDR2 <400> 875 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 876 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VH-CDR2 <400> 876 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 877 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VH-CDR2 <400> 877 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 878 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VH-CDR2 <400> 878 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 879 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VH-CDR2 <400> 879 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 880 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VH-CDR2 <400> 880 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 881 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VH-CDR2 <400> 881 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 882 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VH-CDR2 <400> 882 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 883 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VH-CDR2 <400> 883 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 884 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VH-CDR2 <400> 884 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 885 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VH-CDR2 <400> 885 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 886 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VH-CDR2 <400> 886 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 887 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VH-CDR2 <400> 887 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 888 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VH-CDR2 <400> 888 Ser Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 889 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VH-CDR2 <400> 889 Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 890 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VH-CDR3 <400> 890 Ala Lys Lys Arg Lys Tyr Tyr Gly Ser His Asn Pro 1 5 10 <210> 891 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VH-CDR3 <400> 891 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Asp Tyr Gly Val Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 892 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VH-CDR3 <400> 892 Ala Arg Gly Gly Val Tyr Ser Ser Ser Trp Met Arg Phe 1 5 10 <210> 893 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VH-CDR3 <400> 893 Ala Arg Glu His Tyr Gly Asp Tyr Pro Leu Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 894 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VH-CDR3 <400> 894 Ala Arg Asp Gln Gln Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 895 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VH-CDR3 <400> 895 Ala Arg Ser Tyr Gly Tyr Gly Tyr His Asp Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 896 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VH-CDR3 <400> 896 Ala Arg Asp Pro Tyr Ser Tyr Gly Met Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 897 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VH-CDR3 <400> 897 Ala Arg Asp Gly Leu Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Asp Asn 1 5 10 <210> 898 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VH-CDR3 <400> 898 Ala Arg Glu Pro Thr Trp Asp Val Ala Tyr Asp Tyr 1 5 10 <210> 899 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VH-CDR3 <400> 899 Ala Arg Ser Pro Arg His Lys Val Arg Gly Pro Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 900 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VH-CDR3 <400> 900 Ala Arg Asp Gly Arg Leu Ser Tyr Thr Trp Asp Arg 1 5 10 <210> 901 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VH-CDR3 <400> 901 Ala Arg Asp Ile Ser Thr Asp Gly Glu Ser Ser Leu Tyr Tyr Tyr Met 1 5 10 15 Asp Val <210> 902 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VH-CDR3 <400> 902 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 903 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VH-CDR3 <400> 903 Ala Arg Ser Pro Thr Asp Gly Tyr Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 904 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VH-CDR3 <400> 904 Ala Arg Asp Pro Gly Tyr Ser Trp Glu Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 905 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VH-CDR3 <400> 905 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 906 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VH-CDR3 <400> 906 Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Gly Arg Ser Tyr Asp Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 907 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VH-CDR3 <400> 907 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 908 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VH-CDR3 <400> 908 Ala Arg Leu Gly Arg Arg Tyr Tyr Ala Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 909 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VH-CDR3 <400> 909 Ala Arg Asp Gly Ser Gly Tyr Ser Pro Tyr Ser Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 910 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VH-CDR3 <400> 910 Ala Arg Asp Gly Gly Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Trp Tyr 1 5 10 15 Asp Val <210> 911 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VH-CDR3 <400> 911 Ala Arg Glu Val Ile Ser Arg Val Ser Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 912 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VH-CDR3 <400> 912 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Val Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 913 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VH-CDR3 <400> 913 Ala Arg Asp Leu Gln Tyr Ser Met Thr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 914 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VH-CDR3 <400> 914 Ala Arg Asp Gly Arg Leu Ser Tyr Thr Trp Asp Arg 1 5 10 <210> 915 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VH-CDR3 <400> 915 Ala Arg Glu Pro Thr Phe Tyr Ala Ser Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 916 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VH-CDR3 <400> 916 Ala Arg Asp Ser Gly Gly Tyr Tyr Tyr Gln Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 917 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VH-CDR3 <400> 917 Ala Lys Asp Arg Leu Arg Tyr Ser Arg Trp Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 918 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VH-CDR3 <400> 918 Ala Arg Ala Gly Met Tyr Ser Ser Tyr Ala Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 919 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VH-CDR3 <400> 919 Ala Arg Glu Ser Lys Thr Lys Gly Tyr Leu Asp Leu 1 5 10 <210> 920 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VH-CDR3 <400> 920 Ala Arg Gly Pro Trp Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 921 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VH-CDR3 <400> 921 Ala Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Arg Glu Gly Tyr Val Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 922 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VH-CDR3 <400> 922 Ala Arg Ala Pro Thr Tyr Phe Tyr Ser Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 923 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VH-CDR3 <400> 923 Ala Arg Glu Val Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Phe Trp Phe Asp 1 5 10 15 Pro <210> 924 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VH-CDR3 <400> 924 Ala Arg Gly Pro Pro Gly Tyr Glu Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 925 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VH-CDR3 <400> 925 Ala Arg Asp Gln Glu Trp Ala Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 926 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VH-CDR3 <400> 926 Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Ala Leu Tyr Tyr Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 927 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VH-CDR3 <400> 927 Ala Arg Thr Lys Trp Ser Ser Ser Pro Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 928 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VH-CDR3 <400> 928 Ala Arg Asp Arg Leu Glu Thr Ser Glu Ala Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 929 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VH-CDR3 <400> 929 Ala Arg Gly Gly Ser Lys Tyr Phe Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 930 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VH-CDR3 <400> 930 Ala Arg Asp Gly Ser Ile Ser Gly Ser Arg Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 931 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VH-CDR3 <400> 931 Ala Arg Asp Gly Ala Thr Thr Val Ser Tyr Leu Ser Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 932 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VH-CDR3 <400> 932 Ala Arg Ala Asp Tyr Asp Tyr Trp Ser Gly Tyr Gly Gly Leu Gly Met 1 5 10 15 Asp Val <210> 933 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VH-CDR3 <400> 933 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 934 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VH-CDR3 <400> 934 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 935 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VL-CDR1 <400> 935 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 936 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VL-CDR1 <400> 936 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 937 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VL-CDR1 <400> 937 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 938 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VL-CDR1 <400> 938 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 939 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VL-CDR1 <400> 939 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 940 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VL-CDR1 <400> 940 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 941 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VL-CDR1 <400> 941 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 942 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VL-CDR1 <400> 942 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 943 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VL-CDR1 <400> 943 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 944 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VL-CDR1 <400> 944 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 945 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VL-CDR1 <400> 945 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 946 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VL-CDR1 <400> 946 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 947 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VL-CDR1 <400> 947 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 948 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VL-CDR1 <400> 948 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 949 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VL-CDR1 <400> 949 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 950 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VL-CDR1 <400> 950 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 951 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VL-CDR1 <400> 951 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 952 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VL-CDR1 <400> 952 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 953 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VL-CDR1 <400> 953 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 954 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VL-CDR1 <400> 954 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 955 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VL-CDR1 <400> 955 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 956 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VL-CDR1 <400> 956 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 957 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VL-CDR1 <400> 957 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 958 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VL-CDR1 <400> 958 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 959 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VL-CDR1 <400> 959 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 960 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VL-CDR1 <400> 960 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 961 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VL-CDR1 <400> 961 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 962 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VL-CDR1 <400> 962 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 963 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VL-CDR1 <400> 963 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 964 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VL-CDR1 <400> 964 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 965 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VL-CDR1 <400> 965 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 966 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VL-CDR1 <400> 966 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 967 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VL-CDR1 <400> 967 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 968 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VL-CDR1 <400> 968 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 969 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VL-CDR1 <400> 969 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 970 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VL-CDR1 <400> 970 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 971 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VL-CDR1 <400> 971 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 972 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VL-CDR1 <400> 972 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 973 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VL-CDR1 <400> 973 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 974 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VL-CDR1 <400> 974 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 975 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VL-CDR1 <400> 975 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 976 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VL-CDR1 <400> 976 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala 1 5 10 <210> 977 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VL-CDR1 <400> 977 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 978 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VL-CDR1 <400> 978 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 979 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VL-CDR1 <400> 979 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 980 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VL-CDR2 <400> 980 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 981 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VL-CDR2 <400> 981 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 982 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VL-CDR2 <400> 982 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 983 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VL-CDR2 <400> 983 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 984 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VL-CDR2 <400> 984 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 985 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VL-CDR2 <400> 985 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 986 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VL-CDR2 <400> 986 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 987 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VL-CDR2 <400> 987 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 988 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VL-CDR2 <400> 988 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 989 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VL-CDR2 <400> 989 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 990 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VL-CDR2 <400> 990 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 991 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VL-CDR2 <400> 991 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 992 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VL-CDR2 <400> 992 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 993 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VL-CDR2 <400> 993 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 994 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VL-CDR2 <400> 994 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 995 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VL-CDR2 <400> 995 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 996 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VL-CDR2 <400> 996 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 997 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VL-CDR2 <400> 997 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 998 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VL-CDR2 <400> 998 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 999 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VL-CDR2 <400> 999 Asp Ala Ser Asn Leu Ala Thr 1 5 <210> 1000 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VL-CDR2 <400> 1000 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1001 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VL-CDR2 <400> 1001 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1002 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VL-CDR2 <400> 1002 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1003 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VL-CDR2 <400> 1003 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1004 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VL-CDR2 <400> 1004 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1005 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VL-CDR2 <400> 1005 Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1006 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VL-CDR2 <400> 1006 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1007 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VL-CDR2 <400> 1007 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1008 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VL-CDR2 <400> 1008 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1009 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VL-CDR2 <400> 1009 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1010 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VL-CDR2 <400> 1010 Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1011 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VL-CDR2 <400> 1011 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1012 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VL-CDR2 <400> 1012 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1013 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VL-CDR2 <400> 1013 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1014 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VL-CDR2 <400> 1014 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1015 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VL-CDR2 <400> 1015 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1016 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VL-CDR2 <400> 1016 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1017 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VL-CDR2 <400> 1017 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1018 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VL-CDR2 <400> 1018 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1019 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VL-CDR2 <400> 1019 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1020 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VL-CDR2 <400> 1020 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1021 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VL-CDR2 <400> 1021 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1022 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VL-CDR2 <400> 1022 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 1023 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VL-CDR2 <400> 1023 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1024 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VL-CDR2 <400> 1024 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1025 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-605 VL-CDR3 <400> 1025 Gln Gln Ala Asp Val Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1026 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-475 VL-CDR3 <400> 1026 Gln Gln Ser Ser Asn Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1027 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-477 VL-CDR3 <400> 1027 Gln Gln Asp Val Asn Trp Pro Ile Thr 1 5 <210> 1028 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-479 VL-CDR3 <400> 1028 Gln Gln Tyr Arg Ile Leu Ser Pro Thr 1 5 <210> 1029 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-480 VL-CDR3 <400> 1029 Met Gln Ala Arg Gln Pro Pro Trp Thr 1 5 <210> 1030 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-558 VL-CDR3 <400> 1030 Gln Gln Ala Gly Ser Tyr Ser Phe Thr 1 5 <210> 1031 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-414 VL-CDR3 <400> 1031 Gln Gln Gly Asp Val Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1032 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-415 VL-CDR3 <400> 1032 Gln Gln Gly Asp Ala Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1033 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-425 VL-CDR3 <400> 1033 Gln Gln Tyr Asp Ser His Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1034 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-440 VL-CDR3 <400> 1034 Gln Gln Tyr Ala Leu Asp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1035 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-452 VL-CDR3 <400> 1035 Gln Gln Ala Asn Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1036 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-460 VL-CDR3 <400> 1036 Gln Gln His Asp Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1037 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-461 VL-CDR3 <400> 1037 Gln Gln His His His Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1038 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-465 VL-CDR3 <400> 1038 Gln Gln Tyr Glu Ile Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1039 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-564 VL-CDR3 <400> 1039 Gln Gln Ser Val Ala Val Pro Pro Thr 1 5 <210> 1040 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-484 VL-CDR3 <400> 1040 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1041 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-469 VL-CDR3 <400> 1041 Gln Gln Ser Asn Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1042 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-566 VL-CDR3 <400> 1042 Gln Gln His Asp Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1043 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-567 VL-CDR3 <400> 1043 Gln Gln Tyr Arg Ile Tyr Ser Pro Thr 1 5 <210> 1044 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-569 VL-CDR3 <400> 1044 Gln Gln Ala Asp Asp Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1045 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-588 VL-CDR3 <400> 1045 Gln Gln Ala Tyr Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 1046 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-611 VL-CDR3 <400> 1046 Gln Gln Asp Asn Ile His Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1047 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-619 VL-CDR3 <400> 1047 Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 1048 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-626 VL-CDR3 <400> 1048 Gln Gln Asp Gly Ser Tyr Pro Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 1049 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-883 VL-CDR3 <400> 1049 Gln Gln Ala Asp His Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1050 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-419 VL-CDR3 <400> 1050 Gln Gln Val Ser Thr His Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1051 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-451 VL-CDR3 <400> 1051 Gln Gln Tyr Tyr Phe Pro Pro Trp Thr 1 5 <210> 1052 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-473 VL-CDR3 <400> 1052 Gln Gln Arg Ser Phe Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1053 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-565 VL-CDR3 <400> 1053 Gln Gln Asp Ser Asn Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 1054 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-573 VL-CDR3 <400> 1054 Gln Gln Ser His Ser Pro Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1055 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-579 VL-CDR3 <400> 1055 Gln Gln Ala Phe Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1056 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-581 VL-CDR3 <400> 1056 Gln Gln Ser Asp Leu Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1057 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-582 VL-CDR3 <400> 1057 Gln Gln Ala Asp Ile Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1058 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-585 VL-CDR3 <400> 1058 Gln Gln Ala Asn Ser Tyr Pro Ile Thr 1 5 <210> 1059 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-587 VL-CDR3 <400> 1059 Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1060 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-590 VL-CDR3 <400> 1060 Gln Gln Val Asp Asn Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1061 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-592 VL-CDR3 <400> 1061 Gln Gln Pro Tyr Asp Thr Pro Ile Thr 1 5 <210> 1062 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-606 VL-CDR3 <400> 1062 Gln Gln Ser Asp Leu Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1063 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-608 VL-CDR3 <400> 1063 Gln Gln Phe Leu Tyr Thr Pro Thr 1 5 <210> 1064 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-616 VL-CDR3 <400> 1064 Gln Gln Ala Asp Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1065 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-621 VL-CDR3 <400> 1065 Gln Gln Phe Tyr Leu Pro Pro Trp Thr 1 5 <210> 1066 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-622 VL-CDR3 <400> 1066 Gln Gln His Ser Thr Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1067 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-627 VL-CDR3 <400> 1067 Met Gln Ala Arg Glu Arg Pro Trp Thr 1 5 <210> 1068 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1335 VL-CDR3 <400> 1068 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1069 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1336 VL-CDR3 <400> 1069 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1070 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VH-CDR1 <400> 1070 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1071 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VH-CDR1 <400> 1071 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1072 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VH-CDR1 <400> 1072 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1073 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VH-CDR1 <400> 1073 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1074 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VH-CDR2 <400> 1074 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1075 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VH-CDR2 <400> 1075 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1076 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VH-CDR2 <400> 1076 Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1077 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VH-CDR2 <400> 1077 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1078 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VH-CDR3 <400> 1078 Ala Arg Asp Pro Gly Ala Tyr Asp Asp Trp Ser Gly Tyr Asp Asp Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 1079 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VH-CDR3 <400> 1079 Ala Arg Glu Gly Pro Met Leu Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Asn Trp Phe 1 5 10 15 Asp Pro <210> 1080 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VH-CDR3 <400> 1080 Ala Arg Asp Pro Ser Gln Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Trp Phe Asp 1 5 10 15 Pro <210> 1081 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VH-CDR3 <400> 1081 Ala Arg Glu Gly Pro Met Leu Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Asn Trp Phe 1 5 10 15 Asp Pro <210> 1082 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VL-CDR1 <400> 1082 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1083 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VL-CDR1 <400> 1083 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1084 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VL-CDR1 <400> 1084 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1085 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VL-CDR1 <400> 1085 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1086 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VL-CDR2 <400> 1086 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1087 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VL-CDR2 <400> 1087 Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1088 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VL-CDR2 <400> 1088 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1089 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VL-CDR2 <400> 1089 Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr 1 5 <210> 1090 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-408 VL-CDR3 <400> 1090 Gln Gln Ala Phe Val Trp Pro Pro Ile Thr 1 5 10 <210> 1091 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-416 VL-CDR3 <400> 1091 Gln Gln Arg Val Val Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1092 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-629 VL-CDR3 <400> 1092 Gln Gln Leu Asp Ser Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1093 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-885 VL-CDR3 <400> 1093 Gln Gln Arg Val Ile Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1094 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VH-CDR1 <400> 1094 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1095 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VH-CDR1 <400> 1095 Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 1096 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VH-CDR1 <400> 1096 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 1097 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VH-CDR1 <400> 1097 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1098 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VH-CDR1 <400> 1098 Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 1099 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VH-CDR1 <400> 1099 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1100 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VH-CDR1 <400> 1100 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1101 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VH-CDR1 <400> 1101 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1102 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VH-CDR1 <400> 1102 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1103 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VH-CDR1 <400> 1103 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1104 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VH-CDR1 <400> 1104 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1105 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VH-CDR1 <400> 1105 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1106 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VH-CDR1 <400> 1106 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1107 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VH-CDR1 <400> 1107 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1108 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VH-CDR1 <400> 1108 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Arg Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VH-CDR1 <400> 1109 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 1110 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VH-CDR1 <400> 1110 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser 1 5 <210> 1111 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VH-CDR1 <400> 1111 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Ala Trp Gly 1 5 10 <210> 1112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VH-CDR1 <400> 1112 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1113 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VH-CDR1 <400> 1113 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1114 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VH-CDR1 <400> 1114 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1115 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VH-CDR1 <400> 1115 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VH-CDR1 <400> 1116 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1117 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VH-CDR1 <400> 1117 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1118 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VH-CDR1 <400> 1118 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1119 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VH-CDR1 <400> 1119 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1120 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VH-CDR1 <400> 1120 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1121 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VH-CDR1 <400> 1121 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1122 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VH-CDR1 <400> 1122 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1123 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VH-CDR1 <400> 1123 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1124 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VH-CDR1 <400> 1124 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1125 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VH-CDR1 <400> 1125 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1126 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VH-CDR1 <400> 1126 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1127 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VH-CDR1 <400> 1127 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1128 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VH-CDR1 <400> 1128 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1129 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VH-CDR1 <400> 1129 Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 1130 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VH-CDR1 <400> 1130 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1131 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VH-CDR1 <400> 1131 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1132 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VH-CDR1 <400> 1132 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1133 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VH-CDR1 <400> 1133 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1134 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VH-CDR1 <400> 1134 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1135 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VH-CDR1 <400> 1135 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1136 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VH-CDR2 <400> 1136 Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1137 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VH-CDR2 <400> 1137 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1138 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VH-CDR2 <400> 1138 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1139 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VH-CDR2 <400> 1139 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1140 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VH-CDR2 <400> 1140 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1141 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VH-CDR2 <400> 1141 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1142 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VH-CDR2 <400> 1142 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1143 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VH-CDR2 <400> 1143 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1144 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VH-CDR2 <400> 1144 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1145 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VH-CDR2 <400> 1145 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1146 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VH-CDR2 <400> 1146 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1147 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VH-CDR2 <400> 1147 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1148 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VH-CDR2 <400> 1148 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1149 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VH-CDR2 <400> 1149 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1150 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VH-CDR2 <400> 1150 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1151 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VH-CDR2 <400> 1151 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1152 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VH-CDR2 <400> 1152 Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1153 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VH-CDR2 <400> 1153 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1154 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VH-CDR2 <400> 1154 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1155 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VH-CDR2 <400> 1155 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1156 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VH-CDR2 <400> 1156 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1157 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VH-CDR2 <400> 1157 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1158 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VH-CDR2 <400> 1158 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1159 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VH-CDR2 <400> 1159 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1160 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VH-CDR2 <400> 1160 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1161 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VH-CDR2 <400> 1161 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1162 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VH-CDR2 <400> 1162 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1163 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VH-CDR2 <400> 1163 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1164 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VH-CDR2 <400> 1164 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1165 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VH-CDR2 <400> 1165 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1166 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VH-CDR2 <400> 1166 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1167 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VH-CDR2 <400> 1167 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1168 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VH-CDR2 <400> 1168 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1169 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VH-CDR2 <400> 1169 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1170 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VH-CDR2 <400> 1170 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1171 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VH-CDR2 <400> 1171 Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1172 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VH-CDR2 <400> 1172 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1173 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VH-CDR2 <400> 1173 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1174 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VH-CDR2 <400> 1174 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1175 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VH-CDR2 <400> 1175 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1176 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VH-CDR2 <400> 1176 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1177 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VH-CDR2 <400> 1177 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1178 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VH-CDR3 <400> 1178 Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Ser Tyr Glu Asp Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1179 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VH-CDR3 <400> 1179 Ala Arg Ser Gly Val Ser Gly Ser Gly Ser Asp Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 1180 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VH-CDR3 <400> 1180 Ala Arg Gly Gly Arg Tyr Ser Gly Ser Trp Ser Trp Asn Ile 1 5 10 <210> 1181 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VH-CDR3 <400> 1181 Ala Arg Glu Ala Thr Glu Ser Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 1182 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VH-CDR3 <400> 1182 Ala Arg Gly Leu Glu Val Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1183 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VH-CDR3 <400> 1183 Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Ala Ala Thr Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1184 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VH-CDR3 <400> 1184 Ala Arg Asp Ser Pro Ser Ser Ser Ser Tyr Trp Ser Leu Asp Leu 1 5 10 15 <210> 1185 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VH-CDR3 <400> 1185 Ala Arg Glu Pro Ile Ala Tyr Gly Ala Thr Leu Asp Leu 1 5 10 <210> 1186 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VH-CDR3 <400> 1186 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1187 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VH-CDR3 <400> 1187 Ala Arg Ser Pro Arg His Lys Val Arg Gly Pro Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 1188 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VH-CDR3 <400> 1188 Ala Arg Asp Pro Ala His Ser Tyr Leu Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1189 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VH-CDR3 <400> 1189 Ala Arg Asp Ala Glu Ala His Trp Ile Pro Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1190 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VH-CDR3 <400> 1190 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1191 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VH-CDR3 <400> 1191 Ala Arg Asp Val Gly Trp Tyr Thr Glu Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1192 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VH-CDR3 <400> 1192 Ala Arg Asp Ala Gly Tyr Ser Ala Glu Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1193 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VH-CDR3 <400> 1193 Ala Arg Asp Val Gly Gln Asp Tyr Trp Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1194 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VH-CDR3 <400> 1194 Ala Arg Asp Ala Gly Ile Ala Trp Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 1195 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VH-CDR3 <400> 1195 Ala Arg Asp Arg Gly Trp Tyr Thr Glu Val Leu Asp Ile 1 5 10 <210> 1196 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VH-CDR3 <400> 1196 Ala Arg Asp Gly Asp Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1197 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VH-CDR3 <400> 1197 Ala Arg Asp Gly Arg His Tyr Tyr Glu Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1198 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VH-CDR3 <400> 1198 Ala Arg Asp His Gly Trp Ala Ile Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1199 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VH-CDR3 <400> 1199 Ala Arg Asp His Gly Trp Ala Ile Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1200 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VH-CDR3 <400> 1200 Ala Arg Asp Pro Pro Ser Trp Tyr Val Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1201 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VH-CDR3 <400> 1201 Ala Arg Asp Arg Gly Gln Tyr Tyr His Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1202 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VH-CDR3 <400> 1202 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1203 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VH-CDR3 <400> 1203 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1204 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VH-CDR3 <400> 1204 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1205 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VH-CDR3 <400> 1205 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1206 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VH-CDR3 <400> 1206 Ala Arg Asp Thr Gly Gly Tyr Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1207 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VH-CDR3 <400> 1207 Ala Arg Asp Val Gly Arg Thr Tyr Glu Leu Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1208 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VH-CDR3 <400> 1208 Ala Arg Asp Val Gly Arg Thr Tyr Glu Leu Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1209 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VH-CDR3 <400> 1209 Ala Arg Gly Gly Thr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Arg Asp Gly 1 5 10 15 Tyr His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 20 25 <210> 1210 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VH-CDR3 <400> 1210 Ala Arg Gly Pro Gly Glu Leu Gly Tyr Tyr Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 1211 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VH-CDR3 <400> 1211 Ala Arg Gly Pro Thr Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Asp Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1212 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VH-CDR3 <400> 1212 Ala Arg Gly Pro Trp Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 1213 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VH-CDR3 <400> 1213 Ala Arg Thr Thr Arg Ser Lys Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1214 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VH-CDR3 <400> 1214 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 1215 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VH-CDR3 <400> 1215 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 1216 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VH-CDR3 <400> 1216 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 1217 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VH-CDR3 <400> 1217 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 1218 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VH-CDR3 <400> 1218 Ala Arg Val Pro Thr Tyr Arg Tyr Ser Tyr Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 1219 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VH-CDR3 <400> 1219 Ala Arg Ser Pro Arg His Lys Val Arg Gly Pro Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 1220 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VL-CDR1 <400> 1220 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1221 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VL-CDR1 <400> 1221 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1222 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VL-CDR1 <400> 1222 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1223 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VL-CDR1 <400> 1223 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1224 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VL-CDR1 <400> 1224 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1225 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VL-CDR1 <400> 1225 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1226 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VL-CDR1 <400> 1226 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1227 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VL-CDR1 <400> 1227 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1228 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VL-CDR1 <400> 1228 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1229 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VL-CDR1 <400> 1229 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1230 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VL-CDR1 <400> 1230 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1231 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VL-CDR1 <400> 1231 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1232 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VL-CDR1 <400> 1232 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1233 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VL-CDR1 <400> 1233 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1234 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VL-CDR1 <400> 1234 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1235 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VL-CDR1 <400> 1235 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1236 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VL-CDR1 <400> 1236 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1237 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VL-CDR1 <400> 1237 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1238 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VL-CDR1 <400> 1238 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1239 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VL-CDR1 <400> 1239 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1240 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VL-CDR1 <400> 1240 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1241 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VL-CDR1 <400> 1241 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1242 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VL-CDR1 <400> 1242 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1243 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VL-CDR1 <400> 1243 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1244 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VL-CDR1 <400> 1244 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1245 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VL-CDR1 <400> 1245 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1246 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VL-CDR1 <400> 1246 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1247 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VL-CDR1 <400> 1247 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1248 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VL-CDR1 <400> 1248 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1249 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VL-CDR1 <400> 1249 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1250 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VL-CDR1 <400> 1250 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1251 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VL-CDR1 <400> 1251 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1252 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VL-CDR1 <400> 1252 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1253 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VL-CDR1 <400> 1253 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1254 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VL-CDR1 <400> 1254 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1255 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VL-CDR1 <400> 1255 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1256 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VL-CDR1 <400> 1256 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1257 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VL-CDR1 <400> 1257 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1258 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VL-CDR1 <400> 1258 Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1259 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VL-CDR1 <400> 1259 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1260 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VL-CDR1 <400> 1260 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1261 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VL-CDR1 <400> 1261 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1262 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VL-CDR2 <400> 1262 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1263 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VL-CDR2 <400> 1263 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1264 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VL-CDR2 <400> 1264 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1265 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VL-CDR2 <400> 1265 Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1266 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VL-CDR2 <400> 1266 Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr 1 5 <210> 1267 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VL-CDR2 <400> 1267 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1268 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VL-CDR2 <400> 1268 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1269 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VL-CDR2 <400> 1269 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1270 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VL-CDR2 <400> 1270 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1271 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VL-CDR2 <400> 1271 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1272 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VL-CDR2 <400> 1272 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1273 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VL-CDR2 <400> 1273 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1274 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VL-CDR2 <400> 1274 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1275 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VL-CDR2 <400> 1275 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1276 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VL-CDR2 <400> 1276 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1277 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VL-CDR2 <400> 1277 Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1278 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VL-CDR2 <400> 1278 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1279 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VL-CDR2 <400> 1279 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1280 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VL-CDR2 <400> 1280 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1281 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VL-CDR2 <400> 1281 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1282 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VL-CDR2 <400> 1282 Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1283 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VL-CDR2 <400> 1283 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1284 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VL-CDR2 <400> 1284 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1285 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VL-CDR2 <400> 1285 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1286 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VL-CDR2 <400> 1286 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1287 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VL-CDR2 <400> 1287 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1288 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VL-CDR2 <400> 1288 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1289 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VL-CDR2 <400> 1289 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1290 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VL-CDR2 <400> 1290 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1291 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VL-CDR2 <400> 1291 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1292 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VL-CDR2 <400> 1292 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1293 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VL-CDR2 <400> 1293 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1294 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VL-CDR2 <400> 1294 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1295 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VL-CDR2 <400> 1295 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1296 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VL-CDR2 <400> 1296 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1297 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VL-CDR2 <400> 1297 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1298 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VL-CDR2 <400> 1298 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1299 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VL-CDR2 <400> 1299 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1300 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VL-CDR2 <400> 1300 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1301 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VL-CDR2 <400> 1301 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1302 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VL-CDR2 <400> 1302 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1303 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VL-CDR2 <400> 1303 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1304 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-607 VL-CDR3 <400> 1304 Gln Gln Ala Gly Arg Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 1305 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-471 VL-CDR3 <400> 1305 Gln Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 1306 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-472 VL-CDR3 <400> 1306 Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Thr 1 5 <210> 1307 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-439 VL-CDR3 <400> 1307 Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 1308 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-446 VL-CDR3 <400> 1308 Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 1309 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-568 VL-CDR3 <400> 1309 Gln Gln Tyr Asp Asp Tyr Leu Thr 1 5 <210> 1310 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-615 VL-CDR3 <400> 1310 Gln Gln Ser Cys His Trp Pro Trp Thr 1 5 <210> 1311 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-628 VL-CDR3 <400> 1311 Gln Gln Tyr Val Val Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1312 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-882 VL-CDR3 <400> 1312 Gln Gln His Asp Asn Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1313 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-884 VL-CDR3 <400> 1313 Gln Gln Tyr His Leu Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1314 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-886 VL-CDR3 <400> 1314 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1315 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-887 VL-CDR3 <400> 1315 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1316 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-888 VL-CDR3 <400> 1316 Gln Gln Ala Phe Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1317 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-889 VL-CDR3 <400> 1317 Gln Gln Ala Phe Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1318 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-433 VL-CDR3 <400> 1318 Gln Gln Ser Ser Ala Tyr Pro Pro Thr 1 5 <210> 1319 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-445 VL-CDR3 <400> 1319 Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1320 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-470 VL-CDR3 <400> 1320 Gln His Pro His Ser Trp Thr 1 5 <210> 1321 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-625 VL-CDR3 <400> 1321 Gln Gln Ser Asp Thr Asp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1322 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1264 VL-CDR3 <400> 1322 Gln Gln Val Asp Asp Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 1323 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1265 VL-CDR3 <400> 1323 Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 1324 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1266 VL-CDR3 <400> 1324 Gln Gln Arg Leu Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1325 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1267 VL-CDR3 <400> 1325 Gln Gln His Tyr Val Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1326 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1268 VL-CDR3 <400> 1326 Gln Gln Ala Thr Val Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 1327 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1269 VL-CDR3 <400> 1327 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1328 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1270 VL-CDR3 <400> 1328 Gln Gln Ser Ala Asp Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1329 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1271 VL-CDR3 <400> 1329 Gln Gln Gly Phe Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1330 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1272 VL-CDR3 <400> 1330 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1331 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1273 VL-CDR3 <400> 1331 Gln Gln Ser Ala Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1332 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1274 VL-CDR3 <400> 1332 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1333 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1275 VL-CDR3 <400> 1333 Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1334 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1276 VL-CDR3 <400> 1334 Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 1335 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1277 VL-CDR3 <400> 1335 Gln Gln Ser Ala Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1336 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1278 VL-CDR3 <400> 1336 Gln Gln His Ala Asn Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1337 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1279 VL-CDR3 <400> 1337 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1338 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1280 VL-CDR3 <400> 1338 Gln Gln Ala Tyr Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1339 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1281 VL-CDR3 <400> 1339 Gln Gln Ala Ile Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1340 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1282 VL-CDR3 <400> 1340 Gln Gln His Asn His Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1341 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1283 VL-CDR3 <400> 1341 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1342 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1284 VL-CDR3 <400> 1342 Gln Gln His Asn His Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1343 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1285 VL-CDR3 <400> 1343 Gln Gln Ala Ser Asn Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1344 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1286 VL-CDR3 <400> 1344 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1345 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-1287 VL-CDR3 <400> 1345 Gln Gln Tyr His Leu His Pro Thr 1 5 <210> 1346 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VH-CDR1 <400> 1346 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Ala 1 5 10 <210> 1347 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VH-CDR1 <400> 1347 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1348 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VH-CDR1 <400> 1348 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1349 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VH-CDR1 <400> 1349 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1350 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VH-CDR2 <400> 1350 Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1351 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VH-CDR2 <400> 1351 Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1352 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VH-CDR2 <400> 1352 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1353 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VH-CDR2 <400> 1353 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1354 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VH-CDR3 <400> 1354 Ala Arg Asp Val Trp Tyr Val Gly Gly Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 1355 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VH-CDR3 <400> 1355 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1356 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VH-CDR3 <400> 1356 Ala Arg Ala Glu Asn Arg Gly Asp Tyr Glu Ala 1 5 10 <210> 1357 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VH-CDR3 <400> 1357 Ala Arg Asp Ala Gly Tyr His Trp Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1358 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VL-CDR1 <400> 1358 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1359 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VL-CDR1 <400> 1359 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1360 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VL-CDR1 <400> 1360 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1361 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VL-CDR1 <400> 1361 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1362 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VL-CDR2 <400> 1362 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1363 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VL-CDR2 <400> 1363 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1364 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VL-CDR2 <400> 1364 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1365 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VL-CDR2 <400> 1365 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1366 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-397 VL-CDR3 <400> 1366 Gln Gln Ser Asp Asp His Pro Pro Thr 1 5 <210> 1367 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-578 VL-CDR3 <400> 1367 Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 1368 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-631 VL-CDR3 <400> 1368 Gln Gln Arg Thr Ser Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1369 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-612 VL-CDR3 <400> 1369 Gln Gln Ser Ser Leu Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1370 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VH-CDR1 <400> 1370 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 1371 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VH-CDR1 <400> 1371 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1372 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VH-CDR1 <400> 1372 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1373 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VH-CDR1 <400> 1373 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1374 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VH-CDR1 <400> 1374 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1375 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VH-CDR1 <400> 1375 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1376 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VH-CDR1 <400> 1376 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1377 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VH-CDR1 <400> 1377 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1378 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VH-CDR1 <400> 1378 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1379 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VH-CDR1 <400> 1379 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 1380 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VH-CDR1 <400> 1380 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1381 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VH-CDR1 <400> 1381 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1382 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VH-CDR1 <400> 1382 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1383 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VH-CDR1 <400> 1383 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1384 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VH-CDR1 <400> 1384 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1385 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VH-CDR1 <400> 1385 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Ala 1 5 10 <210> 1386 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VH-CDR1 <400> 1386 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1387 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VH-CDR1 <400> 1387 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1388 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VH-CDR1 <400> 1388 Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 1389 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VH-CDR1 <400> 1389 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1390 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VH-CDR1 <400> 1390 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1391 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VH-CDR1 <400> 1391 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 1392 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VH-CDR1 <400> 1392 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1393 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VH-CDR1 <400> 1393 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Arg Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1394 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VH-CDR1 <400> 1394 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1395 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VH-CDR1 <400> 1395 Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 1396 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VH-CDR1 <400> 1396 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1397 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VH-CDR1 <400> 1397 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1398 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VH-CDR1 <400> 1398 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 1399 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VH-CDR1 <400> 1399 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1400 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VH-CDR1 <400> 1400 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1401 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VH-CDR1 <400> 1401 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1402 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VH-CDR1 <400> 1402 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1403 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VH-CDR1 <400> 1403 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1404 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VH-CDR1 <400> 1404 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 1405 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VH-CDR1 <400> 1405 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1406 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VH-CDR1 <400> 1406 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1407 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VH-CDR1 <400> 1407 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1408 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VH-CDR1 <400> 1408 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 1409 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VH-CDR1 <400> 1409 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1410 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VH-CDR1 <400> 1410 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1411 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VH-CDR1 <400> 1411 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1412 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VH-CDR1 <400> 1412 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1413 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VH-CDR1 <400> 1413 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 1414 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VH-CDR1 <400> 1414 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1415 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VH-CDR1 <400> 1415 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1416 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VH-CDR1 <400> 1416 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1417 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VH-CDR1 <400> 1417 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1418 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VH-CDR1 <400> 1418 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1419 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VH-CDR1 <400> 1419 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 1420 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VH-CDR1 <400> 1420 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1421 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VH-CDR1 <400> 1421 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 1422 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VH-CDR1 <400> 1422 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1423 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VH-CDR1 <400> 1423 Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 1424 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VH-CDR1 <400> 1424 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1425 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VH-CDR1 <400> 1425 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1426 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VH-CDR1 <400> 1426 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1427 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VH-CDR1 <400> 1427 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1428 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VH-CDR1 <400> 1428 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1429 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VH-CDR1 <400> 1429 Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 1430 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VH-CDR1 <400> 1430 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1431 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VH-CDR1 <400> 1431 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1432 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VH-CDR1 <400> 1432 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1433 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VH-CDR1 <400> 1433 Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 1434 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VH-CDR1 <400> 1434 Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Ala 1 5 10 <210> 1435 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VH-CDR1 <400> 1435 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1436 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VH-CDR1 <400> 1436 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1437 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VH-CDR1 <400> 1437 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 1438 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VH-CDR1 <400> 1438 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1439 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VH-CDR1 <400> 1439 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1440 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VH-CDR1 <400> 1440 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1441 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VH-CDR1 <400> 1441 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1442 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VH-CDR1 <400> 1442 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1443 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VH-CDR1 <400> 1443 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1444 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VH-CDR1 <400> 1444 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1445 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VH-CDR1 <400> 1445 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1446 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VH-CDR1 <400> 1446 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1447 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VH-CDR1 <400> 1447 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 1448 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VH-CDR1 <400> 1448 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 1449 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VH-CDR1 <400> 1449 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1450 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VH-CDR1 <400> 1450 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1451 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VH-CDR1 <400> 1451 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 1452 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VH-CDR1 <400> 1452 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1453 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VH-CDR1 <400> 1453 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1454 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VH-CDR1 <400> 1454 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1455 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VH-CDR1 <400> 1455 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1456 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VH-CDR1 <400> 1456 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1457 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VH-CDR1 <400> 1457 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 1458 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VH-CDR1 <400> 1458 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 1459 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VH-CDR1 <400> 1459 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 1460 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VH-CDR2 <400> 1460 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1461 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VH-CDR2 <400> 1461 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1462 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VH-CDR2 <400> 1462 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1463 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VH-CDR2 <400> 1463 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1464 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VH-CDR2 <400> 1464 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1465 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VH-CDR2 <400> 1465 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1466 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VH-CDR2 <400> 1466 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1467 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VH-CDR2 <400> 1467 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1468 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VH-CDR2 <400> 1468 Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1469 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VH-CDR2 <400> 1469 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1470 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VH-CDR2 <400> 1470 Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1471 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VH-CDR2 <400> 1471 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1472 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VH-CDR2 <400> 1472 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1473 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VH-CDR2 <400> 1473 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1474 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VH-CDR2 <400> 1474 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1475 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VH-CDR2 <400> 1475 Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1476 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VH-CDR2 <400> 1476 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1477 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VH-CDR2 <400> 1477 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1478 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VH-CDR2 <400> 1478 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1479 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VH-CDR2 <400> 1479 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1480 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VH-CDR2 <400> 1480 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1481 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VH-CDR2 <400> 1481 Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1482 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VH-CDR2 <400> 1482 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1483 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VH-CDR2 <400> 1483 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1484 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VH-CDR2 <400> 1484 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1485 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VH-CDR2 <400> 1485 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1486 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VH-CDR2 <400> 1486 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1487 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VH-CDR2 <400> 1487 Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1488 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VH-CDR2 <400> 1488 Trp Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1489 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VH-CDR2 <400> 1489 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1490 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VH-CDR2 <400> 1490 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1491 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VH-CDR2 <400> 1491 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1492 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VH-CDR2 <400> 1492 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1493 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VH-CDR2 <400> 1493 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1494 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VH-CDR2 <400> 1494 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1495 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VH-CDR2 <400> 1495 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1496 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VH-CDR2 <400> 1496 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1497 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VH-CDR2 <400> 1497 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1498 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VH-CDR2 <400> 1498 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1499 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VH-CDR2 <400> 1499 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1500 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VH-CDR2 <400> 1500 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1501 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VH-CDR2 <400> 1501 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1502 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VH-CDR2 <400> 1502 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1503 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VH-CDR2 <400> 1503 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1504 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VH-CDR2 <400> 1504 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1505 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VH-CDR2 <400> 1505 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1506 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VH-CDR2 <400> 1506 Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1507 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VH-CDR2 <400> 1507 Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1508 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VH-CDR2 <400> 1508 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1509 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VH-CDR2 <400> 1509 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1510 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VH-CDR2 <400> 1510 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1511 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VH-CDR2 <400> 1511 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1512 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VH-CDR2 <400> 1512 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1513 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VH-CDR2 <400> 1513 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1514 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VH-CDR2 <400> 1514 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1515 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VH-CDR2 <400> 1515 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1516 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VH-CDR2 <400> 1516 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1517 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VH-CDR2 <400> 1517 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1518 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VH-CDR2 <400> 1518 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1519 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VH-CDR2 <400> 1519 Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1520 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VH-CDR2 <400> 1520 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1521 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VH-CDR2 <400> 1521 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1522 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VH-CDR2 <400> 1522 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1523 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VH-CDR2 <400> 1523 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1524 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VH-CDR2 <400> 1524 Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1525 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VH-CDR2 <400> 1525 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1526 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VH-CDR2 <400> 1526 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1527 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VH-CDR2 <400> 1527 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1528 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VH-CDR2 <400> 1528 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1529 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VH-CDR2 <400> 1529 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1530 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VH-CDR2 <400> 1530 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1531 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VH-CDR2 <400> 1531 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1532 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VH-CDR2 <400> 1532 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1533 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VH-CDR2 <400> 1533 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1534 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VH-CDR2 <400> 1534 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1535 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VH-CDR2 <400> 1535 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1536 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VH-CDR2 <400> 1536 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1537 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VH-CDR2 <400> 1537 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1538 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VH-CDR2 <400> 1538 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1539 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VH-CDR2 <400> 1539 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1540 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VH-CDR2 <400> 1540 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1541 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VH-CDR2 <400> 1541 Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1542 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VH-CDR2 <400> 1542 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1543 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VH-CDR2 <400> 1543 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1544 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VH-CDR2 <400> 1544 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1545 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VH-CDR2 <400> 1545 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1546 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VH-CDR2 <400> 1546 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1547 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VH-CDR2 <400> 1547 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1548 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VH-CDR2 <400> 1548 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1549 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VH-CDR2 <400> 1549 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1550 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VH-CDR3 <400> 1550 Ala Arg Ala Ser Ile Tyr Arg Gly Leu Gly Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1551 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VH-CDR3 <400> 1551 Ala Arg Gly Leu Gly Arg Arg Thr Pro Thr Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1552 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VH-CDR3 <400> 1552 Ala Arg Asp Pro Gly Arg Arg Gln Tyr Ser Phe Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1553 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VH-CDR3 <400> 1553 Ala Arg Gly Gly Gly Tyr Lys Ser Arg Gly Ile Asp Tyr 1 5 10 <210> 1554 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VH-CDR3 <400> 1554 Ala Arg Gly Leu Gly Gln Gln Arg Arg Gly Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1555 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VH-CDR3 <400> 1555 Ala Arg Glu Gly Arg Thr Tyr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 1556 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VH-CDR3 <400> 1556 Ala Arg Gly Asp Arg Met Leu Arg Ala Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 1557 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VH-CDR3 <400> 1557 Ala Arg Gly Pro Arg Thr Ser Ser Pro Leu Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1558 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VH-CDR3 <400> 1558 Ala Arg Ser Gly Gly Met Tyr Asp Arg Glu Leu Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1559 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VH-CDR3 <400> 1559 Ala Arg Ser Arg Pro Arg Arg Pro Ser Pro Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1560 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VH-CDR3 <400> 1560 Ala Arg Gly Gly Pro Arg Arg Ala Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1561 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VH-CDR3 <400> 1561 Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Thr Ala Gly Ala Phe Gly Tyr 1 5 10 <210> 1562 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VH-CDR3 <400> 1562 Ala Arg Gly Ser Gly Arg Ser Gly Tyr His Tyr 1 5 10 <210> 1563 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VH-CDR3 <400> 1563 Ala Lys Gly Gly Thr Tyr Leu Asp Thr 1 5 <210> 1564 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VH-CDR3 <400> 1564 Ala Lys Ser Ser Arg His Phe Asp Tyr 1 5 <210> 1565 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VH-CDR3 <400> 1565 Ala Arg Glu Ser Gly Met Ser Gly Ala Ala Tyr 1 5 10 <210> 1566 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VH-CDR3 <400> 1566 Ala Lys Gly Pro Arg Gly Met Asp Val 1 5 <210> 1567 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VH-CDR3 <400> 1567 Ala Lys Gly Lys His Arg Arg Arg Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1568 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VH-CDR3 <400> 1568 Ala Arg Gly Pro Leu Gln Arg Gln Val Arg Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1569 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VH-CDR3 <400> 1569 Ala Arg Gly Arg Gly Met Asp Val 1 5 <210> 1570 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VH-CDR3 <400> 1570 Ala Lys Ser Gly Gly Arg Tyr Gly Tyr Asp Ile 1 5 10 <210> 1571 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VH-CDR3 <400> 1571 Ala Arg Gly Gly Val Ser Arg Phe 1 5 <210> 1572 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VH-CDR3 <400> 1572 Ala Arg Ala Pro Arg Tyr Arg Gly Thr Met Asp Val 1 5 10 <210> 1573 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VH-CDR3 <400> 1573 Ala Arg Val Gly Gly Gly Tyr Ala Asn Pro 1 5 10 <210> 1574 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VH-CDR3 <400> 1574 Ala Arg Gly Gly Arg Gln Lys Ala Thr Arg Arg Val Asp Val 1 5 10 <210> 1575 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VH-CDR3 <400> 1575 Ala Arg Gly Arg Phe Arg Pro Arg Gly Arg Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1576 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VH-CDR3 <400> 1576 Ala Lys Ser Leu Gly Gly Arg Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1577 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VH-CDR3 <400> 1577 Ala Arg Gly Ala Asn Ile Ala Val Gly Arg Arg Tyr Ala Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1578 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VH-CDR3 <400> 1578 Ala Arg Gly Ser Gly His Thr Thr Met Phe 1 5 10 <210> 1579 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VH-CDR3 <400> 1579 Ala Lys Val Gly Asp Arg Gly Thr Arg Ala Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 1580 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VH-CDR3 <400> 1580 Ala Arg Arg Gly Arg Ile Ala Gly Met 1 5 <210> 1581 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VH-CDR3 <400> 1581 Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Leu Gln Arg Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1582 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VH-CDR3 <400> 1582 Ala Lys Gly Lys Ser Ser Glu Arg Gly Leu Asn Pro 1 5 10 <210> 1583 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VH-CDR3 <400> 1583 Ala Arg Asp Gly Arg Met Ala Arg Gly Ala Ser Pro Asp Tyr 1 5 10 <210> 1584 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VH-CDR3 <400> 1584 Ala Arg Asp Ser Gly Arg Lys Arg Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 1585 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VH-CDR3 <400> 1585 Ala Lys Gly Gly Thr Tyr Leu Asp Thr 1 5 <210> 1586 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VH-CDR3 <400> 1586 Ala Arg Asp Gln Gly Tyr Ser Arg Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1587 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VH-CDR3 <400> 1587 Ala Arg Val Arg Gln Lys Ala Thr Leu Leu Phe Gln His 1 5 10 <210> 1588 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VH-CDR3 <400> 1588 Ala Arg Asp Pro Val Gln Glu Tyr Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 1589 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VH-CDR3 <400> 1589 Ala Arg Leu Gly Tyr Arg Gly Ala Ser Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1590 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VH-CDR3 <400> 1590 Ala Arg Leu Pro Arg Phe Thr Gly Thr Ala Tyr 1 5 10 <210> 1591 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VH-CDR3 <400> 1591 Ala Arg Glu Ser Gly Gly His Ser Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1592 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VH-CDR3 <400> 1592 Ala Arg Glu Leu Glu Tyr Gly His Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1593 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VH-CDR3 <400> 1593 Ala Lys Asp Gly Gly Trp Tyr Glu Ala Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1594 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VH-CDR3 <400> 1594 Ala Arg Pro Thr Arg Met Leu Arg Ser Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1595 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VH-CDR3 <400> 1595 Ala Arg Gly Gly Ala Asn Asp Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Trp Trp Tyr 1 5 10 15 Phe Asp Leu <210> 1596 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VH-CDR3 <400> 1596 Ala Arg Gly Pro Pro Arg Thr Tyr Ala Thr Gly Ser His Asn Trp Phe 1 5 10 15 Asp Pro <210> 1597 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VH-CDR3 <400> 1597 Ala Arg Glu Gly Gly Arg Tyr Val Arg Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 1598 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VH-CDR3 <400> 1598 Ala Arg Ser Arg Arg Met Trp Val Gly Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 1599 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VH-CDR3 <400> 1599 Ala Arg Asp Pro Gly Arg Arg Gln Ser Ser Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1600 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VH-CDR3 <400> 1600 Ala Arg Gly Ser Gly Gly Lys His Arg Gly Leu Asp Val 1 5 10 <210> 1601 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VH-CDR3 <400> 1601 Ala Arg Gly Thr Arg Ser Ser Arg Asp Met Asp Val 1 5 10 <210> 1602 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VH-CDR3 <400> 1602 Ala Arg Val Gly Gly Ala Thr Thr Gly Lys Ile Gly Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 1603 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VH-CDR3 <400> 1603 Ala Lys Gly Pro Pro His Tyr Tyr Tyr Leu Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 1604 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VH-CDR3 <400> 1604 Ala Arg Ser Gly Gly Gln Thr His Arg Arg Ser Met Asp Val 1 5 10 <210> 1605 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VH-CDR3 <400> 1605 Ala Lys Gly Gly Ser Asp Arg Arg Val Gly Ser 1 5 10 <210> 1606 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VH-CDR3 <400> 1606 Ala Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ala Tyr Val Tyr 1 5 10 <210> 1607 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VH-CDR3 <400> 1607 Ala Arg Gly Ser Lys Tyr Leu His Ala 1 5 <210> 1608 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VH-CDR3 <400> 1608 Ala Arg Thr Gly Asn Tyr Gly Arg Gly Met Pro Tyr 1 5 10 <210> 1609 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VH-CDR3 <400> 1609 Ala Arg Ala Arg Ser Asp Trp Arg Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1610 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VH-CDR3 <400> 1610 Ala Arg Gly Pro Thr Ser Arg Leu Phe Gln His 1 5 10 <210> 1611 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VH-CDR3 <400> 1611 Ala Lys Gly Pro Gly Ser Arg Arg Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1612 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VH-CDR3 <400> 1612 Ala Lys Leu Gly Gly Arg Trp Ser Ser Asp Phe Gln His 1 5 10 <210> 1613 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VH-CDR3 <400> 1613 Ala Arg Gly Ala Gly Gly Ser Ala Pro 1 5 <210> 1614 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VH-CDR3 <400> 1614 Ala Arg Gly Pro Leu Pro Arg Ser Arg Gly Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 1615 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VH-CDR3 <400> 1615 Ala Arg Gly Pro Arg Ala Leu Gly Thr Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1616 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VH-CDR3 <400> 1616 Ala Arg Gly Arg Tyr Thr Ser Arg Tyr Phe Gln His 1 5 10 <210> 1617 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VH-CDR3 <400> 1617 Ala Arg Leu Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Gln Arg Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 1618 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VH-CDR3 <400> 1618 Ala Lys Gly Arg His Tyr Trp Ala Val 1 5 <210> 1619 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VH-CDR3 <400> 1619 Ala Lys Gly Met Gly His Trp Ile Asp Tyr 1 5 10 <210> 1620 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VH-CDR3 <400> 1620 Ala Lys Gly Thr Gly Trp Trp Arg Tyr 1 5 <210> 1621 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VH-CDR3 <400> 1621 Ala Lys Gly Thr Arg Trp Ala Gly Asn 1 5 <210> 1622 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VH-CDR3 <400> 1622 Ala Arg Gly Arg Pro Ser Ser Lys Arg Val Thr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1623 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VH-CDR3 <400> 1623 Ala Lys Ser Gly Gln Tyr Arg Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1624 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VH-CDR3 <400> 1624 Ala Arg Gly Val Gly Gly His Asp Thr Arg 1 5 10 <210> 1625 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VH-CDR3 <400> 1625 Ala Arg Lys Gly Asp Tyr Arg Ser Gly Ser Tyr Ser Gly Arg Ala Phe 1 5 10 15 Gly Ile <210> 1626 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VH-CDR3 <400> 1626 Ala Arg Thr Gly Tyr His Arg Ser Val Tyr Tyr 1 5 10 <210> 1627 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VH-CDR3 <400> 1627 Ala Arg Ser Arg Gln Arg His Arg Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 1628 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VH-CDR3 <400> 1628 Ala Arg Gly Arg Arg Phe Pro Arg Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 1629 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VH-CDR3 <400> 1629 Ala Arg Leu Pro Arg Tyr Ser Lys Arg Gly Leu Asp Val 1 5 10 <210> 1630 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VH-CDR3 <400> 1630 Ala Arg Gly Gly Arg Tyr Met Leu Asp Pro 1 5 10 <210> 1631 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VH-CDR3 <400> 1631 Ala Lys Gly Pro Leu Tyr Arg Arg Tyr Gly Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1632 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VH-CDR3 <400> 1632 Ala Lys Leu Gly Leu Ala Arg Gly Gly Gly Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 1633 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VH-CDR3 <400> 1633 Ala Arg Asp Pro Ala Tyr Tyr Ser Gly His Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 1634 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VH-CDR3 <400> 1634 Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ser Arg Tyr Phe Gln His 1 5 10 <210> 1635 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VH-CDR3 <400> 1635 Ala Lys Gly Gly Ser Ala Arg Trp Ile Asn Ile 1 5 10 <210> 1636 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VH-CDR3 <400> 1636 Ala Lys Val Pro His His Arg Gly His Asp Tyr 1 5 10 <210> 1637 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VH-CDR3 <400> 1637 Ala Arg Leu Gly Arg Lys Ser Arg Val Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1638 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VH-CDR3 <400> 1638 Ala Arg Val Ser Arg Arg Asp Tyr Pro Leu Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1639 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VH-CDR3 <400> 1639 Ala Arg Val Pro Arg Lys Gln Thr Gly His Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 1640 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VL-CDR1 <400> 1640 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1641 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VL-CDR1 <400> 1641 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1642 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VL-CDR1 <400> 1642 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1643 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VL-CDR1 <400> 1643 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1644 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VL-CDR1 <400> 1644 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1645 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VL-CDR1 <400> 1645 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1646 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VL-CDR1 <400> 1646 Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1647 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VL-CDR1 <400> 1647 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1648 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VL-CDR1 <400> 1648 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1649 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VL-CDR1 <400> 1649 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1650 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VL-CDR1 <400> 1650 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1651 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VL-CDR1 <400> 1651 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1652 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VL-CDR1 <400> 1652 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1653 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VL-CDR1 <400> 1653 Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1654 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VL-CDR1 <400> 1654 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1655 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VL-CDR1 <400> 1655 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 1656 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VL-CDR1 <400> 1656 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1657 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VL-CDR1 <400> 1657 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1658 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VL-CDR1 <400> 1658 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1659 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VL-CDR1 <400> 1659 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1660 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VL-CDR1 <400> 1660 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1661 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VL-CDR1 <400> 1661 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1662 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VL-CDR1 <400> 1662 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1663 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VL-CDR1 <400> 1663 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 1664 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VL-CDR1 <400> 1664 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1665 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VL-CDR1 <400> 1665 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1666 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VL-CDR1 <400> 1666 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1667 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VL-CDR1 <400> 1667 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1668 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VL-CDR1 <400> 1668 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1669 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VL-CDR1 <400> 1669 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1670 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VL-CDR1 <400> 1670 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 1671 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VL-CDR1 <400> 1671 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1672 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VL-CDR1 <400> 1672 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1673 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VL-CDR1 <400> 1673 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1674 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VL-CDR1 <400> 1674 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1675 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VL-CDR1 <400> 1675 Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1676 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VL-CDR1 <400> 1676 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1677 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VL-CDR1 <400> 1677 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1678 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VL-CDR1 <400> 1678 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1679 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VL-CDR1 <400> 1679 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1680 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VL-CDR1 <400> 1680 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1681 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VL-CDR1 <400> 1681 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1682 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VL-CDR1 <400> 1682 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 1683 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VL-CDR1 <400> 1683 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1684 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VL-CDR1 <400> 1684 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 1685 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VL-CDR1 <400> 1685 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1686 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VL-CDR1 <400> 1686 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1687 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VL-CDR1 <400> 1687 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1688 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VL-CDR1 <400> 1688 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1689 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VL-CDR1 <400> 1689 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1690 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VL-CDR1 <400> 1690 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1691 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VL-CDR1 <400> 1691 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1692 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VL-CDR1 <400> 1692 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1693 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VL-CDR1 <400> 1693 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1694 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VL-CDR1 <400> 1694 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1695 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VL-CDR1 <400> 1695 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1696 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VL-CDR1 <400> 1696 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1697 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VL-CDR1 <400> 1697 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1698 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VL-CDR1 <400> 1698 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1699 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VL-CDR1 <400> 1699 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1700 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VL-CDR1 <400> 1700 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1701 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VL-CDR1 <400> 1701 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1702 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VL-CDR1 <400> 1702 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1703 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VL-CDR1 <400> 1703 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1704 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VL-CDR1 <400> 1704 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Phe Leu Asn 1 5 10 <210> 1705 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VL-CDR1 <400> 1705 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1706 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VL-CDR1 <400> 1706 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1707 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VL-CDR1 <400> 1707 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1708 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VL-CDR1 <400> 1708 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1709 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VL-CDR1 <400> 1709 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1710 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VL-CDR1 <400> 1710 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1711 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VL-CDR1 <400> 1711 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1712 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VL-CDR1 <400> 1712 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1713 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VL-CDR1 <400> 1713 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1714 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VL-CDR1 <400> 1714 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1715 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VL-CDR1 <400> 1715 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1716 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VL-CDR1 <400> 1716 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1717 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VL-CDR1 <400> 1717 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1718 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VL-CDR1 <400> 1718 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1719 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VL-CDR1 <400> 1719 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1720 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VL-CDR1 <400> 1720 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1721 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VL-CDR1 <400> 1721 Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1722 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VL-CDR1 <400> 1722 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1723 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VL-CDR1 <400> 1723 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1724 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VL-CDR1 <400> 1724 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1725 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VL-CDR1 <400> 1725 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1726 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VL-CDR1 <400> 1726 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1727 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VL-CDR1 <400> 1727 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1728 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VL-CDR1 <400> 1728 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 1729 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VL-CDR1 <400> 1729 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 1730 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VL-CDR2 <400> 1730 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1731 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VL-CDR2 <400> 1731 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1732 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VL-CDR2 <400> 1732 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1733 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VL-CDR2 <400> 1733 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1734 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VL-CDR2 <400> 1734 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1735 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VL-CDR2 <400> 1735 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1736 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VL-CDR2 <400> 1736 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1737 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VL-CDR2 <400> 1737 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1738 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VL-CDR2 <400> 1738 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1739 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VL-CDR2 <400> 1739 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1740 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VL-CDR2 <400> 1740 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1741 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VL-CDR2 <400> 1741 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1742 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VL-CDR2 <400> 1742 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1743 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VL-CDR2 <400> 1743 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1744 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VL-CDR2 <400> 1744 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1745 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VL-CDR2 <400> 1745 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 1746 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VL-CDR2 <400> 1746 Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1747 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VL-CDR2 <400> 1747 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1748 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VL-CDR2 <400> 1748 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1749 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VL-CDR2 <400> 1749 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1750 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VL-CDR2 <400> 1750 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1751 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VL-CDR2 <400> 1751 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1752 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VL-CDR2 <400> 1752 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1753 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VL-CDR2 <400> 1753 Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 1754 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VL-CDR2 <400> 1754 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1755 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VL-CDR2 <400> 1755 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1756 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VL-CDR2 <400> 1756 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1757 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VL-CDR2 <400> 1757 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1758 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VL-CDR2 <400> 1758 Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1759 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VL-CDR2 <400> 1759 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1760 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VL-CDR2 <400> 1760 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 1761 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VL-CDR2 <400> 1761 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1762 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VL-CDR2 <400> 1762 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1763 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VL-CDR2 <400> 1763 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1764 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VL-CDR2 <400> 1764 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1765 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VL-CDR2 <400> 1765 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1766 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VL-CDR2 <400> 1766 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1767 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VL-CDR2 <400> 1767 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1768 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VL-CDR2 <400> 1768 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1769 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VL-CDR2 <400> 1769 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1770 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VL-CDR2 <400> 1770 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1771 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VL-CDR2 <400> 1771 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1772 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VL-CDR2 <400> 1772 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1773 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VL-CDR2 <400> 1773 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1774 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VL-CDR2 <400> 1774 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 1775 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VL-CDR2 <400> 1775 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1776 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VL-CDR2 <400> 1776 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1777 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VL-CDR2 <400> 1777 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1778 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VL-CDR2 <400> 1778 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1779 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VL-CDR2 <400> 1779 Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1780 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VL-CDR2 <400> 1780 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1781 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VL-CDR2 <400> 1781 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1782 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VL-CDR2 <400> 1782 Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser 1 5 <210> 1783 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VL-CDR2 <400> 1783 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1784 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VL-CDR2 <400> 1784 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1785 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VL-CDR2 <400> 1785 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1786 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VL-CDR2 <400> 1786 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1787 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VL-CDR2 <400> 1787 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1788 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VL-CDR2 <400> 1788 Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr 1 5 <210> 1789 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VL-CDR2 <400> 1789 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1790 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VL-CDR2 <400> 1790 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1791 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VL-CDR2 <400> 1791 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1792 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VL-CDR2 <400> 1792 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1793 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VL-CDR2 <400> 1793 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1794 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VL-CDR2 <400> 1794 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1795 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VL-CDR2 <400> 1795 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1796 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VL-CDR2 <400> 1796 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1797 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VL-CDR2 <400> 1797 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1798 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VL-CDR2 <400> 1798 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1799 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VL-CDR2 <400> 1799 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1800 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VL-CDR2 <400> 1800 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1801 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VL-CDR2 <400> 1801 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1802 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VL-CDR2 <400> 1802 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1803 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VL-CDR2 <400> 1803 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1804 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VL-CDR2 <400> 1804 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1805 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VL-CDR2 <400> 1805 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1806 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VL-CDR2 <400> 1806 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1807 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VL-CDR2 <400> 1807 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1808 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VL-CDR2 <400> 1808 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1809 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VL-CDR2 <400> 1809 Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1810 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VL-CDR2 <400> 1810 Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 1811 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VL-CDR2 <400> 1811 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1812 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VL-CDR2 <400> 1812 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1813 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VL-CDR2 <400> 1813 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1814 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VL-CDR2 <400> 1814 Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1815 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VL-CDR2 <400> 1815 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1816 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VL-CDR2 <400> 1816 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1817 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VL-CDR2 <400> 1817 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1818 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VL-CDR2 <400> 1818 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 1819 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VL-CDR2 <400> 1819 Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 1820 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-891 VL-CDR3 <400> 1820 Gln Gln Tyr Phe Asn Pro Pro Phe Thr 1 5 <210> 1821 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-892 VL-CDR3 <400> 1821 Gln Gln Arg Leu Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 1822 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-893 VL-CDR3 <400> 1822 Gln Gln Ala Ala Ala Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1823 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-895 VL-CDR3 <400> 1823 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1824 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-896 VL-CDR3 <400> 1824 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1825 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-897 VL-CDR3 <400> 1825 Gln Gln Asp Gly Asn Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1826 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-898 VL-CDR3 <400> 1826 Gln Gln Val Asn Arg Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1827 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-899 VL-CDR3 <400> 1827 Gln Gln Ser Tyr Thr Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1828 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-900 VL-CDR3 <400> 1828 Gln Gln Tyr Arg Ser Tyr Pro Thr 1 5 <210> 1829 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-901 VL-CDR3 <400> 1829 Gln Gln Ser Ala Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1830 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-902 VL-CDR3 <400> 1830 Gln Gln Ser Phe Ser Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 1831 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-903 VL-CDR3 <400> 1831 Gln Gln Arg Ala Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1832 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-904 VL-CDR3 <400> 1832 Gln Gln Ala Phe Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1833 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-905 VL-CDR3 <400> 1833 Gln Gln Tyr Gly Arg Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1834 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-906 VL-CDR3 <400> 1834 Gln Gln Ser Ser Asp Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1835 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-907 VL-CDR3 <400> 1835 Met Gln Arg Leu Gly Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1836 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-908 VL-CDR3 <400> 1836 Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1837 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-909 VL-CDR3 <400> 1837 Gln Gln Leu Ser Asp Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1838 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-910 VL-CDR3 <400> 1838 Gln Gln Leu Ser His Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 1839 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-911 VL-CDR3 <400> 1839 Gln Gln Arg Ser Asn Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 1840 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-912 VL-CDR3 <400> 1840 Gln Gln Phe His Asn Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1841 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-913 VL-CDR3 <400> 1841 Gln Gln Tyr Ala Pro Tyr Pro Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 1842 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-914 VL-CDR3 <400> 1842 Gln Gln Gly Tyr Asn Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 1843 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-915 VL-CDR3 <400> 1843 Met Gln Ala Arg Gln Arg Pro Trp Thr 1 5 <210> 1844 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-916 VL-CDR3 <400> 1844 Gln Gln Leu Ala Ile Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 1845 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-917 VL-CDR3 <400> 1845 Gln Gln Leu Phe Asn His Pro Pro Thr 1 5 <210> 1846 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-918 VL-CDR3 <400> 1846 Gln Gln Ile Phe Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1847 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-919 VL-CDR3 <400> 1847 Gln Gln Val Ser Ser Tyr Pro Thr 1 5 <210> 1848 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-920 VL-CDR3 <400> 1848 Gln Gln Ala Asn Ala Tyr Pro Pro Thr 1 5 <210> 1849 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-921 VL-CDR3 <400> 1849 Gln Gln Gly Asn Val Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1850 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-922 VL-CDR3 <400> 1850 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Ile Thr 1 5 <210> 1851 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-923 VL-CDR3 <400> 1851 Gln Gln Phe Lys Ser Leu Ser Phe Thr 1 5 <210> 1852 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-924 VL-CDR3 <400> 1852 Gln Gln Gly Asn Ser Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1853 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-926 VL-CDR3 <400> 1853 Gln Gln His Ser Phe Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1854 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-927 VL-CDR3 <400> 1854 Gln Gln Phe Asn Leu Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 1855 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-928 VL-CDR3 <400> 1855 Gln Gln Tyr Val Arg Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1856 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-929 VL-CDR3 <400> 1856 Gln Gln Tyr Phe Ser Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 1857 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-930 VL-CDR3 <400> 1857 Gln Gln Tyr Phe Leu Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 1858 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-931 VL-CDR3 <400> 1858 Gln Gln Ala Ala Tyr Trp Pro Trp Thr 1 5 <210> 1859 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-932 VL-CDR3 <400> 1859 Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Thr 1 5 <210> 1860 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-933 VL-CDR3 <400> 1860 Gln Gln Tyr Ser Arg Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 1861 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-934 VL-CDR3 <400> 1861 Gln Gln Phe Asn Asp His Pro Ile Thr 1 5 <210> 1862 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-935 VL-CDR3 <400> 1862 Gln Gln Tyr Ser Ser Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 1863 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-936 VL-CDR3 <400> 1863 Gln Gln Ser His Asn Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1864 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-937 VL-CDR3 <400> 1864 Met Gln Glu Arg Gln Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 1865 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1288 VL-CDR3 <400> 1865 Gln Gln Ser Phe Asn Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 1866 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1289 VL-CDR3 <400> 1866 Gln Gln Tyr Tyr Ala Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 1867 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1290 VL-CDR3 <400> 1867 Gln Gln Gly Phe Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1868 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1291 VL-CDR3 <400> 1868 Gln Gln Arg Leu Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 1869 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1292 VL-CDR3 <400> 1869 Gln Gln Arg Leu Asn Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1870 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1293 VL-CDR3 <400> 1870 Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1871 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1294 VL-CDR3 <400> 1871 Gln Gln Val Asn Thr Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1872 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1295 VL-CDR3 <400> 1872 Gln Gln Ala Ile Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1873 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1296 VL-CDR3 <400> 1873 Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 1874 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1297 VL-CDR3 <400> 1874 Gln Gln Gly Asn Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1875 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1298 VL-CDR3 <400> 1875 Gln Gln Thr Asn Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1876 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1299 VL-CDR3 <400> 1876 Gln Gln Leu Asn Asn Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 1877 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1300 VL-CDR3 <400> 1877 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1878 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1301 VL-CDR3 <400> 1878 Gln Gln Ser Ser Ser Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1879 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1302 VL-CDR3 <400> 1879 Gln Gln Val Asn Asn Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 1880 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1303 VL-CDR3 <400> 1880 Gln Gln Ala Tyr Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1881 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1304 VL-CDR3 <400> 1881 Gln Gln Ala Asn Val Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 1882 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1305 VL-CDR3 <400> 1882 Gln Gln Ser Ala Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1883 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1306 VL-CDR3 <400> 1883 Gln Gln Ser Val Asn Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 1884 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1307 VL-CDR3 <400> 1884 Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 1885 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1308 VL-CDR3 <400> 1885 Gln Gln Ala Gly Ser Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1886 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1309 VL-CDR3 <400> 1886 Gln Gln Ala Asn Ser Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1887 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1310 VL-CDR3 <400> 1887 Glu Gln Ala Ser Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1888 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1311 VL-CDR3 <400> 1888 Gln Gln Ala Ser Asn Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1889 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1312 VL-CDR3 <400> 1889 Gln Gln Ala Ser Ser Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1890 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1313 VL-CDR3 <400> 1890 Gln Gln His Asn His Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1891 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1314 VL-CDR3 <400> 1891 Gln Gln Ala Asn Phe Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 1892 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1315 VL-CDR3 <400> 1892 Gln Gln Val Phe Asn Trp Pro Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 1893 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1316 VL-CDR3 <400> 1893 Gln Gln Ile Asn Asn Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1894 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1317 VL-CDR3 <400> 1894 Gln Gln Arg His Ser Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 1895 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1318 VL-CDR3 <400> 1895 Gln Gln Leu Asn Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1896 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1319 VL-CDR3 <400> 1896 Gln Gln Ala Ser Asn Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1897 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1322 VL-CDR3 <400> 1897 Gln Gln Ser Tyr Phe Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 1898 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1323 VL-CDR3 <400> 1898 Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 1899 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1324 VL-CDR3 <400> 1899 Gln Gln Leu Val Ser Trp Pro Thr 1 5 <210> 1900 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1325 VL-CDR3 <400> 1900 Gln Gln Ser Asn Arg Tyr Pro Arg Thr 1 5 <210> 1901 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1326 VL-CDR3 <400> 1901 Gln Gln Ala Tyr Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 1902 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1327 VL-CDR3 <400> 1902 Gln Gln Tyr His Asn Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 1903 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1328 VL-CDR3 <400> 1903 Gln Gln Pro Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 1904 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1329 VL-CDR3 <400> 1904 Gln Gln Val Phe Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 1905 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1330 VL-CDR3 <400> 1905 Gln Gln Ala Tyr Ser Val Pro Ile Thr 1 5 <210> 1906 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1331 VL-CDR3 <400> 1906 Gln Gln Arg Val Asn Leu Pro Ile Thr 1 5 <210> 1907 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1332 VL-CDR3 <400> 1907 Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 1908 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1333 VL-CDR3 <400> 1908 Gln Gln Val Asn Thr Trp Pro Thr 1 5 <210> 1909 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1334 VL-CDR3 <400> 1909 Met Gln Arg Ile Gly Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 1910 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VH-CDR1 <400> 1910 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1911 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VH-CDR1 <400> 1911 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 1912 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VH-CDR1 <400> 1912 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 1913 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VH-CDR1 <400> 1913 Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 1914 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VH-CDR2 <400> 1914 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1915 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VH-CDR2 <400> 1915 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1916 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VH-CDR2 <400> 1916 Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 1917 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VH-CDR2 <400> 1917 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1918 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VH-CDR3 <400> 1918 Ala Arg Glu Gly Ala His Ser Ser Met Ala Gly Leu Asp Val 1 5 10 <210> 1919 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VH-CDR3 <400> 1919 Ala Lys Gly Pro Arg Tyr Tyr Trp Tyr Ser Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 15 <210> 1920 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VH-CDR3 <400> 1920 Ala Arg Gly Ser Gly Leu Leu Val Arg Glu His Tyr Tyr Tyr Tyr Met 1 5 10 15 Asp Val <210> 1921 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VH-CDR3 <400> 1921 Ala Arg Thr Pro Asp Thr Ser Ser Ala Thr Asp 1 5 10 <210> 1922 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VL-CDR1 <400> 1922 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1923 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VL-CDR1 <400> 1923 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1924 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VL-CDR1 <400> 1924 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1925 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VL-CDR1 <400> 1925 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1926 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VL-CDR2 <400> 1926 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 1927 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VL-CDR2 <400> 1927 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1928 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VL-CDR2 <400> 1928 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1929 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VL-CDR2 <400> 1929 Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 1930 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-894 VL-CDR3 <400> 1930 Gln Gln Asp Asp Ala Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 1931 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-925 VL-CDR3 <400> 1931 Gln Gln Ser Gly Gly Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 1932 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1320 VL-CDR3 <400> 1932 Gln Gln Ala Asp Asp Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 1933 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-12-1321 VL-CDR3 <400> 1933 Gln Gln Phe Thr Asn Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1934 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VH DNA <400> 1934 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaaaggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatttg 300 ggtggatacg cagggtacta cggcatggat gtatgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1935 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VH protein <400> 1935 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1936 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VL DNA <400> 1936 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1937 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VL protein <400> 1937 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1938 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VH DNA <400> 1938 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agcttcagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg ctgggagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1939 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VH protein <400> 1939 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ala Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1940 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VL DNA <400> 1940 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1941 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VL protein <400> 1941 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1942 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VH DNA <400> 1942 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgata tggtgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg gggatagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1943 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VH protein <400> 1943 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Gly Asp Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1944 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VL DNA <400> 1944 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1945 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VL protein <400> 1945 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1946 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VH DNA <400> 1946 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctattcta tgacttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtggtacgta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1947 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VH protein <400> 1947 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1948 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VL DNA <400> 1948 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1949 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VL protein <400> 1949 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1950 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VH DNA <400> 1950 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc catgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgaga tggtttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatat attagtagtg gtagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1951 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VH protein <400> 1951 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Glu Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1952 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VL DNA <400> 1952 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1953 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VL protein <400> 1953 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1954 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VH DNA <400> 1954 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatagca tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtagta gtagtggtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1955 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VH protein <400> 1955 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Ser Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1956 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VL DNA <400> 1956 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1957 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VL protein <400> 1957 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1958 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VH DNA <400> 1958 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggta tggtgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg cgagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1959 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VH protein <400> 1959 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ala Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1960 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VL DNA <400> 1960 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1961 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VL protein <400> 1961 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1962 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VH DNA <400> 1962 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggta tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtagta gttcgagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1963 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VH protein <400> 1963 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1964 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VL DNA <400> 1964 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1965 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VL protein <400> 1965 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1966 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VH DNA <400> 1966 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatgaga tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcagcg attagtgcta gtagtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1967 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VH protein <400> 1967 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Ala Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1968 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VL DNA <400> 1968 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1969 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VL protein <400> 1969 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1970 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VH DNA <400> 1970 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcgag agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggg attagtagtg ctagtagtta catatactac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1971 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VH protein <400> 1971 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Ser Ala Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1972 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VL DNA <400> 1972 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1973 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VL protein <400> 1973 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1974 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VH DNA <400> 1974 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatgata tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtgaca gtgcaagtta catagcctac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgtt 300 tcgggatacg cagggtacta cggcatggat gtatgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1975 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VH protein <400> 1975 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Asp Ser Ala Ser Tyr Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Ser Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1976 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VL DNA <400> 1976 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1977 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VL protein <400> 1977 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1978 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VH DNA <400> 1978 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatgata tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg gtgagagtta catatactac 180 gcagagtcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtttta tggcatggat gtatgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1979 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VH protein <400> 1979 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1980 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VL DNA <400> 1980 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1981 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VL protein <400> 1981 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1982 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VH DNA <400> 1982 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatgata tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg gtgagagtta catatactac 180 gcagagtcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgt cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatgggggc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1983 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VH protein <400> 1983 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1984 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VL DNA <400> 1984 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattgcc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaact tcccttacac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1985 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VL protein <400> 1985 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1986 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VH DNA <400> 1986 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatgata tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg gtgagagtta catatactac 180 gcagagtcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1987 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VH protein <400> 1987 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1988 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VL DNA <400> 1988 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcg gagcgaatca gtacattagc gactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcagccaatt tgcacacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcagcag tacgccaggt tcccttacac tttcggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1989 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VL protein <400> 1989 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Asn Gln Tyr Ile Ser Asp Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ala Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Arg Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1990 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VH DNA <400> 1990 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggg agctatgata tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagtg gtgagagtta catatactac 180 gcagagtcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagatgta 300 ggaggatacg cagggtacta cggcatggat gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 1991 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VH protein <400> 1991 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1992 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VL DNA <400> 1992 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcg aagcgagtga agacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tgcaatacgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtagtcag tacgccaact tcccttacac tttcggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1993 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VL protein <400> 1993 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Gln Tyr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1994 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VH DNA <400> 1994 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 ccaagagagt cggactacta catggacgta tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 1995 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VH protein <400> 1995 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Glu Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1996 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VL DNA <400> 1996 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagacaact ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 1997 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VL protein <400> 1997 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1998 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VH DNA <400> 1998 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg ggtgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 ccaagagatg tggactacta catggacgta tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 1999 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VH protein <400> 1999 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Asp Val Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2000 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VL DNA <400> 2000 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagacaact ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2001 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VL protein <400> 2001 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2002 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VH DNA <400> 2002 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 ccacagctta gtgactacta catggacgta tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 2003 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VH protein <400> 2003 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Pro Gln Leu Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2004 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VL DNA <400> 2004 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagacaact ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2005 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VL protein <400> 2005 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2006 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VH DNA <400> 2006 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttccat cattactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtcg gacagagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 ccaagagtca gtgactacta catggacgta tggggcaagg gtacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 2007 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VH protein <400> 2007 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe His His Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Arg Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Val Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2008 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VL DNA <400> 2008 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagacaact ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2009 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VL protein <400> 2009 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2010 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VH DNA <400> 2010 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc ggttacccta tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatcg atcaacccta gtcgtggtag cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacgga 300 ccaagagtca gtgactacta catggacgta tggggcaagg gtacaactgt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 2011 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VH protein <400> 2011 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ser Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Val Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2012 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VL DNA <400> 2012 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agagacaact ggcctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2013 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VL protein <400> 2013 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2014 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VH DNA <400> 2014 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cctatagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgctagagat 300 aagtaccaag actatagtgt tgacatatgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 2015 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VH protein <400> 2015 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Val Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2016 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VL DNA <400> 2016 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttcc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2017 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VL protein <400> 2017 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2018 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VH DNA <400> 2018 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtacgagtt actactgggt gtggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatca ctgcgagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagagat 300 aagtaccaag actattcatt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 2019 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VH protein <400> 2019 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Val Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Thr Ala Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2020 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VL DNA <400> 2020 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttcc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2021 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VL protein <400> 2021 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2022 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VH DNA <400> 2022 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtgggagtt actactggaa ttggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatcc agcctagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgctagagat 300 aagtaccaag actattcatt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 2023 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VH protein <400> 2023 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2024 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VL DNA <400> 2024 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttcc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2025 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VL protein <400> 2025 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2026 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VH DNA <400> 2026 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtgttagtt actactggaa ttggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatca cttatagtgg gagcacccag 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgctagagat 300 aagtaccaag actattcatt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 2027 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VH protein <400> 2027 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Val 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Gln Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2028 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VL DNA <400> 2028 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttcc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2029 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VL protein <400> 2029 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2030 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VH DNA <400> 2030 cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcgct agtagtagtt actactggtc gtggatccgc 120 cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatcc ggggtagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgctagagat 300 aagtaccaag actattcatt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 2031 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VH protein <400> 2031 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ala Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Arg Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2032 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VL DNA <400> 2032 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttcc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2033 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VL protein <400> 2033 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2034 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VH DNA <400> 2034 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgtactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtgcgt acgcgtggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attaccaggg gaagacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgctagagat 300 aagtaccaag actattcatt cgacatatgg ggtcagggta caatggtcac cgtctcctca 360 <210> 2035 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VH protein <400> 2035 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Ala Tyr Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Gln Gly Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2036 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VL DNA <400> 2036 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattgac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcag gcaaatttcc tccctttcac ttttggcgga 300 gggaccaagg ttgagatcaa a 321 <210> 2037 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VL protein <400> 2037 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2038 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VH-CDR1 <400> 2038 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 2039 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VH-CDR1 <400> 2039 Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ser Met Asn 1 5 <210> 2040 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VH-CDR1 <400> 2040 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Val 1 5 <210> 2041 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VH-CDR1 <400> 2041 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Thr 1 5 <210> 2042 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VH-CDR1 <400> 2042 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Glu Met Val 1 5 <210> 2043 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VH-CDR1 <400> 2043 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Ser Met Ala 1 5 <210> 2044 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VH-CDR1 <400> 2044 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Val 1 5 <210> 2045 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VH-CDR1 <400> 2045 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ala 1 5 <210> 2046 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VH-CDR1 <400> 2046 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Glu Met Asn 1 5 <210> 2047 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VH-CDR1 <400> 2047 Phe Thr Phe Glu Ser Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 2048 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VH-CDR1 <400> 2048 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 <210> 2049 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VH-CDR1 <400> 2049 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 <210> 2050 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VH-CDR1 <400> 2050 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 <210> 2051 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VH-CDR1 <400> 2051 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 <210> 2052 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VH-CDR1 <400> 2052 Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Asp Met Asn 1 5 <210> 2053 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VH-CDR1 <400> 2053 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 2054 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VH-CDR1 <400> 2054 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 2055 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VH-CDR1 <400> 2055 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 2056 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VH-CDR1 <400> 2056 Tyr Thr Phe His His Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 2057 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VH-CDR1 <400> 2057 Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Pro Met His 1 5 <210> 2058 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VH-CDR1 <400> 2058 Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 1 5 10 <210> 2059 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VH-CDR1 <400> 2059 Gly Ser Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Val 1 5 10 <210> 2060 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VH-CDR1 <400> 2060 Gly Ser Ile Ser Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Asn 1 5 10 <210> 2061 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VH-CDR1 <400> 2061 Gly Ser Ile Ser Ser Val Ser Tyr Tyr Trp Asn 1 5 10 <210> 2062 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VH-CDR1 <400> 2062 Gly Ser Ile Ala Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 2063 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VH-CDR1 <400> 2063 Gly Ser Ile Ser Ser Gly Ala Tyr Ala Trp Ser 1 5 10 <210> 2064 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VH-CDR2 <400> 2064 Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2065 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VH-CDR2 <400> 2065 Ser Ile Ser Ser Ala Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2066 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VH-CDR2 <400> 2066 Ser Ile Ser Ser Gly Asp Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2067 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VH-CDR2 <400> 2067 Ser Ile Ser Ser Ser Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2068 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VH-CDR2 <400> 2068 Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2069 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VH-CDR2 <400> 2069 Gly Ile Ser Ser Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2070 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VH-CDR2 <400> 2070 Ser Ile Ser Ser Ala Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2071 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VH-CDR2 <400> 2071 Gly Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2072 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VH-CDR2 <400> 2072 Ala Ile Ser Ala Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2073 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VH-CDR2 <400> 2073 Gly Ile Ser Ser Ala Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2074 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VH-CDR2 <400> 2074 Ser Ile Ser Asp Ser Ala Ser Tyr Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2075 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VH-CDR2 <400> 2075 Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2076 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VH-CDR2 <400> 2076 Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2077 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VH-CDR2 <400> 2077 Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2078 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VH-CDR2 <400> 2078 Ser Ile Ser Ser Gly Glu Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2079 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VH-CDR2 <400> 2079 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 2080 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VH-CDR2 <400> 2080 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 2081 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VH-CDR2 <400> 2081 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 2082 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VH-CDR2 <400> 2082 Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Arg Thr Glu Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 2083 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VH-CDR2 <400> 2083 Ser Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 2084 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VH-CDR2 <400> 2084 Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 2085 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VH-CDR2 <400> 2085 Ser Ile Thr Ala Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 2086 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VH-CDR2 <400> 2086 Ser Ile Gln Pro Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 2087 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VH-CDR2 <400> 2087 Ser Ile Thr Tyr Ser Gly Ser Thr Gln Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 2088 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VH-CDR2 <400> 2088 Ser Ile Arg Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 2089 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VH-CDR2 <400> 2089 Tyr Ile Tyr Tyr Gln Gly Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 2090 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VH-CDR3 <400> 2090 Ala Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2091 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VH-CDR3 <400> 2091 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2092 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VH-CDR3 <400> 2092 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2093 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VH-CDR3 <400> 2093 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2094 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VH-CDR3 <400> 2094 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2095 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VH-CDR3 <400> 2095 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2096 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VH-CDR3 <400> 2096 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2097 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VH-CDR3 <400> 2097 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2098 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VH-CDR3 <400> 2098 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2099 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VH-CDR3 <400> 2099 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2100 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VH-CDR3 <400> 2100 Ala Arg Asp Val Ser Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2101 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VH-CDR3 <400> 2101 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Phe Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2102 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VH-CDR3 <400> 2102 Val Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2103 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VH-CDR3 <400> 2103 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2104 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VH-CDR3 <400> 2104 Ala Arg Asp Val Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2105 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VH-CDR3 <400> 2105 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Glu Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 2106 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VH-CDR3 <400> 2106 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Asp Val Asp Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 2107 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VH-CDR3 <400> 2107 Ala Arg Asp Gly Pro Gln Leu Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 2108 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VH-CDR3 <400> 2108 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Val Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 2109 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VH-CDR3 <400> 2109 Ala Arg Asp Gly Pro Arg Val Ser Asp Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 2110 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VH-CDR3 <400> 2110 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Val Asp Ile 1 5 10 <210> 2111 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VH-CDR3 <400> 2111 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 2112 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VH-CDR3 <400> 2112 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 2113 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VH-CDR3 <400> 2113 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 2114 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VH-CDR3 <400> 2114 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 2115 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VH-CDR3 <400> 2115 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 2116 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VL-CDR1 <400> 2116 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2117 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VL-CDR1 <400> 2117 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2118 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VL-CDR1 <400> 2118 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2119 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VL-CDR1 <400> 2119 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2120 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VL-CDR1 <400> 2120 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2121 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VL-CDR1 <400> 2121 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2122 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VL-CDR1 <400> 2122 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2123 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VL-CDR1 <400> 2123 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2124 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VL-CDR1 <400> 2124 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2125 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VL-CDR1 <400> 2125 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2126 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VL-CDR1 <400> 2126 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2127 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VL-CDR1 <400> 2127 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2128 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VL-CDR1 <400> 2128 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2129 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VL-CDR1 <400> 2129 Gly Ala Asn Gln Tyr Ile Ser Asp Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2130 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VL-CDR1 <400> 2130 Glu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2131 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VL-CDR1 <400> 2131 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 <210> 2132 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VL-CDR1 <400> 2132 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 <210> 2133 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VL-CDR1 <400> 2133 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 <210> 2134 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VL-CDR1 <400> 2134 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 <210> 2135 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VL-CDR1 <400> 2135 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu 1 5 10 <210> 2136 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VL-CDR1 <400> 2136 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2137 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VL-CDR1 <400> 2137 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2138 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VL-CDR1 <400> 2138 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2139 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VL-CDR1 <400> 2139 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2140 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VL-CDR1 <400> 2140 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2141 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VL-CDR1 <400> 2141 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2142 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VL-CDR2 <400> 2142 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2143 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VL-CDR2 <400> 2143 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2144 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VL-CDR2 <400> 2144 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2145 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VL-CDR2 <400> 2145 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2146 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VL-CDR2 <400> 2146 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2147 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VL-CDR2 <400> 2147 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2148 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VL-CDR2 <400> 2148 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VL-CDR2 <400> 2149 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2150 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VL-CDR2 <400> 2150 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2151 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VL-CDR2 <400> 2151 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2152 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VL-CDR2 <400> 2152 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2153 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VL-CDR2 <400> 2153 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2154 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VL-CDR2 <400> 2154 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 2155 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VL-CDR2 <400> 2155 Asp Ala Ala Asn Leu His Thr 1 5 <210> 2156 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VL-CDR2 <400> 2156 Asp Ala Ser Asn Leu Gln Tyr 1 5 <210> 2157 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VL-CDR2 <400> 2157 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 2158 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VL-CDR2 <400> 2158 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 2159 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VL-CDR2 <400> 2159 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 2160 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VL-CDR2 <400> 2160 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 2161 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VL-CDR2 <400> 2161 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 2162 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VL-CDR2 <400> 2162 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 2163 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VL-CDR2 <400> 2163 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 2164 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VL-CDR2 <400> 2164 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 2165 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VL-CDR2 <400> 2165 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 2166 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VL-CDR2 <400> 2166 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 2167 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VL-CDR2 <400> 2167 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 2168 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3595 VL-CDR3 <400> 2168 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2169 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3601 VL-CDR3 <400> 2169 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2170 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3604 VL-CDR3 <400> 2170 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2171 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3617 VL-CDR3 <400> 2171 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2172 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3618 VL-CDR3 <400> 2172 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2173 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3621 VL-CDR3 <400> 2173 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2174 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3647 VL-CDR3 <400> 2174 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2175 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3649 VL-CDR3 <400> 2175 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2176 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3650 VL-CDR3 <400> 2176 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2177 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3654 VL-CDR3 <400> 2177 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2178 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3753 VL-CDR3 <400> 2178 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2179 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3754 VL-CDR3 <400> 2179 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2180 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3756 VL-CDR3 <400> 2180 Gln Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2181 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3764 VL-CDR3 <400> 2181 Gln Gln Tyr Ala Arg Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2182 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3766 VL-CDR3 <400> 2182 Ser Gln Tyr Ala Asn Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2183 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3707 VL-CDR3 <400> 2183 Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 2184 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3709 VL-CDR3 <400> 2184 Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 2185 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3720 VL-CDR3 <400> 2185 Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 2186 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3727 VL-CDR3 <400> 2186 Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 2187 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3745 VL-CDR3 <400> 2187 Gln Gln Arg Asp Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 2188 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3780 VL-CDR3 <400> 2188 Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 2189 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3675 VL-CDR3 <400> 2189 Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 2190 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3681 VL-CDR3 <400> 2190 Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 2191 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3684 VL-CDR3 <400> 2191 Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 2192 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3698 VL-CDR3 <400> 2192 Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 2193 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> BIIB-9-3704 VL-CDR3 <400> 2193 Gln Gln Ala Asn Phe Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 2194 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 consensus sequence <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa is S, G or E <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa is Y or F <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa is S, E, G, or D <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa is N, V, A, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <400> 2194 Phe Thr Phe Xaa Ser Xaa Xaa Met Xaa 1 5 <210> 2195 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is S, A, Y, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is S, A, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is S, G, or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is S, T, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa is Y or T <400> 2195 Xaa Ile Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2196 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is L or V <400> 2196 Ala Arg Asp Xaa Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2197 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is S or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is E or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Y or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is E or D <400> 2197 Ser Ile Ser Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Ile Xaa Tyr Ala Xaa Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2198 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is A or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Y or F <400> 2198 Xaa Arg Asp Val Xaa Gly Tyr Ala Gly Xaa Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2199 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Q, G, or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is Q or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is D or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is A or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa is N or D <400> 2199 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2200 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is E, H or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is T or Y <400> 2200 Asp Ala Xaa Asn Leu Xaa Xaa 1 5 <210> 2201 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Q or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is N or R <400> 2201 Xaa Gln Tyr Ala Xaa Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 2202 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is T or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is S, G, or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Y or P <400> 2202 Tyr Thr Phe Xaa Xaa Tyr Xaa Met His 1 5 <210> 2203 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is I or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is G or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa is S or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is S or E <400> 2203 Xaa Ile Asn Pro Ser Xaa Gly Xaa Thr Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 2204 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is R or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is V, D, L or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa is S or V <400> 2204 Ala Arg Asp Gly Pro Xaa Xaa Xaa Asp Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 2205 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is S, T, G, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is S or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Y or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa is G, V, N, or S <400> 2205 Gly Ser Ile Xaa Ser Xaa Xaa Tyr Xaa Trp Xaa 1 5 10 <210> 2206 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is S or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is S, Y, R, T or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is Y, G, P or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is S or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is S or K <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Y or Q <400> 2206 Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Thr Xaa Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 2207 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is F or V <400> 2207 Ala Arg Asp Lys Tyr Gln Asp Tyr Ser Xaa Asp Ile 1 5 10

Claims (15)

  1. 활성화된 인자 IX(FIXa)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분")으로서, 상기 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FIXa 및 인자 IX 지모겐(FIXz)의 존재 하에 FIXa에 우선적으로 결합하거나, 상기 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FIXz에 대한 상기 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FIXa에 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분").
  2. 제1항에 있어서, 도 3a, 도 3b 및 도 3c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하거나, 그와 동일한 에피토프에 결합하는, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  3. 제3항에 있어서, 상기 에피토프가 FIXa의 중쇄의 서열의 키모트립시노겐 넘버링 아미노산 잔기 H91, H92, N93, H101, D125, K126, E127, Y128, R165, Y177, N178, N179, S232, R233, Y234, V235, N236, W237, E240 및 K241 또는 그의 조합을 포함하는, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, (i) 상기 VH CDR1이 도 3a, 도 3b 및 도 3c, SEQ ID NO: 2058 내지 2063의 VH CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR1을 포함하고/포함하거나; (ii) 상기 VH CDR2가 도 3a, 도 3b 및 도 3c, SEQ ID NO: 2084 내지 2089의 VH CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR2를 포함하고/포함하거나; (iii) 상기 VH CDR3이 도 3a, 도 3b 및 도 3c, SEQ ID NO: 2084 내지 2089의 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VH CDR3을 포함하고/포함하거나; (iv) 상기 VL CDR1이 도 3a, 도 3b 및 도 3c, SEQ ID NO: 2136 내지 2141의 VL CDR1로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR1, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR1을 포함하고/포함하거나; (v) 상기 VL CDR2가 도 3a, 도 3b 및 도 3c, SEQ ID NO: 2162 내지 2167의 VL CDR2로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR2, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR2를 포함하고/포함하거나; (vi) 상기 VL CDR3이 도 3a, 도 3b 및 도 3c, SEQ ID NO: 2188 내지 2193의 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL CDR3, 또는 1 또는 2개의 돌연변이를 갖는 VL CDR3을 포함하는, 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, VH 및 VL을 포함하는 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, (a1) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 31 및 221을 포함하거나(BIIB-9-484); (a2) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 19 및 209를 포함하거나(BIIB-9-440); (a3) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 115 및 301을 포함하거나(BIIB-9-882); (a4) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 23 및 213을 포함하거나(BIIB-9-460); (a5) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 127 및 313을 포함하거나(BIIB-9-433); (a6) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 45 및 235를 포함하거나(BIIB-9-619); (a7) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 185 및 371을 포함하거나(BIIB-9-578); (a8) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 87 및 221을 포함하거나(BIIB-9-1335); 또는 (a9) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 89 및 221을 포함하는(BIIB-9-1336), 항-FIXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  6. 인자 X 지모겐(FXz)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분")으로서, 상기 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FXz 및 활성화된 인자 X(FXa)의 존재 하에 FXz에 우선적으로 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분").
  7. 제6항에 있어서, 도 12a 및 도 12b의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하거나, 그와 동일한 에피토프에 결합하는, 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, VH 및 VL을 포함하는 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, (b1) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 423 및 611을 포함하거나(BIIB-12-915); (b2) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 427 및 615를 포함하거나(BIIB-12-917); 또는 (b3) VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 455 및 643을 포함하는(BIIB-12-932), 항-FXz 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  9. 활성화된 인자 X(FXa)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분")으로서, 상기 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 FXz 및 FXa의 존재 하에 FXa에 우선적으로 결합하고/결합하거나 FXz에 대한 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 FXa에 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분("항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분").
  10. 제9항에 있어서, 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 교차-경쟁하거나, 도 12c의 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는, 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, VH 및 VL을 포함하는 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로서, 상기 VH 및 VL이 각각 SEQ ID NO: 559 및 747을 포함하는(BIIB-12-925), 항-FXa 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항-FIX 항체 또는 그의 항원 결합 부분 및/또는 (ii) 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항-FX 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 분자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 핵산.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 및 제13항의 핵산 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체, 제13항의 핵산 또는 제14항의 약제학적 조성물.
KR1020197017712A 2016-11-23 2017-11-22 응고 인자 ｉｘ 및 응고 인자 ｘ에 결합하는 이중특이적 항체 KR20190080949A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662425921P 2016-11-23 2016-11-23
US62/425,921 2016-11-23
US201762452809P 2017-01-31 2017-01-31
US62/452,809 2017-01-31
US201762529805P 2017-07-07 2017-07-07
US62/529,805 2017-07-07
US201762587284P 2017-11-16 2017-11-16
US62/587,284 2017-11-16
PCT/US2017/063135 WO2018098363A2 (en) 2016-11-23 2017-11-22 Bispecific antibodies binding to coagulation factor ix and coagulation factor x

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190080949A true KR20190080949A (ko) 2019-07-08

Family

ID=60766147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197017712A KR20190080949A (ko) 2016-11-23 2017-11-22 응고 인자 ｉｘ 및 응고 인자 ｘ에 결합하는 이중특이적 항체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20230192896A1 (ko)
EP (1) EP3545002A2 (ko)
JP (2) JP7227146B2 (ko)
KR (1) KR20190080949A (ko)
CN (1) CN110662770A (ko)
AU (1) AU2017363309A1 (ko)
BR (1) BR112019010349A2 (ko)
CA (1) CA3044574A1 (ko)
CL (1) CL2019001372A1 (ko)
CO (1) CO2019006500A2 (ko)
CR (1) CR20190297A (ko)
DO (1) DOP2019000127A (ko)
EC (1) ECSP19044484A (ko)
IL (1) IL266749A (ko)
MA (1) MA46893A (ko)
MX (1) MX2019005772A (ko)
PE (1) PE20200012A1 (ko)
PH (1) PH12019501126A1 (ko)
TN (1) TN2019000164A1 (ko)
TW (1) TW201819417A (ko)
WO (1) WO2018098363A2 (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA40835A (fr) 2014-10-23 2017-08-29 Biogen Ma Inc Anticorps anti-gpiib/iiia et leurs utilisations
MA40861A (fr) * 2014-10-31 2017-09-05 Biogen Ma Inc Anticorps anti-glycoprotéines iib/iiia
GB201709970D0 (en) 2017-06-22 2017-08-09 Kymab Ltd Bispecific antigen-binding molecules
CN111094352A (zh) 2017-08-25 2020-05-01 戊瑞治疗有限公司 B7-h4抗体及其使用方法
EP3710486A1 (en) 2017-11-15 2020-09-23 Novo Nordisk A/S Factor x binders enhancing fx activation
WO2019169212A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
FR3082427B1 (fr) * 2018-06-14 2020-09-25 Lab Francais Du Fractionnement Combinaison de facteur vii et d'un anticorps bispecifique anti-facteurs ix et x
CN112654363A (zh) * 2018-07-09 2021-04-13 瑟罗泽恩公司 组织特异性wnt信号增强分子和其用途
US11220554B2 (en) 2018-09-07 2022-01-11 Novo Nordisk A/S Procoagulant antibodies
AU2019313550B2 (en) 2018-08-01 2024-02-08 Novo Nordisk A/S Improved procoagulant antibodies
US20220056124A1 (en) * 2018-09-05 2022-02-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Monoclonal antibodies against endotrophin and the use thereof
TW202039583A (zh) * 2018-12-07 2020-11-01 瑞士商巴克斯歐塔有限公司 結合因子IXa及因子X的蛋白分子
WO2020115283A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Baxalta GmbH Bispecific antibodies binding factor ixa and factor x
WO2020114615A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Baxalta GmbH Bispecific antibodies binding factor ixa and factor x
WO2020114614A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Baxalta GmbH Proteinaceous molecules binding factor ixa and factor x
BR112021011393A2 (pt) * 2018-12-13 2021-08-31 Surface Oncology, Inc. Anticorpos anti-il-27 e usos dos mesmos
BR112021012065A2 (pt) 2018-12-21 2021-12-07 Kymab Ltd Anticorpo biespecífico que se liga a fixa e fx e catalisa a ativação de fx mediada por fixa; método; anticorpo anti-fixa; anticorpo anti-fx; ácido nucleico isolado; célula hospedeira in vitro; população de células hospedeiras in vitro; kit para produção de um anticorpo biespecífico; método de produção de um anticorpo biespecífico; composição; método para controlar o sangramento em um paciente com hemofilia a; uso de um anticorpo biespecífico; método, composição para uso ou uso; e método para reduzir o desenvolvimento de anticorpos antifármacos inibidores em um paciente com hemofilia a em tratamento com um polipeptídeo que substitui a atividade de fviiia
JP2023512089A (ja) * 2020-01-30 2023-03-23 ノヴォ ノルディスク アー／エス 二重特異性第ｖｉｉｉ因子模倣抗体
JP2023106635A (ja) 2020-04-17 2023-08-02 中外製薬株式会社 二重特異性抗原結合分子ならびに、それに関連する組成物、組成物の製造のための使用、キット、および方法
US11919944B2 (en) 2020-05-11 2024-03-05 Augmenta Biosciences, Inc. Antibodies for SARS-CoV-2 and uses thereof
BR112022025295A2 (pt) 2020-06-12 2023-04-25 Nkarta Inc Células natural killer modificadas geneticamente para imunoterapia do câncer direcionada a cd70
CA3214653A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Heyue Zhou Antigen binding proteins that bind ror1
WO2023111018A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against coagulation factor x and uses thereof
WO2023219922A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Anti-integrin antibodies and uses thereof
WO2024050356A2 (en) * 2022-08-29 2024-03-07 Invivyd, Inc. Sars-cov2 antibodies and uses thereof
WO2024107728A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 Calico Life Sciences Llc Anti-papp-a antibodies and methods of use thereof
WO2024108158A1 (en) * 2022-11-18 2024-05-23 Byomass Inc. Anti-activin a/b antibodies and uses thereof
CN116589588B (zh) * 2023-04-14 2023-12-22 北京基科晟斯医药科技有限公司 结合凝血因子x的抗体

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
DE3587814T2 (de) 1985-03-30 1994-11-10 Marc Ballivet Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren.
US4770999A (en) 1985-04-22 1988-09-13 Genetics Institute, Inc. High yield production of active Factor IX
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
US5681718A (en) 1986-03-14 1997-10-28 Celltech Limited Methods for enhanced production of tissue plasminogen activator in cell culture using alkanoic acids or salts thereof
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5763192A (en) 1986-11-20 1998-06-09 Ixsys, Incorporated Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
WO1990014443A1 (en) 1989-05-16 1990-11-29 Huse William D Co-expression of heteromeric receptors
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
JP4157160B2 (ja) 1991-12-13 2008-09-24 ゾーマ テクノロジー リミテッド 改変抗体可変領域の調製のための方法
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5681702A (en) 1994-08-30 1997-10-28 Chiron Corporation Reduction of nonspecific hybridization by using novel base-pairing schemes
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6706484B1 (en) 1995-08-18 2004-03-16 Morphosys Ag Protein/(poly)peptide libraries
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
JP2002512624A (ja) 1997-05-21 2002-04-23 バイオベーション リミテッド 非免疫原性タンパク質の製造方法
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ATE458007T1 (de) 1998-04-20 2010-03-15 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
ES2694002T3 (es) 1999-01-15 2018-12-17 Genentech, Inc. Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
CA2704600C (en) 1999-04-09 2016-10-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A method for producing antibodies with increased adcc activity
CA2339889C (en) 1999-07-02 2012-01-31 Morphosys Ag Identification of specific binding partners binding to (poly)peptides encoded by genomic dna fragments or ests
AT411997B (de) * 1999-09-14 2004-08-26 Baxter Ag Faktor ix/faktor ixa aktivierende antikörper und antikörper-derivate
ES2269366T3 (es) 2000-02-11 2007-04-01 Merck Patent Gmbh Mejoramiento de la vida media en circulacion de proteinas de fusion basadas en anticuerpos.
AU2001247616B2 (en) 2000-04-11 2007-06-14 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
US6725230B2 (en) 2000-07-18 2004-04-20 Aegis Analytical Corporation System, method and computer program for assembling process data of multi-database origins using a hierarchical display
US7117096B2 (en) 2001-04-17 2006-10-03 Abmaxis, Inc. Structure-based selection and affinity maturation of antibody library
HUP0600342A3 (en) 2001-10-25 2011-03-28 Genentech Inc Glycoprotein compositions
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
WO2003074679A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Xencor Antibody optimization
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
EP1916001B1 (en) * 2002-03-04 2011-05-25 Imclone LLC Human antibodies specific to KDR and uses thereof
US7538195B2 (en) 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
GB0216648D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Lonza Biologics Plc Method of expressing recombinant protein in CHO cells
ATE536188T1 (de) 2002-08-14 2011-12-15 Macrogenics Inc Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
AU2003286467B2 (en) 2002-10-15 2009-10-01 Abbvie Biotherapeutics Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
CN1795009B (zh) 2002-11-07 2014-07-09 伊谬诺金公司 抗-cd33抗体及其用途
WO2004063351A2 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Macrogenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
JP5490734B2 (ja) * 2003-10-10 2014-05-14 中外製薬株式会社 機能蛋白質を代替する二種特異性抗体
GB0324368D0 (en) 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
BRPI0506771A (pt) 2004-01-12 2007-05-22 Applied Molecular Evolution anticorpo, e, composição farmacêutica
US20080187954A1 (en) 2004-03-10 2008-08-07 Lonza Ltd. Method For Producing Antibodies
WO2005092925A2 (en) 2004-03-24 2005-10-06 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the fc region
CA2573192C (en) 2004-08-04 2013-09-10 Applied Molecular Evolution Inc. Variant fc regions
AU2005279347A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Lonza Biologics Plc. Affinity- plus ion exchange- chromatography for purifying antibodies
EP3623473A1 (en) 2005-03-31 2020-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
WO2007147901A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
EP2109622B1 (en) * 2007-01-03 2016-11-09 Morphotek, Inc. High affinity antibodies that neutralize staphylcoccus enterotoxin b
US7700734B2 (en) 2007-01-09 2010-04-20 Shu-Wha Lin Recombinant human factor IX and use thereof
US7691980B2 (en) 2007-01-09 2010-04-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced capacity and purification of antibodies by mixed mode chromatography in the presence of aqueous-soluble nonionic organic polymers
US8877688B2 (en) 2007-09-14 2014-11-04 Adimab, Llc Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor
US8691730B2 (en) 2007-09-14 2014-04-08 Adimab, Llc Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
DK2235064T3 (en) 2008-01-07 2016-01-11 Amgen Inc A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects
EP2287174B8 (en) 2008-01-18 2016-12-07 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced purification of antibody fragments by apatite chromatography
MX2011010159A (es) 2009-04-02 2011-10-17 Roche Glycart Ag Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla.
JP5616428B2 (ja) 2009-04-07 2014-10-29 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 三価の二重特異性抗体
CN102459346B (zh) 2009-04-27 2016-10-26 昂考梅德药品有限公司 制造异源多聚体分子的方法
EP2435473B1 (en) 2009-05-27 2013-10-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Tri- or tetraspecific antibodies
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
US8703132B2 (en) 2009-06-18 2014-04-22 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific, tetravalent antigen binding proteins
WO2011034605A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
WO2011133886A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
CN105734678B (zh) 2010-07-16 2019-11-05 阿迪马布有限责任公司 合成多核苷酸文库
MX355060B (es) * 2010-11-17 2018-04-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula multiespecifica de union a antigeno que tiene funcion alternativa a la funcion del factor viii de coagulacion sanguinea.
KR102106002B1 (ko) 2011-10-11 2020-05-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항체의 개선된 어셈블리
RU2644341C2 (ru) 2012-02-10 2018-02-08 Дженентек, Инк. Одноцепочечные антитела и другие гетеромультимеры
AU2016248817A1 (en) * 2015-04-17 2017-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with coagulation factors and multispecific antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
TN2019000164A1 (en) 2020-10-05
JP2023058589A (ja) 2023-04-25
AU2017363309A1 (en) 2019-07-11
CR20190297A (es) 2019-11-01
CN110662770A (zh) 2020-01-07
PH12019501126A1 (en) 2019-08-19
WO2018098363A2 (en) 2018-05-31
WO2018098363A3 (en) 2018-09-20
US20230192896A1 (en) 2023-06-22
JP7227146B2 (ja) 2023-02-21
CA3044574A1 (en) 2018-05-31
ECSP19044484A (es) 2019-08-30
CO2019006500A2 (es) 2019-06-28
MA46893A (fr) 2019-10-02
IL266749A (en) 2019-07-31
DOP2019000127A (es) 2019-10-15
CL2019001372A1 (es) 2019-11-04
TW201819417A (zh) 2018-06-01
EP3545002A2 (en) 2019-10-02
BR112019010349A2 (pt) 2019-10-08
JP2019535325A (ja) 2019-12-12
PE20200012A1 (es) 2020-01-06
MX2019005772A (es) 2019-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190080949A (ko) 응고 인자 ｉｘ 및 응고 인자 ｘ에 결합하는 이중특이적 항체
US20220289858A1 (en) Anti-cd40 antibodies and uses thereof
US20180362629A1 (en) Anti-ngf antibodies and their use
AU2011223919B2 (en) Therapeutic DLL4 binding proteins
RU2570639C2 (ru) Терапевтические dll4-связывающие белки
CN102753578B (zh) 增加肌肉生长的组合物和方法
CN109517065B (zh) Il-18结合分子
US20170029513A1 (en) Methods of Improving or Accelerating Physical Recovery After Surgery for Hip Fracture
KR102162324B1 (ko) 항-HtrA1 항체 및 이의 사용 방법
KR20130109981A (ko) 사람 ｇｄｆ８에 대한 항체
US11834508B2 (en) Method of treating structural and/or functional cardiac abnormalities by administering an anti-ActRII receptor antibody
TW201121568A (en) Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
KR20190093658A (ko) 그렘린-1 결정 구조 및 억제 항체
JP2022529036A (ja) 二重特異性抗体
JP2021527424A (ja) 抗因子ＸＩＩ／ＸＩＩａ抗体およびその使用
AU2015202980A1 (en) Therapeutic DLL4 binding proteins

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application