KR20190026655A - 니코틴 입자 - Google Patents

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Abstract

방법은 니코틴을 액체 담체와 배합해서 액체 혼합물을 형성하고 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1의 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함하고 있다. 그런 다음 제1의 복수의 입자를 밀링하여 제2의 복수의 입자를 형성한다.

Description

니코틴 입자
본 발명은 흡입에 적합한 니코틴 입자에 관한 것이다. 니코틴 입자는 분무 건조 후 밀링에 의해 형성된다.
건조 분말 흡입기(DPI; dry powder inhalers)가 공지되어 있고, 약제학적 활성 화합물을 포함하고 있는 건조 분말을, 에어로졸 형태로 환자의 기도에 흡입시켜 전달함으로써 호흡기 질환을 치료하는데 사용된다. 약제학적 건조 분말에서, 활성 약제학적 성분(API; active pharmaceutical ingredient)은 가령 락토오스(lactose)와 같은 큰 담체 입자의 표면 상에서 덩어리진다. DPI는 API가 폐에 흡입되기 전에 이러한 덩어리를 분산, 분열 또는 분해되게 하는 복잡한 메커니즘으로 작동한다.
종래의 흡연 체제의 흡입 속도 또는 기류 속도 이내인 흡입 속도 기류 속도로 니코틴 입자를 폐에 전달하는 것이 어려울 수 있다. 니코틴 입자는 흡입기나 가공 표면에 덩어리지고 들러붙는 경향이 있을 수 있으며, 특히 니코틴 입자의 크기가 감소함에 따라 더욱 그렇다. 약 10μm 미만의 MMAD를 갖는 니코틴 입자는 큰 표면적 대 부피 비로 인해 점진적으로 열역학적으로 불안정해지는 경향이 있으며, 이는 입자 크기 감소에 따라 표면 자유 에너지를 증가시키고, 결과적으로 입자가 응집되는 경향과 응집체의 강도를 증가시킨다. 니코틴 입자를 형성하는 것은 어렵고 비용이 많이들 수 있다.
니코틴 입자는 흡입시 자극을 줄 수 있으며 기침 반사(cough reflex)를 유발할 수 있다. 기침 억제제(cough suppressant), 예컨대 멘톨이 니코틴 입자 조성물에 첨가되었다. 이러한 기침 억제제는 니코틴 입자를 응집시키고 조성물의 점착성을 유발하는 경향이 있을 수 있다. 이는 니코틴 입자 조성물의 취급 및 저장 문제를 야기할 수 있다.
흡입시 기침 반사를 감소시키거나 완화시킬 수 있는 니코틴 입자를 제공하고 향상된 흡입 경험을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 니코틴 입자는 쉽게 형성되고 가공되고 안정적인 입자 크기 분포를 나타내는 것이 바람직할 것이다. 니코틴 입자는 기침 억제제 물질을 함유하지 않는 것이 바람직할 수 있다.
니코틴 입자는 액체 혼합물을 분무 건조하여 제1의 복수의 입자를 형성함으로써 형성될 수 있다. 액체 혼합물은 니코틴을 포함하고 있다. 액체 혼합물은 또한 당류, 또는 아미노산, 또는 당류와 아미노산 모두를 포함할 수 있다. 액체 혼합물은 2 또는 3개의 아미노산을 포함하고 있는 짧은 펩티드를 포함할 수 있다. 그런 다음 제1의 복수의 입자는 밀링되어 제2의 복수의 입자를 형성하게 된다.
제2의 복수의 니코틴 입자는 복수의 입자의 약 90%가 약 2.8μm 미만의 입자 크기를 가지며, 복수의 입자의 약 50%가 약 1.35μm 미만의 입자 크기를 가지고, 제2의 복수의 입자의 약 10%가 약 0.65μm 미만의 입자 크기를 갖는, 입자 크기 분포를 가질 수 있다.
바람직하게는 밀링 단계는 유체 에너지 밀에 의해 수행된다. 유체 에너지 밀은 니코틴 입자의 평균 입자 크기 또는 질량 평균 공기역학적 직경을 감소시킬 수 있다.
유리하게는, 본원에 설명된 방법은 분무 건조기를 활용해서 유체 에너지 밀로 크기가 더욱 감소되어 특이적이고 제어된 입자 크기 분포를 달성할 수 있는 균일한 니코틴 입자를 제공한다. 이 방법은 비용 효과적인 방식으로 제품 수율을 유리하게 극대화한다. 제2의 복수의 니코틴 입자의 최종 크기 분포는 시간이 지남에 따라 안정적일 수 있고 유동성 조성물을 형성할 수 있다. 제2의 복수의 니코틴 입자의 최종 크기 분포는 향상된 흡입 경험을 제공하기 위해, 종래의 흡연 체제 흡입 또는 기류 속도 이내인 흡입 또는 기류 속도에서 폐로 니코틴을 전달하기에 충분하다.
용어 "니코틴"은 이에 한정되지는 않지만 유리 염기 니코틴, 니코틴 염을 포함하는, 임의의 형태로 된 것이거나, 또는 당류 매트릭스 또는 유기금속 착물과 같은 매트릭스에서의 니코틴 및 니코틴 유도체를 지칭한다.
용어 "아미노산"은 단일 비변형된 또는 변형된 아미노산 잔기, 바람직하게는 비변형된 것을 의미한다.
용어 "짧은 펩티드"는 2 또는 3개의 아미노산을 포함하고 있는 펩티드를 의미한다.
문구 "유체 에너지 밀링(fluid energy milling)"은 입자 스트림을 충돌시켜서 입자 크기를 감소시키는 것을 의미한다. 유체 에너지 밀링은 에어 제트 밀링 또는 제트 밀링을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, "복수의 입자"라는 문구는 제1의 복수의 입자, 제2의 복수의 입자, 또는 제1 및 제2의 복수의 입자 모두를 의미한다.
본원에 명시된 입자의 크기는 바람직하게는 입자의 공기 역학적 직경을 지칭한다. 분말 시스템의 공기역학적 직경은 바람직하게는 캐스케이드 임팩터(cascade impactor)로 측정된다. 용어 "MMAD"는 질량 평균 공기역학적 직경을 의미한다.
본 발명은 흡입에 적합한 니코틴 입자 및 이를 형성하는 방법에 관한 것이다. 이러한 니코틴 입자는 기침 반사를 유도하거나 최소화하지 않으면서 부드럽거나 매끄러운 흡입을 제공할 수 있다. 니코틴 입자는 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1의 복수의 입자를 형성시켜서 형성될 수 있다. 액체 혼합물은 니코틴을 포함하고 있다. 액체 혼합물은 또한 당류, 또는 아미노산, 또는 당류와 아미노산 모두를 포함할 수 있다. 액체 혼합물의 분무 건조는 균질의 제1의 복수의 입자를 형성할 수 있다. 그런 다음, 제1의 복수의 입자는 제1의 복수의 입자의 크기 분포에 비해 감소된 크기 분포를 갖는 제2의 복수의 입자를 형성하도록 (바람직하게는 유체 에너지 밀로) 밀링될 수 있다. 제2의 복수의 니코틴 입자는 복수의 입자의 약 90%(부피 기준)가 약 2.8μm 미만의 입자 크기를 가지며, 복수의 입자의 약 50%가 약 1.35μm 미만의 입자 크기를 가지고, 제2의 복수의 입자의 약 10%가 약 0.65μm 미만의 입자 크기를 갖는, 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 본원에 설명된 입자 크기 분포에 관한 백분율은 입자 부피 (부피 기준 %)에 기초한다. 건조 분말 조성물은 이러한 니코틴 입자로부터 형성될 수 있다. 흡입 전달 소비재 요소는 본원에 설명된 니코틴 입자 또는 건조 분말 조성물을 함유할 수 있다.
분무 건조 후 밀링 (바람직하게는 유체 에너지 밀링)의 조합은 유동성일 수 있으며, 특이적이고, 제어되고 안정적인 입자 크기 분포를 가지며, 향상된 흡입 경험을 제공하는 니코틴 입자를 유리하게 제공한다. 분무 건조는 제1 크기 분포를 갖는 제1의 복수의 입자를 형성한다. 유리하게는, 밀링 또는 유체 에너지 밀링은 입자의 평균 입자 크기를 감소시킨다. 밀링 또는 유체 에너지 밀링은 제1의 복수의 입자를 이용하고 제2 크기 분포를 갖는 제2의 복수의 입자를 형성한다. 제2 크기 분포는 바람직하게는 제1 크기 분포와 비교하여 감소된다.
니코틴이 액체 담체에 용해되어 액체 혼합물을 형성할 수 있다. 당류가 액체 담체에 용해되어 액체 혼합물을 형성할 수 있다. 아미노산이 액체 담체에 용해되어 액체 혼합물을 형성할 수 있다. 짧은 펩티드가 액체 담체에 용해되어 액체 혼합물을 형성할 수 있다.
분무 건조는 분무기 또는 분무 노즐을 사용하여 액체 혼합물을 (압력 하에서) 분무하고 액체 혼합물로부터 액체 담체를 증발시킨다. 생성된 건조 입자는 설계된 입자 크기 분포 내에서 회전 타원체일 수 있다.
유체 에너지 밀링은 입자를 운반하는 충돌 유체 스트림 (예를 들어 가스 또는 압축 가스 또는 공기)을 이용하는 크기 축소 유닛 작업이다. 충돌 유체 스트림은 입자 충격을 입자에 제공하여 크기 축소를 용이하게 한다. 유체 에너지 밀에는 일반적으로 움직이는 부분이 없으며 일반적으로 크기를 줄이는 동안 입자에 아무런 기계적인 힘이 작용하지 않는다.
유체 에너지 또는 제트 밀은 일반적으로 고형물을 저-마이크론에서 서브 마이크론 범위의 입자 크기로 감소시킬 수 있다. 크기 감소 에너지는 일반적으로 수평 그라인딩 에어 노즐의 가스 스트림에 의해 생성된다. 통상적으로, 가스 스트림에 의해 생성된 유동화 베드 내의 입자가 밀의 중심을 향하여 가속되어, 보다 느리게 움직이는 입자 또는 다른 방향으로 움직이는 입자와 충돌하게 된다. 가스 스트림과 입자는 일반적으로 격렬한 난기류를 만들어 입자가 서로 충돌할 때 크기가 줄어든다.
제2의 복수의 입자는 유체 에너지 밀링 또는 연행된 니코틴 입자와의 충돌 공기 스트림에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게는, 충돌 공기 스트림의 입자 조성은 실질적으로 유사하고 균일하다. 유체 에너지 밀링은 분무 건조된 니코틴 입자 단독과 비교하여 호흡가능한 니코틴 입자 (폐에 도달할 수 있는 입자)의 양을 증가시킬 수 있다. 유체 에너지 밀링은 이 양을 적어도 약 10% 또는 적어도 약 20% 또는 적어도 30% 증가시킬 수 있다.
유체 에너지 밀링 단계는 입자 크기 또는 평균 입자 크기 또는 입자 크기 분포를 약 10% 이상, 또는 약 20% 이상 감소시킬 수 있다. 더 큰 입자는 동일한 크기 분포에서 더 작은 입자보다 더 많이 감소될 수 있다. 예를 들어, 90% 크기 임계치는 (제1 크기 분포 90% 임계치로부터 제2 크기 분포 90% 임계치까지) 약 10% 이상, 또는 약 20% 이상, 또는 약 30% 이상, 또는 약 10% 내지 약 40%, 또는 약 20% 내지 약 40%의 범위로 감소될 수 있다.
유체 에너지 밀링 단계는 제2의 복수의 입자의 질량 평균 공기역학적 직경에 대한 제1의 복수의 입자의 질량 평균 공기역학적 직경을 약 1.1:1 내지 약 10:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 5:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 3.6:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 3:1, 또는 약 3:1 또는 약 2:1의 비율로 감소시킬 수 있다.
바람직하게는, 제1의 복수의 입자의 질량 평균 공기역학적 직경 대 제2의 복수 입자의 질량 평균 공기역학적 직경의 비는 약 1.1:1 내지 약 10:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 5:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 3.6:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 3:1, 또는 약 3:1 또는 약 2:1이다.
제1의 복수의 입자는 약 4.5μm 이하의 공기역학적 직경을 갖는 입자를 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 98% 포함할 수 있다. 제1의 복수의 입자는 약 2.5μm 이하의 공기역학적 직경을 갖는 입자를 적어도 약 50% 포함할 수 있다. 제1의 복수의 입자는 약 0.85μm 이하의 공기역학적 직경을 갖는 입자를 적어도 약 10% 포함할 수 있다. 제1의 복수의 입자는 약 1 내지 약 4μm 범위의 질량 평균 공기역학적 직경을 가질 수 있다. 제1의 복수의 입자 중 실질적으로 전부는 약 500nm 내지 약 5μm 범위의 공기역학적 직경을 가질 수 있다.
유체 에너지 밀링은 제1의 복수의 입자의 크기를 감소시켜 제2의 복수의 입자를 형성한다. 제2의 복수의 입자는 약 3μm 이하, 또는 2.8μm 이하의 공기역학적 직경을 갖는 입자를 적어도 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 98% 포함할 수 있다. 제2의 복수의 입자는 약 1.5μm 이하, 또는 1.35μm 이하의 공기역학적 직경을 갖는 입자를 적어도 약 50% 포함할 수 있다. 제2의 복수의 입자는 약 0.7μm 이하, 또는 0.65μm 이하의 공기역학적 직경을 갖는 입자를 적어도 약 10% 포함할 수 있다. 제2의 복수의 입자는 약 1 내지 약 2.5μm의 범위의 질량 평균 공기역학적 직경을 가질 수 있다. 제2의 복수의 입자 중 실질적으로 전부는 약 500nm 내지 약 3μm 범위의 공기역학적 직경을 가질 수 있다.
입자 중의 니코틴 성분은 유리 염기 니코틴, 니코틴 염 또는 이들의 조합일 수 있다. 니코틴 성분은 니코틴 또는 니코틴 유리 염기를 산과 혼합함으로써 형성된 니코틴 염일 수 있다. 산은 니코틴 유리 염기에 대한 화학양론적 양의 산일 수 있거나, 또는 화학양론적 과량의 산이 니코틴 유리 염기와 배합될 수 있거나, 또는 화학양론적 과량의 니코틴 유리 염기가 산과 배합될 수 있다. 유리 염기 니코틴은 산을 첨가하지 않고 사용할 수도 있다.
산은 유기 산, 무기 산 또는 루이스 산일 수 있다. 무기 산의 비제한적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 헥사플루오로인산 등이다. 유기 산의 비제한적인 예는 레불린산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산, 프로피온산, 부티르산, 술포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 암소닉산(amsonic), 파모산, 메실산, 아스파르트산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 캄포술폰산, 푸마르산, 이세티온산, 락트산, 뮤식산(mucic), 파라-톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 퓨로산(furoic), 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 피루브산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산 (베실산), 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 갈락투론산 등이다. 루이스 산의 비제한적인 예는 염화 아연 또는 브롬화 아연 (ZnCl2 / ZnBr2)이다. 이들은 니코틴과 반응하여 유기금속 착물을 형성할 수 있다.
유용한 니코틴 염은, 이들에 한정되지는 않지만, 예를 들어, 니코틴 피루브산염, 니코틴 시트르산염, 니코틴 아스파르트산염, 니코틴 락트산염, 니코틴 중주석산염(nicotine bitartrate), 니코틴 살리실산염(nicotine salicylate), 니코틴 푸마르산염(nicotine fumarate), 니코틴 모노-피루브산염(nicotine mono-pyruvate), 니코틴 글루탐산염(nicotine glutamate) 또는 니코틴 염화수소(nicotine hydrochloride)을 포함한다. 바람직한 니코틴 염은 니코틴 락트산염, 니코틴 피루브산염, 니코틴 시트르산염, 니코틴 아스파르트산염 또는 이들의 조합을 포함한다.
(물에 용해된) 복수의 입자의 pH는 약 5 내지 약 9 범위일 수 있다. 바람직하게는 pH는 약 7.0 이상 또는 7.0 내지 9.0의 범위이다. 유기 산이 없는 입자의 경우 pH 9에 도달할 수 있지만, 니코틴 염 형성 시 강산 또는 이산을 사용하면 pH 5.0를 얻을 수 있다.
복수의 입자는 아미노산 또는 펩티드 (바람직하게는 3개 이하의 아미노산으로 이루어짐)를 포함할 수 있다. 아미노산 또는 펩티드는 입자의 접착력을 감소시킬 수 있으며, 형성 또는 후속 조작 동안에 입자의 응집을 완화시키거나 방지할 수 있다. 입자는 자유 유동 물질로 형성될 수 있고 가공, 수송 및 저장 중에 안정적인 상대적 입자 크기 분포를 가질 수 있다.
유용한 아미노산은 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 아미노산은 류신 또는 L-류신과 같은 류신 이성질체이다. 유용한 펩티드는 예를 들어 트리류신을 포함한다.
복수의 입자는 당류를 포함할 수도 있다. 당류는 단순 당류(simple sugar), 단당류(monosaccharide), 이당류(disaccharide) 및 다당류(polysaccharide)를 의미한다. 제한없이, 적합한 당류의 예는 락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로스, 프룩토오스, 덱스트로스, 글루코오스, 말토오스, 만니톨 또는 이들의 조합이다. 바람직한 당류는 트레할로스 또는 만니톨을 포함한다.
복수의 입자는 약 30 중량% 미만의 니코틴을 함유할 수 있다. 복수의 입자는 약 25 중량% 이하의 니코틴 또는 약 15 내지 약 25 중량%의 니코틴을 함유할 수 있다. 복수의 입자는 약 1 내지 약 20 중량%의 니코틴 또는 약 10 내지 약 20 중량%의 니코틴, 또는 약 5 내지 15 중량%의 니코틴을 함유할 수 있다. 복수의 입자는 약 1 내지 약 10 중량%의 니코틴 또는 약 5 내지 약 10 중량%의 니코틴을 함유할 수 있다.
복수의 입자는 약 1 내지 약 10 중량%의 아미노산을 함유할 수 있다. 복수의 입자는 약 3 내지 약 7 중량%의 아미노산을 함유할 수 있다. 복수의 입자는 약 5 중량%의 아미노산을 함유할 수 있다. 아미노산, 예를 들어 특히 L-류신을 입자에 첨가하면 가공 표면에 대한 응집 또는 접착이 감소될 수 있다.
복수의 입자는 약 60 내지 약 95 중량%의 당류를 함유할 수 있다. 복수의 입자는 약 70 내지 약 90 중량%의 당류를 함유할 수 있다.
유용한 니코틴 입자는 류신인 아미노산, 트레할로스인 당류, 및 니코틴 락트산염인 니코틴 염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 내지 약 15 중량% 또는 약 9.5 중량%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 내지 약 7 중량% 또는 약 5 중량%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 1:1일 수 있다.
유용한 니코틴 입자는 류신인 아미노산, 트레할로스인 당류, 및 니코틴 시트르산염인 니코틴 염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 내지 약 15 중량% 또는 약 9.6 중량%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 내지 약 7 중량% 또는 약 5 중량%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 0.25:1일 수 있다.
유용한 니코틴 입자는 류신인 아미노산, 트레할로스인 당류, 및 니코틴 피루브산염인 니코틴 염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 내지 약 15 중량%, 또는 약 9.8 중량%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 내지 약 7 중량% 또는 약 5 중량%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 0.6:1일 수 있다.
유용한 니코틴 입자는 류신인 아미노산, 트레할로스인 당류, 및 니코틴 아스파르트산염인 니코틴 염을 포함한다. 니코틴 함량은 약 5 내지 약 15 중량%, 또는 약 9.3 중량%일 수 있다. 류신 함량은 약 3 내지 약 7 중량% 또는 약 5 중량%일 수 있다. 산:니코틴의 몰비는 약 0.6:1일 수 있다.
입자는 하기에 의해 형성될 수 있다: (1) 액체 담체 중에 니코틴, 및 선택적으로 당류 및 아미노산 또는 펩티드를 배합해서 액체 혼합물을 형성하는 단계; (2) 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 약 0.5 내지 약 10μm 범위 또는 약 0.5 내지 약 5μm 범위의 크기를 갖는 제1의 복수의 입자를 형성하는 단계; 및 (3) 제1의 복수의 입자를 밀링하여 제2의 복수의 입자를 형성하는 단계. 바람직하게는, 밀링 유닛 작동은 입자의 크기를 감소시키는 유체 에너지 밀링 유닛 작동이다.
분무 건조 후 밀링 (특히 유체 에너지 밀링)에 의해 니코틴을 포함하고 있는 입자를 제조하는 것은 흡입 경험을 개선시키거나 분무 건조된 니코틴 입자 흡입과 연관되는 인지된 불쾌감 또는 기침 반사를 완화 또는 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 아래의 실시예들은 분무 건조 및 추가로 밀링된 니코틴 입자 (멘톨과 같은 기침 억제제가 없음)의 흡입 동안 인지된 느낌이 5% 멘톨 기침 억제제가 있는 분무 건조 및 비-밀링 니코틴 입자에 비해 유리하다는 것을 설명한다.
복수의 입자는 기침 억제제 물질이 없을 수 있다. 복수의 니코틴 입자는 (멘톨과 같은) 기침 억제제를 5 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만으로 포함하거나, (멘톨과 같은) 기침 억제제를 함유하지 않을 수 있다.
액체 담체는 예를 들어 물일 수 있다. 액체 혼합물은 유동성이다. 액체 혼합물은 제1의 복수의 입자를 형성하기 위해 미립자화 또는 분무기 노즐을 통해 유동하도록 구성되어 있다. 이어서, 제1의 복수의 입자는 유체 에너지 밀링되어 본원에 설명된 제2의 복수의 입자의 정확한 크기 분포를 형성한다.
본원에 설명된 복수의 입자는 건조 분말 조성물을 형성할 수 있고 소비를 위해 포장될 수 있다. 본원에 설명된 입자는 건조 분말 조성물을 형성할 수 있고, 흡입 전달 소비재 요소에 포장되거나 흡입 전달 소비재 요소 내에 함유될 수 있다. 흡입 전달 소비재 요소는 예를 들어 캡슐일 수 있다. 캡슐은 건조 분말 흡입기와 같은, 흡입 장치에 배치될 수 있다. 흡입 장치는 캡슐을 관통할 수 있으며 입자는 소비자의 폐에 전달하기 위해 흡입 공기에 연행될 수 있다.
본원에 설명된 복수의 입자 또는 건조 분말 조성물 및 흡입 전달 소비재 요소는 담체 입자가 없거나 담체 입자가 실질적으로 없을 수 있다. 본원에 설명된 복수의 입자 및 흡입 전달 소비재 요소는 약 20μm 초과, 또는 약 50μm 초과, 또는 약 100μm 초과의 입자가 없거나 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 설명된 복수의 입자는 제품 손실 감소 결과를 가져올 수 있는 (종래의 니코틴 입자에 비해) 감소된 온도에서 가공될 수 있다. 분무 건조 입구 온도 및 출구 온도는 감소될 수 있다. 분무 건조 미립자화 압력은 약 3 내지 약 7 바, 또는 4 내지 약 6 바, 또는 약 5 바의 범위일 수 있다.
분무 건조 입구 온도는 약 140℃ 이하, 또는 약 135℃ 이하, 또는 약 130℃ 이하, 또는 약 100℃ 내지 약 150℃ 범위, 또는 약 110℃ 내지 약 140℃, 또는 약 125℃ 내지 약 135℃의 범위일 수 있다. 분무 건조 출구 온도는 약 100℃ 이하, 또는 약 95℃ 이하, 또는 약 90℃ 이하, 약 85℃ 이하, 또는 약 80℃ 이하, 또는 약 30 내지 약 90℃의 범위, 또는 약 40 내지 약 90℃의 범위, 또는 약 50 내지 약 85℃의 범위일 수 있다.
제2의 복수의 입자는 분무 건조 유닛 작동에 의해 형성된 제1의 복수의 입자를 유체 에너지 밀링하여 형성될 수 있다. 제1의 복수의 입자는 제1의 복수의 입자를 서로 충돌시켜 제2의 복수의 입자 또는 입자들을 형성하는 것에 의하여 유체 에너지 밀로 가공될 수 있다.
제1의 복수의 입자 (분무 건조 공정에 의해 형성됨)는 약 50℃ 이하, 또는 약 40℃ 이하, 또는 약 30℃ 이하, 약 20℃ 이하, 약 10℃ 이하, 또는 약 -20 내지 약 40℃ 범위, 또는 약 -10 내지 약 30℃ 범위, 또는 약 0 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 유체 에너지 밀링될 수 있다.
유체 에너지 밀링에 의한 입자 크기의 감소는 저온에서의 유체 에너지 밀링에 의해 증가될 수 있다. 입자는 저온에서 더 부서지기 쉬운 경향이 있고, 따라서 더 쉽게 균열할 수 있어서 밀링된 입자들이 저온에서 더 작아지는 경향이 있다. 제1의 복수의 입자 (분무 건조 공정에 의해 형성됨)는 실온 아래 온도, 바람직하게는 약 20℃ 아래 온도, 또는 약 10℃ 아래 온도, 또는 약 0℃ 아래 온도에서 유체 에너지 밀링될 수 있다.
유체 에너지 밀링은 약 0.1 내지 약 12 바의 밀링 또는 그라인딩 압력에서 수행될 수 있다. 압력을 변화시키면 입자 크기 감소량을 제어할 수 있다. 밀링 압력은 약 1 내지 약 7 바, 또는 약 2 내지 약 6 바, 또는 약 3 내지 약 5 바, 또는 약 4 바의 범위일 수 있다. 입자 공급 압력은 밀링 압력보다 클 수 있습니다. 공급 압력은 약 5 내지 약 13 바, 또는 약 5 내지 약 10 바, 또는 약 6 내지 약 8 바, 또는 약 7 바일 수 있다.
유체 에너지 밀링은 서로 다른 압력에서 밀링의 유익한 효과를 결합하기 위해, 2 단계 이상으로 수행될 수 있다. 다수 단계를 사용하면 특정 흡입기 장치에 적합하거나 폐의 특정 부분을 표적으로 하기 위해 유체 에너지 밀링된 입자의 특성을 조정할 수 있게 할 수 있다.
첨가제 물질은 제1의 복수의 입자와 배합되어 유체 에너지 밀에서 가공될 수 있다. 첨가제 물질을 제1의 복수의 입자와 배합하는 것은 "공동-제트 또는 공동-유체 에너지" 밀링으로 지칭될 수 있다. 첨가제는 밀링 압력에 따라, 입자를 코팅할 수 있다.
유체 에너지 밀은 유용한 형태의 유체 에너지 밀일 수 있다. 유용한 유체 에너지 밀은 예를 들어 Atritor M3 스파이럴 제트 밀, AS50 스파이럴 제트 밀, MC50 Hosakawa Microniser, 기타 스파이럴 제트 밀, 팬케이크 제트 밀 또는 대향된 유체 베드 제트 밀을 포함한다. 유체 에너지 밀의 공급 속도는 밀의 크기에 따라 달라질 것이다. 소형 스파이럴 제트 밀은 예를 들어, 분당 약 1 내지 약 4 g의 공급 속도를 사용할 수 있는 반면, 공업용 규모의 밀은 시간당 킬로그램의 공급 속도를 가질 것이다. 아래의 실시예들은 Atritor M3 스파이럴 제트 밀을 사용한다. 이 유체 에너지 밀은 약 90% 초과의 제품 수율 또는 약 10% 미만의 제품 손실로 제공된다.
유체 제트 밀링된 입자의 특성은, 유체 제트 밀링 유닛 작동을 변경함으로써 어느 정도, 맞춰지거나 조정될 수 있다. 예를 들어, 유체 제트 밀에서 사용되는 제트의 수를 변경하거나, 이들의 배향, 즉 이들이 위치하는 각도를 조정하여 입자 크기 감소 정도를 조정할 수 있다.
본원에서 사용되는 모든 과학적 및 기술적 용어는 달리 특정되지 않는 한 당업계에서 공통적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본원에서 제공된 정의는 본원에서 빈번하게 사용되는 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 그 내용을 명확하게 달리 기술하지 않는 한, 복수의 대상물을 갖는 구현예를 포함하고 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 그 내용을 명확하게 달리 기술하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다. 용어 "및/또는"은 열거된 요소들 중 하나 또는 전부, 또는 열거된 요소들 중 임의의 2개 이상의 조합을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "갖다", "갖는", "포함하다", "포함하는", "이루어지다", "이루어지는" 등은 개방형의 의미로 사용되며, 일반적으로 "포함하지만, 이에 제한되지 않는" 것을 의미한다. "~로 본질적으로 이루어지는", "~로 이루어지는" 등은 "이루어지는" 등에 포함되는 것임이 이해될 것이다.
단어 "바람직한" 및 "바람직하게"는 특정한 상황 하에서 특정한 이득을 제공할 수 있는 본 발명의 구현예를 지칭한다. 그러나, 다른 구현예 또한 동일하거나 다른 상황 하에서 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 구현예의 설명은 다른 구현예가 유용하지 않음을 암시하는 것이 아니며, 청구항을 포함하는 본 개시 내용의 범위로부터 다른 구현예를 배제하도록 의도되지 않는다.
도 1은 입자(135)를 형성하는 예시적인 방법(100)의 개략적인 흐름도이다.
상기 방법(100)은 블록 110에서 액체 담체 중에서 니코틴(102), 당류(104) 및 아미노산 또는 펩티드(106)를 배합해서 액체 혼합물(115)을 형성하는 단계를 포함하고 있다. 그런 다음, 블록 120에서, 액체 혼합물(115)은 분무 건조되어 제1의 복수의 입자(125)를 형성한다. 그런 다음, 블록 130에서 제1의 복수의 입자(125)가 밀링되어 (예를 들어, 유체 에너지 밀링됨) 제2의 복수의 입자(135)를 형성한다.
모든 실시예 (표 3의 실시예를 제외함)는 물 중에 니코틴 염기와 산을 (특정 비율로)에 배합하여 안정적인 니코틴 염 용액을 형성하여 제형화한다. 그런 다음 당류와 아미노산 (류신)을 니코틴 염 용액과 배합하여 액체 혼합물을 형성한다. 그런 다음 액체 혼합물을 분무하고 건조시켜 건조 분말 조성물을 형성하기 위해 수집되는 건조 분말을 형성한다.
표 3의 실시예는 니코틴 유리 염기와 당류 및 아미노산 (류신)을 배합하여 액체 혼합물을 형성하여 제형화한다. 그런 다음 액체 혼합물을 분무하고 건조시켜 건조 분말 조성물을 형성하기 위해 수집되는 건조 분말을 형성한다.
분무 건조기는 Buchi B-290 분무 건조기 (미국 델라웨어주의 Buchi Corp.로부터 입수가능함)였다. 액체 혼합물을 5 바의 미립자화 압력에서 2 ml/분의 유속으로 분무 건조기에 제공하였다. 트레할로스를 이용한 실시예들에서는 출구 온도가 약 80℃였다. 아래 표 1은 락트산 니코틴 분말 제형을 기술하고 있다. 아래 표 2는 피루브산 니코틴 분말 제형을 기술하고 있다. 아래 표 3은 산 부재 니코틴 분말 제형을 기술하고 있다. 표 4는 다양한 실시예의 입자 크기 분포를 보고한다.
락트산 니코틴 분말 제형

실시예
제형
분말 용액의 pH

코멘트

L1

10% 니코틴, 락트산 (1:1), 85% 트레할로스
7.3
소량의 분말이 분무 건조기 표면에 접착함

L2

15% 니코틴, 락트산 (1:1), 77% 트레할로스
7.0
소량의 분말이 분무 건조기 표면에 접착함

L3

10% 니코틴, 락트산 (1:1), 80% 트레할로스, 5% 류신
7.5
자유 유동 분말 - 접착 없음

L4

15% 니코틴, 락트산 (1:1), 72% 트레할로스, 5% 류신

7.1
자유 유동 분말 - 접착 없음

L5

20% 니코틴, 락트산 (1:1), 64% 트레할로스, 5% 류신
--
자유 유동 분말 - 접착 없음
피루브산 니코틴 분말 제형

실시예
제형
분말 용액의 pH

코멘트

P1

10% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 87% 트레할로스
7.5
분말이 분무 건조기 표면에 접착됨, 응집성 분말

P2

15% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 80% 트레할로스
7.8
응집성 분말, 일부 정전기

P3

10% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 82% 트레할로스, 5% 류신
7.7
자유 유동 분말 - 접착 없음, 일부 정전기

P4

15% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 75% 트레할로스, 5% 류신
7.8
자유 유동 분말 - 접착 없음

P5

20% 니코틴, 피루브산 (0.6:1), 68% 트레할로스, 5% 류신
7.7
자유 유동 분말 - 접착 없음
산 부재 니코틴 분말 제형

실시예
제형
분말 용액의 pH

코멘트

N1
10% 니코틴, 90% 트레할로스
9.3
일부 분말이 분무 건조기 표면에 접착함

N2
15% 니코틴, 85% 트레할로스
9.5
일부 분말이 분무 건조기 표면에 접착함

N3
10% 니코틴, 85% 트레할로스, 5% 류신
8.6
자유 유동 분말 - 접착 없음, 일부 정전기

N4
15% 니코틴, 80% 트레할로스, 5% 류신
8.7
자유 유동 분말 - 접착 없음

N5
20% 니코틴, 75% 트레할로스, 5% 류신
8.8
자유 유동 분말 - 접착 없음
입자 크기 분포 - μm 단위로 보고됨

실시예

X 10
X 50
X 90
VMD

L1

0.65
1.43
3.54
1.81

L2

0.68
1.62
3.75
1.97

L3

0.76
1.89
3.86
2.14

L4

0.92
2.14
3.99
2.35

L5

0.78
1.95
3.90
2.19

P1

0.67
1.54
3.47
1.85

P2

0.67
1.53
3.54
1.86

P3

0.66
1.48
3.54
1.84

P4

0.72
1.78
3.79
2.06

P4

0.65
1.43
3.54
1.81

N1

0.68
1.62
3.75
1.97

N2

0.76
1.89
3.86
2.14

N3

0.92
2.14
3.99
2.35

N4

0.78
1.95
3.90
2.19

N5

0.67
1.54
3.47
1.85
X10은 입자의 10%가 부피 기준으로, 이 크기보다 작은 입자의 크기를 의미한다.
X50은 입자의 50%가 부피 기준으로, 이 크기보다 작은 입자의 크기를 의미한다.
X90은 입자의 90%가 부피 기준으로, 이 크기보다 작은 입자의 크기를 의미한다.
VMD는 부피 평균 직경을 의미한다.
본원에 설명된 입자 크기 분포는 Sympatec 레이저 사이징, Andersen Cascade Impactation 및 주사 전자 현미경에 의해 결정되었다.
추가 제형

실시예

제형
X 10
X 50
X 90
VMD
MMAD

1

10% 니코틴, 락트산 (1:1),
80% 트레할로스, 5% 류신
0.92
2.17
4.15
2.4
3.8

2

10% 니코틴, 피루브산 (1:0.6),
82% 트레할로스, 5% 류신
1.04
2.56
5.08
2.9
4.0

3

10% 니코틴, 시트르산 (1:0.25),
82% 트레할로스, 5% 류신
0.81
2.34
5.48
2.8
3.5

4

10% 니코틴, 아스파르트산 (1:0.6),
80% 트레할로스, 5% 류신
0.82
2.24
4.96
2.6
4.2
유체 에너지 밀링 실시예
하기의 실시예들은 전술한 바와 같이 제형화된다. 실시예 5는 에탄올에 용해되고 액체 혼합물에 첨가된 5 중량% 멘톨을 포함하고 있다. 실시예 6은 멘톨이 없다.
액체 혼합물은 분무 건조기로 분무되고 건조되어 건조 입자를 형성한 다음 건조 분말 조성물을 형성하기 위해 유체 에너지 밀링된다.
분무 건조기는 Buchi B-290 분무 건조기 (미국 델라웨어주의 Buchi Corp.로부터 입수가능함)였다. 액체 혼합물을 5 바의 미립자화 압력에서 2 ml/분의 유속으로 분무 건조기에 제공하였다. 트레할로스를 이용한 실시예들에서는 출구 온도가 약 80℃였다.
유체 에너지 밀은 Atritor M3 유체 에너지 밀 (영국 Atritor Limited에서 입수가능함)이었다. 밀에 대한 공급 속도는 실온에서, 약 7 바의 압력 및 약 4 바의 밀링 압력에서 압축 공기 구동 벤처 공급을 사용하여, 분당 약 3 그램이었다. 실시예 5를 밀링하여 실시예 5M을 만들고 실시예 6을 밀링하여 실시예 6M을 생성하였다.
니코틴 분말 제형

실시예

제형
분말 용액의 pH

5

5% 니코틴, 락트산 (1:1),
82% 트레할로스, 5% 류신, 5% 멘톨
7.3

6

5% 니코틴, 락트산 (1:1),
82% 트레할로스, 5% 류신
7.2
이어서 실시예 5 및 실시예 6은 전술한 바와 같이 유체 에너지 밀링된다. 유체 에너지 밀링 이전에 실시예 6은 52%의 호흡 가능한 입자 분율을 가졌다 (흡입 중에 폐에 도달할 수 있음). 유체 에너지 밀링 이후에 실시예 6M은 호흡 가능한 입자 분율이 70%이었다 (흡입 중에 폐에 도달할 수 있음).
유체 에너지 밀링 전후의 입자 크기

실시예

MMAD

5

3.24

6

3.74

5M

2.16

6M

2.54
표 8은 분무 건조 및 유체 에너지 밀링 직후 (t=0) 및 7일후 (t=7) 입자 크기 분포를 보고한다. 보관 조건은 7일 동안 40℃, 상대 습도 (RH) 75%였다.

실시예

X 10
X 50
X 90
VMD
수분 함량

5 t=0

0.74
1.79
3.61
2.02
2.59

5 t=7

0.74
1.80
3.66
2.05
2.32

5M t=0

0.62
1.14
2.32
1.33
2.32

5M t=7

0.62
1.19
2.50
1.14
2.98

6 t=0

0.82
2.03
4.03
2.27
2.77

6 t=7

0.80
2.03
4.05
2.27
3.02

6M t=0

0.65
1.34
2.80
1.56
2.94

6M t=7

0.64
1.32
2.80
1.56
2.99
전문가 패널 테스트를 실시예 5 및 실시예 6 및 실시예 6M에 대해 수행했다. 실시예 6M 및 실시예 5는 실시예 6과 비교하여 인지된 흡입 느낌이 실질적으로 동일하다고 간주되었다.

Claims (15)

  1. 니코틴을 액체 담체와 배합해서 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1의 복수의 입자를 형성하는 단계; 및
    상기 제1의 복수의 니코틴 입자를 밀링하여 제2의 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 배합 단계는 당류 및 상기 니코틴을 상기 액체 담체와 배합해서 상기 액체 혼합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 배합 단계는 아미노산 및 상기 니코틴을 상기 액체 담체와 배합해서 상기 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 염인 것인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀링 단계는 유체 에너지 밀링을 포함하고 상기 유체 에너지 밀링은 상기 제2의 복수의 입자의 질량 평균 공기역학적 직경에 대한 상기 제1의 복수의 입자의 질량 평균 공기역학적 직경을 약 1.2:1 내지 약 5:1의 비율로 감소시키는 것인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분무 건조 단계는 상기 입자의 부피 기준 약 90%가 약 4.5μm 이하의 입자 크기를 가지며, 상기 입자의 부피 기준 약 50%가 약 2.5μm 미만의 입자 크기를 가지고, 상기 입자의 부피 기준 약 10%가 약 0.85μm 미만의 입자 크기를 갖는, 제1의 복수의 니코틴 입자를 형성하는 것인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀링 단계는 상기 입자의 부피 기준 약 90%가 약 3.0μm 미만의 입자 크기를 가지며, 상기 입자의 부피 기준 약 50%가 약 1.5μm 미만의 입자 크기를 가지고, 상기 입자의 부피 기준 약 10%가 약 0.7μm 미만의 입자 크기를 갖는, 제2의 복수의 니코틴 입자를 형성하는 것인, 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 락트산염, 니코틴 피루브산염, 니코틴 시트르산염, 또는 니코틴 아스파르트산염을 포함하고 상기 당류는 트레할로스인 것인, 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 락트산염, 니코틴 피루브산염, 니코틴 시트르산염, 니코틴 아스파르트산염을 포함하고 상기 아미노산은 류신을 포함하는 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2의 복수의 입자를 흡입 전달 소비재 요소에 포장하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  11. 건조 분말 조성물로서,
    니코틴, 당류 및 아미노산으로 형성된 복수의 입자를 포함하고, 여기서 상기 입자의 부피 기준 약 90%가 약 2.8μm 미만의 입자 크기를 가지며, 상기 입자의 부피 기준 약 50%가 약 1.35μm 미만의 입자 크기를 가지고, 상기 입자의 부피 기준 약 10%가 약 0.65μm 미만의 입자 크기를 갖는 것인, 건조 분말 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 니코틴은 니코틴 락트산염, 니코틴 피루브산염, 니코틴 시트르산염, 니코틴 아스파르트산염을 포함하고 상기 당류는 트레할로스를 포함하고 상기 아미노산은 류신을 포함하는 것인, 건조 분말 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 약 5 내지 약 15 중량% 니코틴을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 중량% 내지 약 95 중량% 당류, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 아미노산을 포함하는, 건조 분말 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물을 함유하는 흡입 전달 소비재 요소.
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