CN109310623A - 尼古丁颗粒 - Google Patents
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Abstract
一种方法包括将尼古丁与液体载体合并以形成液体混合物以及将所述液体混合物喷雾干燥以形成第一多个颗粒。然后研磨所述第一多个颗粒以形成第二多个颗粒。
Description
技术领域
本公开涉及适合吸入的尼古丁颗粒。尼古丁颗粒通过喷雾干燥形成后再进行研磨。
背景技术
干燥粉末吸入器(DPI)已为人所知且用于治疗呼吸道疾病，其通过将包含药物活性化合物的干燥粉末以气溶胶形式通过吸入而递送至患者的呼吸道。在药物干燥粉末中，活性药物成分(API)通常在如乳糖等较大载体颗粒的表面上聚结。DPI的操作机构复杂以确保这类聚结物在API被吸入肺中之前分散、裂解或解聚。
在吸入时以常规吸烟方式吸入或气流速率范围内的气流速率可能难以将尼古丁颗粒递送至肺部。尼古丁颗粒可能具有聚结并粘附到吸入器或处理表面的倾向，尤其是尼古丁颗粒尺寸减小时。MMAD小于约10微米的尼古丁颗粒因较高的表面积与体积比而具有在热力学上越来越不稳定的倾向，这导致表面自由能随着这种粒度减小而增加，并因此增加了颗粒聚结的倾向和聚结的强度。形成尼古丁颗粒可能困难且成本高。
尼古丁颗粒在吸入时可能具有刺激性，并可能引起咳嗽反射。已将如薄荷醇等止咳剂添加到尼古丁颗粒组合物中。这些止咳剂可能具有使尼古丁颗粒聚结并引起组合物粘着的倾向。这可能导致尼古丁颗粒组合物的处理和存储问题。
希望提供在吸入时可以减少或减轻咳嗽反射并提供增强的吸入体验的尼古丁颗粒。希望尼古丁颗粒容易形成和处理，并且展现稳定的粒度分布。可能期望尼古丁颗粒不含止咳剂材料。
发明内容
尼古丁颗粒可以通过将液体混合物喷雾干燥以形成第一多个颗粒而形成。液体混合物包含尼古丁。液体混合物还可以包含糖，或氨基酸，或糖和氨基酸。液体混合物可以包含含有2或3个氨基酸的短肽。然后将第一多个颗粒研磨以形成第二多个颗粒。
第二多个尼古丁颗粒可以具有的粒度分布为，其中约90％的多个颗粒具有小于约2.8微米的粒度，约50％的多个颗粒具有小于约1.35微米的粒度，并且约10％的第二多个颗粒具有小于约0.65微米的粒度。
优选地，研磨步骤用流体能量研磨机进行。流体能量研磨机可以降低尼古丁颗粒的平均粒度或质量中值空气动力学直径。
有利的是，本文所述的方法利用喷雾干燥器提供可以用流体能量研磨机进一步减小的均质尼古丁颗粒，以实现特定和受控的粒度分布。有利的是，这种方法以成本有效的方式使产品产量最大化。第二多个尼古丁颗粒的最终粒度分布可以随着时间的推移而稳定，并形成流动组合物。第二多个尼古丁颗粒的最终粒度分布足以在常规吸烟方式吸入或空气流速范围内的吸入或空气流速下将尼古丁递送至肺部，以提供增强的吸入体验。
术语“尼古丁”是指任何形式的尼古丁和尼古丁衍生物，包括但不限于游离碱尼古丁、尼古丁盐、或者基质形式的尼古丁和尼古丁衍生物，例如糖基质或有机金属络合物。
术语“氨基酸”是指单个未改性或改性的氨基酸部分，优选地未改性的氨基酸部分。
术语“短肽”是指包含两个或三个氨基酸的肽。
短语“流体能量研磨”是指通过碰撞颗粒流减小粒度。流体能量研磨包括空气喷射研磨或喷射研磨。
除非另有说明，否则短语“多个颗粒”是指第一多个颗粒、第二多个颗粒、或者第一多个颗粒和第二多个颗粒。
本文所述的颗粒的尺寸优选地是指颗粒的空气动力学直径。粉末系统的空气动力学直径优选用阶式撞击取样器(cascade impactor)测量。术语“MMAD”是指质量中值空气动力学直径。
本公开涉及适合吸入的尼古丁颗粒及其形成方法。这些尼古丁颗粒可以提供温和或平滑的吸入，而不会引起咳嗽反射或能最小化咳嗽反射。尼古丁颗粒可以通过将液体混合物喷雾干燥以形成第一多个颗粒而形成。液体混合物包含尼古丁。液体混合物还可以包含糖，或氨基酸，或糖和氨基酸。将液体混合物喷雾干燥可以形成均质的第一多个颗粒。然后，可以研磨第一多个颗粒(优选地用流体能量研磨机研磨)以形成与第一多个颗粒的粒度分布相比粒度分布降低的第二多个颗粒。第二多个尼古丁颗粒可以具有的粒度分布为，其中约90％(按体积)的多个颗粒具有小于约2.8微米的粒度，约50％的多个颗粒具有小于约1.35微米的粒度，并且约10％的第二多个颗粒具有小于约0.65微米的粒度。与本文所述的粒度分布相关的百分比是基于颗粒体积(按体积百分比)。可以从这些尼古丁颗粒形成干燥粉末组合物。吸入递送可消耗元件可以包含本文所述的尼古丁颗粒或干燥粉末组合物。
喷雾干燥然后研磨(优选地用流体能量研磨机研磨)的组合有利地提供了可流动的、具有特定受控且稳定的粒度分布且提供增强的吸入体验的尼古丁颗粒。喷雾干燥形成具有第一粒度分布的第一多个颗粒。有利的是，研磨或流体能量研磨降低了颗粒的平均粒度。研磨或流体能量研磨利用第一多个颗粒，并形成具有第二粒度分布的第二多个颗粒。与第一粒度分布相比，第二粒度分布优选地减小。
尼古丁可以溶解在液体载体中以形成液体混合物。糖可以溶解在液体载体中以形成液体混合物。氨基酸可以溶解在液体载体中以形成液体混合物。短肽可以溶解在液体载体中以形成液体混合物。
喷雾干燥使用喷雾或雾化喷嘴来雾化液体混合物(在压力下)并从液体混合物中蒸发液体载体。所得干燥颗粒可以是在设计的粒度分布内形成的球状物。
流体能量研磨是尺寸减小单元操作，其使用携带颗粒的碰撞流体流(例如气体或压缩气体或空气)。碰撞的流体流提供颗粒与颗粒的冲击以促进尺寸减小。在流体能量研磨机中通常没有移动部件，并且通常在尺寸减小期间没有机械力作用在颗粒上。
流体能量或喷射研磨机通常能将固体减小到低微米到亚微米范围的粒度。尺寸减小能量通常由来自水平碾磨空气喷嘴的气流产生。通常，由气流产生的流化床中的颗粒朝向研磨机的中心加速，与较慢移动的颗粒或沿不同方向移动的颗粒碰撞。气流和其中携带的颗粒通常产生剧烈的湍流，并且当颗粒彼此碰撞时，它们的尺寸减小。
第二多个颗粒可以通过流体能量研磨或与夹带的尼古丁颗粒碰撞空气流而形成。优选地，碰撞气流的颗粒组合物基本上类似且均匀。相比于仅喷雾干燥的尼古丁颗粒，流体能量研磨可以增加可吸入的尼古丁颗粒(可以到达肺部的颗粒)的量。流体能量研磨可以将此量增加至少约10％或至少约20％或至少30％。
流体能量研磨步骤可以将粒度或平均粒度或粒度分布减小约10％或更多，或约20％或更多。较大的颗粒可以比相同粒度分布的较小颗粒减小更多的量。例如，90％尺寸阈值可以减小(从第一粒度分布90％阈值到第二粒度分布90％阈值)约10％或更多，或约20％或更多，或约30％或更多，或者在约10％至约40％、或约20％至约40％的范围内。
流体能量研磨步骤可以将第一多个颗粒的质量中值空气动力学直径按照约1.1:1至约10:1，或约1.2:1至约5:1，或约1.2:1至约3.6:1，或约1.5:1至约3:1，或约3:1，或约2:1的比率减小至第二多个颗粒的质量中值空气动力学直径。
优选地，第一多个颗粒的质量中值空气动力学直径按照约1.1:1至约10:1之间，或约1.2:1至约5:1之间，或约1.2:1至约3.6:1之间，或约1.5:1至约3:1之间，或约3:1，或约2:1的比率减小至第二多个颗粒的质量中值空气动力学直径。
第一多个颗粒可以包括约90％、或约95％、或约98％的空气动力学直径为约4.5微米或更小的颗粒。第一多个颗粒可以包括至少约50％的空气动力学直径为约2.5微米或更小的颗粒。第一多个颗粒可以包括至少约10％的空气动力学直径为约0.85微米或更小的颗粒。第一多个颗粒可以具有在约1至约4微米范围内的质量中值空气动力学直径。基本上所有的第一多个颗粒可以具有在约500纳米至约5微米范围内的空气动力学直径。
流体能量研磨减小第一多个颗粒的尺寸以形成第二多个颗粒。第二多个颗粒可以包括至少约90％、或约95％、或约98％的空气动力学直径为约3微米或更小或2.8微米或更小的颗粒。第二多个颗粒可以包括至少约50％的空气动力学直径为约1.5微米或更小或1.35微米或更小的颗粒。第二多个颗粒可以包括至少约10％的空气动力学直径为约0.7微米或更小或0.65微米或更小的颗粒。第二多个颗粒可以具有在约1至约2.5微米范围内的质量中值空气动力学直径。基本上所有的第二多个颗粒可以具有在约500纳米至约3微米范围内的空气动力学直径。
颗粒的尼古丁组分可以是游离碱尼古丁、尼古丁盐或其组合。尼古丁组分可以是通过将尼古丁或尼古丁游离碱与酸合并而形成的尼古丁盐。酸可以是与尼古丁游离碱的化学计算量的酸，或者化学计量过量的酸可以与尼古丁游离碱合并，或者化学计量过量的尼古丁游离碱可以与酸合并。可以在不添加酸的情况下使用游离碱尼古丁。
酸可以是有机酸、无机酸或路易斯酸。无机酸的非限制性实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸等。有机酸的非限制性实例是乙酰丙酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、氨芪磺酸、帕莫酸、水杨酸、天冬氨酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、富马酸、羟基乙酸、乳酸、粘酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、丙酮酸、扁桃酸，亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、硬脂酸、磺胺、海藻酸、半乳糖醛酸等。路易斯酸的非限制性实例为氯化锌或溴化锌(ZnCl2/ZnBr2)。这些可以与尼古丁反应以形成有机金属络合物。
适用的尼古丁盐包括但不限于尼古丁丙酮酸盐、尼古丁柠檬酸盐、尼古丁天冬氨酸盐、尼古丁乳酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁水杨酸盐、尼古丁延胡索酸盐、尼古丁单丙酮酸盐、尼古丁谷氨酸盐或尼古丁盐酸盐。优选的尼古丁盐包括尼古丁乳酸盐、尼古丁丙酮酸盐、尼古丁柠檬酸盐、尼古丁天冬氨酸盐或其组合。
多个颗粒(溶于水)的pH值可以在约5至约9范围内。优选地，pH值为约7.0或更高或在7.0至9.0范围内。对于不含有机酸的颗粒，可以达到9的pH值，而当形成尼古丁盐时，可以使用强酸或二酸获得5.0的pH值。
多个颗粒可以包括氨基酸或肽(优选地由三个或更少的氨基酸形成)。氨基酸或肽可以降低颗粒的粘附力，并减轻或防止颗粒在形成或后续处理期间聚结。颗粒可以是游离流动材料的形式，并且在加工、运输和存储期间可以具有稳定的相对粒度分布。
可用的氨基酸可以包括亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合。一种优选的氨基酸是亮氨酸或亮氨酸异构体，例如L-亮氨酸。有用的肽包括例如三亮氨酸。
多个颗粒可以包括糖。糖是指简单的糖、单糖、二糖和多糖非限制性地，合适的糖的实例是乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇或其组合。优选糖包括海藻糖或甘露醇。
多个颗粒可以含有少于约30重量％的尼古丁。多个颗粒可以含有约25重量％或更少的尼古丁或约15重量％至约25重量％的尼古丁。多个颗粒可以含有约1重量％至约20重量％的尼古丁或约10重量％至约20重量％的尼古丁，或约5至15重量％的尼古丁。多个颗粒可以含有约1重量％至约10重量％的尼古丁或约5至约10重量％的尼古丁。
多个颗粒可以含有约1重量％至约10重量％的氨基酸。多个颗粒可以含有约3重量％至约7重量％的氨基酸。多个颗粒可以含有约5重量％的氨基酸。向颗粒添加氨基酸、特别是L-亮氨酸可减少对加工表面的附聚或粘附。
多个颗粒可以含有约60重量％至约95重量％的糖。多个颗粒可以含有约70重量％至约90重量％的糖。
可用的尼古丁颗粒包括氨基酸为亮氨酸、糖为海藻糖，以及尼古丁盐为尼古丁乳酸盐。尼古丁含量可为约5重量％至约15重量％或约9.5重量％。亮氨酸含量可为约3重量％至约7重量％或约5重量％。酸与尼古丁的摩尔比可为约1:1。
可用的尼古丁颗粒包括氨基酸为亮氨酸、糖为海藻糖，以及尼古丁盐为尼古丁柠檬酸盐。尼古丁含量可为约5重量％至约15重量％或约9.6重量％。亮氨酸含量可为约3重量％至约7重量％或约5重量％。酸与尼古丁的摩尔比可为约0.25:1。
可用的尼古丁颗粒包括氨基酸为亮氨酸、糖为海藻糖，以及尼古丁盐为尼古丁丙酮酸盐。尼古丁含量可为约5重量％至约15重量％或约9.8重量％。亮氨酸含量可为约3重量％至约7重量％或约5重量％。酸与尼古丁的摩尔比可为约0.6:1。
可用的尼古丁颗粒包括氨基酸为亮氨酸、糖为海藻糖，以及尼古丁盐为尼古丁天冬氨酸盐。尼古丁含量可为约5重量％至约15重量％或约9.3重量％。亮氨酸含量可为约3重量％至约7重量％或约5重量％。酸与尼古丁的摩尔比可为约0.6:1。
颗粒可以如下形成：(1)将尼古丁和任选存在的糖和氨基酸或肽在液体载体中合并以形成液体混合物；(2)将液体混合物喷雾干燥以形成尺寸在约0.5至约10微米范围内或在约0.5至约5微米范围内的第一多个颗粒；以及(3)研磨第一多个颗粒以形成第二多个颗粒。优选的是，研磨单元操作是减小颗粒尺寸的流体能量研磨单元操作。
已经发现，通过喷雾干燥、然后研磨(尤其是流体能量研磨)制备包含尼古丁的颗粒可以改善吸入体验，或减轻或减少与吸入喷雾干燥的尼古丁颗粒相关的感知粗糙感或咳嗽反射。以下实例说明在喷雾干燥和进一步研磨的尼古丁颗粒(不含薄荷醇等止咳剂)吸入期间感觉到的感觉优于具有5％薄荷醇止咳剂的喷雾干燥且未研磨的尼古丁颗粒。
多个颗粒可不含止咳剂材料。多个尼古丁颗粒可以包含小于5重量％、或小于1重量％、或小于0.1重量％的止咳剂(例如薄荷醇)，或不含止咳剂(例如薄荷醇)。
液体载体可以是例如水。液体混合物可流动。液体混合物被配置成流过雾化或雾化器喷嘴以形成第一多个颗粒。然后，第一多个颗粒经过流体能量研磨以形成第二多个颗粒的精确粒度分布，如本文所述。
本文所述的多个颗粒可以形成干燥粉末组合物，并且经过包装用于消费。本文所述的颗粒可以形成干燥粉末组合物，并且包装在吸入递送可消耗元件中，或包含在吸入递送可消耗元件内。吸入递送可消耗元件可以是例如胶囊。胶囊可以安置在吸入装置中，例如干燥粉末吸入器。吸入装置可以刺穿胶囊，并且颗粒可以被吸入空气夹带以递送到消费者的肺部。
本文所述的多个颗粒或干燥粉末组合物和吸入递送可消耗元件可以不含或基本上不含载体颗粒。本文所述的多个颗粒和吸入递送可消耗元件可以不含或基本上不含大于约20微米或大于约50微米或大于约100微米的颗粒。
本文所述的多个颗粒可以降低的(与常规的尼古丁颗粒相比)温度进行处理，这可以使得产物损失减少。可以减少喷雾干燥入口温度和出口温度。喷雾干燥雾化压力可以在约3至约7巴的范围内，或4至约6巴的范围内，或约5巴。
喷雾干燥入口温度可以为约140摄氏度或更低，或约135摄氏度或更低，或约130摄氏度或更低，或在约100至150摄氏度范围内，或在约110至140摄氏度范围内，或在约125至约135摄氏度范围内。喷雾干燥出口温度可以为约100摄氏度或更低，或约95摄氏度或更低，或约90摄氏度或更低，或约85摄氏度或更低，或约80摄氏度或更低，或在约30至90摄氏度范围内，或在约40至90摄氏度范围内，或在约50至约85摄氏度范围内。
第二多个颗粒可以通过流体能量研磨由喷雾干燥单元操作形成的第一多个颗粒而形成。通过使第一多个颗粒彼此碰撞以形成第二多个颗粒，可以用流体能量研磨机处理第一多个颗粒。
第一多个颗粒(通过喷雾干燥过程形成)可以是在约50摄氏度或更低、或约40摄氏度或更低、或约30摄氏度或更低、或约20摄氏度或更低、或约10摄氏度或更低、或在约-20至约40摄氏度范围内、或在约-10至约30摄氏度范围内、或在约0至约30摄氏度范围内的温度下研磨的流体能量。
通过在较低温度下的流体能量研磨可以提高通过流体能量研磨减小粒度。颗粒在较低温度下可能趋向于更脆，因此可能更容易破裂，使得研磨的颗粒在较低温度下趋向于更小。第一多个颗粒(通过喷雾干燥过程形成)可以是在低于室温的温度下研磨的流体能量，优选在低于约20摄氏度、或低于约10摄氏度、或低于约0摄氏度的温度下研磨的流体能量。
流体能量研磨可在约0.1至约12巴之间的研磨或碾磨压力下进行。改变压力允许控制粒度减小的量。研磨压力可在约1至约7巴的范围内，或在约2至约6巴的范围内，在约3至约5巴的范围内，或约4巴。颗粒进给压力可能大于研磨压力。进给压力可在约5至约13巴的范围内，或约5至约10巴的范围内，或约6至约8巴的范围内，或约7巴。
流体能量研磨可以在两个或更多个阶段中进行，以结合在不同压力下研磨的有益效果。。多个步骤的使用可以允许人们定制流体能量研磨颗粒的性质以适合特定的吸入器装置或靶向肺部的特定部分。
添加剂材料可以与第一多个颗粒结合并在流体能量研磨机中加工。将添加剂材料与第一多个颗粒结合可被称为“共喷射或共流体能量”研磨。添加剂可以根据研磨压力涂覆颗粒。
流体能量研磨机可以是任何有用的流体能量研磨机。可用的流体能量研磨机包括例如Atritor M3螺旋喷射研磨机、AS50螺旋喷射研磨机、MC50 Hosakawa Microniser，其它螺旋喷射研磨机、扁平喷射研磨机或对置流化床喷射研磨机。流体能量研磨机的进给速率将取决于研磨机的大小。小型螺旋喷射研磨机可以使用例如每分钟约1至约4g的进给速率，而工业规模的研磨机将具有每小时千克级的进给速率。以下实例使用Atritor M3螺旋喷射研磨机。此流体能量研磨机提供大于约90％的产品产量或小于约10％的产品损失。
流体喷射研磨颗粒的性质可以在一定程度上通过改变流体喷射研磨单元操作来定制或调整。例如，通过改变流体喷射研磨机中使用的喷射器的数量，或通过调整它们的取向，即它们所处的角度，可以调节粒度减小的程度。
除非另外说明，否则本文中用到的所有科学和技术术语均具有所属领域中常用的含义。本文中所提供的定义是为了便于理解本文中频繁使用的某些术语。
如本文中所使用，除非内容另外明确指示，否则单数形式“一”和“所述”涵盖具有复数指代物的实施例。
如本文中所使用，除非内容另外明确指示，否则“或”一般以其包含“和/或”的意义采用。术语“和/或”意味着所列元素中的一个或全部或者所列元素中的任何两个或更多个的组合。
如本文中所使用，“具有”、“包含”、“包括”等等以其开放的意义使用，且一般意味着“包含但不限于”。将理解，“主要由……组成”、“由……组成”等等归入“包括”等等中。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情形下，本发明中可以提供某些益处的实施例。然而，其它实施例在相同或其它情况下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施例的叙述并不暗示其它实施例不适用，并且不希望从包含权利要求的本公开的范围内排除其它实施例。
附图说明
图1是形成颗粒135的示例性方法100的示意性流程图。在框110处，方法100包括在液体载体中合并尼古丁102、糖104以及氨基酸或肽106以形成液体混合物115。然后，在框120处，将液体混合物115喷雾干燥以形成第一多个颗粒125。然后，在框130处研磨第一多个颗粒125(例如，研磨的流体能量)以形成第二多个颗粒135。
具体实施方式
实例
所有实例(表3实例除外)均通过将尼古丁碱和酸在水中(以指定比例)混合以形成稳定的尼古丁盐溶液来配制。然后将糖和氨基酸(亮氨酸)与尼古丁盐溶液合并以形成液体混合物。然后将液体混合物雾化并干燥以形成从干燥粉末组合物收集到的干燥颗粒。
表3的实例通过将尼古丁游离碱与糖和氨基酸(亮氨酸)合并以形成液体混合物来配制。然后将液体混合物雾化并干燥以形成从干燥粉末组合物收集到的干燥颗粒。
喷雾干燥器是Buchi B-290喷雾干燥器(可以从Buchi Corp.，DE，USA购得)。将液体混合物在5巴雾化压力下以2ml/min的流速提供给喷雾干燥器。对于利用海藻糖的实例，出口温度为约80摄氏度。下表1描述乳酸尼古丁粉末配方。下表2描述丙酮酸尼古丁粉末配方。下表3描述无酸尼古丁粉末配方。表4报告各种实例的粒度分布。
表1-乳酸尼古丁粉末配方
表2-丙酮酸尼古丁粉末配方
表3-无酸性尼古丁粉末配方
表4–粒度分布–以微米报告
| 实例 | X<sub>10</sub> | X<sub>50</sub> | X<sub>90</sub> | VMD |
| L1 | 0.65 | 1.43 | 3.54 | 1.81 |
| L2 | 0.68 | 1.62 | 3.75 | 1.97 |
| L3 | 0.76 | 1.89 | 3.86 | 2.14 |
| L4 | 0.92 | 2.14 | 3.99 | 2.35 |
| L5 | 0.78 | 1.95 | 3.90 | 2.19 |
| P1 | 0.67 | 1.54 | 3.47 | 1.85 |
| P2 | 0.67 | 1.53 | 3.54 | 1.86 |
| P3 | 0.66 | 1.48 | 3.54 | 1.84 |
| P4 | 0.72 | 1.78 | 3.79 | 2.06 |
| P4 | 0.65 | 1.43 | 3.54 | 1.81 |
| N1 | 0.68 | 1.62 | 3.75 | 1.97 |
| N2 | 0.76 | 1.89 | 3.86 | 2.14 |
| N3 | 0.92 | 2.14 | 3.99 | 2.35 |
| N4 | 0.78 | 1.95 | 3.90 | 2.19 |
| N5 | 0.67 | 1.54 | 3.47 | 1.85 |
X10指颗粒的尺寸，其中颗粒中10体积％小于此尺寸。
X50指颗粒的尺寸，其中颗粒中50体积％小于此尺寸。
X90指颗粒的尺寸，其中颗粒中90体积％小于此尺寸。
VMD指体积平均直径。
本文所述的粒径分布由Sympatec激光尺寸、Andersen级联冲击和扫描电子显微镜确定。
表5–其它配方
液体能量研磨实例
以下实例如上所述配制。实例5包括溶于乙醇并添加到液体混合物中的5重量％薄荷醇。实例6不含薄荷醇。
将液体混合物雾化并且用喷雾干燥器干燥，以形成干燥颗粒，接着将所述干燥颗粒进行流体能量研磨以形成干燥粉末组合物。
喷雾干燥器是Buchi B-290喷雾干燥器(可以从Buchi Corp.，DE，USA购得)。将液体混合物在5巴雾化压力下以2ml/min的流速提供给喷雾干燥器。对于利用海藻糖的实例，出口温度为约80摄氏度。
流体能量研磨机是Atritor M3流体能量研磨机(可以从Atritor Limited，英国获得英国)。研磨机的进给速率为每分钟3克，在室温下以约7巴的压力和约4巴的研磨压力使用压缩空气驱动的风险进给。研磨实例5以形成实例5M，并且研磨实例6以形成实例6M。
表6–尼古丁粉末配方
随后如上所述对实例5和实例6进行流体能量研磨。在流体能量研磨之前，实例6具有可吸入颗粒分数52％(吸入期间能够到达肺部)。在流体能量研磨之后，实例6M具有可吸入颗粒分数70％(吸入期间能够到达肺部)。
表7–液体能量研磨前后粒度
| 实例 | MMAD |
| 5 | 3.24 |
| 6 | 3.74 |
| 5M | 2.16 |
| 6M | 2.54 |
表8报告喷雾干燥和流体能量研磨后立即的(t＝0)粒度分布和7天(t＝7)后的粒度分布。存储条件为40摄氏度和75％相对湿度(RH)，持续七天。
表8
对实例5和实例6和实例6M进行专家组测试。与实例6相比，实例6M和实例5被认为在感知吸入感方面基本相同。
Claims (15)
1.一种方法，包括：
将尼古丁与液体载体合并以形成液体混合物；以及
将所述液体混合物喷雾干燥以形成第一多个颗粒；以及
研磨所述第一多个尼古丁颗粒以形成第二多个颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述合并步骤还包括将糖和所述尼古丁与所述液体载体合并以形成所述液体混合物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述合并步骤包括将氨基酸和所述尼古丁与所述液体载体合并以形成所述液体混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述尼古丁是尼古丁盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述研磨步骤包括流体能量研磨，并且所述流体能量研磨将所述第一多个颗粒的质量中值空气动力学直径按照约1.2:1至约5:1的比率减小至所述第二多个颗粒的质量中值空气动力学直径。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述喷雾干燥步骤形成第一多个尼古丁颗粒，所述第一多个尼古丁颗粒包含约90体积％的粒度为约4.5微米或更小的颗粒，和约50体积％的粒度小于约2.5微米的颗粒，以及约10体积％的粒度小于约0.85微米的颗粒。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述研磨步骤形成第二多个尼古丁颗粒，所述第二多个尼古丁颗粒包含约90体积％的粒度小于约3.0微米的颗粒，和约50体积％的粒度小于约1.5微米的颗粒，以及约10体积％的粒度小于约0.7微米的颗粒。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述尼古丁包括尼古丁乳酸盐、尼古丁丙酮酸盐、尼古丁柠檬酸盐或尼古丁天冬氨酸盐，并且所述糖是海藻糖。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述尼古丁包括尼古丁乳酸盐、尼古丁丙酮酸盐、尼古丁柠檬酸盐、尼古丁天冬氨酸盐，并且所述氨基酸包括亮氨酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括将所述第二多个颗粒包装在吸入递送可消耗元件中。
11.一种干燥粉末组合物，包括：
由尼古丁、糖和氨基酸形成的多个颗粒，其中所述颗粒中约90体积％具有小于约2.8微米的粒度，并且所述颗粒中约50体积％具有小于约1.35微米的粒度，并且所述颗粒中约10体积％具有小于约0.65微米的粒度。
12.根据权利要求11所述的干燥粉末组合物，其中所述尼古丁包括尼古丁乳酸盐、尼古丁丙酮酸盐、尼古丁柠檬酸盐、尼古丁天冬氨酸盐，并且所述糖包括海藻糖，并且所述氨基酸包括亮氨酸。
13.根据权利要求11或12所述的干燥粉末组合物，包括约5至约15重量％的尼古丁。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的干燥粉末组合物，包括约60重量％至约95重量％的糖以及约1重量％至约10重量％的氨基酸。
15.一种吸入递送可消耗元件，其含有根据权利要求11至14中任一项所述的干燥粉末组合物。
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| JP2023529411A (ja) * | 2020-06-15 | 2023-07-10 | フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム | アナタビン粉末組成物 |
| WO2022049488A1 (en) * | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Philip Morris Products S.A. | Spray dried low hygroscopicity active powder compositions |
| US20220313678A1 (en) * | 2021-04-06 | 2022-10-06 | Altria Client Services Llc | Spray dried nicotine for inclusion in oral products |
| WO2024090892A1 (ko) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | 주식회사 케이티앤지 | 흡입용 니코틴 건조 분말의 제조 방법 |
| WO2024090890A1 (ko) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | 주식회사 케이티앤지 | 흡입용 저용량 니코틴 건조 분말 조성물 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5619985A (en) * | 1994-08-08 | 1997-04-15 | Unisia Jecs Corporation | Inhaler type medicine administering device |
| CN1298294A (zh) * | 1998-03-11 | 2001-06-06 | 阿特·斯卢茨基 | 尼古丁吸入剂 |
| US6475523B1 (en) * | 1995-07-24 | 2002-11-05 | Vectura Limited | Powders comprising anti-adherant materials for use in dry powder inhalers |
| CN1726076A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-01-25 | 阿库斯菲尔公司 | 使用喷雾干燥器和内连气流粉碎机制备粒子的方法和设备 |
| US20070104658A1 (en) * | 1999-08-25 | 2007-05-10 | Batycky Richard P | Use of simple amino acids to form porous particles |
| CN101106975A (zh) * | 2004-11-23 | 2008-01-16 | 维克特拉有限公司 | 包含用抗粘添加剂进行表面修饰的颗粒的干粉吸入制剂 |
| US20080226736A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-18 | Eratech S.R.L. | Inhalatory Pharmaceutical Compositions in Form of Dry Powders, Solutions or Suspensions Obtained From the Same and Process for their Preparation |
| US20150283070A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-08 | Sansa Corporation (Barbados) Inc. | Nicotine Formulations and Methods of Making the Same |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5619985A (en) * | 1994-08-08 | 1997-04-15 | Unisia Jecs Corporation | Inhaler type medicine administering device |
| US6475523B1 (en) * | 1995-07-24 | 2002-11-05 | Vectura Limited | Powders comprising anti-adherant materials for use in dry powder inhalers |
| CN1298294A (zh) * | 1998-03-11 | 2001-06-06 | 阿特·斯卢茨基 | 尼古丁吸入剂 |
| US20070104658A1 (en) * | 1999-08-25 | 2007-05-10 | Batycky Richard P | Use of simple amino acids to form porous particles |
| CN1726076A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-01-25 | 阿库斯菲尔公司 | 使用喷雾干燥器和内连气流粉碎机制备粒子的方法和设备 |
| CN101106975A (zh) * | 2004-11-23 | 2008-01-16 | 维克特拉有限公司 | 包含用抗粘添加剂进行表面修饰的颗粒的干粉吸入制剂 |
| US20080226736A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-18 | Eratech S.R.L. | Inhalatory Pharmaceutical Compositions in Form of Dry Powders, Solutions or Suspensions Obtained From the Same and Process for their Preparation |
| US20150283070A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-08 | Sansa Corporation (Barbados) Inc. | Nicotine Formulations and Methods of Making the Same |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| REINHARD VEHRING: "Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 * |
| REINHARD VEHRING: "Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》, vol. 25, no. 5, 8 November 2007 (2007-11-08), pages 999 - 1022, XP019613056 * |
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