JP2013529124A - 表面を微小粒子でドライコーティングする装置および方法 - Google Patents

Abstract

乾燥粉末微小粒子を表面にコーティングする装置は、乾燥粉末粒子を所望の空気動力学的直径を有する微小粒子に粉砕して微小粒子の凝集を解くように構成されたジェットミルと、乾燥粉末粒子をジェットミルに供給するように構成および配置された供給ホッパと、乾燥粉末微小粒子を受けるように構成された表面と、ジェットミルに連結された出口ノズルとを備える。出口ノズルは、微粉化され凝集が解かれた乾燥粉末粒子をジェットミルからコーティングされる表面に送るように配置される。装置は、更に、表面を含む用品を保持するように構成および配置されたホルダを備える。装置の一態様によれば、用品はフィルムとすることができる。

Description

本開示は、表面を微小粒子でドライコーティングするシステムおよび方法に関し、より具体的には、ジェットミルを使用して、表面を微小粒子でドライコーティングするシステムおよび方法であって、コーティングされた表面は、乾燥粉末吸入器プラットフォームで用いるシステム及び方法に関する。

肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症）を局所治療するために、肺への治療的送達が長年に亘り利用されており、全身性疾患（例えば、糖尿病）を治療するための吸入療法が、過去１０年内に益々多くの学会および産業界での研究の中心を占めてきた。薬物送達の経口および静脈内経路と対照的に、非常に大きな表面積、穏やかな環境、および投与の容易性などから、肺は、治療的送達においてとりわけ魅力的な経路とされている。

しかしながら、肺の薬物送達に障害がないわけではない。薬物粒子がその治療作用を及ぼす肺の深部に堆積するためには、薬物粒子は、特定の物理特性をもたなければならない。特に、薬物粒子は５μｍ未満の空気動力学的直径を有しなければならず、空気動力学的直径は、薬物粒子の密度および幾何学的直径の両方を包含する。従って、エアロゾル化した薬物粒子は、吸入器を出て肺の深部に堆積する場合に、空気動力学的直径が５μｍ未満でなければならない。

液体（定量吸入器、ネブライザ）および固体（乾燥粉末吸入器）剤形は共に吸入療法に使用されるが、乾燥粉末製剤は、投与の自在性、および優れた薬物安定性により、マーケットのシェアを高めつつある。乾燥粉末製剤は、液体製剤に勝る多くの利点をもたらすが、その効能は、低い薬物送達性（通常、肺の深部に送達されるのは全投与量の３０％未満に過ぎない）および咽喉および上気道への高い堆積性によって損なわれる。これは、吸入器を出た大部分の薬物粒子が、基本粒子径（＜５μｍ）に収まらず、むしろ凝集しているか、または、その空気動力学的直径が大きいために、咽喉および上気道に堆積する担体粒子に依然として付着している証拠である。

一方、薬物粒子がミクロン寸法であるために、主にファンデルワールス力および静電力に起因する、薬物粒子間に存在する凝集力はきわめて強く、薬物粒子が吸入器を出るときに容易に凝集を解かれることを妨げる。基本粒子の大きさ（即ち、薬物粉末の単一粒子の大きさ）が直径で５μｍ以下であっても、投与量の大部分が、基本粒子の何倍もの大きさの塊となった薬物粒子を構成する虞があり、それにより、口腔、咽喉又は上気道への薬物堆積や（場合によっては有毒な副作用）及び又は吸入器への薬物堆積を（投与効率を下げる）もたらす虞がある。

薬物粒子の凝集は、コーティングプロセスの前、及び又はコーティングプロセス中に生じる。いずれにせよ、表面（例えば、フィルム、担体粒子面、または乾燥粉末吸入器で使用する他の基材）に薬物の微小粒子をドライコーティングする場合の潜在的な問題の１つは、薬物間の凝集相互作用が事実上なくならないことである。別の問題として、薬物微小粒子と表面との間の圧着力が非常に大きいため、吸入時に薬物粒子が表面から脱離しなくなることが挙げられる。

従って、表面を微小粒子でドライコーティングすることは、多数の異なる応用例に加え、有効な乾燥粉末薬物送達プラットフォームを形成する際の重要な工程である。研究により、フィルム面に薬物を付着させるのに十分に強くその一方でエアロゾル化中に薬物が容易に分散する程度に十分に弱いコーティング時の圧着力の最適範囲の存在が明らかとなっている。このため、コーティング時の薬物と表面との間の圧着力を修正することのできるコーティング装置およびコーティング方法の提供が望まれている。

薬物粉末の凝集を解いて基準粒径の粒子に分離して、口腔および上気道に不必要に堆積することがある薬物凝集の存続およびその後の分散を抑制する、吸入粉末を表面に投入およびコーティングする装置および方法の提供が望まれている。肺の深部に堆積するように大きさを調整された薬物微小粒子で表面をコーティングする装置および方法の提供も望まれており、それにより、現状の乾燥粉末吸入器の有効性が改善される。

本開示の様々な態様によれば、乾燥粉末微小粒子を表面にコーティングする装置は、乾燥粉末粒子を所望の空気動力学的直径を有する微小粒子に粉砕し、微小粒子の凝集を解くように構成されたジェットミルと、乾燥粉末粒子をジェットミルに供給するように構成および配置された供給ホッパと、乾燥粉末微小粒子を受けるように構成された表面と、ジェットミルに連結された出口ノズルとを備える。出口ノズルは、微粉化され凝集が解かれた乾燥粉末粒子をジェットミルからコーティングされる表面に送るように配置される。装置は、更に、表面を含む用品を保持するように構成および配置されたホルダを備える。装置の一態様によれば、用品はフィルムとすることができる。

本開示の一態様によれば、乾燥粉末微小粒子を表面にコーティングする方法は、乾燥粉末粒子をジェットミルに供給するステップと、乾燥粉末粒子を所望の空気動力学的直径を有する微小粒子に粉砕するステップと、ジェットミル内の微小粒子の凝集を解くステップと、凝集が解かれた微小粒子をジェットミルからノズルを介してコーティングされる表面に向けて送るステップとを備える。

様々な態様によれば、乾燥粉末微小粒子を表面にコーティングする方法は、乾燥粉末微小粒子を混合装置に供給するステップと、混合装置内の微小粒子の凝集を解くステップと、凝集が解かれた微小粒子を混合装置からノズルを介してコーティングされる表面に向けて送るステップとを備える。

いくつかのさらなる利点および実施形態が、添付の図面から明らかにされるであろう。

本開示の様々な態様によるジェットミルコーティング装置の一例を示す斜視図。 本開示の装置および方法によってコーティングされたフィルムの一例を示す図。 本開示の装置および方法によってコーティングされたフィルムの一例を示す図。 本開示の装置および方法によってコーティングされたフィルムから発した薬物微小粒子の分散分布を示すグラフ。 本開示の様々な態様による脱凝集コーティング装置の一例を示す斜視図。

図１は、本開示による例示的な装置の斜視図を示す。即ち、図１は、例えば、乾燥粉末吸入器での使用を意図したフィルムなどの面を微小粒子でドライコーティングするコーティング装置１００の一例を示す。様々な態様によれば、コーティング装置１００は、ジェットミル１０２、供給装置１０４、出口ノズル１０６、および、例えば、フィルムなどのコーティングされる表面品を保持するように構成および配置されたホルダ１０８を備える。様々な態様によれば、ジェットミル１０２は、連続ジェットミルまたはパルス状ジェットミルである。ジェットミル１０２は、乾燥粉末の凝集を解きかつ粒子径を所望の空気動力学的直径まで小さくするように選択された一般的なジェットミル、又はカスタマイズされたジェットミルであり、下記に説明するようにさらに改造することができる。例えば、一態様によれば、乾燥粒子は、５μｍ未満の粒径でジェットミル１０２から出るのが望ましい。従って、ジェットミルに供給される乾燥粉末が空気動力学的直径で５μｍを超える粒子を含む場合、粉砕プロセスは、５μｍ未満の粒径を得るため、乾燥粉末の結晶構造を粉砕する及び又は別の方法で細分化することを含む。現在市場に出ている装置およびシステムでは、呼吸に適するようにするため、乾燥粉末吸入器に入れられた薬物の１５〜３０％しか十分に凝集が解かれず、分散されない。このため、最終的に吸入器に入れられる乾燥粉末の凝集をより高い割合で解くことのできる装置の提供が望まれている。供給される乾燥粉末の粒径が５μｍ未満の場合、粉砕プロセスは、脱凝集工程を含むことができる。

図１を参照すれば、供給装置１０４は、乾燥粉末をジェットミル１０２に供給するように構成および配置された手動供給ホッパを備える。また、当然ながら、手動供給装置ではなくて自動供給装置を採用することもできる。例えば、供給装置は、振動式供給装置、ねじ式供給装置等を含むことができ、これら供給装置のすべてが当業者には明らかであろう。いずれにしても、供給速度は、供給される乾燥粉末の種類及び又は特徴、並びにコーティングされる表面の種類及び又は特徴に応じて決定される。

一般に、従来のジェットミルは、例えばサイクロンジャー等、粉砕した粒子を収集する機構を備える。一般に、粒子は、粉砕された粒子が収集された後、吸入装置で使用するために担体部材にコーティングされる前に処理される。例えば、粉砕された粒子は、他の付形剤と混合されたり、基材と混合されたりする。これに対し、本開示による例示的な装置では、粉砕されて微粉となった粒子は、ジェットミル１０２から出口ノズル１０６を介してコーティングされる表面のためのホルダ１０８に向けて送られる。

粉砕された粒子は、ノズル１０６を介してジェットミル１０２から出る。ノズル１０６の大きさおよび形状は、フィルムコーティングに関して重要な役割を果たす。一態様によれば、ノズル１０６は、目標とするフィルムから粒子が外れるのを防止するように構成された同軸の鞘を備え、フィルムは、ホルダ１０８に取り付けることができる。装置は、ノズルを介してジェットミルの外に粒子を移動させるための調整可能なノズル圧力Ｐ_Ｎを有する。粉砕された粒子のフィルム上への圧着力の大きさは、ノズル出口１１０における粉砕された粒子の速度に応じて決定される。この速度は、当業者であれば理解されるように、ノズルの大きさおよび形状と強く関連している。速度が速いほど、結果として得られる圧着力は大きくなる。吸入時の粒子のエアロゾル再分散を良好にするには、より小さい圧着力が好ましい。従って、ノズルの大きさおよび形状は、所望の圧着力に基づいて個別に調整される。

様々な態様によれば、フィルム表面がコーティングされる場合、フィルムホルダ１０８は、ジェットミル１０２の出口ノズル１０６に対して、静止、回転、及び又は並進することができる。フィルム１１２は、ローラおよびドラム、ならびに同様な装置を使用するなど、公知の方法を使用してホルダ１０８で保持することができる。表面基材は、任意の乾燥粉末担体部材を含み、フィルム、粉末、粒状床、ラクトース粒子、ビーズ、または乾燥粉末吸入器で使用される他の基材のいずれであれ、薬物粒子でコーティングする前に、付着のために処理することもできる。そのような処理は、コーティングの制御および均一性を向上させるために使用される。処理には、薬物粒子が付着するための最適な接触領域を形成するために、表面の粗面化が含まれる。一態様によれば、薬物粒子の静電引力および反発力を使用して、フィルムの付着性およびコーティング性を改善するために、コロナ処理が使用される。

再度図１を参照すると、目標となるフィルムを保持するホルダ１０８は、ノズル１０６から必要な距離を空けて配置されている。フィルム１１２とノズル出口１１０との間の距離は、フィルムに関係する微粉粒子の圧着力に関して重要な役割を果たす。フィルム１１２とノズル出口１１０との間の距離は、圧着力に正比例する。従って、フィルムとノズルとの間の距離は、所望の圧着力に基づいて選択することができる。

フィルム１１２は、静止させて配置するか、例えば循環ドラム等の移動可能なフィルムホルダに取り付けられ、循環ドラムの回転軸は、図１の装置で示すように、出口ノズルに対して実質的に垂直である。図１の単体フィルムの実施形態では、当業者であれば理解されるように、フィルムは、円筒状ホルダの表面に巻き付けることができる。ただし、当然ながら、目標となるフィルムは、図１の破線で示すように、任意の従来からの機構を介して、ジェットミルの出口ノズルに近接するローラまたは他のホルダとの間を往復する連続シートの形態をとることができる。例えば、フィルムシートは、ローラの表面と共に湾曲するときに、凝集を解かれた微小粒子がフィルムに送られるような態様で、ホルダの一部に巻き付くことができる。一態様によれば、目標となるフィルムの連続シートは、図５の例示的な実施形態に示すように、実質的に直線の態様で、微小粒子がノズル１０６を出る方向に対して垂直に延びることができ、フィルムは、その垂直な方向に直線的に移動することができる。

回転式フィルムの利点の１つに、確実に一定の均一なコーティングをすることができ、粒子の凝集を防止できることがある。フィルムの回転速度は、フィルムコーティングにおける重要な変量である。図２に示すように、回転速度が速くなると、良好なコーティング結果をもたらさない虞がある。従って、フィルムホルダの回転速度は、所望の圧着力に基づいて選択することができる。

１つの例示的な実施形態に従い、携帯型ホッパを使用して、３００ｍｇ／秒の流量で薬物粒子をジェットミルに供給した。３００ｍｇ／秒の流量については、所望の粉砕粒径をもたらすように予め求めた。一態様によれば、高流量は、効率の悪い粉砕と高い多分散度とをもたらす虞がある。一定のノズル圧力（Ｐ_Ｎ）および粉砕圧力（Ｐ_１、Ｐ_２）で薬物を粉砕した。粉砕粒径は、これらの圧力によって決まる。下記の表１は、これらの圧力に対応する粉砕したシプロフロキサシンの粒径を示す。表１の結果に基づいて、次の圧力、Ｐ_Ｎ＝０．６２ＭＰａ（９０ｐｓｉ）、Ｐ_１＝Ｐ_２＝０．６９０ＭＰａ（１００ｐｓｉ）を本実験のために選択した。本実験において、所望の圧着力および均一な粒子コーティングを保証するために、ノズルとして、出口直径が１．５ｃｍの正方形管を選択した。本実験において、所望の圧着力を保証するために、ノズル出口から２ｃｍの距離にフィルムを配置し、フィルムを１２ｒｐｍで回転させた。

表１を参照して、ｄ_５０は、レーザ回折により測定した粒子の体積に基づく粒子の中位径を指す。

目標となるフィルム上の薬物コーティングの均一性および密度を回転数によって修正することもできる。図３は、回転数によるフィルムコーティングの相違を示す。図示するように、静止したフィルムは、粒子コーティングの密度をより高くするのに好ましい。下記の表２は、回転数に対応した薬物担持密度を示す。

図４は、次世代薬剤インパクタ（ＮＧＩ）吸入器を使用した、流量６０ｌｐｍ（ｌ／ｍｉｎ）における、非制御粗動を基本としたスリットフラグ（ｓｌｉｔ ｆｌａｇ）粗動装置の分散分布を示すグラフである。このデータを収集するのに使用したフィルムは、８５μｍのポリオレフィンであり、使用した薬物はシプロフロキサンであった。薬物は、紫外分光法を使用して波長２８０ｎｍで同定される。

図４に示すように、分散分布は、静止フィルム（０回転）と、５０回転（１２ｒｐｍ）にわたってコーティングしたフィルムとで異なる。２５０秒の同じ持続時間にわたって両方のフィルムをコーティングした。グラフに示すように、静止フィルムのフィルムに保持された薬物量は、５０回転のフィルムの薬物量と比較して少ない。これは、凝集した粒子の大きな塊が静止フィルム上に存在するためであり、この塊は本質的に重く、フラッタリング中に容易に落ちることがある。結果として、静止フィルムで発生したこれらの大きな塊は、５０回転のフィルムのものと比較した場合に、ＮＧＩののど部および前分離器（ＰＳ）領域に堆積される。さらに、５０回転のフィルムの場合、より高い薬物堆積がＮＧＩのステージ６〜８に見られ、これは、フィルムコーティング上の凝集が少ないことを示す。このため、下記に表３で示すように、５０回転のフィルムのエアロゾル性能が、静止フィルムのものと比べて比較的良好になっている。

図４を参照して、ステージ１、２は、気管支および誘導気道に相当し、一方、ステージ３〜８は、肺の深部の呼吸部位に相当する。ステージ番号が増加するにつれて、空気力学的粒径が小さくなる。例えば、前分離器は、１０μｍを超える薬物粒子を捕捉することができ、一方、ステージ３は、５μｍ未満の薬物粒子を捕捉し、ステージ４〜８で捕捉される粒子の粒径は、ステージ３で捕捉されるものよりも小さいことがある。粒径が５μｍ未満の粒子は、呼吸に適すると考えられる。

図４において、細粒分（ＦＰＦ）は、装置を去り、かつ５μｍ未満である（即ち、呼吸に適し、肺の深部に送達される）エアロゾル化粒子の画分を表す。従って、ＦＰＦ画分は、ステージ３〜８の呼吸に適した粒子の量を合計し、その合計値を吸入器を去った粒子の総量（即ち、のど部＋ＰＳ＋ステージ１〜８の合計）で除することで計算される。呼吸性画分（ＲＦ）は、５μｍ未満の粒径を有する（即ち、呼吸に適し、肺の深部に送達される）フィルム上に担持された総量の画分を表す。従って、ＲＦ画分は、ステージ３〜８の呼吸に適した粒子の量を合計し、その合計値をフィルム上に担持された粒子の総量（即ち、フィルム＋装置＋のど部＋ＰＳ＋ステージ１〜８の合計）で除することで計算される。

ここで図５を参照すれば、例えば、乾燥粉末吸入器での使用を意図したフィルムなどの面を微小粒子でドライコーティングする脱凝集コーティング装置５００の一例が示されている。様々な態様によれば、コーティング装置５００は、供給装置５０１および圧縮空気供給部５０３を含む２流体ノズル５０２を備えている。供給装置５０１および圧縮空気供給部５０３は、乾燥粉末の乱流混合が行われる混合領域５０４で合流することができる。供給装置５０１は、さらに粉砕する必要はないが凝集を解かれなければならない粒径の乾燥粉末を供給する。給気部５０３は、凝集した乾燥粉末が混合領域５０４に流れるのを補助し、混合領域５０４では、乾燥粉末が凝集を解かれて、微粉化された望ましい粒径になる。

微粉化され、凝集を解かれた粒子は、混合領域５０４から出口ノズル５０６を介して、コーティングされる表面品用のホルダ５０８に向かって送られる。出口ノズル５０６は、図１を参照して上記に説明した出口ノズル５０６と同様とすることができる。ホルダ５０８は、ノズル５０６の出口５１０に近接して、例えば、フィルム、担体粒子などの、コーティングされる表面品を保持するように構成および配置される。

使用時、微粉になっておらず及び／又は凝集した乾燥粉末粒子をジェットミルに供給することができる。ジェットミルは、乾燥粉末粒子を所望の空気動力学的直径、例えば、約５μｍ未満に微粉化するように構成されている。乾燥粉末微小粒子は、ジェットミル内で凝集を解かれ、加圧空気流によって出口ノズルからジェットミルの外へ押し出され、保持部材によってノズル出口付近に保持された面に到達する。一部の実施形態では、予め微粉化された乾燥粉末粒子が、加圧空気を供給すると共に微粉化された粒子の流れをもたらす２流体ノズルによって、混合領域または空洞へと送られる。微粉化された粒子は、混合領域で凝集が解かれ、凝集が解かれた粒子は、加圧空気流によって出口ノズルから混合領域外へと押し出され、保持部材によってノズル出口付近に保持された面に到達する。

当然ながら、凝集が解かれた微小粒子を、コーティングされる用品の表面に直接堆積させることで、他の従来のコーティングシステムおよび方法で一般的な微小粒子の再凝集を防止することができる。乾燥粉末粒子は、典型的な患者が吸入できる大きさを有する空気動力学的直径に微粉化される。一般に、そのような微小粒子は、（従来のジェットミルと同様に）その後のコーティングよりも前に収集されると再凝集する。このため、凝集が解かれた微小粒子を用品の表面に堆積させると、微小粒子は凝集が解かれたままになるため、乾燥粉末吸入器での使用時におけるエアロゾル化が改善される。これは、本明細書で説明したシステムおよび方法によってコーティングされた用品を採用する乾燥粉末吸入器の効率が向上する。

当然ながら、本開示に従ったコーティング装置および方法は、カスタマイズされた表面コーティングの変形形態を提供することができる。やはり当然のことながら、本開示は、任意の医薬、薬物、治療薬、または患者の気道に送達されるのが望ましい他の治療用粒子を想定している。例えば、乾燥粉末の量（０．５ｍｇ〜数ｍｇ）および種類（抗生物質、長時間作用型β作動薬、ステロイド、免疫抑制薬など）は、場合によっては、各患者に対して変更してもよく、効能の標準化されたモデルに基づいて調合してもよい。

本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、別途１つの指示物に明確かつ明白に限定されない限り、複数の指示物を含むことに留意すべきである。従って、例えば、「表面」には、２つ以上の異なる表面が含まれる。本明細書中、「含む」との用語およびその文法上の変形は、非限定的であることを想定し、要素を列挙して記載したものは、代用することができる他の同様の要素、または列挙した要素に追加可能な他の要素を排除するものではない。

当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、本開示の表面を微小粒子でドライコーティングするシステムおよび方法を様々に修正および変形できることは明らかである。また、当業者であれば、本明細書中の検討及び本明細書に開示される本発明の実施形態から他の実施形態についても明らかである。本明細書および実施例が単なる例示であるとみなされることを意図している。

Claims (15)

1. 乾燥粉末微小粒子を表面にコーティングする装置であって、
   乾燥粉末粒子を所望の空気動力学的直径を有する微小粒子に粉砕して前記微小粒子の凝集を解くように構成されたジェットミルと、
   乾燥粉末粒子を前記ジェットミルに供給するように構成および配置された供給装置と、
   乾燥粉末微小粒子を受けるように構成された表面と、
   前記ジェットミルに連結された出口ノズルであって、微粉化され凝集が解かれた乾燥粉末粒子を前記ジェットミルから前記表面に送るように構成された出口ノズルと
   を備える装置。
2. 請求項１に記載の装置、更に、
   用品を保持するように構成および配置されたホルダを備え、
   前記用品は、凝集が解かれた微小粒子によりコーティングされる表面を有している装置。
3. 請求項２に記載の装置において、
   前記用品は、フィルムを含む装置。
4. 請求項２に記載の装置において、
   前記用品は、乾燥粉末吸入器で用いる担体粒子を含む装置。
5. 請求項４に記載の装置において、
   前記用品は、粉末、粒状床、ラクトース粒子、ビーズ、または乾燥粉末吸入器で使用される他の基材のうちの１つを含む装置。
6. 請求項１に記載の装置において、
   前記乾燥粉末粒子は、医薬、薬物、および患者の気道に送達されるのが望ましい治療用粒子のうちの少なくとも１つを含む装置。
7. 請求項１に記載の装置において、
   ジェットミルは、前記乾燥粉末粒子を約５μｍ未満の空気動力学的直径を有する微小粒子に粉砕するように構成されている装置。
8. 乾燥粉末微小粒子を表面にコーティングする方法であって、
   乾燥粉末粒子をジェットミルに供給するステップと、
   前記乾燥粉末粒子を所望の空気動力学的直径を有する微小粒子に粉砕するステップと、
   前記ジェットミル内で前記微小粒子の凝集を解くステップと、
   前記凝集が解かれた微小粒子を、前記ジェットミルからノズルを介して、コーティングされる表面に向けて送るステップと
   を備える方法。
9. 請求項８に記載の方法は、更に、
   前記ノズルの出口付近に用品を保持するステップを備え、
   前記用品は、凝集が解かれた微小粒子によりコーティングされる表面を有している方法。
10. 請求項９に記載の方法において、
    前記用品は、フィルムを含む方法。
11. 請求項９に記載の方法において、
    前記用品は、乾燥粉末吸入器で用いる担体粒子を含む方法。
12. 請求項１１に記載の方法において、
    前記用品は、粉末、粒状床、ラクトース粒子、ビーズ、または乾燥粉末吸入器で使用される他の基材のうちの１つを含む方法。
13. 請求項８に記載の方法において、
    前記供給するステップは、医薬、薬物、および患者の気道に送達されるのが望ましい治療用粒子のうちの少なくとも１つを含む乾燥粉末粒子を供給するステップからなる方法。
14. 請求項８に記載の方法において、
    前記粉砕するステップは、前記乾燥粉末粒子を約５μｍ未満の空気動力学的直径を有する微小粒子に粉砕するステップからなる方法。
15. 乾燥粉末微小粒子を表面にコーティングする方法であって、
    乾燥粉末微小粒子を混合装置に供給するステップと、
    前記混合装置内で前記微小粒子の凝集を解くステップと、
    前記凝集が解かれた微小粒子を、前記混合装置からノズルを介して、コーティングされる表面に向けて送るステップと
    を備える方法。