KR20230024889A - 아나타빈 분말 조성물 - Google Patents
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Abstract
아나타빈 분말 조성물은 당 또는 점착 감소 화합물을 포함하고 흡입 및 및 이를 형성하는 방법에 적합하다. 당 및 아나타빈 화합물은 분무 건조되어 건조 아나타빈 분말 조성물을 형성할 수 있다. 아나타빈 분말은 질량 중앙 공기역학적 직경으로 측정했을 때, 약 20 μm 이하, 10 μm 이하, 또는 약 1 내지 약 4 μm의 입자 크기를 가질 수 있다. 분말은, 아나타빈 화합물 및 당 또는 점착 감소 화합물을 포함한 복수의 입자를 포함할 수 있고, 복수의 입자는, 질량 중앙 공기역학적 직경으로 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는다.
Description
본 개시는 흡입에 적합할 수 있는 당 또는 점착 감소 화합물을 갖는 아나타빈 분말 조성물 및 이를 형성하는 방법에 관한 것이다. 당 및 아나타빈 화합물은 분무 건조되어 흡입용 건조 아나타빈 분말 조성물을 형성할 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPI)가 공지되어 있으며, 이는 약제학적 활성 화합물을 포함하는 건조 분말을 에어로졸 형태로 환자의 기도에 흡입시켜 전달함으로써 호흡기 질환을 치료하는데 사용된다. 약제학적 건조 분말에서, 활성 약제학적 성분(API)은 보통, 예를 들어 락토오스와 같은 큰 담체 입자의 표면 상에서 응집된다. DPI는 API가 폐에 흡입되기 이전에 이러한 응집체를 분산, 분열 또는 분해시키는 복잡한 메커니즘을 작동시킨다.
자유 유동하고 효율적으로 형성되는 아나타빈 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 흡입을 통해 사용자의 폐 또는 기도에 전달되는 크기를 갖는 아나타빈 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 긴 저장 수명을 갖는 아나타빈 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 흡입 가능한 분말 조성물은 당 또는 점착 감소 화합물을 갖는 아나타빈 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물은 당 또는 점착 감소 화합물을 갖는 아나타빈 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 내지 약 4 μm의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물은 당 또는 점착 감소 화합물을 갖는 아나타빈 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 당, 바람직하게는 비정질 당을 포함하는 복수의 입자를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 점착 감소 화합물, 바람직하게는 아미노산 또는 펩티드를 포함하는 복수의 입자를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물을 형성하는 방법은 아나타빈 화합물을 액체 담체에 조합해서 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 액체 혼합물을 분무 건조시켜 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물을 형성하는 방법은 아나타빈 화합물 및 당을 액체 담체에 조합해서 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 액체 혼합물을 분무 건조시켜 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물을 형성하는 방법은 아나타빈 화합물 및 당을 액체 담체에 조합해서 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 액체 혼합물을 분무 건조시켜 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함하고 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 내지 약 4 μm의 크기를 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물을 형성하는 방법은 아나타빈 화합물 및 당을 액체 담체에 조합해서 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 액체 혼합물을 분무 건조시켜 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함하고 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 크기를 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물을 형성하는 방법은 아나타빈 화합물 및 당을 액체 담체에 조합해서 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계, 및 그 다음 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 감소된 크기로 미분화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물을 형성하는 방법은 아나타빈 화합물과 당을 조합하는 단계를 포함하고, 액체 담체 중, 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계 및, 그 다음 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 질량 중간 공기역학적 직경으로 측정된 약 20 μm 이하에서 또는 약 10 μm 이하에서, 또는 약 1 내지 약 4 μm의 크기로 미분화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 분말 조성물을 형성하는 방법은 아나타빈 화합물과 당을 조합하는 단계를 포함하고, 액체 담체 중, 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계 및, 그 다음 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 질량 중간 공기역학적 직경으로 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm, 또는 약 50 μm 내지 약 150 μm의 크기로 미분화하는 단계를 포함한다.
유리하게는, 아나타빈 분말 조성물은 자유 유동 분말이다. 유리하게는, 아나타빈 분말 조성물은 자유롭게 유동하며, 흡입을 통해 사용자의 폐 또는 기도에 전달되도록 크기를 정할 수 있다. 아나타빈 분말 조성물은 안정적일 수 있고 긴 저장 수명을 가질 수 있다. 상기 방법은, 예를 들어 자유 유동하고 흡입에 적합할 수 있는 건조 분말 아나타빈 입자를 생성한다. 상기 방법은 아나타빈 분말 조성물의 물리적 및 화학적 특성을 손상시키지 않으면서 아나타빈 분말 조성물의 고 처리량 제조를 가능하게 할 수 있다.
분무 건조 방법은, 각각 아나타빈 및 당과 같은 매트릭스 화합물을 함유한 복합 아나타빈 입자를 형성한다. 복합 아나타빈 입자는 본원에 설명된 분말 조성물을 형성한다. 아나타빈은 당 매트릭스 내에 분산될 수 있다. 바람직하게는, 아나타빈은 25℃에서 고형 염이다.
분무 건조 방법은, 각각 아나타빈과 매트릭스 화합물, 예컨대 당 및 점착 감소 화합물 코팅, 바람직하게는 아미노산을 함유하는 복합 아나타빈 입자를 형성한다. 아나타빈은 당 매트릭스 내에 분산될 수 있고, 류신과 같은 아미노산은 각각의 복합 아나타빈 입자를 코팅하거나 캡슐화하여 자유 유동하는 복합 아나타빈 입자 조성물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 아나타빈은 25℃에서 고형 염이다.
아나타빈은 담배에서 및 더 낮은 농도로, 녹색 토마토, 녹색 감자, 잘 익은 붉은 피망, 수염 토마토 및 햇볕에 말린 토마토를 포함하는 다양한 음식에서 존재하는 알칼로이드이다. 이는 미국 특허 제9,387,201호 및 WO 2013/032558호에 개시된 바와 같이, 항염증성 지지체를 제공하는 시판된 식이 보충제 아나타블록의 주요 활성 성분이다. 아나타빈의 단리된 형태의 제조는, 예를 들어 WO 2011/119722에 설명되어 있다.
아나타빈은 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘으로도 또한 공지되어 있다. 아나타빈의 S- 및 R-거울상 이성질체의 거울상 선택성 합성은, 예를 들어 Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3) Article 75에 설명되어 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아나타빈"은 (1) 아나타빈(R,S)의 라세미 혼합물 (2) 정제된 형태의 S-(-)-아나타빈, 또는 (3) 정제된 형태의 R-(+)-아나타빈을 지칭할 수 있다. 바람직한 아나타빈 화합물은 아나타빈 염, 예컨대 아나타빈 글루타레이트 또는 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트이다. 바람직하게는, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트는 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 대 글루타레이트의 1:1 몰비를 갖는다.
아나타빈의 약제학적으로 허용 가능한 염은 미국 특허 제8,207,346호 및 미국 특허 8,557,999에 설명되어 있다. 특히, 미국 특허 제8,207,346호의 실시예 6 및 미국 특허 제8,557,999호의 실시예 6은 아세톤 내의 아나타빈의 용액에 타르타르산 또는 구연산을 첨가함으로써 아나타빈 타르타르산염 및 아나타빈 시트르산염의 제조를 설명한다.
본원의 "3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트" 또는 "아나타빈 글루타레이트"에 대한 임의의 참조는 또한 이의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 지칭하는 것으로 이해되어야 함을 이해해야 한다.
3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트는 하기 식 (I)로 표시되는 화학 구조를 갖는다:
따라서, 바람직한 구현예에서, 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘 글루타레이트는 다음의 식 (Ia)을 가질 수 있다:
바람직하게는 아나타빈 글루타레이트는 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트 및 특히 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트의 결정의 특정 다형체(본원에서 다형체 형태로도 지칭됨)이다. 다형체는 바람직하게는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 다형체는 바람직하게는 8.0±0.2°2θ, 11.0±0.2°2θ, 13.3±0.2°2θ, 16.5±0.2°2θ, 18.0±0.2°2θ, 20.7±0.2°2θ, 21.0±0.2°2θ, 21.4±0.2°2θ, 22.0±0.2°2θ, 22.3±0.2°2θ, 23.3±0.2°2θ 및 24.5±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 보다 바람직하게는, 다형체는 바람직하게는 8.0±0.2°2θ, 13.3±0.2°2θ, 16.5±0.2°2θ, 21.4±0.2°2θ, 22.0±0.2°2θ 및 24.5±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다.
더욱 더 바람직하게는, 다형체는 바람직하게는 8.0±0.1°2θ, 11.0±0.1°2θ, 13.3±0.1°2θ, 16.5±0.1°2θ, 18.0±0.1°2θ, 20.7±0.1°2θ, 21.0±0.1°2θ, 21.4±0.1°2θ, 22.0±0.1°2θ, 22.3±0.1°2θ, 23.3±0.1°2θ 및 24.5±0.1°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 다형체는 바람직하게는 8.0±0.1°2θ, 13.3±0.1°2θ, 16.5±0.1°2θ, 21.4±0.1°2θ, 22.0±0.1°2θ 및 24.5±0.1°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다.
보다 더 구체적으로, 다형체는 바람직하게는 7.960±0.2°2θ, 10.907±0.2°2θ, 13.291±0.2°2θ, 14.413±0.2°2θ, 15.239±0.2°2θ, 16.479±0.2°2θ, 17.933±0.2°2θ, 20.610±0.2°2θ, 20.977±0.2°2θ, 21.318±0.2°2θ, 21.927±0.2°2θ, 22.203±0.2°2θ, 22.792±0.2°2θ, 23.246±0.2°2θ, 24.426±0.2°2θ 및 24.769±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 더욱 더 구체적으로, 다형체는 바람직하게는 7.960±0.1°2θ, 10.907±0.1°2θ, 13.291±0.1°2θ, 14.413±0.1°2θ, 15.239±0.1°2θ, 16.479±0.1°2θ, 17.933±0.1°2θ, 20.610±0.1°2θ, 20.977±0.1°2θ, 21.318±0.1°2θ, 21.927±0.1°2θ, 22.203±0.1°2θ, 22.792±0.1°2θ, 23.246±0.1°2θ, 24.426±0.1°2θ 및 24.769±0.1°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 아나타빈 글루타레이트의 상기 형태는 다음 단계를 포함한 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘, 글루타르산 및 용매를 포함하는 용액을 제조하는 단계,
b) 글루타르산과 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘의 염을 형성하는 단계, 및
c) 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘 글루타르산 염을 회수하는 단계.
3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘, 글루타르산 및 용매의 용액의 제조에 사용된 용매는 바람직하게는 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및/또는 에틸 아세테이트를 포함한다. 보다 바람직하게는, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함한다.
상기 방법은 d) 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘 글루타르산 염을 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 재결정화에 적합한 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
단계 a)에서, 아나타빈 글루타레이트는 아나타빈 유리 염기, 용매, 및 글루타산을 조합하여 반응 혼합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 아나타빈 글루타레이트는 일반적으로 아나타빈 유리 염기와 글루타산의 접촉을 통해 이러한 반응 혼합물에서 형성된다. 바람직하게는, 아세토니트릴 중 1 내지 5질량-% 용액으로서 아나타빈 유리 염기는 글루타르산과 조합된다.
바람직하게는, 아나타빈 유리 염기, 용매 및 글루타르산의 용액 또는 현탁액을 조합하여 반응 혼합물을 형성하고, 이어서 혼합물로부터 아나타빈 글루타레이트 염을 침전시키고 회수한다. 글루타르산은 고체로서 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액으로서 첨가될 수 있다.
용매는 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알카놀, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 에스테르, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 선형 또는 환형 에테르, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 케톤, C6-12 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠 및 나프탈렌), 아세토니트릴, 물, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 용매는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 에스테르, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 환형 에테르, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴을 함유한다. 더욱 더 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴이다.
아나타빈 유리 염기, 글루타르산, 및 적어도 하나의 용매는 바람직하게는 조합되어 약 실온(즉, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃의 범위)에서 반응 혼합물을 형성한다. 이러한 반응 혼합물에 존재하는 글루타르산의 농도는 바람직하게는 포화 지점에 가까운 농도(예를 들어, 최대 달성 가능한 농도의 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 더 바람직하게는 95%)이다. 아나타빈 글루타레이트는 일반적으로 혼합물로부터 침전된다. 침전은 그 자체로 일어나거나, 예를 들어, 시드 결정의 도입에 의해 유도될 수 있다. 반응 혼합물은 침전 전, 침전 중, 또는 침전 후에 교반될 수 있다.
반응 혼합물을 가열한 다음 냉각시켜 아나타빈 글루타레이트의 침전을 용이하게 할 수 있다. 가열은 실온 내지 용매의 비등 온도의 범위에서 임의의 온도(예를 들어, 약 50℃ 내지 약 80℃)까지 수행될 수 있다. 그 후, 냉각은 일반적으로 40℃ 미만, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 20℃, 보다 바람직하게는 실온(즉, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃의 범위)까지 전도되어 침전을 용이하게 한다.
생성된 침전물은 여과와 같은 다양한 기술에 의해 회수될 수 있다. 침전물은 주변 또는 감압 및/또는 상승 온도 하에 건조될 수 있다.
아나타빈 글루타레이트, 및 특히 전술한 다형체 형태는 고결정도, 형태학, 다형성 변환 및/또는 탈수에 대한 열적 및 기계적 안정성, 저장 안정성, 잔류 용매의 저함량, 낮은 흡습도, 유동성, 및 유리한 처리 및 취급 특성과 같은 유리한 특성을 갖는다. 또한, 아나타빈 글루타레이트는 수분에 노출된 이후에도, 진공 하에 건조하는 것과 같은 적절한 조치에 의해 수분이 제거될 경우에 결정질 염으로서 재결정화된다.
아나타빈(예를 들어, 아나타빈 글루타레이트)은 만성, 저수준 염증을 포함하여 염증성 성분을 포함하는 장애를 치료하기 위해 개체에게 투여될 수 있다. 아나타빈은 NFKB-매개 염증 성분을 포함하는 증상 또는 장애를 감소시키고/시키거나 이러한 장애의 발생 위험을 감소시키기 위해 개체에게 투여될 수 있다. NFKB-매개 염증 성분은, 예를 들어 갑상선염, 암, 관절염, 알츠하이머병, 및 다발성 경화증에서 발생하는 만성 염증과 연관될 수 있다. 아나타빈을 포함하는 흡입 가능한 분말은 모노아민 옥시다아제(MAO) 억제 효과를 가질 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 아나타빈을 포함하는 흡입 가능한 분말은 STAT3 인산화 억제 효과를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 아나타빈은 염으로서 제형화된다. 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 아나타빈 염은 실온에서 고형분이다(예를 들어, 25℃에서 고형분). 적절한 염은, 예를 들어 아스파르트산("아스파르테이트"), 겐티스산("겐티세이트"), 벤조산("벤조에이트"), 푸마르산("푸마레이트"), 염산("하이드레이트"), 알파-레소르실산("알파-레소르실레이트"), 베타-레소르실산("베타-레소르실레이트"), 옥살산("옥살레이트"), 또는 p-아닌산("아니세이트"), 또는 글루타르산("글루타레이트")을 포함한다. 바람직하게는, 염은 아나타빈 글루타레이트와 같은 글루타레이트를 포함한다. 바람직하게는, 아나타빈 염은 아나타빈 글루타레이트이다. 바람직하게는, 아나타빈 글루타레이트는 전술한 다형성 형태이다.
아나타빈 또는 아나타빈 화합물은 0.1 내지 30 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 화합물 양으로 분말 조성물에 존재할 수 있다. 아나타빈 또는 아나타빈 화합물은 1 내지 10 중량%의 아나타빈 화합물 양으로 분말 조성물에 존재할 수 있다. 아나타빈 또는 아나타빈 화합물은 10 내지 20 중량%의 양으로 분말 조성물에 존재할 수 있다. 아나타빈 또는 아나타빈 화합물은 1 내지 5 중량%의 양으로 분말 조성물에 존재할 수 있다. 아나타빈 또는 아나타빈 화합물은 5 내지 15 중량%의 양으로 분말 조성물에 존재할 수 있다.
복수의 입자는 당을 포함할 수 있다. 당은, 분말 조성물을 형성하는 입자 전체에 걸쳐 아나타빈을 분산시키기 위한 매트릭스를 형성할 수 있다. 당 및 아나타빈은 복합 입자를 형성할 수 있다.
당은 바람직하게는 비정질 당일 수 있다. 복수의 입자는 단당류, 이당류, 다당류, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 복수의 입자는 락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로스, 과당, 덱스트로오스, 글루코오스, 말토오스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 복수의 입자는 트레할로스를 포함할 수 있다.
복수의 입자(또는 각각의 입자)는 50 내지 99%의 당을 포함할 수 있다. 복수의 입자(또는 각각의 입자)는 70 내지 90%의 당을 포함할 수 있다. 복수의 입자(또는 각각의 입자)는 70 내지 80%의 당을 포함할 수 있다. 복수의 입자(또는 각각의 입자)는 80 내지 90%의 당을 포함할 수 있다. 복수의 입자(또는 각각의 입자)는 80 내지 85%의 당을 포함할 수 있다.
분말 조성물은, 입자의 응집을 감소시키고 자유 유동 분말 조성물을 보장하거나 촉진하기 위한 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다. 점착 감소 화합물은, 분말 조성물의 입자에 의해 경험되는 점착 또는 응집을 감소시킬 수 있다. 첨가제 재료는 작은 입자 사이의 약한 결합력을 방해할 수 있어서, 입자가 분리된 상태로 유지하는 것을 돕고, 이러한 입자의 서로에 대한 점착, 제형 내의 다른 입자에 대한 점착 및 연관된 흡입기 장치의 내부 표면에 대한 점착을 감소시키는 것을 돕는다.
점착 감소 화합물은 인지질 또는 이의 유도체, 예컨대 레시틴을 포함할 수 있다.
점착 감소 화합물은 금속 스테아레이트, 또는 이의 유도체, 예를 들어 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 스테아릴 락틸산 나트륨을 포함할 수 있다. 유용한 금속 스테아레이트는, 예를 들어 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트 또는 리튬 스테아레이트를 포함한다. 바람직하게는, 점착 감소 화합물은 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
점착 감소 화합물은 하나 이상의 표면 활성 물질, 특히 고체 상태에서 표면 활성인 물질을 포함하거나 이로 이루어질 수 있는데, 이는, 예를 들어 수용성이거나 수분산성일 수 있고, 예를 들어 레시틴, 특히 소야 레시틴, 또는 실질적으로 수불용성, 고형 지방산, 예컨대 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에케닉산, 베헨산 또는 이의 유도체(예, 에스테르 및 염), 예컨대 글리세릴 베헤네이트일 수 있다. 이러한 물질의 특정 예시는 일반적으로 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 천연 및 합성 폐 계면활성제의 다른 예시; 라우르산 및 이의 염, 예를 들어 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 황산 마그네슘; 중성지방, 예컨대 Dynsan 118 및 Cutina HR; 및 설탕 에스테르이다. 대안적으로, 첨가제는 콜레스테롤일 수 있다.
다른 가능한 점착 감소 화합물은 벤조산나트륨, 실온에서 고형인 수소화 오일, 탈크, 이산화티탄, 이산화알루미늄, 이산화규소 및 전분을 포함한다.
점착 감소 화합물은 (예를 들어, 세 개의 아미노산을 함유하는) 아미노산 또는 펩티드를 포함할 수 있다. 아미노산은 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 티로신, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 아미노산은 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 아미노산은 L-류신과 같은 류신이다. 바람직하게는, 펩티드는 존재하는 경우 트리류신을 포함한다.
아나타빈 함유 입자는 아미노산 또는 펩티드 또는 금속 스테아레이트와 같은 점착 감소 화합물에 의해 코팅될 수 있다. 아나타빈 함유 입자는, 분말 조성물을 형성하는 입자 전체에 걸쳐 분산된 아미노산 또는 펩티드 또는 금속 스테아레이트와 같은, 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다.
아미노산 또는 점착 감소 화합물, 예컨대 아미노산 또는 펩티드 또는 금속 스테아레이트산을 분무 건조 이후에 아나타빈 함유 입자에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 분무 건조에 의해 형성된 입자는 점착 감소 화합물과 혼합될 수 있고, 혼합물은 공동 밀링될(예를 들어, 미분화될) 수 있다. 공동 밀링은 아미노 점착 감소 화합물이 아나타빈 함유 입자를 코팅하게 할 수 있다. 공동 밀링은 원하는 최종 입자 크기(예를 들어, 약 50 μm 내지 약 2 μm의 입자 크기로부터 감소됨)를 추가로 달성할 수 있다.
아나타빈 함유 입자는 아나타빈 함유 입자의 5 중량% 이상 또는 10 중량% 이상의 점착 감소 화합물, 및 아나타빈 함유 입자의 30 중량% 이하 또는 25 중량% 이하를 포함할 수 있다. 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다. 복수의 입자는 1 내지 15 중량%의 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다. 복수의 입자는 1 내지 10 중량%의 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다.
아나타빈 함유 입자는 아나타빈 함유 입자의 5 중량% 이상 또는 10 중량% 이상의 아미노산 또는 펩티드, 및 30 중량% 이하 또는 25 중량% 이하의 아미노산 또는 펩티드를 포함할 수 있다. 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아미노산 또는 펩티드를 포함할 수 있다. 복수의 입자는 1 내지 15 중량%의 아미노산을 포함할 수 있다. 복수의 입자는 1 내지 10 중량%의 아미노산을 포함할 수 있다.
아미노산, 바람직하게는 L-류신과 같은 점착 감소 화합물을 아나타빈 함유 입자와 함께 제공하는 것은, 아나타빈 함유 입자의 점착력을 감소시킬 수 있고, 입자 사이의 인력을 감소시킬 수 있고, 따라서 입자의 응집을 더욱 감소시킬 수 있다. 유사하게, 향미를 포함할 수 있는 복수의 제2 입자와 같은 다른 입자를 포함하는 분말 시스템에서 다른 입자에 대한 점착력이 또한 감소될 수 있으므로, 아나타빈 함유 입자가 다른 입자와 응집되는 것도 감소된다. 향미가 존재하는 경우, 향미를 포함할 수 있는 복수의 제2 입자와 같은 다른 입자는, 아나타빈 함유 입자 및 다른 입자의 점착력을 더욱 감소시키기 위해 아미노산, 바람직하게는 L-류신과 같은 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다. 따라서 본원에 설명된 분말 시스템은 자유 유동성 재료일 수 있으며, 아나타빈 함유 입자 및 다른 입자가 조합되는 경우라도 각 분말 성분의 안정적인 상대 입자 크기를 가진다.
아나타빈 함유 입자는 0.5 내지 20 중량% 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량% 당, 및 0 내지 20 중량% 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다. 아나타빈 함유 입자는 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량% 당, 및 1 내지 20 중량% 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다. 아나타빈 함유 입자는 바람직하게는 1 내지 10 중량% 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량% 당, 및 1 내지 10 중량% 점착 감소 화합물을 포함할 수 있다.
아나타빈 함유 입자는 0.5 내지 20 중량% 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량% 당, 및 0 내지 20 중량% 류신을 포함할 수 있다. 아나타빈 함유 입자는 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량% 당, 및 1 내지 20 중량% 류신을 포함할 수 있다. 아나타빈 함유 입자는 바람직하게는 1 내지 10 중량% 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량% 당, 및 1 내지 10 중량% 류신을 포함할 수 있다.
아나타빈 함유 입자는 20 μm 이하, 10 μm 이하, 또는 5 μm 이하, 또는 0.1 μm 이상, 0.2 μm 이상, 또는 0.5 μm 이상, 또는 0.5 μm 내지 10 μm 또는 0.75 μm 내지 5 μm 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 원하는 입자 크기 범위는 분무 건조, 밀링, 체질, 또는 이들의 조합에 의해 달성될 수 있다. 이러한 크기 범위는 아나타빈 함유 입자의 심부 폐 침착과 같은 호흡기 침착에 유용할 수 있다.
아나타빈 함유 입자는 20 μm 이하, 10 μm 이하, 또는 5 μm 이하, 또는 1 μm 이상, 2 μm 이상, 또는 5 μm 이상, 또는 5 μm 내지 10 μm 또는 7.5 μm 내지 10 μm 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 원하는 입자 크기 범위는 분무 건조, 밀링, 체질, 또는 이들의 조합에 의해 달성될 수 있다. 이러한 크기 범위는 아나타빈 함유 입자의 기관지 침착과 같은 호흡기 침착에 유용할 수 있다.
아나타빈 함유 입자는 20 μm 이상, 또는 20 내지 200 μm, 또는 50 내지 200 μm, 또는 50 내지 150 μm의 입자 크기를 가질 수 있다. 원하는 입자 크기 범위는 분무 건조, 밀링, 체질, 또는 이들의 조합에 의해 달성될 수 있다. 이러한 크기 범위는 아나타빈 함유 입자의 동 또는 구강 침착과 같은 상부 호흡기 침착에 유용할 수 있다.
아나타빈 함유 입자는 특정 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 예시에서, 조성물의 아나타빈 함유 입자의 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 98%는 약 5 ㎛ 또는 약 4.5 ㎛ 또는 약 4.2 ㎛ 이하의 크기를 가지며, 입자의 약 50 %는 약 2.5 ㎛ 이하, 또는 약 2.1 ㎛ 이하의 크기를 갖는다. 이들 예시 중 다수에서, 아나타빈 함유 입자의 약 10%는 약 820 ㎚ 또는 그 이하의 크기를 갖는다. 조성물의 아나타빈 함유 입자는 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛ 범위의 질량 중앙 에어로다이나믹 직경을 가질 수 있다. 실질적으로 조성물을 형성하는 모든 아나타빈 함유 입자는 약 500 ㎚ 내지 약 5 ㎛ 범위의 입자 크기일 수 있다. 본원에 설명된 입자 크기 분포에 관한 백분율은 입자 부피(부피%)에 기초한다.
아나타빈 함유 입자는 제2 복수의 입자와 추가로 혼합되거나 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 복수의 입자는 아나타빈 함유 입자와 상이한 입자 크기를 가지며, 아나타빈 함유 입자보다 더 큰 입자의 제2 집단을 형성한다. 제2 복수의 입자는 아나타빈 입자의 전달을 제어하거나 돕는 데 유용할 수 있다. 제2 복수의 입자는 향미 성분을 포함할 수 있다. 제2 복수의 입자는 사용자의 입 또는 협측 구강 내로 선택적으로 흡입 전달하기 위한 임의의 유용한 크기 분포를 가질 수 있다. 예를 들어, 제2 복수의 입자는 약 20 μm 이상, 또는 약 50 μm 이상, 200 μm 이하, 150 μm 이하, 또는 50 μm 내지 200 μm, 또는 50 μm 내지 150 μm 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 대안적으로, 아나타빈 입자가 입 또는 구강 내 침착에 적합한 크기인 경우, 이들은 향미 화합물을 포함할 수 있다.
분말 시스템은 약 1:1 내지 약 10:1, 또는 약 2:1 내지 약 8:1, 또는 약 2:1 내지 약 6:1, 또는 약 3:1 내지 약 5:1, 바람직하게는 약 4:1의 제1 복수의 아나타빈 함유 입자 대 제2 복수의 입자의 중량 비를 포함할 수도 있다. 제1 복수의 아나타빈 함유 입자 대 제2 복수의 입자의 중량 비를 선택하여, 유사한 양의 분말을 함유한 일련의 흡입에 걸쳐서 분말 시스템을 함유한 용기(예컨대 캡슐) 내용물의 완전한 전달을 더욱 개선시키는 것이 가능하다.
분말 시스템은 약 1:1 내지 약 10:1, 또는 약 2:1 내지 약 8:1, 또는 약 2:1 내지 약 6:1, 또는 약 3:1 내지 약 5:1, 바람직하게는 약 4:1의 제1 복수의 아나타빈 함유 입자 대 제2 복수의 향미 입자의 중량 비를 포함할 수도 있다. 제1 복수의 아나타빈 함유 입자 대 제2 복수의 향미 입자의 중량 비를 선택하여, 유사한 양의 분말을 함유한 일련의 흡입에 걸쳐서 분말 시스템을 함유한 용기(예컨대 캡슐) 내용물의 완전한 전달을 더욱 개선시키는 것이 가능하다.
분말 시스템은 바람직하게는 자유 유동하고 있다. 제1 복수의 아나타빈 함유 입자는 바람직하게는 자유 유동하고 있다. 제2 복수의 입자는 바람직하게는 자유 유동하고 있다. 용기 또는 캡슐 내에 함유된 분말 시스템은 바람직하게는 자유 유동하고 있다. 용기 또는 캡슐 내에 함유된 제1 복수의 아나타빈 함유 입자는 바람직하게는 자유 유동하고 있다. 용기 또는 캡슐 내에 함유된 제2 복수의 입자는 바람직하게는 자유 유동하고 있다. 분말 시스템은 안정적인 크기 분포를 가질 수도 있다. 분말 시스템은 바람직하게는 응집하지 않는다.
제2 복수의 입자에는 아나타빈이 없을 수 있다. 제2 복수의 입자는 향미를 포함할 수도 있다. 적절한 향미는 임의의 천연 또는 합성 향미, 예컨대 담배, 연기, 멘톨, 민트(예컨대 페퍼민트 및 스피어민트), 초콜릿, 감초, 시트러스 및 다른 과일 향미, 감마 옥타락톤, 바닐린, 에틸 바닐린, 구강 청정제 향미, 시나몬과 같은 향신료 향미, 살리실산메틸, 리날로올, 베르가못 오일, 제라늄 오일, 레몬 오일, 및 생강 오일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 적절한 향미는 산, 알코올, 에스테르, 알데히드, 케톤, 피라진, 이들의 조합 또는 블렌드 등으로 이루어지는 군에서 선택된 향미 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 향미 화합물은, 예를 들어, 페닐아세트산, 솔라논, 메가스티그마트리에논, 2-헵타논, 벤질알코올, 시스-3-헥세닐 아세테이트, 발레르산, 발레르 알데히드, 에스테르, 테르펜, 세스퀴테르펜, 누트카톤, 말톨, 다마세논, 피라진, 락톤, 아네톨, 이소-에스 발레르산, 이들의 조합 등으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
향미제 또는 향미는 (약 22℃의 실온 및 1 기압에서) 고체 향미로서 제공될 수 있고, 향미 제형, 향미 함유 재료 및 향미 전구체를 포함할 수 있다. 향미제는 하나 이상의 천연 향미제, 하나 이상의 합성 향미제, 또는 천연 향미제와 합성 향미제의 조합을 포함할 수 있다.
향미 화합물/성분은 천연 향미 물질, 천연-같은 향미 물질, 또는 인공 향미 물질로부터 유래된다. 향미 성분 또는 향미의 비제한적인 예로는 바나나, 체리, 계피, 과일, 포도, 오렌지, 배, 파인애플, 바닐라, 윈터그린, 딸기 및 민트를 포함하고 있다. 일 구현예에서, 향미는 멘톨이다. 다른 구현예에서, 향미는 민트이다. 당업자가 이해할 수 있듯이, 민트는 일반적으로, 꿀풀과 식물속과 연관된 임의의 및 모든 향미에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 민트는 천연 추출물이다. 다른 구현예에서, 민트는 예를 들어, International Flavors & Fragrances에서 공급하는, Coolmint Trusil Flavouring Powder과 같은, 시판용 제형이다. 일 구현예에서, 민트는 한가지 물질이다. 다른 구현예에서, 민트는 물질의 혼합물이다. 일 구현예에서, 민트는 멘톨을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 트랜스-멘톤을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 피넨을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 이소멘톤을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 리모넨을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 유칼립톨을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 핀-2(3)-엔을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 멘틸 아세테이트를 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 시네올을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 4,5,6,7-테트라하이드로3,6-디메틸벤조푸란을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 핀-2(10)-엔을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 디펜텐을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 d-리모넨을 포함한다. 다른 구현예에서, 민트는 (R)-p-멘타-I, 8-디엔을 포함한다. 바람직하게는, 제2 복수의 입자는 멘톨 또는 민트를 포함한다.
제2 복수의 입자는 점착력이나 표면 에너지 및 결과적인 응집을 감소시키기 위한 화합물을 포함할 수 있다. 제2 복수의 입자는 점착 감소 화합물로 표면 개질되어 코팅 입자를 형성할 수 있다. 점착 감소 화합물은 전술한 바와 같은 아미노산 또는 펩티드, 또는 마그네슘 스테아레이트, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
제2 복수의 입자에서 점착력 또는 표면 에너지 및 임의의 생성된 응집을 감소시키기 위한 아미노산은, 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 티로신, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 아미노산은 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 아미노산은 L-류신과 같은 류신이다. 바람직하게는, 펩티드는 트리류신을 포함한다. 아미노산 또는 펩티드는 바람직하게는 제2 복수의 입자를 형성하는 입자를 코팅할 수 있다. 아미노산 또는 펩티드는 바람직하게는 향미 입자를 코팅할 수 있다.
하나의 바람직한 점착 감소 화합물은 마그네슘 스테아레이트일 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 점착 감소 화합물에 제2 복수의 입자를 제공하면, 특히 제2 복수의 입자 또는 향미 입자를 코팅하면, 향미를 포함할 수 있는 제2 복수의 입자의 점착력을 감소시킬 수 있고 향미 입자 간의 인력을 감소시킴으로써 입자의 응집을 감소킬 수 있다. 제2 복수의 입자와 아나타빈 함유 입자의 응집이 또한 감소될 수 있다. 분말 시스템은, 아나타빈 함유 입자 및 제2 복수의 입자가 조합된 경우에도 아나타빈 함유 입자 및 제2 복수의 입자의 안정한 상대 입자 크기를 가질 수 있다. 분말 시스템은, 바람직하게는 자유 유동성일 수 있다.
아나타빈 함유 입자 및 제2 복수의 입자는 임의의 유용한 상대적인 양으로 조합될 수 있다. 제2 복수의 입자가 향미를 포함하는 경우, 향미 입자는 아나타빈 함유 입자와 함께 소비될 경우에 사용자가 향미 입자를 검출하도록 임의의 유용한 상대적인 양으로 조합될 수 있다. 바람직하게는, 아나타빈 함유 입자 및 제2 복수의 입자는 분말 시스템의 총 중량의 적어도 약 90 중량% 또는 적어도 약 95 중량% 또는 적어도 약 99 중량% 또는 100 중량%를 형성한다.
분말 시스템은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 의도하는 기능을 수행할 수 있도록 본 발명 내에서 또는 대상체에 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는 것과 연관되는, 액체 또는 고체 충진제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제형은 안정제를 추가로 포함한다. 각 물질은 아나타빈을 포함한, 제형의 다른 성분들과 호환 가능하고, 대상체에 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능한" 상태여야 한다. 본 발명의 제형에 유용할 수 있는 몇몇 물질은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 그의 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트라가칸스; 몰트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 표면 활성제; 아미노산, 예컨대 류신, L-류신, D-류신, DL-류신, 이소류신, 라이신, 발린, 아르기닌, 아스파르트산, 트레오닌, 메티오닌, 페닐알라닌; 알긴산; 아미노산 유도체, 예컨대 예를 들어 아스파탐 또는 아세설팜 K과 같은 아미노산의 유도체; 발열성 물질 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 무-독성 화합가능 물질을 포함한다. 제형에 유용할 수 있는 다른 약제학적으로 허용 가능한 물질은, 아나타빈 또는 본 발명 내에서 유용한 임의의 다른 화합물의 활성과 양립할 수 있고, 대상체에게 생리학적으로 허용 가능한 임의의 모든 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
분말 조성물은 인간 소비를 위해 권장되는 범위의 pH(용액 내)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 흡입 가능한 분말은 물에 용해될 경우에 6 이하, 7 이하, 또는 8 이하, 또는 4 내지 8, 또는 4 내지 6의 pH를 갖는다. 분말 조성물의 pH는 물 중의 분말의 1.0 mg/mL 용액을 구성하고 용액의 pH를 측정함으로써 시험될 수 있다. 분말 조성물은 추가 완충제를 사용하지 않고 제형화될 수도 있다. 추가 완충제는 활성제로 염을 형성하는 데 사용되는 산 이외의 완충 가능한 화합물(예, 염, 산, 염기 및 이들의 조합), 또는 활성제 함유 입자에 포함된 아미노산인 것으로 간주될 수 있다. 분말 조성물은 계면 활성제가 없을 수 있다.
분말 조성물은 적절한 투여 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 입자 조성물은 캡슐 내에 제공될 수 있다. 투여 형태(예, 캡슐)는 적절한 흡입기 또는 전달 장치에 사용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 캡슐 공동을 갖는 흡입기 장치에서 사용될 수 있다. 흡입기 장치의 캡슐 공동을 통한 기류 관리는 흡입 및 소비 동안 내부에 함유된 캡슐의 회전을 유발할 수 있다. 캡슐은 아나타빈 입자, 및 선택적으로 향미를 포함할 수 있는 복수의 제2 입자("향미 입자"로도 지칭됨)를 함유할 수 있다. 관통 캡슐의 회전은, 관통 캡슐에서 흡입기 장치를 통해 이동하는 흡입 공기로 방출된 입자 조성물을 부유 및 에어로졸화 시킬 수 있다. 향미를 포함할 수 있는 제2 복수의 입자는 아나타빈 함유 입자보다 더 클 수 있고 아나타빈 입자를 사용자의 폐 속으로 이송하는 것을 보조할 수 있는 반면, 향미를 포함할 수 있는 제2 복수의 입자는 우선적으로 사용자의 입이나 구강에 남는다. 아나타빈 함유 입자, 및 향미를 포함할 수 있는 선택적인 제2 복수의 입자는 흡입기 장치와 함께 종래 흡연 체제 내에서의 흡입 속도 또는 기류 속도인 흡입 속도 또는 기류 속도로 전달될 수 있다.
입자 조성물을 함유한 캡슐 또는 입자 시스템은 단일 구멍을 형성하기 위해 흡입기와 분리되거나 결합될 수 있는 관통 요소에 의해 관통되거나 천공될 수 있는 기밀성 재료로 형성될 수 있다. 캡슐은 캡슐로부터 떨어져 오염물을 유지하는 역할을 하지만, 캡슐 내의 아나타빈 입자를 소모하기 전에 관통 요소에 의해 관통되거나 천공될 수 있는 금속 또는 중합체 재료로 형성될 수 있다. 캡슐은 중합체 재료로 형성될 수 있다. 중합체 재료는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)일 수 있다. 캡슐은 크기 0 내지 크기 5의 캡슐, 또는 크기 2의 캡슐, 또는 크기 3의 캡슐, 또는 크기 4의 캡슐일 수 있다. 캡슐은 20 mg 내지 80 mg의 흡입 가능한 분말, 또는 40 mg 내지 60 mg의 흡입 가능한 분말, 또는 50 mg의 흡입 가능한 분말을 함유할 수 있다.용어 "입자 크기"는 달리 언급되지 않는 한, 입자 또는 입자 세트의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 이러한 값은 특성화되고 있는 입자와 동일한 공기역학적 거동을 가지며 1 gm/cm3의 밀도를 갖는 구의 직경으로서 정의된 공기역학적 입자 직경의 분포에 기초한다.
특히, 분말 시스템 기준의 경우, 공기역학적 입자 크기 분포의 단일 숫자 기술어로서 가장 널리 채택된 메트릭스 중 하나인 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 일반적으로 사용한다. MMAD는 입자 샘플에 대한 통계적으로 유도된 숫자이고, 예를 들어, 5 ㎛의 MMAD는 총 샘플 질량의 50%가 5 ㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 입자에 존재할 것이고, 총 샘플 질량의 나머지 50%가 5 ㎛ 초과의 공기역학적 직경을 갖는 입자에 존재할 것임을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 분말 시스템을 설명할 때, 용어 "입자 크기"는 바람직하게는 분말 시스템의 MMAD를 지칭한다.
분말 시스템의 MMAD는 바람직하게는 캐스케이드 임팩터로 측정된다. 캐스케이드 임팩터는 에어로졸 입자의 공기역학적 크기 분류를 결정하기 위해 공기 중의 입자의 샘플링 및 분리에 광범위하게 사용되는 기기이다. 실제로, 캐스케이드 임팩터는 입자 크기, 밀도 및 속도의 함수인 입자 관성에 기초하여 유입 샘플을 이산 분획으로 분리한다. 캐스케이드 임팩터는 전형적으로 일련의 스테이지를 포함하고, 이들 각각은 특정 노즐 배열을 갖는 플레이트 및 수집 표면을 포함하고 있다. 노즐 크기 및 총 노즐 면적 둘 모두가 스테이지 수가 증가함에 따라 감소하기 때문에, 샘플이 포함된 공기의 속도는 기기를 통해 진행됨에 따라 증가한다. 각 스테이지에서, 충분한 관성을 가진 입자가 우세한 공기 스트림으로부터 떨어져서 수집 표면에 충격을 준다. 따라서, 임의의 주어진 유속에서, 각 스테이지는 수집된 입자의 크기를 정의하는 수치인 컷오프 직경과 연관된다. 스테이지 수가 증가함에 따라, 속도가 증가하여 스테이지 컷오프 직경이 감소한다. 따라서, 주어진 스테이지와 연관된 컷오프 직경은 테스트에 사용된 공기 유속의 함수이다. 사용 중 성능을 반영하기 위해, 분무기를 15 L/분에서 일상적으로 시험하고, 건조 분말 흡입기를 최대 100 L/분까지 유속으로 시험할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 맥락에서, 분말 시스템의 MMAD는 차세대 임팩터(NGI) 170(Copley Scientific AG로부터 입수 가능함)으로 측정된다. NGI는 7개의 스테이지와 마이크로-오리피스 콜렉터(MOC)를 갖는 고성능, 정밀, 입자 분류 캐스케이드 임팩터이다. NGI의 특성 및 작동 원리는, 예를 들어 문헌[Marple et al, Journal of Aerosol Medicine - Volume 16, Number 3 (2003])에 설명되어 있다. 보다 바람직하게는, 측정은 20±3℃ 및 35±5%의 상대 습도에서 수행된다.
건조 분말 제형은 전형적으로 약 15 중량% 이하의 수분, 바람직하게는 약 10 중량% 이하의 수분, 더욱 더 바람직하게는 약 6 중량% 이하의 수분을 함유하고 있다. 가장 바람직하게는, 건조 분말 제형은 약 5 중량% 이하의 수분 또는 심지어 약 3 중량% 이하의 수분 또는 심지어 약 1 중량% 이하의 수분을 함유한다.
백분율로서 보고된 모든 값은 총 중량에 기반한 중량%인 것으로 추정된다.
본원에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 달리 명시되지 않는 한 당분야에서 일반적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본원에서 제공된 정의는 본원에서 빈번하게 사용되는 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 부정관사 "일", "하나", 및 정관사 "특정한 하나"는 달리 그 내용을 명확하게 기술하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 갖는 구현예를 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 일반적으로 달리 그 내용을 명확하게 기술하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다. 용어 "및/또는"은 열거된 요소들 중 하나 또는 전부, 또는 열거된 요소들 중 임의의 2개 이상의 조합을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "갖다", "갖는", "포함하다", "포함하는", "이루어지다", "이루어지는" 등은 개방형의 의미로 사용되며, 일반적으로 "포함하지만, 이에 제한되지 않는" 것을 의미한다. "~로 본질적으로 이루어지는", "~로 이루어지는" 등은 "포함하는" 등에 포함되는 것임이 이해될 것이다.
단어 "바람직한" 및 "바람직하게는"는 특정한 상황 하에서 특정한 이점을 제공할 수 있는 본 발명의 구현예를 지칭한다. 그러나, 다른 구현예 또한 동일하거나 다른 상태 하에서 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 구현예의 설명은 다른 구현예가 유용하지 않음을 암시하는 것이 아니며, 청구항을 포함하는 본 개시의 범위로부터 다른 구현예를 배제하도록 의도되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로"는 "상당히"와 동일한 의미를 갖고, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98% 정도로 관련 용어를 수정하는 것으로 이해될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 아닌"은 "상당히 아닌"과 동일한 의미를 갖고, "실질적으로"의 반대 의미를 갖는 것, 즉 10% 이하, 5% 이하, 또는 2% 이하 정도로 관련 용어를 수정하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명은 청구범위에 정의된다. 그러나, 아래에 비제한적인 예의 비-포괄적인 목록이 제공된다. 이들 실시예의 임의의 하나 이상의 특징부는 본원에 설명된 다른 실시예, 구현예, 또는 양태의 임의의 하나 이상의 특징부와 조합될 수 있다.
실시예 Ex1. 분말 조성물은 아나타빈 화합물을 포함한 복수의 입자를 포함한다.
실시예 Ex2. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 당을 포함한 복수의 입자를 포함한다.
실시예 Ex3. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 점착 감소 화합물을 포함한 복수의 입자를 포함한다.
실시예 Ex4. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 당 및 점착 감소 화합물을 포함한 복수의 입자를 포함한다.
실시예 Ex5. 분말 조성물은 아나타빈 화합물을 포함한 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 내지 약 4 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex6. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 당을 포함한 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 내지 약 4 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex7. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 점착 감소 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex8. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 당 및 점착 감소 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex9. 분말 조성물은 아나타빈 화합물을 포함한 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex10. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 당을 포함한 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex11. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 점착 감소 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex12. 분말 조성물은 아나타빈 화합물 및 당 및 점착 감소 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex13. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 아나타빈 화합물 및 비정질 당을 포함한다.
실시예 Ex14. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 아나타빈 화합물, 및 아미노산 또는 펩티드를 포함한다
실시예 Ex15. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 아나타빈 화합물은 아나타빈 염을 포함한다.
실시예 Ex16. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 아나타빈 화합물은 아나타빈 글루타레이트를 포함한다.
실시예 Ex17. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 당은 단당류, 이당류, 다당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시예 Ex18. 실시예 Ex17에 따른 분말 조성물로, 상기 당은 락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로스, 과당, 덱스트로오스, 포도당, 말토오스, 또는 이들의 조합을 포함하고, 바람직하게는 당은 트레할로스를 포함한다.
실시예 Ex19. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 아미노산을 포함한다.
실시예 Ex20. 실시예 Ex19에 따른 분말 조성물로, 복수의 입자는 바람직하게는 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 세르노시스테인, 세린, 티로신, 또는 이의 조합을 포함하되, 바람직하게는 아미노산은 류신을 포함한다.
실시예 Ex21. 실시예 Ex19에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 트리류신을 포함한다.
실시예 Ex22. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 50 내지 99 중량%의 당, 또는 70 내지 90 중량%의 당, 또는 70 내지 80 중량%의 당, 또는 80 내지 90 중량%의 당, 또는 80 내지 85 중량%의 당을 포함한다.
실시예 Ex23. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 1 내지 10 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 10 내지 20 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 1 내지 5 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 5 내지 15 중량%의 아나타빈 화합물을 포함한다.
실시예 Ex24. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 점착 감소 화합물, 또는 1 내지 15 중량%의 점착 감소 화합물, 또는 1 내지 10 중량%의 점착 감소 화합물을 포함한다.
실시예 Ex25. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아미노산, 또는 1 내지 15 중량%의 아미노산, 또는 1 내지 10 중량%의 아미노산을 포함한다.
실시예 Ex26. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 0 내지 20 중량%의 류신을 포함한다.
실시예 Ex27. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 1 내지 20 중량%의 류신을 포함한다.
실시예 Ex28. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자는 1 내지 10 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 1 내지 10 중량%의 류신을 포함한다.
실시예 Ex29. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 입자의 90%, 또는 95%, 또는 95%, 또는 98%는 5 ㎛ 이하 또는 4.5 ㎛ 이하, 또는 4.2 ㎛ 이하의 크기를 가지며, 입자의 약 50%는 약 2.5 ㎛ 이하, 또는 약 2.1 ㎛ 이하의 크기를 갖는다.
실시예 Ex30. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 복수의 입자의 약 90%는 4.5 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖고, 복수의 입자의 약 50%는 2.5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex31. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물은, 20 μm 이상, 또는 50 μm 내지 200 μm의 입자 크기를 갖는 제2 복수의 입자를 추가로 포함한다.
실시예 Ex32. 실시예 Ex31에 따른 분말 조성물로, 상기 제1 복수의 입자 대 제2 복수의 입자의 중량 비율은 1:1 내지 10:1, 또는 2:1 내지 6:1 또는 3:1 내지 5:1, 바람직하게는 4:1이다.
실시예 Ex33. 실시예 Ex31 또는 실시예 Ex32에 따른 분말 조성물로, 상기 제2 복수의 입자는 향미를 포함하고, 상기 향미는 멘톨을 포함할 수 있다.
실시예 Ex34. 임의의 선행하는 실시예에 따른 분말 조성물로, 상기 흡입 가능한 분말은 캡슐 내에 함유된다.
실시예 Ex35. 실시예 Ex34에 따른 분말 조성물로, 상기 캡슐은 크기 2 내지 크기 4, 또는 크기 3 캡슐일 수 있고, 20 mg 내지 80 mg의 흡입 가능한 분말, 또는 40 mg 내지 60 mg의 흡입 가능한 분말, 또는 50 mg의 흡입 가능한 분말을 함유할 수 있다.
실시예 Ex36. 분말 조성물을 형성하는 방법은, 아나타빈 화합물을 액체 담체에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
실시예 Ex37. 분말 조성물을 형성하는 방법은, 아나타빈 화합물 및 당을 액체 담체에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
실시예 Ex38. 분말 조성물을 형성하는 방법은, 아나타빈 화합물과 당을 액체 담체에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계; 및 이어서 제1 크기를 갖는 상기 복수의 입자를 감소된 크기로 미분화하는 단계를 포함한다.
실시예 Ex39. 분말 조성물을 형성하는 방법은, 아나타빈 화합물과 당을 액체 담체에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 내지 약 4 μm 범위의 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
실시예 Ex40. 분말 조성물을 형성하는 방법은, 아나타빈 화합물과 당을 액체 담체에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm, 또는 약 50 내지 약 150 μm 범위의 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
실시예 Ex41. 분말 조성물을 형성하는 방법은, 아나타빈 화합물과 당을 액체 담체에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계; 및 이어서 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 내지 약 4 μm 범위의 감소된 크기로 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 미분화하는 단계를 포함한다.
실시예 Ex42. 분말 조성물을 형성하는 방법은, 아나타빈 화합물과 당을 액체 담체에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 형성하는 단계; 및 이어서 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm, 또는 약 50 내지 약 150 μm 범위의 감소된 크기로 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 미분화하는 단계를 포함한다.
실시예 Ex43. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex42 중 하나에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 아나타빈 화합물, 및 점착 감소 화합물을 포함한다.
실시예 Ex44. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex42 중 하나에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 아나타빈 화합물, 및 아미노산 또는 펩티드를 포함한다.
실시예 Ex45. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex44 중 하나에 따른 방법으로, 상기 아나타빈 화합물은 아나타빈 염을 포함한다.
실시예 Ex46. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex45 중 하나에 따른 방법으로, 상기 아나타빈 화합물은 아나타빈 글루타레이트를 포함한다.
실시예 Ex47. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex46 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 당은 비정질 당을 포함한다.
실시예 Ex48. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex47 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 당은 단당류, 이당류, 다당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
실시예 Ex49. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex48 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 당은 락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로스, 과당, 덱스트로오스, 포도당, 말토오스, 또는 이들의 조합을 포함하고, 바람직하게는 당은 트레할로스를 포함한다.
실시예 Ex50. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex49 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 아미노산을 포함한다.
실시예 Ex51. 실시예 Ex50에 따른 방법으로, 복수의 입자는 바람직하게는 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 세르노시스테인, 세린, 티로신, 또는 이의 조합을 포함하되, 바람직하게는 아미노산은 류신을 포함한다.
실시예 Ex52. 실시예 Ex44에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 트리류신을 포함한다.
실시예 Ex53. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex52 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 50 내지 99 중량%의 당, 또는 70 내지 90 중량%의 당, 또는 70 내지 80 중량%의 당, 또는 80 내지 90 중량%의 당, 또는 80 내지 85 중량%의 당을 포함한다.
실시예 Ex54. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex53 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 1 내지 10 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 10 내지 20 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 1 내지 5 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 5 내지 15 중량%의 아나타빈 화합물을 포함한다.
실시예 Ex55. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex54 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아미노산, 또는 1 내지 15 중량%의 아미노산, 또는 1 내지 10 중량%의 아미노산을 포함한다.
실시예 Ex56. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex55 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 0 내지 20 중량%의 류신을 포함한다.
실시예 Ex57. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex56 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 1 내지 20 중량%의 류신을 포함한다.
실시예 Ex58. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex57 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자는 1 내지 10 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 1 내지 10 중량%의 류신을 포함한다.
실시예 Ex59. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex58 중 하나에 따른 방법으로, 상기 입자의 90%, 또는 95%, 또는 95%, 또는 98%는 5 ㎛ 이하 또는 4.5 ㎛ 이하, 또는 4.2 ㎛ 이하의 크기를 가지며, 입자의 약 50%는 약 2.5 ㎛ 이하, 또는 약 2.1 ㎛ 이하의 크기를 갖는다.
실시예 Ex60. 실시예 Ex36 내지 실시예 Ex59 중 하나 이상에 따른 방법으로, 상기 복수의 입자의 약 90%는 4.5 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖고, 복수의 입자의 약 50%는 2.5 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는다.
실시예 Ex61. 실시예 Ex1 내지 실시예 Ex60 중 하나 이상에 따른 방법 또는 입자 조성물로, 상기 아나타빈 화합물은 8.0±0.2°2θ, 11.0±0.2°2θ, 13.3±0.2°2θ, 16.5±0.2°2θ, 18.0±0.2°2θ, 20.7±0.2°2θ, 21.0±0.2°2θ, 21.4±0.2°2θ, 22.0±0.2°2θ, 22.3±0.2°2θ, 23.3±0.2°2θ 및 24.5±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는 다형체 형태를 포함한다.
실시예 Ex62. 실시예 Ex1 내지 실시예 Ex60 중 하나 이상에 따른 방법 또는 입자 조성물로, 상기 아나타빈 화합물은 7.960±0.2°2θ, 10.907±0.2°2θ, 13.291±0.2°2θ, 14.413±0.2°2θ, 15.239±0.2°2θ, 16.479±0.2°2θ, 17.933±0.2°2θ, 20.610±0.2°2θ, 20.977±0.2°2θ, 21.318±0.2°2θ, 21.927±0.2°2θ, 22.203±0.2°2θ, 22.792±0.2°2θ, 23.246±0.2°2θ, 24.426±0.2°2θ 및 24.769±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는 다형체 형태를 포함한다.
이제, 실시예가 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이다.
도 1은 아나타빈 글루트레이트의 바람직한 다형체의 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)이다.
개략도는 제한이 아닌 예시의 목적으로 제공된다.
도 1은 아나타빈 글루트레이트의 바람직한 다형체의 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)이다.
개략도는 제한이 아닌 예시의 목적으로 제공된다.
실시예
아나타빈 글루타레이트의 제조
아나타빈 유리 염기를 다음 방법에 의해 아나타빈 글루타레이트 1:1로 변환하였다:
a) 아세토니트릴(500 mL) 중 글루타르산(16.5 g, 125 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아나타빈(20.0 g, 125 mmol, 1.00 당량)을 25℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄:메탄올=20:1)는 아나타빈(Rf=0.5)이 소모되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 농축 건조시켜 아나타빈 글루타레이트(30.0 g, 103 mmol, 82.2% 수율, 100% 순도)를 황백색 고형분으로서 수득하였다.
b) 아세토니트릴(700 ml) 중 아나타빈(11.6 g, 72 mmol)의 용액에 글루타르산(9.6 g, 72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 혼탁해졌다. 그런 다음, 반응 혼합물을 투명한 황색 용액이 수득될 때까지 가열하였다. 혼합물을 실온(20℃)까지 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 주걱으로 점착성의 고형분이 나타났다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 생성된 담황색 고형분을 아르곤의 분위기 하에 여과하고, 아세토니트릴(500 ml)로 세척하고, 45℃에서 45분 동안 감압 하에 건조시켜 아나타빈 글루타레이트(18.3 g, 87%)를 담황색 고형분으로서 수득하였다.
1HNMR (D2O), δ: 8.84-8.45 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.80-2.53 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.82-1.74 (m, 2H). 아나타빈 글루타레이트의 화학적 순도는, PDA 검출기 및 SQD 질량 분광계를 갖춘 Waters Acquity UPLC H-클래스, 261 nM에서 검출을 통해 구배를 실행하는 컬럼 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μM을 사용하여 평가하였다. 아나타빈 글루타레이트의 유지 시간은 1.125분이었고 순도는 99.41%, [M+H]+ 161.0이었다. 아나타빈 글루타레이트 및 아나타빈 유리 염기의 FTIR 스펙트럼의 비교는 염 형성의 확인을 시사하는 N-H 밴드의 변화를 나타낸다.
이러한 방식으로 수득된 아나타빈 글루타레이트를 2.5 mL의 액토니트릴로부터 재결정화시키면서 환류되도록 가열한 후 냉각시켰다. 고체상을 회수하여 건조시켰다.
아나타빈 글루타레이트 염을 (9 mm 공동을 갖는) 제로 백그라운드 실리콘 웨이퍼를 사용하여 2-40°2Θ 사이에서 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 분석하였다. 이는 uHPLC에 의해 99%를 초과하는 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 도 1은 아나타빈 글루트레이트의 바람직한 다형체의 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)이다.
아나타빈 분말 조성물의 제조
아나타빈 글루타레이트는 고형 염이다. 분무 건조 동안 이러한 고형 염의 사용은 손실을 제한하고, 수득된 분말을 안정화시키고, 아나타빈 글루타레이트의 높은 유효 함량을 갖는 분말의 생성을 가능하게 하는 데 도움을 준다.
분무 건조된 아나타빈 분말 제형의 두 개의 상이한 배치가 생성되었고, 그 결과가 아래에 제공된다.
이들 분무 건조된 제형의 제조를 위해, 다음의 원료를 사용하였다:
1) 아나타빈 글루타레이트 고형 염; 2% (효과적인) 아나타빈(아나타빈 글루타레이트의 3.62%) 제형(즉, 다회 흡입용=> 즉, 아나타빈 1 mg을 전달하기 위한 50 mg의 분말) 및 10% (효과적인) 아나타빈(아나타빈 글루타레이트 18.17%) 제형(즉, 단일 스트레이트 흡입용 => 즉, 1 mg을 전달하기 위한 캡슐 내의 10 mg의 분말)이 제조되었다. 아나타빈 및 글루타르산의 화학량론적 비율은 1:1이다.
2) L-류신; 이의 사용은 분말 유동성에 유익하지만, 필수는 아니다. 류신 유무(선택 사항)를 갖는 아나타빈 분말 제형을 제조하는 것이 가능하다. 10 중량% L-류신.
3) 트레할로스 이수화물; 부형제로 사용됨. 86.35 중량% 트레할로스 또는 71.76 중량% 트레할로스.
분무 건조 공급 용액을 탈이온수(DI)에서 제조하고, 제조 직후 분무 건조하였다. 분무 건조는 Buchi 두 개의 유체 노즐, 및 표준 Buchi 사이클론이 장착된 Buchi B-290 분무 건조기를 사용하여 수행하였다. 공급 용액을 처리 중에 차광하였다. 모든 분말을 감소된 습도(<30% RH) 하에 취급하고, 2~8℃에서 밀봉된 유리 황색 병에 보관하였다.
Buchi B-290 분무 건조기의 분무 건조 조건. 분무 압력 6 기압. 목표 출구 온도 80℃. 흡인기 100%. 공급 속도 3 g/분
분무 건조된 분말의 입자 크기 분석은 R3 렌즈(0.5 내지 175 μm 범위) 및 ASPIROS 분산액 유닛을 갖춘 Sympatec HELOS 입자 크기 분석기를 사용하여 수행하였다. 1 기압의 압력에서 압축 공기를 사용하여 분산을 달성하였다. 측정은 세 번 이루어졌고 평균 데이터를 보고하였다.
혼합 및 미분화. 6.500 g의 분무 건조된 제형을 터불라 믹서를 사용하여 36 rpm에서 5분 동안 1.147 g의 류신과 혼합하였다. 생성된 혼합물, 85 중량% 분무 건조된 제형 및 15 중량% 류신을 다음의 조건 하에서 Atritor M3 유체 에너지 밀을 사용하여 미분화하였다: 벤츄리 압력 8.0 기압. 분쇄 압력 3 - 4 기압. 공급 속도 2.4 g/분
두 개의 분무 건조기 공급 용액을 아래의 표 1에 따라 제조하였다. 트레할로스를 트레할로스 이수화물로서 첨가하고, 처리 동안 수화의 물 손실을 모든 계산에서 보상하였다.
표 1
결과
실시예 1 및 실시예 2 둘 모두는 약 85%의 수율로 성공적으로 분무 건조되었다. 실시예 1 및 실시예 2의 분무 건조된 재료는 둘 다 미세한, 자유 유동하는 백색 분말로 나타났다.
본 설명 및 첨부된 청구범위의 목적을 위해, 달리 표시된 경우를 제외하고, 양, 수량, 백분율 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수정된 것으로 이해되어야 한다. 또한, 모든 범위는 개시된 최대 및 최소 지점을 포함하며, 본원에 구체적으로 열거될 수 있거나 열거되지 않을 수 있는 임의의 중간 범위를 그 중에 포함한다. 따라서, 이러한 맥락에서, 숫자 "A"는 A ± A의 2%로서 이해된다. 이러한 맥락에서, 숫자 A는 숫자 A가 수정하는 특성의 측정을 위한 일반적인 표준 에러 내에 있는 수치 값을 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 첨부된 청구범위에 사용된 일부 경우에, A가 벗어나는 양이 청구된 발명의 기본 및 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다면, 숫자 A는 위에서 열거된 백분율만큼 벗어날 수 있다. 또한, 모든 범위는 개시된 최대 및 최소 지점을 포함하며, 본원에 구체적으로 열거될 수 있거나 열거되지 않을 수 있는 임의의 중간 범위를 그 중에 포함한다.
Claims (15)
- 흡입 가능한 분말 조성물로서,
아나타빈 화합물 및 당 또는 점착 감소 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm의 입자 크기를 갖는, 분말 조성물. - 분말 조성물로서,
아나타빈 화합물 및 당 또는 점착 감소 화합물을 포함하는 복수의 입자를 포함하며, 상기 복수의 입자는 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 측정된 약 20 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는, 분말 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아나타빈 화합물은 아나타빈 염을 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아나타빈 화합물은 아나타빈 글루타레이트를 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 입자는 비정질 당을 포함하는, 분말 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 당은 락토오스, 수크로오스, 라피노오스, 트레할로스, 과당, 덱스트로오스, 포도당, 말토오스, 또는 이들의 조합을 포함하고, 바람직하게는 당은 트레할로스를 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점착 감소 화합물은 아미노산 또는 펩티드를 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점착 감소 화합물은 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 세레노시스테인, 세린, 티로신, 또는 이들의 조합을 포함하고, 바람직하게는 상기 아미노산은 류신을 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 입자는 50 내지 99 중량%의 당, 또는 70 내지 90 중량%의 당, 또는 70 내지 80 중량%의 당, 또는 80 내지 90 중량%의 당, 또는 80 내지 85 중량%의 당을 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 1 내지 10 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 10 내지 20 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 1 내지 5 중량%의 아나타빈 화합물, 또는 5 내지 15 중량%의 아나타빈 화합물을 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아미노산, 또는 1 내지 15 중량%의 아미노산, 또는 1 내지 10 중량%의 아미노산을 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 0 내지 20 중량%의 류신을 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 입자는 0.5 내지 20 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 1 내지 20 중량%의 류신을 포함하고, 바람직하게는 상기 복수의 입자는 1 내지 10 중량%의 아나타빈 글루타레이트, 70 내지 90 중량%의 당, 및 1 내지 10 중량%의 류신을 포함하는, 분말 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 20 μm 이상, 또는 50 μm 내지 200 μm의 입자 크기를 갖는 제2 복수의 입자를 추가로 포함하는, 분말 조성물.
- 분말 조성물을 형성하는 방법으로서,
아나타빈 화합물과 당을 액체 담체 중에 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및
상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 복수의 입자를 형성하는 단계 또는
상기 액체 혼합물을 분무 건조시켜 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 형성한 다음, 상기 제1 크기를 갖는 복수의 입자를 감소된 크기로 미분화하는 단계를 포함하는, 방법.
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