CN116710075A - 包含呈结晶形式的伏立康唑的可吸入粉末 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过喷雾干燥获得的用于吸入用途的干粉末组合物，所述组合物包含：相对于粉末的总量大于50重量％的量的呈基本上结晶形式的伏立康唑或其药物活性盐。所述粉末具有大于50％的可吸入分数(FPF)、小于6μm的X90和小于5μm的MMAD。

Description

包含呈结晶形式的伏立康唑的可吸入粉末
本发明涉及用于使用特定吸入器吸入施用的呈干粉末形式的药物制剂，所述药物制剂是高度可吸入且稳定的。
特别地，本发明涉及适用于治疗肺部真菌感染的包含属于三唑类的药物(特别是伏立康唑)的可吸入粉末。
用气雾剂制剂的吸入疗法用于将活性成分施用至呼吸道、黏膜、气管和支气管区域。术语气雾剂描述了通过气体(通常是空气)输送到治疗作用部位的由细颗粒或液滴形成的制剂。当治疗应用部位为肺泡和细支气管时，药物必须分散为在空气动力学直径方面尺寸小于5.0μm的液滴或颗粒。
当目标为咽部区域时，较大的颗粒更合适。
适用于这些治疗的病症以支气管痉挛、炎症、黏膜水肿、肺部感染等为代表。
目前，通过用诸如以下的吸入装置递送来获得向深肺的药物施用：
-雾化器，其中药物以悬浮体形式溶解或分散，并作为雾化的细液滴输送至肺部；
-加压吸入器，通过其药物——再次以溶液或悬浮体的液滴形式——通过加压罐经由在空气中快速膨胀的惰性气体被输送到深肺；
粉末吸入器，能够将吸入器中存在的药物分配为微粉化干颗粒。
在所有这些情况下，在制造高效产品时都遇到了技术难题，这至今仍限制通过吸入施用药物。
在呈粉末形式的吸入制剂的情况下，这些基本上是通过对呈结晶形式的活性成分进行研磨/微粉化以获得直径通常小于5.0μm，更优选小于2.0μm的颗粒来获得。通常，赋形剂的使用限于解决与通过与用作稀释剂的具有大颗粒尺寸的乳糖混合而处理的微粉化活性成分的粉末流动相关的问题。
显然，从加工活性成分的可能性的观点来看，基于研磨/微粉化的制剂技术具有若干限制，即使在活性成分具有非常不同的化学和化学物理特性的情况下，也要确保最终制剂具有适合于吸入施用至呼吸道的深部区域的空气动力学特性。在这个意义上，获得具有良好空气动力学特性的可吸入粉末的有效方法以可使用喷雾干燥生产技术获得的颗粒工程化为代表。根据该技术，活性成分和合适的赋形剂可以组合以形成其空气动力学特性由组成和由所使用的过程条件限定的颗粒。
尽管通过颗粒工程化提供了机会，但该技术并非不需要克服制剂困难。在可吸入粉末产品的开发中遇到的最相关问题无疑是需要确保正在开发的产品关于大气因素(atmospheric agents)随时间具有足够的化学稳定性和物理稳定性。事实上，这些大气因素能够确定吸入制剂中的化学降解和/或物理变化，从而例如大大限制了它们的有效性。
可吸入产品的稳定性关于必须将其施用到深肺从而保持其物理特性以使颗粒或液滴定量渗入至其最深区域的事实是特别重要的。除此之外，事实为目前批准用于吸入施用并因此在与肺部组织相关的毒性方面可接受的赋形剂的数量极其有限。
从临床的观点来看，就本发明的主要目的而言，肺部真菌感染代表了各种类型患者(从哮喘患者到血液肿瘤患者)的发病率和死亡率的重要原因。
曲霉属(Aspergillus)是包括约200种霉菌的毛发菌科的真菌的一个属。其代表了在自然界中普遍存在的-组真菌，它们容易在其中存在高湿度的条件的各种环境中生长。在合适的条件下，形成大量芽孢，然后它们被释放到环境中，在该环境中它们甚至保持长时间段悬浮。
在最常见的物种中，烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和黄曲霉(Aspergillusflavus)是在人和动物中被称为曲霉病的感染的原因。
曲霉芽孢在尺寸方面小(直径为2.5μm至3.5μm)，并且可以容易地被吸入至呼吸道。
如果芽孢被立即消除，则如在健康个体的情况下所发生的，不发生病理事件。
相反地，如果发生定植，则这可能具有长或短的持续时间。
疾病的概况由受影响个体的特征和健康状况决定，可能与产生初始定植的接种物的尺寸相结合。
侵袭性疾病通常发生在免疫功能低下的患者中，其中吸入作为主要的感染途径。过敏性曲霉病发生在患有哮喘、特应性或囊性纤维化的患者中。
肺曲霉病的治疗需要使用全身药物。尽管如此，治疗剂从血流到组织子隔室(例如肺)的分布通常特征在于相当大的可变性，并且目标部位中的药物浓度通常相对于血浆中测量的药物浓度非常不同。
此外，目标部位的一些低浓度和次优浓度可能是抗真菌活性成分无效的一些情况的原因。
三唑类抗真菌剂由于其在基础环中包含三个氮原子而具有特征结构。目前临床上使用的活性成分包括伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。
这些化合物在化学结构和分子量、亲脂性和代谢方面都是不同的；这些差异对其药代动力学和药效学具有重要影响。
事实上，所述化学物理特性决定了在身体的各组织中渗透和分布的速度和程度以及在组织、器官和生物流体中的相对生物可利用度。
作为抗真菌三唑的氟康唑对侵袭性曲霉病没有活性。
伊曲康唑被批准用于全身使用以治疗对标准抗真菌治疗无响应或不耐受的患者的侵袭性曲霉病。
泊沙康唑由FDA批准用于预防侵袭性曲霉病。
伏立康唑由FDA批准用于侵袭性曲霉病的主要治疗，并且目前被认为是用于该疾病治疗的标准；伏立康唑被配制成呈磺丁基醚环糊精包合复合物的形式的经口片剂或静脉内溶液。
肺部感染始于气道。出于这个原因，在用于预防或治疗气道感染的抗真菌剂的情况下，在上皮内衬流体和肺泡巨噬细胞的水平下获得高浓度是至关重要的。对用伏立康唑治疗的患者的肺组织的匀浆进行的尸检研究表明，伏立康唑的浓度与血浆中测量的浓度相当。
用静脉负荷剂量的伏立康唑随后每天两次经口剂量200mg进行治疗的健康志愿者显示出ELF/血浆浓度比为11。(Felton T.，Troke PF..，HopeWW.2014.Tissue penetrationof antifungal agents.Clin Microbiol Rev.27(1)：68-88.)
向未经历移植的患者经口施用伏立康唑之后的生物可利用度为96％。
相反地，在通过初始负荷剂量随后3剂4mg/kg/12小时获得的静脉内施用的情况下，文献报道了范围为6至9的可变ELF/血浆浓度比和范围为3.8至6.5的可变肺泡巨噬细胞/血浆浓度比。
在伊曲康唑的情况下，其表现出健康志愿者中的血浆浓度的约1/3的ELF暴露，而肺泡细胞中的浓度相对血浆浓度是大于两倍的。
在另一些情况下，从支气管肺泡灌洗液和从气道中的肺组织中获得的流体中的伊曲康唑浓度是在血浆中测量的伊曲康唑浓度的1/10。
在从4个血液患者获得的死后样品中，伊曲康唑的平均肺组织/血浆浓度比报告在0.9至7的范围内。
因此，报告的结果令人信服地表明，在经口施用和通过注射施用二者之后，在呼吸道的不同要素(包括上皮液、肺泡巨噬细胞和组织本身)的水平下，可以获得甚至相对高浓度的具有抗真菌作用的三唑活性成分。然而，在不涉及其他重要的身体系统的情况下，无法实现这种高浓度的积极效果。
首先，必须适当考虑具有较大亲脂性的活性成分的延长停留时间以及在比血浆中的浓度高得多的浓度下在各个器官中积累的风险。
在伏立康唑的情况下，在经口施用或静脉内施用之后，其肝脏代谢代表关注的要素，因为仅5％的药物不变地在尿液中排出。伏立康唑与非线性药代动力学谱、血浆中的最大浓度以及血浆曲线下面积(AUC)相关，所述血浆曲线下面积以与所施用的剂量的增加不成比例的方式增加。
伏立康唑是细胞色素CYP2C 19、CYP2C9和CYP3A4的代谢底物和抑制剂。在患者正在针对另一种疾病用不同药物治疗的情况下，必须进行非常仔细地评估与这些药物的潜在相互作用。
用伏立康唑治疗侵袭性曲霉病包括，在最初的24小时内，静脉内6mg/kg/12小时的初始负荷剂量，随后4mg/kg/12小时的剂量。这些剂量高于常规使用的经口剂量(200mg/12小时)。
在儿科患者的情况下，由于他们的加速代谢和快速清除，因此伏立康唑的剂量可能甚至更高。
伏立康唑的可能的副作用概况包括暂时性视觉障碍(闪光幻视)、肝毒性(其通过血清胆红素、碱性磷酸酶和肝转氨酶的升高表现出来并且可能影响施用剂量)、皮疹、视觉幻觉和其他副作用。
出于上述所有原因，明显的是，使用利用吸入途径的伏立康唑的治疗由于其不再需要将活性成分分布在整个身体而将能够以施用剂量的大幅减少来优化对靶器官的施用。
具体地，伏立康唑的化学物理特性和相对于伊曲康唑的亲脂性程度表明，在将活性成分直接施用至肺部之后，其将能够以高浓度分布在上皮内衬流体和肺组织水平二者中，以及也可能分布在巨噬细胞水平中。相对于伊曲康唑，该活性成分不倾向于在所治疗的各种组织中积累的事实也必须认为是重要的。
变应性支气管肺曲霉病(Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis，ABPA)不是侵袭性疾病，而是以对曲霉属过敏为特征的疾病。治疗适应症相对于针对侵袭性曲霉病的那些有很大不同。ABPA治疗的目的是针对急性加重的预防和治疗以及针对可能在患者中发展的纤维化终末期的预防。系统性皮质类固醇为用于该治疗的选择药物。最初规定的剂量为0.5mg/kg/天的泼尼松(或其他等效皮质类固醇)，其中从症状开始改善的时间开始逐渐减少剂量。
可以通过使用皮质类固醇和支气管扩张药经由吸入来控制不太严重的加重。
在急性加重的情况下，推荐的治疗周期包括0.5mg/kg/天至1.0mg/kg/天的泼尼松的剂量，持续1周至2周，随后每隔一天0.5mg/kg的剂量，持续6周至12周，随后临床缓解并且进一步减少剂量至最初用于加重之前的时间段的剂量。
根据这种控制策略，哮喘的加重需要皮质类固醇的剂量通常高于7.5mg/kg/天的长期治疗。
必须指出的是，ABPA在患有囊性纤维化的患者中特别危重，其中该疾病占所有囊性纤维化患者的10％。
鉴于在无症状患者中也可能发生严重肺损伤的事实，重要的是以固定的间隔(每1至2个月)仔细监测血清IgE的水平。还建议定期监测呼吸功能和胸部X-射线。如果发现肺部存在浸润、黏液元素、纤维化、支气管扩张恶化或生理变差，则建议采用使用皮质类固醇的治疗。
在这些患者中，关于类固醇，提出了每天两次引入200mg经口剂量的伊曲康唑，持续最多6个月，从而获得了允许经口皮质类固醇的使用显著减少的良好结果。
抗真菌药物的吸入施用代表了非常有吸引力的选择，因为使用这种途径理论上可以在最小全身暴露的情况下达到非常高的局部药物浓度，尤其在全身施用与显著的副作用相关的这些试剂中的一些的情况下特别重要。
药物和病原体在组织或器官中的定植实际上是使治疗性治疗有效对抗传染原的理想方式。
与需要药物扩散到达感染部位的经口和肠胃外方法施用药物不同，通过吸入的药物施用将抗感染剂直接输送到呼吸系统中。
因此，通过吸入的施用可以使其有效性最大化并限制全身毒性。
在吸入的抗感染药物的情况下，为了使其有效，必须优化施用以在呼吸道的最深区域中的感染部位处获得治疗浓度。
施用技术的差异可能导致有效施用剂量的显著变化，甚至大于100％。
与向呼吸道直接施用抗菌剂有关的两个关键方面与雾化颗粒的特性和气雾剂施用方法有关。抗菌制剂的物理特性可能对药物的施用具有显著影响以及对患者的耐受性具有影响。
出于这个原因，非常少的抗感染治疗被专门配制成用于吸入施用，并且在一些情况下，可注射制剂通过雾化器以气雾剂的形式施用。
有时，这些制剂未针对气雾剂施用进行优化，并且可能具有使其施用困难和/或有害从而在一些情况下导致副作用例如咳嗽和支气管收缩的物理特性(即，颗粒尺寸分布、粘度、表面张力、渗量浓度、张力、pH)。
通常，通过气雾剂施用的呈液体制剂形式的药物应具有150mOsm/kg至1200mOsm/kg的渗量浓度、77mEq/L至154mEq/L的范围内的钠含量和2.6至10的pH。
即使在静脉内制剂中，制剂的这些特性也不总是存在。
此外，在一些肠胃外制剂中存在的防腐剂(例如酚类和亚硫酸盐/酯)可能促使产生咳嗽和气道刺激以及支气管收缩。
用于在气道和肺泡中沉积的主要特性是气雾剂的颗粒(或液滴)的空气动力学直径。
表征用于吸入的气雾剂的颗粒的空气动力学尺寸分布的参考参数为MMAD、或质量中值空气动力学直径(Mass Median Aerodynamic Diameter)。
鉴于对于针对不同类型的曲霉病的治疗而经口施用和静脉内施用的三唑抗真菌活性成分发现的积极临床因素，必须考虑吸入伏立康唑在治疗各种形式的曲霉病(包括侵袭性曲霉病和ABPA)中的潜在用途。
在其中用伏立康唑的全身治疗由于变为不可接受的不良副作用而暂停的3例不同的侵袭性曲霉病的情况中，已经关于使用雾化器经由吸入施用的伏立康唑的静脉内制剂发表了具有有前途效果的初步研究。
(Hilberg O.，Andersen CU.，Henning O.，Lundby T.，Mortensen J.，BendstrupE.；Remarkably efficient inhaled antifungal monotherapy for invasive pulmonaryaspergillosis.Eur：Resp.J.40(1)271-273)
如以上已经提及的，出于已经陈述的原因，通过转化可用于静脉内施用的产品来获得吸入制剂的制造不是技术上可接受的途径。
特别地，从监管的角度来看，在环糊精中包含伏立康唑以使该成分可溶于水是不被批准的。
出于这个原因，可以通过制备包含伏立康唑并且提供有合适的空气动力学特性以及足够的物理和化学稳定性的可吸入粉末来生产包含能够有效且安全地治疗由烟曲霉和相同属的真菌引起的多种形式肺部感染的三唑抗真菌剂的期望吸入制剂。
作为本领域技术人员必须面对的制剂的技术困难的确认，应提及的是，三唑抗真菌药物，特别是伏立康唑，是自上个世纪以来就已知的活性成分，从20世纪90年代开始就提出了通过吸入使用三唑抗真菌药物。
然而，迄今为止，市场上仍然不可获得包含所述活性成分的适和于肺部施用的药物，因此，该药物已被主管监管机构批准。
科学文献和专利文献描述了潜在地可用于治疗肺部真菌感染的包含抗真菌药物的可吸入粉末。
US 2019/0167579描述了以45％至75％的量包含呈非晶形式的伊曲康唑的干粉末，其可以用于治疗肺曲霉病。然而，由于粉末的普遍非晶固态，因此所描述的粉末可能具有物理和化学稳定性的问题，特别是在高的温度和湿度的条件下，这可能随时间影响该粉末的性能和稳定性。
WO 2018/071757描述了包含呈亚颗粒形式的结晶抗真菌药物的用于吸入的干药物组合物。最终粉末制剂的颗粒通过初步制备抗真菌活性成分的纳米颗粒的稳定悬浮体，随后进行喷雾干燥过程来生产。该制剂具有难以从中试规模转换到工业规模的生产过程。必须指出的是，国际专利申请的实验部分旨在开发包含活性成分伊曲康唑的干粉末。
EP2788029B1描述了包含呈非晶形式的三唑的用于吸入的药物组合物。这些组合物具有低活性成分负载，其与描述的物理形式一起使制剂面临稳定性的问题并且同时限制其在一些肺部疾病中的使用。此外，一些特定的赋形剂(例如多元醇和糖)可能存在于制剂中，这可能改变活性成分的稳定性。必须指出的是，该专利的实验部分直接专门用于开发包含活性成分伊曲康唑的干粉末。
鉴于以上阐述的考量，将有利于制造包含三唑(特别是伏立康唑)的呈干粉末形式的用于吸入的药物组合物，所述药物组合物在保持易于生产的同时是稳定的并且可以容易地用普通干粉末吸入器施用。
在现有技术下，提供以下的包含伏立康唑的药物的吸入制剂的问题仍未解决，或者以不令人满意的方式解决：所述包含伏立康唑的药物的吸入制剂是稳定的并且可以用普通干粉末吸入器施用，保持高递送性和可吸入性(respirability)的特性，并且可以用从经济的观点来看是有利的方法在工业上制造。
因此本发明的主要方面提供了包含伏立康唑或其药物活性盐的可吸入粉末，所述伏立康唑或其药物活性盐呈基本上结晶形式并且相对于粉末的总量以大于50重量％的量包含在内。
特别地，本发明涉及通过喷雾干燥获得的用于吸入用途的干粉末组合物，包含：
-相对于粉末的总量大于50重量％的量的呈基本上结晶形式的伏立康唑或其药物活性盐；
-亮氨酸。
根据本发明，术语“可吸入”意指粉末适合于肺部施用。可吸入粉末可以通过合适的吸入器被分散和吸入，使得构成其的颗粒可以渗入到肺部中以到达肺泡以便发挥构成其的活性成分的药理特性。空气动力学直径小于5.0μm的颗粒通常被认为是可吸入的。
在本发明的一个方面中，活性成分以结晶形式存在；即，伏立康唑具有特定的固态和有序重排的结构单元(其以固定的几何模型排列)。
根据本发明，术语“基本上结晶”意指处于结晶固态的活性成分(伏立康唑)的百分比相对于其在粉末中的总量在51％至100％，优选70％至100％，并且甚至更优选90％至100％的范围内。
优选地，通过根据本发明的方法获得的粉末的细颗粒分数(fine particlefraction，FPF)大于50％。
术语“细颗粒分数(FPF)”意指空气动力学直径(aed)小于5.0μm的粉末相对于通过吸入器递送的粉末的总量的分数。术语“递送分数(delivered fraction，DF)”意指递送的活性成分相对于总负载的分数。为评估粉末特性而进行的表征测试是如欧洲药典(European Pharmacopoeia)的当前版本中描述的新一代撞击器(Next GenerationImpactor，NGI)测试。根据本发明，进行该测试的条件包括通过吸入器使粉末经历抽吸例如以产生60±2升/分钟的流量。该流量在吸入器型号RS01(Plastiape，Osnago IT)的情况下通过在系统中产生2Kpa的压降来获得。
根据本发明，伏立康唑的药物活性盐为例如乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、硫酸盐、盐酸盐、乳酸盐、缬氨酸盐等。
为了获得用于吸入的稳定且具有药物活性的粉末，相对于粉末的总量，伏立康唑或其药物活性盐优选以50重量％至85重量％的量存在。
甚至更优选地，相对于粉末的总量，伏立康唑或其药物活性盐以等于70重量％的量存在。
在该粉末的优选颗粒尺寸中，尺寸分布的至少90％(X90)小于6μm，以另外增加表面积，从而优化肺沉积。
根据本发明，用描述的方法获得的粉末的递送颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)小于5μm，优选为3μm至4.5μm。
优选地，相对于粉末的总量，所述亮氨酸以大于10重量％的量存在，甚至更优选地，相对于粉末的总量，所述亮氨酸以14重量％至49重量％的量存在；并且甚至更优选地，相对于粉末的总量，所述亮氨酸以25重量％至35重量％的量存在。
亮氨酸优选呈非无定形形式，更优选呈结晶形式。
根据本发明的粉末基本上为干粉末，即，湿度含量低于10％，优选低于5％，更优选低于3％的粉末。该干粉末优选不具有足以水解活性成分使其失活的量的水。组合物中存在的湿度的量由亮氨酸的存在控制，亮氨酸由于其疏水特性而在粉末的生产阶段和随后的处理阶段二者中限制了湿度的含量。
根据本发明的粉末包含表面活性剂。
优选地，相对于各粉末的量，所述表面活性剂以0.2重量％至2.0重量％的量存在，优选地，相对于各粉末的量，所述表面活性剂以0.4重量％至1.2重量％，甚至更优选1％的量存在。
根据本发明的药物组合物中的表面活性剂可以选自各种类型的用于药物用途的表面活性剂。
可以用于本发明的表面活性剂是所有以中等分子量或低分子量为特征的那些物质，其包含通常易溶于有机溶剂但难溶于或不溶于水的疏水部分以及难溶于或不溶于有机溶剂但易溶于水的亲水(或极性)部分。表面活性剂根据其极性部分分类；因此，具有带负电荷的极性部分的表面活性剂被定义为阴离子表面活性剂，而阳离子表面活性剂包含带正电荷的极性部分。不带电荷的表面活性剂通常被定义为非离子的，而包含带正电荷基团和带负电荷基团二者的表面活性剂称为两性离子的。脂肪酸盐(更广为人知的是肥皂)、硫酸盐、硫酸醚和硫酸酯代表阴离子表面活性剂的实例。阳离子表面活性剂通常基于包含氨基的极性基团。最常见的非离子表面活性剂基于包含低聚(环氧乙烷)基团的极性基团。两性离子表面活性剂通常特征在于由季胺和硫酸基或羧基组成的极性基团。
本申请的具体实例以以下的表面活性剂为代表：苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸甘油酯、脱水山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯、磷脂、胆盐。
非离子表面活性剂例如聚山梨酸酯以及聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物(称为“泊洛沙姆(Poloxamers)”)是优选的。聚山梨酸酯在CTFA国际化妆品成分词典(International Cosmetic Ingredient Dictionary)中被描述为山梨醇和山梨醇酸酐脂肪酸酯与环氧乙烷缩合的混合物。特别优选的是被称为“吐温(Tween)”系列的非离子表面活性剂，特别是可在市场上获得的被称为“吐温80”的表面活性剂，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
表面活性剂的存在有助于确保在没有表面活性剂的制剂中发现的静电荷的减少、粉末的流动以及均匀固态的保持而没有初始结晶。
根据本发明，粉末还可以包含适合于吸入施用的赋形剂。
这些赋形剂优选糖类，例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、麦芽糖糊精和环糊精；脂肪酸；脂肪酸的酯；脂质，优选磷脂，例如天然和合成的鞘磷脂以及天然和合成的甘油磷脂，包括二酰基磷脂、烷基酰基磷脂和烯基酰基磷脂；氨基酸；和肽，例如二亮氨酸和三亮氨酸或疏水蛋白。
如所公知，喷雾干燥是允许从活性成分和赋形剂在适当溶剂或溶剂混合物中的溶液中获得具有均匀且基本上非晶颗粒的粉末的技术。
该技术包括以下示出的一系列操作：
.制备其中将活性成分和任何赋形剂溶解或分散在合适的液体介质中的第一相；
.在受控条件下干燥所述相以获得具有平均直径低于10.0μm的尺寸分布的颗粒的干粉末；
.收集所述干粉末。
第一相可以为活性成分在水或非水液体介质中的悬浮体，或者为活性成分在合适溶剂中的溶液。
优选制备溶液，并且有机溶剂选自与水混溶的那些。
干燥操作包括去除液体介质、溶剂或分散剂，以获得具有期望尺寸特性的干粉末。选择喷嘴特性和工艺参数，使得液体介质从溶液或悬浮体中蒸发并形成具有期望颗粒尺寸的粉末。
因此，根据本发明的粉末可以通过包括以下步骤的方法来制造：
a)提供伏立康唑或其药物活性盐和亮氨酸在合适的载剂中的均匀溶液；
b)在40℃至75℃的出口温度下并在大于10g/分钟的进料速率下对所述粉末进行喷雾干燥；
c)收集所述粉末。
优选地，其中溶解有伏立康唑和亮氨酸的载剂由水醇混合物组成。特别地，其为水和醇的混合物，其中所述醇有利地单独或以混合物选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇等。
优选地，醇与水的比率为70/30体积/体积至30/70体积/体积，并且甚至更优选比率为60/40体积/体积。
优选地，醇为乙醇，因此优选的载剂为水和乙醇的水醇混合物。
为了获得具有根据本发明的期望特性的粉末，喷雾干燥器的进料速率必须大于10g/分钟，优选大于15g/分钟，甚至更优选等于或大于20g/分钟。以这种方式获得包含呈基本上结晶形式的伏立康唑和亮氨酸的粉末，这与通常使用如上所述的喷雾干燥技术发生的相反。
可以运行以获得具有根据本发明的期望特性的粉末的最大进料速率由使用的喷雾干燥器的类型(即工业规模或中试规模喷雾干燥器)决定。因此，最大进料速率目前为150/200g/分钟，但如果要使用更大的机器则不存在限制。
出于上述的相同原因，出口温度必须为40℃至75℃，优选50℃至70℃。
根据本发明的术语出口温度意指已经干燥的产品在离开干燥室之后并在进入旋风分离器之前的温度。
根据本发明的术语入口温度意指溶液在其从喷雾干燥器的喷嘴离开时遇到的温度。
根据本发明，入口温度为80℃至120℃。
如以上已经深入描述的，为了获得包含伏立康唑的呈粉末形式的吸入制剂，必须通过将不仅药物性能(例如用于将最大可能量的药物递送到深肺区域的空气动力学性能)的基本方面，而且还有产品品质和高效工业制造的方面结合来赋予粉末不同的特定特性。出于这种原因，理想的制剂应同时具有以下特征：
-在单次给药中施用高剂量的可能性；
-颗粒的减小的空气动力学尺寸；
-制剂的化学和物理稳定性；
-生产过程在产率方面的高效率。
关于通过吸入施用高剂量，如在所选择的伏立康唑活性成分的情况下，由于其通常以不少于200mg/剂的剂量经口或肠胃外施用的事实，因此这必须被认为是相关的。在以粉末形式吸入施用的情况下，剂量显著较低，约10mg/剂至40mg/剂，这在任何情况下都代表相对于吸入施用途径的相对高的剂量。
关于通过吸入以粉末形式施用高剂量的可能性，这可以潜在地通过设法在其中引入至少50重量％的活性成分的百分比部分来实现，以防止吸入大量的粉末刺激患者的咳嗽反射。喷雾干燥制造技术通常使得可以生产结合合适量的活性成分和赋形剂的工程化粉末颗粒，所述赋形剂执行促进颗粒分离或促进低密度结构形成的功能。与可以添加到粉末组合物中的赋形剂的百分比有关，这些促进效果明显更好。在特征为在水溶剂中溶解度低的活性成分例如伏立康唑的情况下，最初其具有通过喷雾干燥与不同的赋形剂不形成均匀的颗粒并且不以均匀的结构与这些缔合的高倾向，根据需要如果在组合物中存在高的伏立康唑含量，则甚至更是如此。因此，获得的粉末可以以其中各颗粒相对于初始组分的溶液在组成方面不是完全均匀的颗粒的分布为特征。然而，在相对于初始溶液和引入的赋形剂的活性成分的含量方面中，预期的最终结果是均匀粉末。发现这种粉末的单个颗粒可能缺乏均匀性的原因为活性成分伏立康唑在喷雾干燥过程期间倾向于形成颗粒或结晶结构。然而，为了确保粉末的最终均匀性，需要使用有利于这种均匀性的过程条件。更具体地，已经发现，在不同组分的混合物的情况下，具有太高的干燥温度的条件可能导致在过程期间这些组分的多样化干燥。
关于粉末颗粒的空气动力学尺寸，例如为了确保其可吸入性超过施用至患者的剂量的50％，该喷雾干燥生产技术实现了包含与赋形剂缔合的大量伏立康唑的空气动力学细颗粒(质量中值空气动力学直径(MMAD)小于5.0μm)的工程化，所述赋形剂能够确保在吸入期间当粉末经受空气流(例如由粉末吸入器产生的空气流)时形成易于分散的粉末的颗粒。
在包含伏立康唑的制剂的情况下，与文献中报道的针对不同吸入粉末的其他情况不同，这种制剂方法不需要在制剂中使用特别高百分比的赋形剂，并且允许包含在组合物中的伏立康唑的量超过50％。
关于粉末的化学和物理稳定性，其必须在25℃的温度条件下保持稳定24个月。
因此，在化学和物理上稳定的可吸入粉末的制造必须协调对所使用的活性成分的稳定性的需求以及确保在递送至深肺方面足够气雾剂性能的需求。
用于获得化学和物理稳定性的理想方法的代表是制造包含大量的这种活性成分的伏立康唑结合药物赋形剂的干粉末，其可以通过吸入施用并且其关于肺上皮具有高水平的局部耐受性。以与伏立康唑类似的方式，对于喷雾干燥，赋形剂必须能够在过程期间自身排列成优先结晶的固态。在喷雾干燥之后，形成其中大多数组分可以以结晶形式获得的可吸入粉末能够保证其延长的物理和化学稳定性，在高的温度和湿度的条件下也是如此。所获得的粉末可以包含由伏立康唑和赋形剂形成的颗粒，其中每个单个颗粒具有与经受喷雾干燥过程的组合物相当的组成。也可接受的是，最终粉末在其总组成方面反映出经受喷雾干燥过程的伏立康唑和赋形剂的比例，但对于粉末，由单独具有彼此不同组成的颗粒形成。
根据本发明，上述粉末可以有利地以1/5至1/100的比率与由X50为35μm至75μm的第一乳糖和X50为1.5μm至10μm的第二乳糖组成的混合物混合，所述第一乳糖和第二乳糖在所述乳糖混合物中的含量分别为85％至96％和4％至15％。以这种方式，可以获得这样的组合物：该组合物可以容易地分配到任何类型的胶囊或其他容器中，并且同时确保高的产品稳定性。
关于过程的生产产率，这不能被低估，因为理论上可以生产包含可以通过吸入以高可吸入性施用的伏立康唑但通过不是特别高效的生产过程获得的颗粒。毫无疑问，该情况是实验室中使用的喷雾干燥设备。6小时内生产至少50g粉末的粉末喷雾干燥过程的产率应是中试或工业生产过程的参考目标。这些生产率可以仅通过在单位时间内对大量溶液进行喷雾干燥来实现。仅作为指示，高效的生产过程应能够处理每分钟至少20克溶液。
为了更好地说明本发明，以下列出一些实施例。
实施例
以下描述根据本发明的制造包含呈基本上结晶形式的伏立康唑的可吸入粉末的方法的一些实施例。
粉末的制备。
如上所述，通过喷雾干燥获得包含活性成分的粉末，
对于描述的制剂，使用的溶剂为固定比率为54/45(p/p)的水和乙醇。溶解的固体的浓度为1％p/v。
为了制备粉末，制备了两种溶液：溶液中包含赋形剂亮氨酸和表面活性剂的水溶液，和包含活性成分伏立康唑的醇溶液。然后在室温下将水部分缓慢添加至醇溶液中以获得单一澄清的水醇溶液，注意避免任何组分的沉淀。
通过以下处理由此获得的水醇溶液：
.使用封闭循环的GEA NIRO PSD1喷雾干燥器，设定以下工艺参数：
-用于递送溶液的双流体喷嘴的直径为0.5mm，以及气体出口喷嘴头(nozzle cup)的直径为5mm
-雾化气体：氮气
-雾化压力：3巴
-干燥气体：氮气
-干燥气体流量：80kg/小时
-入口温度：90℃至120℃
-进料速度：20g/分钟
粉末收集系统：旋风分离器
出口过滤器系统：特氟龙膜过滤器。
.使用封闭循环的GEANIRO PSD2喷雾干燥器，设定以下工艺参数：
-用于递送溶液的双流体喷嘴的直径为0.5mm，以及气体出口喷嘴头的直径为5mm
-雾化气体：氮气
-雾化压力：4巴
-干燥气体：氮气
-干燥气体流量：360kg/小时
-入口温度：98℃至103℃
-进料速度：100g/分钟至120g/分钟
-粉末收集系统：旋风分离器
-出口过滤器系统：特氟龙膜过滤器。
在干燥过程结束时，粉末在生产之后立即包装在聚乙烯袋中，转而储存在热密封铝袋中。
粉末的表征：颗粒尺寸分析。
使用Sympatec HELOS/BR激光衍射装置在干颗粒尺寸方面对获得的粉末进行表征，所述Sympatec HELOS/BR激光衍射装置能够分析颗粒尺寸，配备有用于粉末分析的RODOS/L分散单元，与用于自动装载样品的ASPIROS/L系统相关联。
用参考材料对仪器进行校准并遵循仪器用户手册中提供的说明准备仪器。
分析程序：
在用于Aspiros的特定样品容器(小瓶)中对产品进行取样并分析。
所使用的分散气体为经适当清除颗粒的压缩空气。
用于颗粒尺寸分布分析的方法如下：
-分析仪器：Sympatec HELOS/BR激光光衍射装置
-透镜：R1(0.1μm至35μm)
-样品分散系统：RODOS/L
-样品进料系统：ASPIROS/L
-分散压力：3巴，其中自动调节真空压力
-信号积分时间：10.0秒
-参考测量的持续时间：10秒
-测量在通道20的1.5％至50％的浓度的范围内有效
-软件版本：PAQXSOS 3.1.1
-计算方法：FREE
所有分析在室温和室内湿度下进行。
尺寸分析分别返回粉末样品中颗粒群的群的10％的直径值(X10)、群的50％的直径值(X50)、群的90％的直径值(X90)和体积中值直径(VMD)的直径值。
粉末的表征：效价和有关物质的确定。
使用HPLC(高效液相色谱法)分析法用于确定活性成分的含量(效价)和有关物质的含量。
使用的分析方法特征在于以下参数：
溶剂：70/30甲醇/水
流动相：甲醇/磷酸盐缓冲液pH 7.5 10mM
梯度洗脱
流量：1ml/分钟
进样体积：2μl
分析柱：Agilent Poroshell 120EC-C18，100mm×4.6mm，2.7μm
柱温：45℃
波长：254nm
保留时间：1.8分钟
使用具有型号G1315C二极管阵列型检测器的1200型HPLC Agilent用于分析。
用于分析活性成分的含量的样品通过以下获得：将一定量的粉末溶解在溶剂中，以便根据参比溶液获得浓度为50μg/ml至90μg/ml的伏立康唑。
用于分析杂质的样品通过以下获得：将一定量的粉末溶解在溶剂中，以便获得浓度为500μg/ml至900μg/ml的伏立康唑。
将参比溶液在样品之前连续注入三次，以确定系统的精确性，以相对标准偏差百分比(RSD％)表示，其必须低于2％。
通过计算面积相对于已知浓度的参比溶液的比率获得活性成分含量。产品的降解计算为对应于降解产物的针对每个响应因子进行校正的分析峰的面积的总和与样品中存在的活性物质的面积之间的比率。面积相对于活性物质的面积大于0.1％的所有分析峰都包含在降解产物的总和中。
粉末的表征：用NGI(新一代撞击器)的可吸入性测试。
新一代撞击器(NGI)是药典(EP；USP)中描述的用于测量以气雾剂形式分散在空气中的粉末颗粒的空气动力学直径的粉末撞击器。根据吸入制剂的取决于颗粒尺寸、密度和形式的空气动力学特性，通过合适的吸入器分配并通过抽吸输送到仪器中的吸入制剂沉积在撞击器的串联定位的各个阶段中。NGI的每个阶段对应于沉积在其中的粉末的空气动力学颗粒尺寸的范围，沉积在其中的粉末由存在的活性成分的HPLC定量分析确定。通过每个阶段中定量活性成分确定，获得粉末的空气动力学尺寸分布并且可以计算中值空气动力学直径和可吸入分数(由欧洲药典定义为空气动力学直径＜5.0μm的分数)。
对于可吸入性测试，将实施例的粉末制剂分成尺寸3的HPMC胶囊并通过7型单剂RS01粉末吸入器(代码239700001AB(Aerolizer-Plastiape S.p.A.))分配。
根据使用说明并遵循欧洲药典的说明组装该仪器。
为了进行测试，对于每次可吸入性测试，单个粉末胶囊的递送是足够的。测试以60lpm的流量进行4秒钟，这源于系统中2KPa的压降。
以下空气动力学直径截止对应于NGI的每个阶段的该流量。
-阶段1：＞8.06μm
-阶段2：8.06μm至4.46μm
-阶段3：4.46μm至2.82μm
-阶段4：2.82μm至1.66μm
-阶段5：1.66μm至0.94μm
-阶段6：0.94μm至0.55μm
-阶段7：0.55μm至0.34μm
-阶段8(MOC)：＜0.34μm
可吸入分数(细颗粒分数)是相对于递送的剂量计算的药物的量，特征在于颗粒的中值空气动力学直径小于5.0μm，并使用特定验证软件(CITDAS Copley)计算。
经受NGI分析的吸入制剂的空气动力学参数在以下方面表示：
-递送分数(DF)：即从吸入器的接口递送的活性剂的剂量相对于负载剂量的百分比。
-细颗粒剂量(Fine Particle Dose，FPD)：活性成分的理论可吸入分数，特征在于空气动力学直径＜5.0μm。
-细颗粒分数(FPF)：活性剂的以递送量的百分比表示的理论可吸入分数(空气动力学直径＜5.0μm)。
-质量中值空气动力学直径(MMAD)：递送的颗粒的中值空气动力学直径。
使用用于效价和相关物质的测试方法通过HPLC进行每个阶段中的活性剂的定量确定，唯一的差异是溶剂水平，对其添加内标(睾酮)，目的是使在NGI测试样品的回收阶段期间由其蒸发引起的分析误差最小化。与用于效价和相关物质的分析方法不同，在新的溶剂中，睾酮以约10μg/ml的浓度添加在70/30甲醇/水溶液中。
相对于已知浓度的参比溶液中的相同比率，根据样品中活性成分的面积相对睾酮的面积(保留时间2.6分钟)之间的比率计算伏立康唑含量。
粉末的表征：通过X射线衍射确定固态并计算结晶度的百分比。
X射线衍射测量
进行X射线衍射测量以确定粉末的固态。
晶体以其结构特性的方式使X射线衍射。出于这种原因，X射线衍射技术允许确定样品的组分的结晶或非晶固态。
使用的仪器为具有LYNXEYE检测器的Bruker AXS D2-Phaser，测量软件DIFFRAC.MEASUREMENT CENTER.V7。
将粉末样品以均匀的层布置在具有有分离器的圆顶的硅样品保持器上，型号A100B139(钢气密试样保持器)。
所选择的分析方法使用以下仪器配置：
-来源：铜
-发散狭缝：0.2mm
-索勒狭缝：4°
使用以下扫描参数：
-角度范围：4°至50°2θ
-步长：0.03°
-在每个角度的停留时间：1秒
-检测器孔：4mm
-样品不旋转
结晶度百分比的计算
通过与文献中发现的参考结构和结晶原料的样品进行比较测量组分的结晶性质。
使用BrukerAXS DIFFRAC.TOPAS.V6软件来分析衍射图。将衍射图加载到软件中，并且伏立康唑和亮氨酸的STR格式的参考结构与它们相关，两者都是从晶体学开放数据库网站(Crystallography Open Database website)(分别为2212055和2108011)上的在线CIF文件创建的，并进行了以下改变：
-晶格参数的细化
-亮氨酸的优先取向为001，以及伏立康唑为002。
选择以下参数用于衍射图分析：
-背景：具有Chebyshev校正和1/XBkg的3阶算法
-峰移位：样品位移校正
-样品卷积：通过固定样品厚度为0.5mm进行吸收校正
添加峰相作为非晶组分的量度。在各衍射图的图上选择在19°2θ和21°2θ处的峰之间的最小点。
由于这是非晶组分的参考，因此建议Crystallite Size L为1，留下细化的可能性，同时峰的位置和面积的参数给出固定设定。然后将该相确定为非晶以用于计算样品的结晶度程度。
总是启动拟合直到软件的计算极限，并在不大于15的Rwp值内接受。
下表示出了根据上述说明进行的一系列实施例，以说明如何用根据本发明的制造方法获得包含高浓度的伏立康唑并具有高可吸入性的粉末。
特别地，表1示出了进行实施例的过程条件，同时表2示出了用根据本发明的方法获得的粉末的特性。
表1
表2
实施例1至2
实施例1和2报道了包含伏立康唑作为活性成分，具有相同的百分比组成，并且使用NIRO PSD1喷雾干燥器通过喷雾干燥对如上所述的组分的水醇溶液以不同的干燥温度进行干燥获得的制剂。
这些实施例强调了由干燥温度(T入口)和待干燥溶液的进料速度(进料速率)的组合效应产生的被认为是出口温度(产品从干燥室离开的温度)的过程温度的重要性，以便获得经喷雾干燥的伏立康唑的制剂，该制剂从所获得的颗粒尺寸、其空气动力学特性和粉末的均匀性的角度来看具有最佳特性，粉末的均匀性从化学角度来看通过活性成分的效价确定。
实施例1强调了在高温下进行的过程如何产生特征在于大颗粒的粉末，所述大颗粒的直径对应于13m的尺寸分布的90％，其中仅约30％是可吸入的(FPF 30.5％)。事实上，在高温下，单组分的干燥在不同的时间发生，从而产生其中仅存在倾向于积聚在收集旋风器中的活性成分的颗粒，或仅存在相反地倾向于积聚在收集过滤器中的赋形剂(亮氨酸)的颗粒的非均匀粉末，使得通过旋风器积聚的粉末富含活性成分(效价109％)。
入口温度降低至90℃(对应于44℃的出口温度)允许最易于沉淀的组分的干燥速度的降低，使得组分的干燥同时发生，从而允许形成具有高可吸入性(FPF 73.4％)的细颗粒(X90＝5.4m)，其中活性成分均匀分布(效价102.9％)。物理、空气动力学和化学特性的改善与过程温度成反比。(实施例1至2)。
通过评估旋风器中收集的粉末计算粉末的产率。
实施例3
实施例3报道了其中活性成分相对于实施例2以更少的量存在的经喷雾干燥的伏立康唑的制剂。
同样在这种情况下，低的过程温度产生了特征在于具有高的可吸入性(FPF＞75％)的细颗粒(X90＝4.3μm)和104.2％的活性成分的效价的制剂。
实施例4
实施例4报道了其中活性成分相对于实施例2以更大的量存在的经喷雾干燥的伏立康唑的制剂。
同样在这种情况下，因此再一次改变制剂的组成，温度对所获得的产品的特性的影响在任何情况下都是明显的。事实上，同样在这种情况下，相对于在低温下获得的相应制剂，在高温下获得了特征在于更大颗粒尺寸的产品。同样，在低温下获得的制剂的空气动力学特性也更高
实旆例5至15
从类似于实施例2至3的组成(70％伏立康唑)开始但是用PSD2-工业规模喷雾干燥器运行来获得实施例5至15。此外，对于这种类型的喷雾干燥器，设定应用低过程温度的条件。对于100g/分钟至160g/分钟的进料速率，入口温度98℃至117℃以便获得44℃至60℃的产物的出口温度。
在这些过程条件下，可以获得具有以下的经喷雾干燥的伏立康唑粉末：X90值范围为4.4m至6.0m，以及可吸入性范围为47.4％至59.7％，后者针对以较低的进料速率(100g/分钟)获得的粉末。
这些实施例表明，无论使用的设备的尺寸和规模如何，为了获得就活性成分含量而言可吸入且均匀的细喷雾干燥的伏立康唑粉末，保持低过程温度是基本的。
这些实施例还示出了根据本发明的方法如何使不损害本发明的伏立康唑粉末的物理特性和空气动力学性能的过程的高效工业规模化成为可能。
实施例16
进行实施例16以评估根据本发明的粉末的化学和物理稳定性。特别地，评估在3个月、6个月、12个月和24个月时的稳定性。
将如以上提出的实施例2中描述而获得的一系列粉末分开并且包装在密封铝袋中并且储存在25℃和60％相对湿度(RH)的条件下。
在每个时间间隔处，取样并允许在室温下平衡，打开并分析以评估伏立康唑含量、总杂质以及与粉末的可吸入性相关的一些参数，例如X50(μm)、X90(μm)、FPF(％)和MMAD(μm)。
下表3提供了根据以上描述的稳定性数据。
表3
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Claims (10)

1.一种通过喷雾干燥获得的用于吸入用途的干粉末组合物，包含：
-相对于所述粉末的总量大于50重量％的量的呈基本上结晶形式的伏立康唑或其药物活性盐；
-亮氨酸；
-表面活性剂；
其中所述粉末具有小于6，0μm的X90和小于5的MMAD。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述粉末的可吸入分数(FPF)大于50％。
3.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中相对于所述粉末的总量，所述亮氨酸以大于10重量％的量存在。
4.根据前述权利要求所述的组合物，其中相对于所述粉末的总量，所述表面活性剂以0.2重量％至2重量％的量存在。
5.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中所述表面活性剂选自苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸甘油酯、脱水山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯、磷脂、胆盐、聚山梨酸酯、聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中所述粉末的X90小于5μm。
7.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中所述粉末的MMAD为3μm至4，5μm。
8.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中相对于所述粉末的总量，所述伏立康唑或其药物活性盐以50重量％至85重量％的量存在。
9.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中相对于所述粉末中所述伏立康唑的总量，所述伏立康唑以90％至100％的百分比以结晶固体形式存在。
10.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中所述亮氨酸以结晶形式存在。
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