CN108578405A - 用于抗炎支持的产品 - Google Patents

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Abstract

本申请提供产品包括药物组合物和膳食补充剂，其用于抗炎支持。

Description

用于抗炎支持的产品
本申请是中国发明专利申请(申请日：2012年6月12日；申请号：201280053394.6(国际申请号：PCT/US2012/042009)；发明名称：用于抗炎支持的产品)的分案申请。
本申请要求于2011年8月29日提交的序列号61/528,380的优先权，将该申请的内容并入本申请作为参考。
附图说明
图1.图显示了新烟草碱对TNFα诱导的NFκB体外活性的影响。
图2.图显示了无烟烟草的粗提取物对TNFα诱导的NFκB体外活性的影响。
图3.图显示了烟碱和无烟烟草的生物碱提取物对TNFα诱导的NFκB体外活性的影响。
图4.图显示了细胞毒性测定法测量乳酸脱氢酶(LDH)的释放结果，其使用的是由图1中测定的细胞得到的上清液。
图5.图显示了使用由图2中测定的细胞得到的上清液进行细胞毒性测定法的结果。
图6.图显示了使用由图3中测定的细胞得到的上清液进行细胞毒性测定法的结果。
图7.图比较了新烟草碱、和阿司匹林对脂多糖(LPS)诱导的人白细胞NFκB活性的影响。
图8.图证明了浓度渐增加的新烟草碱(图中为“anatabloc”)对白细胞介素1-β(IL-1β)从人血细胞中释放的影响。
图9.图证明了新烟草碱(图中为“anatabloc”)对白细胞介素1-β(IL-1β)从人血细胞中释放的影响的时程。
图10.图证明了在用LPS处理人全血后，新烟草碱、阿司匹林、布洛芬、塞来考昔和双氯芬酸对IL-1β的蓄积的影响。
具体实施方案
包含如下所述的式I化合物(例如，新烟草碱)和维生素的产品用于抗炎支持。本申请所用的“抗炎支持”包括帮助机体避免过多的炎症的产生、帮助机体维持较低水平的炎症、帮助机体维持C反应性蛋白的健康水平等。本申请所述的产品可以是，例如药物组合物或膳食补充剂。本申请所用的“膳食补充剂”包括1994年在美国膳食补充剂健康与教育法(DSHEA)中认定为“膳食补充剂”的产品类型，以及在世界其他地方使用例如“食物补充剂”、“营养制品”、“功能性食物”或简单地为“食品”的术语所认定的产品类型。
可将本申请所公开的产品包括药物组合物和膳食补充剂给药至人类和动物，例如伴侣动物(companion animal)、服务性动物(service animal)、农场动物或动物园动物。该动物包括，但不限于，犬科动物(包括狗、狼)、猫科动物(包括家猫、老虎、狮子)、雪貂、兔子、啮齿类动物(例如，大鼠、小鼠)、豚鼠、仑鼠、沙鼠、马、牛、猪、绵羊、山羊、长颈鹿和大象。
在一些实施方案中，产品(例如，药物组合物，膳食补充剂)包含式I化合物，其可以药学上可接受的或食品等级的盐提供：
其中：
R表示氢或C1–C5烷基；
R′表示氢或C1–C7烷基；和
X表示卤素或C1–C7烷基。
在一些实施方案中，
R表示氢或C1–C3烷基；
R′表示氢或C1–C4烷基；和
X表示卤素或C1–C3烷基。
哌啶环中的虚线表示该环内的碳/碳或碳/氮双键，或该环内的两个共轭双键。两个共轭双键中的一个可为碳/氮双键，或两个共轭双键都为碳/碳双键。当存在碳/氮双键时，R不存在；以及(i)“a”为1-4的整数，通常为1-2的整数，且“b”为0-8的整数，通常为0-4的整数；或(ii)“a”为0-4的整数，通常为0-2的整数，且“b”为1-8的整数，通常为1-4的整数。当不存在碳/氮双键时，存在R；“a”为0-4的整数，通常为1-2的整数；且“b”为0-8的整数，通常为0-4或1-2的整数。本申请所用术语“烷基”包括直链和支链烷基。术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
下表1说明式I化合物的非限制性实例：
表1
式I化合物可以外消旋混合物的形式存在，或者在一些情况下，以单独的对映异构体形式存在，例如如下式IA所示。
式I化合物的实例为新烟草碱。新烟草碱的化学结构(1,2,3,6-四氢-[2,3′]联吡啶)如下所示，其中*标明不对称碳。
新烟草碱，作为R-(+)-新烟草碱和S-(-)-新烟草碱的外消旋混合物，存在于烟草和一些食物中，包括青西红柿、青土豆、成熟的红辣椒、墨西哥青辣椒和晒干的西红柿，所述新烟草碱的结构如下所示。
式IA化合物的实例为S-(-)-新烟草碱。在一些实施方案中，新烟草碱是以新烟草碱的药学上可接受的(或食品等级)盐的形式提供的。新烟草碱可被吸附于阳离子交换树脂，例如聚甲基丙烯酸(Amberlite IRP64或Purolite C115HMR)，其在美国专利3,901,248中描述，将其公开内容全部引入本申请作为参考。该阳离子交换树脂已用于商业用途，例如，烟碱替代疗法，例如，烟碱离子交换树脂。
除非上下文中另有明确的提及，本申请所用术语“新烟草碱”泛指新烟草碱，无论是作为外消旋混合物还是对映异构体，以及它们的药学上可接受的或食品等级的盐。通常，相对于新烟草碱的天然形式，其盐可提供更好的化学纯度、稳定性、溶解度和/或生物利用度。可能的新烟草碱盐的非限制性实例描述于P.H.Stahl等人，Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use，Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA，2002，其包括下述酸的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、羊脂酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、正辛酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一碳烯酸。
作为合成性制备新烟草碱的替代方法，新烟草碱可从烟草或其它植物(例如茄科成员，如曼陀罗、曼德拉草、颠茄、辣椒、马铃薯、烟草、茄子、牵牛花)提取得到。例如，烟草提取物可由烤烟茎、叶或这两种制备。在提取过程中，用溶剂提取烤烟材料，该溶剂通常为水、乙醇、蒸气或二氧化碳。所得溶液包含烟草(包括新烟草碱)的可溶性成分。新烟草碱可以通过合适的技术，例如液相色谱，从烟草的其它成分中纯化出来。
作为纯化过程的一部分，可将烟草材料大量地去烟碱以除去大多数其它生物碱，例如烟碱、降烟碱和假木贼碱。去烟碱通常在提取新烟草碱之前进行。可用于对烟草材料去烟碱的方法描述于例如，美国专利5,119,835，将其公开的内容引入本申请作为参考。通常，烟草生物碱可在超临界条件下，用二氧化碳从烟草材料中提取。然后，可将所述烟草生物碱通过溶解有机酸或其盐从二氧化碳中分离，例如在二氧化碳中的单柠檬酸钾。
在一些方面，使用的是新烟草碱的分离形式。本申请所用的“新烟草碱的分离形式”指的是可以合成性制备或者从其天然生成的植物原材料中大量分离出的新烟草碱。所述新烟草碱的分离形式应具有非常高的纯度(包括使用对映异构体时的对映异构体纯度)。对于合成的新烟草碱，例如，纯度指的是新烟草碱的重量与最终反应产品重量的比。对于从植物原材料中分离新烟草碱的情况，例如，纯度指的是新烟草碱的重量与含新烟草碱的提取物的总重量的比。通常，纯度水平至少约95％，更通常地至少约96％、约97％、约98％或更高。例如，纯度水平可为约98.5％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高。
在一些实施方案中，产品(例如，药物组合物和膳食补充剂)包含合成的新烟草碱。在一些实施方案中，产品(例如，药物组合物和膳食补充剂)包含天然生成的新烟草碱(即，从植物中提取的新烟草碱，其在下文中更详尽地进行描述)。
维生素和矿物质
本申请公开的产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)还包含一种或多种维生素，例如维生素A(视黄醇)、维生素B1(硫胺)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(骨化醇)、维生素D2(麦角钙化醇)、维生素D3(胆钙化醇)、维生素B2(核黄素)、维生素E(生育酚)、维生素B12(钴维生素)、维生素K1(叶绿醌)、维生素B5(泛酸)、维生素B7(生物素)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B3(烟酸)、维生素B9(叶酸)。合成维生素的方法是熟知的并且维生素可从任何有信誉的商业来源获得。在一些实施方案中，产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)包含合成的或天然生成的新烟草碱(或式I的其它化合物)和维生素A。在一些实施方案中，产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)包含维生素D3。在一些实施方案中，产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)包含维生素A和维生素D3。
本申请公开的产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)任选地可包含一种或多种其它营养素，例如泛酸、钙、铁、磷、碘、镁、锌、硒、铜、锰、铬、钼、氯、钾、硼、镍、硅、钒、或叶黄素。
其他的组分
可将额外的组分成分加至产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)以提高味道或稳定性。任选地，可加入其它组分，例如甜味剂和调味剂。额外的组分包括，但不限于，甜味剂、天然调味剂、人工调味剂、着色剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂(viscomodulators)、张力调节剂(tonicifiers)、芳香剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、增稠剂及其混合物，其包括，但不限于，黄原胶、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、糊精、发酵乳清、豆腐、麦芽糖糊精、多元醇(包括糖醇，例如山梨糖醇或甘露醇)、碳水化合物(例如，乳糖)、藻酸丙二醇酯、结冷胶(gellan gum)、瓜尔胶、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、卡罗布胶、亚拉伯树胶、明胶、甘露醇、天然和/或人工薄荷调味剂、三氯半乳蔗糖(sucralose)、二氧化硅、硬脂酸、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛、天然釉、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸、二叔丁对甲酚(BHT)、甘油一酯和甘油二酯、聚山梨醇酯80等。
形式
本申请公开的产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)可以多种形式口服给药，例如丸剂、片剂、胶囊、软胶囊、软明胶胶囊、液体、糖浆、混悬液、粉剂、咀嚼剂、锭剂、胶质、条状物(bars)等，或以其它途径给药，例如胃肠外给药、吸入喷雾给药、局部给药、通过植入药盒给药等。可将该产品在食物或饮料中制备用于给药。该产品可以干燥或粉末产品的形式提供，用于在使用前用水或其它合适的媒介物(例如，牛奶、果汁等)重新配制。
任选地，本申请公开的产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)可用于控释制剂中以提供较长时间的抗炎支持。缓释制剂是本领域已知的。例如，在美国专利5,582,837、5,972,389和6,723,340中有就可溶胀颗粒的教导。在美国专利6,210,710、6,217,903和6,090,411中有就聚合物基质的教导。用于缓释制剂的典型的材料是聚合物聚(环氧乙烷)和羟丙基甲基纤维素。缓慢释放的片剂制剂也在美国专利5,942,244中进行了描述。
包装
可将本申请公开的产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)制备、包装和标记以用于抗炎支持。
产品的制备
本申请公开的产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)可以任何合适的技术制备并且不受任何具体生产方法的限制。例如，新烟草碱(或其它式I化合物)和维生素可与赋形剂和粘合剂组合，然后制粒。该颗粒可与任何剩余成分干法共混并压缩成固体形式，例如片剂。
新烟草碱(或其它式I化合物)和维生素在产品(例如，药物组合物、膳食补充剂)的量是可以变化的。在一些实施方案中，新烟草碱(或其它式I化合物)的量在约0.1mg至约10mg(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10mg)的范围。新烟草碱(或其它式I化合物)可以游离碱或盐(例如柠檬酸盐)的形式提供。
在一些实施方案中，维生素A的量在约200至约500IU(例如，约200、250、300、350、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、450、475或500IU)的范围。维生素A可作为例如维生素A乙酸酯提供。
在一些实施方案中，维生素D3的量在约15IU至约50IU(例如，约15、20、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、40、45或50IU)的范围。维生素D3可作为胆钙化醇提供。
在一些实施方案中，新烟草碱(或其它式I化合物)和维生素A可以相等的比例提供(例如，各为1mg)。
在一些实施方案中，可每日一次、两次或三次给药一片或两片含1mg新烟草碱(或其它式I化合物)的锭剂。在一些实施方案中，每日剂量不超过1、2、3、4、5或6片锭剂。在一些实施方案中，每日剂量可超过1、2、3、4、5或6片锭剂。
在一些实施方案中，产品为锭剂形式，其含有1mg新烟草碱(新烟草碱柠檬酸盐)、417IU维生素A(维生素A乙酸酯)、33IU维生素D3(胆钙化醇)和甘露醇、天然和人工薄荷香料、三氯半乳蔗糖、二氧化硅、硬脂酸、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛、天然釉、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸、BHT、甘油一酯和甘油二酯和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，这个产品为膳食补充剂(“ANATABLOCTM”)。
本申请包括以下实施方式：
1.产品，其包含：
式I化合物或其药学上可接受的盐和维生素
其中R表示氢或C1–C5烷基；R′表示氢或C1–C7烷基；且X表示卤素或C1–C7烷基。
2.实施方式1的产品，其中R表示氢或C1–C3烷基。
3.实施方式1或2的产品，其中R′表示氢或C1–C4烷基。
4.实施方式1、2或3的产品，其中X表示卤素或C1–C3烷基。
5.实施方式1的产品，其中所述化合物为新烟草碱。
6.实施方式5的产品，其中所述化合物为S-(-)-新烟草碱。
7.实施方式5的产品，其中所述化合物为R-(+)-新烟草碱。
8.实施方式1-7中任一项的产品，其中所述维生素为维生素A。
9.实施方式1-7中任一项的产品，其中所述维生素为维生素D3。
10.实施方式1-8中任一项的产品，其还包含维生素D3。
11.实施方式5-10中任一项的产品，其中所述新烟草碱为合成的新烟草碱。
12.实施方式5-10中任一项的产品，其中所述新烟草碱是以植物提取物的形式得到的。
13.实施方式5-12中任一项的产品，其包含约1mg量的新烟草碱。
14.实施方式1-13中任一项的产品，其包含约417IU量的维生素A。
15.实施方式1-13中任一项的产品，其包含约33IU量的维生素D3。
16.实施方式1-15中任一项的产品，其还包含一种或多种其它的成分，该成分选自甘露醇、天然和人工薄荷香料、三氯半乳蔗糖、二氧化硅、硬脂酸、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛、天然釉、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸、BHT、甘油一酯和甘油二酯和聚山梨醇酯80。
17.实施方式1-16中任一项的产品，其为膳食补充剂。
18.实施方式1-16中任一项的产品，其为药物组合物。
19.权利要求1-18中任一项的产品在制备用于向有需要的个体提供抗炎支持的药物中的用途。
20.实施方式19的方法，其中所述个体为人。
实施例
实施例1
NFκB介导的转录测定法；细胞毒性测定法
用NFκB萤虫素酶测定法(对TNFα诱导的NFκB活性的抑制)检测一定剂量范围的新烟草碱、烟碱、无烟烟草的粗提取物和无烟烟草的生物碱提取物的效应。在这些实验中使用的无烟烟草为普通长叶哥本哈根烟草，其购于当地供应商。粗提取物可用甲醇和水提取，并经离心和过滤使澄清。该生物碱提取物可由氢氧化钠和甲醇提取、有机相分离和纯化来制备。所有的处理样品均是按重量的函数(μg/ml)制备的，并且所有的样品均在DMSO中稀释。稀释完成后立即进行细胞培养处理，无论在何种情况，DMSO在细胞培养基的最终量不能超过1％。
将用NFκB萤虫素酶指示剂转染的人内皮肾细胞(HEK293)用TNFα刺激3个小时，然后将样品施于所刺激的细胞。该结果如图1-3所示。
细胞毒性测定法是根据供应商的说明，使用LDH细胞毒性检测试剂盒(Roche)来进行的，该细胞毒性测定法使用的是从处理的细胞中得到的上清液。该结果如图4-6所示。
如图1所示，TNFα诱导了NFκB介导的萤虫素酶转录的增加；给药新烟草碱可减少这一转录，以控制无细胞毒性水平(图4)。对细胞无毒的无烟烟草的粗提取物(图5)不能降低TNFα所诱导的NFκB介导的转录(图2)。尽管烟碱和无烟烟草的生物碱提取物均不适合作为药物给药，但它们均可降低TNFα所诱导的NFκB介导的转录(图3)；在更高的剂量，该生物碱提取物显示了显著的细胞毒性(图6)。
实施例2
新烟草碱、和阿司匹林对在人白细胞中LPS诱导的NFκB的活性的影响
将外周血单核细胞根据供应商的说明，使用Ficoll斑法分离。将该细胞用LPS 10μg/ml活化并用1.25mM新烟草碱、塞来考昔或阿司匹林处理。然后在37℃和5％CO2，将细胞在用20mg/ml PHA、1％青霉素/链霉素和1％Glutamax补充的RPMI培养基中培养过夜(18个小时)，并测定以检测NFκB活性。该结果如图7所示。
实施例3
浓度渐增的新烟草碱对IL-1β从人血细胞中的释放的影响
用LPS刺激人血细胞导致白细胞介素1β(IL-1β)的释放。新烟草碱以浓度依赖方式对这一释放进行抑制，如图8所示。图9为表明随时间而变化的这种抑制的图。
实施例4
将人全血用LPS处理后，新烟草碱、阿司匹林、布洛芬、塞来考昔和双氯芬酸对IL-1β的蓄积的影响
将人全血用LPS(以刺激IL-1β产生)和新烟草碱、阿司匹林、布洛芬、塞来考昔或双氯芬酸中的一种进行处理。16个小时之后，测定IL-1β的释放。该结果如图10所示，并表明，与用其它抗炎剂处理的血相比，用新烟草碱处理的血的IL-1β蓄积得打了降低。
实施例5
膳食补充剂制剂
通过结合下表2中所列的成分并制成含1mg新烟草碱、417IU维生素A(维生素A乙酸酯)和33IU维生素D3(胆钙化醇)的160mg的片剂，来制备膳食补充剂。将新烟草碱柠檬酸盐按照待审申请12/729,346(将其全部内容引入本申请作为参考)的实施例1-3中所述进行合成性制备。制成含1.003mg游离碱新烟草碱(Davos/Anthem)、1.003mg无水柠檬酸(SpectrumChemical Mfg.Corp.)、0.090mg BHT(Spectrum Chemical Mfg.Corp.)和17.958mg甘露醇(Roquette)的颗粒，并将其与表2中的成分结合。
表2
材料 量(mg/片) 量(wt.％)
新烟草碱颗粒 20 12.5
甘露醇 123.8 77.375
三氯半乳蔗糖 3.2 2.0
调味剂 7.2 4.5
维生素A乙酸酯 1.0 0.625
维生素D3 0.4 0.250
烟雾硅胶 1.6 1.0
硬脂酸 2.0 1.25
硬脂酸镁 0.8 0.50
总量 160.0 100

Claims (10)

1.产品，其包含：
式I化合物或其药学上可接受的盐和维生素
其中R表示氢或C1–C5烷基；R′表示氢或C1–C7烷基；且X表示卤素或C1–C7烷基。
2.权利要求1的产品，其中R表示氢或C1–C3烷基。
3.权利要求1或2的产品，其中R′表示氢或C1–C4烷基。
4.权利要求1、2或3的产品，其中X表示卤素或C1–C3烷基。
5.权利要求1的产品，其中所述化合物为新烟草碱。
6.权利要求5的产品，其中所述化合物为S-(-)-新烟草碱。
7.权利要求5的产品，其中所述化合物为R-(+)-新烟草碱。
8.权利要求1-7中任一项的产品，其中所述维生素为维生素A。
9.权利要求1-7中任一项的产品，其中所述维生素为维生素D3。
10.权利要求1-9中任一项的产品在制备用于向有需要的个体提供抗炎支持的药物中的用途。
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