KR20230061365A - 분무 건조 저 흡습성 활성 분말 조성물 - Google Patents

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Abstract

흡입 가능한 분말 조성물을 형성하는 방법이 제공되며, 본 방법은 당 또는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 액체 혼합물을 일정 분무 건조 온도에서 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다. 분무 건조 온도는 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도보다 크다.

Description

분무 건조 저 흡습성 활성 분말 조성물
본 개시는 저 흡습성을 나타내는 분무 건조 활성 분말 조성물에 관한 것이다. 당 또는 당 알코올 및 활성제를 일정 온도에서 분무 건조시켜 결정질 건조 입자를 형성한다.
활성 분말 조성물은 비정질 구조를 갖는 것으로 설명되었다. 비정질 구조는 결정질 형태의 장거리 질서 특성이 결여되어 있다. 이들 비정질 분말 조성물은 일반적으로 결정질 상대 분말 조성물보다 더 큰 수용성을 나타내며, 주변 수분 흡수로 인해 감소된 보관 수명 또는 전달을 나타낼 수 있다.
비정질 분말 조성물은 흡습성 및 응집체인 경향이 있고, 습한 조건, 예를 들어 약 40% 이상의 상대 습도 및 약 25°C 이상의 온도에 노출될 경우 끈적거리거나 심지어 액화된다. 열대 조건, 예를 들어 약 60% 이상의 상대 습도 및 약 30°C 이상의 온도는 이들 문제를 악화시킬 수 있다. 이들 비정질 분말 조성물의 이송 및 보관은 비정질 분말 조성물의 안정성을 유지하기 위해 기밀 패키징을 요구할 수 있다. 일단 기밀 밀봉부가 손상되었으면(예를 들어, 소비자가 패키지를 개봉한 경우), 내용물은 신속하게 습기를 흡수할 수 있다. 또한, 소비자의 폐에 비정질 분말 조성물을 전달하는 것은 흡입 기류로부터 습도의 분리를 필요로 할 수 있으며, 이는 연관된 흡입기 장치 또는 물품의 복잡성 및 비용을 증가시킨다.
낮은 흡습성을 나타내는분무 건조 활성 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 습한 조건 또는 열대 조건에 노출될 경우, 수분 또는 습기 흡수에 저항하는 분무 건조 활성 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 습한 조건 또는 열대 조건에 노출될 경우, 감소된 응집을 나타낸 분무 건조 활성 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 긴 보관 수명을 갖고 안정적인 분무 건조 활성 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 일 양태에 따라, 흡입 가능한 분말 조성물을 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 당 또는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 액체 혼합물을 일정 분무 건조 온도에서 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다. 분무 건조 온도는 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도보다 크다.
유리하게는, 흡입 가능한 분말은 낮거나 감소된 흡습성을 나타낸다. 흡입 가능한 분말은, 습하거나 열대 조건에 노출될 경우에 물이나 수분을 쉽게 흡수하지 않는다. 흡입 가능한 분말은, 열대 조건의 습기에 노출될 경우에 쉽게 응집하지 않는다. 또한, 유리하게는, 흡입 가능한 분말은 안정적이고 긴 보관 수명을 갖는다.
문구 "분무 건조 온도"는 분무 건조기의 노즐을 빠져나오는 액체 혼합물의 온도를 지칭한다. 분무 건조 온도는 바람직하게는 약 80°C 미만, 또는 70°C 미만, 또는 65°C 미만, 또는 60°C 미만, 또는 55°C 미만일 수 있다.
용어 "결정질"은 미세 격자에서 장거리 질서를 나타내는 화합물의 고체 형태를 지칭한다. 당업자는 분말 X-선 회절(pXRD) 미세 분석과 같은, 그 재료의 X-선 회절(XRD) 패턴의 검사에 의해 결정질 재료를 식별할 수 있다. 예를 들어, 결정질 XRD 패턴이 본원의 도 1 및 도 4-8에 나타나 있다. 결정질 재료는 일부 비정질 구조를 나타낼 수 있다.
“결정질 건조 분말 입자"라는 문구는 결정질 재료를 갖는 자유 유동 입자 조성물을 지칭한다.
용어 "활성제"는 알칼로이드 또는 다른 약학적 활성 성분을 지칭한다. "활성제"는 항상 화합물의 활성제 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 활성제는 활성제의 염일 수 있다.
용어 "저 흡습성"은 5 중량% 이하, 또는 4 중량% 이하, 또는 3 중량% 이하, 또는 2.5 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하의 수분 흡수의 측정된 흡습성 값을 지칭한다. 흡습성은, 열대 조건(75% 상대 습도 및 30°C 대기)에 20분 동안 지속 노출되는 경우에 시료의 수분 흡수 또는 흡수(중량% 증가)를 측정함으로써 결정될 수 있다. 열대 조건에 노출되기 전에, 샘플을 0% 상대 습도 및 25°C 대기에서 24시간 동안 평형화시켜 샘플로부터 미결합된 물을 감소시키거나 제거한다. 흡습성 값은, 아래 실시예에 설명된 바와 같이, ProUmid GmbH & Co. KG가 제조한 "증기 수착 분석기 SPSx-1u 하이 로드"를 사용하여 측정될 수 있다.
흡입 가능한 분말 조성물을 형성하는 방법은 활성제를 당 또는 당 알코올 및 액체 담체와 혼합하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 활성제는 고체 형태로 첨가된다. 일부 구현예에서, 활성제는 염기이고, 산과 혼합되어 염을 형성한다. 예를 들어, 활성제는, 유리 염기로서 제공되고 산과 조합되어 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는, 니코틴, 아나타빈 또는 아나바신을 포함할 수 있다.
임의의 약학적으로 허용 가능한 염이 활성제의 염을 형성하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 알칼로이드의 염은 실온에서 고체(예를 들어, 25°C에서 고체)일 수 있다. 적절한 염은, 예를 들어 아스파르트산("아스파르테이트"), 겐티스산("겐티세이트"), 벤조산("벤조에이트"), 락트산("락테이트"), 말레산("말레이트"), 푸마르산("푸마레이트"), 뮤콘산("뮤코네이트"), 염산("하이드로클로레이트"), 알파-레소르실산("알파-레소르실레이트"), 베타-레소르실산("베타-레소르실레이트"), 옥살산("옥살레이트"), p-아니시산("아니세이트"), 타타르산("바이타르트레이트"), 또는 글루타르산("글루타레이트")의 염을 포함한다. 바람직하게는, 염은 아스파르테이트, 바이타르트레이트, 말레이트, 또는 글루타레이트를 포함한다.
바람직한 알칼로이드는 니코틴이다. 니코틴은 바람직하게는 니코틴 염일 수 있다. 니코틴 염은, 예를 들어 니코틴 아스파르테이트, 니코틴 바이타르트레이트, 니코틴 글루타레이트, 니코틴 락테이트, 니코틴 겐티세이트, 니코틴 벤조에이트, 니코틴 푸마레이트, 니코틴 하이드로클로레이트, 니코틴 알파-레소르실레이트, 니코틴 베타-레소르실레이트, 니코틴 옥살레이트, 니코틴 말레이트, 및 니코틴 아니세이트를 포함한다. 바람직한 니코틴 염은 니코틴 바이타르트레이트, 니코틴 아스파르테이트, 니코틴 말레이트, 및 니코틴 글루타레이트 중 하나 이상으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 알칼로이드는 아나타빈이다. 아나타빈은 바람직하게는 아나타빈 염일 수 있다. 바람직한 아나타빈 염은 아나타빈 글루타레이트이다. 아나타빈 글루타레이트는, 예를 들어 WO2020/127225A1에 설명되어 있다.
아나타빈은 담배에서 및 더 낮은 농도로, 녹색 토마토, 녹색 감자, 잘 익은 붉은 피망, 수염 토마토 및 햇볕에 말린 토마토를 포함하는 다양한 음식에서 존재하는 알칼로이드이다. 이는 미국 특허 제9,387,201호 및 WO 2013/032558호에 개시된 바와 같이, 항염증성 지지체를 제공하는 시판된 식이 보충제 아나타블록의 주요 활성 성분이다. 아나타빈의 단리된 형태의 제조는, 예를 들어 WO 2011/119722에 설명되어 있다.
아나타빈은 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘으로도 또한 공지되어 있다. 아나타빈의 S- 및 R-거울상 이성질체의 거울상 선택성 합성은, 예를 들어 Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3) Article 75에 설명되어 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아나타빈"은 (1) 아나타빈(R,S)의 라세미 혼합물 (2) 정제된 형태의 S-(-)-아나타빈, 또는 (3) 정제된 형태의 R-(+)-아나타빈을 지칭할 수 있다. 바람직한 아나타빈 화합물은 아나타빈 염, 예컨대 아나타빈 글루타레이트 또는 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트이다. 바람직하게는, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트는 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 대 글루타레이트의 1:1 몰비를 갖는다.
아나타빈의 약학적으로 허용 가능한 염은 미국 특허 제8,207,346호 및 미국 특허 제8,557,999호에 설명되어 있다. 특히, 미국 특허 제8,207,346호의 실시예 6 및 미국 특허 제8,557,999호의 실시예 6은 아세톤 내의 아나타빈의 용액에 타르타르산 또는 구연산을 첨가함으로써 아나타빈 타르타르산염 및 아나타빈 시트르산염의 제조를 설명한다.
본원의 "3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트" 또는 "아나타빈 글루타레이트"에 대한 임의의 참조는 또한 이의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 지칭하는 것으로 이해되어야 함을 이해해야 한다.
3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트는 하기 식 (I)로 표시되는 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
따라서, 바람직한 구현예에서, 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘 글루타레이트는 다음의 식 (Ia)을 가질 수 있다:
Figure pct00002
바람직하게는 아나타빈 글루타레이트는 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트 및 특히 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)피리딘 글루타레이트의 결정의 특정 다형체(본원에서 다형체 형태로도 지칭됨)이다. 다형체는 바람직하게는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 다형체는 바람직하게는 8.0±0.2°2θ, 11.0±0.2°2θ, 13.3±0.2°2θ, 16.5±0.2°2θ, 18.0±0.2°2θ, 20.7±0.2°2θ, 21.0±0.2°2θ, 21.4±0.2°2θ, 22.0±0.2°2θ, 22.3±0.2°2θ, 23.3±0.2°2θ 및 24.5±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 보다 바람직하게는, 다형체는 바람직하게는 8.0±0.2°2θ, 13.3±0.2°2θ, 16.5±0.2°2θ, 21.4±0.2°2θ, 22.0±0.2°2θ 및 24.5±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다.
더욱 더 바람직하게는, 다형체는 바람직하게는 8.0±0.1°2θ, 11.0±0.1°2θ, 13.3±0.1°2θ, 16.5±0.1°2θ, 18.0±0.1°2θ, 20.7±0.1°2θ, 21.0±0.1°2θ, 21.4±0.1°2θ, 22.0±0.1°2θ, 22.3±0.1°2θ, 23.3±0.1°2θ 및 24.5±0.1°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 다형체는 바람직하게는 8.0±0.1°2θ, 13.3±0.1°2θ, 16.5±0.1°2θ, 21.4±0.1°2θ, 22.0±0.1°2θ 및 24.5±0.1°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다.
보다 더 구체적으로, 다형체는 바람직하게는 7.960±0.2°2θ, 10.907±0.2°2θ, 13.291±0.2°2θ, 14.413±0.2°2θ, 15.239±0.2°2θ, 16.479±0.2°2θ, 17.933±0.2°2θ, 20.610±0.2°2θ, 20.977±0.2°2θ, 21.318±0.2°2θ, 21.927±0.2°2θ, 22.203±0.2°2θ, 22.792±0.2°2θ, 23.246±0.2°2θ, 24.426±0.2°2θ 및 24.769±0.2°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 더욱 더 구체적으로, 다형체는 바람직하게는 7.960±0.1°2θ, 10.907±0.1°2θ, 13.291±0.1°2θ, 14.413±0.1°2θ, 15.239±0.1°2θ, 16.479±0.1°2θ, 17.933±0.1°2θ, 20.610±0.1°2θ, 20.977±0.1°2θ, 21.318±0.1°2θ, 21.927±0.1°2θ, 22.203±0.1°2θ, 22.792±0.1°2θ, 23.246±0.1°2θ, 24.426±0.1°2θ 및 24.769±0.1°2θ로부터 선택된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 갖는다. 아나타빈 글루타레이트의 상기 형태는 다음 단계를 포함한 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
a) 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘, 글루타르산 및 용매를 포함하는 용액을 제조하는 단계,
b) 글루타르산과 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘의 염을 형성하는 단계, 및
c) 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘 글루타르산 염을 회수하는 단계.
3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘, 글루타르산 및 용매의 용액의 제조에 사용된 용매는 바람직하게는 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및/또는 에틸 아세테이트를 포함한다. 보다 바람직하게는, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함한다.
상기 방법은 d) 3-[1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일]피리딘 글루타르산 염을 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 재결정화에 적합한 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
단계 a)에서, 아나타빈 글루타레이트는 아나타빈 유리 염기, 용매, 및 글루타르산을 조합하여 반응 혼합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 아나타빈 글루타레이트는 일반적으로 아나타빈 유리 염기와 글루타르산의 접촉을 통해 이러한 반응 혼합물에서 형성된다. 바람직하게는, 아세토니트릴 중 1 내지 5 질량-% 용액으로서 아나타빈 유리 염기는 글루타르산과 조합된다.
바람직하게는, 아나타빈 유리 염기, 용매 및 글루타르산의 용액 또는 현탁액을 조합하여 반응 혼합물을 형성하고, 이어서 혼합물로부터 아나타빈 글루타레이트 염을 침전시키고 회수한다. 글루타르산은 고체로서 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액으로서 첨가될 수 있다.
용매는 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알카놀, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 에스테르, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 선형 또는 환형 에테르, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 케톤, C6-12 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠 및 나프탈렌), 아세토니트릴, 물, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 용매는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 에스테르, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 환형 에테르, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴을 함유한다. 더욱 더 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴이다.
아나타빈 유리 염기, 글루타르산, 및 적어도 하나의 용매는 바람직하게는 조합되어 약 실온(즉, 바람직하게는 15°C 내지 25°C의 범위)에서 반응 혼합물을 형성한다. 이러한 반응 혼합물에 존재하는 글루타르산의 농도는 바람직하게는 포화 지점에 가까운 농도(예를 들어, 최대 달성 가능한 농도의 적어도 80%, 바람직하게는 90%, 더 바람직하게는 95%)이다. 아나타빈 글루타레이트는 일반적으로 혼합물로부터 침전된다. 침전은 그 자체로 일어나거나, 예를 들어, 시드 결정의 도입에 의해 유도될 수 있다. 반응 혼합물은 침전 전, 침전 중, 또는 침전 후에 교반될 수 있다.
반응 혼합물을 가열한 다음 냉각시켜 아나타빈 글루타레이트의 침전을 용이하게 할 수 있다. 가열은 실온 내지 용매의 비등 온도의 범위에서 임의의 온도(예를 들어, 약 50°C 내지 약 80°C)까지 수행될 수 있다. 그 후, 냉각은 일반적으로 40°C 미만, 바람직하게는 약 30°C 내지 약 20°C, 보다 바람직하게는 실온(즉, 바람직하게는 15°C 내지 25°C의 범위)까지 전도되어 침전을 용이하게 한다.
생성된 침전물은 여과와 같은 다양한 기술에 의해 회수될 수 있다. 침전물은 주변 또는 감압 및/또는 상승 온도 하에 건조될 수 있다.
아나타빈 글루타레이트, 및 특히 전술한 다형체 형태는 고결정도, 형태학, 다형성 변환 및/또는 탈수에 대한 열적 및 기계적 안정성, 저장 안정성, 잔류 용매의 저함량, 낮은 흡습도, 유동성, 및 유리한 처리 및 취급 특성과 같은 유리한 특성을 갖는다. 또한, 아나타빈 글루타레이트는 수분에 노출된 이후에도, 진공 하에 건조하는 것과 같은 적절한 조치에 의해 수분이 제거될 경우에 결정질 염으로서 재결정화된다.
아나타빈(예를 들어, 아나타빈 글루타레이트)은 만성, 저수준 염증을 포함하여 염증성 성분을 포함하는 장애를 치료하기 위해 개체에게 투여될 수 있다. 아나타빈은 NFKB-매개 염증 성분을 포함하는 증상 또는 장애를 감소시키고/시키거나 이러한 장애의 발생 위험을 감소시키기 위해 개체에게 투여될 수 있다. NFKB-매개 염증 성분은, 예를 들어 갑상선염, 암, 관절염, 알츠하이머병, 및 다발성 경화증에서 발생하는 만성 염증과 연관될 수 있다. 아나타빈을 포함하는 흡입 가능한 분말은 모노아민 옥시다아제(MAO) 억제 효과를 가질 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 아나타빈을 포함하는 흡입 가능한 분말은 STAT3 인산화 억제 효과를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 아나타빈은 염으로서 제형화된다. 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 아나타빈 염은 실온에서 고체이다(예를 들어, 25°C에서 고체). 적절한 염은, 예를 들어 아스파르트산("아스파르테이트"), 겐티스산("겐티세이트"), 벤조산("벤조에이트"), 푸마르산("푸마레이트"), 염산("하이드로클로레이트"), 알파-레소르실산("알파-레소르실레이트"), 베타-레소르실산("베타-레소르실레이트"), 옥살산("옥살레이트”), 또는 p-아닌산("아니세이트"), 말릭산("말레이트")또는 글루타르산("글루타레이트")을 포함한다. 바람직하게는, 염은 아나타빈 글루타레이트와 같은 글루타레이트를 포함한다. 바람직하게는, 아나타빈 염은 아나타빈 글루타레이트이다. 바람직하게는, 아나타빈 글루타레이트는 전술한 다형성 형태이다.
다른 바람직한 알칼로이드는 아나바신이다. 아나바신은 바람직하게는 아나바신 염일 수 있다. 아나바신은 트리 담배 식물에서 발견되는 피리딘 및 피페리딘 알칼로이드이다.
추가적인 약학적 활성 성분은, 예를 들어 아시클로비르와 같은 항바이러스 화합물; 살리실산, 아세클로페낙 또는 케토프로펜과 같은 항염증 화합물; 메트포르민 또는 글리피지드와 같은 항당뇨병 화합물; 옥스프레놀롤과 같은 항고혈압 화합물; 프로메타진과 같은 항구토제 화합물; 세프록세틴과 같은 항우울제 화합물; 피코타미드와 같은 항응고성 화합물; 클렌부테롤과 같은 기관지확장제; 또는 베타-라파콘과 같은 항암 화합물을 포함한다.
유익한 결정도 및 감소된 흡습성은, 조성물의 하나 이상의 파라미터 및 흡입 가능한 분말을 제조하는 방법을 선택함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 실온에서 고체(예, 25°C에서 고체)가 되도록 선택될 수 있다. 활성제는 30°C 이하, 또는 25°C에서 고체일 수 있다. 당 또는 당 알코올은 분무 건조를 통해 원하는 결정도를 달성할 수 있도록 적절한 유리 전이 온도(Tg)를 갖도록 선택될 수 있다.
당 또는 당 알코올은 100°C 이하, 75°C 이하, 또는 50°C 이하, 또는 25°C 이하, 또는 0°C 이하의 유리 전이 온도를 갖도록 선택될 수 있다. 당 또는 당 알코올은 25°C에서 100 g의 물 중에서, 75 g 이하, 60 g 이하, 50 g 이하, 또는 30 g 이하와 같이, 적절한 용해도를 갖도록 선택될 수 있다.
분무 건조 온도는, 분무 건조 공정 동안 활성제의 분해 또는 이동을 방지하거나 완화하기 위해 분무 건조 온도가 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도를 초과하지만 가능한 한 낮게 되도록, 당 또는 당 알코올의 선택에 적어도 부분적으로 기초하여 선택될 수 있다. 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도는, 결정화될 수 있는 당 또는 당 알코올 분자의 필요한 분자 이동성을 보장하기 위해 분무 건조 공정 동안 입자에 의해 접하는 온도 미만이다. 예를 들어, 분무 건조 온도는 80°C 미만, 또는 70°C 미만, 또는 65°C 미만, 또는 60°C 미만, 또는 55°C 미만, 또는 약 50°C 이하일 수 있다.
분무 건조 방법은 활성제 및 당 또는 당 알코올을 각각 함유하는 복합 입자를 형성한다. 활성제는 당 또는 당 알코올 매트릭스 내에 분산될 수 있다. 바람직하게는, 활성제는 25°C에서 고체 안정 염이다. 바람직하게는, 활성제는 25°C에서 고체 안정 염이고, 입자 또는 복합 입자를 형성하는 당 또는 당 알코올 결정질 매트릭스 내에 있다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 바람직하게는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 결정질 건조 조성물을 형성하기 위해 분무 건조 온도에서 액체 혼합물을 분무 건조시키는 단계를 포함한다. 분무 건조 온도는 당 알코올의 유리 전이 온도보다 크다. 적어도 선택된 건조 분말 입자는 각각 결정질 당 알코올 매트릭스 내에 분산된 고체 활성제를 포함한다.
바람직하게는, 당 또는 당 알코올은 당 알코올이다. 당 알코올은, 예를 들어 하기 화합물 및 이의 입체이성질체, 에리스리톨, 아도니톨, 자일리톨, 아라비톨, 만니톨, 소르비톨, 미오-이노시톨 등을 포함한다. 바람직하게는, 당 알코올은 에리스리톨(Tg=-44°C), 만니톨(Tg=13°C), 미오-이노시톨(Tg=50°C), 이들의 입체이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직하게는, 당 알코올은 에리스리톨, 만니톨, 또는 미오-이노시톨이다.
분무 건조에 의해 형성된 결정질 건조 분말 입자는 밀링되거나 미분화되어 원하는 최종 입자 크기(예를 들어, 약 50 μm에서 약 2 μm의 입자 크기로 감소됨)를 달성할 수 있다. 흡입 가능한 분말 또는 결정질 건조 분말 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 범위, 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm, 또는 약 1.5 μm 내지 약 2.5 μm의 범위의 최종 입자 크기를 가질 수 있다.
흡입 가능한 분말은 아미노산을 추가로 포함할 수 있다. 아미노산은 분무 건조 단계 전에 활성제 및 당 또는 당 알코올에 첨가될 수 있다. 분무 건조 단계 후, 결정질 건조 분말 입자에 아미노산을 첨가할 수 있다. 예를 들어, 분무 건조에 의해 형성된 결정질 건조 분말 입자는 아미노산 입자와 공동-밀링(예를 들어, 제트-밀링)될 수 있다. 공동-밀링은 아미노산으로 하여금 결정질 건조 분말 입자를 적어도 부분적으로 코팅하게 할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 아미노산에 의해 코팅될 수 있다. 공동 밀링은 원하는 최종 입자 크기(예를 들어, 약 50 마이크로미터에서 약 2 마이크로미터의 입자 크기로 감소됨)를 추가로 달성할 수 있다.
아미노산은 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 티로신, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아미노산은 L-류신과 같은 류신이다.
결정질 건조 분말 입자는 결정질 건조 분말 입자 중량 기준으로 5 중량% 이상 또는 10 중량% 이상의 아미노산, 및 30 중량% 이하 또는 25 중량% 이하의 아미노산을 포함할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 결정질 건조 분말 입자 중량 기준으로 5 내지 30 중량%, 또는 10 내지 30 중량%, 15 내지 25 중량%의 아미노산을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 결정질 건조 분말 입자는 결정질 건조 분말 입자 중량 기준으로 5 중량% 이상 또는 10 중량% 이상의 류신, 및 30 중량% 이하 또는 25 중량% 이하의 류신을 포함할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 결정질 건조 분말 입자 중량 기준으로 5 내지 30 중량%, 또는 10 내지 30 중량%, 15 내지 25 중량%의 류신을 포함할 수 있다.
L-류신과 같은 아미노산을 결정질 건조 분말 입자와 함께 제공하는 것은, 결정질 건조 분말 입자의 점착력을 감소시킬 수 있고, 입자 사이의 인력을 감소시킬 수 있고, 따라서 입자의 응집을 더욱 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 당 또는 당 알코올을 활성제, 아미노산 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 결정질 건조 조성물을 형성하기 위해 분무 건조 온도에서 액체 혼합물을 분무 건조시키는 단계를 포함할 수 있다. 분무 건조 온도는 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도보다 크다.
결정질 건조 분말 입자는 바람직하게는, 입자의 균질한 집단을 형성할 수 있으며, 여기서 각각의 입자는 활성제, 당 또는 당 알코올, 및 선택적인 아미노산을 포함한다. 결정질 건조 분말 입자는 각각 약 1 내지 약 10%의 활성제, 50 내지 약 99%의 당 또는 당 알코올, 및 선택적으로 1 내지 약 40%의 아미노산을 포함할 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 각각 약 1 내지 약 10%의 활성제, 60 내지 약 99%의 당 또는 당 알코올, 및 선택적으로 10 내지 약 30%의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 결정질 건조 분말 입자는 각각 약 1 내지 약 10%의 활성제, 65 내지 약 85%의 당 또는 당 알코올, 및 선택적으로 10 내지 약 30%의 아미노산을 포함할 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 각각 약 1 내지 약 10%의 니코틴, 60 내지 약 99%의 당 또는 당 알코올, 및 선택적으로 10 내지 약 30%의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 결정질 건조 분말 입자는 각각 약 1 내지 약 10%의 니코틴, 65 내지 약 85%의 당 또는 당 알코올, 및 선택적으로 10 내지 약 30%의 아미노산을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따라, 결정질 건조 분말 입자는 약 60% 중량% 이상의 당 알코올, 및 10% 이상의 아미노산, 및 약 1% 내지 약 10% 중량%의 고체 알칼로이드 염을 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 결정질 건조 분말 입자는 알칼로이드의 고체 염; 및 만니톨, 에리스리톨, 미오-이노시톨, 아도니톨, 자일리톨, 또는 이들의 조합을 포함한 당 알코올을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 알칼로이드 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 알칼로이드 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 60도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 60도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 아스파르테이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 아스파르테이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 60도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 바이타르트레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 바이타르트레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 60도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 글루타레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 글루타레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 60도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 말레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 말레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 60도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 아나타빈 글루타레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따라, 조합 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 아나타빈 글루타레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 분무 건조 단계는 액체 혼합물을 60도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
상기 방법은, 활성제를 함유하고 흡입에 적합한 결정질 건조 분말 입자를 생성한다. 유리하게는, 상기 방법은 낮거나 감소된 흡습성을 나타내는 결정질 건조 분말 입자를 생성한다. 상기 방법은 습한 조건 또는 열대 조건에 노출될 경우에 물 또는 수분을 쉽게 흡수하지 않는 결정질 건조 분말 입자를 생성한다. 상기 방법은 습한 조건 또는 열대 조건에 노출될 경우에 기꺼이 응집하지 않는 결정질 건조 분말 입자를 생성한다. 또한, 유리하게는, 상기 방법은 안정적이고 긴 보관 수명을 갖는 결정질 건조 분말 입자를 생성한다.
본 개시의 방법은, 필요에 따라 다양한 활성제를 갖는 흡입 가능한 분말을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 활성제는 알칼로이드를 포함한다. 예를 들어, 활성제는 니코틴 또는 아나타빈 또는 아나바신을 포함할 수 있다.
염은, 방법 동안(조합 단계 동안) 형성될 수 있거나, 또는 조합 단계 전에 형성될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 활성제는 아스파르트산, 겐티스산, 벤조산, 푸마르산, 타르타르산, 락트산, 말릭산, 말레산, 뮤크산, 염산, 알파-레소르실산, 베타-레소르실산, 옥살산, p-아니산, 글루타르산, 또는 이들의 조합, 바람직하게는 아스파르트산 또는 글루타르산과 혼합될 수 있다. 산은 원하는 염 형태 및 반응 속도에 따라 임의의 적절한 비율로 유리 염기 활성제와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 벤조산과 같은 단염기산은 약 1:1의 몰비로 니코틴과 조합되어 단양성자화된 니코틴 염을 제공할 수 있다.
활성제의 양은, 흡입 가능한 분말의 원하는 또는 의도된 용도에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 활성제의 양은 결정질 건조 분말 입자의 총 중량의 0.5 중량% 내지 10 중량%일 수 있다. 일부 구현예에서, 결정질 건조 분말 입자는 활성제의 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 또는 3 중량% 이상, 및 활성제의 12 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 또는 7 중량% 이하, 또는 활성제의 0.5 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 또는 1.5 중량% 내지 6 중량%, 또는 2 중량% 내지 5 중량%를 포함한다.
일부 구현예에서, 결정질 건조 분말 입자는 니코틴의 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 또는 3 중량% 이상, 및 니코틴의 12 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 또는 7 중량% 이하, 또는 니코틴의 0.5 중량% 내지 10 중량%, 또는 1 중량% 내지 8 중량%, 또는 1.5 중량% 내지 6 중량% 또는 2 중량% 내지 5 중량%를 포함한다.
활성제의 양은 또한 투여량 별로 선택될 수도 있다. 흡입 가능한 분말은 단일 투여 형태로 또는 다중 투여 형태로 패키징될 수 있다. 예를 들어, 흡입 가능한 분말은 투여량 당 0.5 mg 이상, 1 mg 이상, 2 mg 이상, 또는 5 mg 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 흡입 가능한 분말은 투여량 당 500 mg 이하, 200 mg 이하, 100 mg 이하, 50 mg 이하, 20 mg 이하, 또는 10 mg 이하의 활성제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 흡입 가능한 분말은 투여량 당 0.01 내지 10 mg의 아나타빈 또는 니코틴 또는 아나바신, 투여량 당 0.05 내지 5 mg의 아나타빈 또는 니코틴 또는 아나바신, 또는 투여량 당 0.1 내지 1 mg의 아나타빈 또는 니코틴 또는 아나바신을 포함한다.
흡입 가능한 분말 조성물은, 당 또는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 액체 혼합물은 분무 건조되어 결정질 건조 분말 입자를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 수용액이다. 바람직하게는, 액체 담체는 물이다. 바람직하게는, 액체 담체는 (액체 담체의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 95% 물, 또는 적어도 99% 물, 또는 100% 물이다.
액체 담체는 또한 유기 용매, 예컨대 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 알카놀, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 지방족 에스테르, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 지방족 선형 또는 환형 에테르, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 지방족 케톤, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 또는 아세토니트릴을 포함할 수 있다.
액체 혼합물은, 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도보다 큰 분무 건조 온도에서 분무 건조될 수 있다. 분무 건조 온도는 80°C 이하, 70°C 이하, 60°C 이하, 또는 50°C 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 분무 건조 온도는 또한 활성제에 기초하여 선택된다. 분무 건조 온도는 건조 동안 니코틴의 손실 또는 분해를 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 분무 건조 온도는 분무 건조기의 분무 노즐의 유출구 온도이다. 분무 건조 온도는 분무 건조 공정 동안 임의의 주어진 액적에 의해 경험되는 최대 온도일 수 있다.
활성제와 당 또는 당 알코올의 액체 혼합물로부터 분무 건조된 결과, 결정질 건조 분말 입자는 입자 전체에 걸쳐 당 또는 당 알코올 매트릭스로 분산되는 활성제를 함유한다. 결정질 당 또는 결정질 당 알코올의 매트릭스는 고온 및 습도와 같은 환경 요인으로부터 활성제를 보호하는 데 도움이 될 수 있다. 결정질 당 또는 결정질 당 알코올의 매트릭스는 또한, 응집을 최소화하고 결정질 건조 분말 입자의 양호한 유동성 및 공기역학적 특성을 유지하는 데 도움을 준다. 그러나, 결정질 건조 분말 입자가 사용자의 폐에 도달하면, 결정질 건조 분말 입자는 빠르게 용해되고, 이는 활성제의 신속한 흡수를 제공하는 데 도움을 준다.
결정질 건조 분말 입자는 20 μm 이하, 10 μm 이하, 또는 5 μm 이하, 또는 0.1 μm 이상, 0.2 μm 이상, 또는 0.5 μm 이상, 또는 0.5 μm 내지 10 μm, 또는 0.75 μm 내지 5 μm, 또는 1 μm 내지 5 μm, 또는 1 μm 내지 3 μm, 또는 1.5 μm 내지 2.5 μm의 입자 크기를 가질 수 있다. 원하는 입자 크기 범위는 분무 건조, 밀링, 체질, 또는 이들의 조합에 의해 달성될 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 인간 소비를 위해 권장되는 범위의 pH(용액 내)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 결정질 건조 분말 입자는 물에 용해될 경우에 6 이하, 7 이하, 또는 8 이하, 또는 3 내지 8, 또는 3 내지 6, 또는 6 내지 8의 pH를 갖는다. 결정질 건조 분말 입자의 pH는 1 mg/ml의 농도로 탈이온수에서 분말을 재구성하고, 생성된 용액의 pH를 표준 온도 및 압력에서 측정함으로써 측정될 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 추가 완충제를 사용하지 않고 제형화될 수도 있다. 추가 완충제는 활성제로 염을 형성하는 데 사용되는 산 이외의 완충 가능한 화합물(예, 염, 산, 염기 및 이들의 조합), 또는 결정질 건조 분말 입자에 포함된 아미노산인 것으로 간주될 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 계면활성제가 없을 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는, 입자의 제2 집단과 추가로 혼합되어 분말 시스템을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 입자의 제2 집단은 결정질 건조 분말 입자와 상이한 입자 크기 또는 더 큰 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 입자의 제2 집단은 약 20 μm 이상, 또는 약 50 μm 이상, 200 μm 이하, 150 μm 이하, 또는 50 μm 내지 200 μm, 또는 50 μm 내지 150 μm 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 입자의 제2 집단은 사용자의 입 또는 협측 구강 내로 선택적으로 흡입 전달하기 위한 임의의 유용한 크기 분포를 가질 수 있다. 더 큰 입자의 제2 집단은 사용자에게 흡입 기류로 결정질 건조 분말 입자의 전달을 도울 수 있다.
결정질 건조 분말 입자 및 입자의 제2 집단은, 결정질 건조 분말 입자와 함께 소비될 경우에 입자의 제2 집단이 사용자에 의해 검출되도록, 임의의 유용한 상대적인 양으로 조합될 수 있다. 바람직하게는, 결정질 건조 분말 입자 및 입자의 제2 집단은 분말 시스템의 총 중량의 적어도 약 90 중량% 또는 적어도 약 95 중량% 또는 적어도 약 99 중량% 또는 100 중량%를 형성한다.
결정질 건조 분말 입자는, 향미제 입자의 제2 집단과 추가로 혼합되어 분말 시스템을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 향미제 입자의 제2 집단은 결정질 건조 분말 입자와 상이한 입자 크기 또는 더 큰 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 향미 입자는 약 20 μm 이상, 또는 약 50 μm 이상, 200 μm 이하, 150 μm 이하, 또는 50 μm 내지 200 μm, 또는 50 μm 내지 150 μm 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 향미제 입자의 제2 집단은 사용자의 입 또는 협측 구강 내로 선택적으로 흡입 전달하기 위한 임의의 유용한 크기 분포를 가질 수 있다. 더 큰 향미제 입자의 제2 집단은 사용자에게 흡입 기류로 결정질 건조 분말 입자의 전달을 도울 수 있다.
결정질 건조 분말 입자 및 향미제 입자의 제2 집단은, 결정질 건조 분말 입자와 함께 소비될 경우에 향미제 입자의 제2 집단이 사용자에 의해 검출되도록, 임의의 유용한 상대적인 양으로 조합될 수 있다. 바람직하게는, 결정질 건조 분말 입자 및 향미제 입자의 제2 집단은 분말 시스템의 총 중량의 적어도 약 90 중량% 또는 적어도 약 95 중량% 또는 적어도 약 99 중량% 또는 100 중량%를 형성한다.
결정질 건조 분말 입자 또는 분말 시스템은 적절한 투여 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 결정질 건조 분말 입자 또는 분말 시스템은 캡슐 내에 제공될 수 있다. 투여 형태(예, 캡슐)는 적절한 흡입기에 사용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 캡슐 공동을 갖는 흡입기 장치에서 사용될 수 있다. 흡입기 장치의 캡슐 공동을 통한 기류 관리는 흡입 및 소비 동안 내부에 함유된 캡슐의 회전을 유발할 수 있다. 캡슐은 결정질 건조 분말 입자 또는 분말 시스템을 함유할 수 있다.
일 구현예에 따라, 결정질 건조 분말 입자 또는 분말 시스템은, 물 또는 수분이 결정질 건조 분말 입자와 접촉하는 경우, 흡습성이 감소되고 함께 응집되거나 응집되는 경향이 감소되도록 제형화된다. 관통 캡슐의 회전은, 관통 캡슐에서 흡입기 장치를 통해 이동하는 흡입 공기로 방출된 결정질 건조 분말 입자 또는 분말 시스템을 부유 및 에어로졸화 시킬 수 있다. 선택적인 향미 입자는 결정질 건조 분말 입자보다 클 수 있고 결정질 건조 분말 입자가 사용자에게 이송되는 것을 도울 수 있지만, 향미 입자는 바람직하게는 사용자의 입 속이나 구강 공동에 남는다. 결정질 건조 분말 입자 및 선택적인 향미 입자는 흡입기 장치와 함께 종래 흡연 체제 내에서의 흡입 속도 또는 기류 속도인 흡입 속도 또는 기류 속도로 전달될 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 아나타빈 글루타레이트와 같은 활성제의 치료적 유효 투여량을 포함할 수 있다. 아나타빈(예를 들어, 아나타빈 글루타레이트)은 NFKB-매개 염증 성분을 포함하는 증상 또는 장애를 감소시키고/시키거나 이러한 장애의 발생 위험을 감소시키기 위해 개체에게 투여될 수 있다. NFKB-매개 염증 성분은, 예를 들어 갑상선염, 암, 관절염, 알츠하이머병, 및 다발성 경화증에서 발생하는 만성 염증과 연관될 수 있다. 아나타빈을 포함한 결정질 건조 분말 입자는 모노아민 옥시다아제(MAO) 억제 효과를 가질 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 아나타빈을 포함한 결정질 건조 분말 입자는 STAT3 인산화 억제 효과를 가질 수 있다.
당 알코올은 에리스리톨, 미오-이노시톨, 아도니톨, 자일리톨, 만니톨, 이들의 입체이성질체, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 당 또는 당 알코올은 비환원 당 또는 당 알코올, 바람직하게는 당 알코올 또는 당 알코올의 조합일 수 있다. 바람직하게는, 당 알코올은 에리스리톨, 미오-이노시톨, 아도니톨, 만니톨, 및 자일리톨로부터 선택된다. 바람직하게는, 당 알코올은 에리스리톨, 미오-이노시톨, 및 만니톨로부터 선택된다. 바람직하게는, 당 알코올은 에리스리톨 또는 미오-이노시톨이다.
당 또는 당 알코올은 100°C 이하, 75°C 이하, 또는 50°C 이하의 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 당 또는 당 알코올은 25°C에서 100 g의 물 중 75 g 이하, 60 g 이하, 50 g 이하, 또는 30 g 이하의 용해도를 가질 수 있다. 당 알코올은 100°C 이하, 75°C 이하, 또는 50°C 이하의 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 당 알코올은 25°C에서 100 g의 물 중 75 g 이하, 60 g 이하, 50 g 이하, 또는 30 g 이하의 용해도를 가질 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 약 5% 이하의 흡습성을 나타낼 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 약 4% 이하의 흡습성을 나타낼 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 약 3% 이하의 흡습성을 나타낼 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 약 2.5% 이하의 흡습성을 나타낼 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 약 2% 이하의 흡습성을 나타낼 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 약 1.5% 이하의 흡습성을 나타낼 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 약 1% 이하의 흡습성을 나타낼 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 0% 내지 약 5%, 또는 0% 내지 약 4%, 또는 0% 내지 약 3%, 또는 0% 내지 약 2% 범위의 흡습성을 나타낼 수 있다.
흡습성은, 열대 조건(75% 상대 습도 및 30°C 대기)에 20분에 걸쳐 시료의 수분 흡수 또는 흡수(중량% 증가)를 측정함으로써 측정될 수 있다. 열대 조건에 노출되기 전에, 샘플을 0% 상대 습도 및 25°C 대기에서 24시간 동안 평형화시켜 샘플로부터 미결합된 물을 감소시키거나 제거한다. 흡습성 값은, 아래 실시예에 설명된 바와 같이, ProUmid GmbH & Co. KG가 제조한 "증기 수착 분석기 SPSx-1u 하이 로드"를 사용하여 측정된다.
결정질 건조 분말 입자는 활성제를 산 또는 염기, 당 또는 당 알코올, 및 액체 담체와 혼합하여 유동성 액체 혼합물로, 이를 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 활성제를 산 또는 염기, 당 알코올, 및 액체 담체와 혼합하여 유동성 액체 혼합물로, 이를 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 산 또는 염기의 사용은 실온에서 고체인 활성제의 염의 형성을 초래할 수 있다. 이는, 실온에서 고체가 아닌 활성제를 혼입할 수 있게 하거나 바람직한 물리적 특성을 갖는 고체를 제공할 수 있기 때문에, 유리할 수 있다. 상기 방법은 결정질 건조 분말 입자 또는 유동성 액체 혼합물에 아미노산을 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 아미노산을 당, 활성제, 및 산과 조합해서 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 액체 혼합물 및 입자 모두에 아미노산을 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 활성제를 산, 당 또는 당 알코올, 및 액체 담체와 혼합하여 유동성 액체 혼합물로, 이를 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 활성제를 산, 당 알코올, 및 액체 담체와 혼합하여 유동성 액체 혼합물로, 이를 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 산의 사용은 실온에서 고체인 활성제의 염의 형성을 초래할 수 있다. 이는, 실온에서 고체가 아닌 활성제를 혼입할 수 있게 하거나 바람직한 물리적 특성을 갖는 고체를 제공할 수 있기 때문에, 유리할 수 있다. 이는 활성제가 알칼로이드인 경우, 특히 활성제가 니코틴 또는 아나타빈 또는 아나바신인 경우에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 산은 분무 건조 공정 동안 활성 물질의 임의의 손실을 감소시키도록 선택될 수 있다. 말레이트 염은 분무 건조 동안 알칼로이드, 특히 니코틴의 이러한 손실을 감소시키는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 상기 방법은 결정질 건조 분말 입자에 아미노산을 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 아미노산을 당, 활성제, 및 산과 조합해서 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 액체 혼합물 및 결정질 건조 분말 입자 모두에 아미노산을 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법은 만니톨, 에리스리톨, 또는 미오-이노시톨을 알칼로이드 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨의 유리 전이 온도보다 크고 70°C 미만인 분무 건조 온도에서 액체 혼합물을 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 만니톨, 에리스리톨, 또는 미오-이노시톨을 니코틴 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨의 유리 전이 온도보다 크고 70°C 미만인 분무 건조 온도에서 액체 혼합물을 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 만니톨, 에리스리톨, 또는 미오-이노시톨을 아나타빈 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨의 유리 전이 온도보다 크고 60°C 미만인 분무 건조 온도에서 액체 혼합물을 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 만니톨, 에리스리톨, 또는 미오-이노시톨을 아나바신 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨의 유리 전이 온도보다 크고 60°C 미만인 분무 건조 온도에서 액체 혼합물을 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 적어도 선택된 결정질 건조 분말 입자는 각각 결정질 만니톨 매트릭스, 결정질 에리스리톨 매트릭스, 또는 결정질 미오-이노시톨 매트릭스 내에 분산된 고체 알칼로이드 염을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 선택된 결정질 건조 분말 입자는 각각 결정질 만니톨 매트릭스, 결정질 에리스리톨 매트릭스, 또는 결정질 미오-이노시톨 매트릭스 내에 분산된 고체 니코틴 염을 포함한다.
결정질 건조 분말 입자는 니코틴 아스파르테이트; 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨; 및 류신을 포함할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 1 중량% 내지 10 중량%의 니코틴 아스파르테이트, 70 중량% 내지 99 중량%의 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨, 및 0 중량% 내지 29 중량%의 류신을 포함할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 1 중량% 내지 10 중량%의 니코틴 아스파르테이트, 70 중량% 내지 80 중량%의 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨, 및 15 중량% 내지 25 중량%의 류신을 포함할 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 니코틴 바이타르트레이트; 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨; 및 류신을 포함할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 1 중량% 내지 10 중량%의 니코틴 바이타르트레이트, 70 중량% 내지 80 중량%의 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨, 및 15 중량% 내지 25 중량%의 류신을 포함할 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 니코틴 글루타레이트; 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨; 및 류신을 포함할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 1 중량% 내지 10 중량%의 니코틴 글루타레이트, 70 중량% 내지 80 중량%의 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨, 및 15 중량% 내지 25 중량%의 류신을 포함할 수 있다.
결정질 건조 분말 입자는 니코틴 말레이트; 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨; 및 류신을 포함할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는 1 중량% 내지 10 중량%의 니코틴 글루타레이트, 70 중량% 내지 80 중량%의 만니톨, 미오-이노시톨, 또는 에리스리톨, 및 15 중량% 내지 25 중량%의 류신을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 결정질 건조 분말 입자는 활성제가 아스파르테이트인 경우 만니톨이 없을 수있다.
본 개시의 방법은 결정질 당 매트릭스를 생성하고, 이는 고온 및 습도와 같은 환경 요인으로부터 활성제를 보호하는 데 도움이 된다. 결정질 당의 매트릭스는 또한, 응집을 최소화하고 흡입 가능한 분말의 양호한 유동성 및 공기역학적 특성을 유지하는 데 도움을 준다. 그러나, 흡입 가능한 분말 입자가 사용자의 폐에 도달하면, 입자는 빠르게 용해되고, 이는 활성제의 신속한 흡수를 제공하는 데 도움을 준다.
상기 방법은 또한, 결정질 건조 분말 입자 또는 활성제의 물리적 및 화학적 특성을 손상시키지 않으면서, 흡입 가능한 분말의 고 처리량 제조를 가능하게 한다.
결정질 건조 분말 입자의 낮은 흡습성은 응집, 점착성 또는 액화로 인한 조성물의 손실을 최소화하는 데 도움을 줄 수 있다. 이는 소비자에게 전달되는 결정질 건조 분말 입자의 입자 크기, 투여량의 크기 및 결정질 건조 분말 입자의 화학적 조성의 개선된 제어를 제공할 수 있다. 흡습성이 낮아지고 그에 따라 보관 수명이 증가된 것 이외에, 결정질 건조 분말 입자는 유리하게는 개선된 공기역학적 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 소비자는 카트리지 또는 캡슐에 함유된 결정질 건조 분말 입자의 절반 이상을 소비할 수 있다. 결정질 건조 분말 입자가 물을 쉽게 흡수하지 않기 때문에, 소비자는 단일 카트리지 또는 캡슐로부터 더 많은 사용 세션 또는 퍼프를 얻을 수 있다. 결정질 건조 분말 입자는, 결정질 건조 분말 입자의 품질이 패키지의 개방 직후에 손상되지 않는 사실로 인해, 카트리지 또는 캡슐과 같은 더 큰 투여 형태로 제공될 수도 있다.
용어 "입자 크기"는 달리 언급되지 않는 한, 입자 또는 입자 세트의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 이러한 값은 특성화되고 있는 입자와 동일한 공기역학적 거동을 가지며 1 gm/cm3의 밀도를 갖는 구의 직경으로서 정의된 공기역학적 입자 직경의 분포에 기초한다.
특히, 분말 시스템 기준의 경우, 공기역학적 입자 크기 분포의 단일 숫자 기술어로서 가장 널리 채택된 메트릭스 중 하나인 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 일반적으로 사용한다. MMAD는 입자 샘플에 대한 통계적으로 유도된 숫자이고, 예를 들어, 5 ㎛의 MMAD는 총 샘플 질량의 50%가 5 ㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 입자에 존재할 것이고, 총 샘플 질량의 나머지 50%가 5 ㎛ 초과의 공기역학적 직경을 갖는 입자에 존재할 것임을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 분말 시스템을 설명할 때, 용어 "입자 크기"는 바람직하게는 분말 시스템의 MMAD를 지칭한다.
분말 시스템의 MMAD는 바람직하게는 캐스케이드 임팩터로 측정된다. 캐스케이드 임팩터는 에어로졸 입자의 공기역학적 크기 분류를 결정하기 위해 공기 중의 입자의 샘플링 및 분리에 광범위하게 사용되는 기기이다. 실제로, 캐스케이드 임팩터는 입자 크기, 밀도 및 속도의 함수인 입자 관성에 기초하여 유입 샘플을 이산 분획으로 분리한다. 캐스케이드 임팩터는 전형적으로 일련의 스테이지를 포함하고, 이들 각각은 특정 노즐 배열을 갖는 플레이트 및 수집 표면을 포함하고 있다. 노즐 크기 및 총 노즐 면적 둘 모두가 스테이지 수가 증가함에 따라 감소하기 때문에, 샘플이 포함된 공기의 속도는 기기를 통해 진행됨에 따라 증가한다. 각 스테이지에서, 충분한 관성을 가진 입자가 우세한 공기 스트림으로부터 떨어져서 수집 표면에 충격을 준다. 따라서, 임의의 주어진 유속에서, 각 스테이지는 수집된 입자의 크기를 정의하는 수치인 컷오프 직경과 연관된다. 스테이지 수가 증가함에 따라, 속도가 증가하여 스테이지 컷오프 직경이 감소한다. 따라서, 주어진 스테이지와 연관된 컷오프 직경은 테스트에 사용된 공기 유속의 함수이다. 사용 중 성능을 반영하기 위해, 분무기를 15 L/분에서 일상적으로 시험하고, 건조 분말 흡입기를 최대 100 L/분까지 유속으로 시험할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 맥락에서, 분말 시스템의 MMAD는 차세대 임팩터(NGI) 170(Copley Scientific AG로부터 입수 가능함)으로 측정된다. NGI는 7개의 스테이지와 마이크로-오리피스 콜렉터(MOC)를 갖는 고성능, 정밀, 입자 분류 캐스케이드 임팩터이다. NGI의 특성 및 작동 원리는, 예를 들어 문헌[Marple et al, Journal of Aerosol Medicine - Volume 16, Number 3 (2003])에 설명되어 있다. 보다 바람직하게는, 측정은 20±3°C 및 35±5%의 상대 습도에서 수행된다.
건조 분말 제형은 전형적으로 약 15 중량% 이하의 수분, 바람직하게는 약 10 중량% 이하의 수분, 더욱 더 바람직하게는 약 6 중량% 이하의 수분을 함유하고 있다. 가장 바람직하게는, 건조 분말 제형은 약 5 중량% 이하의 수분 또는 심지어 약 3 중량% 이하의 수분 또는 심지어 약 1 중량% 이하의 수분을 함유한다.
백분율로서 보고된 모든 값은 총 중량에 기반한 중량%인 것으로 추정된다.
본원에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 달리 명시되지 않는 한 당분야에서 일반적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본원에서 제공된 정의는 본원에서 빈번하게 사용되는 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 부정관사 "일", "하나", 및 정관사 "특정한 하나"는 달리 그 내용을 명확하게 기술하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 갖는 구현예를 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 일반적으로 달리 그 내용을 명확하게 기술하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다. 용어 "및/또는"은 열거된 요소들 중 하나 또는 전부, 또는 열거된 요소들 중 임의의 2개 이상의 조합을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "갖다", "갖는", "포함하다", "포함하는", "이루어지다", "이루어지는" 등은 개방형의 의미로 사용되며, 일반적으로 "포함하지만, 이에 제한되지 않는" 것을 의미한다. "~로 본질적으로 이루어지는", "~로 이루어지는" 등은 "포함하는" 등에 포함되는 것임이 이해될 것이다.
단어 "바람직한" 및 "바람직하게는"는 특정한 상황 하에서 특정한 이점을 제공할 수 있는 본 발명의 실시예를 지칭한다. 그러나, 다른 구현예 또한 동일하거나 다른 상태 하에서 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 구현예의 설명은 다른 구현예가 유용하지 않음을 암시하는 것이 아니며, 청구항을 포함하는 본 개시의 범위로부터 다른 구현예를 배제하도록 의도되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로"는 "상당히"와 동일한 의미를 갖고, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98% 정도로 관련 용어를 수정하는 것으로 이해될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 아닌"은 "상당히 아닌"과 동일한 의미를 갖고, "실질적으로"의 반대 의미를 갖는 것, 즉 10% 이하, 5% 이하, 또는 2% 이하 정도로 관련 용어를 수정하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명은 청구범위에 정의된다. 그러나, 아래에 비제한적인 예의 비-포괄적인 목록이 제공된다. 이들 실시예의 임의의 하나 이상의 특징부는 본원에 설명된 다른 실시예, 구현예, 또는 양태의 임의의 하나 이상의 특징부와 조합될 수 있다.
실시예 Ex1. 흡입 가능한 분말 조성물을 형성하는 방법으로서, 상기 방법은, 당 또는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및 액체 혼합물을 분무 건조 온도에서 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하되, 상기 분무 건조 온도는 상기 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도보다 높은, 방법.
실시예 Ex2. Ex1에 있어서, 상기 분무 건조 온도는 80°C 미만, 또는 70°C 미만, 또는 65°C 미만, 또는 60°C 미만, 또는 55°C 미만인, 방법.
실시예 Ex3. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합 단계는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조 온도에서 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하되, 상기 분무 건조 온도는 상기 당 알코올의 유리 전이 온도보다 크고, 적어도 선택된 건조 분말 입자는 각각 결정질 당 매트릭스 또는 결정질 당 알코올 매트릭스 내에 분산된 고체 활성제를 포함하는, 방법.
실시예 Ex4. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 알칼로이드를 포함하는, 방법.
실시예 Ex5. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 알칼로이드 염을 포함하는, 방법.
실시예 Ex6. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 니코틴, 또는 니코틴 염을 포함하는, 방법.
실시예 Ex7. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 니코틴 바이타르트레이트, 니코틴 아스파르테이트, 니코틴 말레이트, 또는 니코틴 글루타레이트를 포함하는, 방법.
실시예 Ex8. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 니코틴 바이타르트레이트를 포함하는, 방법.
실시예 Ex9. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 니코틴 아스파르테이트를 포함하는, 방법.
실시예 Ex10. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 니코틴 글루타레이트를 포함하는, 방법.
실시예 Ex11. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 니코틴 말레이트를 포함하는, 방법.
실시예 Ex12. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 아나타빈 또는 아나타빈 염을 포함하는, 방법.
실시예 Ex13. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 아나타빈 글루타레이트를 포함하는, 방법.
실시예 Ex14. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성제는 아나바신 또는 아나바신 염을 포함하는, 방법.
실시예 Ex15. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당 또는 당 알코올을 활성제 및 아미노산 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex16. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당 알코올을 활성제 및 아미노산 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex17. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당을 활성제 및 아미노산 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex18. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당 알코올을 알칼로이드 및 류신 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex19. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당 알코올을 니코틴 및 류신 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex20. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당 알코올을 니코틴 바이타르트레이트, 니코틴 아스파르테이트, 니코틴 말레이트, 또는 니코틴 글루타레이트, 및 류신 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex21. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨, 에리스리톨, 미오-이노시톨, 아도니톨, 자일리톨, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
실시예 Ex22. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨을 포함하는, 방법.
실시예 Ex23. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 당 알코올은 에리스리톨을 포함하는, 방법.
실시예 Ex24. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 당 알코올은 미오-이노시톨을 포함하는, 방법.
실시예 Ex25. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자는 약 60% 중량% 이상의 당 알코올, 및 10% 이상의 아미노산, 및 약 1% 내지 약 10% 중량%의 고체 알칼로이드 염을 포함하는, 방법.
실시예 Ex26. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자는 알칼로이드의 고체 염; 및 만니톨, 에리스리톨, 미오-이노시톨, 아도니톨, 자일리톨, 또는 이들의 조합을 포함한 당 알코올을 포함할 수 있는, 방법.
실시예 Ex27. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 알칼로이드 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex28. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex29. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 아스파르테이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex30. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 바이타르트레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex31. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 글루타레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex32. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 말레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex33. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 아나타빈 글루타레이트 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 Ex34. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자를 밀링하여 상기 결정질 건조 분말 입자 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예 Ex35. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자를 아미노산 입자와 공동 밀링하여 상기 결정질 건조 분말 입자의 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예 Ex36. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자를 류신 입자와 공동 밀링하여 상기 결정질 건조 분말 입자의 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예 Ex37. 이전 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자는 5% 이하, 또는 4% 이하, 또는 3% 이하, 또는 2% 이하의 흡습성을 갖는, 방법.
실시예 Ex38. 이전 실시예 중 어느 하나 이상에 따라 제조된 흡입 가능한 분말 조성물.
이제, 실시예가 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이다.
도 1은 아나타빈 글루타레이트의 바람직한 다형체의 X-선 분말 회절 패턴(CuKα)이다.
도 2는 예시적인 흡입기 물품의 개략적인 다이어그램이다.
도 3은 이하에서 설명되는 비교예의 비정질 트레할로스 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 4는 이하에서 설명되는 샘플 B의 결정질 미오-이노시톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 5는 이하에서 설명되는 샘플 C의 결정질 에리스리톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 6은 이하에서 설명되는 샘플 D의 결정질 아도니톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 7은 이하에서 설명되는 샘플 A의 결정질 만니톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 8은 이하에서 설명되는 샘플 E의 결정질 자일리톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 9는 아래 실시예에 설명된 흡습성 시험 데이터의 그래프이다.
도 2의 예시적인 흡입기 물품(10)은 마우스피스 단부(11)로부터 원위 단부(12)로 연장되는 세장형 원통 몸체를 포함한다. 캡슐 공동(20)은 세장형 원통 몸체 내에 정의된다. 캡슐(30)은 캡슐 공동(20) 내에 함유된다. 본원에 설명된 결정질 건조 분말 입자는 캡슐(30) 내에 함유될 수 있다. 캡슐(30)은 천공되어 캡슐(30)의 몸체를 통해 애퍼처를 형성할 수 있고, 흡입 공기는 흡입기 물품(10)을 통해 흘러 천공된 캡슐(30)로부터 흡입 기류 내로 그리고 마우스피스 단부(11) 밖으로 결정질 건조 분말 입자를 방출할 수 있다.
개략도는 일정한 비율로 할 필요가 없으며, 제한이 아닌 예시의 목적으로 제공된다. 도면은 본 개시에 설명되는 하나 이상의 양태를 도시한다. 그러나, 도면에 도시되지 않은 다른 양태가 본 개시의 범주 및 사상의 범위 안에 속하는 것임이 이해될 것이다.
실시예
제1 액체 혼합물은 물 중 2.5% 유리 염기 니코틴, 20% 류신, 73.4% 만니톨, 4.1% 아스파르트산을 조합하여 형성하였다. 제1 액체 혼합물을 제1 조건 세트(1.0 기압, 50°C 및 2.5 g/분 공급 속도) 및 제2 조건 세트(3.0 기압, 50°C 및 2.5 g/분 공급 속도)로 작동하는 분무 건조기(Buchi B-290)에 공급하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하였다.
제1 조건 세트로부터 제조된 결정질의 건조 분말 입자는 미세한 자유 유동 백색 분말을 생성하였다. 이 분말은 다음의 입자 크기 분포를 가졌다: X10= 1.78 마이크로미터, X50= 7.13 마이크로미터, X90= 14.56 마이크로미터, 및 VMD=7.82 마이크로미터. 그 다음, 이들 결정질 건조 분말 입자는 85:15(결정질 건조 분말 입자:류신)의 비율로 류신과 공동-미분화된다(유체 에너지 밀링됨). 이 공동 미분화된 분말은 다음의 입자 크기 분포를 가졌다: X10= 0.64 마이크로미터, X50= 1.29 마이크로미터, X90= 2.81 마이크로미터, 및 VMD=1.54 마이크로미터.
제2 조건 세트로부터 제조된 결정질의 건조 분말 입자는 미세한 자유 유동 백색 분말을 생성하였다. 이 분말은 다음의 입자 크기 분포를 가졌다: X10= 1.10 마이크로미터, X50= 2.88 마이크로미터, X90= 6.13 마이크로미터, 및 VMD=3.37 마이크로미터.
전술한 분무 건조 제2 조건 세트를 사용하여 추가의 결정질 건조 분말 입자가 형성된다(하기 표 1에 열거된 제형을 이용함). 모든 샘플 및 비교예는 다음의 입자 크기 분포를 가졌다: X50= 2-4 μm, 및 X90= 5-6 μm.
표 1
Figure pct00003
비교 샘플 "비교예"는, 물 중에 2.5% 유리 염기 니코틴, 10% 류신, 86.25% 트레할로스, 1.25% 락트산을 조합함으로써 형성된 비교 액체 혼합물을 사용하여 비정질 당 트레할로스(Tg=106°C 및 25°C에서 용해도 69 g/100 ml 물)를 사용하여 제조된다. 비교 액체 혼합물을 제1 조건 세트(5.5 기압, 70°C 및 3 g/분 공급 속도)로 작동하는 분무 건조기(Buchi B-290)에 공급하여 비정질 건조 분말 입자를 형성하였다.
분말 x-선 회절 측정은 표준 샘플 홀더를 사용하는 브래그-브렌타노 기하 구조에서 CuKa 방사선원(λ=1.5432 nm, 40 kV, 40 mA)이 구비된 PANalytical X'Pert Pro 회절계를 사용하여 수행된다. 각 샘플에 대해 여섯 번의, 30분 스캔을 수행하였다. 도 3-8은 이들 분말 x-선 회절 측정치의 결과적인 패턴 또는 그래프이다.
도 3은 비교예 트레할로스 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다. 이러한 패턴은 비교예가 대부분 비정질임을 나타낸다.
도 4는 샘플 B의 결정질 미오-이노시톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다. 이러한 패턴은 샘플 B가 결정질임을 나타낸다.
도 5는 샘플 C의 결정질 에리스리톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다. 이러한 패턴은 샘플 C가 결정질임을 나타낸다.
도 6은 샘플 D의 결정질 아도니톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다. 이러한 패턴은 샘플 D가 결정질임을 나타낸다.
도 7은 샘플 A의 결정질 만니톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다. 이러한 패턴은 샘플 A가 결정질임을 나타낸다.
도 8은 샘플 E의 결정질 자일리톨 분말 제형에 대한 분말 X-선 회절 패턴이다. 이러한 패턴은 샘플 E가 결정질임을 나타낸다.
모든 샘플을 흡습성에 대해 시험하였다. 흡습성은, 열대 조건(75% 상대 습도 및 30°C 대기)에서 20분에 걸쳐 지속 노출되는 경우에 시료의 수분 흡수 또는 흡수(중량% 증가)를 측정함으로써 결정되었다. 열대 조건에 노출되기 전에, 100 밀리그램 샘플을 0% 상대 습도 및 25°C 대기에서 24시간 동안 평형화시켜 샘플로부터 미결합된 물을 감소시키거나 제거한다. 흡습성 값은, ProUmid GmbH & Co. KG가 제조한 "증기 수착 분석기 SPSx-1u 하이 로드"를 사용하여 측정되었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 각각의 100 밀리그램 샘플(샘플 A~E 및 비교예)을 ProUmid 증기 수착 기기의 측정 챔버 내에 배치하고, 24시간 1450분 동안 0% 상대 습도 및 25°C에서 평형화하였다. 그 다음, 기기 온도를 30°C 및 75% 상대 습도로 상승시켰다. 측정은 약 6분마다 수행하였다.
트레할로스 기반 샘플(비교예)은 20분에 7%를 초과하는 것 및 30분에 10%를 초과하는 가장 큰 질량 증가 속도(수분 흡수)를 나타냈다.
만니톨 기반(샘플 A), 미오-이노시톨 기반(샘플 B), 에리스리톨 기반(샘플 C), 아도니톨 기반(샘플 D), 및 자일리톨 기반(샘플 E)은 모두 20분 시점에 2% 이하, 30분 시점에 3% 이하의 증가를 나타냈다. 아래의 표 2는 1450분 내지 1500분(50분 지속 시간)의 흡습성을 나타낸다.
표 2 - 시간에 대한 질량 % 증가
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Figure pct00005
다음으로, 열대 조건 하에서 에어로졸 발생 시험을 사용하여 모든 샘플을 시험한다. 약 50 그램의 각 샘플 분말을 캡슐 내에 로딩하고, 캡슐을 흡입기 장치 내에 배치하고 천공하였다. 흡입 공기(75% 상대 습도 및 30°C)를 2초마다 80 ml의 퍼핑 속도로 흡입기를 통해 총 20회 퍼핑하였다. 에어로졸 발생 시험 전후에 전체 흡입기 장치를 칭량하여 캡슐로부터 방출된 각 샘플의 양을 결정하였다. 적어도 25 그램의 바람직한 목표 방출량이 확립되었다.
샘플 A(만니톨 기반)는 30 그램을 방출하였다. 샘플 B(미오-이노시톨 기반)는 34 그램을 방출하였다. 샘플 C(에리스리톨 기반)는 30 그램을 방출하였다. 이들 샘플 모두는 방출된 목표량을 통과하였다.
샘플 D(아도니톨 기반)는 9 그램을 방출하였다. 샘플 E(자일리톨 기반)는 14 그램을 방출하였다. 이들 샘플 모두는 방출된 목표량을 통과하지 못하였다.
비교 샘플 "비교예"(트레할로스 기반)은 실제로 0.1 그램만큼 중량이 증가하였는데, 이는 방출된 샘플보다 더 많은 물이 흡수되었음을 나타낸다.
아도니톨 및 자일리톨 분말은 목표 방출 값에 도달하지 않았지만, 여전히 비정질 트레할로스 분말에 비해 상당한 개선을 나타냈다.
본 설명 및 첨부된 청구범위의 목적을 위해, 달리 표시된 경우를 제외하고, 양, 수량, 백분율 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수정된 것으로 이해되어야 한다. 또한, 모든 범위는 개시된 최대 및 최소 지점을 포함하고, 본원에서 구체적으로 열거될 수 있거나 열거되지 않을 수 있는 임의의 중간 범위를 그 안에 포함한다. 따라서, 이러한 맥락에서, 숫자 A는 A ± A의 2%로서 이해된다. 이러한 맥락에서, 숫자 A는 숫자 A가 수정하는 특성의 측정을 위한 일반적인 표준 에러 내에 있는 수치 값을 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 첨부된 청구범위에 사용된 일부 예에서, A가 벗어나는 양이 청구된 발명의 기본 및 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 한, 숫자 A는 상기 열거된 백분율만큼 벗어날 수 있다. 또한, 모든 범위는 개시된 최대 및 최소 지점을 포함하고, 본원에서 구체적으로 열거될 수 있거나 열거되지 않을 수 있는 임의의 중간 범위를 그 안에 포함한다.

Claims (15)

  1. 흡입 가능한 분말 조성물을 형성하는 방법으로서,
    당 또는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 액체 혼합물을 분무 건조 온도에서 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하되, 상기 분무 건조 온도는 상기 당 또는 당 알코올의 유리 전이 온도보다 크고, 상기 분무 건조 온도는 80°C 미만인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분무 건조 온도는 70°C 미만, 또는 65°C 미만, 또는 60°C 미만, 또는 55°C 미만인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당 알코올을 활성제 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 액체 혼합물을 분무 건조 온도에서 분무 건조시켜 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하되, 상기 분무 건조 온도는 상기 당 알코올의 유리 전이 온도보다 크고, 적어도 선택된 건조 분말 입자는 각각 결정질 당 매트릭스 또는 결정질 당 알코올 매트릭스 내에 분산된 고체 활성제를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 알칼로이드를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 알칼로이드 염을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 니코틴, 또는 니코틴 염, 바람직하게는 니코틴 바이타르트레이트, 니코틴 아스파르테이트, 니코틴 말레이트, 또는 니코틴 글루타레이트를 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 아나타빈을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 아나바신을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합하는 단계는 당 또는 당 알코올을 활성제 및 아미노산 및 액체 담체와 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자를 밀링하여 상기 결정질 건조 분말 입자 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자를 아미노산 입자와 공동 밀링하여 상기 결정질 건조 분말 입자의 크기를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 건조 분말 입자는 약 60 중량% 이상의 당 알코올, 및 10 중량% 이상의 아미노산, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 고체 알칼로이드 염을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 알칼로이드 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제 1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합하는 단계는 만니톨, 에리스리톨 또는 미오-이노시톨을 니코틴 화합물 및 물과 조합하여 액체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 분무 건조 단계는, 상기 액체 혼합물을 70도 이하의 분무 건조 온도에서 분무 건조하여 결정질 건조 분말 입자를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따라 제조된 흡입 가능한 분말 조성물.
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