JP2023540985A - 噴霧乾燥低吸湿性活性粉末組成物 - Google Patents

Abstract

吸入可能な粉末組成物を形成する方法は、糖または糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、ならびにある噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。噴霧乾燥温度は、糖または糖アルコールのガラス転移温度よりも高い。【選択図】図２

Description

本開示は、低吸湿性を呈する噴霧乾燥活性粉末組成物に関する。糖または糖アルコールおよび活性剤をある温度で噴霧乾燥し、結晶性乾燥粒子を形成する。

非晶質構造を有する活性粉末組成物が記載されている。非晶質構造は、結晶形態の長距離秩序特性を欠く。これらの非晶質粉末組成物は、概して、結晶対応粉末組成物よりも高い水溶性を示し、周囲の湿気の吸収により貯蔵寿命または送達の減少を示し得る。

非晶質粉末組成物は、吸湿性が高く凝集する傾向があり、粘着性を持ち、または湿度の高い条件、例えば、約４０％以上の相対湿度、および約２５℃以上の温度に曝露された時に液化することさえある。熱帯条件、例えば、約６０％以上の相対湿度および約３０℃以上の温度は、これらの問題を悪化させ得る。これらの非晶質粉末組成物の輸送および保管は、非晶質粉末組成物の安定性を維持するために密封包装を必要とし得る。密封シールが損なわれる（例えば、包装が消費者によって開封された）と、内容物は急速に湿度を吸収し得る。さらに、消費者の肺への非晶質粉末組成物の送達は、吸入気流からの湿気の分離を必要とし、結果として、関連する吸入器装置または物品の複雑さおよびコストの増大をもたらし得る。

低減された吸湿性を呈する噴霧乾燥活性粉末組成物を提供することが望ましい。湿潤または熱帯条件に曝露された時に、水または湿気吸収に耐える噴霧乾燥活性粉末組成物を提供することが望ましい。湿潤または熱帯条件に曝露された時に、凝集の減少を呈する噴霧乾燥活性粉末組成物を提供することが望ましい。安定していて、長い貯蔵寿命を有する噴霧乾燥活性粉末組成物を提供することが望ましい。

本発明の一態様によれば、糖または糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、およびある噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む吸入可能な粉末組成物を形成する方法が提供される。噴霧乾燥温度は、糖または糖アルコールのガラス転移温度よりも高い。

有利なことに、吸入可能な粉末は、低吸湿性または低減された吸湿性を示す。吸入可能な粉末は、高湿度または熱帯条件に曝露された場合、水または水分を容易に吸収しない。吸入可能な粉末は、熱帯条件の高湿度に曝露された場合、容易に凝集しない。さらに有利には、吸入可能な粉末は安定しており、貯蔵寿命が長い。

語句「噴霧乾燥温度」は、噴霧乾燥機のノズルから出る液体混合物の温度を指す。噴霧乾燥温度は、好ましくは摂氏約８０℃未満、または摂氏７０℃未満、または摂氏６５℃未満、または摂氏６０℃未満、または摂氏５５℃未満であってもよい。

用語「結晶性」は、微視的格子で長距離秩序を示す化合物の固体形態を指す。当業者は、粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）トレースなど、その材料のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンの検査によって結晶性材料を特定することができる。例えば、結晶性ＸＲＤパターンをここで図１および図４～８に示す。結晶性材料は、いくつかの非晶質構造を示し得る。

「結晶性乾燥粉末粒子」という語句は、結晶性材料を有する自由流動性粒子組成物を指す。

用語「活性剤」は、アルカロイドまたは他の薬学的に活性な成分を指す。「活性剤」は常に、化合物の活性剤成分のみを指す。活性剤は、活性剤の塩であることが好ましい。

用語「低吸湿性」は、５重量％以下、または４％以下、または３％以下、または２．５％以下、または２％以下の吸水率の吸湿性の測定値を指す。吸湿性は、２０分間にわたって熱帯条件（相対湿度７５％および摂氏３０度雰囲気）に曝露された時のサンプルの吸水率または吸収（重量％の増加）を測定することによって決定され得る。熱帯条件への曝露の前に、サンプルを０％の相対湿度、および摂氏２５℃の雰囲気で２４時間平衡化して、非結合水をサンプルから減らす、または除去する。吸湿性値は、以下の実施例に記載するように、ＰｒｏＵｍｉｄ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧによって製造された「Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＰＳｘ－１ｕ Ｈｉｇｈ Ｌｏａｄ」を利用して測定することができる。

吸入可能な粉末組成物を形成する方法は、活性剤を糖または糖アルコールおよび液体担体と混合することを含んでもよく、ここで活性剤は固体形態で添加される。一部の実施形態では、活性剤は塩基であり、酸と混合されて塩を形成する。例えば、活性剤は、遊離塩基として提供され、酸と結合して薬学的に許容可能な塩を形成するニコチン、アナタビン、またはアナバシンを含み得る。

任意の薬学的に許容可能な塩を使用して、活性剤の塩を形成してもよい。好ましい実施形態では、アルカロイドの塩は、室温で固体であってもよい（例えば、２５℃で固体）。好適な塩としては、例えば、アスパラギン酸（「アスパラギン酸塩」）、ゲンチジン酸（「ゲンチシン酸塩」）、安息香酸（「安息香酸塩」）、乳酸（「乳酸塩」）、リンゴ酸（「リンゴ酸塩」）、フマル酸（「フマル酸塩」）、マレイン酸（「マレイン酸塩」）、ムコン酸（「ムコン酸塩」）、塩酸（「塩酸塩」）、アルファ－レゾルシン酸（「アルファ－レゾルシン酸塩」）、ベータ－レゾルシン酸（「ベータ－レゾルシン酸塩」）、シュウ酸（「シュウ酸塩」）、ｐ－アニス酸（「アニス酸塩」）、酒石酸（「酒石酸水素塩」）、またはグルタル酸（「グルタル酸塩」）が挙げられる。塩は、アスパラギン酸塩、酒石酸水素塩、リンゴ酸塩、またはグルタル酸塩を含むことが好ましい。

好ましいアルカロイドは、ニコチンである。ニコチンは好ましくはニコチン塩であってもよい。ニコチン塩には、例えば、ニコチンアスパラギン酸塩、酒石酸ニコチン、ニコチングルタル酸塩、ニコチン乳酸、ニコチンゲンチシン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチン塩酸塩、ニコチンアルファ－レゾルシン酸塩、ニコチンベータ－レゾルシン酸塩、ニコチンシュウ酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、およびニコチンアニス酸塩が含まれる。好ましいニコチン塩は、酒石酸ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、およびニコチングルタル酸塩のうちの一つまたは複数から選択される。

別の好ましいアルカロイドは、アナタビンである。アナタビンは、好ましくはアナタビン塩であってもよい。好ましいアナタビン塩は、アナタビングルタル酸塩である。アナタビングルタル酸塩は、例えば、ＷＯ２０２０／１２７２２５Ａ１に記載される。

アナタビンは、たばこ中に存在するアルカロイドであり、低濃度では、グリーントマト、グリーンポテト、熟した赤ピーマン、トマティーヨ、およびサンドライトマトを含む様々な食品中に存在する。これは、米国特許第９，３８７，２０１号およびＷＯ２０１３／０３２５５８に開示されているように、抗炎症サポートを提供する市販の栄養補助食品アナタブロックの主な有効成分である。アナタビンの単離された形態の調製は、例えば、ＷＯ２０１１／１１９７２２に記載されている。

アナタビンは、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジンとしても知られる。アナタビンのＳ－およびＲ－エナンチオマーのエナンチオ選択的合成は、例えば、以下に記載されている。Ａｙｅｒｓ，Ｊ．Ｔ．；Ｘｕ，Ｒ．；Ｄｗｏｓｋｉｎ，Ｌ．Ｐ．；Ｃｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ａ．Ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｎｏｒ Ｔｏｂａｃｃｏ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ，ａｎａｂａｓｉｎｅ，ａｎｄ ａｎａｔａｂｉｎｅ．Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００５；７（３）Ａｒｔｉｃｌｅ ７５。

用語「アナタビン」は、ここで使用される場合、（１）アナタビン（Ｒ，Ｓ）のラセミ混合物、（２）Ｓ－（－）－アナタビンの精製形態、または（３）Ｒ－（＋）－アナタビンの精製形態を指し得る。好ましいアナタビン化合物は、アナタビングルタル酸塩または３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジングルタレートなどのアナタビン塩である。３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジングルタレートは、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジン対グルタレートのモル比が１：１であることが好ましい。

アナタビンの薬学的に許容可能な塩は、米国特許第８，２０７，３４６号および米国特許８，５５７，９９９である。特に、米国特許第８，２０７，３４６号の実施例６および米国特許第８，５５７，９９９号の実施例６は、アセトン中のアナタビン溶液に酒石酸またはクエン酸を添加することによる、酒石酸アナタビンおよびクエン酸アナタビンの調製を記載する。

本明細書の「３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジングルタレート」または「アナタビングルタル酸塩」についての任意の言及が、任意のその薬学的に許容可能な溶媒和化合物を指すものとしても理解されるべきことを理解されたい。

３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジングルタレートは、以下の式（Ｉ）によって表される化学構造を有する。

好ましい実施形態では、３－［１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジングルタレートは、したがって、以下の式（Ｉａ）を有し得る。

好ましくはアナタビングルタル酸塩は、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジングルタレートの、特に３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）ピリジングルタレートの結晶の特定の多形（本明細書では多形体とも呼ぶ）である。多形は、図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有することが好ましい。多形は、８．０±０．２°２θ、１１．０±０．２°２θ、１３．３±０．２°２θ、１６．５±０．２°２θ、１８．０±０．２°２θ、２０．７±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２１．４±０．２°２θ、２２．０±０．２°２θ、２２．３±０．２°２θ、２３．３±０．２°２θおよび２４．５±０．２°２θから選択された一つ以上のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有することが好ましい。より好ましくは、多形は、８．０±０．２°２θ、１３．３±０．２°２θ、１６．５±０．２°２θ、２１．４±０．２°２θ、２２．０±０．２°２θおよび２４．５±０．２°２θから選択される一つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有することが好ましい。

さらにより好ましくは、多形は、８．０±０．１°２θ、１１．０±０．１°２θ、１３．３±０．１°２θ、１６．５±０．１°２θ、１８．０±０．１°２θ、２０．７±０．１°２θ、２１．０±０．１°２θ、２１．４±０．１°２θ、２２．０±０．１°２θ、２２．３±０．１°２θ、２３．３±０．１°２θおよび２４．５±０．１°２θから選択された一つ以上のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有することが好ましい。さらにより好ましくは、多形は、８．０±０．１°２θ、１３．３±０．１°２θ、１６．５±０．１°２θ、２１．４±０．１°２θ、２２．０±０．１°２θおよび２４．５±０．１°２θから選択される一つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有することが好ましい。

さらにより具体的には、多形は、７．９６０±０．２°２θ、１０．９０７±０．２°２θ、１３．２９１±０．２°２θ、１４．４１３±０．２°２θ、１５．２３９±０．２°２θ、１６．４７９±０．２°２θ、１７．９３３±０．２°２θ、２０．６１０±０．２°２θ、２０．９７７±０．２°２θ、２１．３１８±０．２°２θ、２１．９２７±０．２°２θ、２２．２０３±０．２°２θ、２２．７９２±０．２°２θ、２３．２４６±０．２°２θ、２４．４２６±０．２°２θおよび２４．７６９±０．２°２θから選択された一つ以上のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有することが好ましい。さらにより具体的には、多形は、７．９６０±０．１°２θ、１０．９０７±０．１°２θ、１３．２９１±０．１°２θ、１４．４１３±０．１°２θ、１５．２３９±０．１°２θ、１６．４７９±０．１°２θ、１７．９３３±０．１°２θ、２０．６１０±０．１°２θ、２０．９７７±０．１°２θ、２１．３１８±０．１°２θ、２１．９２７±０．１°２θ、２２．２０３±０．１°２θ、２２．７９２±０．１°２θ、２３．２４６±０．１°２θ、２４．４２６±０．１°２θおよび２４．７６９±０．１°２θから選択された一つ以上のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）を有することが好ましい。アナタビングルタル酸塩の上記の形態は、
ａ）３－［１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジン、グルタル酸、および溶媒を含む溶液を調製する工程と、
ｂ）グルタル酸を伴う３－［１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジンの塩の形成を可能にする工程と、
ｃ）３－［１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジングルタル酸塩を回収する工程と、を含む方法を使用して調製され得る。

３－［１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジン、グルタル酸、および溶媒の溶液の調製に使用される溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび／または酢酸エチルを含むことが好ましい。溶媒は２－メチルテトラヒドロフランを含むことがより好ましい。

方法はさらに、ｄ）３－［１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル］ピリジングルタル酸塩を再結晶する工程を含んでもよい。この再結晶に適した溶媒には、アセトニトリルが含まれる。

工程ａ）では、アナタビン遊離塩基、溶媒、およびグルタル酸を組み合わせて反応混合物を生成することによって、アナタビングルタル酸塩を調製することができる。アナタビングルタル酸塩は、典型的には、アナタビン遊離塩基のグルタル酸との接触を介して、このような反応混合物中に形成される。アセトニトリル中の１～５質量％の溶液としてのアナタビン遊離塩基は、グルタル酸と組み合わされることが好ましい。

好ましくは、アナタビン遊離塩基、溶媒、およびグルタル酸の溶液または懸濁液を組み合わせて反応混合物を形成し、続いて沈殿させ、混合物からアナタビングルタル酸塩の回収を行う。グルタル酸は、固体として、または溶液もしくは懸濁液としてのいずれかで溶媒中に添加され得る。

溶媒は、１～８個の炭素原子を含有するアルカノール、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族エステル、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族直鎖または環状エーテル、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族ケトン、Ｃ_6-12芳香族炭化水素（ベンゼンおよびナフタレンなど）、アセトニトリル、水、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択されることが好ましい。溶媒は、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族エステル、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族環状エーテル、アセトニトリル、およびそれらの混合物から選択されることが好ましい。溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの任意の混合物から選択されることがより好ましい。溶媒は、アセトニトリルを含有することがさらにより好ましい。溶媒は、アセトニトリルであることがさらにより好ましい。

アナタビン遊離塩基、グルタル酸、および少なくとも一つの溶媒を組み合わせて、ほぼ室温（すなわち、好ましくは１５℃～２５℃の範囲）で反応混合物を形成することが好ましい。かかる反応混合物中に存在するグルタル酸の濃度は、飽和点に近い濃度であることが好ましい（例えば、最大達成可能濃度の少なくとも８０％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％）。アナタビングルタル酸塩は、典型的には混合物から沈殿する。沈殿は、それ自体で発生してもよく、または例えば、種晶の導入によって誘発されてもよい。反応混合物は、沈殿の前、最中、または後に攪拌されてもよい。

反応混合物を加熱し、次いで冷却して、アナタビングルタル酸塩の沈殿を促進し得る。加熱は、室温から溶媒の煮沸温度の範囲の任意の温度（例えば、約５０℃～約８０℃）まで実施され得る。その後、冷却は一般に、４０℃未満、好ましくは約３０℃～約２０℃、より好ましくは室温（すなわち、好ましくは１５℃～２５℃の範囲）まで行われ、沈殿を促進する。

得られた沈殿物は、濾過などの様々な技術によって回収され得る。沈殿物は、大気圧または減圧および／または高温下で乾燥させてもよい。

アナタビングルタル酸塩、および特に上述の多形体は、高結晶性、形態、多形変換および／または脱水に対する熱的および機械的安定性、貯蔵安定性、残留溶媒の低含有量、低い吸湿性程度、流動性、ならびに有利な処理および取り扱い特性などの有利な特性を有する。さらに、アナタビングルタル酸塩は、真空下での乾燥などの適切な手段によって水分が除去された場合、水分に曝露された後も、結晶塩として再結晶する。

アナタビン（例えば、アナタビングルタル酸塩）は、慢性的な低レベルの炎症を含む炎症性要素を含む障害を治療するために、個体に投与することができる。アナタビンは、ＮＦＫＢを介した炎症性要素を含む症状または障害を低減するため、および／またはこのような障害を発症するリスクを低減するために、個体に投与することができる。ＮＦＫＢを介した炎症性要素は、例えば、甲状腺炎、癌、関節炎、アルツハイマー病、および多発性硬化症で発生する慢性炎症と関連付けられ得る。アナタビンを含む吸入可能な粉末は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害効果を有してもよい。追加的に、または代替的に、アナタビンを含む吸入可能な粉末は、ＳＴＡＴ３リン酸化阻害効果を有してもよい。

一部の実施形態では、アナタビンは塩として製剤化される。任意の薬学的に許容可能な塩を使用してもよい。好ましくは、アナタビン塩は、室温で固体である（例えば、２５℃で固体である）。好適な塩としては、例えば、アスパラギン酸の塩（「アスパラギン酸塩」）、ゲンチシン酸の塩（「ゲンチシン酸塩」）、安息香酸の塩（「安息香酸塩」）、フマル酸の塩（「フマル酸塩」）、塩酸（「塩酸塩」）、アルファ－レゾルシン酸の塩（「アルファ－レゾルシン酸塩」）、ベータ－レゾルシン酸の塩（「ベータ－レゾルシン酸塩」）、シュウ酸の塩（「シュウ酸塩」）、ｐ－アニス酸の塩（「アニス酸塩」）、リンゴ酸（「リンゴ酸塩」）、またはグルタル酸の塩（「グルタル酸塩」）が挙げられる。好ましくは、塩は、アナタビングルタル酸塩などのグルタレートを含む。好ましくは、アナタビン塩は、アナタビングルタル酸塩である。アナタビングルタル酸塩は、上述の多形体であることが好ましい。

別の好ましいアルカロイドは、アナバシンである。アナバシンは、好ましくはアナバシン塩であってもよい。アナバシンは、木のタバコ植物に見られるピリジンおよびピペリジンアルカロイドである。

さらなる薬学的に活性な成分としては、例えば、アシクロビルなどの抗ウイルス化合物、サリチル酸などの抗炎症化合物、アセクロフェナクまたはケトプロフェン、メトホルミンまたはグリピジドなどの抗糖尿病化合物、オキシプレノロールなどの降圧化合物、プロメタジンなどの制吐化合物、セプロキセチンなどの抗うつ薬化合物、ピコタミドなどの抗凝固化合物、クレンブテロールなどの気管支拡張薬、またはベータラパコンなどの抗癌化合物を含む。

有益な結晶化度および低減された吸湿性は、組成物の一つまたは複数のパラメータおよび吸入可能な粉末を作製する方法を選択することによって達成され得る。例えば、活性剤は、室温で固体（例えば、２５℃で固体）となるように選択され得る。活性剤は、３０℃以下で、または２５℃で固体であってもよい。糖または糖アルコールは、望ましい結晶性が噴霧乾燥を介して達成され得るように、適切なガラス転移温度（Ｔｇ）を有するように選択され得る。

糖または糖アルコールは、１００℃以下、７５℃以下、または５０℃以下、または２５℃以下、または０℃以下のガラス転移温度を有するように選択され得る。糖または糖アルコールは、２５℃で１００ｇの水に、７５ｇ以下、６０ｇ以下、５０ｇ以下、または３０ｇ以下の水に好適な溶解度を有するように選択されてもよい。

噴霧乾燥温度は、噴霧乾燥温度が糖または糖アルコールのガラス転移温度を上回るように、糖または糖アルコールの選択に基づいて少なくとも部分的に選択され得るが、噴霧乾燥プロセス中の活性剤の分解または移動を防止または緩和するために、可能な限り低くてもよい。糖または糖アルコールのガラス転移温度は、結晶化することができる糖または糖アルコール分子の必要な分子移動性を確保するために、噴霧乾燥プロセス中に粒子が遭遇する温度を下回る。例えば、噴霧乾燥温度は、８０℃未満、または７０℃未満、または６５℃未満、または６０℃未満、または５５℃未満、または約５０℃未満であってもよい。

噴霧乾燥方法は、それぞれが活性剤および糖または糖アルコールを含有する複合粒子を形成する。活性剤は、糖または糖アルコール基質内に分散されてもよい。好ましくは、活性剤は、２５℃での固体安定塩である。好ましくは、活性剤は、２５℃での固体安定塩であり、粒子または複合粒子を形成する糖または糖アルコール結晶性基質内にある。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、好ましくは、糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をある噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。噴霧乾燥温度は、糖アルコールのガラス転移温度よりも高い。少なくとも選択された乾燥粉末粒子はそれぞれ、結晶性糖アルコール基質内に分散された固体活性剤を含む。

好ましくは、糖または糖アルコールは、糖アルコールである。糖アルコールには、例えば、以下の化合物およびその立体異性体、エリスリトール、アドニトール、キシリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどが含まれる。糖アルコールは、エリスリトール（Ｔｇ＝－４４℃）、マンニトール（Ｔｇ＝１３℃）、ミオイノシトール（Ｔｇ＝５０℃）、それらの立体異性体、およびそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。好ましくは、糖アルコールは、エリスリトール、マンニトール、またはミオイノシトールである。

噴霧乾燥によって形成される結晶性乾燥粉末粒子は、所望の最終粒子サイズ（例えば、約５０マイクロメートルの粒子サイズから約２マイクロメートルに減少された）を達成するために粉砕または微粒子化されてもよい。吸入可能な粉末または結晶性乾燥粉末粒子は、約１マイクロメートル～約５マイクロメートル、または約１マイクロメートル～約３マイクロメートル、または約１．５マイクロメートル～約２．５マイクロメートルの範囲の最終粒子サイズを有することができる。

吸入可能な粉末はアミノ酸をさらに含み得る。アミノ酸は、噴霧乾燥工程の前に、活性剤および糖または糖アルコールに添加されてもよい。噴霧乾燥工程の後、結晶性乾燥粉末粒子にアミノ酸を添加してもよい。例えば、噴霧乾燥によって形成される結晶性乾燥粉末粒子は、アミノ酸粒子と共粉砕（例えば、ジェット粉砕）されてもよい。共粉砕は、アミノ酸に、結晶性乾燥粉末粒子を少なくとも部分的に被覆させ得る。結晶性乾燥粉末粒子は、アミノ酸によって被覆されてもよい。共粉砕は、所望の最終粒子サイズ（例えば、約５０マイクロメートルから約２マイクロメートルの粒子サイズに減少された）をさらに達成し得る。

アミノ酸は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、またはその組み合わせを含み得る。アミノ酸はＬ－ロイシンなどのロイシンを含むことが好ましい。

結晶性乾燥粉末粒子は、結晶性乾燥粉末粒子の重量に対し、５重量％以上または１０重量％以上のアミノ酸、および３０重量％以下または２５重量％以下のアミノ酸を含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、結晶性乾燥粉末粒子の重量に対し、５重量％～３０重量％、１０重量％～３０重量％、１５重量％～２５重量％のアミノ酸を含んでもよい。

結晶性乾燥粉末粒子は、５重量％以上または１０重量％以上のロイシン、および３０重量％以下または２５重量％以下のロイシンを、結晶性乾燥粉末粒子の重量で含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、結晶性乾燥粉末粒子の重量に対し、５重量％～３０重量％、１０重量％～３０重量％、１５重量％～２５重量％のロイシンを含んでもよい。

Ｌ－ロイシンなどのアミノ酸を結晶性乾燥粉末粒子と共に提供することは、結晶性乾燥粉末粒子の接着力を低減させる場合があり、粒子間の引力が低減し、したがってさらに、粒子の凝集を低減させる場合がある。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、糖または糖アルコールを活性剤、アミノ酸および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をある噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含み得る。噴霧乾燥温度は、糖または糖アルコールのガラス転移温度よりも高い。

結晶性乾燥粉末粒子は、好ましくは、粒子の均質集団を形成してもよく、各粒子は、活性剤、糖または糖アルコール、および任意選択のアミノ酸を含む。結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約１～約１０％の活性剤、９９～約５０％の糖または糖アルコール、および任意選択で１～約４０％のアミノ酸を含んでもよい。

結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約１～約１０％の活性剤、９９～約６０％の糖または糖アルコール、および任意選択で１０～約３０％のアミノ酸を含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約１～約１０％の活性剤、８５～約６５％の糖アルコール、および１０～約３０％のアミノ酸を含み得ることが好ましい。

結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約１～約１０％のニコチン、９９～約６０％の糖または糖アルコール、および任意選択で１０～約３０％のアミノ酸を含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、それぞれ、約１～約１０％のニコチン、８５～約６５％の糖アルコール、および１０～約３０％のアミノ酸を含み得ることが好ましい。

本発明の一態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、約６０重量％以上の糖アルコール、および１０％以上のアミノ酸および約１～約１０重量％の固体アルカロイド塩を含む。

本発明の一態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの固体塩、およびマンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコールを含み得る。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをアルカロイド化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を７０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをアルカロイド化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を６０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチン化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を７０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチン化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を６０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチンアスパラギン酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を７０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチンアスパラギン酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を６０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールを重酒石酸ニコチンおよび水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を７０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールを重酒石酸ニコチンおよび水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を６０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチングルタル酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を７０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチングルタル酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を６０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチンリンゴ酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を７０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをニコチンリンゴ酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を６０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをアナタビングルタル酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を７０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本発明の一態様によれば、組み合わせる工程は、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトールをアナタビングルタル酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程は液体混合物を６０℃以下の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

本方法は、活性剤を含有し、吸入に適している結晶性乾燥粉末粒子をもたらす。有利なことに、本方法は、低または低減された吸湿性を示す結晶性乾燥粉末粒子をもたらす。本方法は、湿潤または熱帯条件に曝露されたときに容易に水または水分を吸収しない結晶性乾燥粉末粒子をもたらす。本方法は、湿潤または熱帯条件に曝露されたときに容易に凝集しない結晶性乾燥粉末粒子をもたらす。さらに有利には、本方法は、安定していて、長い貯蔵寿命を有する結晶性乾燥粉末粒子をもたらす。

本開示の方法は、所望に応じて、様々な活性剤を用いて吸入可能な粉末を作製するために使用することができる。一部の実施形態では、活性剤は、アルカロイドを含む。例えば、活性剤は、ニコチンまたはアナタビンまたはアナバシンを含んでもよい。

塩は、方法の間に（組み合わせる工程の間に）形成されてもよく、または組み合わせる工程の前に形成されてもよい。例えば、遊離塩基活性剤は、アスパラギン酸、ゲンチジン酸、安息香酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ムコン酸、塩酸、アルファ－レゾルシン酸、ベータ－レゾルシン酸、シュウ酸、ｐ－アニシン酸、グルタミン酸、またはそれらの組み合わせ、好ましくはアスパラギン酸、酒石酸またはグルタル酸と混合されてもよい。酸は、所望の塩形態および反応速度に応じて、任意の適切な比で遊離塩基活性剤と混合されてもよい。例えば、安息香酸などのモノプロチン酸を、約１：１モル比でニコチンと組み合わせて、単プロトンニコチン塩を提供することができる。

活性剤の量は、吸入可能な粉末の所望の使用または意図される使用に基づいて選択され得る。例えば、活性剤の量は、結晶性乾燥粉末粒子の合計重量の０．５重量％～１０重量％とすることができる。一部の実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、０．５重量％以上、１重量％以上、２重量％以上、または３重量％以上の活性剤、および１２重量％以下、１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、または７重量％以下の活性剤、または０．５重量％～１０重量％、１重量％～８重量％、１．５重量％～６重量％、または２重量％～５重量の活性剤を含む。

一部の実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、０．５重量％以上、１重量％以上、２重量％以上、または３重量％以上のニコチン、および１２重量％以下、１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、または７重量％以下のニコチン、または０．５重量％～１０重量％、１重量％～８重量％、１．５重量％～６重量％、または２重量％～５重量％のニコチンを含む。

活性剤の量は、用量ごとに選択されてもよい。吸入可能な粉末は、単一剤形または複数剤形で包装されてもよい。例えば、吸入可能な粉末は、用量当たり０．５ｍｇ以上、１ｍｇ以上、２ｍｇ以上、または５ｍｇ以上の活性剤を含んでもよい。吸入可能な粉末は、用量当たり５００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、または１０ｍｇ以下の活性剤を含んでもよい。一部の実施形態では、吸入可能な粉末は、０．０１～１０ｍｇのアナタビンもしくはニコチンもしくはアナバシン／用量、０．０５～５ｍｇのアナタビンもしくはニコチンもしくはアナバシン／用量、または０．１～１ｍｇのアナタビンもしくはニコチンもしくはアナバシン／用量を含む。

吸入可能な粉末組成物は、糖または糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む方法によって作製され得る。液体混合物は、噴霧乾燥されて結晶性乾燥粉末粒子を形成し得る。液体担体は水性であることが好ましい。液体担体は水であることが好ましい。液体担体は、少なくとも約９５％の水、または少なくとも９９％の水、または１００％の水（液体担体の総量に基づく）であることが好ましい。

液体担体はまた、１～８個の炭素原子を含有するアルカノール、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族エステル、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族線形エーテルまたは環状エーテル、３～８個の炭素原子を含有する脂肪族ケトン、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルなどの有機溶媒を含んでもよい。

液体混合物は、糖または糖アルコールのガラス転移温度よりも大きい噴霧乾燥温度で噴霧乾燥されてもよい。噴霧乾燥温度は、８０℃以下、７０℃以下、６０℃以下、または５０℃以下とし得る。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥温度はまた、活性剤に基づいて選択される。噴霧乾燥温度は、乾燥中のニコチンの損失または分解を最小限に抑えるために選択され得る。噴霧乾燥温度は、噴霧乾燥機の噴霧ノズルの出口温度である。噴霧乾燥温度は、噴霧乾燥プロセス中に任意の液滴によって経験される最大温度であり得る。

活性剤および糖または糖アルコールの液体混合物から噴霧乾燥された結果として、結晶性乾燥粉末粒子は、糖または糖アルコール基質中に粒子全体に分散される活性剤を含有する。結晶性糖または結晶性糖アルコールの基質は、高温および湿度などの環境要因から活性剤を保護するのに役立つ場合がある。結晶性糖または結晶性糖アルコールの基質はまた、凝集を最小限に抑え、結晶性乾燥粉末粒子の良好な流動性および空気力学的特性を維持するのに役立つ。しかしながら、結晶性乾燥粉末粒子がユーザーの肺に到達すると、結晶性乾燥粉末粒子は急速に溶解し、活性剤の迅速な取り込みを提供するのに役立つ。

結晶性乾燥粉末粒子は、２０マイクロメートル以下、１０マイクロメートル以下、または５マイクロメートル以下、または０．１マイクロメートル以上、０．２マイクロメートル以上、または０．５マイクロメートル以上、または０．５マイクロメートル～１０マイクロメートル、または０．７５マイクロメートル～５マイクロメートル、または１マイクロメートル～５マイクロメートル、または１マイクロメートル～３マイクロメートル、または１．５マイクロメートル～２．５マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有し得る。所望の粒子サイズ範囲は、噴霧乾燥、粉砕、ふるい分け、またはそれらの組み合わせによって達成され得る。

結晶性乾燥粉末粒子は、ヒトの消費に推奨される範囲のｐＨ（溶液中）を有してもよい。一部の実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、水に溶解された時に、６以下、７以下、または８以下の、または３～８、または３～６、または６～８のｐＨを有する。結晶性乾燥粉末粒子のｐＨは、１ｍｇ／ｍｌの濃度の脱イオン水中で粉末を再構成し、標準温度および圧力で結果として生じる溶液のｐＨを測定することによって測定され得る。結晶性乾燥粉末粒子は、追加の緩衝剤を使用することなく製剤化されてもよい。追加の緩衝剤は、活性剤で塩を形成するために使用される酸、または結晶性乾燥粉末粒子に含まれるアミノ酸以外の緩衝が可能な化合物（例えば、塩、酸、塩基、およびそれらの組み合わせ）であるとみなされ得る。結晶性乾燥粉末粒子は、界面活性剤を含まない場合がある。

結晶性乾燥粉末粒子は、粒子の第二の集団とさらに混合されて、粉体系を形成してもよい。好ましくは、粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子とは異なる粒子サイズまたはより大きな粒子サイズを有する。例えば、粒子の第二の集団は、約２０マイクロメートル以上、または約５０マイクロメートル以上、２００マイクロメートル以下、１５０マイクロメートル以下、または５０マイクロメートル～２００マイクロメートル、または５０マイクロメートル～１５０マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有し得る。粒子の第二の集団は、選択的にユーザーの口または口腔の中に吸入送達するために任意の有用なサイズ分布を有してもよい。粒子のより大きな第二の集団は、ユーザーへの吸入気流への結晶性乾燥粉末粒子の送達を支援し得る。

結晶性乾燥粉末粒子および粒子の第二の集団は、任意の有用な相対量で組み合わせられてもよく、その結果、粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子で消費された時にユーザーによって検出される。結晶性乾燥粉末粒子および粒子の第二の集団は、粉体系の全重量の少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９９重量％、または１００重量％を形成することが好ましい。

結晶性乾燥粉末粒子は、風味剤粒子の第二の集団とさらに混合されて、粉体系を形成してもよい。好ましくは、風味剤粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子とは異なる粒子サイズまたはより大きな粒子サイズを有する。例えば、風味粒子は、約２０マイクロメートル以上、または約５０マイクロメートル以上、２００マイクロメートル以下、１５０マイクロメートル以下、または５０マイクロメートル～２００マイクロメートル、または５０マイクロメートル～１５０マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有し得る。風味剤粒子の第二の集団は、選択的にユーザーの口または口腔の中に吸入送達するために任意の有用なサイズ分布を有してもよい。風味剤粒子のより大きな第二の集団は、ユーザーへの吸入気流への結晶性乾燥粉末粒子の送達を支援し得る。

結晶性乾燥粉末粒子および風味剤粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子とともに消費された時にユーザーによって風味剤粒子の第二の集団が検出されるように、任意の有用な相対的な量で組み合わせられてもよい。結晶性乾燥粉末粒子および風味剤粒子の第二の集団は、粉体系の全重量の少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９９重量％、または１００重量％を形成することが好ましい。

結晶性乾燥粉末粒子または粉体系は、適切な剤形で提供されてもよい。例えば、結晶性乾燥粉末粒子または粉体系は、カプセル内に提供されてもよい。剤形（例えば、カプセル）は、適切な吸入器で使用するように構成され得る。例えば、カプセルは、カプセル空洞を有する吸入器装置で利用されてもよい。吸入器装置のカプセル空洞を通した気流管理は、吸入中および消費中にその中に包含されたカプセルを回転させる場合がある。カプセルは、結晶性乾燥粉末粒子または粉体系を含んでもよい。

実施形態によれば、結晶性乾燥粉末粒子または粉体系は、水または水分が結晶性乾燥粉末粒子に接触する場合に、吸湿性を減少させ、凝集または凝集する傾向を減少させるように製剤化される。穿刺されたカプセルの回転は、穿刺されたカプセルから吸入器装置を通して移動する吸入空気中へと放出された結晶性乾燥粉末粒子または粉体系を懸濁およびエアロゾル化してもよい。随意の風味粒子は、結晶性乾燥粉末粒子よりも大きくてもよく、またユーザーへの結晶性乾燥粉末粒子の搬送を補助してもよく、その一方で風味粒子はユーザーの口または口腔に優先的に留まる。結晶性乾燥粉末粒子および随意の風味粒子は従来の喫煙方法の吸入量または気流量内の吸入量または気流量で、吸入器装置を用いて送達され得る。

結晶性乾燥粉末粒子は、アナタビングルタル酸塩などの活性剤の治療有効用量を含んでもよい。アナタビン（例えば、アナタビングルタル酸塩）は、ＮＦＫＢを介した炎症性要素を含む症状または障害を低減するため、および／またはこのような障害を発症するリスクを低減するために、個体に投与することができる。ＮＦＫＢを介した炎症性要素は、例えば、甲状腺炎、癌、関節炎、アルツハイマー病、および多発性硬化症で発生する慢性炎症と関連付けられ得る。アナタビンを含む結晶性乾燥粉末粒子は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害効果を有してもよい。追加的に、または代替的に、アナタビンを含む結晶性乾燥粉末粒子は、ＳＴＡＴ３リン酸化阻害効果を有してもよい。

糖アルコールは、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、マンニトール、その立体異性体、またはそれらの組み合わせから選択されてもよい。糖または糖アルコールは、非還元糖または糖アルコール、好ましくは糖アルコールまたは糖アルコールの組み合わせであってもよい。好ましくは、糖アルコールは、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、マンニトール、およびキシリトールから選択される。糖アルコールは、エリスリトール、ミオイノシトール、およびマンニトールから選択されることが好ましい。好ましくは、糖アルコールは、エリスリトールまたはミオイノシトールである。

糖または糖アルコールは、１００℃以下、７５℃以下、または５０℃以下のガラス転移温度を有してもよい。糖または糖アルコールは、２５℃で１００ｇの水に、７５ｇ以下、６０ｇ以下、５０ｇ以下、または３０ｇ以下の溶解度を有し得る。糖アルコールは、１００℃以下、７５℃以下、または５０℃以下のガラス転移温度を有してもよい。糖アルコールは、２５℃で１００ｇの水に、７５ｇ以下、６０ｇ以下、５０ｇ以下、または３０ｇ以下の溶解度を有し得る。

結晶性乾燥粉末粒子は、約５％以下の吸湿性を示し得る。結晶性乾燥粉末粒子は、約４％以下の吸湿性を示し得る。結晶性乾燥粉末粒子は、約３％以下の吸湿性を示し得る。結晶性乾燥粉末粒子は、約２．５％以下の吸湿性を示し得る。結晶性乾燥粉末粒子は、約２％以下の吸湿性を示し得る。結晶性乾燥粉末粒子は、約１．５％以下の吸湿性を示し得る。結晶性乾燥粉末粒子は、約１％以下の吸湿性を示し得る。結晶性乾燥粉末粒子は、０％～約５％、または０％～約４％、または０％～約３％、または０％～約２％の範囲の吸湿性を示し得る。

吸湿性は、２０分間にわたる、熱帯条件（相対湿度７５％および摂氏３０度雰囲気）におけるサンプルの水分取込みまたは吸収（重量％の増加）を測定することによって測定され得る。熱帯条件への曝露の前に、サンプルは、０％の相対湿度、および摂氏２５℃の雰囲気で２４時間平衡化され、非結合水をサンプルから減少または除去する。吸湿性値は、以下の実施例に記載するように、ＰｒｏＵｍｉｄ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧが製造する「Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＰＳｘ－１ｕ Ｈｉｇｈ Ｌｏａｄ」を用いて測定される。

結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸または塩基、糖または糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸または塩基、糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。酸または塩基の使用は、室温で固体である活性剤の塩の形成をもたらし得る。これは、室温で固体ではない、または好ましい物理的特性を有する固体を提供し得る活性剤を組み込むことを可能にするため、有利であり得る。方法は、結晶性乾燥粉末粒子または流動性液体混合物にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。方法は、アミノ酸を糖、活性剤、および酸と組み合わせて混合物を形成することをさらに含んでもよい。方法は、液体混合物と粒子の両方にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。

結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸、糖または糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸、糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。酸の使用は、室温で固体である活性剤の塩の形成をもたらし得る。これは、室温で固体ではない、または好ましい物理的特性を有する固体を提供し得る活性剤を組み込むことを可能にするため、有利であり得る。これは、活性剤がアルカロイドである場合、特に活性剤がニコチン、アナタビン、またはアナバシンである場合に特に有用であることがわかっている。酸は、噴霧乾燥プロセス中に活性の損失を減少させるように選択され得る。リンゴ酸塩は、特に噴霧乾燥中のアルカロイド、特にニコチンのこのような損失を低減するのに効果的であることがわかっている。方法は、結晶性乾燥粉末粒子にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。方法は、アミノ酸を糖、活性剤、および酸と組み合わせて混合物を形成することをさらに含んでもよい。方法は、液体混合物と結晶性乾燥粉末粒子との両方にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。

好ましくは、方法は、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをアルカロイドおよび水と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をマンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールのガラス転移温度より大きく、かつ７０℃未満の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

好ましくは、方法は、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをニコチンおよび水と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をマンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールのガラス転移温度より大きく、かつ７０℃未満の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

好ましくは、方法は、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをアナタビンおよび水と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をマンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールのガラス転移温度より大きく、かつ６０℃未満の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

好ましくは、方法は、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをアナバシンおよび水と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をマンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールのガラス転移温度より大きく、かつ６０℃未満の噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む。

好ましくは、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、結晶性マンニトール基質、結晶性エリスリトール基質、または結晶性ミオイノシトール基質内に分散された固体アルカロイド塩を含む。

好ましくは、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、結晶性マンニトール基質、結晶性エリスリトール基質、または結晶性ミオイノシトール基質内に分散されたニコチン塩を含む。

結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンアスパラギン酸塩、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、１重量％～１０重量％のニコチンアスパラギン酸塩、７０重量％～９９重量％のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および０重量％～２９重量％のロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、１重量％～１０重量％のニコチンアスパラギン酸塩、７０重量％～８０重量％のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および１５重量％～２５重量％のロイシンを含んでもよい。

結晶性乾燥粉末粒子は、酒石酸ニコチン、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、１重量％～１０重量％の酒石酸ニコチン、７０重量％～８０重量％のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および１５重量％～２５重量％のロイシンを含んでもよい。

結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチングルタル酸塩、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、１重量％～１０重量％のニコチングルタル酸塩、７０重量％～８０重量％のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および１５重量％～２５重量％のロイシンを含んでもよい。

結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンリンゴ酸塩、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、１重量％～１０重量％のニコチングルタル酸塩、７０重量％～８０重量％のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および１５重量％～２５重量％のロイシンを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤がアスパラギン酸である時、マンニトールを含まない場合がある。

本開示の方法は、高温および高湿度などの環境要因から活性剤を保護するのに役立つ結晶性糖の基質をもたらす。結晶性糖の基質はまた、凝集を最小化し、吸入可能な粉末の良好な流動性および空気力学的特性を維持するのに役立つ。しかしながら、吸入可能な粒子がユーザーの肺に到達すると、粒子は急速に溶解し、これは活性剤の迅速な取り込みを提供するのに役立つ。

本方法はまた、結晶性乾燥粉末粒子または活性剤の物理的および化学的特性を損なうことなく、吸入可能な粉末の高スループット製造を可能にする。

結晶性乾燥粉末粒子の低吸湿性は、凝集、粘着、または液化による組成物の損失を最小化するのに役立ち得る。これにより、消費者に送達される結晶性乾燥粉末粒子の粒子サイズ、用量のサイズ、および結晶性乾燥粉末粒子の化学組成の制御が改善され得る。吸湿性が低く、それによって貯蔵寿命が長くなることに加えて、結晶性乾燥粉末粒子は、有利には、改善された空気力学的特性を有し得る。例えば、消費者は、カートリッジまたはカプセルに含まれる結晶性乾燥粉末粒子の半分以上を消費することができる場合がある。結晶性乾燥粉末粒子は容易に水を吸収しないため、消費者は、単一のカートリッジまたはカプセルからより多くの使用セッションまたはパフを得ることができる場合がある。結晶性乾燥粉末粒子はまた、パッケージの開封後すぐに結晶性乾燥粉末粒子の品質が損なわれないという事実から、カートリッジまたはカプセルなどのより大きな剤形で提供されてもよい。

別段の記載がない限り、ここで用語「粒子サイズ」は、粒子または粒子セットの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を指すために使用される。このような値は、特徴づけられる粒子と同じ空気力学的挙動を有する、１ｇｍ／ｃｍ³の密度を有する球体の直径として定義される、空気力学的粒子径の分布に基づく。

特に、粉体系とは一般的に、空気動力学的粒子径分布の単一の数値記述子として最も広く採用されている指標のひとつである、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）のことを言及する。ＭＭＡＤは、粒子サンプルに対して統計的に導出された数値であり、一例として、５マイクロメートルのＭＭＡＤは、総サンプル質量の５０パーセントが、５マイクロメートル未満の空気動力学的粒子径を有する粒子中に存在すること、および総サンプル質量の残りの５０パーセントが、５マイクロメートルよりも大きい空気動力学的粒子径を有する粒子中に存在することを意味する。本発明の文脈において、粉体系を記述する時、「粒子サイズ」という用語は、好ましくは、粉体系のＭＭＡＤを指す。

粉体系のＭＭＡＤは、好ましくは、カスケードインパクターで測定される。カスケードインパクターは、エアロゾル粒子の空気動力学的サイズ分類を決定するための空中浮遊粒子のサンプリングおよび分離に広く使用されている装置である。実際には、カスケードインパクターは、粒子サイズ、密度および速度の関数である粒子慣性に基づいて、入ってくるサンプルを個別の分画に分離する。カスケードインパクターは、典型的には、一連のステージを含み、その各々は、特定のノズル配設および収集面を有するプレートを含む。ステージ数が増えるにつれノズルサイズと総ノズル面積の両方が減少するため、サンプルを含んだ空気は装置内を進むにつれて速度が速くなる。各ステージで、十分な慣性力を有する粒子は、主流の空気の流れから外れて捕集面に衝突する。したがって、任意の所与の流量において、各ステージは、カットオフ径、収集される粒子のサイズを画定する形態に関連付けられる。ステージ数が増えると、速度が増大してステージカットオフ径が減少する。したがって、所与のステージに関連付けられたカットオフ径は、試験に使用される気流量の関数である。使用中の性能を反映するため、ネブライザーは１５Ｌ／分で定期的に試験され、乾燥粉末吸入器は最大１００Ｌ／分の流量で試験され得る。

本発明の文脈において、粉体系のＭＭＡＤは、次世代インパクター（ＮＧＩ）１７０（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＡＧから入手可能）を用いて測定されることが好ましい。ＮＧＩは、七つのステージとマイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ）を有する高性能で高精度な粒子分類カスケードインパクターである。ＮＧＩの特徴および動作原理は、例えば、Ｍａｒｐｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ－Ｖｏｌｕｍｅ １６，Ｎｕｍｂｅｒ ３（２００３）に記載されている。測定は、摂氏２０±３度、および３５±５パーセントの相対湿度で実施されることがより好ましい。

乾燥粉末製剤は、典型的には、約１５重量パーセント以下の水分、好ましくは、約１０重量パーセント以下の水分、なおより好ましくは、約６重量パーセント以下の水分を含有する。乾燥粉末製剤は、約５重量パーセント以下の水分、または約３重量パーセント以下の水分、または約１重量パーセント以下の水分を含有することが最も好ましい。

パーセンテージとして報告された全ての値は、総重量に基づく重量パーセントであると推定される。

本明細書で使用されている全ての科学的用語および技術的用語は、別途指定のない限り、当該技術分野で一般的に使用されている意味を有する。本明細書で提供されている定義は、本明細書において頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするためのものである。

本明細書で使用される単数形（「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」）は、複数形の対象を有する実施形態を包含するが、その内容によって明らかに別途定められている場合はその限りではない。

本明細書で使用される「または」は概して、「および／または」を含む意味で採用されているが、その内容によって明らかに別途定められている場合はその限りではない。「および／または」という用語は、列挙された要素の一つもしくは全て、または列挙された要素のうちの任意の二つ以上の組み合わせを意味する。

本明細書で使用される「有する、持つ（ｈａｖｅ）」、「有している、持っている（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、またはこれに類するものは、その制約のない意味で使用され、概して「含むが、これに限定されない」を意味する。当然のことながら、「から本質的に成る」、「から成る」、およびこれに類するものは、「含む、備える」およびこれに類するものに包摂される。

「好ましい」および「好ましくは」という語は特定の状況下で、特定の利点をもたらす場合がある本発明の実施形態を指す。しかしながら、同じ状況下または他の状況下で、他の実施形態もまた好ましいものである場合がある。その上、一つ以上の好ましい実施形態の列挙は、他の実施形態が有用ではないことを暗示するものではなく、また特許請求の範囲を含む本開示の範囲から他の実施形態を除外することを意図しない。

ここで使用される「実質的に」という用語は、「著しく」と同じ意味を有し、関連する用語を少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％修正すると理解され得る。ここで使用される「実質的に～ではない」という用語は、「著しく～ではない」と同じ意味を有し、および「実質的に」と逆の意味を有し、すなわち関連する用語を１０％以下、５％以下、または２％以下修正すると理解され得る。

本発明は特許請求の範囲で定義される。しかしながら、以下に非限定的な実施例の非網羅的なリストを提供している。これらの実施例の特徴の任意の一つ以上は、本明細書に記載の別の実施例、実施形態、または態様の任意の一つ以上の特徴と組み合わされてもよい。

実施例１
糖または糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をある噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含み、噴霧乾燥温度が、糖または糖アルコールのガラス転移温度よりも大きい、吸入性粉末組成物を形成する方法。
実施例２
噴霧乾燥温度が、約８０℃未満、または７０℃未満、または６５℃未満、または６０℃未満、または５５℃未満である、実施例１に記載の方法。
実施例３
組み合わせる工程が、糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、および液体混合物をある噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含み、噴霧乾燥温度が、糖アルコールのガラス転移温度より大きく、少なくとも選択された乾燥粉末粒子がそれぞれ、結晶性糖基質または結晶性糖アルコール基質内に分散された固体活性剤を含む、実施例１または２に記載の方法。
実施例４
活性剤がアルカロイドを含む、実施例１～３のいずれかに記載の方法。
実施例５
活性剤がアルカロイドの塩を含む、実施例１～４のいずれかに記載の方法。
実施例６
活性剤が、ニコチンまたはニコチン塩を含む、実施例１～５のいずれかに記載の方法。
実施例７
活性剤が、重酒石酸ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩を含む、実施例１～６のいずれかに記載の方法。
実施例８
活性剤が、重酒石酸ニコチンを含む、実施例１～７のいずれかに記載の方法。
実施例９
活性剤が、ニコチンアスパラギン酸塩を含む、実施例１～８のいずれかに記載の方法。
実施例１０
活性剤が、ニコチングルタル酸塩を含む、実施例１～９のいずれかに記載の方法。
実施例１１
活性剤が、ニコチンリンゴ酸塩を含む、実施例１～１０のいずれかに記載の方法。
実施例１２
活性剤が、アナタビン、またはアナタビン塩を含む、実施例１～１１のいずれかに記載の方法。
実施例１３
活性剤が、アナタビングルタル酸塩を含む、実施例１～１２のいずれかに記載の方法。
実施例１４
活性剤が、アナバシン、またはアナバシン塩を含む、実施例１～１３のいずれかに記載の方法。
実施例１５
組み合わせる工程が、糖または糖アルコールを活性剤およびアミノ酸および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む、実施例１～１４のいずれかに記載の方法。
実施例１６
組み合わせる工程が、糖アルコールを活性剤およびアミノ酸および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む、実施例１～１５のいずれかに記載の方法。
実施例１７
組み合わせる工程が、糖を活性剤およびアミノ酸および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む、実施例１～１６のいずれかに記載の方法。
実施例１８
組み合わせる工程が、糖アルコールをアルカロイドおよびロイシンおよび液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む、実施例１～１７のいずれかに記載の方法。
実施例１９
組み合わせる工程が、糖アルコールをニコチンおよびロイシンおよび液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む、実施例１～１８のいずれかに記載の方法。
実施例２０
組み合わせる工程が、糖アルコールを重酒石酸ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、およびロイシンおよび液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む、実施例１～１９のいずれかに記載の方法。
実施例２１
糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせを含む、実施例１～２０のいずれかに記載の方法。
実施例２２
糖アルコールが、マンニトールを含む、実施例１～２１のいずれかに記載の方法。
実施例２３
糖アルコールが、エリスリトールを含む、実施例１～２２のいずれかに記載の方法。
実施例２４
糖アルコールが、ミオイノシトールを含む、実施例１～２３のいずれかに記載の方法。
実施例２５
結晶性乾燥粉末粒子が、約６０重量％以上の糖アルコール、および１０重量％以上のアミノ酸、および約１％～約１０重量％の固体アルカロイド塩を含む、実施例１～２４のいずれかに記載の方法。
実施例２６
結晶性乾燥粉末粒子が、アルカロイドの固体塩、およびマンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコールを含み得る、実施例１～２５のいずれかに記載の方法。
実施例２７
組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをアルカロイド化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、実施例１～２６のいずれかに記載の方法。
実施例２８
組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをニコチン化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、実施例１～２７のいずれかに記載の方法。
実施例２９
組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをニコチンアスパラギン酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、実施例１～２８のいずれかに記載の方法。
実施例３０
組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールを重酒石酸ニコチンおよび水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、実施例１～２９のいずれかに記載の方法。
実施例３１
組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをニコチングルタル酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、実施例１～３０のいずれかに記載の方法。
実施例３２
組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをニコチンリンゴ酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、実施例１～３１のいずれかに記載の方法。
実施例３３
組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをアナタビングルタル酸塩および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、実施例１～３２のいずれかに記載の方法。
実施例３４
結晶性乾燥粉末粒子を粉砕して、結晶性乾燥粉末粒子のサイズを減少させることをさらに含む、実施例１～３３のいずれかに記載の方法。
実施例３５
結晶性乾燥粉末粒子をアミノ酸粒子と共粉砕して、結晶性乾燥粉末粒子のサイズを減少させることをさらに含む、実施例１～３４のいずれかに記載の方法。
実施例３６
結晶性乾燥粉末粒子をロイシンと共粉砕して、結晶性乾燥粉末粒子のサイズを減少させることをさらに含む、実施例１～３５のいずれかに記載の方法。
実施例３７
結晶性乾燥粉末粒子が、５％以下、または４％以下、または３％以下、または２％以下の吸湿性を有する、実施例１～３６のいずれかに記載の方法。
実施例３８
実施例１～３７のうちのいずれか一つ以上によって生成される吸入可能な粉末組成物。

ここで、以下の図を参照しながら実施例をさらに説明する。

図１は、アナタビングルタル酸塩の好ましい多形のＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα）である。 図２は、例示的な吸入器物品の概略図である。 図３は、以下に記載される比較例非晶質トレハロース粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。 図４は、以下に記載されるサンプルＢの結晶性ミオイノシトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。 図５は、以下に記載されるサンプルＣの結晶性エリスリトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。 図６は、以下に記載されるサンプルＤの結晶性アドニトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。 図７は、以下に記載されるサンプルＡの結晶性マンニトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。 図８は、以下に記載されるサンプルＥの結晶性キシリトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。 図９は、以下の実施例に記載される吸湿性試験データのグラフである。

図２の例示的な吸入器物品１０は、マウスピース端部１１から遠位端１２に延在する細長い円筒体を含む。カプセル空洞２０は細長い円筒体内に画定されている。カプセル３０はカプセル空洞２０内に収容される。本明細書に記載の結晶性乾燥粉末粒子は、カプセル３０内に含有されてもよい。カプセル３０は、カプセル３０の本体を通して開口部を形成するように穿刺されてもよく、吸入空気は、吸入器物品１０を通って流れ、穿刺されたカプセル３０から、吸入空気流およびマウスピース端部１１の外へ、結晶性乾燥粉末粒子を放出してもよい。

概略図は必ずしも実寸に比例していなく、また図示の目的で提示されていて、限定するものではない。図面は本開示に記載の一つ以上の態様を図示する。しかし当然のことながら、図面に図示されていない他の態様は、本開示の範囲および趣旨の中に収まる。

第一の液体混合物は、２．５％遊離塩基ニコチン、２０％ロイシン、７３．４％マンニトール、４．１％アスパラギン酸を水中で組み合わせることによって形成された。第一の液体混合物を、第一の条件セット（１．０バール、５０℃および２．５ｇ／分の供給速度）および第二の条件セット（３．０バール、５０℃および２．５ｇ／分の供給速度）で動作する噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０）に供給し、結晶性乾燥粉末粒子を形成した。

第一の条件セットから生成された結晶性乾燥粉末粒子は、微細な、流動性の白色粉末を生成した。この粉末の粒子サイズ分布は、Ｘ₁₀＝１．７８マイクロメートル、Ｘ₅₀＝７．１３マイクロメートル、Ｘ₉₀＝１４．５６マイクロメートル、およびＶＭＤ＝７．８２マイクロメートルであった。次いで、これらの結晶性乾燥粉末粒子を、８５：１５の比率（結晶性乾燥粉末粒子：ロイシン）でロイシンと共微粒子化（流体エネルギーミル）する。この共微粒子化粉末の粒子サイズ分布は、Ｘ₁₀＝０．６４マイクロメートル、Ｘ₅₀＝１．２９マイクロメートル、Ｘ₉₀＝２．８１マイクロメートル、およびＶＭＤ＝１．５４マイクロメートルであった。

第二の条件セットから生成された結晶性乾燥粉末粒子は、微細な、流動性の白色粉末を生成した。この粉末の粒子サイズ分布は、Ｘ₁₀＝１．１０マイクロメートル、Ｘ₅₀＝２．８８マイクロメートル、Ｘ₉₀＝６．１３マイクロメートル、およびＶＭＤ＝３．３７マイクロメートルであった。

追加の結晶性乾燥粉末粒子が、上述の噴霧乾燥第二の条件セットを利用して形成される（以下の表１に列挙される製剤を利用する）。すべてのサンプルおよび比較例の粒子サイズ分布は約：Ｘ₅₀＝２～４マイクロメートル、およびＸ₉₀＝５～６マイクロメートルであった。

比較サンプル「比較例」は、２．５％遊離塩基ニコチン、１０％ロイシン、８６．２５％トレハロース、１．２５％乳酸を水中で組み合わせることによって形成された比較液体混合物を利用して、非晶質糖トレハロース（Ｔｇ＝１０６℃、および溶解度６９ｇ／１００ｍｌの水、２５℃）を利用して作製される。比較した液体混合物を、第一の条件セット（５．５バール、７０℃および３ｇ／分の供給速度）で動作する噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０）に供給し、非晶質乾燥粉末粒子を形成した。

粉末Ｘ線回折測定は、標準的なサンプルホルダを使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ形状のＣｕＫα放射線源（λ＝１．５４３２ｎｍ、４０ｋＶ、４０ｍＡ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を使用して実施される。各サンプルに対し、六回、３０分のスキャンを実施した。図３～８は、これらの粉末Ｘ線回折測定値の結果のパターンまたはグラフである。

図３は、比較例トレハロース粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、比較例が大部分が非晶質であることを示す。

図４は、サンプルＢの結晶性ミオイノシトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、サンプルＢが結晶性であることを示す。

図５は、サンプルＣの結晶性エリスリトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、サンプルＣが結晶性であることを示す。

図６は、サンプルＤの結晶性アドニトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、サンプルＤが結晶性であることを示す。

図７は、サンプルＡの結晶性マンニトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、サンプルＡが結晶性であることを示す。

図８は、サンプルＥの結晶性キシリトール粉末製剤の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、サンプルＥが結晶性であることを示す。

すべてのサンプルを吸湿性について試験した。吸湿性は、２０分間にわたって熱帯条件（相対湿度７５％および摂氏３０度雰囲気）に曝露された時のサンプルの吸水率または吸収（重量％の増加）を測定することによって決定された。熱帯条件への曝露の前に、サンプル１００ミリグラムは、０％の相対湿度、および摂氏２５℃の雰囲気で２４時間平衡化され、非結合水をサンプルから減少または除去する。吸湿性値は、ＰｒｏＵｍｉｄ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧが製造する「Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＰＳｘ－１ｕ Ｈｉｇｈ Ｌｏａｄ」を用いて測定された。

図９に示すように、１００ミリグラムサンプル（サンプルＡ～Ｅおよび比較例）のそれぞれを、ＰｒｏＵｍｉｄ Ｖａｐｏｒ吸着装置の測定チャンバーに入れ、０％の相対湿度および摂氏２５℃で２４時間１４５０分間平衡化した。次いで、機器温度を摂氏３０℃および相対湿度７５％に上げた。測定は、約６分ごとに行われた。

トレハロースベースのサンプル（比較例）は、２０分で７％超および３０分で１０％超の最大質量（水分取り込み）増加率を示した。

マンニトールベース（サンプルＡ）、ミオイノシトールベース（サンプルＢ）、エリスリトールベース（サンプルＣ）、アドニトールベース（サンプルＤ）、およびキシリトールベース（サンプルＥ）はすべて、２０分で２％以下、３０分で３％以下の増加を示した。以下の表２は、１４５０分～１５００分（５０分の持続時間）の吸湿性を示す。

次に、すべてのサンプルを、熱帯条件下でエアロゾル発生試験を使用して試験する。各サンプル粉末の約５０グラムをカプセルに装填し、カプセルを吸入器装置に入れ、穿刺した。吸入空気（相対湿度７５％および摂氏３０℃）を、二秒毎に８０ｍｌの吸入速度で、合計２０回吸入器に通した。吸入器装置全体をエアロゾル発生試験の前後に計量し、カプセルから放出された各サンプルの量を決定した。少なくとも２５グラムの放出された好ましい目標量を確立した。

サンプルＡ（マンニトールベース）は３０グラム放出された。サンプルＢ（ミオイノシトールベース）は３４グラム放出された。サンプルＣ（エリスリトールベース）は３０グラム放出された。これらのサンプルはすべて、目標放出量を達成した。

サンプルＤ（アドニトールベース）は９グラム放出された。サンプルＥ（キシリトールベース）は１４グラム放出された。これらのサンプルは、目標放出量を達成しなかった。

比較サンプル「比較例」（トレハロースベース）は、実際に０．１グラム重量が増加しており、これは、放出されたサンプルよりも多くの水が吸収されたことを示す。

アドニトールおよびキシリトール粉末は、目標放出値に到達しなかったが、それでもなお、非晶質トレハロース粉末に対して有意な改善を示した。

本明細書および添付の特許請求の範囲の目的において、別途示されていない限り、量（ａｍｏｕｎｔｓ）、量（ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ）、割合などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解されるべきである。また、全ての範囲は、開示された最大点および最小点を含み、かつそれらの任意の中間範囲を含み、これらは本明細書に具体的に列挙されている場合も列挙されていない場合もある。従って、この文脈において、数字ＡはＡ±２％として理解される。この文脈内で、数字Ａは、数字Ａが修正する特性の測定値に対する一般的な標準誤差内にある数値を含むと考えられてもよい。数字Ａは、添付の特許請求の範囲で使用される通りの一部の場合において、Ａが逸脱する量が特許請求する本発明の基本的かつ新規の特性（複数可）に実質的に影響を及ぼさないという条件で、上記に列挙された割合だけ逸脱してもよい。また、全ての範囲は、開示された最大点および最小点を含み、かつそれらの任意の中間範囲を含み、これらは本明細書に具体的に列挙されている場合も列挙されていない場合もある。

Claims (15)

1. 吸入可能な粉末組成物を形成する方法であって、
   糖または糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、および
   前記液体混合物をある噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することであって、前記噴霧乾燥温度が前記糖または糖アルコールのガラス転移温度より大きく、前記噴霧乾燥温度が８０℃未満である、形成することを含む、方法。
2. 前記噴霧乾燥温度が、約７０℃未満、または６５℃未満、または６０℃未満、または５５℃未満である、請求項１に記載の方法。
3. 前記組み合わせる工程が、糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、および前記液体混合物をある噴霧乾燥温度で噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含み、前記噴霧乾燥温度が、糖アルコールのガラス転移温度より大きく、少なくとも選択された乾燥粉末粒子がそれぞれ、結晶性糖基質または結晶性糖アルコール基質内に分散された固体活性剤を含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記活性剤が、アルカロイドを含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
5. 前記活性剤が、アルカロイドの塩を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
6. 前記活性剤が、ニコチン、またはニコチン塩、好ましくは、重酒石酸ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩を含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
7. 前記活性剤が、アナタビンを含む、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
8. 前記活性剤が、アナバシンを含む、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
9. 前記組み合わせる工程が、糖または糖アルコールを活性剤およびアミノ酸および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
10. 前記結晶性乾燥粉末粒子を粉砕して、前記結晶性乾燥粉末粒子のサイズを減少させることをさらに含む、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
11. 前記結晶性乾燥粉末粒子をアミノ酸粒子と共粉砕して、前記結晶性乾燥粉末粒子のサイズを減少させることをさらに含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記結晶性乾燥粉末粒子が、約６０重量％以上の糖アルコール、および１０％以上のアミノ酸および約１％～約１０重量％の固体アルカロイド塩を含む、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをアルカロイド化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、前記噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で前記液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
14. 前記組み合わせる工程が、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールをニコチン化合物および水と組み合わせて液体混合物を形成することを含み、前記噴霧乾燥工程が、７０℃以下の噴霧乾燥温度で前記液体混合物を噴霧乾燥して結晶性乾燥粉末粒子を形成することを含む、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
15. 請求項１～１４のいずれか一項によって生成された吸入可能な粉末組成物。