JP2023540190A - 低吸湿性活性粉末組成物 - Google Patents
低吸湿性活性粉末組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023540190A JP2023540190A JP2023512168A JP2023512168A JP2023540190A JP 2023540190 A JP2023540190 A JP 2023540190A JP 2023512168 A JP2023512168 A JP 2023512168A JP 2023512168 A JP2023512168 A JP 2023512168A JP 2023540190 A JP2023540190 A JP 2023540190A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dry powder
- powder particles
- nicotine
- crystalline
- crystalline dry
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 372
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 65
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 313
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims abstract description 88
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims abstract description 88
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims abstract description 88
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 77
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 77
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 77
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims abstract description 76
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 46
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims abstract description 41
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 87
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 81
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 74
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 73
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 71
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- SOPPBXUYQGUQHE-JTQLQIEISA-N Anatabine Chemical compound C1C=CCN[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SOPPBXUYQGUQHE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 64
- SOPPBXUYQGUQHE-UHFFFAOYSA-N Anatabine Natural products C1C=CCNC1C1=CC=CN=C1 SOPPBXUYQGUQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 41
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 37
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 37
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 34
- DDBOTIGHDDUIDB-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1.C(CCCC(=O)O)(=O)O Chemical compound N1=CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1.C(CCCC(=O)O)(=O)O DDBOTIGHDDUIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 31
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 29
- 229940069688 nicotine bitartrate Drugs 0.000 claims description 28
- LDMPZNTVIGIREC-ZGPNLCEMSA-N nicotine bitartrate Chemical compound O.O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 LDMPZNTVIGIREC-ZGPNLCEMSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Chemical group 0.000 description 64
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 34
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 32
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- -1 alkaloid salt Chemical class 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N (S)-anabasine Chemical compound N1CCCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 MTXSIJUGVMTTMU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 12
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930014345 anabasine Natural products 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAXCSXPWFPMOGI-UHFFFAOYSA-N pentanedioic acid 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O.C1NC(CC=C1)c1cccnc1 YAXCSXPWFPMOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940071248 anisate Drugs 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N methyl p-anisate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-(propan-2-ylamino)-3-(2-prop-2-enoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WIQRCHMSJFFONW-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound O([C@@H](CCN)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N (S)-nornicotine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SKZDZXPBBYUFBY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SKZDZXPBBYUFBY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HDKFNJSRTUQCIY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 HDKFNJSRTUQCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSIYFXMBFVWPD-PPHPATTJSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid 3-[(2S)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]pyridine Chemical compound C1C=CCN[C@@H]1C1=CC=CN=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FCSIYFXMBFVWPD-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- VWTHFJXLFGINSW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(O)C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 VWTHFJXLFGINSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGVXOLNUCRXLA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 XPGVXOLNUCRXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJBTCAJIMNXEW-PPHPATTJSA-N 3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 HDJBTCAJIMNXEW-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYWCWBXGRWWINE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N1,N3-bis(3-pyridinylmethyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)C=C1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 KYWCWBXGRWWINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007862 Capsicum baccatum Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000227653 Lycopersicon Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N Nornicotine Natural products C1CCNC1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000146226 Physalis ixocarpa Species 0.000 description 1
- 240000009134 Physalis philadelphica Species 0.000 description 1
- 235000002489 Physalis philadelphica Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Chemical class 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VAUQRLHPXWYZRZ-PPHPATTJSA-N benzoic acid 3-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)c1ccccc1.CN1CCC[C@H]1c1cccnc1 VAUQRLHPXWYZRZ-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007518 monoprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLWPSADLWACNE-UHFFFAOYSA-N pentanedioic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)CCCC(O)=O HQLWPSADLWACNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001006 picotamide Drugs 0.000 description 1
- 229930000732 piperidine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229930002371 pyridine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229950000319 seproxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
- A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
- A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
- A24B15/10—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/452—Piperidinium derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
吸入可能粉末は、結晶性乾燥粉末粒子を含む。結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの固体塩および糖アルコールを含む。塩は、25℃で固体である。糖アルコールは、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせを含み得る。吸入可能粉末は、結晶性乾燥粉末粒子の粒子サイズよりも大きな粒子サイズを有する粒子の第二の集団をさらに含む粉体系の一部であってもよい。【選択図】図1
Description
本開示は、低吸湿性を示す活性粉末組成物に関する。糖または糖アルコールおよび活性剤は、結晶性乾燥粒子を形成する。
非晶質構造を有する活性粉末組成物が記載されている。非晶質構造は、結晶形態の長距離秩序特性を欠く。これらの非晶質粉末組成物は、概して、結晶対応粉末組成物よりも高い水溶性を示し、周囲の湿気の吸収により貯蔵寿命または送達の減少を示しうる。
非晶質粉末組成物は、吸湿性が高く凝集する傾向があり、粘着性を持ち、または湿度の高い条件、例えば、約40%以上の相対湿度、および約25℃以上の温度に曝露された時に液化することさえある。熱帯条件、例えば、約60%以上の相対湿度および約30℃以上の温度は、これらの問題を悪化させうる。これらの非晶質粉末組成物の輸送および保管は、非晶質粉末組成物の安定性を維持するために密封包装を必要としうる。密封シールが損なわれる(例えば、包装が消費者によって開封された)と、内容物は急速に湿度を吸収し得る。さらに、消費者の肺への非晶質粉末組成物の送達は、吸入気流からの湿気の分離を必要とし、結果として、関連する吸入器装置または物品の複雑さおよびコストの増大をもたらし得る。
低い吸湿性を示す活性粉末組成物を提供することが望ましい。湿度の高いまたは熱帯条件に曝露された時に、水または湿度吸収に耐える活性粉末組成物を提供することが望ましい。湿度の高いまたは熱帯条件に曝露された時に凝集の減少を示す活性粉末組成物を提供することが望ましい。安定し、貯蔵寿命の長い活性粉末組成物を提供することが望ましい。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子を含む吸入可能粉末組成物が提供される。結晶性乾燥粉末粒子は、糖または糖アルコールおよび活性剤を含む。結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの糖アルコールおよび固体塩を含む乾燥粉末粒子であることが好ましい。
有利なことに、吸入可能粉末は、低吸湿性または低減された吸湿性を示す。吸入可能粉末は、湿度の高いまたは熱帯条件に曝露された場合、水または水分を容易に吸収しない。吸入可能粉末は、湿度の高いまたは熱帯条件に曝露された場合、容易に凝集しない。さらに有利には、吸入可能粉末は安定しており、貯蔵寿命が長い。
語句「噴霧乾燥温度」は、噴霧乾燥機のノズルから出る液体混合物の温度を指す。噴霧乾燥温度は、好ましくは摂氏約80℃未満、または摂氏70℃未満、または摂氏65℃未満、または摂氏60℃未満、または摂氏55℃未満であってもよい。
用語「結晶性」は、微視的格子で長距離秩序を示す化合物の固体形態を指す。当業者は、粉末X線回折(pXRD)トレースなど、その材料のX線回折(XRD)パターンの検査によって結晶性材料を特定することができる。例えば、結晶性XRDパターンをここで図1および図4~8に示す。結晶性材料は、いくつかの非晶質構造を示し得る。
「結晶性乾燥粉末粒子」という語句は、結晶性材料を有する自由流動性粒子組成物を指す。
用語「活性剤」は、アルカロイドまたは他の薬学的に活性な成分を指す。「活性剤」は常に、化合物の活性剤成分のみを指す。活性剤は、活性剤の塩であることが好ましい。
用語「低吸湿性」は、5重量%以下、または4%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下の吸水率の吸湿性の測定値を指す。吸湿性は、20分間にわたって熱帯条件(相対湿度75%および摂氏30度雰囲気)に曝露された時のサンプルの吸水率または吸収(重量%の増加)を測定することによって決定されうる。熱帯条件への曝露の前に、サンプルを0%の相対湿度、および摂氏25℃の雰囲気で24時間平衡化して、非結合水をサンプルから減らす、または除去する。吸湿性値は、以下の実施例に記載するように、ProUmid GmbH&Co.KGによって製造された「Vapor Sorption Analyzer SPSx-1u High Load」を利用して測定することができる。
結晶性乾燥粉末粒子を形成する方法は、活性剤を糖または糖アルコールおよび液体担体と混合することを含んでもよく、ここで活性剤は固体形態で添加される。一部の実施形態では、活性剤は塩基であり、酸と混合されて塩を形成する。例えば、活性剤は、遊離塩基として提供され、酸と組み合わされて薬学的に許容可能な塩を形成する、ニコチン、アナタビン、またはアナバシンなどのアルカロイドを含んでもよい。
任意の薬学的に許容可能な塩を使用して、活性剤の塩を形成してもよい。好ましい実施形態では、アルカロイドの塩は、室温で固体であってもよい(例えば、25℃で固体)。好適な塩としては、例えば、アスパラギン酸(「アスパラギン酸塩」)、ゲンチジン酸(「ゲンチシン酸塩」)、安息香酸(「安息香酸塩」)、乳酸(「乳酸塩」)、リンゴ酸(「リンゴ酸塩」)、フマル酸(「フマル酸塩」)、マレイン酸(「マレイン酸塩」)、ムコン酸(「ムコン酸塩」)、塩酸(「塩酸塩」)、アルファ-レゾルシン酸(「アルファ-レゾルシン酸塩」)、ベータ-レゾルシン酸(「ベータ-レゾルシン酸塩」)、シュウ酸(「シュウ酸塩」)、p-アニス酸(「アニス酸塩」)、酒石酸(「酒石酸水素塩」)、またはグルタル酸(「グルタル酸塩」)が挙げられる。塩は、アスパラギン酸塩、酒石酸水素塩、リンゴ酸塩、またはグルタル酸塩を含むことが好ましい。
好ましいアルカロイドは、ニコチンである。ニコチンは好ましくはニコチン塩であってもよい。ニコチン塩には、例えば、ニコチンアスパラギン酸塩、酒石酸水素ニコチン、ニコチングルタル酸塩、ニコチン乳酸、ニコチンゲンチシン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチン塩酸塩、ニコチンアルファ-レゾルシン酸塩、ニコチンベータ-レゾルシン酸塩、ニコチンシュウ酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、およびニコチンアニス酸塩が含まれる。好ましいニコチン塩は、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、およびニコチングルタル酸塩のうちの一つまたは複数から選択される。
別の好ましいアルカロイドは、アナタビンである。アナタビンは、好ましくはアナタビン塩であってもよい。好ましいアナタビン塩は、アナタビングルタレートである。アナタビングルタレートは、例えば、WO2020/127225A1に記載される。
アナタビンは、たばこ中に存在するアルカロイドであり、低濃度では、グリーントマト、グリーンポテト、熟した赤ピーマン、トマティーヨ、およびサンドライトマトを含む様々な食品中に存在する。これは、米国特許第9,387,201号およびWO2013/032558に開示されているように、抗炎症サポートを提供する市販の栄養補助食品アナタブロックの主な有効成分である。アナタビンの単離された形態の調製は、例えば、WO2011/119722に記載されている。
アナタビンは、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)ピリジンとしても知られる。アナタビンのS-およびR-エナンチオマーのエナンチオ選択的合成は、例えば、以下に記載されている。Ayers,J.T.;Xu,R.;Dwoskin,L.P.;Crooks,P.A.A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine,anabasine,and anatabine.The AAPS Journal 2005;7(3)Article 75。
用語「アナタビン」は、ここで使用される場合、(1)アナタビン(R,S)のラセミ混合物、(2)S-(-)-アナタビンの精製形態、または(3)R-(+)-アナタビンの精製形態を指しうる。好ましいアナタビン化合物は、アナタビングルタレートまたは3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)ピリジングルタレートなどのアナタビン塩である。3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)ピリジングルタレートは、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)ピリジン対グルタレートのモル比が1:1であることが好ましい。
アナタビンの薬学的に許容可能な塩は、米国特許第8,207,346号および米国特許 第8,557,999号に記載されている。特に、米国特許第8,207,346号の実施例6および米国特許第8,557,999号の実施例6は、アセトン中のアナタビン溶液に酒石酸またはクエン酸を添加することによる、酒石酸アナタビンおよびクエン酸アナタビンの調製を記載する。
本明細書の「3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)ピリジングルタレート」または「アナタビングルタレート」についての任意の言及が、任意のその薬学的に許容可能な溶媒和化合物を指すものとしても理解されるべきことを理解されたい。
好ましくはアナタビングルタレートは、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)ピリジングルタレートの、特に3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)ピリジングルタレートの結晶の特定の多形(本明細書では多形体とも呼ぶ)である。多形は、図1に実質的に示されるX線粉末回折パターン(CuKα)を有することが好ましい。多形は、8.0±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、13.3±0.2°2θ、16.5±0.2°2θ、18.0±0.2°2θ、20.7±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、21.4±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.3±0.2°2θ、23.3±0.2°2θおよび24.5±0.2°2θから選択された一つ以上のピークを含む、X線粉末回折パターン(CuKα)を有することが好ましい。より好ましくは、多形は、8.0±0.2°2θ、13.3±0.2°2θ、16.5±0.2°2θ、21.4±0.2°2θ、22.0±0.2°2θおよび24.5±0.2°2θから選択される一つ以上のピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有することが好ましい。
さらにより好ましくは、多形は、8.0±0.1°2θ、11.0±0.1°2θ、13.3±0.1°2θ、16.5±0.1°2θ、18.0±0.1°2θ、20.7±0.1°2θ、21.0±0.1°2θ、21.4±0.1°2θ、22.0±0.1°2θ、22.3±0.1°2θ、23.3±0.1°2θおよび24.5±0.1°2θから選択された一つ以上のピークを含む、X線粉末回折パターン(CuKα)を有することが好ましい。さらにより好ましくは、多形は、8.0±0.1°2θ、13.3±0.1°2θ、16.5±0.1°2θ、21.4±0.1°2θ、22.0±0.1°2θおよび24.5±0.1°2θから選択される一つ以上のピークを含むX線粉末回折パターン(CuKα)を有することが好ましい。
さらにより具体的には、多形は、7.960±0.2°2θ、10.907±0.2°2θ、13.291±0.2°2θ、14.413±0.2°2θ、15.239±0.2°2θ、16.479±0.2°2θ、17.933±0.2°2θ、20.610±0.2°2θ、20.977±0.2°2θ、21.318±0.2°2θ、21.927±0.2°2θ、22.203±0.2°2θ、22.792±0.2°2θ、23.246±0.2°2θ、24.426±0.2°2θおよび24.769±0.2°2θから選択された一つ以上のピークを含む、X線粉末回折パターン(CuKα)を有することが好ましい。さらにより具体的には、多形は、7.960±0.1°2θ、10.907±0.1°2θ、13.291±0.1°2θ、14.413±0.1°2θ、15.239±0.1°2θ、16.479±0.1°2θ、17.933±0.1°2θ、20.610±0.1°2θ、20.977±0.1°2θ、21.318±0.1°2θ、21.927±0.1°2θ、22.203±0.1°2θ、22.792±0.1°2θ、23.246±0.1°2θ、24.426±0.1°2θおよび24.769±0.1°2θから選択された一つ以上のピークを含む、X線粉末回折パターン(CuKα)を有することが好ましい。アナタビングルタレートの上記の形態は、
a)3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジン、グルタル酸、および溶媒を含む溶液を調製する工程と、
b)グルタル酸を伴う3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジンの塩の形成を可能にする工程と、
c)3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジングルタル酸塩を回収する工程と、を含む方法を使用して調製されうる。
a)3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジン、グルタル酸、および溶媒を含む溶液を調製する工程と、
b)グルタル酸を伴う3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジンの塩の形成を可能にする工程と、
c)3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジングルタル酸塩を回収する工程と、を含む方法を使用して調製されうる。
3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジン、グルタル酸、および溶媒の溶液の調製に使用される溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび/または酢酸エチルを含むことが好ましい。溶媒は2-メチルテトラヒドロフランを含むことがより好ましい。
方法はさらに、d)3-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]ピリジングルタル酸塩を再結晶する工程を含んでもよい。この再結晶に適した溶媒には、アセトニトリルが含まれる。
工程a)では、アナタビン遊離塩基、溶媒、およびグルタル酸を組み合わせて反応混合物を生成することによって、アナタビングルタレートを調製することができる。アナタビングルタレートは、典型的には、アナタビン遊離塩基のグルタル酸との接触を介して、このような反応混合物中に形成される。アセトニトリル中の1~5質量%の溶液としてのアナタビン遊離塩基は、グルタル酸と組み合わされることが好ましい。
好ましくは、アナタビン遊離塩基、溶媒、およびグルタル酸の溶液または懸濁液を組み合わせて反応混合物を形成し、続いて沈殿させ、混合物からアナタビングルタレート塩の回収を行う。グルタル酸は、固体として、または溶液もしくは懸濁液としてのいずれかで溶媒中に添加されうる。
溶媒は、1~8個の炭素原子を含有するアルカノール、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族エステル、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族直鎖または環状エーテル、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族ケトン、C6-12芳香族炭化水素(ベンゼンおよびナフタレンなど)、アセトニトリル、水、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択されることが好ましい。溶媒は、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族エステル、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族環状エーテル、アセトニトリル、およびそれらの混合物から選択されることが好ましい。溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、2-メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの任意の混合物から選択されることがより好ましい。溶媒は、アセトニトリルを含有することがさらにより好ましい。溶媒は、アセトニトリルであることがさらにより好ましい。
アナタビン遊離塩基、グルタル酸、および少なくとも一つの溶媒を組み合わせて、ほぼ室温(すなわち、好ましくは15℃~25℃の範囲)で反応混合物を形成することが好ましい。かかる反応混合物中に存在するグルタル酸の濃度は、飽和点に近い濃度であることが好ましい(例えば、最大達成可能濃度の少なくとも80%、好ましくは90%、より好ましくは95%)。アナタビングルタレートは、典型的には混合物から沈殿する。沈殿は、それ自体で発生してもよく、または例えば、種晶の導入によって誘発されてもよい。反応混合物は、沈殿の前、最中、または後に攪拌されてもよい。
反応混合物を加熱し、次いで冷却して、アナタビングルタレートの沈殿を促進しうる。加熱は、室温から溶媒の煮沸温度の範囲の任意の温度(例えば、約50℃~約80℃)まで実施されうる。その後、冷却は一般に、40℃未満、好ましくは約30℃~約20℃、より好ましくは室温(すなわち、好ましくは15℃~25℃の範囲)まで行われ、沈殿を促進する。
得られた沈殿物は、濾過などの様々な技術によって回収されうる。沈殿物は、大気圧または減圧および/または高温下で乾燥させてもよい。
アナタビングルタレート、および特に上述の多形体は、高結晶性、形態、多形変換および/または脱水に対する熱的および機械的安定性、貯蔵安定性、残留溶媒の低含有量、低い吸湿性程度、流動性、ならびに有利な処理および取り扱い特性などの有利な特性を有する。さらに、アナタビングルタレートは、真空下での乾燥などの適切な手段によって水分が除去された場合、水分に曝露された後も、結晶塩として再結晶する。
アナタビン(例えば、アナタビングルタレート)は、慢性的な低レベルの炎症を含む炎症性要素を含む障害を治療するために、個体に投与することができる。アナタビンは、NFKBを介した炎症性要素を含む症状または障害を低減するため、および/またはこのような障害を発症するリスクを低減するために、個体に投与することができる。NFKBを介した炎症性要素は、例えば、甲状腺炎、癌、関節炎、アルツハイマー病、および多発性硬化症で発生する慢性炎症と関連付けられうる。アナタビンを含む吸入可能粉末は、モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害効果を有してもよい。追加的に、または代替的に、アナタビンを含む吸入可能粉末は、STAT3リン酸化阻害効果を有してもよい。
一部の実施形態では、アナタビンは塩として製剤化される。任意の薬学的に許容可能な塩を使用してもよい。好ましくは、アナタビン塩は、室温で固体である(例えば、25℃で固体である)。好適な塩としては、例えば、アスパラギン酸の塩(「アスパラギン酸塩」)、ゲンチシン酸の塩(「ゲンチシン酸塩」)、安息香酸の塩(「安息香酸塩」)、フマル酸の塩(「フマル酸塩」)、塩酸(「塩酸塩」)、アルファ-レゾルシン酸の塩(「アルファ-レゾルシン酸塩」)、ベータ-レゾルシン酸の塩(「ベータ-レゾルシン酸塩」)、シュウ酸の塩(「シュウ酸塩」)、p-アニス酸の塩(「アニス酸塩」)、またはグルタル酸の塩(「グルタル酸塩」)が挙げられる。好ましくは、塩は、アナタビングルタレートなどのグルタレートを含む。好ましくは、アナタビン塩は、アナタビングルタレートである。アナタビングルタレートは、上述の多形体であることが好ましい。
別の好ましいアルカロイドは、アナバシンである。アナバシンは、好ましくはアナバシン塩であってもよい。アナバシンは、木のタバコ植物に見られるピリジンおよびピペリジンアルカロイドである。
さらなる薬学的に活性な成分としては、例えば、アシクロビルなどの抗ウイルス化合物、サリチル酸などの抗炎症化合物、アセクロフェナクまたはケトプロフェン、メトホルミンまたはグリピジドなどの抗糖尿病化合物、オキシプレノロールなどの降圧化合物、プロメタジンなどの制吐化合物、セプロキセチンなどの抗うつ薬化合物、ピコタミドなどの抗凝固化合物、クレンブテロールなどの気管支拡張薬、またはベータラパコンなどの抗癌化合物を含む。
有益な結晶化度および低減された吸湿性は、組成物の一つまたは複数のパラメータおよび吸入可能粉末を作製する方法を選択することによって達成されうる。例えば、活性剤は、室温で固体(例えば、25℃で固体)となるように選択され得る。活性剤は、30℃以下で、または25℃で固体であってもよい。糖または糖アルコールは、望ましい結晶性が噴霧乾燥を介して達成され得るように、適切なガラス転移温度(Tg)を有するように選択され得る。
糖または糖アルコールは、100℃以下、75℃以下、または50℃以下、または25℃以下、または0℃以下のガラス転移温度を有するように選択されうる。糖または糖アルコールは、25℃で100gの水に、75g以下、60g以下、50g以下、または30g以下の水に好適な溶解度を有するように選択されてもよい。
本明細書に記載の結晶性乾燥粉末粒子は、噴霧乾燥または凍結乾燥によって形成され得る。いずれの方法においても、液体混合物は、活性剤(アルカロイドなど)、糖または糖アルコール、および任意選択でアミノ酸を組み合わせることによって形成されうる。次いで、この液体混合物を乾燥または脱水し、任意で粉砕して、本明細書に記載の結晶性乾燥粉末粒子を形成する。結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、結晶性糖または結晶性糖アルコール基質、および結晶性糖または結晶性糖アルコール基質内に分散された活性剤(アルカロイドなど)を含み得る。
噴霧乾燥温度は、噴霧乾燥温度が糖または糖アルコールのガラス転移温度を上回るように、糖または糖アルコールの選択に基づいて少なくとも部分的に選択され得るが、噴霧乾燥プロセス中の活性剤の分解または移動を防止または緩和するために、可能な限り低くてもよい。糖または糖アルコールのガラス転移温度は、結晶化することができる糖または糖アルコール分子の必要な分子移動性を確保するために、噴霧乾燥プロセス中に粒子が遭遇する温度を下回る。例えば、噴霧乾燥温度は、80℃未満、または70℃未満、または65℃未満、または60℃未満、または55℃未満、または約50℃未満であってもよい。
噴霧乾燥または凍結乾燥方法は、それぞれが活性剤および糖または糖アルコールを含有する複合粒子を形成する。活性剤は、糖または糖アルコール基質内に分散されてもよい。好ましくは、活性剤は、25℃での固体安定塩である。好ましくは、活性剤は、25℃での固体安定塩であり、粒子または複合粒子を形成する糖または糖アルコール結晶性基質内にある。
好ましくは、糖または糖アルコールは、糖アルコールである。糖アルコールには、例えば、以下の化合物およびその立体異性体、エリスリトール、アドニトール、キシリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどが含まれる。糖アルコールは、エリスリトール(Tg=-44℃)、マンニトール(Tg=13℃)、ミオイノシトール(Tg=50℃)、それらの立体異性体、およびそれらの組み合わせから選択されることが好ましい。好ましくは、糖アルコールは、エリスリトール、マンニトール、またはミオイノシトールである。
噴霧乾燥または凍結乾燥によって形成される結晶性乾燥粉末粒子は、所望の最終粒子サイズ(例えば、約50マイクロメートルの粒子サイズから約2マイクロメートルに減少された)を達成するために粉砕または微粒子化されてもよい。吸入可能粉末または結晶性乾燥粉末粒子は、約1マイクロメートル~約5マイクロメートル、または約1マイクロメートル~約3マイクロメートル、または約1.5マイクロメートル~約2.5マイクロメートルの範囲の最終粒子サイズを有することができる。
吸入可能粉末はアミノ酸をさらに含みうる。アミノ酸は、噴霧乾燥または凍結乾燥工程の前に、活性剤および糖または糖アルコールに添加されうる。アミノ酸は、噴霧乾燥または凍結乾燥工程後に結晶性乾燥粉末粒子に添加されてもよい。例えば、噴霧乾燥または凍結乾燥によって形成される結晶性乾燥粉末粒子は、アミノ酸粒子と共粉砕(例えば、ジェット粉砕)されてもよい。共粉砕は、アミノ酸に、結晶性乾燥粉末粒子を少なくとも部分的に被覆させうる。結晶性乾燥粉末粒子は、アミノ酸によって被覆されてもよい。共粉砕は、所望の最終粒子サイズ(例えば、約50マイクロメートルから約2マイクロメートルの粒子サイズに減少された)をさらに達成しうる。
組み合わせ工程は、糖または糖アルコールを活性剤、アミノ酸および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成すること、および結晶性乾燥粉末粒子を形成する温度で液体混合物を噴霧乾燥または凍結乾燥することを含みうる。噴霧乾燥温度は、糖または糖アルコールのガラス転移温度よりも高い。少なくとも選択された乾燥粉末粒子はそれぞれ、結晶性糖基質または結晶性糖アルコール基質内に分散された固体活性剤を含む、結晶性乾燥粉末粒子を被覆するアミノ酸を含む。
アミノ酸は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、ピロリジン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、またはその組み合わせを含みうる。アミノ酸はL-ロイシンなどのロイシンを含むことが好ましい。
結晶性乾燥粉末粒子は、結晶性乾燥粉末粒子の重量に対し、5重量%以上または10重量%以上のアミノ酸、および30重量%以下または25重量%以下のアミノ酸を含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、結晶性乾燥粉末粒子の重量に対し、5重量%~30重量%、10重量%~30重量%、15重量%~25重量%のアミノ酸を含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、5重量%以上または10重量%以上のロイシン、および30重量%以下または25重量%以下のロイシンを、結晶性乾燥粉末粒子の重量で含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、結晶性乾燥粉末粒子の重量に対し、5重量%~30重量%、10重量%~30重量%、15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
L-ロイシンなどのアミノ酸を結晶性乾燥粉末粒子と共に提供することは、結晶性乾燥粉末粒子の接着力を低減させる場合があり、粒子間の引力が低減し、したがってさらに、粒子の凝集を低減させる場合がある。
結晶性乾燥粉末粒子または結晶性乾燥粉末粒子は、好ましくは、粒子の均質集団を形成してもよく、各粒子は、活性剤、糖または糖アルコール、および任意選択のアミノ酸を含む。結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約1~約10%の活性剤、99~約50%の糖または糖アルコール、および任意選択で1~約40%のアミノ酸を含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約1~約10%の活性剤、80~約70%の糖アルコール、および15~約25%のアミノ酸を含み得ることが好ましい。
結晶性乾燥粉末粒子は、約60重量%以上の糖アルコール、および10%以上のアミノ酸、および約1%~約10重量%のアルカロイドの固体塩を含み得る。少なくとも選択された粒子はそれぞれ、糖アルコール基質を含み、アルカロイドの固体塩は、糖アルコール基質内に分散している。
結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約1~約10%の活性剤、99~約60%の糖または糖アルコール、および任意選択で10~約30%のアミノ酸を含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約1~約10%の活性剤、85~約65%の糖アルコール、および10~約30%のアミノ酸を含み得ることが好ましい。
結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、約1~約10%のニコチン、99~約60%の糖または糖アルコール、および任意選択で10~約30%のアミノ酸を含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、それぞれ、約1~約10%のニコチン、85~約65%の糖アルコール、および10~約30%のアミノ酸を含み得ることが好ましい。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、約60重量%以上の糖アルコール、および10%以上のアミノ酸、および約1%~約10重量%の固体アルカロイド塩を含む。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの固体塩、およびマンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコールを含み得る。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの固体塩、およびマンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコールを含み得る。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの固体塩、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコール、およびロイシンを含み得る。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンアスパラギン酸塩、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコール、およびロイシンを含んでもよい。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、酒石酸水素ニコチン、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコール、およびロイシンを含み得る。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチングルタル酸塩、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコール、およびロイシンを含み得る。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンリンゴ酸塩、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコール、およびロイシンを含み得る。
本発明の態様によれば、結晶性乾燥粉末粒子は、アナタビングルタレート、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコール、およびロイシンを含み得る。
噴霧乾燥または凍結乾燥方法は、活性剤を含有し、吸入に適した結晶性乾燥粉末粒子をもたらす。有利なことに、結晶性乾燥粉末粒子は、低吸湿性または低減された吸湿性を示す。結晶性乾燥粉末粒子は、湿度の高いまたは熱帯条件に曝露された時、水または水分を容易に吸収しない。結晶性乾燥粉末粒子は、湿度の高いまたは熱帯条件に曝露された場合、容易に凝集しない。さらに有利には、結晶性乾燥粉末粒子は安定しており、貯蔵寿命が長い。
本開示は、様々な活性剤を有する吸入可能粉末を記述する。好ましくは、活性剤は、例えば、ニコチンまたはアナタビンまたはアナバシンなどのアルカロイドを含む。好ましくは、活性剤は、アルカロイドの固体塩を含む。
塩は、方法の間に(結合工程の間に)形成されてもよく、または結合工程の前に形成されてもよい。例えば、遊離塩基活性剤は、アスパラギン酸、ゲンチジン酸、安息香酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、ムコン酸、塩酸、アルファ-レゾルシン酸、ベータ-レゾルシン酸、シュウ酸、p-アニシン酸、グルタミン酸、またはそれらの組み合わせ、好ましくはアスパラギン酸、酒石酸またはグルタル酸と混合されてもよい。酸は、所望の塩形態および反応速度に応じて、任意の適切な比で遊離塩基活性剤と混合されてもよい。例えば、安息香酸などのモノプロチン酸を、約1:1モル比でニコチンと組み合わせて、単プロトンニコチン塩を提供することができる。
活性剤の量は、吸入可能粉末の所望の使用または意図される使用に基づいて選択されうる。例えば、活性剤の量は、結晶性乾燥粉末粒子の合計重量の0.5重量%~10重量%とすることができる。一部の実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、0.5重量%以上、1重量%以上、2重量%以上、または3重量%以上の活性剤、および12重量%以下、10重量%以下、9重量%以下、8重量%以下、または7重量%以下の活性剤、または0.5重量%~10重量%、1重量%~8重量%、1.5重量%~6重量%、または2重量%~5重量の活性剤を含む。
一部の実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、0.5重量%以上、1重量%以上、2重量%以上、または3重量%以上のニコチン、および12重量%以下、10重量%以下、9重量%以下、8重量%以下、または7重量%以下のニコチン、または0.5重量%~10重量%、1重量%~8重量%、1.5重量%~6重量%、または2重量%~5重量%のニコチンを含む。
活性剤の量は、用量ごとに選択されてもよい。吸入可能粉末は、単一剤形または複数剤形で包装されてもよい。例えば、吸入可能粉末は、1用量当たり0.5mg以上、1mg以上、2mg以上、または5mg以上の活性剤を含んでもよい。吸入可能粉末は、1用量当たり500mg以下、200mg以下、100mg以下、50mg以下、20mg以下、または10mg以下の活性剤を含んでもよい。一部の実施形態では、吸入可能粉末は、0.01~10mgのアナタビンもしくはニコチンもしくはアナバシン/用量、0.05~5mgのアナタビンもしくはニコチンもしくはアナバシン/用量、または0.1~1mgのアナタビンもしくはニコチンもしくはアナバシン/用量を含む。
吸入可能粉末組成物は、糖または糖アルコールを活性剤および液体担体と組み合わせて液体混合物を形成することを含む方法によって作製され得る。液体混合物は、噴霧乾燥または凍結乾燥されて、結晶性乾燥粉末粒子を形成してもよい。液体担体は水性であることが好ましい。液体担体は水であることが好ましい。液体担体は、少なくとも約95%の水、または少なくとも99%の水、または100%の水(液体担体の総量に基づく)であることが好ましい。
液体担体はまた、1~8個の炭素原子を含有するアルカノール、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族エステル、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族線形エーテルまたは環状エーテル、3~8個の炭素原子を含有する脂肪族ケトン、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルなどの有機溶媒を含んでもよい。
液体混合物は、糖または糖アルコールのガラス転移温度よりも大きい噴霧乾燥温度で噴霧乾燥されてもよい。噴霧乾燥温度は、80℃以下、70℃以下、60℃以下、または50℃以下としうる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥温度はまた、活性剤に基づいて選択される。こうした噴霧乾燥温度は、ニコチン粉末を調製するために、および乾燥中のニコチンの損失または分解を最小限に抑えるために使用されうる。噴霧乾燥温度は、噴霧乾燥機の噴霧ノズルの出口温度である。噴霧乾燥温度は、噴霧乾燥プロセス中に任意の液滴によって経験される最大温度であってもよい。
活性剤および糖または糖アルコールの液体混合物から噴霧乾燥または凍結乾燥された結果として、結晶性乾燥粉末粒子は、糖または糖アルコール基質中に粒子全体に分散される活性剤を含有する。結晶性糖または結晶性糖アルコールの基質は、高温および湿度などの環境要因から活性剤を保護するのに役立つ場合がある。結晶性糖または結晶性糖アルコールの基質はまた、凝集を最小限に抑え、結晶性乾燥粉末粒子の良好な流動性および空気力学的特性を維持するのに役立つ。しかしながら、結晶性乾燥粉末粒子がユーザーの肺に到達すると、結晶性乾燥粉末粒子は急速に溶解し、活性剤の迅速な取り込みを提供するのに役立つ。
結晶性乾燥粉末粒子は、20マイクロメートル以下、10マイクロメートル以下、または5マイクロメートル以下、または0.1マイクロメートル以上、0.2マイクロメートル以上、または0.5マイクロメートル以上、または0.5マイクロメートル~10マイクロメートル、または0.75マイクロメートル~5マイクロメートル、または1マイクロメートル~5マイクロメートル、または1マイクロメートル~3マイクロメートル、または1.5マイクロメートル~2.5マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有し得る。所望の粒子サイズ範囲は、噴霧乾燥、粉砕、ふるい分け、またはそれらの組み合わせによって達成されうる。
結晶性乾燥粉末粒子は、ヒトの消費に推奨される範囲のpH(溶液中)を有してもよい。一部の実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、水に溶解された時に、6以下、7以下、または8以下の、または3~8、または3~6、または6~8のpHを有する。結晶性乾燥粉末粒子のpHは、1mg/mlの濃度の脱イオン水中で粉末を再構成し、標準温度および圧力で結果として生じる溶液のpHを測定することによって測定され得る。結晶性乾燥粉末粒子は、追加の緩衝剤を使用することなく製剤化されてもよい。追加の緩衝剤は、活性剤で塩を形成するために使用される酸、または結晶性乾燥粉末粒子に含まれるアミノ酸以外の緩衝が可能な化合物(例えば、塩、酸、塩基、およびそれらの組み合わせ)であるとみなされうる。結晶性乾燥粉末粒子は、界面活性剤を含まない場合がある。
結晶性乾燥粉末粒子は、粒子の第二の集団とさらに混合されて、粉体系を形成してもよい。好ましくは、粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子とは異なる粒子サイズまたはより大きな粒子サイズを有する。例えば、粒子の第二の集団は、約20マイクロメートル以上、または約50マイクロメートル以上、200マイクロメートル以下、150マイクロメートル以下、または50マイクロメートル~200マイクロメートル、または50マイクロメートル~150マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有し得る。粒子の第二の集団は、選択的にユーザーの口または口腔の中に吸入送達するために任意の有用なサイズ分布を有してもよい。風味剤粒子のより大きな第二の集団は、ユーザーへの吸入気流への結晶性乾燥粉末粒子の送達を支援しうる。
結晶性乾燥粉末粒子および粒子の第二の集団は、任意の有用な相対量で組み合わせられてもよく、その結果、粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子で消費された時にユーザーによって検出される。結晶性乾燥粉末粒子および粒子の第二の集団は、粉体系の全重量の少なくとも約90重量%、または少なくとも約95重量%、または少なくとも約99重量%、または100重量%を形成することが好ましい。
結晶性乾燥粉末粒子は、風味剤粒子の第二の集団とさらに混合されて、粉体系を形成してもよい。好ましくは、風味剤粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子とは異なる粒子サイズまたはより大きな粒子サイズを有する。例えば、風味粒子は、約20マイクロメートル以上、または約50マイクロメートル以上、200マイクロメートル以下、150マイクロメートル以下、または50マイクロメートル~200マイクロメートル、または50マイクロメートル~150マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有し得る。風味剤粒子の第二の集団は、選択的にユーザーの口または口腔の中に吸入送達するために任意の有用なサイズ分布を有してもよい。風味剤粒子のより大きな第二の集団は、ユーザーへの吸入気流への結晶性乾燥粉末粒子の送達を支援しうる。
結晶性乾燥粉末粒子および風味剤粒子の第二の集団は、結晶性乾燥粉末粒子とともに消費された時にユーザーによって風味剤粒子の第二の集団が検出されるように、任意の有用な相対的な量で組み合わせられてもよい。結晶性乾燥粉末粒子および風味剤粒子の第二の集団は、粉体系の全重量の少なくとも約90重量%、または少なくとも約95重量%、または少なくとも約99重量%、または100重量%を形成することが好ましい。
結晶性乾燥粉末粒子または粉体系は、適切な剤形で提供されてもよい。例えば、結晶性乾燥粉末粒子または粉体系は、カプセル内に提供されてもよい。剤形(例えば、カプセル)は、適切な吸入器で使用するように構成されうる。例えば、カプセルは、カプセル空洞を有する吸入器装置で利用されてもよい。吸入器装置のカプセル空洞を通した気流管理は、吸入中および消費中にその中に包含されたカプセルを回転させる場合がある。カプセルは、結晶性乾燥粉末粒子または粉体系を含んでもよい。
実施形態によれば、結晶性乾燥粉末粒子または粉体系は、水または水分が結晶性乾燥粉末粒子に接触する場合に、吸湿性を減少させ、凝集または凝集する傾向を減少させるように製剤化される。穿刺されたカプセルの回転は、穿刺されたカプセルから吸入器装置を通して移動する吸入空気中へと放出された結晶性乾燥粉末粒子または粉体系を懸濁およびエアロゾル化してもよい。随意の風味粒子は、結晶性乾燥粉末粒子よりも大きくてもよく、またユーザーへの結晶性乾燥粉末粒子の搬送を補助してもよく、その一方で風味粒子はユーザーの口または口腔に優先的に留まる。結晶性乾燥粉末粒子および随意の風味粒子は従来の喫煙方法の吸入量または気流量内の吸入量または気流量で、吸入器装置を用いて送達されてもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、アナタビングルタレートなどの活性剤の治療有効用量を含んでもよい。アナタビン(例えば、アナタビングルタレート)は、NFKBを介した炎症性要素を含む症状または障害を低減するため、および/またはこのような障害を発症するリスクを低減するために、個体に投与することができる。NFKBを介した炎症性要素は、例えば、甲状腺炎、癌、関節炎、アルツハイマー病、および多発性硬化症で発生する慢性炎症と関連付けられうる。アナタビンを含む結晶性乾燥粉末粒子は、モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害効果を有してもよい。追加的に、または代替的に、アナタビンを含む結晶性乾燥粉末粒子は、STAT3リン酸化阻害効果を有してもよい。
糖アルコールは、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、マンニトール、その立体異性体、またはそれらの組み合わせから選択されてもよい。糖または糖アルコールは、非還元糖または糖アルコール、好ましくは糖アルコールまたは糖アルコールの組み合わせであってもよい。好ましくは、糖アルコールは、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、マンニトール、およびキシリトールから選択される。糖アルコールは、エリスリトール、ミオイノシトール、およびマンニトールから選択されることが好ましい。好ましくは、糖アルコールは、エリスリトールまたはミオイノシトールである。
糖または糖アルコールは、100℃以下、75℃以下、または50℃以下のガラス転移温度を有してもよい。糖または糖アルコールは、25℃で100gの水に、75g以下、60g以下、50g以下、または30g以下の溶解度を有し得る。糖アルコールは、100℃以下、75℃以下、または50℃以下のガラス転移温度を有してもよい。糖アルコールは、25℃で100gの水に、75g以下、60g以下、50g以下、または30g以下の溶解度を有し得る。
結晶性乾燥粉末粒子は、約5%以下の吸湿性を示しうる。結晶性乾燥粉末粒子は、約4%以下の吸湿性を示しうる。結晶性乾燥粉末粒子は、約3%以下の吸湿性を示しうる。結晶性乾燥粉末粒子は、約2.5%以下の吸湿性を示しうる。結晶性乾燥粉末粒子は、約2%以下の吸湿性を示しうる。結晶性乾燥粉末粒子は、約1.5%以下の吸湿性を示しうる。結晶性乾燥粉末粒子は、約1%以下の吸湿性を示しうる。結晶性乾燥粉末粒子は、0%~約5%、または0%~約4%、または0%~約3%、または0%~約2%の範囲の吸湿性を示しうる。
吸湿性は、20分間にわたる、熱帯条件(相対湿度75%および摂氏30度雰囲気)におけるサンプルの水分取込みまたは吸収(重量%の増加)を測定することによって測定され得る。熱帯条件への曝露の前に、サンプルは、0%の相対湿度、および摂氏25℃の雰囲気で24時間平衡化され、非結合水をサンプルから減少または除去する。吸湿性値は、以下の実施例に記載するように、ProUmid GmbH & Co.KGが製造する「Vapor Sorption Analyzer SPSx-1u High Load」を用いて測定される。
結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸または塩基、糖または糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸または塩基、糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。酸または塩基の使用は、室温で固体である活性剤の塩の形成をもたらしうる。これは、室温で固体ではない、または好ましい物理的特性を有する固体を提供し得る活性剤を組み込むことを可能にするため、有利であり得る。方法は、結晶性乾燥粉末粒子または流動性液体混合物にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。方法は、アミノ酸を糖、活性剤、および酸と組み合わせて混合物を形成することをさらに含んでもよい。方法は、液体混合物と粒子の両方にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸、糖または糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤を酸、糖アルコール、および液体担体と混合して流動性の液体混合物にし、流動性の混合物を噴霧乾燥することによって作製され得る。酸の使用は、室温で固体である活性剤の塩の形成をもたらしうる。これは、室温で固体ではない、または好ましい物理的特性を有する固体を提供し得る活性剤を組み込むことを可能にするため、有利であり得る。これは、活性剤がアルカロイドである場合、特に活性剤がニコチン、アナタビン、またはアナバシンである場合に特に有用であることがわかっている。酸は、噴霧乾燥プロセス中に活性の損失を減少させるように選択されうる。リンゴ酸塩は、特に噴霧乾燥中のアルカロイド、特にニコチンのこのような損失を低減するのに効果的であることがわかっている。方法は、結晶性乾燥粉末粒子にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。方法は、アミノ酸を糖、活性剤、および酸と組み合わせて混合物を形成することをさらに含んでもよい。方法は、液体混合物と結晶性乾燥粉末粒子との両方にアミノ酸を添加することをさらに含んでもよい。
好ましくは、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、結晶性マンニトール基質、結晶性エリスリトール基質、または結晶性ミオイノシトール基質内に分散された固体アルカロイド塩を含む。
好ましくは、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、結晶性マンニトール基質、結晶性エリスリトール基質、または結晶性ミオイノシトール基質内に分散された固体ニコチン塩を含む。
好ましくは、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子はそれぞれ、結晶性マンニトール基質、結晶性エリスリトール基質、または結晶性ミオイノシトール基質内に分散された固体アナタビン塩を含む。
結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンアスパラギン酸塩、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチンアスパラギン酸塩、70重量%~99重量%のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および0重量%~29重量%のロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチンアスパラギン酸塩、70重量%~80重量%のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、酒石酸水素ニコチン、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%の酒石酸水素ニコチン、70重量%~80重量%のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチングルタル酸塩、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチングルタル酸塩、70重量%~80重量%のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンリンゴ酸塩、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチングルタル酸塩、70重量%~80重量%のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、アナタビングルタレート、マンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のアナタビングルタレート、70重量%~80重量%のマンニトール、ミオイノシトール、またはエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンアスパラギン酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチンアスパラギン酸塩、70重量%~99重量%のエリスリトール、および0重量%~29重量%のロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチンアスパラギン酸塩、70重量%~80重量%のエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、酒石酸水素ニコチン、エリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%の酒石酸水素ニコチン、70重量%~80重量%のエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチングルタル酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチングルタル酸塩、70重量%~80重量%のエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、ニコチンリンゴ酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のニコチングルタル酸塩、70重量%~80重量%のエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
結晶性乾燥粉末粒子は、アナタビングルタレート、エリスリトール、およびロイシンを含んでもよい。結晶性乾燥粉末粒子は、1重量%~10重量%のアナタビングルタレート、70重量%~80重量%のエリスリトール、および15重量%~25重量%のロイシンを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、結晶性乾燥粉末粒子は、活性剤がアスパラギン酸である時、マンニトールを含まない場合がある。
本開示の結晶性乾燥粉末粒子は、結晶性糖または結晶性糖アルコールの基質を生じさせ、これは高温および湿度などの環境要因から活性剤を保護するのに役立つ。結晶性糖または結晶性糖アルコールの基質はまた、凝集を最小限に抑え、吸入可能粉末の良好な流動性および空気力学的特性を維持するのに役立つ。しかしながら、吸入可能粉末がユーザーの肺に到達すると、粒子は急速に溶解し、活性剤の迅速な取り込みを提供するのに役立つ。
結晶性乾燥粉末粒子の低吸湿性は、凝集、粘着性、または液化による組成物の損失を最小限に抑えるのに役立つ場合がある。これにより、消費者に送達される結晶性乾燥粉末粒子の粒子サイズ、用量のサイズ、および結晶性乾燥粉末粒子の化学組成の制御が改善され得る。吸湿性が低く、それによって貯蔵寿命が長くなることに加えて、結晶性乾燥粉末粒子は、有利には、改善された空気力学的特性を有し得る。例えば、消費者は、カートリッジまたはカプセルに含まれる結晶性乾燥粉末粒子の半分以上を消費することができる場合がある。結晶性乾燥粉末粒子は容易に水を吸収しないため、消費者は、単一のカートリッジまたはカプセルからより多くの使用セッションまたはパフを得ることができる場合がある。結晶性乾燥粉末粒子はまた、パッケージの開封後すぐに結晶性乾燥粉末粒子の品質が損なわれないという事実から、カートリッジまたはカプセルなどのより大きな剤形で提供されてもよい。
別段の記載がない限り、ここで用語「粒子サイズ」は、粒子または粒子セットの空気動力学的中央粒子径(MMAD)を指すために使用される。このような値は、特徴づけられる粒子と同じ空気力学的挙動を有する、1gm/cm3の密度を有する球体の直径として定義される、空気力学的粒子径の分布に基づく。
特に、粉体系とは一般的に、空気動力学的粒子径分布の単一の数値記述子として最も広く採用されている指標のひとつである、空気動力学的中央粒子径(MMAD)のことを言及する。MMADは、粒子サンプルに対して統計的に導出された数値であり、一例として、5マイクロメートルのMMADは、総サンプル質量の50パーセントが、5マイクロメートル未満の空気動力学的粒子径を有する粒子中に存在すること、および総サンプル質量の残りの50パーセントが、5マイクロメートルよりも大きい空気動力学的粒子径を有する粒子中に存在することを意味する。本発明の文脈において、粉体系を記述する時、「粒子サイズ」という用語は、好ましくは、粉体系のMMADを指す。
粉体系のMMADは、好ましくは、カスケードインパクターで測定される。カスケードインパクターは、エアロゾル粒子の空気動力学的サイズ分類を決定するための空中浮遊粒子のサンプリングおよび分離に広く使用されている装置である。実際には、カスケードインパクターは、粒子サイズ、密度および速度の関数である粒子慣性に基づいて、入ってくるサンプルを個別の分画に分離する。カスケードインパクターは、典型的には、一連のステージを含み、その各々は、特定のノズル配設および収集面を有するプレートを含む。ステージ数が増えるにつれノズルサイズと総ノズル面積の両方が減少するため、サンプルを含んだ空気は装置内を進むにつれて速度が速くなる。各ステージで、十分な慣性力を有する粒子は、主流の空気の流れから外れて捕集面に衝突する。したがって、任意の所与の流量において、各ステージは、カットオフ径、収集される粒子のサイズを画定する形態に関連付けられる。ステージ数が増えると、速度が増大してステージカットオフ径が減少する。したがって、所与のステージに関連付けられたカットオフ径は、試験に使用される気流量の関数である。使用中の性能を反映するため、ネブライザーは15L/分で定期的に試験され、乾燥粉末吸入器は最大100L/分の流量で試験されうる。
本発明の文脈において、粉体系のMMADは、次世代インパクター(NGI)170(Copley Scientific AGから入手可能)を用いて測定されることが好ましい。NGIは、七つのステージとマイクロオリフィスコレクター(MOC)を有する高性能で高精度な粒子分類カスケードインパクターである。NGIの特徴および動作原理は、例えば、Marple et al.,Journal of Aerosol Medicine-Volume 16,Number 3(2003)に記載されている。測定は、摂氏20±3度、および35±5パーセントの相対湿度で実施されることがより好ましい。
乾燥粉末製剤は、典型的には、約15重量パーセント以下の水分、好ましくは、約10重量パーセント以下の水分、なおより好ましくは、約6重量パーセント以下の水分を含有する。乾燥粉末製剤は、約5重量パーセント以下の水分、または約3重量パーセント以下の水分、または約1重量パーセント以下の水分を含有することが最も好ましい。
パーセンテージとして報告された全ての値は、総重量に基づく重量パーセントであると推定される。
本明細書で使用されている全ての科学的用語および技術的用語は、別途指定のない限り、当該技術分野で一般的に使用されている意味を有する。本明細書で提供されている定義は、本明細書において頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするためのものである。
本明細書で使用される単数形(「一つの(a)」、「一つの(an)」、および「その(the)」)は、複数形の対象を有する実施形態を包含するが、その内容によって明らかに別途定められている場合はその限りではない。
本明細書で使用される「または」は概して、「および/または」を含む意味で採用されているが、その内容によって明らかに別途定められている場合はその限りではない。「および/または」という用語は、列挙された要素の一つもしくは全て、または列挙された要素のうちの任意の二つ以上の組み合わせを意味する。
本明細書で使用される「有する、持つ(have)」、「有している、持っている(having)」、「含む(include)」、「含む(including)」、「備える(comprise)」、「備える(comprising)」、またはこれに類するものは、その制約のない意味で使用され、概して「含むが、これに限定されない」を意味する。当然のことながら、「から本質的に成る」、「から成る」、およびこれに類するものは、「含む、備える」およびこれに類するものに包摂される。
「好ましい」および「好ましくは」という語は特定の状況下で、特定の利点をもたらす場合がある本発明の実施形態を指す。しかしながら、同じ状況下または他の状況下で、他の実施形態もまた好ましいものである場合がある。その上、一つ以上の好ましい実施形態の列挙は、他の実施形態が有用ではないことを暗示するものではなく、また特許請求の範囲を含む本開示の範囲から他の実施形態を除外することを意図しない。
ここで使用される「実質的に」という用語は、「著しく」と同じ意味を有し、関連する用語を少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約98%修正すると理解されうる。ここで使用される「実質的に~ではない」という用語は、「著しく~ではない」と同じ意味を有し、および「実質的に」と逆の意味を有し、すなわち関連する用語を10%以下、5%以下、または2%以下修正すると理解されうる。
本発明は特許請求の範囲で定義される。しかしながら、以下に非限定的な実施例の非網羅的なリストを提供している。これらの実施例の特徴の任意の一つ以上は、本明細書に記載の別の実施例、実施形態、または態様の任意の一つ以上の特徴と組み合わされてもよい。
実施例1
吸入可能粉末は、結晶性乾燥粉末粒子を含む。結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの固体塩および糖アルコールを含む。
実施例2
糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせである、1に記載の吸入可能粉末。
実施例3
糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせである、実施例1~2のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例4
糖アルコールがマンニトールである、実施例1~3のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例5
糖アルコールが、エリスリトールである、実施例1~4のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例6
糖アルコールがミオイノシトールである、実施例1~5のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例7
アルカロイドの固体塩が、ニコチン塩である、実施例1~6のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例8
アルカロイドの固体塩が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩を含む、実施例1~7のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例9
アルカロイドの固体塩が、酒石酸水素ニコチンである、実施例1~8のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例10
アルカロイドの固体塩が、ニコチンアスパラギン酸塩である、実施例1~9のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例11
アルカロイドの固体塩が、ニコチングルタル酸塩である、実施例1~10のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例12
アルカロイドの固体塩が、ニコチンリンゴ酸塩である、実施例1~11のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例13
アルカロイドの固体塩が、アナタビン塩を含む、実施例1~12のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例14
アルカロイドの固体塩が、アナタビングルタレートである、実施例1~13のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例15
アルカロイドの固体塩が、アナバシンである、実施例1~14のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例16
結晶性乾燥粉末粒子が、アルカロイド、糖アルコール、およびアミノ酸の固体塩を含む、実施例1~15のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例17
結晶性乾燥粉末粒子が、アルカロイド、糖アルコール、およびロイシンの固体塩を含む、実施例1~16のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例18
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、糖アルコール、およびロイシンを含む、実施例1~17のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例19
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、マンニトール、およびロイシンを含む、実施例1~18のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例20
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含む、実施例1~19のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例21
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含む、実施例1~20のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例22
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、マンニトール基質内に分散している、実施例1~21のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例23
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、エリスリトール基質内に分散している、実施例1~22のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例24
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~23のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例25
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンアスパラギン酸塩、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がマンニトール基質内に分散している、実施例1~24のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例26
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンアスパラギン酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~25のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例27
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンアスパラギン酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~26のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例28
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチングルタル酸塩、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩が、マンニトール基質内に分散している、実施例1~27のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例29
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチングルタル酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~28のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例30
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチングルタル酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩がミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~29のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例31
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンリンゴ酸塩、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がマンニトール基質内に分散している、実施例1~30のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例32
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンリンゴ酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~31のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例33
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンリンゴ酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~32のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例34
結晶性乾燥粉末粒子が、約60重量%以上の糖アルコール、および10%以上のアミノ酸、および約1%~約10重量%の固体アルカロイド塩を含む、実施例1~33のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例35
結晶性乾燥粉末粒子が、約60重量%以上の糖アルコール、および10%以上のアミノ酸、および約1%~約10重量%の固体アルカロイド塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子が、それぞれ、糖アルコール基質を含み、アルカロイドの固体塩が、糖アルコール基質内に分散している、実施例1~34のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例36
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%の酒石酸水素ニコチンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンがエリスリトール基質内に分散している、実施例1~35のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例37
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンアスパラギン酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~36のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例38
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチングルタル酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~37のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例39
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンリンゴ酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~38のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例40
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%の酒石酸水素ニコチンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~39のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例41
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンアスパラギン酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~40のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例42
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチングルタル酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~41のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例43
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンリンゴ酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~42のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例44
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%の酒石酸水素ニコチンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンがマンニトール基質内に分散している、実施例1~43のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例45
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンアスパラギン酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩が、マンニトール基質内に分散している、実施例1~44のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例46
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチングルタル酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩が、マンニトール基質内に分散している、実施例1~45のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例46
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンリンゴ酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がマンニトール基質内に分散している、実施例1~45のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例47
結晶性乾燥粉末粒子が、5%以下、または4%以下、または3%以下、または2%以下の吸湿性を有する、実施例1~46のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例48
実施例1~47のいずれか一つ以上に記載の粉末の結晶性乾燥粉末粒子の第一の集団と、粒子の第一の集団の粒子サイズよりも大きな粒子サイズを有する粒子の第二の集団とを含む、吸入可能粉体系。
実施例49
結晶性乾燥粉末粒子の第一の集団が、約1マイクロメートル~約5マイクロメートルの粒子サイズを有し、粒子の第二の集団が、20マイクロメートル~200マイクロメートルの粒子サイズを有する、実施例48に記載の吸入可能粉体系。
吸入可能粉末は、結晶性乾燥粉末粒子を含む。結晶性乾燥粉末粒子は、アルカロイドの固体塩および糖アルコールを含む。
実施例2
糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせである、1に記載の吸入可能粉末。
実施例3
糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、またはそれらの組み合わせである、実施例1~2のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例4
糖アルコールがマンニトールである、実施例1~3のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例5
糖アルコールが、エリスリトールである、実施例1~4のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例6
糖アルコールがミオイノシトールである、実施例1~5のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例7
アルカロイドの固体塩が、ニコチン塩である、実施例1~6のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例8
アルカロイドの固体塩が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩を含む、実施例1~7のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例9
アルカロイドの固体塩が、酒石酸水素ニコチンである、実施例1~8のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例10
アルカロイドの固体塩が、ニコチンアスパラギン酸塩である、実施例1~9のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例11
アルカロイドの固体塩が、ニコチングルタル酸塩である、実施例1~10のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例12
アルカロイドの固体塩が、ニコチンリンゴ酸塩である、実施例1~11のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例13
アルカロイドの固体塩が、アナタビン塩を含む、実施例1~12のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例14
アルカロイドの固体塩が、アナタビングルタレートである、実施例1~13のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例15
アルカロイドの固体塩が、アナバシンである、実施例1~14のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例16
結晶性乾燥粉末粒子が、アルカロイド、糖アルコール、およびアミノ酸の固体塩を含む、実施例1~15のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例17
結晶性乾燥粉末粒子が、アルカロイド、糖アルコール、およびロイシンの固体塩を含む、実施例1~16のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例18
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、糖アルコール、およびロイシンを含む、実施例1~17のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例19
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、マンニトール、およびロイシンを含む、実施例1~18のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例20
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含む、実施例1~19のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例21
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含む、実施例1~20のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例22
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、マンニトール基質内に分散している、実施例1~21のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例23
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、エリスリトール基質内に分散している、実施例1~22のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例24
結晶性乾燥粉末粒子が、酒石酸水素ニコチン、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~23のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例25
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンアスパラギン酸塩、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がマンニトール基質内に分散している、実施例1~24のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例26
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンアスパラギン酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~25のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例27
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンアスパラギン酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~26のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例28
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチングルタル酸塩、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩が、マンニトール基質内に分散している、実施例1~27のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例29
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチングルタル酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~28のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例30
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチングルタル酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩がミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~29のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例31
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンリンゴ酸塩、マンニトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がマンニトール基質内に分散している、実施例1~30のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例32
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンリンゴ酸塩、エリスリトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~31のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例33
結晶性乾燥粉末粒子が、ニコチンリンゴ酸塩、ミオイノシトール、およびロイシンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~32のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例34
結晶性乾燥粉末粒子が、約60重量%以上の糖アルコール、および10%以上のアミノ酸、および約1%~約10重量%の固体アルカロイド塩を含む、実施例1~33のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例35
結晶性乾燥粉末粒子が、約60重量%以上の糖アルコール、および10%以上のアミノ酸、および約1%~約10重量%の固体アルカロイド塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子が、それぞれ、糖アルコール基質を含み、アルカロイドの固体塩が、糖アルコール基質内に分散している、実施例1~34のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例36
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%の酒石酸水素ニコチンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンがエリスリトール基質内に分散している、実施例1~35のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例37
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンアスパラギン酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~36のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例38
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチングルタル酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~37のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例39
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンリンゴ酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、エリスリトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がエリスリトール基質内に分散している、実施例1~38のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例40
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%の酒石酸水素ニコチンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンが、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~39のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例41
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンアスパラギン酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~40のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例42
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチングルタル酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~41のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例43
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のミオイノシトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンリンゴ酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、ミオイノシトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩が、ミオイノシトール基質内に分散している、実施例1~42のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例44
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%の酒石酸水素ニコチンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、酒石酸水素ニコチンがマンニトール基質内に分散している、実施例1~43のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例45
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンアスパラギン酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンアスパラギン酸塩が、マンニトール基質内に分散している、実施例1~44のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例46
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチングルタル酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチングルタル酸塩が、マンニトール基質内に分散している、実施例1~45のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例46
結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のマンニトール、15%~25%のロイシン、および1%~10%のニコチンリンゴ酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール基質を含み、ニコチンリンゴ酸塩がマンニトール基質内に分散している、実施例1~45のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例47
結晶性乾燥粉末粒子が、5%以下、または4%以下、または3%以下、または2%以下の吸湿性を有する、実施例1~46のいずれかに記載の吸入可能粉末。
実施例48
実施例1~47のいずれか一つ以上に記載の粉末の結晶性乾燥粉末粒子の第一の集団と、粒子の第一の集団の粒子サイズよりも大きな粒子サイズを有する粒子の第二の集団とを含む、吸入可能粉体系。
実施例49
結晶性乾燥粉末粒子の第一の集団が、約1マイクロメートル~約5マイクロメートルの粒子サイズを有し、粒子の第二の集団が、20マイクロメートル~200マイクロメートルの粒子サイズを有する、実施例48に記載の吸入可能粉体系。
ここで、以下の図を参照しながら実施例をさらに説明する。
図2の例示的な吸入器物品10は、マウスピース端部11から遠位端12に延在する細長い円筒体を含む。カプセル空洞20は細長い円筒体内に画定されている。カプセル30はカプセル空洞20内に収容される。本明細書に記載の結晶性乾燥粉末粒子は、カプセル30内に含有されてもよい。カプセル30は、カプセル30の本体を通して開口部を形成するように穿刺されてもよく、吸入空気は、吸入器物品10を通って流れ、穿刺されたカプセル30から、吸入空気流およびマウスピース端部11の外へ、結晶性乾燥粉末粒子を放出してもよい。
概略図は必ずしも実寸に比例していなく、また図示の目的で提示されていて、限定するものではない。図面は本開示に記載の一つ以上の態様を図示する。しかし当然のことながら、図面に図示されていない他の態様は、本開示の範囲および趣旨の中に収まる。
第一の液体混合物は、2.5%遊離塩基ニコチン、20%ロイシン、73.4%マンニトール、4.1%アスパラギン酸を水中で組み合わせることによって形成された。第一の液体混合物を、第一の条件セット(1.0バール、50℃および2.5g/分の供給速度)および第二の条件セット(3.0バール、50℃および2.5g/分の供給速度)で動作する噴霧乾燥機(Buchi B-290)に供給し、結晶性乾燥粉末粒子を形成した。
第一の条件セットから生成された結晶性乾燥粉末粒子は、微細な、流動性の白色粉末を生成した。この粉末の粒子サイズ分布は、X10=1.78マイクロメートル、X50=7.13マイクロメートル、X90=14.56マイクロメートル、およびVMD=7.82マイクロメートルであった。次いで、これらの結晶性乾燥粉末粒子を、85:15の比率(結晶性乾燥粉末粒子:ロイシン)でロイシンと共微粒子化(流体エネルギーミル)する。この共微粒子化粉末の粒子サイズ分布は、X10=0.64マイクロメートル、X50=1.29マイクロメートル、X90=2.81マイクロメートル、およびVMD=1.54マイクロメートルであった。
第二の条件セットから生成された結晶性乾燥粉末粒子は、微細な、流動性の白色粉末を生成した。この粉末の粒子サイズ分布は、X10=1.10マイクロメートル、X50=2.88マイクロメートル、X90=6.13マイクロメートル、およびVMD=3.37マイクロメートルであった。
追加の結晶性乾燥粉末粒子が、上述の噴霧乾燥第二の条件セットを利用して形成される(以下の表1に列挙される製剤を利用する)。すべてのサンプルおよび比較例の粒子サイズ分布は約:X50=2~4マイクロメートル、およびX90=5~6マイクロメートルであった。
比較サンプル「比較例」は、2.5%遊離塩基ニコチン、10%ロイシン、86.25%トレハロース、1.25%乳酸を水中で組み合わせることによって形成された比較液体混合物を利用して、非晶質糖トレハロース(Tg=106℃、および溶解度69g/100mlの水、25℃)を利用して作製される。比較した液体混合物を、第一の条件セット(5.5バール、70℃および3g/分の供給速度)で動作する噴霧乾燥機(Buchi B-290)に供給し、非晶質乾燥粉末粒子を形成した。
粉末X線回折測定は、標準的なサンプルホルダを使用して、Bragg-Brentano形状のCuKα放射線源(λ=1.5432nm、40kV、40mA)を備えたPANalytical X’Pert Pro回折計を使用して実施される。各サンプルに対し、6回、30分のスキャンを実施した。図3~8は、これらの粉末X線回折測定値の結果のパターンまたはグラフである。
図3は、比較例トレハロース粉末製剤の粉末X線回折パターンである。このパターンは、比較例が大部分が非晶質であることを示す。
図4は、サンプルBの結晶性ミオイノシトール粉末製剤の粉末X線回折パターンである。このパターンは、サンプルBが結晶性であることを示す。
図5は、サンプルCの結晶性エリスリトール粉末製剤の粉末X線回折パターンである。このパターンは、サンプルCが結晶性であることを示す。
図6は、サンプルDの結晶性アドニトール粉末製剤の粉末X線回折パターンである。このパターンは、サンプルDが結晶性であることを示す。
図7は、サンプルAの結晶性マンニトール粉末製剤の粉末X線回折パターンである。このパターンは、サンプルAが結晶性であることを示す。
図8は、サンプルEの結晶性キシリトール粉末製剤の粉末X線回折パターンである。このパターンは、サンプルEが結晶性であることを示す。
図9に示すように、100ミリグラムサンプル(サンプルA~Eおよび比較例)のそれぞれを、ProUmid Vapor吸着装置の測定チャンバーに入れ、0%の相対湿度および摂氏25℃で24時間1450分間平衡化した。次いで、機器温度を摂氏30℃および相対湿度75%に上げた。測定は、約6分ごとに行われた。
トレハロースベースのサンプル(比較例)は、20分で7%超および30分で10%超の最大質量(水分取り込み)増加率を示した。
マンニトールベース(サンプルA)、ミオイノシトールベース(サンプルB)、エリスリトールベース(サンプルC)、アドニトールベース(サンプルD)、およびキシリトールベース(サンプルE)はすべて、20分で2%以下、30分で3%以下の増加を示した。以下の表2は、1450分~1500分(50分の持続時間)の吸湿性を示す。
次に、すべてのサンプルを、熱帯条件下でエアロゾル発生試験を使用して試験する。各サンプル粉末の約50グラムをカプセルに装填し、カプセルを吸入器装置に入れ、穿刺した。吸入空気(相対湿度75%および摂氏30℃)を、2秒毎に80mlの吸入速度で、合計20回吸入器に通した。吸入器装置全体をエアロゾル発生試験の前後に計量し、カプセルから放出された各サンプルの量を決定した。少なくとも25グラムの放出された好ましい目標量を確立した。
サンプルA(マンニトールベース)は30グラム放出された。サンプルB(ミオイノシトールベース)は34グラム放出された。サンプルC(エリスリトールベース)は30グラム放出された。これらのサンプルはすべて、目標放出量を達成した。
サンプルD(アドニトールベース)は9グラム放出された。サンプルE(キシリトールベース)は14グラム放出された。これらのサンプルは、目標放出量を達成しなかった。
比較サンプル「比較例」(トレハロースベース)は、実際に0.1グラム重量が増加しており、これは、放出されたサンプルよりも多くの水が吸収されたことを示す。
アドニトールおよびキシリトール粉末は、目標放出値に到達しなかったが、それでもなお、非晶質トレハロース粉末に対して有意な改善を示した。
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的において、別途示されていない限り、量(amounts)、量(quantities)、割合などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解されるべきである。また、全ての範囲は、開示された最大点および最小点を含み、かつそれらの任意の中間範囲を含み、これらは本明細書に具体的に列挙されている場合も列挙されていない場合もある。従って、この文脈において、数字AはA±2%として理解される。この文脈内で、数字Aは、数字Aが修正する特性の測定値に対する一般的な標準誤差内にある数値を含むと考えられてもよい。数字Aは、添付の特許請求の範囲で使用される通りの一部の場合において、Aが逸脱する量が特許請求する本発明の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を及ぼさないという条件で、上記に列挙された割合だけ逸脱してもよい。また、全ての範囲は、開示された最大点および最小点を含み、かつそれらの任意の中間範囲を含み、これらは本明細書に具体的に列挙されている場合も列挙されていない場合もある。
Claims (14)
- 吸入可能粉末であって、
アルカロイドの固体塩であって、前記アルカロイドの前記塩が、25℃で固体である、固体塩と、
マンニトール、エリスリトール、ミオイノシトール、アドニトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせを含む糖アルコールと、を含む、結晶性乾燥粉末粒子を含む、吸入可能粉末。 - アルカロイドの前記固体塩が、酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩を含む、請求項1に記載の吸入可能粉末。
- アルカロイドの前記固体塩が、アナタビングルタレートを含む、請求項1または2に記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、アミノ酸をさらに含む、請求項1~3のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、糖アルコール、アミノ酸およびアルカロイドの固体塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、糖アルコール基質と、前記糖アルコール基質内に分散されたアルカロイドの前記固体塩とを含む、請求項1~4のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトールである、請求項1~5のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、約60重量%以上の糖アルコール、および10%以上のアミノ酸、および約1%~約10重量%のアルカロイドの固体塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、糖アルコール基質を含み、アルカロイドの前記固体塩が、前記糖アルコール基質内に分散している、請求項1~6のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトール、およびロイシン、および酒石酸水素ニコチンを含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質を含み、前記酒石酸水素ニコチンが、前記マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質内に分散している、請求項1~7のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、マンニトール、エリスリトール、もしくはミオイノシトール、およびロイシン、およびニコチンアスパラギン酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質を含み、前記ニコチンアスパラギン酸塩が、前記マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質内に分散している、請求項1~8のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトール、およびロイシン、およびニコチングルタル酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子が、それぞれ、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質を含み、前記ニコチングルタル酸塩が、前記マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質内に分散している、請求項1~9のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、マンニトール、エリスリトールまたはミオイノシトール、およびロイシン、およびニコチンリンゴ酸塩を含み、少なくとも選択された結晶性乾燥粉末粒子がそれぞれ、マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質を含み、前記ニコチンリンゴ酸塩が、前記マンニトール、エリスリトール、またはミオイノシトール基質内に分散している、請求項1~10のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子が、70%~80%のエリスリトール、および15%~25%のロイシン、および約1%~約10重量%の酒石酸水素ニコチン、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、またはニコチングルタル酸塩を含む、請求項1~11のいずれかに記載の吸入可能粉末。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の粉末の結晶性乾燥粉末粒子の第一の集団と、前記粒子の第一の集団の粒子サイズよりも大きな粒子サイズを有する粒子の第二の集団とを含む、吸入可能粉体系。
- 前記結晶性乾燥粉末粒子の第一の集団が、約1マイクロメートル~約5マイクロメートルの粒子サイズを有し、前記粒子の第二の集団が、20マイクロメートル~200マイクロメートルの粒子サイズを有する、請求項13に記載の吸入可能粉体系。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20194434 | 2020-09-03 | ||
EP20194434.5 | 2020-09-03 | ||
PCT/IB2021/057952 WO2022049487A1 (en) | 2020-09-03 | 2021-08-31 | Low hygroscopicity active powder compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023540190A true JP2023540190A (ja) | 2023-09-22 |
Family
ID=72380903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023512168A Pending JP2023540190A (ja) | 2020-09-03 | 2021-08-31 | 低吸湿性活性粉末組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230310315A1 (ja) |
EP (1) | EP4208152A1 (ja) |
JP (1) | JP2023540190A (ja) |
KR (1) | KR20230061366A (ja) |
CN (1) | CN116096253A (ja) |
AU (1) | AU2021335792A1 (ja) |
BR (1) | BR112023001929A2 (ja) |
CA (1) | CA3185270A1 (ja) |
IL (1) | IL300741A (ja) |
MX (1) | MX2023002466A (ja) |
WO (1) | WO2022049487A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2794097C (en) | 2010-03-23 | 2016-08-09 | Rock Creek Pharmaceuticals, Inc. | Use of anatabine to treat inflammation and methods of synthesizing anatabine |
US8207346B2 (en) | 2010-03-23 | 2012-06-26 | Rock Creek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing anatabine |
US20130298921A1 (en) * | 2011-06-23 | 2013-11-14 | Rock Creek Pharmaceuticals, Inc. | Inhaler for smoking cessation |
AU2012302257A1 (en) | 2011-08-29 | 2014-03-13 | Rcp Development, Inc. | Products for anti-inflammation support |
EP3478264A1 (en) * | 2016-06-30 | 2019-05-08 | Philip Morris Products S.a.s. | Nicotine particles and compositions |
WO2019003118A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Philip Morris Products S.A. | CONTAINER WITH PARTICLES FOR USE WITH INHALER |
AU2019407661A1 (en) | 2018-12-17 | 2021-04-29 | Philip Morris Products S.A. | 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)pyridine glutarate or a pharmaceutically acceptable solvate thereof |
-
2021
- 2021-08-31 KR KR1020237006919A patent/KR20230061366A/ko unknown
- 2021-08-31 AU AU2021335792A patent/AU2021335792A1/en active Pending
- 2021-08-31 MX MX2023002466A patent/MX2023002466A/es unknown
- 2021-08-31 JP JP2023512168A patent/JP2023540190A/ja active Pending
- 2021-08-31 CA CA3185270A patent/CA3185270A1/en active Pending
- 2021-08-31 US US18/022,638 patent/US20230310315A1/en active Pending
- 2021-08-31 EP EP21763145.6A patent/EP4208152A1/en active Pending
- 2021-08-31 CN CN202180057059.2A patent/CN116096253A/zh active Pending
- 2021-08-31 WO PCT/IB2021/057952 patent/WO2022049487A1/en active Search and Examination
- 2021-08-31 BR BR112023001929A patent/BR112023001929A2/pt unknown
- 2021-08-31 IL IL300741A patent/IL300741A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112023001929A2 (pt) | 2023-03-14 |
IL300741A (en) | 2023-04-01 |
WO2022049487A1 (en) | 2022-03-10 |
MX2023002466A (es) | 2023-05-19 |
AU2021335792A1 (en) | 2023-02-02 |
CN116096253A (zh) | 2023-05-09 |
EP4208152A1 (en) | 2023-07-12 |
KR20230061366A (ko) | 2023-05-08 |
CA3185270A1 (en) | 2022-03-10 |
US20230310315A1 (en) | 2023-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Larhrib et al. | The influence of carrier and drug morphology on drug delivery from dry powder formulations | |
JP5739597B2 (ja) | 新規方法 | |
RU2767064C2 (ru) | Никотиносодержащие частицы и композиции | |
SK279813B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a | |
OA12522A (en) | Novel tiotropium-containing inhalation powder. | |
AU2018303293B2 (en) | Amorphous form of vilanterol trifenatate and processes for the preparation thereof | |
CA2962724C (en) | Salt of dicarboxylic acid compound | |
JP2023540190A (ja) | 低吸湿性活性粉末組成物 | |
PT2838892T (pt) | Forma sólida isolada de monocloridrato de anamorelina com baixa razão molar cloreto:anamolerina e baixo teor de solvente orgânico residual | |
JP2023540985A (ja) | 噴霧乾燥低吸湿性活性粉末組成物 | |
EP4208151B1 (en) | Freeze dried low hygroscopicity active powder compositions | |
JP2023540191A (ja) | 凍結乾燥低吸湿性活性粉末組成物 | |
EP3191081B1 (en) | Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus | |
US20230233459A1 (en) | Anatabine powder compositions | |
KR101007151B1 (ko) | 흡입용 분말 제형 | |
EP3572069A1 (en) | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide | |
FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
Shetty et al. | Novel Application of an Old Excipient L-Leucine-Improving Physical and Aerosolization Stability of Spray Dried Amorphous DPI Formulations. | |
TR201620489A2 (tr) | Stabi̇l butami̇rat efervesan tablet formülasyonu |