JP5739597B2 - 新規方法 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、安定な医薬組成物ならびにホルモテロールまたはホルモテロールのエナンチオマーおよびラクトースのような炭水化物を含む担体／希釈剤に関する安定な製剤を製造するための新規微粉化方法に関する。
発明の背景
安定性は、化合物または化合物の混合物が治療上有用な医薬製品へと発展し得るかどうかを決定する最も重要な要因の１つである。医薬製剤において異なる成分を混合する場合に、構成成分の間で起こる相互作用の可能性が存在する。さらに、各構成成分は異なる分解特性を有し得る。
ホルモテロールは、吸入した場合に作用が長時間持続する、極めて強力かつ選択的なβ２−アゴニストである。他のβ−アドレナリン作用性化合物と比較して、それはベンゼン環上に置換されたホルムアミド基を有するという特異な化学構造を有する。それは分子内に２つの不斉炭素原子を有し、４つの立体異性体があり得る。多くの研究、臨床、前臨床では、Ｒ；Ｒ＋Ｓ；Ｓで示されるエナンチオマーの混合物のフマル酸塩(二水和物として)で実施されてきたようである。Ｒ；Ｒエナンチオマーが４つのエナンチオマーのうち最も強力である。
薬物ホルモテロール(フマル酸塩二水和物として)の安定プロフィールは、ホルモテロールの含有量に対する保存時間、温度、相対湿度、光およびｐＨのような可変要素の影響を調べること、ならびにクロマトグラフィーでの不純物の量を測定することにより評価されてきた。ホルモテロール(フマル酸二水和物として)は、高温かつ高相対湿度での長期保存下でさえ安定であると説明されてきた。しかしながら、ホルモテロールの化学構造は、例えばアルデヒドのような反応種と接触するか、またはストレス条件下、例えば粉砕工程で分子が化学的に分解される傾向がある。
吸入による投与のための強力な薬物は、一般に、吸入器からの急速な投薬を促進するためにラクトースのような担体／希釈剤と組み合わせて製剤化される。これらの製剤は、一般に、薬物(複数を含む)の微粒子(fine particle)と一体となった、所望により担体／希釈剤の小粒子と一体となった、担体の粗大な粒子から構成され、この組み合わせは一般にオーダードミクスチャ(ordered mixture)として知られる。このような製剤化の代替法は、薬物(複数を含む)および担体／希釈剤の小粒子を凝集体へと凝集させることである。
ホルモテロール(フマル酸二水和物として)ならびに例えばラクトース(好ましくは一水和物として)のような炭水化物は、個々では非常に安定な化合物であるが、２つの化合物を混合した場合には分解生成物が形成される。フマル酸ホルモテロール二水和物およびラクトース一水和物の混合物は、フマル酸ホルモテロール、ラクトースおよび水からなる３成分系と考えられる。水の収着により、飽和水性ラクトース溶液が粉末混合物の表面に形成される。一定量のフマル酸ホルモテロールがこの水溶液に溶解し、それにより分解を受けやすくなる。したがって、相対湿度、ならびに保存温度は、粉末混合物の安定性に影響を与える。
したがって、アミン(ホルモテロール)、ホルムアミド(ホルモテロール)、炭水化物(例えばラクトース)のような反応性の高い化学官能基を有する化合物の複雑な混合物にもかかわらず、優れた安定性を有する製剤を開発することが望ましい。水和物(フマル酸ホルモテロール二水和物、ラクトース一水和物)の存在により、いっそうさらに複雑となる。
発明の説明
本発明にしたがって、混合物中に、微粉化された(micronised)ホルモテロールまたはそのエナンチオマーである活性成分、および微粉化された担体／希釈剤を含む医薬組成物の製造方法が提供され、該方法には：
１. 微粉化された活性成分および担体／希釈剤の混合物を調製すること、
２. 次いで、前もって微粉化されたさらなる担体／希釈剤を添加してそれを低エネルギーで混合すること、および
３. 混合物を凝集化および球状化させること、または粗大な担体／希釈剤を加えること、
が含まれる。
第１の活性成分および担体／希釈剤はステップ１にしたがって２つの構成成分を一緒に微粉化することにより製造されるか、またはそれぞれが個々に微粉化され、次いで合わせられ、微粉化された混合物が得られ得る。好ましくは第１の活性成分および担体／希釈剤は一緒に混合され、次いで微粉化される。
好ましくはステップ３には、混合物を凝集化および球状化させることが含まれる。
所望により、混合物／成分は製造の適当な段階で、例えばステップ１とステップ２の間でコンディショニングされてもよく、そして／または前もって微粉化されたさらなる担体／希釈剤はステップ２でコンディショニングされてもよく、そして／または混合物はステップ３の凝集化および球状化の間にコンディショニングされてもよい。好ましくは、混合物／成分はステップ１および２の間にコンディショニングされ、前もって微粉化されたさらなる担体／希釈剤はステップ２でコンディショニングされる。
コンディショニングは、ＷＯ ９５／０５８０５に記載された手順にしたがって、または水蒸気に曝された最終生成物が、米国特許第５．８７４，０６３において記載されそして測定されたように１０μｍ未満の平均粒子径を有する粒子に関し、１グラムあたり１．２ジュール未満の熱を放出する相対湿度のような製造パラメーターを選択することにより実施され得る。
「低エネルギー」なる語は、低圧、好ましくは２バール以下、さらに好ましくは１バール以下で混合することを意味する。好ましくは微粉化ならびに混合ステップはスパイラルジェットミル中で行われる。
「微粉化された」なる語は、粉砕して所望の粒子径を得ること、または直接沈澱のような小粒子を製造するための他の任意の手段により所望の粒子径を得ることを意味する。
本発明の方法により、ホルモテロールの含有量が製剤の約１．０％(ｗ／ｗ)未満、好ましくは０．８％(ｗ／ｗ)未満および最も好ましくは約０．６％(ｗ／ｗ)未満である場合に開放皿で４０℃および７５％の相対湿度にて６ヶ月保存した場合の製剤中のホルモテロールの分解が１０％未満であるか、または粉末吸入器(dry powder device)内で貯蔵した場合に同じ条件下での分解が約２．５％未満であるような高い保存安定性を有する組成物が製造される。
ホルモテロールはエナンチオマーの混合物の形態であり得る。好ましくは、ホルモテロールは単一のエナンチオマー、好ましくはＲ；Ｒエナンチオマーの形態である。ホルモテロールは遊離塩基、塩もしくは溶媒和物、または塩の溶媒和物の形態であり得、好ましくはホルモテロールはそのフマル酸塩二水和物の形態である。他の適当な生理学的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩またはオレイン酸塩が含まれる。
好ましくは担体／希釈剤は炭水化物であり、さらに好ましくはラクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、マルトース、セロビオース、メリビオース、マルトトリオース(例えば一水和物として)のような還元型炭水化物である。より好ましくは、担体はラクトース、最も好ましくはラクトース一水和物である。
本明細書で使用されるように、微粉化された担体／希釈剤なる語は、約２５μｍ未満、好ましくは約１０μｍ未満、さらに好ましくは約５μｍ未満の平均粒子径を有する担体／希釈剤を意味する。粗大な担体／希釈剤なる語は、約２５μｍより大きい平均粒子径を有する担体／希釈剤を意味する。
本明細書で使用されるように、微粉化された活性成分なる語は、約１０μｍ未満、好ましくは約５μｍ未満の平均粒子径を有する活性成分を意味する。
本発明にしたがう医薬組成物は、呼吸障害の処置または予防、特に喘息、鼻炎またはＣＯＰＤの処置または予防に使用され得る。
さらなる観点において、本発明は哺乳動物における呼吸障害、特に喘息、鼻炎またはＣＯＰＤの処置方法を提供し、該方法は本明細書で定義した医薬組成物を患者に投与することを含む。
本発明の組成物はネブライザー、加圧定量噴霧式吸入器から吸入されるか、または乾燥粉末として乾燥粉末吸入器、例えばAstraZenecaまたはSchering-Ploughからの複数回投与用リザーバーシステム(Turbuhaler(登録商標))から吸入されるか、またはゼラチン、プラスチックまたは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックを使用する乾燥粉末吸入器から吸入され得る。投与量は疾患の重度および患者の種類に依存する。
本発明の方法は、図２に概要が示される。
実験の部
本発明は下記の実施例により例示されるが、これらは本願の範囲を限定することを意図するものではない。実施例において、微粉化は各活性成分の粒子径の範囲が吸入による投与に適するように実施される。ホルモテロールの分解生成物の測定は、LiChrospher 60 RP-select Bを用いる２カラムシステムの逆相液体クロマトグラフィーにより実施された。固定相としてオクチルシランを有する５μｍの粒子。ＵＶ検出器は２１４ｎｍ。分解生成物がよく分からないので、評価は面積比(area-%)で行った。
参考例
下記の実施例は、製剤を通常の方法で製造する参考実施例である。
フマル酸ホルモテロール二水和物(２６.５ｇ)およびラクトース一水和物（４.９７ｋｇ)を回転型混合機(tumbling mixer)中で１または２時間混合する。この混合物を、吸入に適した粒子径を得るためにスパイラルジェットミル中で微粉化した。低ミクロン範囲(１〜５μｍ)への物質の微粉化により該物質の結晶化が阻害され得る。アモルファスの領域が、特に微粉化された物質の表面に導入され得る。物質のこの形態的変化は湿度に対する感受性を増大させ、それは安定性の問題に対する手段となり得る。物質の混合物の結晶構造は制御された方法で米国特許第５.８７４.０６３号または米国特許第５.７０９.８８４号にしたがって再現された。
凝集性の粉末の流動性を改善するために、それを室温にて５０％未満の制御された相対湿度で球状化して凝集体とした。
微粉化され、球状化された参考例のフマル酸ホルモテロール二水和物／ラクトース一水和物製剤を粉末吸入器Turbuhaler(AstraZeneca)中に充填し、６ヶ月間４０℃にて７５％の相対湿度で保存した。結果を図１(Ａ)に示す。
実施例１
フマル酸ホルモテロール二水和物(０.５７５ｋｇ)およびラクトース一水和物(４.４２５ｋｇ)を回転型混合機中で２から４時間混合する。この混合物を、吸入に適した粒子径を得るためにスパイラルジェットミル中で微粉化した。結晶構造は制御された方法で米国特許第５,８７４,０６３号または米国特許第５,７０９,８８４号にしたがって再現された。この混合物の一部(２２３ｇ)に、さらに微粉化されコンディショニングされたラクトース一水和物(４.７７ｋｇ)を加え、改良型スパイラルジェットミル中にて極めて低エネルギーで混合し、続く球状化ステップで凝集体を得た。
微粉化され、球状化されたフマル酸ホルモテロール二水和物／ラクトース一水和物製剤を粉末吸入器Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)中に充填し、６ヶ月間４０℃にて７５％の相対湿度で保存した。結果を図１(Ｂ)に示す。

Claims (11)

  1. 所望により塩または溶媒和物または塩の溶媒和物の形態であってもよい微粉化されたホルモテロールまたはそのエナンチオマーである活性成分、および微粉化された担体／希釈剤を混合物として含む医薬組成物の製造方法であって、
    (ｉ)微粉化された活性成分および担体／希釈剤の混合物を調製し、
    (ii)工程(ｉ)で得られた混合物をコンディショニングし、前記コンディショニングが、該混合物を水蒸気に曝した際に、１０μｍ未満の平均粒子径を有する粒子の１グラムあたり１.２ジュール未満の熱を放出するように選択された相対湿度で処理するものであり、
    (iii)前もって微粉化され、コンディショニングされたさらなる担体／希釈剤を工程(ii)で製造した混合物に添加して、それを低エネルギーで混合し、前記コンディショニングが、該担体／希釈剤を水蒸気に曝した際に、１０μｍ未満の平均粒子径を有する粒子の１グラムあたり１.２ジュール未満の熱を放出するように選択された相対湿度で処理するものであり、そして
    (iv)工程(iii)で製造した混合物を凝集化させそして球状化させること、
    を含み、ここで、上記担体／希釈剤がラクトースである、方法。
  2. ホルモテロールがそのフマル酸塩二水和物の形態である、請求項１に記載の方法。
  3. ホルモテロールが単一のＲ,Ｒ−エナンチオマーの形態である、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
  4. 担体がラクトース一水和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 所望により塩または溶媒和物または塩の溶媒和物の形態であってもよい微粉化されたホルモテロールである活性成分、および微粉化された薬学的に許容される担体／希釈剤を混合物として含む医薬組成物であって、当該ホルモテロール含量が０.６％(ｗ／ｗ)未満であり、請求項１に記載の方法により得られることを特徴とし、開放皿で４０℃および７５％の相対湿度にて６ヶ月保存した場合の製剤中のホルモテロールの分解が１０％未満である高い保存安定性を有し、ここで、上記担体／希釈剤がラクトースである、組成物。
  6. ホルモテロールがそのフマル酸塩二水和物の形態である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. ホルモテロールが単一のＲ,Ｒ−エナンチオマーの形態である、請求項５または６に記載の医薬組成物。
  8. 担体／希釈剤がラクトース一水和物である、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. ホルモテロールの粒子径が１０μｍ未満である、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 呼吸障害の処置または予防に使用するための請求項５〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 喘息、鼻炎またはＣＯＰＤの処置または予防に使用するための請求項５〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
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