KR20180130073A - 아데닌유도체 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 제조방법에 있어서, 하기 [화학식 1]의 6-클로로-2-플루오르퓨린(6-chloro-2-fluoropurine, CFP) 화합물을 아마이드화반응시켜 하기 [화학식 2]의 (N-(2-플루오르퓨린-6-닐)트리페닐포스핀 아마이드 (N-(2-fluoropurin-6-yl)triphenylphosphine amide, FA-TPP) 제1중간생성물을 합성하는 제1단계; 상기 제1중간생성물을 산화반응시켜 하기 [화학식 3]의 2-플루오르아데닌 하이드로클로라이드(2-flouroadenine Hydrochloride, 2-FA HCl) 제2중간생성물을 합성하는 제2단계; 및 상기 제2중간생성물을 중화반응시켜 하기 [화학식 4]의 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine, 2-FA)을 합성하는 제3단계로 구성되는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00017

[화학식 2]
Figure pat00018

[화학식 3]
Figure pat00019

[화학식 4]
Figure pat00020

Description

아데닌유도체 제조방법 {The Method For Adenine Derivative}
본 발명은 아데닌유도체 제조방법에 관한 것으로, 출발물질인 6-클로로-2-플루오르퓨린(6-chloro-2-fluoropurine)에 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)을 반응시켜 개선된 아데닌유도체인 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)제조방법에 관한 것이다.
아데닌유도체 중 하나인 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)은 중요 항암제인 2-플루오로아데노신(2-Fluoroadenosine)의 제조를 위한 중간 생산물이다.
플루오르가 다이아조늄 화합물을 통해 방향성 또는 헤테르사이클릭 화합물류에 있는 아미노기의 치환할 수 있다는 것은 오래전부터 알려져 왔다.
다아조화 반응을 위해 유기 알킬 니트라이트와 같은 적당한 니트라이트(nitrite), 특히 t-부틸 니트라이트(t-butyl nitrite)과 같은 터셔리 알킬 니트라이트(tertiary alkyl nitrit) 또는 리튬(lithium), 소듐(sodium) 또는 포테슘(potassium) 니트라이트(nitrite)처럼 알카리 메탈 니트라이트가 주로 사용된다.
특히, 쉬만(Shiemann)반응에서 플로루화 시약으로, 플루오르화 수소산과 피리딘(Pyridine-HF)와 같은 플루오르화 수소산-아민 복합체와 테트라플루오르레이트(tetrafluoroborate)가 주로 사용되어왔다.
플루오르첨가반응(fluorination)과 동시에 디아조화반응(diazotation)은 가능한 무수상태에서 주로 수행된다.
선호되는 방법은 보통 피리딘 수소 플루오르화 산성 복합체에서 또는 무수 플루오린화수소산에서 소듐 니트라이트(sodium nitrite)를 이용한다.
2, 6-다이아미노퓨린(2,6-diaminopurine)의 디아조화반응을 통한 플로린의 선택적인 도입은 이미 알려진 쉬만(shiemann)반응에 따라 플루오르화 작용제의 존재에서 수행되어 2-플루오르아데닌(2-Fluoroadenine)을 제공할 수 있는 것은 알려진 기술이다.
그 가운데에 기술된 반응과 정밀검사를 실시하기 위한 방법은 기술적 용도를 위해 완전히 받아들일 수 없다. 수율은 약 6% 정도이며 순도는 약 90% 정도된다.
다소 개선된 방법으로 즉 22% 정도의 다소 높은 수율을 갖는 무수물 HF에서 반응이 Calley N. Eaton et al. in J. Org. Chem. (1969); 34; 747ff.에서 공지되었다. 디아조화반응(diazotation)과 플루오르화반응(fluorination)은 0℃에서 수행된다.
수율을 높이기 위해 남아있는 HF은 증류하여 제거하고 그 다음에 잔존물은 물로 교반된다. 분석학적으로 순수함을 도달하기 위하여 목탄(charcoal)을 추가적으로 필터로 사용할 수 있다.
미국등록특허 제8,202,991호는 2,6-다이아미노퓨린(2,6-diaminopurine)의 디아조화반응을 통한 플로린의 선택적인 도입을 통한 2-Fluoroadenine 제조방법에 관한 것으로 플루오르 에이전트(fluorinating agent)로 플루오린화 수소산(hydrofluoric acid) 또는 플루오린화 수소산-피리딘(hydrofluoric acid-pyridine) 복합체를 사용에 있어서 강산을 사용함에 따라 제조시설의 부식 및 심한 환경적 요인으로 제조상에 어려움이 있다.
또한 PCT공개공보 제PCT/US91/08838호에서는 중간체인 6-아지도-2-플루오르퓨린(6-Azido-2-Fluoropurine)에서 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 생성물을 얻기 위해 악취가 심한 1,3-프로판다이씨올(1,3-propanedithiol)을 사용하며 이는 정제가 어려워 고순도의 생성물을 얻기가 어려운 문제가 있다.
본 발명의 목적은 제조가 용이하고 고순도의 아데닌유도체인 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 제조방법에 있어서, 하기 [화학식 1]의 6-클로로-2-플루오르퓨린(6-chloro-2-fluoropurine, CFP) 화합물을 아마이드화반응시켜 하기 [화학식 2]의 (N-(2-플루오르퓨린-6-닐)트리페닐포스핀 아마이드 (N-(2-fluoropurin-6-yl)triphenylphosphine amide, FA-TPP) 제1중간생성물을 합성하는 제1단계; 상기 제1중간생성물을 산화반응시켜 하기 [화학식 3]의 2-플루오르아데닌 하이드로클로라이드(2-flouroadenine Hydrochloride, 2-FA HCl) 제2중간생성물을 합성하는 제2단계; 및 상기 제2중간생성물을 중화반응시켜 하기 [화학식 4]의 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine, 2-FA)을 합성하는 제3단계로 구성되는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
또한 본 발명은 상기 1단계의 아마이드화 반응은 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 또는 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)용매에서 아자이드화물 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응하는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 아마이드화 반응은 정제단계가 포함되되, (a) 상기 정제단계는 아마이드화 반응 후 여과된 생성물을 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 및 후 메틸터트부틸에테르(Methyl Tertiary Butyl Ether,MTBE)를 차례로 세척하는 단계; (b) 상기 세척 후 0~10℃의 NaOH, MeOH, EtOH 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것과 THF,IPA, DMAc, DMF, DMA, Acetone, DMSO 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것의 혼합용매로 용해시키는 단계;(c) 상기 용해 후 0~10℃의 산을 추가하여 pH 5~8 조건에서 교반 후 재결정시키는 단계; (d) 상기 재결정 생성물을 여과 후 0~10℃의 정제수 및 THF, MeOH, EtOH , IPA, DMAc, DMF, DMA, Acetone, DMSO 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 세척하는 단계; 및 (e) 건조단계로 구성되는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 (a)단계 및 (b)단계 사이에 건조단계를 추가할 수 있는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 아마이드화 반응은 정제단계가 포함되되, (a) 상기 정제단계는 아마이드화 반응 후 여과된 생성물을 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 및 메틸터트부틸에테르(Methyl Tertiary Butyl Ether,MTBE)를 차례로 세척하는 단계; (b) 상기 세척 후 20~25℃의 정제수로 1~24 시간 교반 후 여과하는 단계; (c) 상기 여과 후 생성물에 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc))를 추가하여 0~15℃로 냉각, 교반 및 여과하는 단계; (d) 상기(c)단계 후 0~10℃의 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc))로 세척하는 단계; 및 (e) 건조단계로 구성되는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 2단계의 산화반응은 1~6N 염산(HCl)을 사용하는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 중화반응은 염기와 반응시켜 염화수소(Hydrochloride)를 제거시키는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 염기는 NaOH 또는 NH4OH를 사용하는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법을 제공한다.
본 발명은 중간 생성물 (N-(2-플루오르퓨린-6-닐)트리페닐포스핀 아마이드 (N-(2-fluoropurin-6-yl)triphenylphosphine amide, FA-TPP)의 분리,정제 단계를 포함함으로써 최종생성물인 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine, 2-FA)의 고순도이면서 향상된 수득율을 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 제1중간생성물인 (N-(2-플루오르퓨린-6-닐)트리페닐포스핀 아마이드 (N-(2-fluoropurin-6-yl)triphenylphosphine amide, FA-TPP)에 관한 NMR 그래프이다.
도 2는 본 발명의 제2중간생성물인 2-플루오르아데닌 하이드로클로라이드(2-flouroadenine Hydrochloride, 2-FA HCl)에 관한 NMR 그래프이다.
도 3은 본 발명의 생성물인 아데닌유도체 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)에 관한 NMR 그래프이다.
도 4~6은 제1중간생성물(FA-TPP), 제2중간생성물(2-FA HCl), 생성물(2-FA)에 관한 HPLC 그래프이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 우선, 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 '약', '실질적으로' 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명은 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 제조방법에 있어서,
하기 [화학식 1]의 6-클로로-2-플루오르퓨린(6-chloro-2-fluoropurine) 화합물을 아마이드화 반응시켜 [화학식 2]의 (N-(2-플루오르퓨린-6-닐)트리페닐포스핀 아마이드 (N-(2-fluoropurin-6-yl)triphenylphosphine amide, FA-TPP) 제1중간생성물을 합성하는 제1단계;
상기 제1중간생성물을 산화반응시켜 하기 [화학식 3]의 2-플루오르아데닌 하이드로클로라이드(2-flouroadenine Hydrochloride) 제2중간생성물을 합성하는 제2단계; 및
상기 제2중간생성물을 중화반응시켜 하기 [화학식 4]의 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 합성하는 제3단계로 구성되는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
[화학식 4]
Figure pat00008
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 전체반응식은 하기 반응식 1과 같다.
1. 전체반응식
[반응식 1]
Figure pat00009
본 발명은 상기와 같이 총 3단계 반응으로 구성되며, 우선 1단계 반응을 살펴보면, 하기 반응식 2와 같다.
2. 1단계 반응
[반응식 2]
Figure pat00010
1단계 반응은 아마이드화 반응으로 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 또는 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)용매를 투입하여 출발물질 6-클로로-2-플루오르퓨린(6-chloro-2-fluoropurine, CFP)을 모두 용해한다.
이후 아자이드화물 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응시킨다. 알반적으로 2~24시간 상온에서 교반하여 반응을 완성시킨다. 상기 아자이드화물은 아자이드화나트륨(NaN3)을 사용하는 것이 바람직하다.
반응이 완성된 제1중간생성물인 FA-TPP은 불순물을 여과 정제하는 과정을 거친다. 정제단계를 보다 자세하게 살펴본다.
정제단계는 (a) 1차 세척단계 (b) 1차 건조단계 (c) 교반 후 재결정단계 (d) 2차 세척단계 (f) 2차 건조단계로 구성될 수 있다. 다만, 필요에 따라 (b) 1차 건조단계는 생략될 수 있다.
(a) 1차 세척단계는 아마이드화 반응 후 여과된 생성물을 10℃ 이하의 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 및 메틸터트부틸에테르(Methyl Tertiary Butyl Ether,MTBE)를 차례로 세척하여 생성물의 표면에 남아있을 수 있는 불순물을 제거한다.
(b) 1차 건조단계는 상기 세척 후 생성물의 수분 및 잔류용매를 제거하는 것으로 6~24시간 동안 감압 또는열풍으로 진행한다.
(c) 상기 건조된 생성물을 다시 동일한 부피비율로 1N NaOH (aq.) 및 THF의 혼합용매를 이용하여 모두 용해시킨다. 이는 다시 분별 재결정단계를 거쳐 순도를 높이기 위함이다.
(d) 이후 용해된 용액에 후 0~10℃의 산을 추가하여 pH 5~8 조건에서 교반 후 재결정시켜 생성물을 여과시킨다. 산은 1~6N HCl를 사용할 수 있다.
(e) 상기 재결정된 생성물을 0~10℃의 정제수 및 THF로 세척시키며,
(f) 마지막으로 40~60℃ 2~24시간 건조단계를 거치면 고순도의 제1중간생성물인 FA-TPP을 얻을 수 있다.
또한 상기 정제단계 방법 이외에 다른 정제방법을 사용할 수 있다. 다른 정제방법은 (a) 1차 세척단계 (b) 1차 교반 후 재결정단계 (c) 2차 교반 후 재결정단계 (d) 2차 세척단계 (e) 2차 건조단계로 구성될 수 있다.
(a) 1차 세척단계는 아마이드화 반응 후 여과된 생성물을 10℃이하의 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 및 메틸터트부틸에테르(Methyl Tertiary Butyl Ether,MTBE)를 차례로 세척하여 생성물의 표면에 남아있을 수 있는 불순물을 제거한다.
(b) 1차 교반 후 재결정단계는 20~25℃의 정제수로 1~24시간 교반 후 여과하며, (c) 2차 교반 후 재결정단계는 계속해서 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc))를 추가하여 0~15℃로 냉각, 교반 및 여과시킨다. (d) 2차 세척단계는 0~10℃의 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc))로 세척시킨 후 (e) 2차 건조단계로 2~24시간동안 감압 또는 열풍으로 제1중간생성물인 FA-TPP을 얻을 수 있다.
상기와 같이 정제단계를 거친 제1중간생성물인 FA-TPP을 분리하는 이유는 2차아민 구조로 유기용매에 용해도가 높아서 이후 제2,3단계를 거쳐 최종생성물인 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)의 고순도 및 수득율을 높일 수 있다.
다음으로 2단계 반응을 살펴본면 하기 반응식 3과 같다.
3. 2단계 반응
[반응식 3]
Figure pat00011
상기 2단계의 산화반응은 1~6N 염산(HCl)을 사용하는 것으로, 우선 1단계 반응후 제1중간생성물인 FA-TPP을 용매 THF을 이용하여 0~20℃ 냉각시킨다. 이후 1~6N HCl 을 천천히 투입하고 내부온도 15~40℃까지 천천히 승온시킨다. 반응이 완료될때까지 2시간~24시간 교반한 후 10~25℃ 냉각한 후 여과한다. THF으로 세척한 후 건조하여 목적물인 제2중간생성물인 플루오르아데닌 하이드로클로라이드(2-flouroadenine Hydrochloride, 2-FA HCl)을 얻을 수 있다.
마지막으로 3단계 반응을 살펴보면 하기 반응식 4와 같다.
4. 3단계 반응
[반응식 4]
Figure pat00012
상기 3단계의 중화반응은 염상태인 2-FA HCl의 HCl를 제거하기 위한 것으로 상기 염기는 NaOH 또는 NH4OH를 사용하는 방법이 있다.
먼저 염기로 NaOH를 사용하는 방법으로 2-FA HCl를 정제수에 투입후 0~5℃ 냉각한다. 이후 1~6N NaOH을 이용하여 pH 12~13 조건에서 완전히 용해시킨다. 이후 메틸렌클로라이드(MC)로 수회 세척한다. 이후 0~5℃에서 1~6N HCl을 사용하여 pH 6~9을 유지하면서 다시 여과시킨다. 마지막으로 정제수으로 세척한 후 15~48시간 건조시켜 최종 생성물인 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 얻을 수 있다.
또한 염기로 NH4OH를 사용하는 다른 방법으로, 2-FA HCl를 냉각된 NH4OH 수용액에 투입한다. 이후 10~15℃ 유지하며 0.5~2시간 교반 후 여과시킨다. 정제수 로 1차 세척 후 10℃ 이하로 냉각된 THF로 2차로 세척한다. 마지막으로 40~60℃에서 15~48시간 건조시켜 최종 생성물인 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 얻을 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리 범위가 이들 실시예에 반드시 한정되는 것으로 해석되어 져서는 아니된다.
1. 제1단계 반응( 아마이드화 반응 및 정제단계) : CFP → FA- TPP
(1) 실시예 1
1) 6-chloro-2-fluoropurine(CFP)(26g)에 5℃ 냉각된 N,N-dimethtylacetamide(DMAc) 15v/w(390mL)를 투입하여 용해한다.
2) NaN3(9.8g,1.0eq), Triphenylphosphine(59.3g, 1.5eq)을 투입하여 교반한다. 10시간 교반하여 반응을 완료한다.
3) 반응완료 후 여과한다. 5℃로 냉각된 DMAc (130mL, 5v/w)로 1차 세척 후 Methyl tert butyl ether (MTBE) (260mL, 10v/w)으로 2차 세척한다.
4) 10시간 50℃ 건조한다.
5) 건조된 crude FA-TPP(72g)을 0~10도 냉각된 1N NaOH (aq.) (360mL, 14v/w), THF (360mL, 5v/w) co-solvent에 투입하여 모두 용해한다.
6) 5℃를 유지하며 3N HCl (78mL, 2.5v/w~3.5v/w)을 투입하여 결정을 생성시킨 후 1시간 교반한다.
7) 3N HCl(aq.)를 사용하여 pH 6~8을 맞춘후 1시간 교반한 후 여과한다.
8) 정제수와 50℃로 냉각된 THF로 세척한다.
9) 10시간 80℃ 건조를 진행 하여 약 55g(88%)의 목적물을 얻었다.
<분석자료>
1) NMR 8.26(s, 1H), 7.91-7.86(m, 6H), 7.70-7.67(m, 4H), 7.62-7.58(m, 6H) (도1참조)
2) HPLC 순도 98.3% (도4참조)
(2) 실시예 2
1) 6-chloro-2-fluoropurine(CFP)(26g)에 5℃로 냉각된 N,N-dimethylacetamide(DMAc) 15v/w(390mL)를 투입하여 용해한다.
2) NaN3(9.4g,1.0eq), Triphenylphosphine(59.3g, 1.5eq)을 투입하여 교반한다. 10시간 교반하여 반응을 완료한다.
3) 반응완료 후 여과한다. 5℃로 냉각된 DMAc (130mL, 5v/w)로 1차 세척 후 Methyl tert butyl ether (MTBE) (260mL, 10v/w)으로 2차 세척한다.
4) 얻은 crude FA-TPP (72g)을 실온의 정제수 (260mL, 10v/w)에 투입하여 10시간 교반 한 후 여과한다.
5) 여과된 wet cake을 회수 하여 DMAc (260mL, 10v/w)에 투입한다. 환류 6시간 진행 후 5℃로 천천히 냉각한다. 냉각 완료 후 2시간 교반 한 후 여과한다.
6) 5℃로 냉각된 DMAc 5/w으로 세척한다.
7) 10시간 50℃ 건조를 진행 하여 약 53g(85%)의 목적물을 얻었다.
<분석자료>
1)NMR 13.17(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.91-7.86(m, 6H), 7.70-7.67(m, 4H), 7.62-7.58(m, 6H)
2)HPLC 순도 98.7%
2. 제2단계 반응(산화 반응) : FA- TPP → 2-FA HCl
(3) 실시예 3
1) FA-TPP(90g)을 THF(1260mL, 14v/w)에 투입 후 10℃ 냉각한다.
2) 5N HCl (65.3mL, 1.5eq )을 천천히 투입한다.
3) 내부온도 25~35℃ 까지 천천히 승온한다.
4) 반응이 완료될때까지 1~ 10시간 교반한다.
5) 상온에서 냉각한 후 여과한다. THF (450mL, 5v/w)으로 세척한다.
6) 50℃ 건조하여 목적물 34g(83%)를 얻었다.
<분석자료>
NMR 8.84(s, 1H), 8.22(s, 2H) (도2참조)
HPLC 순도 98.8% (도5참조)
3. 제3단계 반응(중화 반응) : 2 -FA HCl → 2-FA
(4) 실시예 4 : NaOH 방법
1) 2-FA HCl (24g)을 정제수 240mL에 투입후 0~10℃ 냉각한다.
2) 1N NaOH pH 12~13을 맞추어 모두 용해한다.
3) 메틸렌클로라이드 240mL로 2회 세척한다.
4) 0~10℃ 에서 1N HCl을 사용하여 pH 6~7를 맞춘다.
5) 여과 한다. 정제수 (120mL, 5v/w)으로 세척한다.
6) 건조 후 목적물 12g(62%)를 얻었다.
<분석자료>
NMR 12.93(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.72(s, 2H) (도3참조)
HPLC 순도 : 99.8% (도6참조)
(5) 실시예 5 :NH 4 OH 방법
1) 2-FA HCl (12g)을 10~15℃ 로 냉각된 NH4OH (120mL, 10v/w)에 투입한다.
2) 10~15℃ 유지하며 1시간 교반한다.
3) 여과한다. 정제수 (48mL, 4v/w)으로 1차 세척 후 5℃ 로 냉각된 THF (24mL, 2v/w)으로 세척한다.
4) 건조하여 목적물 약 8g(84%)를 얻었다.
<분석자료>
NMR 12.85(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.69(s, 2H)
HPLC 순도 : 99.6%
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims (8)

  1. 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine)을 제조방법에 있어서,
    하기 [화학식 1]의 6-클로로-2-플루오르퓨린(6-chloro-2-fluoropurine, CFP) 화합물을 아마이드화반응시켜 하기 [화학식 2]의 (N-(2-플루오르퓨린-6-닐)트리페닐포스핀 아마이드 (N-(2-fluoropurin-6-yl)triphenylphosphine amide, FA-TPP) 제1중간생성물을 합성하는 제1단계;
    상기 제1중간생성물을 산화반응시켜 하기 [화학식 3]의 2-플루오르아데닌 하이드로클로라이드(2-flouroadenine Hydrochloride, 2-FA HCl) 제2중간생성물을 합성하는 제2단계; 및
    상기 제2중간생성물을 중화반응시켜 하기 [화학식 4]의 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine, 2-FA)을 합성하는 제3단계로 구성되는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.

    [화학식 1]
    Figure pat00013

    [화학식 2]
    Figure pat00014

    [화학식 3]
    Figure pat00015

    [화학식 4]
    Figure pat00016

  2. 제1항에 있어서,
    상기 1단계의 아마이드화 반응은 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 또는 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)용매에서 아자이드화물 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 반응하는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 아마이드화 반응은 정제단계가 포함되되,
    (a) 상기 정제단계는 아마이드화 반응 후 여과된 생성물을 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 및 후 메틸터트부틸에테르(Methyl Tertiary Butyl Ether,MTBE)를 차례로 세척하는 단계;
    (b) 상기 세척 후 0~10℃의 NaOH, MeOH, EtOH 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것과 THF,IPA, DMAc, DMF, DMA, Acetone, DMSO 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것의 혼합용매로 용해시키는 단계;
    (c) 상기 용해 후 0~10℃의 산을 추가하여 pH 5~8 조건에서 교반 후 재결정시키는 단계;
    (d) 상기 재결정 생성물을 여과 후 0~10℃의 정제수 및 THF, MeOH, EtOH , IPA, DMAc, DMF, DMA, Acetone, DMSO 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 세척하는 단계; 및
    (e) 건조단계로 구성되는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 (a)단계 및 (b)단계 사이에 건조단계를 추가할 수 있는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 아마이드화 반응은 정제단계가 포함되되,
    (a) 상기 정제단계는 아마이드화 반응 후 여과된 생성물을 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc)) 및 메틸터트부틸에테르(Methyl Tertiary Butyl Ether,MTBE)를 차례로 세척하는 단계;
    (b) 상기 세척 후 20~25℃의 정제수로 1~24시간 교반 후 여과하는 단계;
    (c) 상기 여과 후 생성물에 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc))를 추가하여 0~15℃로 냉각, 교반 및 여과하는 단계;
    (d) 상기(c)단계 후 0~10℃의 다이메틸아세트아마이드(Dimethylacetamide(DMAc))로 세척하는 단계; 및
    (e) 건조단계로 구성되는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 2단계의 산화반응은 1~6N 염산(HCl)을 사용하는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 중화반응은 염기와 반응시켜 염화수소(Hydrochloride)를 제거시키는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 염기는 NaOH 또는 NH4OH를 사용하는 것에 특징이 있는 2-플루오로아데닌(2-Fluoroadenine) 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112661758A (zh) * 2020-12-29 2021-04-16 天津全和诚科技有限责任公司 一种氟达拉滨抗肿瘤药物中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130989A (zh) * 2015-09-25 2015-12-09 新乡学院 一种2-氟腺嘌呤合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130989A (zh) * 2015-09-25 2015-12-09 新乡学院 一种2-氟腺嘌呤合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112661758A (zh) * 2020-12-29 2021-04-16 天津全和诚科技有限责任公司 一种氟达拉滨抗肿瘤药物中间体的制备方法

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