KR20180105591A - 진세노사이드 화합물 k를 이용한 지방성 간질환 개선용 조성물 - Google Patents
진세노사이드 화합물 k를 이용한 지방성 간질환 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서 CK는 간세포에서 항산화 활성을 나타내었으며 지방간 동물 모델의 간조직에서 총콜레스테롤 및 중성지방 함량 감소 효과를 나타내었다. 또한 동물 모델의 혈청에서 ALT 농도를 감소시켰다. 이에 따라 본 발명은 CK를 주성분으로한 지방성 간질환 개선용 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 진세노사이드 화합물 K(CK)를 이용한 지방성 간질환 개선용 조성물에 관한 것이다.
비알콜성지방간염(NASH)의 전단계인 비알콜성지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 지방이 간 조직에 침착하여 병변을 일으키는 질환으로서 현대 문명사회에서는 비만인에서 흔히 나타난다. 이 질환은 지방간염(steatoheptitis)에 이어서 간경변(liver cirrhosis) 또는 간암으로 진행된다.
NASH는 간조직에서 지방축적과 함께 염증까지 보이는 증상이다. NAFLD는 초음파에 의한 간조직의 밀도차이로 쉽게 진단할 수 있다. 그러나 초음파로는 NAFLD와 NASH를 구별할 수 없다. 그래서 NAFLD와 NASH의 감별 진단은 간 생검으로 확인된다. 따라서 NAFLD 환자들 중에는 NASH 환자도 포함될 수 있다. NAFLD/NASH 환자들은 대부분 자각증상이 거의 없지만 일부는 피로감 또는 몸의 불편함을 호소하기도 한다. 따라서 이 환자들은 대개 일상적인 간기능검사에서 발견된다.
NAFLD 발병원인으로 성인에서는 인슐린저항성(초기당뇨병증상), 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 담석증과 관련이 있음이 보고되었고 어린이나 사춘기 청소년에서는 대조군에 비해 인슐린 저항성, 체질량지수 높음(비만전단계), IGF-1 낮음, 요산 높음과 관련 있음이 보고되었다.
NASH와 알콜성지방간염(ASH)의 임상증상은 동일하지만 ASH는 초기에 알콜 섭취를 중단하면 회복되는 점이 NASH와 다르다. 그러나 AHS가 어느 정도 진행되면 알콜 섭취를 중단하더라도 변화가 없다. 따라서 ASH는 하루에 알콜 20g이상 섭취하는 것을 기준으로 NASH와 구별된다.
NASH/ASH를 일으키는 요인들은 아무 연관성이 없이 다양한 것으로 보이지만 이러한 요인들은 한 가지 기전 즉 활성산소 유발로 설명된다.
22개국의 850만여명을 대상으로 한 86건의 NAFLD 문헌을 메타분석한 결과에 따르면 NAFLD의 유병률은 25.24%로 나타났다. 대주가(heavy drinker)의 15~20%는 ASH증상을 보인다.
NASH/ASH를 일으키는 요인들은 아무 연관성이 없이 다양한 것으로 보인다. 그러나 유럽속담 “모든 길은 로마로 통한다.”와 같이 이러한 요인들도 한 가지 기전 즉 활성산소 유발로 설명할 수 있다.
한편 인삼은 중국, 한국, 일본 등의 동아시아 국가에서 약 2천년 전부터 약재나 건강 증진의 보약제로 폭넓게 사용되어 왔는데, 이러한 인삼의 주요 활성 성분은 사포닌(ginsenoside)으로 알려져 있다. 샤포닌은 트리테르페노이드 계열의 담마란(dammarane) 골격에 포도당, 아라비노오스, 자일로오스, 람노오스 등의 당 분자가 2~4개 결합하고 있는 중성 배당체 화합물이다.
일반적으로 자연계에 존재하는 많은 배당체 화합물들은 그 자체보다는 당이 분해되어 비당체가 되었을 때 생리활성이 증가되는 경향을 나타낸다(Med. Pharm. Soc. 1992, 9:1-13). 인삼 사포닌의 경우도 당이 3개 이상 결합된 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rd, 및 Re보다 일부의 당이 가수분해되어 생성된 진세노사이드 Rg3, Rh1, Rh2, F2, 화합물 Y 및 화합물 K 등이 생체 내로의 흡수나 생리활성 등의 면에서 훨씬 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(Ginseng Res. 2003, 27:129-134).
특히 화합물 K(이하 "CK")의 경우 사포닌이 대장내 활성화 세균에 의해서 당분자 하나만 남아있는 상태의 화합물인데, 이것은 장에서 전량 흡수된다. 그런데 식약처 자료에 따르면 한국인 25%는 대장내 활성화 세균이 거의 없다. 따라서 대부분의 천연사포닌은 대변으로 배설된다. 그러나 나머지 75%에서도 활성화 세균이 있다 하더라도 그 양이 크게 다르기 때문에 그 양이 많지 않은 사람들에서는 천연사포닌은 일부만 CK로 전환되어 흡수되고 나머지는 대변으로 배설된다. 그러나 천연사포닌을 미리 발효하여 CK로 전환하고 이를 복용하면 CK는 대장내 활성화 세균 상태와 무관하게 모든 사람에게 전량 흡수될 수 있다.
본 발명은 CK가 강력한 지방성 간질환 개선 활성을 보임을 확인함으로써 완성된 것이다.
본 발명의 목적은 CK를 이용한 지방성 간질환 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 간암세포주에서 우수한 항산화 효과를 나타내었을 뿐 아니라 고지방-콜레스테롤 식이 지방간 동물모델에서 간조직 지방세포 크기 감소 및 간조직의 총콜레스테롤과 중성지방 함량 감소 효과를 나타내었으며 또한 지방간 및 지방간염 혈청에서 증가하는 ALT 수치 감소 효과를 나타내는 것을 확인하여 완성된 것이다.
본 발명의 지방성 간질환 개선용 조성물은 전술한 바에 기초하여 제공되는 것으로 CK를 유효성분으로 포함함을 특징으로 한다.
본 명세서에서, "지방성 간질환"은 알콜성지방간, 비알콜성지방간, 알콜성지방간염과 비알콜성지방간염을 모두 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또 본 명세서에서, "개선"은 증상의 예방, 치료 및 경감을 포함하는 의미이다.
본 발명의 조성물에서 그 유효성분은 지방간 또는 지방간염 개선 효과 등을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.0001 중량 % 내지 15 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 지방간염 개선 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 CK 이외에 표고버섯 균사체 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서의 표고버섯(Lentinus edodes) 균사체(mycelium) 추출물이란 추출대상인 표고버섯의 균사체를 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물, 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출 용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방법을 적용할 수 있다. 분획된 추출물의 경우 추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 조추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 열수추출 방법이 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 지방성 간질환 개선을 위한 CK 및 표고버섯 균사체 추출물의 혼합물은 아래의 실험예에서 확인되는 바와 같이 7:3의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 유효성분 이외에, 지방간 또는 지방간염 개선 효과 등의 상승·보강을 위하여 또는 간 손상 개선 효과, 숙쉬 해소 효과, 체지방 감소, 혈중 콜레스테롤 개선 활성, 혈중 중성지방 개선 활성 등 유사 활성의 부가를 통한 복용이나 섭취의 편리성을 위하여, 당업계에서 이미 안전성이 검증되고 해당 활성이 확인된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 화합물 또는 추출물에는 각국 약전(한국에서는 "대한민국약전"), 각국 건강기능식품공전(한국에서는 식약처 고시인 "건강기능식품 기준 및 규격"임), 등의 공정서에 실려 있는 화합물 또는 추출물, 의약품의 제조·판매를 규율하는 각국의 법률(한국에서는 "약사법"임)에 따라 품목 허가를 받은 화합물 또는 추출물, 건강기능식품의 제조·판매를 규율하는 각국 법률(한국에서는 "건강기능식품에관한법률"임)에 따라 개별적으로 기능성을 인정받은 화합물 또는 추출물 등이 포함된다. 예컨대 한국 건강기능식품공전 또는 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따른 개별 인정 원료로서, 알코올성 간 손상 보호 활성을 가진 유산균 발효 다시마 추출물, 헛개나무 과병 추출물 등이나, 간 건강 기능성을 가진 도라지 추출물, 밀크씨슬 추출물, 발효 울금, 복분자 추출물 등이나, 체지방 감소 기능성을 가진 가르시니아 캄보지아 껍질 추출물, 공액 리놀렌산(유리지방산), 공액리놀렌산(트리글리세라이드), 녹차 추출물, 키토산, 그린마떼 추출물, 그린커피빈 추출물, 깻잎 추출물, 대두 배아 추출물 등의 복합물, 돌외잎 주정 추출 분말, 락토페린(우유 정제 단백질), 레몬 밤 추출물 혼합 분말, 마테 열수 추출물 또는 미역 등의 복합 추출물(잔티젠) 등이나, 혈중 콜레스테롤 개선 기능성을 가진 녹차 추출물 또는 스피루리나, 대나무 잎 추출물, 보리 베타글루칸 추출물, 보이차 추출물, 식물 스타놀에스테르, 감태주정추출물, 아마인, 알로에 복합 추출물 또는 알로에 추출물 등이나, 혈중 중성지방 개선 기능성을 가진 DHA 농축 유지, 난소화성 말토덱스트린, 대나무 잎 추출물, 식물성 유지 디글리세라이드, 정제 오징어유, 글로빈 가수분해물 또는 정어리 정제어유, 혈행 개선 기능성을 가진 은행잎 추출물, 나토균 배양 분말, 나토 배양물, 메론 추출물 또는 카카오 분말 또는 홍삼 추출물 등이 그러한 화합물 또는 추출물에 해당할 것이다.
이러한 화합물 또는 추출물은 본 발명의 조성물에 그 유효성분과 함께 하나 이상 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 구체적인 양태에 있어서 식품 조성물로서 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류(乳類), 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따른 건강기능식품이거나, 한국 "식품위생법"의 식품공전(식약처 고시 "식품의 기준 및 규격"임)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 "식품위생법"임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 "식품첨가물 기준 및 규격")에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것 모두 본 발명의 식품 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위한 용도로 사용되는 것으로, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다. 점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충·보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 법률에 따른 식품공전이나 식품첨가물공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 투여 경로는 국소 경로, 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로일 수 있으며, 두 가지 이상의 경로를 조합하여 사용할 수도 있다. 두 가지 이상 경로의 조합의 예는 투여 경로에 따른 두 가지 이상의 제형의 약물이 조합된 경우로서 예컨대 1차로 어느 한 약물은 정맥 내 경로로 투여하고 2차로 다른 약물은 국소 경로로 투여하는 경우이다.
약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 "대한민국약전"을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유, 에탄올, 그리세롤 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 희석제 등을 포함시킬 수 있다. 적절한 결합제로서는 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페리스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 글루코스, 옥수수 감미제, 소듐 알지네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있고, 윤활제로서는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 초산나트륨, 염화나트륨, 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 그것의 마그네슘염과 칼슘염, 폴리데틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 붕해제로서는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가(agar), 벤토나이트, 잔탄 검, 전분, 알긴산 또는 그것의 소듐 염 등을 들 수 있다. 또 희석제로서는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 소비톨, 셀룰로스, 글라이신 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 수성 등장 용액 또는 현탁액을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 담체로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 CK를 이용한 비알콜성 지방간 개선용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품 또는 약품으로 제품화될 수 있다.
도 1은 CK 및 CK와 표고버섯 균사체 추출물 혼합물의 항산화 활성(간세포 세포 생존율)을 보여주는 결과이다.
이하 본 발명을 실시예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 시료 준비
진세노사이드 화합물 K(CK)는 인삼을 미생물로 발효하여 자체 제조한 것을 분말화하여 실험에 사용하였다.
표고버섯 균사체는 시중에서 구입하였으며, 원심분리를 통하여 농축한 후 동결건조한 것을 시료로 사용하였다. 균사체에 5배 분량의 증류수를 가한 후 85℃에서 3시간 동안 반복 추출하였으며 여과지를 이용하여 불순물을 제거하였다. 이후 감압농축하여 표고버섯 균사체 추출물 분말을 획득하였다.
상기 획득한 CK와 표고버섯 균사체 추출물을 아래의 [표 1]에 나타낸 중량비로 혼합하여 실험에 사용하였다.
| 시료 | CK | 표고버섯 균사체 추출물 |
| 제조예 1 | 10 | - |
| 제조예 2 | 7 | 3 |
| 제조예 3 | 5 | 5 |
| 제조예 4 | 3 | 7 |
| 제조예 5 | - | 10 |
<실험예> 지방간 개선 활성 확인
<실험예 1>
in vitro
항산화 활성
활성산소를 유발하는 tert-butyl hydroperoxide (t-BHP)를 이용하여 상기 실시예의 시료의 간세포 항산화 활성을 측정하였다.
사람 간암세포주인 HepG2를 96웰 플레이트에서 confluent하게 배양한 후, 상기 실시예의 제조예 1 내지 제조예 5의 시료를 100ng/ml의 농도로 1시간 동안 처리하였다. 그 후 활성산소를 유발하는 tert-butyl hydroperoxide (t-BHP)를 200uM의 농도로 첨가하였으며 3시간 동안 배양한 후에 MTT assay kit(#10008883; Cayman, USA)를 이용하여 세포생존율을 측정하였다[도 1].
[도 1]에서 확인되는 바와 같이, t-BHP를 처리하여 활성산소가 유발된 경우 약 70%까지 생존률이 감소되었으나 여기에 제조예 1의 CK 단독군이 첨가된 경우 약 90% 까지 생존률 회복 효과가 확인되었다. 또한 CK와 표고버섯 균사체가 7:3의 비율로 혼합된 군(제조예 2)에서 약 95% 까지 생존률 회복 효과가 확인되어, 두 성분의 혼합으로 인한 상승효과가 높게 나타난 것을 알 수 있다. 한편 표고버섯 균사체만 처리한 군(제조예 5)에서는 해당 농도에서 생존률 회복효과가 그리 크게 나타나지 않았다.
<실험예 2>
in vivo
비알코올성 지방간 개선 활성
5주령의 수컷 흰쥐(SD rat)을 코아텍(한국)에서 실험수행 일주일 전 구입하였으며, 온도 24±2°C, 습도 55-60 % 및 자율급여(물 및 사료) 조건에서 사육하였다. 일주일 후 고지방-콜레스테롤식이(HFCD)를 6주간 급여하여 지방간 모델을 구축하였다. 지방간 모델 흰쥐는 일반급여 흰쥐에 비하여 체중은 19-30% 증가되었으며, 간 중성지방 함량은 약 1.5배, 콜레스테롤은 약 2배 높은 축적률을 나타내었다. 지방간 모델 흰쥐를 구축하며 6주간 상기 실시예의 제조예 1 내지 제조예 5의 시료를 1mg/kg의 농도로 함께 급여하였으며 각 그룹당 5마리의 지방간 모델 흰쥐를 사용하였다. 양성대조군으로는 상기 실시예의 시료를 투여하지 않은 지방간 모델 흰쥐를 사용하였으며 음성대조군으로는 시료를 투여하지 않은 일반 흰쥐를 사용하였다.
상기 실시예의 제조예 1 내지 5를 1mg/kg의 농도로 경구 투여하였으며 각 그룹당 5마리씩 사용하였다. 이때 대조군으로는 상기 실시예의 시료를 투여하지 않은 흰쥐를 사용하였다. 한시간 후 에탄올(50%, v/v)을 3g/kg으로 경구 투여하였으며 대조군으로는 상기 실시예의 시료를 투여하지 않은 에탄올 투여군을 이용하였다.
<실험예 2-1> 간조직 지방세포 변화 확인
6주간 시료와 고지방-콜레스테롤 식이 사육이 종료된 흰쥐를 대상으로 간 조직의 지방세포 크기 및 세포수 변화를 확인하였다.
CO2를 이용하여 흰쥐를 안락사 시킨 후 간을 적출하였으며 10% 포르말린 용액에 놓어 24시간 이상 고정시켰다. 흐르는 물로 충분히 수세하고 에탄올을 이용하여 탈수시킨 후 투명 - 파라핀침투 - 포매의 조직처리과정을 거쳐 5 um의 조직절편 슬라이드를 제작하였다. 슬라이드를 헤마톡실린 & 에오신(hematoxylin and eosin; Sigma-Aldrich, MO)으로 염색하였으며 광학현미경으로 관찰한 결과를 아래의 [표 2]에 나타내었다.
| 시료 | 지방세포 크기(um) |
| 양성대조군 | 78.43±0.12 |
| 제조예 1 | 34.12±0.13 |
| 제조예 2 | 31.87±0.77 |
| 제조예 3 | 45.21±0.91 |
| 제조예 4 | 53.33±0.35 |
| 제조예 5 | 69.47±0.15 |
상기 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물을 사용하는 경우 지방간 모델쥐에서 지방세포 크기가 감소하는 경향이 보여졌다. 특히 제조예 1(CK 단독) 및 제조예 2(CK 및 표고버섯 균사체 추출물의 7:3 혼합물) 의 결과가 우수하게 나타났다.
<실험예 2-2> 간지질 농도
6주간 시료와 고지방-콜레스테롤 식이 사육이 종료된 흰쥐를 대상으로 간 지질(총 콜레스테롤 및 중성지방)의 농도 변화를 확인하였다. CO2를 이용하여 흰쥐를 안락사 시킨 후 간을 적출하였으며 바로 실험에 사용하지 않는 경우에는 - 70℃의 냉동고에 샘플을 보관하였다.
총콜레스테롤 함량 측정을 위하여 10mg의 간조직에 클로로포름, 이소프로파놀 및 NP-40이 혼합된 용액을 첨가하고 균질화하여 실험에 이용하였다. 이후 총 콜레스테롤 및 콜레스테릴 에스테르 함량 어세이 키트(K603-100; Biovision, USA)를 이용하여 제조사의 방법에 따라 실험을 수행하였으며 570nm 파장에서 결과를 분석하였다.
중성지방 함량 측정을 위하여 50mg의 간조직을 5% NP-40가 첨가된 증류수에서 균질화 한 후 실험에 이용하였다. 이후 중성지방 함량 어세이 키트(K622-100; Biovision, USA)를 이용하여 제조사의 방법에 따라 570nm 파장에서 결과를 분석하였다.
총콜레스테롤 및 중성지방 함량 측정 결과는 하기의 [표 3]에 나타내었다.
| 시료 | 총콜레스테롤(ug/mg) | 중성지방(ug/mg) |
| 음성대조군 | 3.94±0.43 | 56.21±0.33 |
| 양성대조군 | 7.42±0.12 | 85.46±0.93 |
| 제조예 1 | 4.05±0.88 | 69.81±0.69 |
| 제조예 2 | 4.24±0.37 | 69.23±0.44 |
| 제조예 3 | 5.99±0.32 | 75.99±0.17 |
| 제조예 4 | 7.08±0.50 | 80.79±0.36 |
| 제조예 5 | 7.23±0.32 | 82.15±0.27 |
상기 결과에서 나타나는 바와 같이, 제조예 1(CK 단독) 및 제조예 2(CK 및 표고버섯 균사체 추출물의 7:3 혼합물)을 같이 투여한 경우 간의 총콜레스테롤 수치 및 중성지방 수치가 확연하게 감소한 것으로 나타났다.
<실험예 2-3> ALT 효소 활성
혈청 중의 ATL(Alanine aminotransferase) 효소는 간세포가 파괴되는 경우 혈액으로 유출되기 때문에 간 손상 지표로 사용된다. 비알코올성 지방간은 결국 간에 손상을 주어 간염, 간경화, 간암으로 진행될 수 있으며 지방간 환자 및 지방간염 환자에서 ALT 수치 증가가 일반적으로 관찰된다. 이에 따라 상기 6주간 시료와 고지방-콜레스테롤 식이 사육이 종료된 흰쥐를 대상으로 ALT 효소 활성을 측정하였다. 사육이 종료된 후 CO2를 이용하여 흰쥐를 안락사 시킨 후 심장에서 채혈하여 원심분리 후 혈청을 실험에 사용하였다.
ATL 효소 활성 측정을 위하여 Abcam(ab105134,USA)의 키트를 사용하였다. 제조사의 사용 방법에 따라 실험을 수행하였으며 570nm 파장에서 결과를 분석하여 하기의 [표 4]에 나타내었다.
| 시료 | ALT(U/L) |
| 음성대조군 | 19.17±0.33 |
| 양성대조군 | 48.22±0.52 |
| 제조예 1 | 27.16±0.02 |
| 제조예 2 | 24.09±0.73 |
| 제조예 3 | 31.93±0.25 |
| 제조예 4 | 37.54±0.81 |
| 제조예 5 | 47.10±0.32 |
혈청의 ALT 활성 측정 결과, 제조예 1 내지 제조예 5의 모든 시료 처리군에서 활성 감소가 확인되었다. 이 중에서도 제조예 2(CK 및 표고버섯 균사체 추출물의 7:3 혼합물)의 시료를 첨가한 경우 매우 우수한 간 독성 저해 효과가 나타난 것을 알 수 있으며 제조예 1의 결과도 우수하게 나타났다.
Claims (6)
- 진세노사이드 화합물 K를 유효성분으로 포함하는 지방성 간질환 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 지방성 간질환은 비알콜성지방간, 알콜성지방간, 비알콜성지방간염 또는 알콜성지방간염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 표고버섯 균사체 추출물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 지방성 간질환 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 진세노사이드 화합물 K과 표고버섯 균사체 추출물이 7:3의 중량비로 혼합된 것임을 특징으로 하는 지방성 간질환 개선용 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 지방성 간질환 개선용 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 약품 조성물인 것을 특징으로 하는 지방성 간질환 개선용 조성물.
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