KR20180101491A - 락토바실러스 플란타룸의 신규한 프로바이오틱 박테리아 균주 및 조성물 그리고 염증 치료에 있어서 이들의 용도 - Google Patents
락토바실러스 플란타룸의 신규한 프로바이오틱 박테리아 균주 및 조성물 그리고 염증 치료에 있어서 이들의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180101491A KR20180101491A KR1020187022928A KR20187022928A KR20180101491A KR 20180101491 A KR20180101491 A KR 20180101491A KR 1020187022928 A KR1020187022928 A KR 1020187022928A KR 20187022928 A KR20187022928 A KR 20187022928A KR 20180101491 A KR20180101491 A KR 20180101491A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- lactobacillus
- microorganisms
- cfu
- total amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 title claims abstract description 7
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 title claims abstract description 7
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 title description 33
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 title description 33
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 title description 23
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 claims abstract description 23
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 23
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 14
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 14
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 14
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 11
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 10
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 10
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims description 8
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims description 6
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 6
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims description 5
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 3
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 241000628997 Flos Species 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 13
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 13
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 for example Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000186605 Lactobacillus paracasei Species 0.000 description 4
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 3
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 3
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 3
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 description 3
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 3
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 3
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 3
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241001134770 Bifidobacterium animalis Species 0.000 description 2
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 description 2
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 2
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000199885 Lactobacillus bulgaricus Species 0.000 description 2
- 235000013960 Lactobacillus bulgaricus Nutrition 0.000 description 2
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 2
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 description 2
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 2
- 229940118852 bifidobacterium animalis Drugs 0.000 description 2
- 229940002008 bifidobacterium bifidum Drugs 0.000 description 2
- 229940009289 bifidobacterium lactis Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940004208 lactobacillus bulgaricus Drugs 0.000 description 2
- 229940001882 lactobacillus reuteri Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical class CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZAUFNYMZVOFV-UHFFFAOYSA-J 2-[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphastannetan-2-yl)oxy]-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphastannetane 2-oxide Chemical compound [Sn+2].[Sn+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O GEZAUFNYMZVOFV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-cyclohexylpropanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1CCCCC1 XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000168525 Croton tiglium Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- UJNOLBSYLSYIBM-WISYIIOYSA-N [(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)[C@@H](C)O UJNOLBSYLSYIBM-WISYIIOYSA-N 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010065 bacterial adhesion Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Chemical class 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydroxide phosphate Chemical compound [OH-].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N ethenyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC=C AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007413 intestinal health Effects 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940012969 lactobacillus fermentum Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000024241 parasitism Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229960000414 sodium fluoride Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004711 sodium monofluorophosphate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L stannous fluoride Chemical compound F[Sn]F ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002799 stannous fluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007725 thermal activation Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K tris(lactato)aluminium Chemical compound CC(O)C(=O)O[Al](OC(=O)C(C)O)OC(=O)C(C)O VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 description 1
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/99—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from microorganisms other than algae or fungi, e.g. protozoa or bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
- C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
- C12N11/04—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier entrapped within the carrier, e.g. gel or hollow fibres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract
- A23V2200/3204—Probiotics, living bacteria to be ingested for action in the digestive tract
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
-
- C12R1/25—
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
- C12R2001/25—Lactobacillus plantarum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Birds (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 박테리아 균주인 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) Gos 42(DSM 32131), 단리된 제제 및 이의 조성물; 및 약제에서의, 특히 염증의 치료 및/또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 박테리아 균주인 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) Gos 42(DSM 32131) 및 프로바이오틱(probiotic)으로 사용하기 위한 이의 조성물에 관한 것이다. 신규한 균주는 의학, 특히 염증의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 신규한 균주 및 이의 조성물은 구강 내 염증의 치료 및/또는 예방에, 바람직하게는 치은염 및/또는 치주염의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다.
특히, 신규한 균주 및 이의 조성물은 인터류킨 1(IL-1), 인터류킨 6(IL-6), 인터류킨 8(IL-8), 종양 괴사 인자(TNF), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 이소프로스탄, 매트릭스 메탈로펩티다아제 9(MMP9) 및 NF-κB로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증 인자의 방출을 감소 또는 억제하기 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 신규한 균주는 프로바이오틱, 즉 특정 미세환경에서 성장할 때, 예를 들어, 동일한 미세환경 내에서 다른 유기체의 성장을 억제하거나 방지함으로써 이익을 주는 미생물이다. 프로바이오틱 미생물의 예는 적어도 일시적으로 위장관을 군집화하여 병원성 유기체를 대체하거나 파괴할 수 있을 뿐만 아니라 숙주에게 다른 이점을 제공하는 락토바실러스를 포함한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "프로바이오틱"은 일시적 또는 내인성 플로라(flora)의 적어도 일부를 형성하여 숙주 유기체에 유익한 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 미생물을 지칭한다. 프로바이오틱스는 당업자에 의해 일반적으로 임상적으로 안전하다고(즉, 비병원성인 것으로) 알려져있다. 예로서, 임의의 특정 메카니즘을 제한하지 않고, 본 발명의 산-생성 박테리아의 예방 및/또는 치료 효과는 부분적으로: (i) 우수한 군집화 능력; (ii) 바람직하지 않은 미생물의 기생; (iii) 산(예를 들어, 젖산, 아세트산 및 다른 산성 화합물) 및/또는 항균 활성을 갖는 다른 세포외 생성물의 생산; 및 (iv) 이들의 다양한 조합으로 인한 병원균의 성장의 경쟁적 억제로부터 유래한다. 본 발명의 산-생성 박테리아의 상기 생성물 및 활성은 상승적으로 작용하여 본원에 개시된 유익한 프로바이오틱 효과를 생성함을 주목해야 한다.
박테리아 균주의 정제된 또는 단리된 제제는 제제가 특정 온도에서 제제의 복제를 간섭하기에 충분한 양의 다른 박테리아 종 또는 균주를 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 박테리아 균주의 정제된 또는 단리된 제제는 표준 방법, 예를 들면, 한계 희석 및 온도 선택시 도금을 사용하여 이루어진다.
잇몸의 염증 상태는 주로 치석의 형성에 의해 유발된다. 군집 박테리아는 타액 성분뿐만 아니라 음식 잔류물의 존재에 힘 입어 치아 표면에 생물막을 형성한다. 초기 단계에서 충분히 제거되지 않으면 치아 표면의 치석 막이 제거하기가 매우 어려운 치석이 침착된다. 치은 변연부에 증가된 수의 박테리아가 존재하면 치은염으로 알려진 치은의 염증을 유발한다. 민감한 개인에서 치은염은 치아를 잃을 수 있는 치주염으로 진행될 수 있다. 특히, 그람-음성 박테리아에 존재하는 리포폴리사카라이드(LPS)는 영향을 받은 조직에서 프로스타글란딘 E2(PEG2) 및 전-염증 매개체, 예컨대 인터류킨 및 TNF-α를 방출하는 LPS-자극 대식세포에 의해 비특이적 면역 반응을 유발할 수 있다. 전-염증성 매개체는 주변 조직의 세포외 기질을 파괴하는 상주하는 섬유아세포에서 추가로 PGE2와 매트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinases, MMPs)의 방출을 유도한다. 이것은 박테리아가 조직 깊숙이 침투하여 치핵 주머니가 형성되는 상피와 치근의 외층과 독립적인 염증 과정을 촉진시킨다. 치아를 지탱하는 치조골은 전진하는 박테리아보다 먼저 흡수되어 치아가 불안정해지며, 치료를 받지 않으면 잃어버리게 된다.
잇몸의 점진적인 파괴를 피하기 위해, 구강내 염증 반응을 조기에 억제하거나 이상적으로 예방할 필요가 있다.
여러 가지 다른 접근법들은 개선된 기계적 플라크 제거 방법에서 강력한 항-박테리아 특성을 가진 구강 관리 제품의 사용에 이르기까지 이 문제를 해결했다.
그러나 구강 내에 존재하는 모든 박테리아가 질병과 관련되어있는 것은 아니며, 많은 사람들이 구강 건강을 촉진한다. 그러므로 상주하는 박테리아를 비특이적으로 박멸하는 대신에, 입안 미생물의 건강한 구성 성분에 균형을 이루는 것이 바람직하다.
정상적인 경구 미생물군은 매우 복잡하며, 고세균류, 진균류, 원생동물 및 바이러스뿐만 아니라 700종 이상의 박테리아 종을 포함한다. 락토바실러스(lactobacilli)와 비피더스균(Bifidobacteria)과 같은 잇몸 공생 물질은 프로바이오틱스로서 투여될 때 일부 항-염증 특성을 포함하여 장 건강에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났다.
구강 내 박테리아의 프로바이오틱 작용은 일부 연구 대상이 되었지만, 사용된 종에 따라 결과가 크게 달라지며, 작용이 크게 관련이 없는 효과에 의존하기 때문에 효과적인 적용을 위한 적절한 매개변수는 확립하기가 어렵다.
프로바이오틱 작용, 질병-관련 종에 대한 일반적인 항균 효과, 치아의 표면에 박테리아의 부착의 감소 또는 예방뿐만 아니라 항-염증 효과는 문헌에서 논의되었다.
그러나, 특히 다른 염증성 매개체의 억제와 관련하여, 염증 메커니즘에 대한 특정 프로바이오틱 균주의 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 놀랍게도, 일반적으로 인정되는 프로바이오틱 박테리아의 일부 균주가 특정 투여량에서 전-염증 인자의 방출을 또한 증가시킬 수 있다는 것이 본 발명에 이르는 광범위한 연구에서 밝혀졌다. 따라서, 염증의 전-염증성 및 항-염증성 매개체에 바람직한 효과를 나타내는 신규한 균주에 대한 충족되지 않은 요구가 남아있다.
본 발명의 목적은 의학, 예컨대 구강 내에서와 같은 염증의 치료 및/또는 예방에, 특히 치은염 및/또는 치주염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 신규 박테리아 균주 및 그의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인터류킨 1(IL-1), 인터류킨 6(IL-6), 인터류킨 8(IL-8), 종양 괴사 인자(TNF), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 이소프로스탄, 매트릭스 메탈로펩티다아제 9(MMP9) 및 NF-κB와 같은 하나 이상의 염증 인자의 방출을 감소 또는 억제할 수 있는 신규 박테리아 균주 및 이의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 락토바실러스 플란타룸 균주 GOS 42를 제공함으로써 충족되었으며, Solvegatan 41, 22370 Lund, Sweden의 Probi AB에 의해, Leibniz Institute DSMZ-독일 생물자원센터(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures), Inhoffenstr. 7 B, D-38124 Braunschweig에, 2015년 9월 2일 부다페스트 조약의 요건에 따라 기탁되고, 기탁 등록 번호 DSM 32131 및 그 구성물을 수령하였다.
본 발명의 균주는 건강한 사람 지원자의 타액으로부터 분리되고, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 롱움(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 라프티(Lactobacillus LAFTI), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 페르멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 셀로비오서스(Lactobacillus cellobiosus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus) 및 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis)의 균주들을 포함하는 50개 이상의 후보 프로바이오틱 균주들 중에서 선택되었다.
광범위한 스크리닝에 의해, 본 발명에 따른 박테리아 균주는 특정 전-염증 인자의 방출에 대해 대부분 억제된 방식으로 독특한 조절 활성을 나타내지만 동시에, 다른 전-염증 인자의 방출을 개선하지 못하거나, 또는 거의 무시할 수 있을 정도로 개선하는 것으로 확인되었다. 본 발명은 이전까지 불가능했던, 구강 내에서 발생하는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 프로바이오틱 박테리아 균주의 최적화된 사용을 가능하게 한다.
위에서 설명한 바와 같이, 질병-관련 박테리아에 의한 구강 점막의 점유화 및 치태의 형성은 구강 내의 미생물 균형을 해로운 미생물 축적으로 유도할 수 있으며, 이는 또한 장내불균형(dysbiosis)이라고도 한다. 따라서, 본 발명에 따른 구강 내 염증 예방 및/또는 치료용 미생물은 치태 및 치태와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서의 용도를 포함하며, 입안 플로라의 균형을 건강한 상태로 맞추어 경구의 장내불균형을 피할 수 있는 이점이 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 미생물은 감작되거나 죽은 것이 바람직하고, 이상적으로는 70 내지 100℃의 온도에서 2 내지 8분 동안 배양함으로써 바람직하게 열-불활성화된다.
하기 기재된 연구에서, 본 발명에 따른 미생물은 불활성화된 상태에서도 전-염증성 인자의 방출에 대한 억제 효과를 제공할 수 있음이 입증되었다. 따라서, 죽거나 열-불활성화될 때 새로운 균주를 사용할 수도 있다. 놀랍게도, 열 불활성화된 균주는 특정 인자에 대해 동일하거나 약간 증강된 항-염증 활성을 나타낼 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 특히 인터류킨 1(IL-1), 인터류킨 6(IL-1), 인터류킨 8(IL-8), 종양 괴사 인자(TNF), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 이소프로스탄, 매트릭스 메탈로펩티다아제 9(MMP9) 및 NF-κB로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염증 인자들의 방출을 감소 또는 억제하기 위한 항염증제로서 사용하기 위한 상기 인용된 미생물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기한 임의의 양태에서 정의된 미생물의 신규한 균주의 단편은 염증, 특히 구강 내에서의 치료 및/또는 예방에, 및 바람직하게는 치은염 및/또는 치주염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
미생물의 단편(예를 들어, 분해된 세포의 잔해)만을 포함하는 혼합물은 본 발명의 효과를 제공하기에 충분하기 때문에 본 발명의 신규한 균주의 전체 세포를 사용할 필요는 없다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 락토바실러스 플란타룸 GOS 42 또는 그의 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 미생물 또는 그의 단편의 총량은 바람직하게는 특히 구강 내에서 염증을 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 치은염 및/또는 치주염을 치료 및/또는 예방하기에 충분하다. 바람직하게는, 미생물 또는 그의 단편의 총량은 각각의 경우에 조성물의 총 중량에 관해, 0.01 내지 100% 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50% 범위, 가장 바람직하게는 1 내지 10% 범위이고/거나 미생물(들) 또는 그의 단편의 총량이 1×103 내지 1×1011 콜로니 형성 단위(CFU)의 범위, 보다 바람직하게는 1×105 내지 1×1010 CFU, 및 이상적으로는 1×108 내지 1×109 CFU의 범위이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 미생물(박테리아)은 약 1×103 내지 1×1014 콜로니 형성 단위(CFU)/g, 바람직하게는 약 1×105 내지 1×1012 CFU/g의 농도로 조성물내에 존재하는 반면, 다른 구현예에서, 농도는 약 1×109 내지 1×1013 CFU/g, 약 1×105 내지 1×107 CFU/g 또는 약 1×108 내지 1×109 CFU/g이다. 그러나, 가장 중요한 농도가 아닌 전체 CFU라는 것을 알 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 박테리아는 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 식품에, 바람직하게는 분말 식품 보충제, 펠렛화 제형 또는 액체 제형으로서 존재한다. 포유동물은 인간인 것이 바람직하다.
당업자는 본 발명에 따른 조성물 또는 제품에 사용된 프로바이오틱 유기체가 생물학적 물질을 나타내며, 그의 활성이 배치에 따라 변할 수 있고, 또한 생산 또는 처리 방법에 의존한다는 것을 알고 있다. 따라서, 주어진 범위 내에서 적당량을 조정할 수 있다.
또한, 본 발명은 약제에 사용하기 위한, 바람직하게는 특히 구강 내에서의 염증의 치료 및/또는 예방, 및 가장 바람직하게는 치은염 및/또는 치주염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물 또는 제품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 담체, 부형제 또는 추가의 활성 성분, 예컨대 예를 들어, 비-스테로이드성 항염증제, 항생제, 스테로이드, 항-TNF-α 항체 또는 다른 생명공학적으로 생산된 활성제 및/또는 물질 뿐만 아니라 진통제, 덱스판테놀(dexpanthenol), 프레드니솔론(prednisolon), 폴리비돈 아이오다이드(polyvidon iodide), 클로르헥시딘-비스-D-글루코네이트, 헥세티딘(hexetidine), 벤지다민(benzydamine) HCl, 리도카인(lidocaine), 벤조카인(benzocaine), 마크로골 라우릴 에테르(Macrogol lauryl ether), 세티딜 피리디늄 클로라이드와 조합한 벤조카인 또는 소 혈액으로부터의 단백질 유리 혈투석액과 조합한 마크로골 라우릴 에테르, 뿐만 아니라 예를 들어 필터(예를 들어, 셀룰로오스, 탄산 칼슘), 가소제 또는 유동 개선제(예를 들어, 활석, 마그네슘 스테아레이트), 코팅제(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트), 붕해제(예를 들어, 전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈), 연화제(예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트) 과립화를 위한 물질(락토스, 젤라틴), 지연제(예를 들어, 분산액 중 폴리 (메타)아크릴산 메틸/에틸/2-트리메틸 아미노메틸 에스테르 공중합화물, 비닐 아세테이트/크로톤산 공중합화물), 압축물(예를 들어, 미세결정 셀룰로오스, 락토스), 용매, 현탁제 또는 분산제(예를 들어, 물, 에탄올), 유화제(예를 들어, 세틸 알코올, 레시틴), 유변학적 성질 변경 물질(실리카, 알긴산 나트륨), 미생물 안정화 물질(예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 소르빈산 칼륨), 방부제 및 산화 방지제(예를 들어, DL-알파-토코페롤, 아스코르브산) pH 변경을 위한 물질(락트산, 시트르산), 발포제 또는 불활성 가스(예를 들어, 플루오르화 염화 탄화수소, 이산화탄소), 염료(산화철, 산화 티탄), 연고를 위한 기본 성분(예를 들어, 파라핀, 밀납) 및 문헌(예를 들어, in Schmidt, Christin. Wirk- und Hilfsstoffe f
r Rezeptur, Defektur und Großherstellung. 1999; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart oder Bauer, Fr
mming F
hrer. Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie. 8. Auflage, 2006. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart)에 기술된 다른 것들의 그룹으로부터의 활성제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다
본 발명에 따른 조성물 또는 생성물은 또한 코팅되거나 캡슐화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 캡슐화는 예를 들어 물과의 접촉시 제어된 방출, 또는 장시간 동안의 연속 방출을 허용하는 이점을 가질 수 있다. 또한, 조성물은 분해로부터 보호될 수 있어서, 생성물의 저장 수명을 개선시킨다. 활성 성분의 캡슐화 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 다수의 캡슐화 물질의 수 뿐만 아니라 특정 요구 조건에 따라 이를 조성물에 적용하는 방법도 이용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 조성물 또는 생성물은 용액, 현탁액, 유화제, 정제, 과립제, 분말 또는 캡슐의 형태로 있을 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 또는 생성물은 치약, 치아 겔, 분말 치약, 치아 세척액, 치아 세척 거품, 구강 세척액, 구강 스프레이, 치실, 츄잉 검 및 로젠지로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
이러한 조성물 또는 제품은 연마 시스템(연마재 및/또는 연마 구성성분), 예컨대 규산염, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 산화 알루미늄 및/또는 하이드록실 아파타이트, 계면활성제, 예컨대, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트 및/또는 코카미도프로필 베타인, 습윤제, 예컨대 글리세롤 및/또는 솔비톨, 농조화제, 예를 들어 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 카라기난 및/또는 라포니트(Laponite)®, 감미제, 예컨대 사카린, 불쾌한 맛의 인상을 위한 향료 및 향미제, 맛 조절 물질(예를 들어, 이노시톨 포스페이트, 뉴클레오타이드, 예를 들어 구아노신 모노포스페이트, 아데노신 모노포스페이트 또는 기타 물질, 예를 들어 소듐 글루타메이트 또는 2-페녹시 프로피온산), 냉각제, 예컨대 멘톨 유도체(예를 들어 L-멘틸 락테이트, L-멘틸 알킬 카르보네이트, 멘톤 케탈), 아이실린 및 아이실린 유도체, 안정화제 및 활성제, 예를 들어 불화 나트륨, 소듐 모노플루오로 포스페이트, 주석 디플루오라이드, 4차 암모늄 플루오라이드, 아연 시트레이트, 아연 설페이트, 주석 파이로포스페이트, 주석 디클로라이드, 다른 파이로포스페이트의 혼합물, 트리클로산, 세틸 피리디늄 클로라이드, 알루미늄 락테이트, 칼륨 시트레이트, 칼륨 니트레이트, 칼륨 클로라이드, 스트론튬 클로라이드, 과산화수소, 아로마 물질, 중탄산 나트륨 및/또는 냄새 보정제를 함유할 수 있다.
츄잉 검 또는 치아 관리 츄잉 검은 예를 들면, EP 0 242 325, US 4,518,615, US 5,093,136, US 5,266,336 US 5,601,858 또는 US 6,986,709에 기술된 바와 같이, 엘라스토머를 포함하는 츄잉 검 베이스, 예를 들어 폴리비닐 아세테이트(PVA), 폴리에틸렌(저분자 또는 중간 분자), 폴리이소 부탄(PIB), 폴리부타디엔, 이소부텐/이소프렌 공중합체, 폴리비닐 에틸 에테르(PVE), 폴리비닐 부틸 에테르, 비닐 에스테르와 비닐 에테르의 공중합체, 스티렌/부타디엔 공중합체(SBR) 또는 비닐 엘라스토머, 예를 들어, 비닐 아세테이트/비닐 라우린, 비닐 아세테이트/비닐 스테아레이트 또는 에틸렌/비닐 아세테이트 및 전술한 엘라스토머의 혼합물 베이스를 포함할 수 있다. 추가로, 츄잉 검 베이스는 추가의 성분들, 예를 들어, (미네랄) 필러, 예를 들어, 탄산칼슘, 이산화티탄, 이산화규소, 탈쿰, 알루미늄 산화물, 인산 이칼슘, 인산 삼칼슘, 마그네슘 수산화물 및 이들의 혼합물, 가소제(예를 들어, 라놀린, 스테아르산, 스테아르산 나트륨, 에틸 아세테이트, 디아세틴(글리세롤 디아세테이트), 트리아세틴(글리세롤 트리아세테이트) 및 트리에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어, 포스파티드, 예컨대 레시틴 및 지방산의 모노 및 디글리세리드, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트), 항산화제, 왁스(예를 들어, 파라핀 왁스, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 폴리에틸렌 왁스), 지방 또는 지방산 오일(예를 들어, 경화(수소화) 식물 또는 동물성 지방) 및 모노, 디 또는 트리글리세라이드를 포함할 수 있다.
도 1은 인터류킨 1 베타(A), 인터류킨 6(B), 인터류킨 8(C), 프로스타글란딘 E2(D), 종양 괴사 인자 알파(E) 및 이소프로스탄(F)에 대한 인간 원발성 단핵구에서의 락토바실러스 플란타룸 GOS 42(DSM 32131)의 항-염증 효과를 나타낸다. 왼쪽 열은 치료되지 않은 세포를 지칭하고, 오른쪽 열은 약독화된 세포를 지칭한다.
도 2는 인간 치은 섬유아세포의 인터류킨에 대한 약독화 형태의 락토바실러스 플란타룸 GOS 42(DSM 32131)의 항-염증 효과를 나타낸다. 왼쪽 열은 인터류킨 6을 지칭하고, 오른쪽 열은 인터류킨 8을 지칭한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 추가된다.
실시예 1: 프로바이오틱 균주의 배양 및 처리 설정
본 발명의 균주는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 롱움(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 라프티(Lactobacillus LAFTI), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 페르멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 셀로비오서스(Lactobacillus cellobiosus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus) 및 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis)의 균주들을 포함하는 50개 이상의 후보 프로바이오틱 균주들 중에서 선택되었다.
최적의 성장 조건과 수확 지점을 확인하고, 선별된 프로바이오틱 박테리아에 대한 콜로니 형성 단위(CFU)를 결정하기 위해, 먼저 로그 단계 및 성장 단계의 끝을 결정하였다.
박테리아 성장
냉동된(-80℃) 프로-바이오틱 스톡을 4℃에서 밤새 해동시키고, 다음날 아침에 1.2 ml의 박테리아에 6 ml의 멸균된 9% NaCl 용액을 첨가했다. 샘플을 원심분리(5분, 5000 rpm)하고, 상등액을 버리고, 펠렛을 8 ml의 9% NaCl로 세척하고, 다시 5000 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 그 후 펠릿을 1.2 ml 9% NaCl에 재현탁하고, 1 ml의 샘플을 50 ml 37℃ 따뜻한 배지(MRS Bouillon, Carl Roth KG, Karlsruhe)에 첨가하고, 37℃에서 배양했다. 배양은 50 ml 멸균 폴리프로필렌 튜브(Greiner)에서 수행하였고, 상이한 시점에서 프로브를 수확하여, 성장 곡선을 평가하였다.
OD-측정
OD 측정을 위해, 500 μl의 박테리아 현탁액을 제거하고, 1,5 ml-PS-큐벳(Brand)에서 1 ml MRS Bouillon으로 희석시켰다. 600 nm에서 OD-측정을 수행하였다(ThermoScientific, Helios Epsilon). 1.5 ml MRS Bouillon을 블랭크로 사용하였다.
CFU의 측정
CFU의 측정을 위해, 박테리아를 희석하고(1:10.000.000, 1:50.000.000 및 1:100.000.000), MRS-한천-플레이트(MRS Agar, X924, Carl Roth)에 도말하고, 2일 동안 37℃에서 배양하였다. 그후, 성장한 콜로니를 세고, CFU를 계산하였다.
박테리아는 처음부터 고원 단계에 도달하기 시작할 때까지 7 내지 8시간이 경과할 때까지 로그 단계에 접근했다. 시딩되는 박테리아의 양은 곡선의 모양을 변화시키지 않았다. 로그 단계에서 박테리아를 수확하기 위해 가장 가파른 성장 단계의 지점에서 5시간을 선택하고, 로그 단계가 끝날 때 수확하기 위해 7시간을 선택했다.
실시예 2: 프로바이오틱스에 의한 인간 단핵구의 자극 확립
새로운 프로바이오틱스 균주를 가진 단핵구 세포 배양물의 자극은 분말로서 수득된 균주를 사용함으로써 확립되었다. 먼저, 성장한 박테리아(로그 단계로부터 선택), 성장된 박테리아 배양물의 상등액, 용해된 분말 및 분말 상등액의 직접 적용과 같은 여러 가지 적용 형태를 시험하였다. 결과에 따르면, 로그 단계 끝의 박테리아는 냉동 균주의 2개의 배치로 이것을 시험하였다. 상등액을 사용하는 대신, 이 두 균주의 열 불활성화가 확립되었고, 불활성화된 박테리아와 활성화된 박테리아를 비교하였다.
사이토카인의 측정; 1차 인간 단핵구에서의 MMP-9 및 PGE2
인간 1차 단핵구를 건강한 사람의 혈액 공여자의 버피 코트로부터 분리하였다. 세포를 ELISA 실험을 위해 24-웰-플레이트에 시딩하였다. 세포를 LPS와 함께 24시간 동안 배양하였다. LPS 치료 30분 전에 프로바이오틱(5 투여량)를 첨가했다. 24시간 후, 상등액을 제거하고, 원심분리하고, 제조업체의 프로토콜을 사용하여 EIAs(PGE2, AssayDesign제, 이소프로스탄, Cayman제) 또는 ELISAs(모든 사이토카인, 면역도구(Immunotools), MMP-9, GE Healthcare)의 IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8, MMP-9, 이소프로스탄-8 및 PGE2 농도를 조사하였다. 2명의 다른 공여자로부터의 2개의 버피 코트에서 각 투여량을 2-3회 조사하였다.
먼저, 인간 단핵구의 자극을 위한 상이한 유형의 프로바이오틱 동결건조 분말 제제를 시험하였다.
프로바이오틱스를 수확하고 원심분리하였다. 세포를 신선한 배지에 용해시키고, 인간 단핵구에 적용하였다.
그런 다음 단핵구를 프로바이오틱스와 함께 30분 동안 배양한 다음, LPS를 첨가하고, 24시간 후에 상등액을 제거하고, 염증 매개변수를 결정하는데 사용하였다.
실시예 3: 열 불활성화된 균주의 시험
열 불활성화의 확립
2개의 배치에 대해 열 불활성화가 확립되었다. 세균 증식 로그 단계의 끝에서 박테리아 현탁물의 분액을 제거하고, 신선한 50 ml 튜브에 넣고 수조에서 80℃에서 5분간 배양했다. 80℃에서 5분 동안 박테리아를 불활성화시켜, 성장을 정지시켰다.
균주의 열 불활성화된 배치를 시험하여, IL-1 및 TNF에 대한 증강 효과가 열처리에 의해 영향을 받지 않음을 발견하였다. 또한, 열 활성화는 두 균주에 의한 PGE2 억제에 영향을 미치지 않거나 또는 약간만 영향을 미쳤다.
실시예 4: 인간 단핵구에서의 프로바이오틱스의 선별 및 NF-κB 활성화에 대한 효과
(IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, PGE2, 8-이소프로스탄 및 MMP-9를 측정하여) LPS-유도된 사람의 원발성 단핵구에서 다양한 프로바이오틱 균주를 그들의 활성화된 및 약독화된(열 불활성화된 형태) 형태로 선별하였다.
실시예 1 내지 4에 따른 신규한 균주의 전형적인 항-염증 패턴이 도 1에 제시되어있다.
TNFin NIH-3T3 섬유아세포에 의해 유도된 NF-κB 활성화에 대한 효과를 시험하기 위한 실험은 NF-κB 의존성 프로모터에 의해 루시퍼라제 유전자 구동을 안정하게 형질감염시킨 것을 함유하는 섬유아세포 세포주에서 수행하였다. 세포를 프로바이오틱스의 존재 또는 부재하에 TNF로 자극하였다. 자극 6시간 후, 세포를 용해시키고, 루미노미터에서 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
실시예 5: 인간 잇몸 섬유아세포에서 선택된 프로바이오틱스의 선별
본 발명의 선택된 균주를 인간 잇몸 섬유아세포에 적용하였다. 섬유아세포 배양물을 제조자의 프로토콜에 기술된대로 유지시켰다. 자극 전에, 세포를 ELISA 실험을 위해 24-웰 플레이트에 시딩한다. 세포를 24시간 동안 IL-1β없이(자극받지 않은 대조군) 또는 IL-1β와 함께 배양하였다. 프로바이오틱스(5 투여량, 선별 검사의 결과에 따라 다름)를 IL-1 치료 30분 전에 첨가한다. 24시간 후 상층액을 제거하고, 원심분리하고, 제조자의 프로토콜을 사용하여, EIA(PGE2, AssayDesign제, 이소프로스탄 형태 Cayman) 또는 ELISA(IL-6, IL-8, 면역도구(Immunotools))에서 IL-6, IL-8, 이소프로스탄 및 PGE2 농도를 조사하였다. 각 용량은 적어도 2 내지 3회 조사하였다. 균주는 일부 IL-6 억제 효과를 나타냈다.
실시예 5에 따른 균주의 항-염증 패턴이 도 2에 도시되어있다.
실시예 6: 프로바이오틱 로젠지 또는 콤프리메이트(comprimate)
생산 방법:
ㆍ 구성성분 1과 6을 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
구성성분 1, 2, 3, 4 및 5를 조합하고 완전히 혼합한다(블록 A). 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용된다.
ㆍ 블록 A를 이어서 성분 6에 첨가하고, 5분 동안 완전히 혼합한다
ㆍ 분말 혼합물을 15 내지 20 kN의 조정 압력으로 정제 프레스 EK0(Korsch AG, Berlin)로 정제로 압축한다.
목표 매개변수:
o 정제 직경: 20 mm
o 정제 중량: 2.0 g
ㆍ 실온에서 밀봉된 알루미늄 주머니(sachet)에 저장한다. 5 로젠지당 1g의 건조제가 제습에 사용된다(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)
실시예 7: 분말 치약
생산 방법:
ㆍ 구성성분 7을 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
ㆍ 구성성분 1, 2, 3 및 4를 조합하고, 완전히 혼합한다(블록 A)
ㆍ 필요하다면 구성성분 5와 6을 조합하고, 완전히 혼합한다(블록 B). 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용된다.
ㆍ 블록 A와 B를 이후에 조합하여 완전히 혼합한다
ㆍ 혼합물을 구성성분 7에 첨가하고 5분 동안 완전히 혼합한다
ㆍ 분말 혼합물은 밀봉된 알루미늄 주머니에서 부분당 1g의 건조제(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)와 함께 실온에서 0.5g의 각 저장 부분으로 구성된다
실시예 8: 분말 치약
생산 방법:
ㆍ 구성성분 6, 9 및 10을 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
ㆍ 구성성분 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 조합하고 완전히 혼합한다(블록 A)
ㆍ 구성성분 7과 8을 조합하고 완전히 혼합한다(블록 B). 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용된다.
ㆍ 블록 A와 B를 이후에 조합하여 완전히 혼합한다
ㆍ 구성성분 9와 10을 결합하고 완전히 함께 혼합한다(블록 C)
ㆍ 두 혼합물(블록 A/B 및 블록 C)을 조합하고 5분 동안 완전히 혼합한다
ㆍ 분말 혼합물을 15 내지 20 kN의 조정 압력으로 정제 프레스 EK0(Korsch AG, Berlin)의 정제로 압축한다.
목표 매개변수
o 정제 직경: 9 mm
o 정제 중량: 0.3 g
ㆍ 실온에서 밀봉된 알루미늄 주머니에 저장한다. 3개의 정제당 1g의 건조제를 제습(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)을 위해 사용한다
실시예 9: 츄잉 검
생산 방법:
ㆍ 구성성분 2를 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
ㆍ 구성성분 1은 균질한 덩어리가 얻어질 때까지 가열하면서 혼련하여 츄잉 검 실험실-혼련기에서 45-59℃로 템퍼링(temper)한다. 전체 혼합 과정동안 가열한다
ㆍ 구성성분 2, 3 및 4를 연속적으로 첨가하고, 혼합물이 균일해지고, 더 이상 분말이 보이지 않을 때까지 혼련한다.
ㆍ 식에 따라 구성성분 6을 구성성분 5(블록 C) 또는 구성성분 7(블록 D)로 작업한다. 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용한다. 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 성분들을 혼합한다.
ㆍ 먼저 블록 C를 츄잉 검 덩어리에 첨가하고, 균일한 덩어리가 얻어질 때까지 다시 혼련한다.
ㆍ 마지막으로, 블록 D를 그에 따라 처리한다. 첨가 후, 조성물은 심지어 츄잉 검 덩어리가 얻어질 때까지 혼련되어야한다.
ㆍ 덩어리를 믹서에서 꺼내어 엠보싱 세트 "슬라브(slab)"를 사용하여 엠보싱 롤러에 의해 미니-스틱으로 형성한다.
ㆍ 실온에서 밀봉된 알루미늄 주머니에 저장한다. 7개의 츄잉검 당 1g의 제습제가 제습(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)에 사용된다
실시예 10: 프로바이오틱 비들렛 ( beadlet )
생산 방법:
알기네이트 비들렛(beadlet)의 침전을 위한 염화칼슘 조 생산:
ㆍ 2% 염화칼슘 용액은 증류수와 염화칼슘에서 생산된다. CaCl2가 완전히 용해 되도록 주의해야한다.
알기네이트 용액(알기네이트 대신 펙틴 또는 젤란 검을 사용할 수도 있음)의 제조:
ㆍ 교반기가 있고 배치 크기에 적합한 반응기에 물을 제공한다
ㆍ 교반기를 켜고 높은 수준으로 교반하면서 알기네이트, 구미 아라비쿰, 밀 섬유 및 프로바이오틱 뿐만 아니라 선택적으로 요구되는 젤란 검의 각 양을 첨가한다
ㆍ 혼합물을 교반하면서 80℃로 가열하고, 이 온도에서 5분간 유지한다 - 이 단계동안 겔 형성 성분을 용해시킨다
ㆍ 그 후, 가열을 멈추고, 뜨거운 겔 용액을 덩어리가 없어질 때까지 적어도 30분 동안 추가로 교반한다
ㆍ 이어서, 용액을 교반하면서 39 내지 43℃로 냉장하여 냉각시킨다.
ㆍ 추가 용기에서, 필요에 따라 아로마와 염료가 제공되며 완전히 혼합한다. 아로마가 사용되지 않는 경우, 염료는 글리세롤과 혼합한다
ㆍ 염료 분산액을 균일하게 혼합할 때, 배치 용기에 알기네이트 용액을 가한다. 혼합 용기를 물을 사용한 알기네이트 용액의 약 10%에 의해 수회 세척하고, 분산액에 첨가한다.
ㆍ 알기네이트 분산액을 적어도 5분 동안 더 교반한다.
ㆍ 이어서, 배치를 저속으로 적어도 15분 더 교반하여 잠재적으로 존재하는 공기를 제거한다.
비들렛의 침전을 위해 염화칼슘 용액에 알기네이트 용액을 적하한다:
ㆍ 알기네이트 분산액을 2개의 배출구가 있는 밀폐가능한 압력 안정 반응 용기로 옮긴다. 하나의 출구에서 가압된 공기를 가한다. 제2 출구는 튜브를 통해 적하 장치의 노즐로 이어진다.
ㆍ 반응 용기를 가열 판 위에 템퍼링하고, 알기네이트 용액이 약 45℃의 온도에 도달하도록 한다. 용액을 자석 교반기로 약하게 교반한다.
ㆍ 반응 용기에 압력을 가한 후, 알기네이트 용액을 발진기에 의해 진동으로 설정된 노즐쪽으로 밀어 넣는다. 압력과 발진기의 주파수의 적응에 의해, 노즐의 팁에서 생성되는 소적의 크기가 조정될 수 있다.
ㆍ 노즐 끝에 형성된 알기네이트 용액 소적은 초기에 준비된 염화칼슘 용액이 순환하는 깔때기 형태의 수집 용기에 떨어진다.
ㆍ 경화된 알기네이트 비들렛은 깔때기를 통해 염화칼슘 용액과 함께 통과하여 체에 수집하고, 수집된 염화칼슘 용액을 적하 장치 아래의 깔대기로 다시 펌핑하여 재활용된다.
45℃의 배기 공기 온도에 도달할 때까지 80℃의 공급 공기 온도의 에어로매틱 플로우베드-드라이어(Aeromatic flowbed-drier)에서 비들렛을 건조시킨다
도 2는 인간 치은 섬유아세포의 인터류킨에 대한 약독화 형태의 락토바실러스 플란타룸 GOS 42(DSM 32131)의 항-염증 효과를 나타낸다. 왼쪽 열은 인터류킨 6을 지칭하고, 오른쪽 열은 인터류킨 8을 지칭한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 추가된다.
실시예 1: 프로바이오틱 균주의 배양 및 처리 설정
본 발명의 균주는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 롱움(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 라프티(Lactobacillus LAFTI), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 페르멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 셀로비오서스(Lactobacillus cellobiosus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus) 및 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis)의 균주들을 포함하는 50개 이상의 후보 프로바이오틱 균주들 중에서 선택되었다.
최적의 성장 조건과 수확 지점을 확인하고, 선별된 프로바이오틱 박테리아에 대한 콜로니 형성 단위(CFU)를 결정하기 위해, 먼저 로그 단계 및 성장 단계의 끝을 결정하였다.
박테리아 성장
냉동된(-80℃) 프로-바이오틱 스톡을 4℃에서 밤새 해동시키고, 다음날 아침에 1.2 ml의 박테리아에 6 ml의 멸균된 9% NaCl 용액을 첨가했다. 샘플을 원심분리(5분, 5000 rpm)하고, 상등액을 버리고, 펠렛을 8 ml의 9% NaCl로 세척하고, 다시 5000 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 그 후 펠릿을 1.2 ml 9% NaCl에 재현탁하고, 1 ml의 샘플을 50 ml 37℃ 따뜻한 배지(MRS Bouillon, Carl Roth KG, Karlsruhe)에 첨가하고, 37℃에서 배양했다. 배양은 50 ml 멸균 폴리프로필렌 튜브(Greiner)에서 수행하였고, 상이한 시점에서 프로브를 수확하여, 성장 곡선을 평가하였다.
OD-측정
OD 측정을 위해, 500 μl의 박테리아 현탁액을 제거하고, 1,5 ml-PS-큐벳(Brand)에서 1 ml MRS Bouillon으로 희석시켰다. 600 nm에서 OD-측정을 수행하였다(ThermoScientific, Helios Epsilon). 1.5 ml MRS Bouillon을 블랭크로 사용하였다.
CFU의 측정
CFU의 측정을 위해, 박테리아를 희석하고(1:10.000.000, 1:50.000.000 및 1:100.000.000), MRS-한천-플레이트(MRS Agar, X924, Carl Roth)에 도말하고, 2일 동안 37℃에서 배양하였다. 그후, 성장한 콜로니를 세고, CFU를 계산하였다.
박테리아는 처음부터 고원 단계에 도달하기 시작할 때까지 7 내지 8시간이 경과할 때까지 로그 단계에 접근했다. 시딩되는 박테리아의 양은 곡선의 모양을 변화시키지 않았다. 로그 단계에서 박테리아를 수확하기 위해 가장 가파른 성장 단계의 지점에서 5시간을 선택하고, 로그 단계가 끝날 때 수확하기 위해 7시간을 선택했다.
실시예 2: 프로바이오틱스에 의한 인간 단핵구의 자극 확립
새로운 프로바이오틱스 균주를 가진 단핵구 세포 배양물의 자극은 분말로서 수득된 균주를 사용함으로써 확립되었다. 먼저, 성장한 박테리아(로그 단계로부터 선택), 성장된 박테리아 배양물의 상등액, 용해된 분말 및 분말 상등액의 직접 적용과 같은 여러 가지 적용 형태를 시험하였다. 결과에 따르면, 로그 단계 끝의 박테리아는 냉동 균주의 2개의 배치로 이것을 시험하였다. 상등액을 사용하는 대신, 이 두 균주의 열 불활성화가 확립되었고, 불활성화된 박테리아와 활성화된 박테리아를 비교하였다.
사이토카인의 측정; 1차 인간 단핵구에서의 MMP-9 및 PGE2
인간 1차 단핵구를 건강한 사람의 혈액 공여자의 버피 코트로부터 분리하였다. 세포를 ELISA 실험을 위해 24-웰-플레이트에 시딩하였다. 세포를 LPS와 함께 24시간 동안 배양하였다. LPS 치료 30분 전에 프로바이오틱(5 투여량)를 첨가했다. 24시간 후, 상등액을 제거하고, 원심분리하고, 제조업체의 프로토콜을 사용하여 EIAs(PGE2, AssayDesign제, 이소프로스탄, Cayman제) 또는 ELISAs(모든 사이토카인, 면역도구(Immunotools), MMP-9, GE Healthcare)의 IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8, MMP-9, 이소프로스탄-8 및 PGE2 농도를 조사하였다. 2명의 다른 공여자로부터의 2개의 버피 코트에서 각 투여량을 2-3회 조사하였다.
먼저, 인간 단핵구의 자극을 위한 상이한 유형의 프로바이오틱 동결건조 분말 제제를 시험하였다.
프로바이오틱스를 수확하고 원심분리하였다. 세포를 신선한 배지에 용해시키고, 인간 단핵구에 적용하였다.
그런 다음 단핵구를 프로바이오틱스와 함께 30분 동안 배양한 다음, LPS를 첨가하고, 24시간 후에 상등액을 제거하고, 염증 매개변수를 결정하는데 사용하였다.
실시예 3: 열 불활성화된 균주의 시험
열 불활성화의 확립
2개의 배치에 대해 열 불활성화가 확립되었다. 세균 증식 로그 단계의 끝에서 박테리아 현탁물의 분액을 제거하고, 신선한 50 ml 튜브에 넣고 수조에서 80℃에서 5분간 배양했다. 80℃에서 5분 동안 박테리아를 불활성화시켜, 성장을 정지시켰다.
균주의 열 불활성화된 배치를 시험하여, IL-1 및 TNF에 대한 증강 효과가 열처리에 의해 영향을 받지 않음을 발견하였다. 또한, 열 활성화는 두 균주에 의한 PGE2 억제에 영향을 미치지 않거나 또는 약간만 영향을 미쳤다.
실시예 4: 인간 단핵구에서의 프로바이오틱스의 선별 및 NF-κB 활성화에 대한 효과
(IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, PGE2, 8-이소프로스탄 및 MMP-9를 측정하여) LPS-유도된 사람의 원발성 단핵구에서 다양한 프로바이오틱 균주를 그들의 활성화된 및 약독화된(열 불활성화된 형태) 형태로 선별하였다.
실시예 1 내지 4에 따른 신규한 균주의 전형적인 항-염증 패턴이 도 1에 제시되어있다.
TNFin NIH-3T3 섬유아세포에 의해 유도된 NF-κB 활성화에 대한 효과를 시험하기 위한 실험은 NF-κB 의존성 프로모터에 의해 루시퍼라제 유전자 구동을 안정하게 형질감염시킨 것을 함유하는 섬유아세포 세포주에서 수행하였다. 세포를 프로바이오틱스의 존재 또는 부재하에 TNF로 자극하였다. 자극 6시간 후, 세포를 용해시키고, 루미노미터에서 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
실시예 5: 인간 잇몸 섬유아세포에서 선택된 프로바이오틱스의 선별
본 발명의 선택된 균주를 인간 잇몸 섬유아세포에 적용하였다. 섬유아세포 배양물을 제조자의 프로토콜에 기술된대로 유지시켰다. 자극 전에, 세포를 ELISA 실험을 위해 24-웰 플레이트에 시딩한다. 세포를 24시간 동안 IL-1β없이(자극받지 않은 대조군) 또는 IL-1β와 함께 배양하였다. 프로바이오틱스(5 투여량, 선별 검사의 결과에 따라 다름)를 IL-1 치료 30분 전에 첨가한다. 24시간 후 상층액을 제거하고, 원심분리하고, 제조자의 프로토콜을 사용하여, EIA(PGE2, AssayDesign제, 이소프로스탄 형태 Cayman) 또는 ELISA(IL-6, IL-8, 면역도구(Immunotools))에서 IL-6, IL-8, 이소프로스탄 및 PGE2 농도를 조사하였다. 각 용량은 적어도 2 내지 3회 조사하였다. 균주는 일부 IL-6 억제 효과를 나타냈다.
실시예 5에 따른 균주의 항-염증 패턴이 도 2에 도시되어있다.
실시예 6: 프로바이오틱 로젠지 또는 콤프리메이트(comprimate)
생산 방법:
ㆍ 구성성분 1과 6을 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
구성성분 1, 2, 3, 4 및 5를 조합하고 완전히 혼합한다(블록 A). 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용된다.
ㆍ 블록 A를 이어서 성분 6에 첨가하고, 5분 동안 완전히 혼합한다
ㆍ 분말 혼합물을 15 내지 20 kN의 조정 압력으로 정제 프레스 EK0(Korsch AG, Berlin)로 정제로 압축한다.
목표 매개변수:
o 정제 직경: 20 mm
o 정제 중량: 2.0 g
ㆍ 실온에서 밀봉된 알루미늄 주머니(sachet)에 저장한다. 5 로젠지당 1g의 건조제가 제습에 사용된다(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)
실시예 7: 분말 치약
생산 방법:
ㆍ 구성성분 7을 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
ㆍ 구성성분 1, 2, 3 및 4를 조합하고, 완전히 혼합한다(블록 A)
ㆍ 필요하다면 구성성분 5와 6을 조합하고, 완전히 혼합한다(블록 B). 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용된다.
ㆍ 블록 A와 B를 이후에 조합하여 완전히 혼합한다
ㆍ 혼합물을 구성성분 7에 첨가하고 5분 동안 완전히 혼합한다
ㆍ 분말 혼합물은 밀봉된 알루미늄 주머니에서 부분당 1g의 건조제(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)와 함께 실온에서 0.5g의 각 저장 부분으로 구성된다
실시예 8: 분말 치약
생산 방법:
ㆍ 구성성분 6, 9 및 10을 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
ㆍ 구성성분 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 조합하고 완전히 혼합한다(블록 A)
ㆍ 구성성분 7과 8을 조합하고 완전히 혼합한다(블록 B). 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용된다.
ㆍ 블록 A와 B를 이후에 조합하여 완전히 혼합한다
ㆍ 구성성분 9와 10을 결합하고 완전히 함께 혼합한다(블록 C)
ㆍ 두 혼합물(블록 A/B 및 블록 C)을 조합하고 5분 동안 완전히 혼합한다
ㆍ 분말 혼합물을 15 내지 20 kN의 조정 압력으로 정제 프레스 EK0(Korsch AG, Berlin)의 정제로 압축한다.
목표 매개변수
o 정제 직경: 9 mm
o 정제 중량: 0.3 g
ㆍ 실온에서 밀봉된 알루미늄 주머니에 저장한다. 3개의 정제당 1g의 건조제를 제습(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)을 위해 사용한다
실시예 9: 츄잉 검
생산 방법:
ㆍ 구성성분 2를 50℃ 및 최대 압력 10mbar에서 진공 컴파트먼트 드라이어에서 16시간 동안 건조시킨다
ㆍ 모든 구성성분의 중량을 정확하게 측정한다
ㆍ 구성성분 1은 균질한 덩어리가 얻어질 때까지 가열하면서 혼련하여 츄잉 검 실험실-혼련기에서 45-59℃로 템퍼링(temper)한다. 전체 혼합 과정동안 가열한다
ㆍ 구성성분 2, 3 및 4를 연속적으로 첨가하고, 혼합물이 균일해지고, 더 이상 분말이 보이지 않을 때까지 혼련한다.
ㆍ 식에 따라 구성성분 6을 구성성분 5(블록 C) 또는 구성성분 7(블록 D)로 작업한다. 프로바이오틱 물질은 그램 당 약 105 내지 1012 콜로니 형성 단위(CFU)의 활성을 갖는 동결건조된 형태로 적용한다. 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 성분들을 혼합한다.
ㆍ 먼저 블록 C를 츄잉 검 덩어리에 첨가하고, 균일한 덩어리가 얻어질 때까지 다시 혼련한다.
ㆍ 마지막으로, 블록 D를 그에 따라 처리한다. 첨가 후, 조성물은 심지어 츄잉 검 덩어리가 얻어질 때까지 혼련되어야한다.
ㆍ 덩어리를 믹서에서 꺼내어 엠보싱 세트 "슬라브(slab)"를 사용하여 엠보싱 롤러에 의해 미니-스틱으로 형성한다.
ㆍ 실온에서 밀봉된 알루미늄 주머니에 저장한다. 7개의 츄잉검 당 1g의 제습제가 제습(진공 컴파트먼트 드라이어에서 105℃에서 3시간 동안 저장하여 활성화됨)에 사용된다
실시예 10: 프로바이오틱 비들렛 ( beadlet )
생산 방법:
알기네이트 비들렛(beadlet)의 침전을 위한 염화칼슘 조 생산:
ㆍ 2% 염화칼슘 용액은 증류수와 염화칼슘에서 생산된다. CaCl2가 완전히 용해 되도록 주의해야한다.
알기네이트 용액(알기네이트 대신 펙틴 또는 젤란 검을 사용할 수도 있음)의 제조:
ㆍ 교반기가 있고 배치 크기에 적합한 반응기에 물을 제공한다
ㆍ 교반기를 켜고 높은 수준으로 교반하면서 알기네이트, 구미 아라비쿰, 밀 섬유 및 프로바이오틱 뿐만 아니라 선택적으로 요구되는 젤란 검의 각 양을 첨가한다
ㆍ 혼합물을 교반하면서 80℃로 가열하고, 이 온도에서 5분간 유지한다 - 이 단계동안 겔 형성 성분을 용해시킨다
ㆍ 그 후, 가열을 멈추고, 뜨거운 겔 용액을 덩어리가 없어질 때까지 적어도 30분 동안 추가로 교반한다
ㆍ 이어서, 용액을 교반하면서 39 내지 43℃로 냉장하여 냉각시킨다.
ㆍ 추가 용기에서, 필요에 따라 아로마와 염료가 제공되며 완전히 혼합한다. 아로마가 사용되지 않는 경우, 염료는 글리세롤과 혼합한다
ㆍ 염료 분산액을 균일하게 혼합할 때, 배치 용기에 알기네이트 용액을 가한다. 혼합 용기를 물을 사용한 알기네이트 용액의 약 10%에 의해 수회 세척하고, 분산액에 첨가한다.
ㆍ 알기네이트 분산액을 적어도 5분 동안 더 교반한다.
ㆍ 이어서, 배치를 저속으로 적어도 15분 더 교반하여 잠재적으로 존재하는 공기를 제거한다.
비들렛의 침전을 위해 염화칼슘 용액에 알기네이트 용액을 적하한다:
ㆍ 알기네이트 분산액을 2개의 배출구가 있는 밀폐가능한 압력 안정 반응 용기로 옮긴다. 하나의 출구에서 가압된 공기를 가한다. 제2 출구는 튜브를 통해 적하 장치의 노즐로 이어진다.
ㆍ 반응 용기를 가열 판 위에 템퍼링하고, 알기네이트 용액이 약 45℃의 온도에 도달하도록 한다. 용액을 자석 교반기로 약하게 교반한다.
ㆍ 반응 용기에 압력을 가한 후, 알기네이트 용액을 발진기에 의해 진동으로 설정된 노즐쪽으로 밀어 넣는다. 압력과 발진기의 주파수의 적응에 의해, 노즐의 팁에서 생성되는 소적의 크기가 조정될 수 있다.
ㆍ 노즐 끝에 형성된 알기네이트 용액 소적은 초기에 준비된 염화칼슘 용액이 순환하는 깔때기 형태의 수집 용기에 떨어진다.
ㆍ 경화된 알기네이트 비들렛은 깔때기를 통해 염화칼슘 용액과 함께 통과하여 체에 수집하고, 수집된 염화칼슘 용액을 적하 장치 아래의 깔대기로 다시 펌핑하여 재활용된다.
45℃의 배기 공기 온도에 도달할 때까지 80℃의 공급 공기 온도의 에어로매틱 플로우베드-드라이어(Aeromatic flowbed-drier)에서 비들렛을 건조시킨다
Claims (15)
- 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) Gos 42(DSM 32131)를 포함하거나, 이로 구성된 미생물의 단리된 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 미생물이 식물생장 세포 및/또는 포자(spore)로 존재하는, 제제.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 미생물이 약독화되거나 사멸되는, 제제.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 미생물을 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 조성물이 약제학적 조성물인, 조성물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물의 총량은, 각 경우에 상기 조성물의 총 중량에 대하여, 0.01 내지 100% 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50% 범위, 가장 바람직하게는 1 내지 10% 범위이고/거나, 상기 미생물의 총량은 1×103 내지 1×1011 콜로니 형성 단위(CFU)의 범위, 보다 바람직하게는 1×105 내지 1×1010 CFU의 범위인, 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 미생물의 총량은, 상기 조성물의 총 중량에 대하여, 0.1 내지 50% 범위이고/거나; 상기 미생물의 총량은 1×105 내지 1×1010 CFU의 범위인, 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 미생물의 총량은, 상기 조성물의 총 중량에 대하여, 1 내지 10% 범위이고/거나; 상기 미생물의 총량은 1×108 내지 1×109 CFU의 범위인, 조성물.
- 청구항 4 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 코팅되거나 캡슐화되는, 조성물.
- 청구항 4 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 용액, 현탁제, 유화제, 정제, 과립, 분말 또는 캡슐의 형태로 있는, 조성물 또는 생성물.
- 청구항 4 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 생성물이 치약, 치아 겔, 분말 치약, 치아 세척액, 치아 세척 거품, 구강 세척액, 구강 스프레이, 치실, 츄잉 검 및 로젠지로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물 또는 생성물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 동물성 식품 및/또는 음료 성분을 포함하는, 조성물.
- 약제에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 단리된 제제 또는 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 약제가 염증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 단리된 제제 또는 조성물.
- 청구항 13 또는 14에 있어서, 상기 약제는 인터류킨 1(IL-1), 인터류킨 6(IL-6), 인터류킨 8(IL-8), 종양 괴사 인자(TNF), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 이소프로스탄, 매트릭스 메탈로펩티다아제 9(MMP9) 및 NF-κB로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 염증 인자의 방출을 감소 및/또는 억제하기 위해 사용되는, 단리된 제제 또는 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1600975.5A GB201600975D0 (en) | 2016-01-19 | 2016-01-19 | Novel strain of probiotic bacteria and compositions and uses thereof |
| GB1600975.5 | 2016-01-19 | ||
| PCT/EP2017/051003 WO2017125446A1 (en) | 2016-01-19 | 2017-01-18 | Novel probiotic bacterial strain of lactobacillus plantarum and compositions and uses thereof in the treatment of inflammation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180101491A true KR20180101491A (ko) | 2018-09-12 |
Family
ID=55488176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187022928A KR20180101491A (ko) | 2016-01-19 | 2017-01-18 | 락토바실러스 플란타룸의 신규한 프로바이오틱 박테리아 균주 및 조성물 그리고 염증 치료에 있어서 이들의 용도 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10893695B2 (ko) |
| EP (1) | EP3405263B1 (ko) |
| JP (1) | JP6899400B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180101491A (ko) |
| CN (1) | CN108738308B (ko) |
| AU (1) | AU2017209867B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018014654B1 (ko) |
| CA (1) | CA3011322C (ko) |
| CL (1) | CL2018001936A1 (ko) |
| DK (1) | DK3405263T3 (ko) |
| ES (1) | ES2875765T3 (ko) |
| GB (1) | GB201600975D0 (ko) |
| MX (1) | MX2018008857A (ko) |
| MY (1) | MY193248A (ko) |
| PH (1) | PH12018550110A1 (ko) |
| PL (1) | PL3405263T3 (ko) |
| PT (1) | PT3405263T (ko) |
| RS (1) | RS61954B1 (ko) |
| RU (1) | RU2729420C2 (ko) |
| SG (1) | SG11201806057QA (ko) |
| WO (1) | WO2017125446A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201804863B (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7065776B2 (ja) * | 2016-01-19 | 2022-05-12 | シムライズ アーゲー | 口腔内の抗炎症剤として用いるためのプロバイオティクス |
| KR20210023972A (ko) * | 2018-06-18 | 2021-03-04 | 프로비 에이비 | 락토바실러스 플란타룸 조성물 및 이의 용도 |
| WO2020067170A1 (ja) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | 抗腫瘍効果増強剤 |
| CN111996137B (zh) * | 2020-08-07 | 2022-08-05 | 华东理工大学 | 一株植物乳杆菌 |
| CN113234639B (zh) * | 2021-06-16 | 2022-08-30 | 广东海天创新技术有限公司 | 一株植物乳杆菌zf632及其应用 |
| US20230131140A1 (en) * | 2021-10-26 | 2023-04-27 | University Of South Florida | Human origin probiotic lactobacilius rhamnosus hl-200 to reduce leaky gut by metabolizing ethanolamine |
| CN114672480A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-06-28 | 浙江工商大学 | 植物乳杆菌凝胶珠及其制备方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518615A (en) | 1983-08-23 | 1985-05-21 | Warner-Lambert Company | Non-adhesive chewing gum base composition |
| US4721620A (en) | 1986-04-01 | 1988-01-26 | Warner-Lambert Company | Polyvinylacetate bubble gum base composition |
| US5093136A (en) | 1991-05-08 | 1992-03-03 | Nabisco Brands, Inc. | Dual gum base bubble gum |
| US5266336A (en) | 1991-11-12 | 1993-11-30 | Wm. Wrigley Jr. Company | High flavor impact non-tack chewing gum with reduced plasticization |
| US5601858A (en) | 1994-12-29 | 1997-02-11 | Warner-Lambert Company | Non-stick chewing gum |
| AU764011B2 (en) * | 1998-10-01 | 2003-08-07 | Probi Ab | Reduction of oxidative stress factors |
| IT1306716B1 (it) | 1999-06-21 | 2001-10-02 | Mendes S U R L | Associazione di batteri lattici e suo uso per la prevenzione e/o iltrattamento terapeutico di infezioni e di stati infiammatori. |
| US6849256B1 (en) | 1999-11-08 | 2005-02-01 | Ganeden Biotech Incorporated | Inhibition of pathogens by probiotic bacteria |
| US20040101495A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-05-27 | Leena Nase | Method for improving dental health |
| SE527555C2 (sv) | 2003-04-04 | 2006-04-11 | Probi Ab | Anti-inflammatorisk komposition innehållande tannasproducerande Lactobacillusstammar |
| SE528382C2 (sv) | 2004-10-05 | 2006-10-31 | Probi Ab | Probiotiska lactobacillusstammar för förbättrad vaginal hälsa |
| BRPI0616960B8 (pt) | 2005-10-06 | 2021-05-25 | Probi Ab | uso de lactobacilo para o tratamento de infecções virais |
| WO2007140613A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Mcgill University | Fermented milk product and use thereof |
| KR20090109131A (ko) | 2007-03-27 | 2009-10-19 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 생균제를 투여하기 위한 방법 및 키트 |
| RU2011100746A (ru) | 2008-06-24 | 2012-07-27 | Вм. Ригли Дж. Компани (Us) | Композиция жевательной резинки с пробиотиком и способ ее производства |
| JP5504485B2 (ja) * | 2008-12-04 | 2014-05-28 | 国立大学法人広島大学 | Ｉｌ−８阻害剤およびその製造方法 |
| RU2011129693A (ru) | 2008-12-16 | 2013-01-27 | Нестек С.А. | Композиции и способы улучшения здоровья полости рта |
| JP5337535B2 (ja) * | 2009-03-02 | 2013-11-06 | 日本ルナ株式会社 | Ｎｋ活性増強剤 |
| RU2011139211A (ru) | 2009-03-05 | 2013-04-10 | Пробиотикал С.п.А. | Бактериальные штаммы, обладающие высокой противовоспалительной активностью |
| DE202009011379U1 (de) * | 2009-08-24 | 2010-12-30 | Khalifa, Samir | Orale Präparate zur Mund- und Zahnpflege und Bekämpfung von Mundgeruch |
| EP2420580A1 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-22 | AB-Biotics, S.A. | Probiotic composition for oral health |
| ES2660775T3 (es) | 2011-05-16 | 2018-03-26 | Belano Medical Ag | Nuevas bacterias del ácido láctico y composiciones que las contienen contra los resfriados bacterianos |
| JP5904028B2 (ja) * | 2012-06-19 | 2016-04-13 | ライオン株式会社 | 乳酸菌及びその培養由来物、ならびにこれらを含有する組成物 |
| CA2783414A1 (en) * | 2012-07-22 | 2014-01-22 | Integral Medical Inc. | Probiotic composition |
| RU2492851C1 (ru) * | 2012-08-02 | 2013-09-20 | Сергей Владимирович Кузнецов | Способ профилактики и лечения воспаления в ротовой полости после стоматологической хирургической операции |
| US20160015627A1 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-21 | Nestec S.A. | Lactobacillus plantarum ncc 2936 preparations and oral health |
| TWI505832B (zh) | 2014-02-21 | 2015-11-01 | Genmont Biotech Inc | 乳酸菌、其組合物與彼等於治療自體免疫疾病暨其倂發症之用途 |
| US9587284B2 (en) | 2014-02-21 | 2017-03-07 | Asian Probiotics and Prebiotics Ltd. | Lactic acid bacterium having immunomodulatory and anti-allergic effects and pharmaceutical composition containing the same |
| US9399048B2 (en) | 2014-03-05 | 2016-07-26 | Asian Probiotics And Prebiotics Ltd | Lactic acid bacteria and its applications in immunomodulation and anti-inflammation |
-
2016
- 2016-01-19 GB GBGB1600975.5A patent/GB201600975D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-01-18 BR BR112018014654-4A patent/BR112018014654B1/pt active IP Right Grant
- 2017-01-18 SG SG11201806057QA patent/SG11201806057QA/en unknown
- 2017-01-18 DK DK17701446.1T patent/DK3405263T3/da active
- 2017-01-18 RS RS20210696A patent/RS61954B1/sr unknown
- 2017-01-18 PT PT177014461T patent/PT3405263T/pt unknown
- 2017-01-18 AU AU2017209867A patent/AU2017209867B2/en active Active
- 2017-01-18 JP JP2018556013A patent/JP6899400B2/ja active Active
- 2017-01-18 CA CA3011322A patent/CA3011322C/en active Active
- 2017-01-18 KR KR1020187022928A patent/KR20180101491A/ko unknown
- 2017-01-18 PL PL17701446T patent/PL3405263T3/pl unknown
- 2017-01-18 MX MX2018008857A patent/MX2018008857A/es unknown
- 2017-01-18 CN CN201780007720.2A patent/CN108738308B/zh active Active
- 2017-01-18 EP EP17701446.1A patent/EP3405263B1/en active Active
- 2017-01-18 MY MYPI2018001315A patent/MY193248A/en unknown
- 2017-01-18 RU RU2018129759A patent/RU2729420C2/ru active
- 2017-01-18 WO PCT/EP2017/051003 patent/WO2017125446A1/en active Application Filing
- 2017-01-18 ES ES17701446T patent/ES2875765T3/es active Active
-
2018
- 2018-07-12 PH PH12018550110A patent/PH12018550110A1/en unknown
- 2018-07-13 US US16/034,592 patent/US10893695B2/en active Active
- 2018-07-17 CL CL2018001936A patent/CL2018001936A1/es unknown
- 2018-07-19 ZA ZA2018/04863A patent/ZA201804863B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RS61954B1 (sr) | 2021-07-30 |
| BR112018014654B1 (pt) | 2022-06-28 |
| US20190037902A1 (en) | 2019-02-07 |
| US10893695B2 (en) | 2021-01-19 |
| ES2875765T3 (es) | 2021-11-11 |
| RU2018129759A (ru) | 2020-02-20 |
| DK3405263T3 (en) | 2021-05-17 |
| CA3011322C (en) | 2023-06-27 |
| PH12018550110A1 (en) | 2019-03-18 |
| JP6899400B2 (ja) | 2021-07-07 |
| PL3405263T3 (pl) | 2021-09-20 |
| ZA201804863B (en) | 2022-03-30 |
| BR112018014654A2 (pt) | 2018-12-11 |
| CN108738308A (zh) | 2018-11-02 |
| CL2018001936A1 (es) | 2019-08-02 |
| EP3405263B1 (en) | 2021-03-10 |
| CN108738308B (zh) | 2021-04-30 |
| AU2017209867B2 (en) | 2022-01-20 |
| SG11201806057QA (en) | 2018-08-30 |
| PT3405263T (pt) | 2021-06-14 |
| GB201600975D0 (en) | 2016-03-02 |
| WO2017125446A1 (en) | 2017-07-27 |
| CA3011322A1 (en) | 2017-07-27 |
| RU2729420C2 (ru) | 2020-08-06 |
| EP3405263A1 (en) | 2018-11-28 |
| MX2018008857A (es) | 2019-03-06 |
| RU2018129759A3 (ko) | 2020-03-26 |
| AU2017209867A1 (en) | 2018-08-09 |
| MY193248A (en) | 2022-09-28 |
| JP2019506181A (ja) | 2019-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7313418B2 (ja) | 口腔内の抗炎症剤として用いるためのプロバイオティクス | |
| US10893695B2 (en) | Probiotic bacterial strain of Lactobacillus plantarum and compositions and uses thereof in the treatment of inflammation | |
| JP6043325B2 (ja) | 乳酸菌の配合物並びに感染症および炎症の予防および／または処置のためのその使用 | |
| CN108603165B (zh) | 用于改变口腔生物膜之组成的益生菌 | |
| WO2017012905A1 (en) | Self-film-forming composition for oral care | |
| JP2003171292A (ja) | 歯周病の予防または治療剤 | |
| JP7183165B2 (ja) | 口腔内疾患関連種との凝集形成用プロバイオティクス | |
| US20210000890A1 (en) | Compositions and methods for dental care | |
| BR122022006942B1 (pt) | Composições compreendendo lactobacillus plantarum |