CN108738308A - 新颖的胚芽乳杆菌益生菌菌株和其组合物及其在炎症治疗中的用途 - Google Patents

新颖的胚芽乳杆菌益生菌菌株和其组合物及其在炎症治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新颖细菌菌株胚芽乳杆菌(L.plantarum)GOS 42(DSM 32131)、其分离制剂和组合物；以及其在医学中，尤其在炎症的治疗和/或预防中的用途。

Description

新颖的胚芽乳杆菌益生菌菌株和其组合物及其在炎症治疗中 的用途
本发明涉及新颖的细菌菌株胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)Gos 42(DSM32131)和其组合物用作益生菌。所述新颖菌株在医学中，尤其在炎症的治疗和/或预防中具有特定用途。新颖菌株及其组合物在口腔炎症的治疗和/或预防中有特定效用，优选用于牙龈炎和/或牙周炎的治疗和/或预防。
确切地说，新颖菌株和其组合物可用作抗炎剂用于降低或抑制一种或多种选自由以下组成的群组的发炎因子的释放：白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、前列腺素E2(PGE2)、异前列烷、基质金属肽酶9(MMP9)以及NF-κB。
优选地，本发明的新颖菌株是益生菌，即，当在特定微环境中生长时会通过例如抑制或预防同一微环境中的其它生物体的生长来赋予益处的微生物。益生菌微生物的实例包含乳杆菌(Lactobacilli)，其可以至少短暂地栖生在胃肠道，代替或破坏病原生物体并且为宿主提供其它益处。
如本文所使用，“益生菌”是指形成至少一部分暂时或内源性菌丛且由此展现对宿主生物体的有利预防和/或治疗效果的微生物。所属领域的技术人员通常已知益生菌在临床上是安全的(即，非病原性)。通过实例且不限于任何特定机制，本发明的产酸细菌的预防和/或治疗效果部分来自对病原体生长的竞争性抑制，这是由于：(i)所述产酸细菌的定殖能力很高；(ii)寄生有不希望的微生物；(iii)生成酸(例如乳酸、乙酸及其它酸性化合物)和/或具有抗微生物活性的其它胞外产物；以及(iv)其各种组合。应注意本发明的产酸细菌的前述产物和活性协同产生本文中所公开的有利益生菌作用。
经纯化或分离的细菌菌株制剂意指制剂不含数量足以对在特定温度下的制剂复制造成干扰的其它细菌物种或菌株。经纯化或分离的细菌菌株制剂使用标准方法制备，例如在受限的稀释和温度选择下接种。
牙龈的发炎病况主要由牙斑的形成引起。定殖细菌在存在的食品残渣和唾液组分的辅助下在牙齿的表面上形成生物膜。如果在早期阶段不彻底清除，那么牙齿表面上的菌斑膜会导致牙垢沉积，其极难去除。在牙龈缘存在大量细菌会导致牙龈发炎，称为牙龈炎。在敏感个体中，牙龈炎可能进展成牙周炎，其会导致牙齿损失。确切地说，革兰氏阴性细菌(Gram-negative bacteria)中所存在的脂多糖(LPS)会通过LPS刺激巨噬细胞引起非特异性免疫反应，其在受影响组织中释放前列腺素E2(PEG2)和促炎介质，如白介素和TNF-α。促炎介质引起自驻存的成纤维细胞释放其它PGE2和基质金属蛋白酶(MMP)，其破坏周围组织的胞外基质。这允许细菌独立于上皮外层和牙根深透入组织中并促进发炎过程，造成牙周袋的形成。支撑牙齿的牙槽骨在前进的细菌之前再吸收，引起牙齿变得不稳固且如果不进行处理则会造成牙齿损失。
为避免牙龈的进展性破坏，需要在早期抑制或理想地预防口腔中的发炎性反应。
多种不同方法已解决这一问题，从机械去除菌斑的改良方法到使用具有强力抗菌特性的口腔护理产品。
然而，并非口腔中存在的所有细菌都是疾病相关的且很多甚至增进口腔健康。因此，期望建立口腔微生物丛的健康组成的平衡，而不是非特异地清除驻存细菌。
正常口腔微生物丛非常复杂且包含超过700种细菌物种以及古细菌、真菌、原生动物以及病毒。低级牙龈共生生物，如乳杆菌和双歧杆菌(bifidobacteria)，已显示出当作为益生菌施用时对肠道健康具有有利影响，包含一些抗炎特性。
对于口腔中细菌的益生菌作用已有一定研究，但结果因所使用的物种而非常不同，且因为作用可能很大程度上依赖于无关影响而难以建立有效施加的适合参数。
在益生菌作用中，在文献中已论述对疾病相关物种的一般抗菌效果、对附着于牙齿表面的细菌的减少或预防以及抗炎效果。
然而，关于特定益生菌菌株对发炎机制的影响，尤其是关于不同发炎介质的抑制了解甚少。值得注意的是，通过产生本发明的大量研究已发现，一些通常已确认的益生菌菌株在特定剂量下也会增进促炎因子的释放。因此，对于对炎症的促炎和抗炎介体展现期望效果的新颖菌株的需求仍未满足。
本发明的一个目标是提供可用于医学中，尤其如口腔炎症的治疗和/或预防，确切地说牙龈炎和/或牙周炎的治疗和/或预防中的新颖细菌菌株和其组合物。
本发明的另一目标是提供新颖细菌菌株和其组合物，其能够减少或抑制一种或多种发炎因子，如白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素E2(PGE2)、异前列烷、基质金属肽酶9(MMP9)以及NF-κB的释放。
本发明的目标通过提供胚芽乳杆菌菌株GOS 42达成，根据2015年9月2日的布达佩斯条约(Budapest Treaty)的要求，所述菌株由瑞典(Sweden)隆德(Lund)22370，41的Probi AB寄存在布伦瑞克(Braunschweig)D-38124，Inhoffenstr 7B的莱布尼茨研究所DSMZ(Leibniz Institute DSMZ)-德国微生物和细胞培养中心(GermanCollection of Microorganisms and Cell Cultures)，且已接受寄存编号DSM 32131和其组合物的寄存。
本发明的菌株从健康人类志愿者的唾液中分离且从包含以下的菌株的超过50个候选益生菌菌株中选出：枯草杆菌(Bacillus subtilis)、动物双歧杆菌(Bifidobacteriumanimalis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifdobacteriumlongum)、短双岐杆菌(Bifidobacterium breve)、乳酸双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、LAFTI乳杆菌(Lactobacillus LAFTI)、胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、纤维二糖乳杆菌(Lactobacillus cellobiosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、以及乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
通过大量筛选，已鉴定根据本发明的细菌菌株主要以针对某些促炎因子的释放的抑制方式展现明显的调节活性，同时不增进或仅可忽略地增进其它促炎因子的释放。本发明现允许益生菌细菌菌株用于发炎病况，尤其口腔中出现的发炎病况，的预防和/或治疗的优化用途，其在此之前并非可能。
如上文所解释，通过疾病相关细菌的口腔粘膜的定殖和菌斑的形成会使口腔中的微生物平衡偏向有害微生物的积累，其亦称为生态失调。因此，根据本发明的微生物用于预防和/或治疗口腔炎症的用途包含用于预防和/或治疗菌斑和菌斑相关疾病以及通过朝向健康状态平衡口腔菌丛而有利地辅助避免口腔生态失调。
在本发明的一个优选实施例中，上文所描述的微生物是经减毒或死亡的，优选地经热灭活，理想地通过在70到100℃温度下培育2到8分钟。
在下文所描述的研究中，已表明根据本发明的微生物甚至在灭活状态下仍能提供对促炎因子的释放的抑制作用。因此，所述新颖菌株也可以在其死亡或热灭活后使用。值得注意的是，热灭活后的菌株可能对因子显示相同或甚至略微增强的抗炎活性。
一方面，本发明涉及上文所列举的微生物用作抗炎剂尤其用于减少或抑制一种或多种选自由以下组成的群组的发炎因子的释放：白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素E2(PGE2)、异前列烷、基质金属肽酶9(MMP9)以及NF-κB。
根据本发明的另一个方面，由上文所描述的任何一个方面所定义的新颖微生物菌株的片段可用于，尤其口腔炎症的治疗和/或预防，且优选地牙龈炎和/或牙周炎的治疗和/或预防。
可能没有必要使用本发明的新颖菌株的全细胞，因为仅包括微生物的片段(例如分解细胞的碎片)的混合物足以提供本发明的效果。
在另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包括胚芽乳杆菌GOS 42或其片段和药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂。微生物或其片段的总量优选为足以治疗和/或预防炎症，尤其口腔炎症，优选地治疗和/或预防牙龈炎和/或牙周炎。优选地，微生物或其片段的总量在0.01到100％范围内，更优选地在0.1到50％范围内，最优选地在1到10％范围内，在各情况中相对于组合物的总重量计，和/或其中微生物或其片段的总量在1×103到1×1011集落形成单位(colony forming unit，CFU)范围内，更优选地在1×105到1×1010CFU范围内且理想地1×108到1×109CFU。
在一个优选实施例中，本发明的微生物(细菌)以每克约1×103到1×1014集落形成单位(CFU)，优选地约1×105到1×1012CFU/克的浓度存在于组合物中，而在其它实施例中浓度为约1×109到1×1013CFU/克、约1×105到1×107CFU/克、或约1×108到1×109CFU/克。然而，应了解，最重要的是整体CFU而非浓度。
在一个实施例中，本发明的细菌处于适合于口服施用到哺乳动物的药学上可接受的载剂或食品中，优选地作为粉末状食物补充剂、粒化制剂或液体制剂。哺乳动物优选地为人类。
技术人员了解，用于根据本发明的组合物或产品的益生菌生物体代表其活性可能因批次而不同且还取决于生成或加工方法的生物材料。因此，可在给定范围内相应地调节适合量。
此外，本发明涉及如上所述的用于医学中，优选地炎症，尤其口腔炎症的治疗和/或预防，且最佳用于牙龈炎和/或牙周炎的治疗和/或预防的组合物或产品。
根据本发明的组合物可另外包括一种或多种选自由以下组成的群组的组分：载剂、赋形剂或其它活性成分，例如来自以下的群组的活性剂：非类固醇消炎剂、抗生素、类固醇、抗TNF-α抗体的或其它生物技术产生的活性剂和/或物质以及止痛剂，右泛醇、氢化泼尼松(prednisolon)、碘伏聚维酮(polyvidon iodide)、氯己定-双D-葡糖酸酯、海克替啶(hexetidine)、苄达明HCl(benzydamine HCl)、利多卡因(lidocaine)、苯坐卡因(benzocaine)、聚乙二醇月桂基醚、苯坐卡因组合氯化十六烷基吡啶(cetidyl pyridiniumchloride)或聚乙二醇月桂基醚组合小牛血液的无蛋白血液透析液，以及例如填充剂(例如纤维素、碳酸钙)、增塑剂或流动改善剂(例如滑石、硬脂酸镁)、包衣(例如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸羟基丙基酯)、崩解剂(例如淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮)、软化剂(例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、用于粒化的物质(乳糖、明胶)、迟延剂(例如呈分散形式的聚(甲基)丙烯酸甲基/乙基/2-三甲基胺基甲基酯共聚物、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物)、压缩剂(例如微晶纤维素、乳糖)、溶剂、悬浮剂或分散剂(例如水、乙醇)、乳化剂(例如鲸蜡醇、卵磷脂)、用于改性流变特性的物质(二氧化硅、海藻酸钠)、用于微生物稳定性的物质(例如苯扎氯铵、山梨酸钾、防腐剂以及抗氧化剂(例如DL-α-生育酚、抗坏血酸)、用于改性pH的物质(乳酸、柠檬酸)、发泡剂或惰性气体(例如氟化氯化烃、二氧化碳)染料(氧化铁、氧化钛)、用于软膏的碱性成分(例如石蜡、蜂蜡)以及如文献中所描述的其它物质(例如在Schmidt,Christin.Wirk-und Hilfsstoffe für Rezeptur,Defektur und Groβherstellung.1999；Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart oderBauer,Führer.Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie.8.Auflage,2006.Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart中)。
根据本发明的组合物或产品也可经包衣或囊封。
根据本发明的组合物的囊封可具有允许受控释放，例如在与水接触时，或在延长的一段时间内连续释放的优势。而且，可保护组合物不受降解，改善产品的存放期。囊封活性成分的方法在所属领域中已熟知且可获得多种囊封材料以及如何根据特定需求将其施加到组合物的方法。
此外，根据本发明的组合物或产品可呈溶液、悬浮液、乳液、片剂、细粒、粉末或胶囊形式。
根据本发明的组合物或产品可选择形成由以下组成的群组：牙膏、牙用胶凝、牙粉、牙齿清洁液、牙齿清洁泡沫、口腔洗液、口腔喷雾、牙线、口香糖以及口含片。
此类组合物或产物可含有研磨系统(研磨和/或抛光组分)，如硅酸盐、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟基磷灰石；表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、月桂基肌胺酸钠和/或椰油酰胺基丙基甜菜碱；保湿剂，如甘油和/或山梨糖醇；增稠剂，例如羧甲基纤维素、聚乙二醇、角叉菜胶和/或甜味剂，如糖精；用于令人不悦的口味的香味和口味改善剂；口味改性物质(例如肌醇磷酸酯、核苷酸，例如鸟苷单磷酸酯、腺苷单磷酸酯或其它物质，例如谷氨酸钠或2-苯氧基丙酸)；冷却剂，如薄荷醇衍生物(例如乳酸L-薄荷基酯、碳酸L-薄荷基烷基酯、薄荷酮缩酮)；依色林(icilin)和依色林衍生物；稳定剂和活性剂，如氟化钠、单氟磷酸钠、二氟化锡、四氟化铵、柠檬酸锌、硫酸锌、焦磷酸锡、二氯化锡、不同焦磷酸盐的混合物、三氯苯氧氯酚、氯化十六烷基吡啶、乳酸铝、柠檬酸钾、硝酸钾、氯化钾、氯化锶、过氧化氢、香味物质、碳酸氢钠和/或气味改善剂。
口香糖或牙科护理口香糖可包括口香糖基料，其包括弹性体，例如聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯、(低或中等分子)聚异丁烷(PIB)、聚丁二烯、异丁烯/异戊二烯共聚物、聚乙烯乙醚(PVE)、聚乙烯丁基醚、乙烯基酯和乙烯基醚的共聚物、苯乙烯/丁二烯共聚物(SBR)，或乙烯基弹性体，例如基于乙酸乙烯酯/乙烯基月桂酸酯、乙酸乙烯酯/乙烯基硬脂酸酯或乙烯/乙酸乙烯酯的乙烯基弹性体以及如例如以下各项中所描述提及的弹性体的混合物：EP 0 242 325、US 4,518,615、US 5,093,136、US 5,266,336、US 5,601,858或US 6,986,709。另外口香糖基料可含有其它成分，例如，(矿物质)填充剂，例如碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、滑石、氧化铝、磷酸二钙、磷酸三钙、氢氧化镁以及其混合物；增塑剂(例如羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、乙酸乙酯、二醋精(二乙酸甘油酯)、三醋精(三乙酸甘油酯)以及柠檬酸三乙酯)；乳化剂(例如磷脂，如卵磷脂和脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯，例如单硬脂酸甘油酯)；抗氧化剂；蜡(例如石蜡、蜡大戟蜡、棕榈蜡、微晶蜡以及聚乙烯蜡)；脂肪或脂肪油(例如硬化(氢化)植物或动物脂肪)以及甘油单、二或三酯。
附图说明
图1显示在人类原代单核细胞中胚芽乳杆菌GOS 42(32131)对白介素1β(A)、白介素6(B)、白介素8(C)、前列腺素E2(D)、肿瘤坏死因子α(E)以及异前列烷(F)的抗炎效果。左栏是指未处理细胞，右栏是指减毒细胞。
图2显示在人类牙龈成纤维细胞中减毒形式胚芽乳杆菌GOS 42(DSM 32131)对白介素的抗炎效果。左栏是指白介素6，右栏是指白介素8。
添加以下实例说明本发明，而不意图限制其范围。
实例1：建立益生菌菌株的培养和处理
本发明的菌株从包含以下的菌株的超过50个候选益生菌菌株中选出：枯草杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、短双岐杆菌、乳酸双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、LAFTI乳杆菌、胚芽乳杆菌、罗伊乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、加氏乳杆菌、发酵乳杆菌、短乳杆菌、纤维二糖乳杆菌、唾液乳杆菌、嗜热链球菌以及乳酸乳球菌。
为鉴别最佳生长条件和采集点且确定用于待筛选益生菌的集落形成单位(CFU)，首先测定对数期和生长期的终点。
细菌生长
将冷冻(-80℃)益生原料在4℃下解冻隔夜，在第二天早晨向1.2ml细菌中添加6ml无菌9％NaCl溶液。将样品离心(5分钟，5000rpm)，弃去上清液，用8ml 9％NaCl洗涤颗粒且再次以5000rpm离心5分钟。随后将颗粒再悬浮在1.2ml 9％NaCl中并将1ml样品添加到50ml37℃温暧的培养基(卡尔斯鲁厄(Karlsruhe)的Carl Roth KG的MRS Bouillon)中且在37℃下培育。在50ml无菌聚丙烯试管(Greiner)中培育并在不同时间点收集探针来评估生长曲线。
OD-测定
为测定OD，移去500μl细菌悬浮液并在1.5ml-PS-比色皿(Brand)中在1ml MRSBouillon中稀释。在600nm下进行OD测定(ThermoScientific，Helios Epsilon)，使用1.5mlMRS Bouillon作为空白。
确定CFU
为确定CFU，将细菌稀释(1:10.000.000、1:50.000.000以及1:100.000.000)，接种在MRS琼脂盘(MRS琼脂(MRS Agar)，X924，Carl Roth)且在37℃下培育2天.随后统计生长群落并计算CFU。
细菌在刚开始就接近对数期，直至7到8小时后开始达到平台期。待接种的细菌的量不改变曲线的形状。选择5小时作为在对数期中采集细菌的最陡生长期的点且选择7小时作为在对数期终点采集细菌的点。
实例2：使用益生菌对人类单核细胞建立刺激
通过使用所获得的粉末状菌株来建立新颖益生菌菌株对单核细胞细胞培养物的刺激。首先，测试了几种施加形式，如使用生长细菌(选取自对数期)、生长细菌培养物的上清液、溶解粉末和粉末上清液的直接施加。根据结果，对此测试处于对数期终点的细菌且两个批次的冷冻菌株。替代使用上清液，建立此等两个菌株的热灭活组并比较灭活细菌与活化细菌。
细胞因子的量测：原代人类单核细胞中的MMP-9和PGE2
人类原代单核细胞从健康人类血液供体的血沉棕黄层中分离。将细胞接种在24孔盘中用于ELISA实验。将细胞使LPS培育24小时。在LPS处理之前30分钟添加益生菌(5剂量)。24小时之后移去上清液，将其离心且使用制造商的方案研究EIA(PGE2，来自AssayDesign，异前列烷，来自Cayman)或ELISA((所有细胞因子，Immunotools，MMP-9，GE医疗集团(GEHealthcare))中IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8、MMP-9、异前列烷-8以及PGE2浓度。各剂量在来自2个不同供体的两个血沉棕黄层中研究2-3次。
首先，针对人类单核细胞的刺激测试不同类型的益生菌冻干粉末制剂。
收集益生菌且随后离心。将细胞溶解在新鲜培养基中并施加于人类单核细胞。
随后将单核细胞与益生菌培育30分钟，随后添加LPS且在24小时之后移去上清液且用于测定发炎参数。
实例3：测试热灭活菌株
建立热灭活
分两个批次建立热灭活。在细菌生长对数期的终点，移去细菌悬浮液的等分试样，添加到新鲜50ml试管中且在80℃在水浴中培育5分钟。在80℃下5分钟灭活细菌且由此停止其生长。
测试菌株的热灭活批次，发现对IL-1和TNF的增强效果不受热处理影响，此外，活化不影响或仅略微影响两个菌株的PGE2抑制。
实例4：在人类单核细胞上的益生菌的筛选和对NF-κB活化的影响
在LPS诱导的人类原代单核细胞上筛选呈其活化和减毒(热灭活形式)状态的各种益生菌菌株(测定IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、PGE2、8-异前列烷以及MMP-9。
根据实例1至4的新颖菌株的典型抗炎模式在图1中给出。
测试对由TNFin NIH-3T3成纤维细胞诱导的NF-κB活化的影响的实验在含有稳定转染的由NF-κB依赖型启动子驱动的荧光素酶基因的成纤维细胞细胞株中进行。在存在或不存在益生菌的情况下使用TNF刺激细胞。刺激6小时之后，将细胞溶解且在光度计中测量荧光素酶活性。
实例5：在人类牙龈成纤维细胞上筛选所选择的益生菌
将所选择的本发明的菌株施加于人类牙龈成纤维细胞。如制造商的方案中所描述地保持成纤维细胞培养物。在刺激之前，将细胞接种在24孔盘中用于ELISA实验。将细胞在不具有(未刺激对照)或具有IL-1β的情况下培育24小时。在IL-1处理之前30分钟添加益生菌(5剂量，取决于筛选分析结果)。在24小时之后，移去上清液，将其离心且使用制造商的方案研究EIA(PGE2，来自AssayDesign，异前列烷来自Cayman)或ELISA(IL-6、IL-8，Immunotools)中IL-6、IL-8、异前列烷以及PGE2浓度。各剂量研究至少2-3次。菌株显示一些IL-6抑制影响。
根据实例5的菌株的抗炎模式在图2中给出。
实例6：益生菌口含片或药片
制备方法
●将组分1和组分6在真空隔室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时
●精确重量所有组分
组合组分1、2、3、4和5且彻底混合(A批)。施加呈冻干形式的益生菌材料，其活性为每克约105到1012集落形成单位(CFU)。
●随后将A批添加到组分6中并彻底混合5分钟
●在压片机EK0(柏林(Berlin)的Korsch AG)中以15-20kN的调节压力将粉末混合物压成片剂
目标参数：
○片剂直径：20mm
○片剂重量：2.0g
●在室温下于密封的铝质小袋中储存。每5个口含片使用1g干燥剂用于除湿(通过在真空隔室干燥器中在105℃下储存3小时活化)
实例7：粉末状牙粉
制备方法：
●将组分7在真空隔室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时
●精确重量所有组分
●组合组分1、2、3和4并彻底混合在一起(A批)
●必要时组合组分5和6并彻底混合(B批)。施加呈冻干形式的益生菌材料，其活性为每克约105到1012集落形成单位(CFU)。
●随后组合A批和B批并彻底混合在一起
●将混合物添加到组分7中并混合彻底5分钟
●将粉末混合物分成0.5g的部分，各在室温下与每部分1g干燥剂(通过在真空隔室干燥器中在105℃下储存3小时活化)一起储存在密封的铝质小袋中
实例8：粉末状牙粉
制备方法：
●将组分6、9和10在真空隔室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时
●精确重量所有组分
●组合组分1、2、3、4、5和6并彻底混合在一起(A批)
●组合组分7和8并彻底混合在一起(B批)。施加呈冻干形式的益生菌材料，其活性为每克约105到1012集落形成单位(CFU)。
●随后组合A批和B批并彻底混合在一起
●组合组分9和10并彻底混合在一起(C批)
●组合两个混合物(A/B批和C批)并彻底混合5分钟
●在压片机EK0(柏林的Korsch AG)中以15-20kN的调节压力将粉末混合物压成片剂
目标参数
○片剂直径：9mm
○片剂重量：0,3g
在室温下于密封的铝质小袋中储存。每3个片剂使用1g干燥剂用于除湿(通过在真空隔室干燥器中在105℃下储存3小时活化)
实例9：口香糖
制备方法：
●将组分2在真空隔室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时
●精确重量所有组分
●在口香糖实验室捏合机中将组分1调温到45-59℃，加热捏合直到获得均匀块状物。在整个混合过程期间加热
●随后添加组分2、3和4并捏合直到混合物均匀且粉末不再可见
●根据配方，组分6加入到组分5(C批)或组分7(D批)中。施加呈冻干形式的益生菌材料，其活性为每克约105到1012集落形成单位(CFU)。混合组分直到获得均匀悬浮液。
●首先，向口香糖块状物中添加C批并再次捏合直到获得均匀块状物。
●最后，相应地处理D批。在添加之后，须捏合组合物直到获得均匀口香糖块状物。
●从混合机中取出块状物并通过压纹辊使用压印设置“板”将其塑成微型棒
●在室温下于密封的铝质小袋中储存。每7个口香糖使用1g干燥剂用于除湿(通过在真空隔室干燥器中在105℃下储存3小时活化)
实例10：益生菌微粒
制备方法：
用于沉淀海藻酸盐微粒的氯化钙浴的制备：
●由蒸馏水和氯化钙制备2％氯化钙溶液。注意CaCl2必须完全溶解。
海藻酸盐溶液的制备(还可使用果胶或结冷胶替代海藻酸盐)：
●在适合于分批量的具有搅拌棒的反应器中加入水
●开启搅拌棒，且在高档搅拌的同时添加相应量的海藻酸盐、阿拉伯胶、小麦纤维和益生菌以及任选地所需的结冷胶
●将混合物加热到80℃同时搅拌且保持在此温度下5分钟，在此步骤期间成胶组分溶解
●随后，关闭加热且将热凝胶溶液进一步搅拌至少30分钟直到不含结块
●随后，通过冷藏使溶液冷却到39-43℃同时搅拌
●在另一容器中，必要时加入香味剂和染料且彻底混合，如果不使用香味剂，则将染料与甘油混合
●当染料分散体混合均匀时，将其添加到具有海藻酸盐溶液的批次容器中。用海藻酸盐溶液所用水的量的约10％洗涤混合容器几次并添加到分散体中
●将海藻酸盐分散体进一步搅拌至少5分钟。
●随后，将批次以低速进一步搅拌至少15分钟来去除可能存在的空气。
海藻酸盐溶液滴注到氯化钙溶液用于沉淀微粒：
将海藻酸盐分散体移动到可紧密地密封的具有两个出口的稳压反应器中。在一个出口施加加压空气。第二出口经由试管通向滴注单元的喷嘴。
在加热板上将反应器调温使得海藻酸盐溶液达到约45℃的温度。用磁力搅拌棒轻微搅拌溶液。
在多反应器施加压力之后，海藻酸盐溶液被挤压向喷嘴，其被设置为通过振荡器振荡。通过调适振荡器的压力和频率，可以调节在喷嘴尖端的所得液滴的尺寸。
在喷嘴尖端形成的海藻酸盐溶液的液滴以漏斗形式落入收集容器中，在其中循环在开始时制备的氯化钙溶液。
固化后的海藻酸盐微粒与氯化钙溶液一起通过漏斗且收集在筛中，将收集的氯化钙溶液泵抽回低于滴注单元的漏斗中且由此再循环。
将微粒在空气流动干燥器中以80℃的送风温度干燥直到排出的空气的温度达到45℃。
PCT/RO/134表
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(此表不属于国际申请表的一部分，也不计做国际申请表)

Claims (15)

1.一种微生物的分离制剂，其包括胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GOS 42(DSM 32131)或由其组成。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述微生物作为营养细胞和/或孢子存在。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述微生物是经减毒的或死亡的。
4.一种组合物，其包括根据权利要求1到3中任一项所述的微生物以及载剂、赋形剂和/或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。
6.根据前述任一权利要求所述的组合物，其中所述微生物的总量在0.01到100％范围内，更优选地在0.1到50％范围内，最优选地在1到10％范围内，在各情况中相对于所述组合物的总重量计，和/或其中所述微生物的总量在1×103到1×1011集落形成单位(CFU)范围内，更优选地在1×105到1×1010CFU范围内。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述微生物的总量相对于所述组合物的总重量计在0.1到50％范围内；和/或所述微生物的总量在1×105到1×1010CFU范围内。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述微生物的总量相对于所述组合物的总重量计在1到10％范围内；和/或其中所述微生物的总量在1×108到1×109CFU范围内。
9.根据权利要求4到8中任一项所述的组合物，其中所述组合物是经包衣或囊封的。
10.根据权利要求4到9中任一项所述的组合物或产品，其中所述组合物呈溶液、悬浮液、乳液、片剂、颗粒、粉末或胶囊形式。
11.根据权利要求4到10中任一项所述的组合物或产品，其中所述组合物或产品选自由以下组成的群组：牙膏、牙用胶凝、牙粉、牙齿清洁液、牙齿清洁泡沫、口腔洗液、口腔喷雾、牙线、口香糖以及口含片。
12.根据前述任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包括动物食物和/或饮料组分。
13.根据前述任一权利要求所述的分离制剂或组合物，其用于医学。
14.根据权利要求13所述的分离制剂或组合物，其中所述在医学中的用途是用于炎症的治疗和/或预防。
15.根据权利要求13或14所述的分离制剂或组合物，其中所述在医学中的用途是用于减少和/或抑制一种或多种选自由以下组成的群组的发炎因子的释放：白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素E2(PGE2)、异前列烷、基质金属肽酶9(MMP9)以及NF-κB。
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