KR20180088906A - 항인간 tslp 수용체 항체 함유 의약 조성물 - Google Patents

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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 탈아미드체나 산화체 등 화학 수식체, 또는 분해물이나 다량체의 생성을 억제하여 이루어지는, 안정된 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 제공한다. 상기 의약 조성물은, 항인간 TSLP 수용체 항체, 제약학적으로 허용되는 완충제, 아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 계면활성제를 함유하여 이루어진다.

Description

항인간 TSLP 수용체 항체 함유 의약 조성물
본 발명은, 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하여 이루어지는 안정된 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하여 이루어지는 안정된 고농도 의약 조성물에 관한 것이다.
인간 TSLP(thymic stromal lymphopoietin) 수용체에 특이적으로 결합하여, 인간 TSLP 수용체를 통한 인간 TSLP의 작용을 저해하는 모노클로날 항체는, 인간 TSLP 및 인간 TSLP 수용체가 병태 형성에 관여하는 각종 질환의 예방 및/또는 치료(예를 들어, 천식의 예방 및/또는 치료)에 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1).
항인간 TSLP 수용체 항체로서, 특허문헌 1에 있어서 완전 인간형 T7-27이 개시되어 있으며, TSLP에 의해 유발되는 TARC(thymus and activation-regulated chemokine) mRNA의 발현 및 MDC(macrophage-derived chemokine) 단백질의 산생을 저해하는 것, 또한 원숭이 아스카리스 항원 감작 모델에 있어서 알레르기 반응을 억제하는 것 등이 개시되어 있다.
한편, 최근 몇년간 다양한 항체 의약이 개발되어, 실제로 의료의 현장에 제공되고 있다. 항체 의약의 대부분은, 정맥 내 투여나 피하 투여 등에 의해 투약되기 때문에, 의료의 현장에는 액제, 혹은 동결 건조 제제 등의 비경구 의약 조성물의 형태로서 제공된다. 비경구 의약 조성물은, 직접 체내에 투여되는 것을 전제로 하기 때문에, 안정된 의약품 제제가 필요로 된다.
또한, 제제적인 관점에서, 투여 루트로서 정맥 내 투여나 피하 투여가 상정 된다는 점에서, 동일 의약품 제제로 하는 경우, 피하 투여를 위한 용량을 고려하면 의약품 제제는 고농도 제제인 것이 바람직하다.
그러나, 고농도의 항체를 함유하는 용액에서는, 불용성 응집물 및/또는 가용성 응집물의 형성을 포함하는, 바람직하지 않은 현상이 일어날 수 있는 가능성이 있다. 해당 불용성 응집물 및 가용성 응집물은, 항체 분자의 회합에 의해 용액 상태에 있어서 형성된다. 또한, 액제가 장기간 보관된 경우, 아스파라긴 잔기의 탈아미드에 의해 항체 분자의 생리 활성이 저하되는 경우도 있다.
고농도 항체 및 단백질 제제에 관한 기술로서, 100 내지 260mg/mL량의 단백질 또는 항체, 50 내지 200mmol/L량의 아르기닌 염산염, 10 내지 100mmol/L량의 히스티딘, 0.01 내지 0.1％량의 폴리소르베이트를 포함하여 이루어지며, pH 5.5 내지 7.0의 범위 내에서 약 50cs 또는 그 미만의 운동학적 점도를 갖고, 200mOsm/kg 내지 450mOsm/kg 범위의 침투압인 안정된 저탁도의 액체 제제에 관한 발명이 알려져 있다(특허문헌 2). 그러나, 특허문헌 2에는, 항인간 TSLP 수용체 항체에 대해서는 기재도 시사도 이루어져 있지 않다.
또한, 특허문헌 3에는, 항TSLP 항체를 함유하는 안정된 의약 조성물에 관한 발명이 개시되어 있지만(특허문헌 3), 항 TSLP 수용체 항체에 관한 것이 아니다.
국제 공개 제2015/020193호 국제 공개 제2004/091658호 국제 공개 제2014/031718호
본 발명의 목적은, 항인간 TSLP 수용체 항체인 완전 인간형 T7-27을 함유하여 이루어지는, 안정된 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
상세하게는, 본 발명의 목적은, 항인간 TSLP 수용체 항체인 완전 인간형 T7-27을 함유하고, 예를 들어 (i) 열에 의해 증대되는, 탈아미드체나 산화체 등의 화학 수식체, 또는 분해물이나 다량체의 생성을 억제하여 이루어지는 의약 조성물, (ii) 아르기닌 첨가에 의해 촉진되는, 산화체의 생성을 억제하여 이루어지는 의약 조성물, (iii) 물리적 스트레스 후에 증대되는, 미립자의 생성을 억제하여 이루어지는 의약 조성물, 혹은 (iv) 계면활성제의 농도가 높으면 증대되는 산화체의 생성을 억제하여 이루어지는 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, 아르기닌 용액 중에서 항인간 TSLP 수용체 항체인 완전 인간형 T7-27을 제제화함으로써, 안정된 의약 조성물을 제조할 수 있다는 것(후술 실시예 2), 또한 용액의 pH를 적절한 범위로 조정하거나 각종 완충제 성분을 사용함으로써, 안정된 의약 조성물을 제조할 수 있다는 것(후술 실시예 1, 3 및 4), 또한 계면활성제를 사용하거나 항체 농도를 조정하는 것 등에 의해 더욱 안정된 의약 조성물을 제공할 수 있다는 것(후술 실시예 5) 등을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
[1] 항인간 TSLP 수용체 항체, 제약학적으로 허용되는 완충제, 아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 계면활성제를 함유하여 이루어지며, 해당 항인간 TSLP 수용체 항체로서, 이하의 (1) 및/또는 (2)를 함유하는 안정된 의약 조성물:
(1) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체,
(2) (1)의 항인간 TSLP 수용체 항체의 번역 후 수식에 의해 발생한 항체의 아미노산 서열을 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체;
[2] 제약학적으로 허용되는 완충제가 인산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 히스티딘, 아스코르브산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 트로메타몰 및 글루콘산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [1]의 의약 조성물;
[3] 제약학적으로 허용되는 완충제가 인산인 [1] 또는 [2]의 의약 조성물;
[4] 제약학적으로 허용되는 완충제의 농도가 5 내지 100mmol/L인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[5] 의약 조성물이 액제 또는 동결 건조 제제 혹은 분무 건조 제제인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[6] 의약 조성물이 액제인 [5]의 의약 조성물;
[7] 의약 조성물이 액제인 경우, 해당 액제의 pH가 5 내지 6이거나, 혹은 동결 건조 제제 또는 분무 건조 제제인 경우, 해당 제제가 물에 의해 재용해될 때 해당 용해액의 pH가 5 내지 6인 [5]의 의약 조성물;
[8] 의약 조성물이 액제이며, 해당 액제의 pH가 5 내지 6인 [7]의 의약 조성물;
[9] 아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 농도가 700mmol/L 이하인 [1] 내지 [8] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[10] 계면활성제가 폴리소르베이트 및 폴록사머 188로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[11] 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 [1] 내지 [10] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[12] 계면활성제의 양이 0.001 내지 1％(w/v)인 [1] 내지 [11] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[13] 계면활성제의 양이 0.01 내지 0.2％(w/v)인 [1] 내지 [12] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[14] 의약 조성물이 액제인 경우, 항인간 TSLP 수용체 항체의 양이 0.007 내지 2mmol/L이거나, 혹은 동결 건조 제제 또는 분무 건조 제제인 경우, 해당 제제가 물에 의해 재용해될 때 해당 용해액의 항인간 TSLP 수용체 항체의 양이 0.007 내지 2mmol/L인 [5] 내지 [13] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[15] 의약 조성물을 보존할 때, 분해물 및 다량체가 각 10％ 이하 또는 화학 수식체가 50％ 이하인 [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 의약 조성물;
[16] 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 [1]의 의약 조성물;
[17] 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체의 번역 후 수식에 의해 발생한 항체의 아미노산 서열을 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 [1]의 의약 조성물;
[18] 서열 번호 1의 아미노산 번호 1부터 447까지의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 [1]의 의약 조성물;
[19] 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체, 그리고 서열 번호 1의 아미노산 번호 1부터 447까지의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 [1]의 의약 조성물;
에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 항인간 TSLP 수용체 항체인 완전 인간형 T7-27을 함유하여 이루어지는 안정된 의약 조성물, 상세하게는 탈아미드체나 산화체 등의 화학 수식체, 또는 분해물이나 다량체의 생성, 혹은 미립자의 생성을 억제하여 이루어지는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 안정된 의약 조성물을 제공할 수 있다.
도 1a는 실시예 1에서 얻어진 SEC, IEC의 평가 결과(SEC 다량체)를 나타낸다.
도 1b는 실시예 1에서 얻어진 SEC, IEC의 평가 결과(SEC 분해물)를 나타낸다.
도 1c는 실시예 1에서 얻어진 SEC, IEC의 평가 결과(IEC 메인 피크)를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 SEC의 평가 결과를 나타낸다.
도 3a는 실시예 3에서 얻어진 인산 첨가 처방군에 있어서의 아르기닌 및 pH의 효과를 나타낸다.
도 3b는 실시예 3에서 얻어진 히스티딘 첨가 처방군에 있어서의 아르기닌 및 pH의 효과를 나타낸다.
도 4a는 실시예 5에서 얻어진 HIC의 평가 결과를 나타낸다.
도 4b는 실시예 5에서 얻어진 HIC의 평가 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 6에서 얻어진 점도의 평가 결과를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「안정」이란, 예를 들어 열, 광, 온도 및/또는 습도에 대하여 안정된 것을 의미한다. 예를 들어, 의약 조성물을 소정 조건하에 보존 후, 상기 의약 조성물 중에 포함되는 불순물, 예를 들어 탈아미드체나 산화체 등의 화학 수식체 또는 분해물이나 다량체가 어느 특정량 이하인 것을 의미한다. 양에 대해서는, SEC에서 검출된 다량체 피크, 분해물 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 또한 IEC에서 검출된 메인 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크 이외를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 또한 HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 적분법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 백분율(％)로서 규정된다. 여기서 메인 피크란, 활성 본체의 피크를 말한다.
상기 화학 수식체는, 항체 분자의 서열 중의 일부가 화학 수식을 받아 생성되는 구조체를 말한다. 화학 수식체의 양으로서는, 어떤 형태로서 0 내지 70％, 다른 형태로서 0 내지 50％로 규정된다.
상기 탈아미드체는, 항체 분자의 아미노 잔기의 일부가 탈아미드 반응을 받은 화학 수식체이다. 탈아미드체의 측정 방법으로서는, 측정할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 상기 측정 방법에는, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피법 등이 포함된다. 탈아미드체의 양으로서는, 어떤 형태로서 0 내지 70％, 다른 형태로서 0 내지 50％, 또 다른 형태로서 0 내지 30％로 규정된다.
상기 산화체는, 항체 분자의 배열 중의 일부가 산화된 화학 수식체이다. 산화체의 측정 방법으로서는, 측정할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 상기 측정 방법에는, 예를 들어 소수성 상호 작용 크로마토그래피법, 이온 교환 크로마토그래피법 등이 포함된다. 산화체의 양으로서는, 어떤 형태로서 0 내지 70％, 다른 형태로서 0 내지 50％로 규정된다.
상기 분해물은, 항체 분자의 일부가 탈리되어 생성되는 단편체이다. 분해물의 측정 방법은, 측정할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 상기 측정 방법에는, 예를 들어 사이즈 배제 크로마토그래피법, 겔 전기 영동법, 캐필러리 전기 영동법, 동적 광산란법, 광 차폐 입자 계수법, 마이크로 플로 이미징법 등이 포함된다. 분해물의 양으로서는, 어떤 형태로서 0 내지 10％, 다른 형태로서 0 내지 5％로 규정된다.
상기 다량체는, 항체 분자가 복수개 모여 생성되는 복합체이다. 다량체의 측정 방법은, 측정할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 상기 측정 방법에는, 예를 들어 사이즈 배제 크로마토그래피법, 겔 전기 영동법, 캐필러리 전기 영동법, 동적 광산란법, 광 차폐 입자 계수법, 마이크로 플로 이미징법 등이 포함된다. 다량체의 양으로서는, 어떤 형태로서 0 내지 10％, 다른 형태로서 0 내지 5％로 규정된다.
또한, 「안정」이란, 냉장 온도(2 내지 8℃)에서 적어도 6개월간, 적합하게는 1년간, 더욱 적합하게는 2년간; 또는 실온(22 내지 28℃)에서 적어도 3개월간, 적합하게는 6개월간, 더욱 적합하게는 1년간; 또는 40℃ 보존하에서 적어도 1주일, 적합하게는 2주일, 상기 불순물의 양이 억제되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 5℃에서 2년간 보존 후의 다량체량 및 분해물량이 각 10％ 이하, 적합하게는 5％ 이하, 더욱 적합하게는 3％ 이하, 혹은 25℃에서 3개월 보존 후의 다량체량 및 분해물량이 각 10％ 이하, 적합하게는 5％ 이하, 더욱 적합하게는 3％ 이하, 혹은 40℃에서 1주일 보존 후의 다량체량 및 분해물량이 각 5％ 이하, 적합하게는 3％ 이하이다.
본 명세서에 있어서, 「약」이란, 숫자적 변수에 관련하여 사용될 때, 일반적으로 실험 오차 내(예를 들어, 평균에 대한 95％ 신뢰 구간 내) 또는 표시값의 ±10％ 내의 어느 큰 쪽의 변수의 값 및 변수의 모든 값을 의미한다. 단, 「약」을 수반하지 않는 수치인 경우에도, 당해 해석이 이루어지는 것으로 한다.
항체에는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE의 5개의 클래스가 존재한다. 항체 분자의 기본 구조는, 각 클래스 공통으로 분자량 5만 내지 7만의 중쇄와 2만 내지 3만의 경쇄로 구성된다. 중쇄는, 통상 약 440개의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드쇄를 포함하며, 클래스마다 특징적인 구조를 갖고, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE에 대응하여 Igγ, Igμ, Igα, Igδ, Igε라 불린다. 또한 IgG에는, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4의 서브 클래스가 존재하며, 각각에 대응하는 중쇄는 Igγ1, Igγ2, Igγ3, Igγ4라 불리고 있다. 경쇄는, 통상 약 220개의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드쇄를 포함하며, L형과 K형의 2종이 알려져 있고, 각각 Igλ, Igκ라 불린다. 항체 분자의 기본 구조의 폴리펩티드 구성은, 각각 상동인 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄가 디술피드 결합(S-S 결합) 및 비공유 결합에 의해 결합되며, 분자량 15만 내지 19만이다. 2종의 경쇄는, 어느 중쇄와도 쌍을 이룰 수 있다. 개개의 항체 분자는, 항상 동일한 경쇄 2개와 동일한 중쇄 2개로 되어 있다.
쇄내 S-S 결합은, 중쇄에 4개(μ, ε쇄에는 5개), 경쇄에는 2개 있으며, 아미노산 100 내지 110 잔기마다 하나의 루프를 이루고, 이 입체 구조는 각 루프간에서 유사하며, 구조 단위 또는 도메인이라 불린다. 중쇄, 경쇄 모두 아미노 말단(N 말단)에 위치하는 도메인은, 동종 동물의 동일 클래스(서브 클래스)로부터의 표품이어도, 그의 아미노산 서열이 일정하지 않아, 가변 영역이라 불리고 있으며, 각 도메인은 각각 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이라 불리고 있다. 가변 영역으로부터 카르복시 말단(C 말단)측의 아미노산 서열은, 각 클래스 또는 서브 클래스마다 거의 일정하며 정상 영역이라 불리고 있다.
항체를 세포로 발현시키는 경우, 항체가 번역 후에 수식을 받는 것이 알려져 있다. 아미노산 잔기가 변경되는 번역 후 수식의 예로서는, 중쇄 C 말단의 리신의 카르복시펩티다아제에 의한 절단, 중쇄 및 경쇄 N 말단의 글루타민 또는 글루탐산의 피로글루타밀화에 의한 피로글루탐산으로의 수식 등을 들 수 있으며, 다양한 항체에 있어서, 중쇄 C 말단의 리신이 결실되거나 중쇄 N 말단의 글루타민의 대부분이 피로글루탐산으로의 수식이 발생하는 것이 알려져 있다(Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, Vol.97, p.2426). 또한, 이러한 N 말단의 피로글루타밀화 또는 C 말단 리신 결실에 의한 번역 후 수식이 항체의 활성에 영향을 미치는 것이 아닌 것도 당해 분야에서 알려져 있다(Analytical Biochemistry, 2006, Vol.348, p.24-39).
본 발명의 의약 조성물은, 항인간 TSLP 수용체 항체로서 이하의 (1) 및/또는 (2)의 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유한다.
(1) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체,
(2) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체의 번역 후 수식에 의해 발생한 항체의 아미노산 서열을 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체(국제 공개 제2015/020193호).
1개의 실시 형태에 있어서, 상기 (2)의 항인간 TSLP 수용체 항체에 있어서의 번역 후 수식은, 중쇄 가변 영역 N 말단의 피로글루타밀화 및/또는 중쇄 C 말단의 리신 결실이다. 예를 들어, 상기 (2)의 항인간 TSLP 수용체 항체로서, 서열 번호 1의 아미노산 번호 1부터 447까지의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 들 수 있다.
1개의 실시 형태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물은 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체, 및 서열 번호 1의 아미노산 번호 1부터 447까지의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유한다.
본 발명에 사용되는 항인간 TSLP 수용체 항체는, 본 명세서에 개시되는 항인간 TSLP 수용체 항체의 중쇄 및 경쇄의 서열 정보에 기초하여, 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제작될 수 있다. 본 발명에 사용되는 항인간 TSLP 수용체 항체의 제작 방법으로서는, 국제 공개 제2015/020193호에 개시된 방법을 들 수 있다.
1단위 의약 조성물(제제) 중의 항체의 양으로서는, 예를 들어 어떤 형태로서 0.001mg 내지 1000mg, 다른 형태로서 0.01mg 내지 100mg을 포함한다. 또한, 상기한 각 하한과 각 상한은, 목적에 따라 임의로 조합할 수 있다.
의약 조성물이 고체 상태(예를 들어, 동결 건조 제제, 분무 건조 제제 등)인 경우, 항체의 양으로서는, 예를 들어 어떤 형태로서 0.001mg 내지 1000mg, 다른 형태로서 0.01mg 내지 100mg을 포함한다. 또한, 상기한 각 하한과 각 상한은, 목적에 따라 임의로 조합할 수 있다.
용시(用時) 용해할 때의 액량은, 예를 들어 어떤 형태로서 0.1mL 내지 100mL, 다른 형태로서 1mL 내지 10mL이다. 또한, 상기한 각 하한과 각 상한은, 목적에 따라 임의로 조합할 수 있다.
의약 조성물이 액체 상태(액제)인 경우, 항체의 농도로서는, 예를 들어 어떤 형태로서 1mg/mL 내지 300mg/mL(약 0.007mmol/L 내지 2mmol/L), 다른 형태로서 1mg/mL 내지 200mg/mL(약 0.007mmol/L 내지 1mmol/L), 다른 형태로서 1mg/mL 내지 100mg/mL(약 0.007mmol/L 내지 0.7mmol/L), 다른 형태로서 10mg/mL 내지 50mg/mL(약 0.07mmol/L 내지 0.3mmol/L)를 포함한다. 또한, 상기한 각 하한과 각 상한은, 목적에 따라 임의로 조합할 수 있다.
용량으로서는, 예를 들어 어떤 형태로서 0.001mg 내지 1000mg, 다른 형태로서 0.01mg 내지 100mg을 포함한다. 또한, 상기한 각 하한과 각 상한은, 목적에 따라 임의로 조합할 수 있다.
적응증으로서는, 인간 TSLP 및 인간 TSLP 수용체가 병태 형성에 관여하는 각종 질환의 예방 및/또는 치료, 예를 들어 천식의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
본 발명에 사용되는 「제약학적으로 허용되는 완충제」로서는, 제약학적으로 허용되며, 용액 상태에 있어서 원하는 pH 범위 내로 해당 용액의 pH를 조정할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
구체적으로는, pH는, 예를 들어 어떤 형태로서 5 내지 6, 다른 형태로서 5.0 내지 6.0이다. 완충제가 인산 또는 그의 염일 때 적합하게는 5.5 내지 5.7이며, 완충제가 히스티딘 또는 그의 염일 때 적합하게는 5.3 내지 6.0이다.
pH는, 의약 조성물이 액제인 경우에는 해당 액제의 pH로 하고, 의약 조성물이 동결 건조 제제 또는 분무 건조 제제인 경우, 해당 제제가 물에 재용해될 때의 해당 용해액의 pH로 한다.
완충제 성분으로서는, 예를 들어 어떤 형태로서, 인산(나트륨 또는 칼륨), 시트르산, 아세트산, 숙신산, 히스티딘, 아스코르브산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 트로메타몰, 글루콘산 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염 등을 포함한다. 다른 형태로서, 인산, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(나트륨염 또는 칼륨염)을 포함한다. 다른 형태로서, 인산이수소나트륨을 포함한다.
완충제 성분은, 1종 또는 2종 이상 적절히 적량 사용할 수 있다.
완충제의 농도는, pH를 원하는 pH 범위 내로 조정할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들어 어떤 형태로서 5 내지 100mmol/L, 다른 형태로서 5 내지 70mmol/L, 다른 형태로서 5 내지 50mmol/L이다.
완충제의 양은, 주사용수에 의해 용해된 용액 상태(액제)인 경우, 예를 들어 어떤 형태로서 1mL당 0.1 내지 100mg, 다른 형태로서 0.1 내지 50mg, 혹은 동결 건조 등에 의해 고체 상태(동결 건조 제제, 분무 건조 제제)가 되어 있는 경우, 예를 들어 주사용수 1mL에 의해 재용해 후의 양은, 어떤 형태로서 5 내지 100mmol/L, 별도의 형태로서 5 내지 70mmol/L, 다른 형태로서 5 내지 50mmol/L이다.
본 발명에 사용되는 「아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 제약학적으로 허용되는 아르기닌 또는 그의 염이면 특별히 제한되지 않는다. 아르기닌 또는 그의 염은, 항인간 TSLP 수용체 항체를 안정화시키는 기능을 갖는 것이다. 예를 들어, L-아르기닌, L-아르기닌 염산염을 포함한다.
아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은, 어떤 형태로서 150mg/mL(약 700mmol/L) 이하(단, 무첨가를 제외함)이며, 다른 형태로서 100mg/mL(약 500mmol/L) 이하(단, 무첨가를 제외함), 다른 형태로서 45mg/mL(약 210mmol/L) 이하(단, 무첨가를 제외함)이다. 항인간 TSLP 수용체 항체가 30mg/mL(약 0.2mmol/L)일 때, 침투압의 면에서, 등장성을 확보하는 데 있어서 30mg/mL(약 140mmol/L)가 적합하다. 무첨가를 제외한 하한값으로서는, 예를 들어 10mg/mL(약 50mmol/L) 이상을 들 수 있다. 또한, 상기한 하한과 각 상한은, 목적에 따라 임의로 조합할 수 있다.
주사용수에 의해 용해된 용액 상태(액제)인 경우, 예를 들어 1mL당, 어떤 형태로서 150mg 이하(단, 무첨가를 제외함), 별도의 형태로서는 100mg 이하(단, 무첨가를 제외함), 다른 형태로서 45mg 이하(단, 무첨가를 제외함), 혹은 동결 건조 등에 의해 고체 상태(동결 건조 제제)인 경우, 예를 들어 주사용수에 의해 재용해 후, 아르기닌 농도는 어떤 형태로서 150mg/mL(약 700mmol/L) 이하(단, 무첨가를 제외함), 별도의 형태로서 100mg/mL(약 500mmol/L) 이하(단, 무첨가를 제외함), 다른 형태로서 45mg/mL(약 210mmol/L) 이하(단, 무첨가를 제외함)이다. 항인간 TSLP 수용체 항체가 30mg/mL일 때, 침투압의 면에서, 등장성을 확보하는 데 있어서 약 140mmol/L가 적합하다.
본 발명에 사용되는 계면활성제로서는, 제약학적으로 허용되며, 계면활성 작용을 갖는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
구체적으로는, 예를 들어 비이온성 계면활성제, 예를 들어 모노카프릴산소르비탄, 모노라우르산소르비탄 및 모노팔미트산소르비탄 등의 소르비탄 지방산 에스테르; 모노카프릴산글리세롤, 모노미리스트산글리세롤 및 모노스테아르산글리세롤 등의 글리세린 지방산 에스테르; 모노스테아르산데카글리세릴, 디스테아르산데카글리세릴 및 모노리놀레산데카글리세릴 등의 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 모노라우르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노팔미트산폴리옥시에틸렌소르비탄, 트리올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 및 트리스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄 등의 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르; 테트라스테아르산폴리옥시에틸렌소르비톨 및 테트라올레산폴리옥시에틸렌소르비톨 등의 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르; 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리세릴 등의 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르; 디스테아르산폴리에틸렌글리콜 등의 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜에테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌프로필에테르 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌세틸에테르 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유) 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유; 폴리옥시에틸렌소르비톨 밀랍 등의 폴리옥시에틸렌 밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌라놀린 등의 폴리옥시에틸렌라놀린 유도체; 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드, 예를 들어 폴리옥시에틸렌옥타데칸아미드 등의 6 내지 18의 HLB를 갖는 계면활성제; 음이온성 계면활성제, 예를 들어 세틸황산나트륨, 라우릴황산나트륨 및 올레일황산나트륨 등의 C10 내지 C18 알킬기를 갖는 알킬황산염; 폴리옥시에틸렌라우릴황산나트륨 등의, 첨가된 에틸렌옥시드 단위의 평균 몰수가 2 내지 4이며, 알킬기의 탄소 원자의 수가 10 내지 18인 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염; 술포숙신산라우릴나트륨 등의 C8 내지 C18 알킬기를 갖는 술포숙신산알킬염; 레시틴 및 글리세로 인지질 등의 천연의 계면활성제; 스핑고미엘린 등의 스핑고 인지질; 및 C12 내지 C18 지방산의 자당 에스테르를 포함한다.
계면활성제는, 1종 또는 2종 이상 적절히 선택되어 사용할 수 있다.
계면활성제는, 어떤 형태로서 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르이고, 별도의 형태로서 폴리소르베이트(예를 들어, 20, 21, 40, 60, 65, 80, 81 혹은 85), 또는 플루로닉형 계면활성제이고, 다른 형태로서 폴리소르베이트(예를 들어, 20 혹은 80), 또는 폴록사머 188(플루로닉 F68), 또 다른 형태로서 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함한다.
계면활성제의 양은, 어떤 형태로서 0.001 내지 1％(w/v), 별도의 형태로서 0.005 내지 0.5％(w/v), 다른 형태로서 0.01 내지 0.2％(w/v)이다. 또한, 상기한 각 하한과 각 상한은, 목적에 따라 임의로 조합할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 용액을 용기에 충전하여, 액제로서, 또한 용액을 동결 건조법이나 분무 건조법에 의해 동결 건조 제제 또는 분무 건조 제제 등의 비경구 의약 조성물로서 제공할 수 있다. 적합하게는, 액제이다.
본 발명의 의약 조성물에는, 목적에 따라 현탁제, 용해 보조제, 등장화제, 보존제, 흡착 방지제, 부형제, 무통화제, 황 함유 환원제, 산화 방지제 등의 의약품 첨가물을 적절히 첨가할 수 있다.
현탁제로서는, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트 분말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸에스테르 등을 들 수 있다.
등장화제로서는, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등을 들 수 있다.
보존제로서는, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
흡착 방지제로서는, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 레시틴, 덱스트란, 에틸렌옥사이드·프로필렌옥사이드 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어 시트르산나트륨 수화물, 크실리톨 등을 들 수 있다.
무통화제로서는, 예를 들어 이노시톨, 리도카인 등을 들 수 있다.
황 함유 환원제로서는, 예를 들어 N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 티옥트산, 티오디글리콜, 티오에탄올아민, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오글리콜산 및 그의 염, 티오황산나트륨, 글루타티온, 탄소 원자수 1 내지 7의 티오알칸산 등의 술프히드릴기를 갖는 것 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는, 예를 들어 에리토르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, α-토코페롤, 아세트산토코페롤, L-아스코르브산 및 그의 염, L-아스코르브산팔미테이트, L-아스코르브산스테아레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 갈산트리아밀, 갈산프로필, 혹은 에틸렌디아민사아세트산이나트륨(EDTA), 피로인산나트륨, 메타인산나트륨 등의 킬레이트제를 들 수 있다.
각종 의약품 첨가물은, 본 발명의 원하는 효과를 달성할 수 있는 양의 범위에서 적절히 적량 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제조 방법은, 항인간 TSLP 수용체 항체 및 아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용된 염을 포함하는 것을 특징으로 하며, 또 다른 성분을 포함하는 조성물에 대하여, 자체 공지된 제조 방법에 의해 항인간 TSLP 수용체 항체인 완전 인간형 T7-27을 포함하는 안정된 의약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물을 충전하는 용기는, 사용 목적에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 바이알, 앰플, 주사기와 같은 규정 용량의 형상인 것, 병과 같은 대용량의 형상인 것을 포함한다. 어떤 형태로서 주사기(디스포저블 주사기를 포함함)를 포함한다. 해당 주사기에 미리 용액을 충전하여 프리필드 시린지 용액 제제로서 제공함으로써, 의료 현장에 있어서 용해 조작 등의 조작이 불필요하게 되어, 신속한 대응이 기대된다.
용기의 재질에 대해서는, 유리, 플라스틱 등을 들 수 있다. 또한, 용기 내의 표면 처리로서는, 실리콘 코트 처리, 술퍼 처리, 각종 저알칼리 처리 등이 실시되어도 된다. 이들 처리가 실시됨으로써, 더욱 안정된 의약 조성물을 제공하는 것이 기대된다.
실시예
이하, 비교예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것은 아니다.
실시예, 비교예 및 시험예에 있어서 사용된 항인간 TSLP 수용체 항체는, 국제 공개 제2015/020193호에 기재된 제법 또는 그에 준한 방법에 의해 제조된 항체이며, 그의 구체적 제작 순서를 참고예에 나타낸다.
또한, 표에 있어서의 「-」은 미첨가인 것을 나타낸다.
《참고예: 완전 인간형 항인간 TSLP 수용체 항체인 완전 인간형 T7-27의 제작》
본 실시예에서 사용한 완전 인간형 항인간 TSLP 수용체 항체인 완전 인간형 T7-27(이하, 항체 A라 약기하기도 함)의 중쇄를 코드하는 염기 서열을 서열 번호 2로, 그에 의해 코드되는 아미노산 서열을 서열 번호 1로, 해당 항체의 경쇄를 코드하는 염기 서열을 서열 번호 4로, 그에 의해 코드되는 아미노산 서열을 서열 번호 3으로 각각 나타낸다.
국제 공개 제2015/020193호에 따라, 항체 A의 중쇄와 경쇄의 양 유전자가 삽입된 GS 벡터(Lonza사)를 구축하였다. 또한, CHOK1SV 세포(Lonza사)에 트랜스펙션 함으로써 항체의 안정 발현주를 취득하고, 항체를 발현시켰다. 배양 상청을 프로틴 A 칼럼(GE 헬스케어 재팬 사) 및 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여, 완전 인간형 항체의 정제 항체를 얻었다. 정제한 항체 A의 아미노산 수식을 분석한 결과, 정제 항체의 대부분에 있어서 중쇄 C 말단의 리신의 결실이 발생하고 있다고 추정되었다.
《실시예 1: 최적 pH의 선정에 의한 안정화 효과》
항체 A를 포함하는 액제에 대하여, pH가 제제의 안정화에 미치는 영향을 평가하였다.
본 검토에서는 pH의 효과를 평가하기 위해, 시료 No.A1 내지 No.A5의 평가 시료를 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 1-1과 같다.
[표 1-1]
Figure pct00001
액제의 안정성을 평가하기 위해, 각 시료의 열 가속 시험(40℃ 2주일 및 25℃ 4주일 보존)을 행하였다. 그리고, 열 가속 전후에 있어서의 항체의 품질을, 사이즈 배제 크로마토그래피법(SEC), 이온 교환 크로마토그래피법(IEC)에 의해 평가하였다. 분석 조건은 이하와 같다.
[사이즈 배제 크로마토그래피법(SEC)]
HPLC 시스템에 G3000 SWXL SEC용 칼럼(도소)을 접속하고, 10mmol/L 인산, 500mmol/L NaCl pH 6.8 조성의 이동상을 0.5mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 단백질량 환산으로 50μg이 되는 주입량(예: 10mg/mL인 경우에는 5.0μL)으로 하고, 분석 시간은 30분간, 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 5℃로 설정하였다.
[이온 교환 크로마토그래피법(IEC)]
HPLC 시스템에 Propac WCX10 IEC용 칼럼(Dionex)을 접속하고, 이동상 A 라인에 20mmol/L MES pH 6.0, 이동상 B 라인에 20mmol/L MES, 500mmol/L NaCl pH 6.0 조성의 이동상을 접속하고, 1mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 이동상 A에서 1mg/mL로 희석하고, 10μL를 주입하였다. 표 1-2의 IEC 구배 프로그램을 적용하였다. 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 40℃, 샘플 온도는 5℃로 설정하였다.
[표 1-2]
Figure pct00002
SEC에서 검출된 다량체, 분해물 및 IEC에서 검출된 메인 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 그의 양(％)을 구하였다. 양에 대해서는, SEC에서 검출된 다량체 피크, 분해물 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 또한 IEC에서 검출된 메인 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크 이외를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 백분율(％)로서 규정된다. 여기서 메인 피크란, 활성 본체의 피크를 말한다.
본 실시예에서 얻어진 SEC, IEC의 평가 결과를 도 1a, 도 1b, 도 1c에 나타낸다. SEC 다량체에 대해서는, 40℃에서 2주일 보관품을 제외하고, 특히 고pH일수록 증가 경향이 되었다(도 1a). 한편, SEC 분해물에 대해서는, 특히 저pH측일수록 증가 경향이 되었다(도 1b). IEC 메인 피크에 대해서는, pH 5 내지 6 부근에서 가장 감소가 적고, 가장 안정되었다(도 1c). 이상의 결과를 종합적으로 판단하여, pH 5 내지 6 부근이 최적 pH라고 확인할 수 있었다.
《실시예 2: 아르기닌에 의한 다량체의 증가 억제 효과》
항체 A를 포함하는 액제에 대하여, 아르기닌에 의한 다량체의 증가 억제 효과를 평가하였다.
본 검토에서는, 아르기닌의 첨가량이 상이한 시료 No.B1 내지 No.B4를 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 2-1과 같다.
[표 2-1]
Figure pct00003
제조한 표 2-1의 각 시료에 대하여 스핀 칼럼을 사용하여 농축하여, B1-2 내지 B1-4, B2-2 내지 B2-4, B3-2 내지 B3-4, B4-2 내지 B4-4의 각 시료를 제조하였다. 각 시료의 처방은 표 2-2에 나타내는 바와 같다.
[표 2-2]
Figure pct00004
《비교예 1》
니코틴아미드, 만니톨, 트레할로오스, 글리신을 포함하는 시료 No.B5 내지 No.B8을 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 2-3과 같다.
[표 2-3]
Figure pct00005
제조한 표 2-3의 각 시료에 대하여 스핀 칼럼을 사용하여 농축하여, B5-2 내지 B5-4, B6-2 내지 B6-4, B7-2 내지 7-4, B8-2 내지 B8-4의 각 시료를 제조하였다. 각 시료의 처방은 표 2-4에 나타내는 바와 같다.
[표 2-4]
Figure pct00006
이들 각 시료를 사이즈 배제 크로마토그래피법(SEC)에 의해 평가하였다. 분석 조건은 이하와 같다.
[사이즈 배제 크로마토그래피법]
HPLC 시스템에 G3000 SWXL SEC용 칼럼(도소)을 접속하고, 10mmol/L 인산, 500mmol/L NaCl pH 6.8 조성의 이동상을 0.5mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은, 농축성 검토에서는 단백질량 환산으로 100μg이 되는 주입량으로 하였다. 분석 시간은 30분간, 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 20℃로 설정하였다.
SEC에서 검출된 다량체 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 그의 양(％)을 구하였다. 양에 대해서는, SEC에서 검출된 다량체 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 백분율(％)로서 규정된다. 여기서 메인 피크란, 활성 본체의 피크를 말한다.
본 실시예 및 비교예에서 얻어진 SEC의 평가 결과(다량체 피크％의 증가분)를 도 2에 나타낸다. 아르기닌을 포함하는 처방(B2, B2-2 내지 B2-4, B3, B3-2 내지 B3-4, B4, B4-2 내지 B4-4)에 있어서는, 주약 농도의 증가에 따른 다량체 증가는 현저하게 억제되었다. 한편, 아르기닌을 포함하지 않는 처방(B1, B1-2 내지 B1-4)이나, 니코틴아미드, 만니톨, 트레할로오스, 글리신을 포함하는 처방(B5, B5-2 내지 B5-4, B6, B6-2 내지 B6-4, B7, B7-2 내지 B7-4, B8, B8-2 내지 B8-4)에 있어서는, 주약 농도 증가에 따른 다량체 증가는 억제되지 않았다. 본 결과로부터, 아르기닌에 의한 주약 농도 증가시의 다량체 증가 억제 효과를 확인할 수 있었다.
아르기닌 농도의 차이에 의한 다량체 증가 억제 효과로의 영향은 인정되지 않았다(B2, B2-2 내지 B2-4, B3, B3-2 내지 B3-4, B4, B4-2 내지 B4-4).
《실시예 3: 아르기닌, 히스티딘, pH에 의한 HIC 친수성 피크의 증가 촉진 효과》
항체 A를 포함하는 액제에 대하여, 아르기닌, 히스티딘, pH가 HIC 친수성 피크의 증가에 끼치는 영향을 평가하였다.
본 검토에서는, 아르기닌, 히스티딘, pH의 영향을 평가하기 위해, 시료 No.C1 내지 No.C9의 평가 시료를 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 3-1과 같다.
[표 3-1]
Figure pct00007
액제의 안정성을 평가하기 위해, 각 시료의 보관 안정성 시험(5℃ 5개월간 보존)을 행하였다. 그리고, 보관 후의 항체의 품질을 소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)에 의해 평가하였다. 분석 조건은 이하와 같다.
[소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)]
HPLC 시스템에 ProPac HIC-10 HIC용 칼럼(Dionex)을 2개 접속하고, 이동상 A 라인에 800mmol/L 황산암모늄, 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0, 이동상 B 라인에 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0 조성의 이동상을 접속하고, 0.8mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 이동상 A에서 1mg/mL로 희석하고, 50μL를 주입하였다. 표 3-2의 HIC 구배 프로그램을 적용하였다. 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 25℃로 설정하였다.
[표 3-2]
Figure pct00008
HIC에서 검출된 산화체의 지표인 친수성 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 그의 양(％)을 구하였다. 양에 대해서는, HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 적분법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 백분율(％)로서 규정된다. 여기서 메인 피크란, 활성 본체의 피크를 말한다.
본 실시예에서 얻어진 HIC의 평가 결과를 표 3-3에 나타낸다.
[표 3-3]
Figure pct00009
아르기닌 첨가 처방(C2, C4, C6, C7)에 있어서는, 비첨가(C3, C5) 및 소르비톨 첨가 처방(C8, C9)과 비교하여, HIC 친수성 피크의 증가 촉진 경향이 인정되었다.
또한, pH 7.0의 아르기닌 첨가 처방(C6)에 있어서는, pH 6.0의 아르기닌 첨가 처방(C4)과 비교하여, HIC 친수성 피크의 증가 촉진 경향이 인정되었다.
또한, 히스티딘 첨가 처방(C1)에 있어서는, 인산 첨가 처방(C3)과 비교하여, HIC 친수성 피크의 증가 촉진 경향이 인정되었다.
《실시예 4: 실험 계획법에 의한 처방의 검토》
항체 A를 포함하는 액제에 대하여, pH 및 아르기닌 농도에 대하여 처방을 검토하였다.
본 검토에서는, 아르기닌 및 pH의 효과를 평가하기 위해, 실험 계획법에 기초하여 시료 No.D1 내지 No.D18의 평가 시료를 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 4-1, 표 4-2와 같다.
[표 4-1]
Figure pct00010
[표 4-2]
Figure pct00011
용액 제제의 안정성을 평가하기 위해, 각 시료의 열 가속 시험(40℃ 1주일 보존)을 행하였다. 그리고, 열 가속 전후에 있어서의 항체의 순도를, 사이즈 배제 크로마토그래피법(SEC), 이온 교환 크로마토그래피법(IEC), 소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)에 의해 평가하였다. 분석 조건은 이하와 같다.
[사이즈 배제 크로마토그래피법(SEC)]
HPLC 시스템에 G3000 SWXL SEC용 칼럼(도소)을 접속하고, 20mmol/L 인산, 1mol/L NaCl pH 6.5 조성의 이동상을 0.5mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은, 단백질량 환산으로 50μg이 되는 주입량으로 하였다. 분석 시간은 40분간, 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 5℃로 설정하였다.
[이온 교환 크로마토그래피법(IEC)]
HPLC 시스템에 Propac WCX10 IEC용 칼럼(Dionex)을 접속하고, 이동상 A 라인에 25mmol/L 인산 pH 6.0, 이동상 B 라인에 25mmol/L 인산, 500mmol/L NaCl pH 6.0 조성의 이동상을 접속하고, 1mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 이동상 A에서1mg/mL로 희석하고, 10μL를 주입하였다. 분석 시간은 80분간이며, 표 4-3의 IEC 구배 프로그램을 적용하였다. 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 35℃, 샘플 온도는 5℃로 설정하였다.
[표 4-3]
Figure pct00012
[소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)]
HPLC 시스템에 ProPac HIC-10 HIC용 칼럼(Dionex)을 2개 접속하고, 이동상 A 라인에 800mmol/L 황산암모늄, 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0, 이동상 B 라인에 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0 조성의 이동상을 접속하고, 0.8mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 이동상 A에서 1mg/mL로 희석하고, 50μL를 주입하였다. 표 4-4의 HIC 구배 프로그램을 적용하였다. 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 25℃로 설정하였다.
[표 4-4]
Figure pct00013
SEC에서 검출된 다량체, 분해물 및 IEC에서 검출된 메인 피크, 및 HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 그의 양(％)을 구하였다. 양에 대해서는, SEC에서 검출된 다량체 피크, 분해물 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 또한 IEC에서 검출된 메인 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크 이외를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 또한 HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 적분법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 백분율(％)로서 규정된다. 여기서 메인 피크란, 활성 본체의 피크를 말한다.
본 실시예에서 얻어진 SEC, IEC, HIC의 평가 결과를 표 4-5에 나타낸다.
[표 4-5]
Figure pct00014
또한, 본 결과를 바탕으로 요인 스크리닝의 통계 해석을 행하고, 실험 계획법 소프트웨어인 Design-Expert(Stat-Ease, Inc. 제품)를 사용하여, 각 지표의 기여도를 나타내는 p값을 산출한 결과를 표 4-6에 나타낸다.
[표 4-6]
Figure pct00015
본 결과로부터, 안정성 지표인 SEC, IEC, HIC의 전체 평가 항목에 대하여, 안정화 효과에 기여가 컸던 아르기닌 농도, pH에 대하여 실험 계획법 소프트웨어인 Design-Expert(Stat-Ease, Inc. 제품)를 사용하여, 만족도를 최대화하는 범위를 해석한 결과를 도 3a(인산 첨가 처방군), 도 3b(히스티딘 첨가 처방군)에 나타낸다.
본 결과로부터, 인산 첨가 처방에 있어서는 pH 5.5 내지 5.7, 아르기닌 농도 0(단, 무첨가를 제외함) 내지 210mmol/L, 히스티딘 첨가 처방에 있어서는 pH 5.3 내지 6.0, 아르기닌 농도 0(단, 무첨가를 제외함) 내지 210mmol/L의 범위에 있어서 안정된 것이 시사되었다.
《실시예 5: 계면활성제에 의한 불용성 미립자의 생성 억제》
항체 A를 포함하는 액제에 대하여, 계면활성제에 의한 스트레스 부하 후의 불용성 미립자의 생성 억제 효과를 평가하였다.
본 검토에서는, 계면활성제인 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188(플루로닉 F68)의 효과를 평가하기 위해, 시료 No.E1 내지 No.E18의 평가 시료를 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 5-1, 표 5-2와 같다.
[표 5-1]
Figure pct00016
[표 5-2]
Figure pct00017
액제의 안정성을 평가하기 위해, 각 시료의 스트레스 부하 시험을 실시하였다. 각 시료에 대하여, -80℃⇔5℃ 사이클의 동결 융해를 3회 실시 후, 150rpm 24시간의 진탕을 가하고, 1,000lux 24시간의 조건으로 보관을 실시하였다. 그리고, 스트레스 부하 후에 있어서의 시료 중의 불용성 미립자수를 광 차폐 입자 계수법에 의해 평가하였다.
[광 차폐 입자 계수법]
1.5mL 플라스틱 튜브에 0.7mL의 샘플을 넣고, 진공 건조기에서 25℃ 75Torr의 조건으로 2시간 탈기하였다. 탈기 후, HIAC 래버러토리형 액중 파티클 카운터를 사용하여, Tare 볼륨을 0.2mL, Sampling 볼륨을 0.2mL, Run 횟수를 2회(단, 최초의 측정은 파기)로 설정하여, 측정을 실시하였다.
또한, 계면활성제 농도 및 주약 농도가 단백질에 끼치는 영향을 평가하기 위해, 시료 E1 내지 E10에 대해서는, 시료를 25℃에서 4주일 보관하고, 보관 후의 샘플을 사용하여 소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)에 의한 평가를 행하였다.
[소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)]
HPLC 시스템에 ProPac HIC-10 HIC용 칼럼(Dionex)을 2개 접속하고, 이동상 A 라인에 800mmol/L 황산암모늄 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0, 이동상 B 라인에 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0 조성의 이동상을 접속하고, 0.8mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 이동상 A에서 1mg/mL로 희석하고, 50μL를 주입하였다. 표 5-3의 HIC 구배 프로그램을 적용하였다. 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 25℃로 설정하였다.
[표 5-3]
Figure pct00018
HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 그의 양(％)을 구하였다. 양에 대해서는, HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 적분법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 백분율(％)로서 규정된다. 여기서 메인 피크란, 활성 본체의 피크를 말한다.
본 실시예에서 얻어진 불용성 미립자수의 평가 결과를 표 5-4에 나타낸다. 계면활성제의 첨가의 유무에 관계 없이, 스트레스 부하 후의 불용성 미립자수의 증가가 인정되었지만, 계면활성제를 첨가한 전체 시료에 있어서 불용성 미립자수의 증가는 억제되었다.
[표 5-4]
Figure pct00019
본 실시예에서 얻어진 HIC의 평가 결과를 도 4a 및 도 4b에 나타낸다. 폴리소르베이트 80을 포함하는 시료에 대해서는, 폴리소르베이트 80 농도의 증가에 따라 HIC 친수성 피크의 증가 경향이 인정되었다. 한편, 주약 농도 30mg/mL의 시료(도 4b)에 대해서는, 주약 농도 10mg/mL의 시료(도 4a)와 비교하여, HIC 친수성 피크의 증가가 억제되었다.
《실시예 6: 아르기닌에 의한 점도의 저감》
항체 A를 포함하는 액제에 대하여, 아르기닌에 의한 점도의 저감 효과를 평가하였다.
본 검토에서는, 액제의 점도에 있어서의 아르기닌의 효과를 평가하기 위해, 시료 No.F1 내지 No.F12의 평가 시료를 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 6-1과 같다.
[표 6-1]
Figure pct00020
《비교예 2》
아르기닌 및 pH의 효과를 평가하기 위해, 아르기닌 비첨가(시료 No.F13 내지 No.F27) 및 저pH(시료 No.F19 내지 No.F21)의 평가 시료를 제조하였다. 각 평가 시료의 처방은 이하의 표 6-2와 같다.
[표 6-2]
Figure pct00021
제조한 표 6-1 및 표 6-2의 각 시료에 대하여, 점도를 동적 광산란법(DLS)에 의해 평가하였다.
[동적 광산란법(DLS)]
DynaPro Platereader(Wyatt)를 사용하여, 50, 60, 65, 70, 75％ 글리세린 용액에 폴리스티렌 입자를 첨가하여 얻어진 외관의 입자 반경으로부터, 점도-외관의 입자 반경의 스탠다드·커브를 작성하였다. 그 후, 고농도 샘플에 폴리스티렌 입자를 첨가하여 외관의 반경을 측정하고, 글리세린 용액의 스탠다드·커브로부터 점도를 산출하였다.
점도의 범위로서는 1000mPa·s 이하, 적합하게는 100mPa·s 이하, 더욱 적합하게는 20mPa·s 이하로 제어되는 것이 바람직하다.
본 실시예 및 비교예에서 얻어진 점도의 평가 결과를 표 6-3 및 도 5에 나타낸다. 아르기닌을 첨가한 시료에 대해서는, 주약 농도의 증가에 따른 점도의 증가는 억제되어 있었다.
한편, pH에 의한 점도로의 영향은 인정되지 않았다.
[표 6-3]
Figure pct00022
《실시예 7: 안정성 평가》
항체 A를 포함하는 액제에 대하여, 안정성을 평가하였다. 평가 시료의 처방은 이하의 표 7-1과 같다. 평가 시료는, 배양 및 정제 후에 당해 처방으로 완충액 교환된 단백질 약액을, 표 7-1에 기재된 처방으로부터 항체 A를 제외한 성분을 포함하는 용액으로 희석 제조한 후, 0.22μm 필터로 여과하고, 유리 바이알에 충전 한 후, 마개를 막고 감아 조이기를 행함으로써 제조하였다.
[표 7-1]
Figure pct00023
액제의 안정성을 평가하기 위해, 각 시료의 보관 안정성 시험(-20℃ 12개월 및 5℃ 12개월)을 행하였다. 그리고, 보관 전후에 있어서의 항체의 품질을, 사이즈 배제 크로마토그래피법(SEC), 이온 교환 크로마토그래피법(IEC), 소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)에 의해 평가하였다. 분석 조건은 이하와 같다.
[사이즈 배제 크로마토그래피법(SEC)]
HPLC 시스템에 TSK guard column SWXL(도소) 1개 및 G3000 SWXL SEC용 칼럼(도소) 2개를 연결하여 접속하고, 20mmol/L 인산, 1mol/L NaCl pH 6.5 조성의 이동상을 0.5mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은, 단백질량 환산으로 50μg이 되는 주입량으로 하였다. 분석 시간은 60분간, 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 5℃로 설정하였다.
[이온 교환 크로마토그래피법(IEC)]
HPLC 시스템에 MabPac SCX10 IEC용 칼럼(Thermo)을 접속하고, 이동상 A 라인에 25mmol/L MES pH 6.0, 이동상 B 라인에 25mmol/L MES, 500mmol/L NaCl pH 6.0 조성의 이동상을 접속하고, 1mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 이동상 A에서 1mg/mL로 희석하고, 10μL를 주입하였다. 분석 시간은 70분간이며, 표 7-2의 IEC 구배 프로그램을 적용하였다. 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 35℃, 샘플 온도는 5℃로 설정하였다.
[표 7-2]
Figure pct00024
[소수성 상호 작용 크로마토그래피법(HIC)]
HPLC 시스템에 ProPac HIC-10 HIC용 칼럼(Dionex)을 2개 접속하고, 이동상 A 라인에 800mmol/L 황산암모늄, 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0, 이동상 B 라인에 20mmol/L 인산나트륨 pH 7.0 조성의 이동상을 접속하고, 0.8mL/min의 유속으로 흘렸다. 샘플은 이동상 A에서 1mg/mL로 희석하고, 50μL를 주입하였다. 표 7-3의 HIC 구배 프로그램을 적용하였다. 검출은 UV 280nm로 실시하였다. 칼럼 온도는 30℃, 샘플 온도는 25℃로 설정하였다.
[표 7-3]
Figure pct00025
SEC에서 검출된 다량체, 분해물 및 IEC에서 검출된 메인 피크, HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 그의 양(％)을 구하였다. 양에 대해서는, SEC에서 검출된 다량체 피크, 분해물 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 또한 IEC에서 검출된 메인 피크의 면적을 자동 분석법에 의해 측정하고, 메인 피크 이외를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 또한 HIC에서 검출된 친수성 피크의 면적을 자동 적분법에 의해 측정하고, 메인 피크를 포함하는 전체 피크 면적의 총합으로 나눔으로써, 백분율(％)로서 규정된다. 여기서 메인 피크란, 활성 본체의 피크를 말한다.
본 실시예에서 얻어진 SEC, IEC, HIC의 평가 결과를 표 7-4에 나타낸다. 본 처방에 있어서, -20℃ 12개월 및 5℃ 12개월 보관품 모두 각 지표에 있어서의 품질은 적합한 범위 내이며, 본 처방이 안정된 것을 확인할 수 있었다.
[표 7-4]
Figure pct00026
본 발명에 따르면, 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하여 이루어지는 안정된 의약 조성물, 상세하게는 탈아미드체나 산화체 등 화학 수식체, 또는 분해물이나 다량체의 생성을 억제하여 이루어지는, 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 안정된 의약 조성물을 제공할 수 있다.
이상, 본 발명을 특정한 양태에 따라 설명했지만, 당업자에게 자명한 변법이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.
[서열표 프리텍스트]
이하의 서열표의 숫자 표제 <223>에는, 「Artificial Sequence」의 설명을 기재한다. 서열표의 서열 번호 2 및 4로 표시되는 염기 서열은, 각각 항인간 TSLP 수용체 항체의 중쇄 및 경쇄의 염기 서열이며, 서열 번호 1 및 3으로 표시되는 아미노산 서열은, 각각 서열 번호 2 및 4에 의해 코드되는 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열이다.
SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharma Inc. <120> Pharmaceutical composition comprising anti-human TSLP Receptor antibody <130> A16025-999 <150> JP 2015-246826 <151> 2015-12-18 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-chain of anti-human TSLP Receptor antibody <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Ser 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val 35 40 45 Ser Ser Val Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Glu Gly Gly Ser Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> H-chain gene of anti-human TSLP Receptor antibody <400> 2 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgc agctctgcca tgcattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactgaaatg ggtctcaagt gttagtggca gtggtgctgg aacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca atcccaagaa tacactgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtat attattgtgt gaaagaaggg 300 ggcagccggg gttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360 accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 420 gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480 tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540 tactccctta gtagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 600 tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 660 tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 720 gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780 acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 840 gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 900 taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 960 aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020 aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1080 aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200 tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1260 gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320 agcctctccc tgtctccggg taaatga 1347 <210> 3 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-chain of anti-human TSLP Receptor antibody <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Leu Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 4 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> L-chain gene of anti-human TSLP Receptor antibody <400> 4 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatcttt atcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645

Claims (19)

  1. 항인간 TSLP 수용체 항체, 제약학적으로 허용되는 완충제, 아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 계면활성제를 함유하여 이루어지며, 해당 항인간 TSLP 수용체 항체로서, 이하의 (1) 및/또는 (2)를 함유하는 안정된 의약 조성물:
    (1) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체,
    (2) (1)의 항인간 TSLP 수용체 항체의 번역 후 수식에 의해 발생한 항체의 아미노산 서열을 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체.
  2. 제1항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 완충제가 인산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 히스티딘, 아스코르브산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 트로메타몰 및 글루콘산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 완충제가 인산인 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 완충제의 농도가 5 내지 100mmol/L인 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 액제 또는 동결 건조 제제 혹은 분무 건조 제제인 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 의약 조성물이 액제인 의약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 의약 조성물이 액제인 경우, 해당 액제의 pH가 5 내지 6이거나, 혹은 동결 건조 제제 또는 분무 건조 제제인 경우, 해당 제제가 물에 의해 재용해될 때 해당 용해액의 pH가 5 내지 6인 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 의약 조성물이 액제이며, 해당 액제의 pH가 5 내지 6인 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기닌 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 농도가 700mmol/L 이하인 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 및 폴록사머 188로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양이 0.001 내지 1％(w/v)인 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양이 0.01 내지 0.2％(w/v)인 의약 조성물.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 액제인 경우, 항인간 TSLP 수용체 항체의 양이 0.007 내지 2mmol/L이거나, 혹은 동결 건조 제제 또는 분무 건조 제제인 경우, 해당 제제가 물에 의해 재용해될 때 해당 용해액의 항인간 TSLP 수용체 항체의 양이 0.007 내지 2mmol/L인 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물을 보존할 때, 분해물 및 다량체가 각 10％ 이하 또는 화학 수식체가 50％ 이하인 의약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 의약 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체의 번역 후 수식에 의해 발생한 항체의 아미노산 서열을 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 의약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 서열 번호 1의 아미노산 번호 1부터 447까지의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 의약 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체, 그리고 서열 번호 1의 아미노산 번호 1부터 447까지의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항인간 TSLP 수용체 항체를 함유하는 의약 조성물.
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