KR20190140464A - 인간 항-rankl 항체 제형 및 이의 이용 방법 - Google Patents
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Abstract
데노수맙 또는 또 다른 인간 항-RANKL 단일클론 항체 또는 이의 부분, 및 pH, 완충제 시스템, 및 아미노산 응집 억제제의 특징을 포함하는 수성 제약 제형이 본 명세서에 개시된다. 또한, 예컨대, 1회용 바이알, 1회용 주사기, 또는 유기 용기에서의 사용을 위한 제형의 제시형, 제형의 사용 방법 및 질병 예방 또는 치료를 위한 물품, 및 관련된 키트가 개시된다.
Description
[관련 출원에 대한 상호 참조]
2017년 4월 28일 출원된 미국 가특허출원 제62/492,056호의 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익이 본 명세서에 의해 주장되며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
[전자적으로 제출된 자료의 참조에 의한 포함]
본 명세서와 동시에 제출되어 다음과 같이 확인된 컴퓨터 판독 가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록은 그 전체가 참조로서 포함된다: 파일명 "51689A_Seqlisting.txt"의 49 킬로바이트 아스키(텍스트) 파일; 2018년 4월 20일 생성.
[기술 분야]
본 발명은 고농도 데노수맙 수성 제형 및 이의 바이오시밀러를 포함한 인간 항-RANKL 단일클론 항체에 관한 것이다.
데노수맙은 60 mg/mL 및 70 mg/mL 강도의 용액 형태로 상업적으로 이용 가능하다.
단백질 제형의 증가하는 농도는 안정성 문제, 예를 들어, 고분자량 종(high molecular weight species; HMWS)의 형성을 유발하는 응집을 초래할 수 있다. HMWS, 특히 단량체 대응물의 천연 구조 대부분을 보존하는 HMWS는 일부 단백질 제형에서 특히 중요할 수 있다. 또한, 응집은 치료적 단백질의 피하 생체이용률 및 약물동역학에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다.
투여뿐만 아니라 충전 및 마감 행위도 피스톤 펌프, 연동 펌프 또는 주사 바늘을 통한 단백질 용액 유동 단계를 수반할 수 있다. 이러한 절차는 전단 응력 및 기계적 응력을 전달할 수 있고, 이는 단백질의 변성을 초래하고 응집을 유발할 수 있다. 이 현상은 단백질 용액이 더 농축될수록 악화될 수 있다.
고농도 항-RANKL 항체를 포함하는 수용액에 아미노산 응집 억제제 첨가 시, 시간이 경과함에 따라 형성되는 항체 응집체의 양이 감소할 뿐만 아니라, 이러한 응집체의 형성 속도가 느려진다는 점을 최초로 증명하는 개시내용이 본 발명에 따라 제공된다. 또한, 본 개시는 농축된 항-RANKL 항체 수용액에서의 응집체 형성에 미치는 pH 효과에 대해 제공하며, 이때, 수용액의 pH가 약 5.0 내지 5.2 미만의 범위일 때 감소된 응집체 형성이 관찰된다. 추가로, 항-RANKL 항체의 안정화는 아미노산 응집 억제제와 항체 사이의 상호작용을 통해 일어난다는 점이 본 명세서에 제시된 개시내용에 의해 시사된다. 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 아미노산 응집 억제제와 항-RANKL 항체 사이의 소수성 상호작용뿐만 아니라, 다른 유형의 분자간 상호작용은 농축된 항체 용액에 대하여 안정화 효과를 나타낸다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 개시내용은 고농도의 항-RANKL 항체를 포함하는 안정적인 수성 제약 제형에 관한 것으로, 이 제형은 소량(예컨대, 약 2% 미만)의 응집체를 포함한다.
따라서, 본 개시의 일 양태는 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 70 mg/mL 초과의 농도로 포함하고 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH를 나타내는 수성 제약 제형이다.
본 개시의 또 다른 양태는 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분 및 아미노산 응집 억제제의 혼합물을 포함하는 수성 제약 제형이다. 예시적인 양태에서, 아미노산 응집 억제제는 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 방향족 아미노산, 또는 소수성 아미노산을 포함한다. 예시적인 경우에서, 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 예를 들어, 아르기닌 및 리신과 같은 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산이다. 예시적인 양태에서, 방향족 아미노산은 페닐 또는 인돌을 포함한다. 선택적으로, 방향족 아미노산은 알파 탄소와 페닐 사이 또는 알파 탄소와 인돌 사이에 C1-C6 알킬 사슬을 더 포함한다. 예를 들어, 페닐알라닌 및 트립토판을 포함하는 아미노산은 예시적은 아미노산 응집 억제제이다. 예시적인 경우에서, 아미노산 응집 억제제는 카이트 둘리틀 소수성 척도(Kyte and Doolittle hydrophobicity scale)에서 약 2.5 초과의 점수를 갖는 소수성 아미노산이다. 선택적으로, 소수성 아미노산은 발린, 류신 또는 이소류신이다. 추가의 아미노산 응집 억제제가 본 명세서에 기술된 바와 같이 고려된다.
예시적인 경우에서, 수성 제약 제형은 긴장성 조절제, 계면활성제, 완충제, 또는 이의 임의의 조합물을 더 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 예컨대, 1회용 바이알, 1회용 주사기, 또는 유리, 유리 내장, 또는 유리 코팅 용기에, 저장 또는 사용하기 위한 제형의 제시형(presentation of a formulation)이다. 본 개시의 예시적인 양태는 용기, 선택적으로, 바이알, 사전 충전된 주사기(PFS), 또는 본 명세서에 기술된 임의의 수성 제약 제형을 포함하는 유리 용기이다. 예시적인 경우에서, 이 용기는 약 1 mL 이하(예컨대, 약 0.5 mL)의 수성 제약 제형을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 안정적인, 수성 제약 제형의 제조 방법을 제공하며, 이는 70 mg/mL를 초과하는 농도의 항-RANKL 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 아미노산 응집 억제제, 완충제, 계면활성제, 및 선택적으로, 긴장성 조절제와 조합하는 것을 포함한다. 본 개시의 양태는 본 명세서에 기술된 안정적인, 수성 제약 제형의 제조 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된 안정적인, 수성 제약 제형을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 인간 항-RANKL 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분에 대해 반응하는 질병의 예방 또는 치료를 위한, 본 명세서에 기술된 제형의 이용 방법을 제공한다. 예시적인 양태에서, 이러한 이용은 대상체의 골격 관련 사례(SRE)의 치료 또는 예방, 골의 거대세포 종양의 치료 또는 예방, 악성 종양의 고칼슘혈증의 치료 또는 예방, 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골 질량의 증가를 포함하는, 대상체의 치료적 처치를 포함한다. 예를 들어, 치료적 처치는 (a) 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 대상체에서 SRE의 치료 또는 예방, (b) 절제 불가능하거나 외과적 절제가 심각한 병적 상태를 초래할 가능성이 높은 경우의 골의 거대세포 종양을 앓는 성인 또는 골격이 충분히 발달한 청소년인 대상체에서 SRE의 치료 또는 예방, (c) 대상체에서 비스폰스포네이트(bisphonsphonate) 요법에 불응성인 악성 종양의 고칼슘혈증의 치료, (d) 다발 골수종 대상체 또는 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 대상체에서 SRE의 치료 또는 예방, (e) 골절 위험이 높은 폐경기 여성의 골다공증의 치료, (f) 유방암을 위하여 보조적인 아로마타제 억제제 요법을 받는 골절 위험이 높은 여성에서 골 질량 증가를 위한 치료, (g) 비전이성 전립선암을 위하여 안드로겐 박탈 요법을 받는 골절 위험이 높은 남성에서 골 질량 증가를 위한 치료, (h) 골절 위험이 높은 골다공증 남성에서 골 질량 증가를 위한 치료, (i) 칼슘 또는 비타민 D를 이용한 요법을 포함한다.
본 개시의 추가 양태는 필요로 하는 환자에서 골격 관련 사례(SRE)의 예방 방법, 필요로 하는 환자에서 거대세포 종양의 치료 방법, 필요로 하는 환자에서 악성 종양의 고칼슘혈증의 치료 방법, 필요로 하는 환자에서 골다공증의 치료 방법, 및 필요로 하는 환자에서 골 질량을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법들은 환자에 본 명세서에 기술된 제형 중 임의의 하나의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 경우에서, 이 제형은 환자에 피하로 전달된다.
본 개시의 또 다른 양태는 인간 항-RANKL 단일클론 항체를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 의약의 제조에 있어서, 데노수맙, 또는 또 다른 인간 항-RANKL 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 용도를 제공한다.
본 개시의 또 다른 양태는 포장 삽지, 포장 라벨, 설명서, 또는 본 명세서에 개시된 임의의 방법 또는 구현예를 안내하거나 개시하는 기타 라벨링과 함께, 본 명세서에 기술된 조성물 또는 물품을 포함하는 키트이다.
본 개시의 또 다른 양태는 70 mg/mL 초과의 농도로 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 수성 제약 제형의 안정성을 개선하는 방법으로, 이는 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH의 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 수성 제약 제형을 제조하는 단계를 포함하며, 이때, 이 수성 제약 제형은 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH가 아닌 동일한 수성 제약 제형과 비교하여 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH에서 개선된 안정성을 보여준다.
본 개시의 또 다른 양태는 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 수성 제약 제형의 안정성을 개선하는 방법으로, 이는 아미노산 응집 억제제와의 혼합물 중에 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 수성 제약 제형을 제조하는 단계를 포함하며, 이때, 이 수성 제약 제형은 아미노산 응집 억제제가 없는 동일한 수성 제약 제형과 비교하여 아미노산 응집 억제제가 있는 경우가 개선된 안정성을 보여준다.
본 개시의 또 다른 양태는 데노수맙 또는 또 다른 인간 항-RANKL 단일클론 항체의 용액에서 HMWS 응집체의 수준을 감소시키는 방법이다.
도면과 함께 다음의 상세한 설명의 검토로부터 추가 양태 및 이점은 당업자에게 명백할 것이다. 조성물, 물품, 및 방법은 다양한 형태의 구현예를 허용할 수 있지만, 이하의 설명은 본 개시가 예시적이며, 본 명세서에 기술된 특정 구현예로 본 발명을 한정하고자 한 것이 아니라는 이해 하에 특정 구현예를 포함한다. 본 명세서에 기술된 조성물, 물품, 및 방법의 경우, 구성요소, 이의 조성 범위, 치환체, 조건, 및 단계를 포함하나 이에 한정되지 않는 선택적인 특징들이 본 명세서에 제공된 다양한 양태, 구현예, 및 실시예로부터 선택된다고 간주된다.
도 1, 도 2 및 도 8은 다양한 고농도 데노수맙 제형에 대한 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 도 1의 범례는 표 1에 표시된 약어를 갖는 제형과 일치한다. 도 8의 범례는 표 5에 표시된 알파벳과 일치한다.
도 3은 1개월 동안 37℃에서 저장한 후 다양한 고농도 데노수맙 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다. 도 3의 범례는 표 2에 표시된 축약형을 갖는 제형과 일치한다.
도 4는 표 3A에 표시된 상응하는 F#를 갖는 각 제형에 대한 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 5는 표 3A에 열거된 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 쌍이다. 도 5의 범례는 표 3B에 언급된 제형과 일치한다.
도 6은 표 4A에 표시된 상응하는 F#를 갖는 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 7a는 표 4A에 열거된 데노수맙 농도를 갖는 pH 4.8의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 7b는 표 4A에 열거된 데노수맙 농도를 갖는 pH 5.1의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 9는 표 6B에 표시된 상응하는 F#를 갖는 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 10은 표 6B에 표시된 명칭을 갖는 제형에 대하여 1개월 동안 37℃에서 저장한 후 제형의 함수로서 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 11a는 표 7B에 표시된 알파벳을 갖는 제형에 대한 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 11b는 표 7C에 표시된 알파벳을 갖는 제형에 대한 40℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 12a는 표 7B의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 12b는 표 7C의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 13, 도 14, 및 도 15는 표 8A에 표시된 상응하는 제형 알파벳을 갖는 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다. 도 16, 도 17, 및 도 18은 1개월 동안 37℃에서 저장한 후의 표 8A에 열거된 제형들의 크로마토그래피 오버레이이다. 도 13 및 도 16은 방향족 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이고, 도 14 및 도 17은 극성/하전된 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이고, 도 15 및 도 18은 소수성 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이다.
도 19 내지 도 24는 제형 35 내지 38 각각에 대하여 경쇄 아미노산 28 내지 33(도 19), 경쇄 아미노산 108 내지 116(도 20), 경쇄 아미노산 125 내지 132(도 21), 중쇄 아미노산 47 내지 59(도 22), 중쇄 아미노산 243 내지 253(도 23), 및 중쇄 아미노산 392 내지 399(도 24)에 대한 시간의 함수(로그 (초))로서 4℃에서의 중수소 도입(%)의 그래프이다.
도 25 내지 도 30은 제형 35 내지 38 각각에 대하여 경쇄 아미노산 28 내지 33(도 25), 경쇄 아미노산 108 내지 117(도 26), 경쇄 아미노산 124 내지 131(도 27), 중쇄 아미노산 47 내지 59(도 28), 중쇄 아미노산 242 내지 253(도 29), 및 중쇄 아미노산 392 내지 399(도 24)에 대한 시간의 함수(로그 (초))로서 37℃에서의 중수소 도입(%)의 그래프이다.
도 31은 표 10에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 32는 표 11에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 LMWS(%)의 그래프이다.
도 33은 표 12에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 34는 표 13에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 LMWS(%)의 그래프이다.
도 35는 표 14에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 36은 표 15에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 LMWS(%)의 그래프이다.
도 37은 표 10에 표시된 제형 명칭을 갖는 각 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 오버레이이다.
도 38은 표 12에 표시된 제형 명칭을 갖는 각 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 오버레이이다.
도 39는 표 14에 표시된 제형 명칭을 갖는 각 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 오버레이이다.
도 40a 및 도 40b는 pH 4.5, 4.8 및 5.0에서 아르기닌의 부존재 하에서 데노수맙의 등온 화학 변성 곡선을 포함하는 그래프이다. 도 40a는 변성제 농도의 함수로서의 변성된 데노수맙 비율의 그래프이다. 도 40b는 변성제 농도의 함수로서 dF/d[변성제]를 도표화하는 그래프이다.
도 41a 및 도 41b는 pH 4.5, 4.8 및 5.2에서 75 mM의 아르기닌 HCl의 존재 하에서 데노수맙의 등온 화학 변성 곡선을 포함하는 그래프이다. 도 41a는 변성제 농도의 함수로서의 변성된 데노수맙 비율의 그래프이다. 도 41b는 변성제 농도의 함수로서 dF/d[변성제]를 도표화하는 그래프이다.
도 42 및 도 43은 표 17의 제형 명칭을 갖는 제형에 대하여 각각 25℃에서 3개월 동안 및 37℃에서 2개월 동안 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 3은 1개월 동안 37℃에서 저장한 후 다양한 고농도 데노수맙 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다. 도 3의 범례는 표 2에 표시된 축약형을 갖는 제형과 일치한다.
도 4는 표 3A에 표시된 상응하는 F#를 갖는 각 제형에 대한 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 5는 표 3A에 열거된 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 쌍이다. 도 5의 범례는 표 3B에 언급된 제형과 일치한다.
도 6은 표 4A에 표시된 상응하는 F#를 갖는 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 7a는 표 4A에 열거된 데노수맙 농도를 갖는 pH 4.8의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 7b는 표 4A에 열거된 데노수맙 농도를 갖는 pH 5.1의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 9는 표 6B에 표시된 상응하는 F#를 갖는 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 10은 표 6B에 표시된 명칭을 갖는 제형에 대하여 1개월 동안 37℃에서 저장한 후 제형의 함수로서 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 11a는 표 7B에 표시된 알파벳을 갖는 제형에 대한 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 11b는 표 7C에 표시된 알파벳을 갖는 제형에 대한 40℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 12a는 표 7B의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 12b는 표 7C의 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
도 13, 도 14, 및 도 15는 표 8A에 표시된 상응하는 제형 알파벳을 갖는 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다. 도 16, 도 17, 및 도 18은 1개월 동안 37℃에서 저장한 후의 표 8A에 열거된 제형들의 크로마토그래피 오버레이이다. 도 13 및 도 16은 방향족 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이고, 도 14 및 도 17은 극성/하전된 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이고, 도 15 및 도 18은 소수성 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이다.
도 19 내지 도 24는 제형 35 내지 38 각각에 대하여 경쇄 아미노산 28 내지 33(도 19), 경쇄 아미노산 108 내지 116(도 20), 경쇄 아미노산 125 내지 132(도 21), 중쇄 아미노산 47 내지 59(도 22), 중쇄 아미노산 243 내지 253(도 23), 및 중쇄 아미노산 392 내지 399(도 24)에 대한 시간의 함수(로그 (초))로서 4℃에서의 중수소 도입(%)의 그래프이다.
도 25 내지 도 30은 제형 35 내지 38 각각에 대하여 경쇄 아미노산 28 내지 33(도 25), 경쇄 아미노산 108 내지 117(도 26), 경쇄 아미노산 124 내지 131(도 27), 중쇄 아미노산 47 내지 59(도 28), 중쇄 아미노산 242 내지 253(도 29), 및 중쇄 아미노산 392 내지 399(도 24)에 대한 시간의 함수(로그 (초))로서 37℃에서의 중수소 도입(%)의 그래프이다.
도 31은 표 10에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 32는 표 11에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 LMWS(%)의 그래프이다.
도 33은 표 12에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 34는 표 13에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 LMWS(%)의 그래프이다.
도 35는 표 14에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
도 36은 표 15에 표시된 제형 명칭을 표시한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 LMWS(%)의 그래프이다.
도 37은 표 10에 표시된 제형 명칭을 갖는 각 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 오버레이이다.
도 38은 표 12에 표시된 제형 명칭을 갖는 각 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 오버레이이다.
도 39는 표 14에 표시된 제형 명칭을 갖는 각 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램 오버레이이다.
도 40a 및 도 40b는 pH 4.5, 4.8 및 5.0에서 아르기닌의 부존재 하에서 데노수맙의 등온 화학 변성 곡선을 포함하는 그래프이다. 도 40a는 변성제 농도의 함수로서의 변성된 데노수맙 비율의 그래프이다. 도 40b는 변성제 농도의 함수로서 dF/d[변성제]를 도표화하는 그래프이다.
도 41a 및 도 41b는 pH 4.5, 4.8 및 5.2에서 75 mM의 아르기닌 HCl의 존재 하에서 데노수맙의 등온 화학 변성 곡선을 포함하는 그래프이다. 도 41a는 변성제 농도의 함수로서의 변성된 데노수맙 비율의 그래프이다. 도 41b는 변성제 농도의 함수로서 dF/d[변성제]를 도표화하는 그래프이다.
도 42 및 도 43은 표 17의 제형 명칭을 갖는 제형에 대하여 각각 25℃에서 3개월 동안 및 37℃에서 2개월 동안 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프이다.
희석 용액만큼 또는 그 이상으로 안정적인 데노수맙, 및 기타 인간 항-RANKL 항체, 및 이의 항원-결합 부분의 더 농축된 수용액을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 더 농축된 용액은 예를 들어, 120 mg의 활성, 예컨대, 데노수맙을 전달하기 위하여, 더 희석된 활성 제형 1.7 mL 또는 2 mL 주사보다 더 적은 부피, 예컨대, 1 mL 주사 투여를 허용함으로써, 환자 편의를 제공할 수 있다. 또한, 이는 60 mg 용량을 전달하기 위하여 훨씬 더 적은 부피의 주사 용액을 허용하여 더 적은 용량의 활성, 예컨대, 0.5 mL의 120 mg/mL 농도 데노수맙을 전달할 수 있게 할 것이다. 또한, 이전에 공지된 용액보다 더 안정적인 데노수맙, 및 기타 인간 항-RANKL 항체, 및 이의 항원-결합 부분의 수용액을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 또한, 안정적인, 농축된 제형은 예컨대, 더 적은 부피의 제품 취급 및 운송을 가능하게 하고, 제품의 더 긴 유통 기한을 가능하게 하는 다른 장점을 가질 것이다.
생물학적 제품의 응집체는 기원, 크기, 및 종류면에서 상이할 수 있다. 생물학적 제품의 효능 또는 안전성에 영향을 미칠 수 있는 응집체, 예컨대, 면역반응을 증진시킬 수 있고, 부정적인 임상 효과를 유발할 수 있는 응집체가 특히 중요하다. 고분자량 종(HMWS)이라고도 알려져 있는 고분자량 응집체, 특히 단량체 대응물의 천연 구조 대부분을 보존하는 것들이 특히 중요할 수 있다. 또한, 응집은 치료적 단백질의 피하 생체이용률 및 약물동역학에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다.
응집체 제형은 다양한 원인을 가질 수 있다. 일반적으로, 단백질 응집은 단백질 구조 변화의 결과인 구조적 불안정성 및 분자간 힘이 지배하는 콜로이드 불안정성으로부터 발생한다. 임계 핵 생성 사례가 침전을 유도하는 데 필요한 경우, 단백질 응집의 동역학은 지체 시간 단계 포함을 특징으로 할 수 있다.
구조적 불안정성으로 인한 응집은 중첩 풀림(unfolding) 및 회합 단계를 수반한다. 단백질 분자의 중첩 풀림은 소수성 아미노산 잔기를 노출시킨다. 그러면 중첩 풀린 분자의 소수성 잔기는 회합을 거칠 수 있으며, 이는 응집으로 이어진다(예컨대, 이량체, 삼량체, 기타 다량체, 및 더 높은 차원의 응집체로서). 이러한 회합은 농도 의존적이다. 수성 용매 중 단백질 농도 증가는 일반적으로 열 유도성 응집을 포함한 응집의 속도 및 정도를 증가시킨다. 따라서, 용액 중 단백질 중첩 풀림의 자유 에너지에 영향을 미치는 첨가제는 구조적 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
콜로이드 불안정성은 단백질-단백질 분자간 회합력을 통하여 응집체를 초래한다. 이러한 힘은 이온 강도, 용액 pH 및 완충제의 종류를 포함한 1종 이상의 인자에 의해 영향 받을 수 있다.
데노수맙은 60 mg/mL 및 70 mg/mL 강도의 용액 형태로 상업적으로 이용 가능하다. 동일한 부형제를 이용하여 더 높은 농도의 데노수맙 용액을 제형화하려는 시도는 더 높은 농도가 HMWS의 부수적 및 비례적 증가를 통해 제품의 안정성에 영향을 미침을 보여주었다. 예를 들어, 120 mg/mL 데노수맙 농도는 70 mg/mL 데노수맙보다 70%를 초과하는 농도를 나타내며, 60 mg/mL 농도의 두 배이다.
따라서, 본 개시에 따른 안정화된 수성 제형은 이전에 공지된 제형보다 더 큰 정도로 응집체 형성에 저항할 것이다. 본 개시의 일 양태는 5.0 내지 5.2 미만의 pH를 특징으로 하는 안정화된 수성 제형이다. 본 개시의 또 다른 비배타적 양태는 아미노산 응집 억제제를 포함하는 안정화된 수성 제형이다. 또한, 예컨대, 1회용 바이알, 주사기, 및 유리 용기로서, 관련된 투여량 제시형(dosage presentation), 및 관련된 치료 방법이 제공된다. 안정적인, 수성 제약 제형의 제조 방법이 추가로 제공된다.
아래에서 기술되는 바와 같이, pH 및 아미노산 응집 억제제(예컨대, 아르기닌, 아르기닌-아르기닌 디펩티드, 아르기닌-페닐알라닌 디펩티드)는 HMWS의 수준 및 120 mg/mL에서의 데노수맙의 HMWS 형성 속도를 감소시키는 것으로 나타난 두 가지 수단이다. HMWS는 비가역적(예컨대, 공유결합) 또는 가역적(예컨대, 비공유결합 자가결합 상호작용)인 분자간 단백질 상호작용으로서 설명될 수 있다. 점도 및 HMWS 증가를 초래할 수 있는 단백질 자가결합 반응에 대해서는 널리 인정되는 4가지 원인이 있다; 소수성, 하전성, 극성 및 쌍극자 상호작용. 제형 pH 및 아르기닌(중성 내지 산성 pH 값에서 고도로 하전된 염기성 아미노산)은 하전된 단백질 분자간 힘을 방해할 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되고자 함은 아니지만, 120 mg/mL에서 데노수맙의 HMWS 형성은 단백질 전하를 기초로 하고, 이러한 제형 변화가 HMWS 형성 메커니즘에 관련된 전하력을 방해한다고 생각할 수 있다. 또한, 임의의 특정 이론에 의해 구속되고자 함은 아니지만, 아르기닌은 곁사슬에 짧은 지방족 탄화수소 사슬을 함유하므로, HMWS의 형성에 소수성 단백질 자기결합 상호작용도 있을 수 있음을 생각할 수 있다. 이 지방족 사슬은 단백질 사이의 소수성 상호작용을 방해할 수 있다. 이 발상은 제형에 페닐알라닌을 포함시켜 HMWS 수준의 추가 감소를 나타내도록 함으로써 더욱 뒷받침된다. 임의의 특정 이론에 구속되고자 함은 아니지만, 아르기닌은 페닐알라닌과는 상이한 방식으로 항-RANKL 항체를 안정화시켜, 아르기닌이 소수성 상호작용을 통해 항체와 상호작용하는 경우, 아르기닌은 1종 이상의 다른 방식으로 항체와 상호작용할 수 있다.
HMWS 수준 및 형성 속도의 감소에 대하여 잠재적으로 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 기타 부형제는 아르기닌과 비교하여 중성 내지 산성 pH 값에서 비슷한 양으로 하전된 기를 가질 수 있고/있거나, 페닐알라닌과 비슷하게 본질상 소수성일 수 있다. 이러한 부형제의 예로 리신, N-아세틸 아르기닌, N-아세틸 리신, 티로신, 트립토판, 및 류신을 포함할 수 있다.
제형, 투여량 제시형(dosage presentation), 및 방법은 달리 언급되지 않는 한 (도면에 나타난 것들을 포함하여) 아래에서 더 기술되는 추가의 선택적 요소, 특징, 및 단계 중 1종 이상의 임의의 조합을 포함한 구현예를 포함하는 것으로 고려된다.
인체를 대상으로 실행되는 방법의 특허를 금지하는 법의 범위에서, 인간 대상체에 대한 조성물의 "투여"의 의미는 인간 대상체가 임의의 기법(예컨대, 경구, 흡입, 국소 적용, 주사, 삽입 등)에 의해 자가 투여할 제어된 물질의 처방에 한정되어야 한다. 특허 가능한 대상물을 정의하는 법 또는 규정과 일치하는 가장 광범위한 합리적인 해석이 의도된다. 인체를 대상으로 실행되는 방법의 특허를 금지하는 법의 범위에서, 조성물의 "투여"는 인체를 대상으로 실행되는 방법 및 전술한 활동 또한 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는"은 명시된 것들 이외에 다른 작용제, 요소, 단계, 또는 특징의 잠재적인 포함을 나타낸다.
본 명세서 전반에 걸쳐 제공된 모든 최대의 수치 제한은 대안적인 양태로서 모든 상응하는 더 낮은 수치 제한과 함께 형성된 범위를 그러한 범위가 명백하게 기재된 것처럼 포함한다고 이해되어야 한다. 본 명세서 전반에 걸쳐 제공된 모든 최소의 수치 제한은 대안적인 양태로서 모든 더 높은 수치 제한과 함께 형성된 범위를 그러한 범위가 명백하게 기재된 것처럼 포함할 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 제공된 모든 수치 범위는 그러한 더 넓은 수치 범위 내에 해당하는 모든 더 좁은 수치 범위를 그러한 더 좁은 수치 범위가 모두 본 명세서에 명백하게 기재된 것처럼 포함할 것이다. 본 명세서에 개시된 범위 및 값은 언급된 값 및 상응하는 정확한 수치의 개시를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대, "약 10 mM"로서 기술된 값은 대안적인 개시로서 "10 mM"을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 확인된 질병 또는 병태의 치료, 개선, 또는 예방에 충분하거나 검출 가능한 치료적, 예방적, 또는 억제적 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 이 효과는 예를 들어, 임상적 병태의 개선, 또는 증상의 감소에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 사이즈, 및 건강; 병태의 속성 및 정도; 및 치료제 또는 투여를 위해 선택된 치료제 조합에 따라 다를 것이다. 약물이 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 경우, "치료적 유효량"은 확인된 질병 또는 병태의 치료를 위하여 FDA 또는 대응하는 외국 기관이 승인한 투여량을 지칭한다.
본 개시는 저장 후의 응집체의 감소된 양 및/또는 감소된 응집체 형성 속도로 증명되는 안정화된(또는 안정적인) 수성 제약 제형을 제공한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 이러한 제형의 안정성은 다양한 기간 동안 다양한 온도에서 저장 후 HMWS의 감소된 양 및/또는 감소된 HMWS 형성 속도로 나타난다. 일반적으로, 더 높은 안정성 제형은 더 적은 양의 HMWS, 더 작은 HMWS 형성 속도, 및/또는 더 낮은 온도와 비교하여 더 높은 저장 온도에서 더 큰 항체 주요 피크와 관련이 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "고분자량 종" 또는 "HMWS"는 제형의 항체의 더 높은 차원의 응집체뿐만 아니라, 제형의 항체의 더 낮은 차원의 응집체도 지칭한다. 더 낮은 차원의 응집체는 예를 들어, 이량체 종을 포함한다. 응집체 양 및 형성 속도는 예컨대, SE-UHPLC와 같은 기술에 의해 측정되거나 모니터링될 수 있다. 일부 경우에서, 항체의 SE-UHPLC 크로마토그램은 수성 제약 제형의 HMWS의 양을 나타내는 약 5.8분의 피크, 이량체 종을 나타내는 약 6.7분의 피크, 및 항체의 온전한, 비응집 형태의 양을 반영하는 약 8.0분의 피크를 보여준다. 4℃에서의 저장과 비교하여, 37℃에서의 저장은 안정성 분석의 가속화를 가능하게 하여, 특정 제형의 안정성을 4℃에서의 저장 기간과 비교하여 더 짧은 기간 내에 결정할 수 있게 한다. 예를 들어, 1, 2, 또는 3개월 동안 37℃에서의 저장은 36개월 동안 4℃에서의 저장을 나타내거나 이를 예측할 수 있다.
일 유형의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 안정화된 제형은, 부형제로서 10 mM의 아세테이트, 5% (w/v)의 소르비톨, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 20으로 구성되며 5.2의 용액 pH를 나타내는 동일한 농도의 대조군 제형과 비교하여, 37℃에서 저장 3개월 후 감소된 정도 및 속도의 HMWS 형성을 보여줄 것이다.
또 다른 유형의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같으며 아미노산 응집 억제제를 포함하는 안정화된 제형은 아미노산 응집 억제제가 없는 동일한 대조군 제형과 비교하여 37℃에서 저장 1개월 후 감소된 정도의 HMWS 형성을 보여줄 것이다. 예를 들어, 형성의 정도는 SE-UPHLC에 의한 HMWS의 양(%)이 37℃에서 저장 1개월 후 대조군 제형과 비교하여 적어도 약 0.1%, 또는 약 0.2%, 또는 약 0.3%, 또는 약 0.4%, 또는 약 0.5%, 또는 약 0.6%, 또는 약 0.7%, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 2%, 또는 약 0.1% 내지 약 1%의 범위만큼 더 낮도록 감소될 수 있다.
또 다른 유형의 구현예에서 본 명세서에 기술된 안정화된 제형은 SE-UHPLC에 의한, 37℃에서 1개월 저장 후 적은 양의 HMWS를 가질 것이다. 예를 들어, HMWS의 양은 2% 이하, 또는 2% 미만, 또는 1.9% 이하, 또는 1.9% 미만, 또는 1.8% 이하, 또는 1.8% 미만, 또는 1.7% 이하, 또는 1.7% 미만, 또는 1.6% 이하, 또는 1.6% 미만, 또는 1.5% 이하, 또는 1.5% 미만, 또는 1.4% 이하, 또는 1.4% 미만, 또는 1.3% 이하, 또는 1.3% 미만, 또는 1.2% 이하, 또는 1.2% 미만, 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 2%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.9%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.8%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.7%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.6%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.5%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.4%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.3%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.2%의 범위일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, SE-UHPLC에 의한, 37℃에서 1개월 저장 후 HMWS의 양은 2% 초과, 예컨대, 2% 초과 3% 이하일 수 있으며, 한편, 아미노산 응집 억제제에 의해 제공된 감소된 응집 속도는 적합한 제품 유통 기한, 예컨대, 최대 3년, 또는 최대 2년을 허용할 것이다.
또 다른 유형의 구현예에서 본 명세서에 기술된 안정화된 제형은 SE-UHPLC에 의한, 37℃에서 3개월 저장 후 적은 양의 HMWS를 가질 것이다. 예를 들어, HMWS의 양은 2% 이하, 또는 2% 미만, 또는 1.9% 이하, 또는 1.9% 미만, 또는 1.8% 이하, 또는 1.8% 미만, 또는 1.7% 이하, 또는 1.7% 미만, 또는 1.6% 이하, 또는 1.6% 미만, 또는 1.5% 이하, 또는 1.5% 미만, 또는 1.4% 이하, 또는 1.4% 미만, 또는 1.3% 이하, 또는 1.3% 미만, 또는 1.2% 이하, 또는 1.2% 미만, 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 2%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.9%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.8%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.7%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.6%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.5%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.4%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.3%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.2%의 범위일 수 있다.
또 다른 유형의 구현예에서 본 명세서에 기술된 안정화된 제형은 SE-UHPLC에 의한, 4℃에서 36개월 저장 후 적은 양의 HMWS를 가질 것이다. 예를 들어, HMWS의 양은 2% 이하, 또는 2% 미만, 또는 1.9% 이하, 또는 1.9% 미만, 또는 1.8% 이하, 또는 1.8% 미만, 또는 1.7% 이하, 또는 1.7% 미만, 또는 1.6% 이하, 또는 1.6% 미만, 또는 1.5% 이하, 또는 1.5% 미만, 또는 1.4% 이하, 또는 1.4% 미만, 또는 1.3% 이하, 또는 1.3% 미만, 또는 1.2% 이하, 또는 1.2% 미만, 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 2%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.9%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.8%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.7%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.6%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.5%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.4%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.3%, 또는 약 0.01% 내지 약 1.2%의 범위일 수 있다.
또 다른 유형의 구현예에서 본 명세서에 기술된 안정화된 제형은 SE-UHPLC에 의한, 37℃에서 1개월 저장 후 많은 양의 데노수맙 또는 기타 항체(또는 이의 항원-결합 부분) 주요 피크를 가질 것이다. 예를 들어, 주요 피크의 양은 95% 이상, 또는 95% 초과, 또는 96% 이상, 또는 96% 초과, 또는 97% 이상, 또는 97% 초과, 또는 97.5% 이상, 또는 97.5% 초과, 또는 98% 이상, 또는 98% 초과, 또는 98.1% 이상, 또는 98.1% 초과, 또는 98.2% 이상, 또는 98.2% 초과, 또는 98.3% 이상, 또는 98.3% 초과, 또는 98.4% 이상, 또는 98.4% 초과, 또는 98.5% 이상, 또는 98.5% 초과, 또는 98.6% 이상, 또는 98.6% 초과, 예를 들어, 약 95% 내지 약 99.9%, 또는 약 96% 내지 약 99.9%, 또는 약 97% 내지 약 99.9%, 또는 약 97.5% 내지 약 99.9%, 또는 약 98% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.1% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.2% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.3% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.4% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.5% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.6% 내지 약 99.9%의 범위일 수 있다.
또 다른 유형의 구현예에서 본 명세서에 기술된 안정화된 제형은 SE-UHPLC에 의한, 37℃에서 3개월 저장 후 많은 양의 데노수맙 또는 기타 항체(또는 이의 항원-결합 부분) 주요 피크를 가질 것이다. 예를 들어, 주요 피크의 양은 95% 이상, 또는 95% 초과, 또는 96% 이상, 또는 96% 초과, 또는 97% 이상, 또는 97% 초과, 또는 97.5% 이상, 또는 97.5% 초과, 또는 98% 이상, 또는 98% 초과, 또는 98.1% 이상, 또는 98.1% 초과, 또는 98.2% 이상, 또는 98.2% 초과, 또는 98.3% 이상, 또는 98.3% 초과, 또는 98.4% 이상, 또는 98.4% 초과, 또는 98.5% 이상, 또는 98.5% 초과, 또는 98.6% 이상, 또는 98.6% 초과, 예를 들어, 약 95% 내지 약 99.9%, 또는 약 96% 내지 약 99.9%, 또는 약 97% 내지 약 99.9%, 또는 약 97.5% 내지 약 99.9%, 또는 약 98% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.1% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.2% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.3% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.4% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.5% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.6% 내지 약 99.9%의 범위일 수 있다.
또 다른 유형의 구현예에서 본 명세서에 기술된 안정화된 제형은 SE-UHPLC에 의한, 4℃에서 36개월 저장 후 많은 양의 데노수맙 또는 기타 항체(또는 이의 항원-결합 부분) 주요 피크를 가질 것이다. 예를 들어, 주요 피크의 양은 95% 이상, 또는 95% 초과, 또는 96% 이상, 또는 96% 초과, 또는 97% 이상, 또는 97% 초과, 또는 97.5% 이상, 또는 97.5% 초과, 또는 98% 이상, 또는 98% 초과, 또는 98.1% 이상, 또는 98.1% 초과, 또는 98.2% 이상, 또는 98.2% 초과, 또는 98.3% 이상, 또는 98.3% 초과, 또는 98.4% 이상, 또는 98.4% 초과, 또는 98.5% 이상, 또는 98.5% 초과, 또는 98.6% 이상, 또는 98.6% 초과, 예를 들어, 약 95% 내지 약 99.9%, 또는 약 96% 내지 약 99.9%, 또는 약 97% 내지 약 99.9%, 또는 약 97.5% 내지 약 99.9%, 또는 약 98% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.1% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.2% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.3% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.4% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.5% 내지 약 99.9%, 또는 약 98.6% 내지 약 99.9%의 범위일 수 있다.
추가 구현예에서, 안정화된 제형은 저장 후, 위에 기술된 사항에 따라, 적은 양의 HMWS 및 많은 양의 주요 피크를 가질 것이다.
예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 저장 후 SE-UHPLC로 측정한 바에 따르면, 약 4% 이하의 고분자량 종(HMWS)을 포함하고/포함하거나 약 96% 초과의 항체 주요 피크를 포함한다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 저장 후 SE-UHPLC로 측정한 바에 따르면, 약 3% 이하의 고분자량 종(HMWS)을 포함하고/포함하거나 약 97% 초과의 항체 주요 피크를 포함한다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 저장 후 SE-UHPLC로 측정한 바에 따르면, 약 2% 미만의 HMWS 및/또는 약 98% 초과의 항체 주요 피크를 포함한다. 예시적인 양태에서, 저장은 적어도 12개월, 24개월, 또는 36개월(예컨대, 적어도 또는 약 12개월, 적어도 또는 약 16개월, 적어도 또는 약 20개월, 적어도 또는 약 24개월, 적어도 또는 약 28개월, 적어도 또는 약 32개월, 적어도 또는 약 36개월, 선택적으로 그 이상) 동안 약 2℃ 내지 약 8℃(예컨대, 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃, 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 약 8℃)의 온도에서 이루어진다. 예시적인 양태에서, 저장은 약 1개월(예컨대, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일, 약 32일, 약 33일, 약 34일, 약 35일, 약 36일) 동안 약 20℃ 내지 약 30℃(예컨대, 약 21℃ 내지 약 30℃, 약 22℃ 내지 약 30℃, 약 23℃ 내지 약 30℃, 약 24℃ 내지 약 30℃, 약 25℃ 내지 약 30℃, 약 26℃ 내지 약 30℃, 약 27℃ 내지 약 30℃, 약 28℃ 내지 약 30℃, 약 28℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 29℃, 약 20℃ 내지 약 28℃, 약 20℃ 내지 약 27℃, 약 20℃ 내지 약 26℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 약 20℃ 내지 약 24℃, 약 20℃ 내지 약 23℃, 약 20℃ 내지 약 22℃)에서 이루어진다. 예시적인 양태에서, 저장은 제1 저장에 이은 제2 저장을 포함하고, 제1 저장은 적어도 12개월, 24개월, 또는 36개월 동안 약 약 2℃ 내지 약 8℃에서 이루어지고, 제2 저장은 약 1개월 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 이루어진다. 예시적인 경우에서, 수성 제약 제형은 선택적으로, SE-UHPLC로 측정한 바에 따르면, 2% HMWS 이하, 또는 2% HMWS 미만, 또는 1.9% HMWS 이하, 또는 1.9% HMWS 미만, 또는 1.8% HMWS 이하, 또는 1.8% HMWS 미만, 또는 1.7% HMWS 이하, 또는 1.7% HMWS 미만, 또는 1.6% HMWS 이하, 또는 1.6% HMWS 미만, 또는 1.5% HMWS 이하, 또는 1.5% HMWS 미만, 또는 1.4% HMWS 이하, 또는 1.4% HMWS 미만, 또는 1.3% HMWS 이하, 또는 1.3% HMWS 미만, 또는 1.2% HMWS 이하, 또는 1.2% HMWS 미만, 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 2% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.9% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.8% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.7% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.6% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.5% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.4% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.3% HMWS, 또는 약 0.01% 내지 약 1.2% HMWS의 범위를 포함한다. 대안적 또는 추가 양태에서, 수성 제약 제형은 선택적으로, SE-UHPLC로 측정한 바에 따르면, 98% 초과의 항체 주요 피크, 또는 95% 이상의 항체 주요 피크, 또는 95% 초과의 항체 주요 피크, 또는 96% 이상의 항체 주요 피크, 또는 96% 초과의 항체 주요 피크, 또는 97% 이상의 항체 주요 피크, 또는 97% 초과의 항체 주요 피크, 또는 97.5% 이상의 항체 주요 피크, 또는 97.5% 초과의 항체 주요 피크, 또는 98% 이상의 항체 주요 피크, 또는 98% 초과의 항체 주요 피크, 98.1% 이상의 항체 주요 피크, 또는 98.1% 초과의 항체 주요 피크, 98.2% 이상의 항체 주요 피크, 또는 98.2% 초과의 항체 주요 피크, 98.3% 이상의 항체 주요 피크, 또는 98.3% 초과의 항체 주요 피크, 98.4% 이상의 항체 주요 피크, 또는 98.4% 초과의 항체 주요 피크, 98.5% 이상의 항체 주요 피크, 또는 98.5% 초과의 항체 주요 피크, 98.6% 이상의 항체 주요 피크, 또는 98.6% 초과의 항체 주요 피크, 예를 들어, 약 95% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 96% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 97% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 97.5% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 98% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 98.1% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 98.2% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 98.3% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 98.4% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 98.5% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크, 또는 약 98.6% 내지 약 99.9% 항체 주요 피크의 범위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 중쇄 및 경쇄를 포함하며 가변 영역과 불변 영역을 포함하는, 통상적인 면역글로불린 형식을 갖는 단백질을 지칭한다. 예를 들어, 항체는 두 개의 동일한 폴리펩티드 사슬 쌍의 "Y자 모양" 구조로서, 각 쌍은 하나의 (전형적으로 약 25 kDa의 분자량을 갖는) "경"쇄 및 하나의 (전형적으로 약 50 내지 70 kDa의 분자량을 갖는) "중"쇄를 갖는, IgG일 수 있다. 항체는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. IgG 형식에서, 가변 영역은 일반적으로 약 100 내지 110개 이상의 아미노산으로, 세 개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, 주로 항원 인식을 담당하고, 상이한 항원에 결합하는 다른 항체에서 실질적으로 상이하다. 예컨대, Janeway et al., "Structure of the 항체 Molecule and the Immunoglobulin Genes", Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 4th ed. Elsevier Science Ltd./Garland Publishing, (1999) 참조.
간단히 말하면, 항체 스캐폴드에서, CDR은 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 프레임워크 내에 임베딩되고, 여기서 이들은 항원 결합 및 인식을 주로 담당하는 영역을 구성한다. 가변 영역은 프레임워크 영역(문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, Md.]에 따른 지정된 프레임워크 영역 1 내지 4인 FR1, FR2, FR3, 및 FR4; 또한, 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917] 참조) 내에 적어도 세 개의 중쇄 CDR 또는 세 개의 경쇄 CDR(Kabat et al., 1991; 또한, Chothia and Lesk, 1987(위의 문헌) 참조)을 포함한다.
인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되며, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하나 이에 한정되지 않는 몇몇 서브클래스를 갖는다. IgM은 IgM1 및 IgM2를 포함하나 이에 한정되지 않는 서브클래스를 갖는다. 본 개시의 구현예는 항체의 모든 이러한 클래스 또는 이소형을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 예를 들어, 카파형 또는 람다형 경쇄 불변 영역, 예컨대, 인간 카파형 또는 람다형 경쇄 불변 영역일 수 있다. 중쇄 불변 영역은 예를 들어, 알파형, 델타형, 엡실론형, 감마형, 또는 뮤형 중쇄 불변 영역, 예컨대, 인간 알파형, 델타형, 엡실론형, 감마형, 또는 뮤형 중쇄 불변 영역일 수 있다. 따라서, 예시적인 구현예에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 임의의 하나를 포함한, 이소형 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM의 항체이다. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체이다.
다양한 양태에서, 항체는 단일클론 항체 또는 다클론 항체일 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 포유동물, 예컨대, 마우스, 랫트, 토끼, 염소, 말, 닭, 햄스터, 돼지, 인간 등에 의해 생산된 자연 발생적인 항체와 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 이 점에서, 항체는 포유동물 항체, 예컨대, 마우스 항체, 랫트 항체, 토끼 항체, 염소 항체, 말 항체, 닭 항체, 햄스터 항체, 돼지 항체, 인간 항체 등으로 간주될 수 있다. 특정 양태에서, 항-RANKL 항체는 단일클론 인간 항체이다. 특정 양태에서, 재조합 단백질은 키메라 항체 또는 인간화 항체이다. 용어 "키메라 항체"는 하나의 종으로부터의 불변 도메인 및 제2의 종으로부터의 가변 도메인을 함유하거나, 더욱 일반적으로는 적어도 2종의 종으로부터의 아미노산 서열의 스트레치를 함유하는 항체를 지칭하고자 본 명세서에서 사용된다. 용어 "인간화"가 항체와 관련하여 사용될 때 본래의 원천 항체보다 진정한 인간 항체와 더욱 유사한 구조 및 면역학적 기능을 갖도록 유전자 조작된 비인간 원천으로부터의 적어도 CDR 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 인간화는 마우스 항체와 같은 비인간 항체로부터의 CDR을 인간 항체 내로 이식하는 것을 수반할 수 있다. 또한, 인간화는 비인간 서열을 인간 서열과 더 많이 닮게 만드는 선별된 아미노산 치환을 수반할 수 있다.
항체는 다양한 양태에서 예컨대, 파파인 및 펩신과 같은 효소에 의해 단편으로 절단된다. 파파인은 항체를 절단하여 두 개의 Fab 단편 및 단일 Fc 단편을 생성한다. 펩신은 항체를 절단하여 F(ab')2 단편 및 pFc' 단편을 생성한다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 적어도 하나의 항원(RANKL) 결합 부위를 보유하는 항체 단편, 예컨대, Fab, Fc, F(ab')2, 또는 pFc'를 포함한다. 본 개시의 수성 제약 제형 및 방법과 관련하여, 항체는 항체의 특정 부분이 결여될 수 있고, RANKL에 결합하는 항체 단편일 수 있다. 예시적인 양태에서, 항체 단편은 항-RANKL 항체의 항원-결합 부분이다.
항체 단백질 산물은 완전한 항원-결합 능력을 보유하는 항체 단편, 예컨대, scFv, Fab 및 VHH/VH를 기초로 한 항원 결합 형식일 수 있다. 완전한 항원 결합 부위를 보유하는 최소 항원-결합 단편은 Fv 단편으로, 이는 전적으로 가변(V) 영역들로 구성된다. 분자의 안정성을 위하여 가용성, 가요성 아미노산 펩티드 링커가 사용되어 V 영역들을 scFv(단일쇄 단편 가변) 단편을 연결하거나, 불변(C) 도메인이 V 영역들에 첨가되어 Fab 단편[단편, 항원-결합]을 생성한다. scFv 및 Fab는 숙주, 예컨대, 원핵생물 숙주에서 용이하게 생산될 수 있는, 널리 이용되는 단편이다. 기타 항체 단백질 산물은 이황화 결합 안정화 scFv(ds-scFv), 단일쇄 Fab(scFab)뿐만 아니라, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디 같은 이량체 및 다량체 항체 형식, 또는 올리고머화 도메인에 연결된 scFv들로 구성된 상이한 형식들을 포함하는 미니바디(miniAb)도 포함한다. 가장 작은 단편은 낙타과 중쇄 Ab의 VHH/VH 및 단일 도메인 Ab(sdAb)이다. 신규한 항체 형식을 생성하는 데 가장 빈번하게 사용되는 빌딩 블록은 단일쇄 가변(V) 도메인 항체 단편(scFv)으로, 이는 약 15개 아미노산 잔기의 펩티드 링커에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄(VH 및 VL 도메인)로부터의 V 도메인을 포함한다. 펩티바디 또는 펩티드-Fc 융합체는 또 다른 항체 단백질 산물이다. 펩티바디의 구조는 Fc 도메인 상에 이식된 생물 활성 펩티드로 구성된다. 펩티바디는 당해 분야에 잘 설명되어 있다. 예컨대, Shimamoto et al., mAbs 4(5): 586-591 (2012) 참조.
기타 항체 단백질 산물은 단일 사슬 항체(SCA); 디아바디; 트리아바디; 테트라바디; 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 등을 포함한다. 이중특이적 항체는 다섯 가지 주요한 부류로 나눌 수 있다: BsIgG, 부가형 IgG(appended IgG), BsAb 단편, 이중특이적 융합 단백질 및 BsAb 접합체. 예컨대, Spiess et al., Molecular Immunology 67(2) Part A: 97-106 (2015) 참조.
예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은, 이러한 항체 단백질 산물(예컨대, scFv, Fab VHH/VH, Fv 단편, ds-scFv, scFab, 이량체 항체, 다량체 항체(예컨대, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디), 미니Ab, 펩티바디 낙타과 중쇄 항체의 VHH/VH, sdAb, 디아바디; 트리아바디; 테트라바디; 이중특이적 또는 삼중특이적 항체, BsIgG, 부가형 IgG, BsAb 단편, 이중특이적 융합 단백질 및 BsAb 접합체) 중 임의의 하나를 포함하거나, 본질적으로 이로 구성되거나, 이로 구성된다.
예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원 결합 부분은, 단량체 형태, 또는 다량체, 올리고머, 또는 다중결합 형태의 항체 단백질 산물을 포함하거나, 본질적으로 이로 구성되거나, 이로 구성된다. 항체가 2종 이상 별개의 항원 결합 영역 단편을 포함하는 특정 구현예에서, 항체에 의해 인식되고 결합되는 별개의 에피토프의 수에 따라 이 항체는 이중특이적, 삼중특이적, 또는 다중특이적, 또는 2가, 3가, 또는 다가로 간주된다.
제형에 사용하기 위한 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 인간 RANKL 단백질 또는 인간 오스테오프로테그린(OPGL) 단백질 또는 이의 단편과 특이적으로 결합하고, RANKL 또는 OPGL 단백질의 활성을 억제하거나 중화하고, 및/또는 RANK/RANKL 신호전달 경로를 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분으로, 본 명세서에서 인간 항-RANKL 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분으로 지칭된다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 제형은 인간 RANKL의 아미노산 서열(서열번호 12) 또는 이의 부분에 특이적으로 결합하는 인간 항-RANKL 단일클론 항체를 포함할 수 있다. 인간 RANKL 단백질은 서열번호 11의 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 막관통 또는 가용성 단백질로, 이는 파골세포의 형성, 기능 및 생존에 필수적이라고 알려져 있다. 예를 들어, 인간 항-RANKL 항체는 RANKL과 이의 수용체 RANK의 상호작용을 억제한다.
인간 항-RANKL 단일클론 항체의 예는 데노수맙으로, 이는 엑스지바(Xgeva®) 및 프롤리아(Prolia®)로서 상업적 형태로 판매된다. 엑스지바는 120 mg 데노수맙, 아세테이트(18 mM), 소르비톨(4.6%), 주사용 수(USP), 및 pH 5.2까지의 수산화나트륨을 함유하는, 1회용 바이알의 1.7 mL 용액 중 120 mg 용량 데노수맙 제형(70 mg/mL)이다. 프롤리아는 1 mL 용액 중 60 mg 용량 데노수맙 제형(60 mg/mL)으로 이용 가능하다. 각 1 mL의 1회용 프롤리아 사전 충전 주사기는 60 mg의 데노수맙(60 mg/mL 용액), 4.7%의 소르비톨, 17 mM의 아세테이트, 0.01%의 폴리소르베이트 20, 주사용 수(USP), 및 pH 5.2까지의 수산화나트륨을 함유한다. 본 명세서에 기술된 바와 같으며 데노수맙 또는 이의 부분을 포함하는 제형이 특별히 고려된다. 데노수맙은 인간 RANKL에 결합하는 완전 인간 IgG2 단일클론 항체이다. 데노수맙은 대략 147 kDa의 분자량을 가지며, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에서 발현된다. 데노수맙 가변 경쇄(LC) 및 가변 중쇄(HC)의 아미노산 서열은 각각 서열번호 1 및 2로 기재되어 있고, 전장 LC 및 HC는 각각 서열번호 3 및 4로 기재되어 있다. 서열번호 1의 아미노산 서열(데노수맙 가변 LC)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은, 일부 양태에서, 서열번호 19의 핵산이다. 서열번호 2의 아미노산 서열(데노수맙 가변 HC)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은, 일부 양태에서, 서열번호 20의 핵산이다. 서열번호 3의 아미노산 서열(전장 데노수맙 LC)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은, 일부 양태에서, 서열번호 21의 핵산이다. 서열번호 4의 아미노산 서열(전장 데노수맙 HC)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은, 일부 양태에서, 서열번호 23의 핵산이다. 전장 LC의 아미노산 21 내지 235로 표시되는 LC의 성숙한 형태는 서열번호 13으로 기재되어 있고, 전장 HC의 아미노산 20 내지 467로 표시되는 HC의 성숙한 형태는 서열번호 14로 기재되어 있다. 서열번호 13의 아미노산 서열(LC의 성숙한 형태)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은, 일부 양태에서, 서열번호 22의 핵산이다. 서열번호 14의 아미노산 서열(HC의 성숙한 형태)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은, 일부 양태에서, 서열번호 24의 핵산이다. 또한, 데노수맙 LC CDR은 서열번호 5(LC CDR1), 서열번호 6(LC CDR2) 및 서열번호 7(LC CDR3)로 기재되어 있다. 데노수맙 HC CDR은 서열번호 8(HC CDR1), 서열번호 9(HC CDR2), 및 서열번호 10(HC CDR3)으로 기재되어 있다. 데노수맙은 국제 특허출원 제WO 03/002713호 및 미국 특허 제7,364,736호에서 설명되었고 청구되었으며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "데노수맙"은 데노수맙의 바이오시밀러를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 (단백질 치료제, 항체 등과 같은 승인된 기준 제품/생물학적 약물의) "바이오시밀러"는, (a) 임상적 불활성 성분의 약간의 차이에도 불구하고 생물학적 산물이 기준 제품과 매우 유사함을 증명하는 분석적 연구; (b) 동물 연구(독성 평가 포함); 및/또는 (c) 기준 제품이 허가되거나 사용이 의도되고 생물학적 산물에 대해 인가받고자 하는 하나 이상의 적합한 사용 조건에서 안전성, 순도 및 효능을 증명하기에 충분한 임상 연구(면역원성 및 약동학 또는 약력학 평가 포함)로부터 유래되는 데이터에 기초하여 기준 제품과 유사한 생물학적 산물을 지칭한다. 일 구현예에서, 생물학적으로 유사한 생물학적 산물과 기준 제품은 제안된 라벨링에서 규정, 권장 또는 제의된 사용 조건에 대해 기준 제품에 대해 공지된 정도로만 동일한 메커니즘을 이용한다. 일 구현예에서, 생물학적 산물에 대해 제안된 라벨링에서 규정, 권장 또는 제의된 조건은 기준 제품에 대해 이전에 승인된 바 있다. 일 구현예에서, 생물학적 산물의 투여 경로, 투여량 형태, 및/또는 강도는 기준 제품과 동일하다. 일 구현예에서, 생물학적 산물이 제조, 가공, 포장 또는 보관되는 시설은 생물학적 산물이 계속해서 안전하고 순수하며 효능이 있음을 보장하도록 설계된 표준을 충족한다. 기준 제품은 미국, 유럽 또는 일본 중 적어도 하나에서 승인될 수 있다. 바이오시밀러는 예를 들어, 거래되는 항체와 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 항체일 수 있으나, 상이한 세포 유형에서 또는 상이한 생산, 정제 또는 형성 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형은 서열번호 1 내지 4, 13, 14의 아미노산 서열 중 적어도 하나, 또는 이의 부분을 포함하는 인간 항-RANKL 항체를 포함할 수 있다. 제형은 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10으로 기재된 CDR 아미노산 서열 중 적어도 1종, 또는 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10으로 기재된 CDR 아미노산 서열 중 적어도 2종, 또는 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10으로 기재된 CDR 아미노산 서열 중 적어도 3종, 또는 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10으로 기재된 CDR 아미노산 서열 중 적어도 4종, 또는 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10으로 기재된 CDR 아미노산 서열 중 적어도 5종, 또는 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 또는 서열번호 10으로 기재된 CDR 아미노산 서열 중 적어도 6종을 포함하는 인간 항-RANKL 항체를 포함할 수 있다.
제형은 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 80% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 85% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 90% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 91% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 92% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 93% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 94% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 95% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 96% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 97% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 98% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체, 또는 서열번호 1 내지 4, 13, 및 14 중 임의의 하나에 대해 적어도 99% 동일하고 RANKL과 이의 수용체인 RANK 사이의 상호작용을 억제하는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 인간 항-RANKL 항체를 포함할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 수성 제약 제형은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 항체 단백질 산물을 포함하는, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 대안적 또는 추가적 경우에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 대안적 또는 추가적 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 경우에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 5, 서열번호 6, 및 서열번호 10을 포함한다. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 (i) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (ii) 서열번호 8, 선택적으로, 서열번호 27에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; (iii) 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 또는 (iv) 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 (A) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2를 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (B) 서열번호 8(선택적으로, 서열번호 27)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2를 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함한다: (A) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인: (i) 서열번호 1과 적어도 80%(예컨대, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (ii) 서열번호 19를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (iii) 서열번호 19로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는 (B) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인: (i) 서열번호 2와 적어도 80%(예컨대, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; (ii) 서열번호 20을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 (iii) 서열번호 20으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 또는 (C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체는 완전 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체이다. 예시적인 경우에서, 항원-결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, 또는 단일쇄 Fv이다. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체이며, 선택적으로, 이때, 항-RANKL 항체는 서열번호 15의 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-RANKL 항체는 서열번호 16, 서열번호 17, 또는 서열번호 18의 서열을 포함한다. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함한다: (A) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄: (i) 서열번호 3 또는 서열번호 13과 적어도 80%(예컨대, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; (ii) 서열번호 21 또는 서열번호 23의 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 (iii) 서열번호 21 또는 서열번호 23으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (B) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄: (i) 서열번호 4 또는 서열번호 14와 적어도 80%(예컨대, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (ii) 서열번호 22 또는 서열번호 24의 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (iii) 서열번호 22 또는 서열번호 24로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인.
수성 제형 중 데노수맙 또는 기타 인간 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 일반적으로 임의의 유용한 범위, 예컨대, 약 0.1 내지 약 200 mg/mL일 수 있다. 농도가 증가됨에 따라 점도가 증가하는데, 점도의 증가는 약학적 용도를 위한 멸균 투여량 제시형으로의 제형 처리를 못하게 할 수 있다.
일 양태에서, 아미노산 응집 억제제에 의한 제형의 개선된 안정성은 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 15 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 30 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 예를 들어 120 mg/mL를 포함하는 임의의 농도의 데노수맙 또는 기타 인간 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분에서 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH를 갖는 제형을 위한 데노수맙 또는 기타 인간 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 70 mg/mL 초과, 또는 71 mg/mL 이상, 또는 약 75 mg/mL 이상, 또는 약 80 mg/mL 이상, 또는 약 85 mg/mL 이상, 또는 약 90 mg/mL 이상, 또는 약 95 mg/mL 이상, 또는 약 100 mg/mL 이상, 또는 약 105 mg/mL 이상, 또는 약 110 mg/mL 이상, 또는 약 115 mg/mL 이상, 또는 약 120 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이하의 범위를 포함하는 것으로 고려된다. 예를 들어, 고려되는 범위는 71 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 또는 약 120 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 예를 들어 120 mg/mL를 포함한다.
예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 70 mg/mL 초과, 예컨대, 80 mg/mL 초과, 90 mg/mL 초과, 100 mg/mL 초과, 125 mg/mL 초과, 150 mg/mL 초과, 175 mg/mL 초과, 200 mg/mL 초과, 225 mg/mL 초과, 250 mg/mL 초과, 275 mg/mL 초과의 농도로 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 약 300 mg/mL 미만, 예컨대, 약 275 mg/mL 미만, 약 250 mg/mL 미만, 약 225 mg/mL 미만, 약 200 mg/mL 미만, 약 175 mg/mL 미만, 또는 약 150 mg/mL 미만의 농도로 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다. 예시적인 양태에서, 제형 중 항체, 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 예컨대, 약 25 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 225 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 275 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 175 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 또는 약 10 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 범위이다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 70 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 예컨대, 80 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 90 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 100 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 125 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 150 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 175 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 200 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 70 mg/mL 초과 내지 약 275 mg/mL, 약 70 mg/mL 초과 내지 약 250 mg/mL, 약 70 mg/mL 초과 내지 약 225 mg/mL, 약 70 mg/mL 초과 내지 약 200 mg/mL, 약 70 mg/mL 초과 내지 약 175 mg/mL, 약 70 mg/mL 초과 내지 약 150 mg/mL, 약 70 mg/mL 초과 내지 약 125 mg/mL, 약 70 mg/mL 초과 내지 약 100 mg/mL의 범위 농도의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 약 100 내지 약 140 mg/mL의 범위, 예컨대, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL의 농도의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 양태의 수성 제약 제형은 약 120 mg/mL ± 12 mg/mL, 예컨대, 약 108 mg/mL 내지 약 132 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 약 116 mg/mL, 약 117 mg/mL, 약 118 mg/mL, 약 119 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 121 mg/mL, 약 122 mg/mL, 약 123 mg/mL, 약 124 mg/mL 농도의 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다.
데노수맙 및 기타 인간 항-RANKL 단일클론 항체 및 이의 항원-결합 부분은 국제 특허공개공보 WO 2003002713 A2에 제공된 설명에 따라 제조될 수 있다.
아래에 기술된 고농도 데노수맙 용액(예컨대 120 mg/mL)에 대한 제형 연구는 pH 5 미만, 특히 더 낮은 pH(예컨대 pH 4.5)에서 HMWS 형성(속도 및 정도)의 큰 증가를 보여주었다. pH가 증가함에 따라, 이량체 종 형성이 증가하는 것으로 나타났다. 두 가지 효과의 균형을 맞추기 위하여, 본 명세서에 기술된 제형은 약 5.0 내지 5.2 미만, 또는 약 5.0 내지 약 5.19, 또는 약 5.0 내지 약 5.15, 또는 약 5.0 내지 약 5.10의 범위, 예를 들어 약 5.0, 약 5.05, 약 5.1, 또는 약 5.15의 pH를 나타낼 것으로 예상된다.
또한, 본 명세서에 기술된 연구는 아미노산 응집 억제제의 포함에 의해 가능하게 된 독자적인 안정화 및 응집 감소 효과를 보여주었다. 따라서, 아미노산 응집 억제제가 포함될 때, 제형 pH는 약 4.9 내지 약 5.4, 또는 약 5.0 내지 약 5.4, 또는 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 약 5.0 내지 5.2 미만, 또는 약 5.0 내지 5.19, 또는 약 5.0 내지 약 5.15, 또는 약 5.0 내지 약 5.10의 범위, 예를 들어 약 5.0, 약 5.05, 약 5.1, 또는 약 5.15, 또는 약 5.2일 수 있음이 예상된다.
수성 제형은 완충될 수 있다. 사용 시, 완충제는 유기 완충제일 수 있다. 완충 시스템은 25℃에서 예를 들어, pH 4 내지 5.5, 또는 4.5 내지 5.5, 또는 4.5 내지 5 주위에서 집중될 수 있다. 예를 들어, 완충 시스템은 25℃에서 pH 5.0 내지 5.2의 하나의 pH 단위 내에서 pKa를 나타낼 수 있다. 한 가지 이러한 완충 시스템은 아세트산/아세테이트로, 25℃에서 약 4.75의 pKa를 나타낸다. 또 다른 이러한 완충 시스템은 글루탐산/글루타메이트로, 25℃에서 약 4.27의 pKa를 나타낸다. 고려되는 다른 대안적인 완충 시스템은 숙신산염(25℃에서 4.21의 pKa), 프로피온산염(25℃에서 4.87의 pKa), 말산염(25℃에서 5.13의 pKa), 피리딘(25℃에서 5.23의 pKa) 및 피페라진(25℃에서 5.33의 pKa)을 포함한 이온을 기초로 한 시스템을 포함한다. 완충제는 나트륨 염(또는 적절히 이나트륨 염)으로서, 또는 대안적으로 칼륨, 마그네슘, 또는 암모늄 염으로서 제공될 수 있음이 고려된다. 완충제는 예를 들어, 아세테이트, 시트르산염, 숙신산염, 인산염, 및 하이드록시메틸아미노메탄(트리스)을 기초로 할 수 있다. 아세테이트, 글루타메이트, 및 숙신산염을 기초로 한 완충제, 예컨대, 아세테이트 또는 글루타메이트가 특히 고려된다.
아세테이트 또는 글루타메이트 완충제가 있지만 그 외에는 동일한 120 mg/mL 데노수맙 제형에서 크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피(SE-UHPLC)에 의한 HMWS 형성 비교는, 37℃에서 4주의 저장에 걸쳐 평가 시 완충제 유형 사이에 어떠한 차이도 없었음을 보여주었다.
사용 시, 완충제는 제품 유통 기한 동안의 저장 조건, 예컨대, 4℃에서 3개월, 또는 25℃에서 1개월, 또는 25℃에서 2주, 또는 25℃에서 7일에서, 제형의 선택된 pH를 유지하기에 충분한 양으로 포함될 것이다. 완충제 농도는 약 2 mM 내지 약 40 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 10mM 내지 약 25 mM, 또는 약 15 mM 내지 약 25 mM의 범위, 예를 들어 10mM, 또는 15 mM, 또는 18 mM, 또는 25 mM일 수 있다. 예를 들어, 항-RANKL 단일클론 항체(예컨대 데노수맙) 및 페닐알라닌과 함께 사용되는 아세테이트 완충제는 약 2 mM 내지 약 30 mM, 또는 약 16 mM 내지 약 41 mM, 또는 약 25 mM 내지 약 39 mM, 또는 약 30mM 내지 약 34 mM의 범위일 수 있다. 바꿔 말하면, 70 mg/mL 초과(예컨대 120 mg/mL) 농도까지 항체를 농축하기 위하여 사용되는 정용여과 완충제는 5 mM 내지 약 30 mM, 또는 약 15 mM 내지 약 25 mM의 범위, 또는 약 20 mM일 수 있다. 또한, 자가 완충되는 아미노산 안정화 제형을 제공하는 것이 고려된다. 예시적인 양태에서, 완충제는 제품 유통 기한 동안의 저장 조건, 예컨대, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 36개월, 선택적으로, 이어서 약 20℃ 내지 약 30℃에서 약 1개월에서, 제형의 선택된 pH를 유지하기에 충분한 양으로 포함된다.
일부 양태의 수성 제약 제형은, 완충제를 포함하고, 선택적으로, 완충제는 25℃에서 약 pH 4.0 내지 약 pH 5.5의 범위에 집중된다. 일부 양태에서, 완충제는 25℃에서 pH 5.0 내지 5.2의 하나의 pH 단위 내에서 pKa를 나타낸다. 특정 양태의 수성 제약 제형은 약 5 mM 내지 약 60 mM 완충제, 약 5 mM 내지 약 50 mM 완충제, 또는 약 9 mM 내지 약 45 mM 완충제(예컨대, 약 15 mM 내지 약 30 mM 완충제, 예컨대, 약 20 mM, 약 25 mM 완충제)를 포함한다. 예시적인 양태에서, 완충제는 아세테이트 또는 글루타메이트이다.
또한, 제형은 단백질 응집에 대한 1종 이상의 안정화제 및 기타 제형 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 안정화제 및 부형제는 아미노산 응집 억제제, 긴장성 조절제, 계면활성제, 가용화제(예컨대 N-메틸-2-피롤리돈), PEG 접합, 및 시클로덱스트린(예컨대, 캡티솔(Captisol®))을 포함하나 이에 한정되지 않는 것으로 고려된다.
용어 "아미노산 응집 억제제"는 임의의 주어진 아미노산이 유리 염기 형태 또는 염 형태(예컨대, 아르기닌 HCl)로 존재하는 경우의 아미노산 또는 아미노산의 조합물(예컨대, 혼합물, 또는 디펩티드, 또는 2 내지 10개 잔기를 갖는 올리고펩티드), 또는 아미노산 유사체로, HMWS를 감소시키거나 HMWS 형성을 억제하는 아미노산 또는 아미노산 조합물 또는 아미노산 유사체를 지칭한다. 나트륨 염, 칼륨 염, 및 염산염을 포함하는 염이 고려된다. 또한, 염산염과의 아르기닌 염, 글루타메이트, 부티르산염, 및 글리콜산염이 고려된다. 아미노산의 조합물이 사용되는 경우, 아미노산 전부가 유리 염기 형태로 존재할 수 있거나, 전부가 염 형태로 존재할 수 있거나, 일부는 유리 염기 형태로 존재할 수 있고, 나머지는 염 형태로 존재한다. 디펩티드 및 올리고펩티드 이외에도 또는 이에 대한 대안으로, 1종 이상의 아미노산의 혼합물, 예컨대, 아르기닌과 페닐알라닌의 혼합물이 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 오로지 한 종류의 아미노산 응집 억제제가 수성 제약 제형에 존재한다. 예시적인 양태에서, 오로지 하나의 아미노산이 존재한다. 예컨대, 오로지 L-아르기닌 또는 오로지 L-페닐알라닌이 제형 내에 존재한다.
하전된 곁사슬을 보유하는 1종 이상의 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 아스파르트산염, 및 글루타메이트 중 1종 이상을 사용하는 것이 고려된다. 아미노산은 염기성 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 아르기닌이 특히 고려된다. 특정 아미노산의 임의의 입체이성질체(즉, L, D, 또는 DL 이성질체), 또는 이들 입체이성질체의 조합은, 특정 아미노산이 유리 염기 형태 또는 염 형태로 존재하는 한, 본 방법 또는 제형에 사용될 수 있다. L-입체이성질체, 예컨대, L-아르기닌이 특히 고려된다. 선택적으로 아미노산은 양으로 하전된 곁사슬을 갖는 것, 예컨대, 아르기닌이다.
또 다른 양태에서, 곁사슬에 방향족 고리가 있는 1종 이상의 아미노산, 예컨대, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 또는 이의 조합을 이용하는 것이 고려된다. 페닐알라닌이 특히 고려된다.
또 다른 양태에서, 1종 이상의 소수성 아미노산, 예를 들어 알라닌, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 발린, 프롤린, 또는 글리신을 이용하는 것이 고려된다.
또 다른 양태에서, 1종 이상의 지방족, 소수성 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 이소류신, 류신, 또는 발린을 이용하는 것이 고려된다. 류신이 특히 고려된다.
또한, 응집 감소 또는 억제 효과를 보이는 아미노산의 유사체가 본 방법 또는 제형에 사용될 수 있다. 용어 "아미노산 유사체"는 자연 발생적인 아미노산의 유도체를 지칭한다. 고려되는 유사체는 예를 들어, 아미노- 및 N-모노에틸-, 및 n-아세틸- 유도체를 포함한다. 기타 고려되는 유사체는 디펩티드, 또는 2 내지 10개 잔기를 갖는 올리고펩티드, 예컨대, 아르기닌-아르기닌 및 페닐알라닌-아르기닌을 포함한다. 일 유형의 구현예에서, n-아세틸 아르기닌 및 n-아세틸 리신은 단독으로 사용되지 않을 것이나, 또 다른 아미노산 응집 억제제와 조합하여 사용될 수 있음이 예상된다. 아미노산과 마찬가지로, 아미노산 유사체는 유리 염기 형태 또는 염 형태로 본 방법 또는 제형에 사용된다.
본 방법 또는 제형에 사용되는 아미노산 응집 억제제는 다양한 스트레스에 대하여 치료적 활성 단백질을 보호하여, 단백질의 수명 중(저장 전 및 저장 중, 사용 전) 단백질 또는 단백질을 함유하는 제형의 안정성을 증가 및/또는 유지시킨다. 본 명세서에서, 용어 "스트레스"는 임의의 원천, 예컨대, 수송으로부터의 열, 동결, pH, 빛, 교반, 산화, 탈수, 표면, 전단, 냉동/해동, 압력, 중금속, 페놀 화합물, 변성제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 열 스트레스가 특히 고려된다. 용어 스트레스는 단백질 또는 단백질을 함유하는 제형의 안정성을 조절하는 (즉, 감소, 유지 또는 증가시키는) 임의의 인자를 포괄한다. 아미노산 응집 억제제의 첨가로 증가된 및/또는 유지된 안정성은 농도 의존적인 방식으로 발생한다. 즉, 아미노산 응집 억제제의 증가하는 농도는, 본 발명의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 함유하는 제형이 보통 아미노산 응집 억제제의 부존재 하에 응집체 형성을 나타낼 때 이 단백질 또는 이 단백질을 함유하는 제형의 증가된 및/또는 유지된 안정성을 초래한다. 아래 실시예에 나타난 바와 같이, 제형 내 아미노산 응집 억제제의 포함은 이미 형성된 HMWS의 양도 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 아미노산 응집 억제제는 아르기닌 및 아르기닌-페닐알라닌 디펩티드를 포함한다. 본 방법 또는 제형에 사용되어 응집체 형성을 감소시켜, 단백질 안정성을 증가시키고, 따라서, 단백질의 전체 수명 중에 제형의 안정성을 증가시키는 특정 아미노산 응집 억제제의 양 결정은 본 명세서의 개시내용의 관점에서 데노수맙 또는 임의의 특정 관심 인간 항-RANKL 단일클론 항체에 대하여 용이하게 결정될 수 있다.
제형 중 아미노산 응집 억제제의 존재는 이량체 종의 양 및 이의 동역학적 형성 속도를 감소시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, pH 5.2의 데노수맙 제형에 75 mM의 농도로 아르기닌을 포함시키자 pH 5.2의 아르기닌이 없는 유사한 제형과 비교할 때 37℃에서 1개월 후, 각각 이량체 종의 양 및 이의 동역학적 형성 속도가 약 0.3% 및 25% 감소하였다. 대조적으로, 인간 항-RANKL 단일클론 항체가 아닌 단일클론 항체는 아르기닌의 포함에 의해 안정화되지 않는 것으로 나타났고, 대신 증가된 HMWS를 초래하였다. 따라서, 본 개시의 또 다른 방법은 아미노산 응집 억제제, 예컨대 아르기닌 또는 페닐알라닌 첨가에 의해 데노수맙 또는 또 다른 인간 항-RANKL 단일클론 항체의 제형에서 HMWS를 감소시키는 방법이다.
따라서, 예시적인 구현예에서, 수성 제약 제형은 아미노산 응집 억제제를 포함하며, 이는 선택적으로 아미노산이다. 예시적인 양태에서, 아미노산은 L-입체이성질체 아미노산(L-아미노산)이지만, D-입체이성질체 아미노산(D-아미노산)이 고려된다. 일부 양태에서, 아미노산 응집 억제제는 본 명세서에서 "하전된 아미노산"이라고도 지칭되는 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산을 포함한다. 용어 "하전된 아미노산"은 생리적 pH에서 수용액 중 음으로 하전된(즉, 탈양자화된) 또는 양으로 하전된(즉, 양성자화된) 곁사슬을 포함하는 아미노산을 지칭한다. 예를 들어 음으로 하전된 아미노산은 예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산을 포함하는 반면, 양으로 하전된 아미노산은 예를 들어, 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함한다. 하전된 아미노산은 20종의 암호화된 아미노산 중 하전된 아미노산뿐만 아니라, 비전형적 또는 비천연 발생적 또는 비암호화된 아미노산도 포함한다. 따라서, 예시적인 양태에서, 아미노산 응집 억제제는 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산이다. 예시적인 양태에서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 화학식 I 또는 화학식 II의 곁사슬 구조를 포함한다:
[화학식 I]
(화학식에서, n은 1 내지 7이고, R1 및 R2 각각은 H, C1-C18 알킬, (C1-C18 알킬)OH, (C1-C18 알킬)NH2, NH, NH2(C1-C18 알킬)SH, (C0-C4 알킬)(C3-C6)시클로알킬, (C0-C4 알킬)(C2-C5 헤테로고리), (C0-C4 알킬)(C6-C10 아릴)R7, 및 (C1-C4 알킬)(C3-C9 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7은 H 또는 OH이며, 선택적으로 R1 및 R2 중 하나는 유리 아미노 기(-NH3 +)임),
[화학식 II]
(화학식에서, m은 1 내지 7이고, R3 및 R4 각각은 H, C1-C18 알킬, (C1-C18 알킬)OH, (C1-C18 알킬)NH2, (C1-C18 알킬)SH, (C0-C4 알킬)(C3-C6)시클로알킬, (C0-C4 알킬)(C2-C5 헤테로고리), (C0-C4 알킬)(C6-C10 아릴)R8, 및 (C1-C4 알킬)(C3-C9 헤테로아릴)로 구성된 그룹 A로부터 독립적으로 선택되고, R8은 H 또는 OH이고, R5는 선택적으로 존재하며, 존재 시, 그룹 A로부터 선택되고, 선택적으로, R3 및 R4 및 R5 각각은 H임).
예시적인 양태에서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 화학식 I의 곁사슬 구조를 포함하고, n은 2 내지 4의 범위 내이다. 대안적 또는 추가 양태에서, R1은 NH 또는 NH2이다. 예시적인 양태에서, R2는 NH2 또는 NH3 +이다. 예시적인 경우에서 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 아르기닌이다. 예시적인 양태에서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 화학식 II의 곁사슬 구조를 포함하고, m은 3 내지 5의 범위 내이다. 일부 양태에서, R3 및 R4 각각은 H이다. 특정 경우에서, R5가 존재하고, 선택적으로 H이다. 일부 경우에서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 리신이다. 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 제형 중에 염으로서, 일부 양태에서는, 선택적으로, 염산(HCl) 염으로서 존재한다. 따라서, 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 L-아르기닌 HCl 또는 L-리신 HCl을 포함한다.
예시적인 양태에서, 아미노산 응집 억제제는 방향족 아미노산이다. 일부 경우에서, 방향족 아미노산은 페닐 또는 인돌을 포함한다. 예시적인 양태에서, 방향족 아미노산은 알파 탄소와 페닐 사이 또는 알파 탄소와 인돌 사이에 C1-C6 알킬 사슬(예컨대, a C1-C3 알킬 사슬)을 포함한다. 예시적인 경우에서, 방향족 아미노산은 L-페닐알라닌이다. 다른 경우에서, 방향족 아미노산은 L-트립토판이다.
예시적인 양태에서, 아미노산 응집 억제제는 소수성 아미노산이다. 소수성은 당해 분야에 공지된 소수성 척도 중 임의의 하나에 따라 측정되거나 점수화될 수 있다. 일반적으로, 점수가 더 큰 양의 값일수록 아미노산이 더 소수성이다. 일부 경우에서, 소수성은 카이트 둘리틀 소수성 척도(Kyte J, Doolittle RF (May 1982). "A simple method for displaying the hydropathic character of a protein". J. Mol. Biol. 157 (1): 105-32.)로 점수화된다. 일부 양태에서, 소수성 아미노산은 카이트 둘리틀 소수성 척도에서 약 2.5 초과의 점수를 갖는다. 특정 양태에서 소수성 아미노산은 분지형 또는 직쇄형 C2 내지 C12 알킬, 또는 C4 내지 C8 시클로알킬, 질소 헤테로원자를 포함하는 C4 내지 C8 헤테로고리(선택적으로, 이때, 헤테로고리는 이미다졸, 피롤, 또는 인돌임)를 포함하는 곁사슬을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위하여, 용어 "시클로알킬"은 탄소 두고리 또는 세고리를 포함하는 임의의 탄소 고리를 포함한다.
예시적인 양태에서, 소수성 아미노산은 C3 내지 C8 알킬을 포함하고, 선택적으로, 소수성 아미노산은 분지형 C3 알킬 또는 분지형 C4 알킬을 포함한다. 소수성 아미노산은 특정 양태에서 L-발린, L-류신, 또는 L-이소류신이다.
아미노산 응집 억제제는 증가된 안정성을 제공하기에 효과적인 양으로 사용되며, 약 10 mM 내지 약 200 mM의 범위, 예를 들어 약 30 mM 내지 약 120 mM, 또는 약 38 mM 내지 약 150 mM, 또는 약 38 mM 내지 약 113 mM, 또는 약 38 mM 내지 약 75 mM의 범위, 예를 들어 약 10 mM, 약 38 mM, 약 75 mM, 약 113 mM, 또는 약 150 mM의 농도로 사용될 수 있다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 약 5 mM 내지 약 300 mM의 아미노산 응집 억제제, 선택적으로, 약 25 mM 내지 약 90 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 선택적으로, L-아르기닌일 때, 약 5 mM 내지 약 150 mM(예컨대, 약 10 mM 내지 약 150 mM, 약 15 mM 내지 약 150 mM, 약 20 mM 내지 약 150 mM, 약 25 mM 내지 약 150 mM, 약 5 mM 내지 약 140 mM, 약 5 mM 내지 약 130 mM, 약 5 mM 내지 약 120 mM, 약 5 mM 내지 약 110 mM, 약 5 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM 내지 약 90 mM)의 아미노산 응집 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 선택적으로, L-아르기닌일 때, 30 mM 내지 약 80 mM(예컨대, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM, 약 75 mM)의 아미노산 응집 억제제를 포함한다.
일부 양태에서, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌일 때, 약 5 mM 내지 약 180 mM(예컨대, 약 10 mM 내지 약 180 mM, 약 15 mM 내지 약 180 mM, 약 20 mM 내지 약 180 mM, 약 25 mM 내지 약 180 mM, 약 5 mM 내지 약 170 mM, 약 5 mM 내지 약 170 mM, 약 5 mM 내지 약 160 mM, 약 5 mM 내지 약 150 mM, 약 5 mM 내지 약 140 mM, 약 5 mM 내지 약 130 mM, 약 5mM 내지 약 120 mM, 약 5 mM 내지 약 110 mM)의 아미노산 응집 억제제를 포함한다. 예시적인 경우에서, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌일 때, 약 5 mM 내지 약 100 mM(예컨대, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM, 약 75 mM, 약 80 mM, 약 85 mM, 약 90 mM, 약 95 mM)의 아미노산 응집 억제제를 포함한다.
선택적으로, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 소수성 아미노산, 선택적으로, L-발린, L-이소류신, 또는 L-류신일 때, 약 5 mM 내지 약 300 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함한다. 선택적으로, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 소수성 아미노산, 선택적으로, L-발린, L-이소류신, 또는 L-류신일 때, 약 5 mM 내지 약 200 mM(예컨대, 약 10 mM 내지 약 200 mM, 약 20 mM 내지 약 200 mM, 약 30 mM 내지 약 200 mM, 약 40 mM 내지 약 200 mM, 약 50 mM 내지 약 200 mM, 약 60 mM 내지 약 200 mM, 약 70 mM 내지 약 200 mM, 약 80 mM 내지 약 200 mM, 약 90 mM 내지 약 200 mM, 약 100 mM 내지 약 200 mM, 약 5 mM 내지 약 290 mM, 약 5 mM 내지 약 280 mM, 약 5 mM 내지 약 270 mM, 약 5 mM 내지 약 260 mM, 약 5 mM 내지 약 250 mM, 약 5 mM 내지 약 240 mM, 약 5 mM 내지 약 230 mM, 약 5 mM 내지 약 220 mM, 약 5 mM 내지 약 210 mM)의 아미노산 응집 억제제, 선택적으로, 약 20 mM 내지 약 50 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함한다. 예시적인 양태에서, 수성 제약 조성물은 다음을 포함한다: 약 30 mM 내지 약 80 mM의 L-아르기닌 염산염; 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-페닐알라닌; 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-트립토판; 약 30 mM 내지 약 80 mM의 L-리신 염산염; 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-류신; 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-이소류신; 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-발린; 또는 이의 임의의 조합.
예시적인 양태에서, 아미노산 응집 억제제의 농도는 항체와의 몰 비 단위이다. 항-RANKL 항체에 대한 아미노산 응집 억제제의 몰 비는, 일부 양태에서, 아미노산 응집 억제제가 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌일 때, 약 10 내지 약 200(예컨대, 약 25 내지 약 150, 약 50 내지 약 100)이다. 선택적으로, 몰 비는 약 20 내지 약 90이다. 예시적인 양태에서, 항-RANKL 항체에 대한 아미노산 응집 억제제의 몰 비는, 아미노산 응집 억제제가 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 선택적으로, L-아르기닌일 때, 약 20 내지 300이다. 선택적으로, 몰 비는 약 45 내지 약 180이다.
계면활성제는 양친매성(극성 머리와 소수성 꼬리를 갖는) 표면 활성제이다. 계면활성제는 우선적으로 계면에 축적되어, 감소된 계면 장력을 초래한다. 계면활성제는 선택적으로 제형에 포함될 수 있다. 또한, 계면활성제 사용은 거대 단백질성 입자의 형성을 완화하는 데 도움을 줄 수 있다.
일 유형의 구현예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 예로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 알킬아릴 폴리에테르, 예컨대 옥시에틸화 알킬 페놀(예컨대 트리톤(Triton™) X-100), 및 폴록사머(예컨대 플루로닉스(Pluronics®), 예컨대 플루로닉(Pluronic®) F68), 및 계면활성제 부류 내에서 또는 계면활성제 부류 간에서 전술한 것들의 임의의 조합을 포함한다. 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80이 특히 고려된다.
약 0.004% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v)(예컨대, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80의 경우) 범위의 계면활성제 농도가 적합하다. 예를 들어, 약 0.004% 내지 약 0.05%, 또는 약 0.004% 내지 약 0.02%, 또는 약 0.01%. 예시적인 양태에서, 제형은 적어도 약 0.004 (w/v)% 계면활성제를, 선택적으로, 약 0.15 (w/v)% 미만을 포함한다. 예시적인 양태에서, 약 0.005 (w/v)% 내지 약 0.015 (w/v)%, 선택적으로, 약 0.005 (w/v)%, 약 0.006 (w/v)%, 약 0.007 (w/v)%, 약 0.008 (w/v)%, 약 0.009 (w/v)%, 약 0.010 (w/v)%, 약 0.011 (w/v)%, 약 0.012 (w/v)%, 약 0.013 (w/v)%, 또는 약 0.014 (w/v)%의, 계면활성제가 제형에 존재한다.
안정화된 수성 제형은 비경구, 특별하게는 피하를 포함한, 임의의 허용 가능한 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 예를 들어, 피하 투여는 상완, 허벅지, 또는 복부로 이루어질 수 있다. 기타 경로는 예를 들어, 정맥 내, 피 내, 근육 내, 복강 내, 결절 내 및 비장 내를 포함한다. 피하 경로가 바람직하다.
용액이 대상체로의 투여를 의도한 형태인 경우, 의도된 투여 부위와 등장성이 되도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 삼투압은 약 270 내지 약 350 mOsm/kG, 또는 약 285 내지 약 345 mOsm/kG, 또는 약 300 내지 약 315 mOsm/kG의 범위일 수 있다. 예를 들어, 용액이 비경구 투여를 의도한 형태인 경우, 혈액과 등장성일 수 있다(약 300 mOsm/kG 삼투압). 예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 약 200 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg, 또는 약 225 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg 내지 약 350 mOsm/kg 범위의 삼투압을 갖는다.
예시적인 양태에서, 수성 제약 제형은 약 500 μS/cm 내지 약 5500 μS/cm 범위의 전도성을 가지며, 선택적으로, 제형이 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산을 포함할 때, 전도성은 약 2500 μS/cm 내지 약 5500 μS/cm의 범위이고, 또는 제형이 방향족 아미노산을 포함하거나 아미노산 응집 억제제가 결여된 경우, 전도성은 약 500 μS/cm 내지 약 2000 μS/cm 범위이다. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃에서 약 6 cP 이하의 점도를 나타내며, 선택적으로, 이때, 점도는 약 4.5 cP 내지 약 5.5 cP인, 수성 제약 제형. 특정 양태의 수성 제약 제형은 25℃에서 약 13 cP 미만, 선택적으로, 약 2.0 cP 내지 약 10 cP, 선택적으로, 약 2.5 cP 내지 약 4 cP의 점도를 나타낸다.
긴장성 조절제, 또는 긴장성 조정제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 화합물, 예컨대, 염(예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 젖산나트륨), 당류(예컨대, 덱스트란, 덱스트로스, 락토오스, 트레할로스), 및 당 알코올(예컨대, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜)을 포함한다. 특정 양태에서, 긴장성 조절제는 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 글리세롤, 및 이의 조합으로부터 구성된 군으로부터 선택된다. 예시적인 경우에서, 긴장성 조절제는 소르비톨이다. 소르비톨은 예컨대 0.1% (w/v) 내지 5% (w/v), 또는 1.2% (w/v) 내지 5% (w/v), 예를 들어 3.6% (w/v), 4.6% (w/v), 또는 4.7% (w/v) 범위의 농도로 사용될 수 있다. 선택적으로, 제형은 약 1.0 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)% 긴장성 조절제를 포함한다. 예를 들어, 제형은 약 2.0 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)% 소르비톨, 또는 약 3.5 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)% 소르비톨, 또는 약 4.0% (w/w) 내지 약 5.0 (w/w)% 소르비톨을 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 임의의 소르비톨을 포함하지 않거나 소르비톨이 없다. 예시적인 양태에서, 제형은 임의의 긴장성 조절제를 포함하지 않는다.
당해 분야에 공지된 기타 부형제는, 그것들이 안정성에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 제형에 사용될 수 있다. 당류 및 폴리올은 냉동/해동 안정성 제공을 포함한, 응집으로부터 단백질을 보호하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 에리스리톨, 카프릴산염, 트립토판염, 사르코사이드, 및 글리신을 포함한다. 동결 건조 제제를 제조하기 위한 안정화제, 예를 들어, 안정화 당, 예컨대, 트레할로스 및 수크로스와 같은 이당류도 사용될 수 있다. 동결 건조 제제는 당해 분야에 공지된 바와 같은 증량제도 포함할 수 있다. 단백질 안정화를 위한 당해 분야에 공지된 기타 부형제는 가용화제(예컨대 N-메틸-2-피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 시클로덱스트린(예컨대, 캡티솔(Captisol®))을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 및 염기, 예컨대, 수산화나트륨은 용액 pH를 조정하기 위하여 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 제형은 약학적으로 허용 가능한 비히클 내에 추가 치료제와 함께 또는 추가 치료제 없이 데노수맙 또는 또 다른 인간 항-RANKL 단일클론 항체를 포함하는 무발열원, 비경구적으로 허용 가능한 멸균 수용액의 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 비경구 주사를 위한 비히클은 적어도 1종의 추가 치료제가 있거나 없는 데노수맙 또는 또 다른 인간 항-RANKL 단일클론 항체가 멸균, 등장성 용액으로 제형화되는 멸균 증류수이다. 제형은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, USP(미국 약전) 등급 부형제를 함유할 것이다.
"보존제"는 제약 제형 내에서 세균 작용을 감소시켜, 예를 들어, 다회용 제형의 생산을 용이하게 하기 위하여, 제약 제형에 포함될 수 있는 화합물이다. 보존제의 예는 염화 옥타데실디메틸벤질암모늄, 염화 헥사메토늄, 염화 벤잘코늄(알킬 기가 긴 사슬 화합물인 염화 알킬벤질디메틸암모늄의 혼합물) 및 염화 벤제토늄을 포함한다. 다른 유형의 보존제는 페놀을 포함한 방향족 알코올, 부틸 및 벤질 알코올, 메틸 및 프로필 파라벤을 포함한 알킬 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 시클로헥사놀, 3-펜타놀, 및 m-크레졸을 포함한다. 대안적으로, 제형은 보존제가 없을 수 있다. 예를 들어, 제형은 1회용 투여량 형태로 제시될 때 보존제가 없을 수 있다.
제형이 본 명세서에서 수성 형태로 기술되어 있지만, 안정화된 제형은 나중에 동결 건조되어 동결건조물로 제조될 수도 있다. 따라서, 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 제형 및 이의 사용 방법에 대한 언급은 안정화된 수용액으로부터 생성되는 동결건조물을 포함하는 것으로 간주된다.
생체 내 투여에 사용되는 제약 제형은 전형적으로 멸균형이다. 특정 구현예에서, 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 접근법 포트를 갖는 용기, 예를 들어 정맥 내 용액 백(bag) 또는 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 갖는 바이알, 또는 사전 충전된 주사기 안에 놓인다. 특정 구현예에서, 제형은 바로 사용 가능한 형태로 또는 투여 전에 재구성되거나 희석되는(예를 들어, 동결건조된) 형태로 저장될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 단일 용량 투여 단위 생산용 키트를 대상으로 한다. 특정 구현예에서, 키트는 각각 본 명세서에 기술된 용액 제형으로부터 제조된 데노수맙 또는 기타 인간 항-RANKL 단일클론 항체의 건조 제제가 있는 제1 용기, 및 멸균 수 또는 수용액이 있는 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 단일 챔버 및 다중 챔버의 사전 충전된 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 동결건조주사기)를 포함하는 키트가 포함된다.
본 명세서에 기술된 안정화 제형은 1종 이상의 추가 치료제, 예컨대, 칼슘 및 비타민 D 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 안정화 제형은 추가 치료제 요법을 받는 환자에 투여될 수 있거나, 본 명세서에 기술된 안정화 제형은 추가 치료제와 공동 투여될 수 있다.
양태 및 본 명세서에 기술된 구현예 중 임의의 것에서 안정화 제형은 데노수맙 또는 또 다른 인간 항-RANKL 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분에 대해 반응하는 임의의 질병을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 용도 및 관련된 방법은 아래에 기술된 양태 및 구현예를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 양태에서 제형은, 본 명세서에 기술된 안정화 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골격 관련 사례(SRE)를 예방하는 데 사용될 수 있다. SRE는 예를 들어, 병적 골절, 골에 대한 방사선요법, 골 수술, 및 척수 압박으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 환자는 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 환자일 수 있다. 고형 종양은 예를 들어, 유방암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암 및 신장세포 암종 중 1종 이상일 수 있다. 제형의 양은 골 교체 마커인, 크레아티닌에 대해 보정된 소변 N 말단 텔로펩티드(uNTx/Cr)를, 선택적으로 적어도 80%, 감소시키기에 효과적일 수 있다. 환자는 다발 골수종을 앓는 환자일 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은, 본 명세서에 기술된 안정화 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 골의 거대세포 종양 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 유형의 구현예에서, 환자는 재발성이거나, 절제 불가능하거나 외과적 절제가 심각한 병적 상태를 초래할 가능성이 높은, 골의 거대세포 종양을 앓는다. 환자는 예를 들어, 성인 또는 골격이 충분히 발달한 청소년일 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은, 본 명세서에 기술된 안정화 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양 골의 고칼슘혈증을 앓는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 양태에서, 악성 종양은 비스포스포네이트 요법에 불응성일 수 있다. 방법 또는 용도는 환자의 혈청 칼슘을 약 11.5 mg/dL 이하 수준으로 감소 또는 유지시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은, 본 명세서에 기술된 안정화 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골다공증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자는 골절 위험이 높은 폐경기 여성일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 환자는 골절 위험이 높은 남성일 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은, 본 명세서에 기술된 안정화 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골 질량을 증가시키는 데 사용된다. 예를 들어, 투여되는 제형의 양은 새로운 척추 골절 및/또는 비척추 골절의 발병률을 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 투여되는 제형의 양은 골 흡수를 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 제형의 양은 요추, 전고관절, 및 대퇴 경부로부터 선택된 적어도 한 영역에서 환자의 골 밀도를 증가시키기에 효과적인 양일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 제형의 양은 환자의 피질 골 및/또는 소주 골에서 골 질량을 증가시키기에 효과적인 양일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 제형의 양은 골 흡수 마커인 혈청 1형 C-텔로펩티드(CTX)를 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 이를 필요로 하는 환자는 선택적으로 골다공증을 앓을 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 유방암을 위하여 보조적인 아로마타제 억제제 요법을 받는 골절 위험이 높은 여성일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서,이를 필요로 하는 환자는 비전이성 전립선암을 위하여 안드로겐 박탈 요법을 받는 골절 위험이 높은 남성일 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 골절 위험이 높은 골다공증 남성일 수 있다.
또 다른 양태에서, 제형은 보조/신보조 암 치료법을 받는 질병 재발 위험이 높은 조기 단계 유방암을 앓는 폐경기 여성을 위한 보조적인 치료로 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 제형은 백금 기반 화학요법과 조합하여 전이성 비소세포 폐암 환자의 제1선 치료로 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 특발성 성문하 협착증(ISS) 치료를 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 BRCA-1 돌연변이된 건강한 여성에서 유방암 및 난소암 예방을 위하여 사용될 수 있다.
선택적으로, 제형은 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 선택적으로, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 경로에서 기능하는 단백질, 예컨대, 예를 들어, CTLA4, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7H4, BTLA, SLAM, 2B4, CD160, KLRG-1 또는 TIM3에 대해 특이적이다. 선택적으로, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA4, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7H4, BTLA, SLAM, 2B4, CD160, KLRG-1 또는 TIM3에 대해 특이적인 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 항체 단백질 산물이다. 이러한 면역 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-936558, MK3475, CT-011, AM-224, MDX-1105, IMP321, MGA271을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. PD-1 억제제는 예를 들어, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙을 포함한다. PD-L1 억제제는 예를 들어, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙을 포함한다. CTLA4 억제제는 예컨대, 이필리무맙을 포함한다. 또 다른 양태에서 제형은 선택적으로 PD-1 항체(예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙)와 조합하여, 골 전이가 있는 흑색종 환자를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 선택적으로, CTLA4 억제제, 예컨대, 이필리무맙과 조합하여, 유방암 환자를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 예컨대, 부갑상선기능항진증에서, 또는 2차 동맥류 골 낭종을 수반한, 거대세포 풍부 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 진행성 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 거세 민감성 전립선암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 호르몬 저항성 전립선암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 전이성 유방암(mBC)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 수술 전 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 조기 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 다른 양태에서 제형은 호르몬 수용체 음성, RANK 양성 또는 RANK 음성 원발성 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 폐경기 HER2 음성 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 예컨대, 노인 환자에서, 골수형성이상 증후군을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 암 치료 유발성 골 손실(CTIBL)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 자궁 경부의 자궁 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 면역요법과 함께 또는 면역요법 없이 환자에서 면역조절 효과를 유도하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 제형은 골다공증, 파제트병, 골수염, 고칼슘혈증, 골감소증, 골괴사, 및 류마티스 관절염과 관련된 골 손실을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 골 손실을 수반하는 염증성 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 골 손실을 수반하는 자가면역 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서 제형은 유방암, 전립선암, 갑상선암, 신장암, 폐암, 식도암, 직장암, 방광암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 및 위장관 암, 다발 골수종, 림프종, 및 호지킨병을 포함한 암과 관련된 골 손실을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
제형은 임의의 적합한 시기 일정으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 투여 일정은 4주마다 1회이다. 선택적으로, 투여는 치료법 첫 달의 제8일 및 제15일의 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 유형의 구현예에서, 투여는 6개월마다 1회의 일정으로 이루어질 수 있다. 6개월마다 1회의 일정은 예를 들어, 골다공증에서의 사용 및 골 질량 증가를 위하여 사용이 고려된다. 기타 고려되는 유지 용량은 3주마다, 3개월마다, 및 6주마다 이다.
일부 양태에서, 수성 제약 제형은 다발 골수종 또는 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 환자를 치료하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 제형은 상완, 허벅지, 또는 복부에서 피하 주사로서 4주마다 약 120 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 수성 제약 제형은 골의 거대세포 종양을 앓는 환자를 치료하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 제형은 치료법의 첫 달의 제8일 및 제15일에 추가 120 mg 용량과 함께, 4주마다 약 120 mg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 제형은 환자의 상완, 허벅지, 또는 복부에서 피하로 투여된다. 일부 경우에서, 칼슘 및 비타민 D가 저칼슘혈증을 치료 또는 예방하기 위하여 환자에 투여된다.
일부 양태에서, 수성 제약 제형은 악성 종양의 고칼슘혈증을 앓는 환자를 치료하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 제형은 치료법의 첫 달의 제8일 및 제15일에 추가 120 mg 용량과 함께, 4주마다 약 120 mg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 제형은 상완, 허벅지, 또는 복부에서 피하로 투여된다.
일부 양태에서, 수성 제약 제형은 골절 위험이 높은 골다공증을 앓는 폐경기 여성을 치료하는 데 사용되거나, 비전이성 전립선암을 위한 안드로겐 박탈 요법을 받는 골절 위험이 높은 남성에서 또는 유방암을 위한 보조적인 아로마타제 억제제 요법을 받는 골절 위험이 높은 여성에서 골 질량을 증가시키는 데 사용된다. 일부 양태에서, 수성 제약 제형은 전문 의료진에 의해, 상완, 허벅지, 또는 복부에서 피하 주사로서 6개월마다 60 mg의 용량으로, 투여된다. 일부 양태에서, 환자는 또한 매일 칼슘 1000 mg 및 매일 적어도 400 IU 비타민 D를 섭취하도록 지시받는다.
본 개시에 따른 일 유형의 제형은 데노수맙, 아세테이트, 및 아르기닌을 함유할 것이다. 아르기닌은 선택적으로 L-아르기닌이다. 아르기닌은 선택적으로 L-아르기닌 염산염이다. 제형은 선택적으로 소르비톨을 포함할 수 있다. 제형은 선택적으로 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 선택적으로 폴리소르베이트 20일 수 있다. pH는 선택적으로 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 5.2 미만일 수 있다.
본 개시에 따른 또 다른 유형의 제형은 데노수맙, 아세테이트, 및 페닐알라닌을 함유할 것이다. 제형은 선택적으로 소르비톨을 포함할 수 있다. 제형은 선택적으로 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 선택적으로 폴리소르베이트 20일 수 있다. pH는 선택적으로 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 5.2 미만일 수 있다. 예를 들어, 제형은 pH 5.1에서 약 108 mg/mL 내지 약 132 mg/mL 농도의 데노수맙, 약 28.8 mM 내지 약 35.2 mM의 아세테이트, 33.3 mM 내지 약 40.7 mM의 페닐알라닌, 3.51% (w/v) 내지 약 4.29% (w/v)의 소르비톨, 및 약 0.009% (w/v) 내지 약 0.011% (w/v)의 폴리소르베이트 20을 포함할 수 있고, 선택적으로 PFS, 선택적으로 약 1 mL 이하(예컨대, 약 0.5 mL)의 제형을 함유하는, PFS 내에 함유될 수 있다. 예를 들어, 제형은 pH 5.1에서 120 mg/mL 농도의 데노수맙, 32 mM의 아세테이트, 37 mM의 페닐알라닌, 3.9% (w/v)의 소르비톨, 및 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 20을 포함할 수 있고, 선택적으로, PFS, 선택적으로 약 1 mL 이하(예컨대, 약 0.5 mL)의 제형을 함유하는, PFS 내에 함유될 수 있다. 제형은 pH 4.7에서, 20 mM의 아세테이트, 4.2% (w/v)의 소르비톨, 및 40 mM의 페닐알라닌을 함유하는 정용여과 완충액을 이용하여 데노수맙을 농축하여 제조될 수 있다.
본 개시에 따른 또 다른 유형의 제형은 데노수맙, 글루타메이트, 및 아르기닌을 함유할 것이다. 아르기닌은 선택적으로 L-아르기닌이다. 아르기닌은 선택적으로 L-아르기닌 염산염이다. 제형은 선택적으로 소르비톨을 포함할 수 있다. 제형은 선택적으로 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 선택적으로 폴리소르베이트 20일 수 있다. pH는 선택적으로 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 5.2 미만일 수 있다.
본 개시에 따른 또 다른 유형의 제형은 데노수맙, 아세테이트, 아르기닌, 및 페닐알라닌을 함유할 것이다. 제형은 선택적으로 소르비톨을 포함할 수 있다. 제형은 선택적으로 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 선택적으로 폴리소르베이트 20일 수 있다. pH는 선택적으로 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 5.2 미만일 수 있다.
본 개시에 따른 또 다른 유형의 제형은 데노수맙, 글루타메이트, 아르기닌, 및 페닐알라닌을 함유할 것이다. 아르기닌은 선택적으로 L-아르기닌이다. 아르기닌은 선택적으로 L-아르기닌 염산염이다. 제형은 선택적으로 소르비톨을 포함할 수 있다. 제형은 선택적으로 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 선택적으로 폴리소르베이트 20일 수 있다. pH는 선택적으로 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 5.2 미만일 수 있다.
본 개시에 따른 제형은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 유형의 방법에서, 항-RANKL 단일클론 항체(예컨대, 데노수맙)를 함유하는 용액은 70 mg/mL 미만 농도로 제조될 수 있고, 본 명세서에 기술된 적합한 양의 아미노산 응집 억제제가 용액에 첨가될 수 있고, 그 후, 용액은 본 명세서에 기술된 70 mg/mL 초과의 양, 예컨대 120 mg/mL까지 농축될 수 있다. 선택적으로, 용액은 먼저 과농축, 즉, 최종 목표 농도를 초과하는 항-RANKL 단일클론 항체(예컨대, 데노수맙) 농도까지 농축될 수 있고, 그 후, 과농축된 용액이 예컨대, pH 조정된 완충 용액으로, 최종 표적 농도 및 pH까지 희석될 수 있다. 예를 들어, 과농축은 130 mg/mL 내지 300 mg/mL 또는 180 mg/mL 내지 300 mg/mL 범위의 항-RANKL 단일클론 항체(예컨대, 데노수맙)량을 초래할 수 있다. 농축 전 데노수맙의 최초 농도는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 약 1 mg/mL, 또는 약 2 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL, 또는 약 8 mg/mL, 또는 약 10 mg/mL, 또는 약 20 mg/mL, 또는 약 30 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL일 수 있거나, 임의의 이러한 농도로 일괄된 범위, 예컨대 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 또는 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 내일 수 있다.
제형의 농축은 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 일 양태에서, 농축 절차는 원심분리를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 농축 절차는 한외여과를 포함할 수 있다.
제형 내 아미노산 응집 억제제 도입은 임의의 적합한 절차에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 아미노산 응집 억제제는 예컨대, 아래 실시예에 기술된 바와 같이, 제형 내 단순 첨가(스파이킹)를 통해 제형 내로 도입될 수 있다. 또 다른 방법에서, 아미노산 응집 억제제는 예컨대, 아래 실시예에 기술된 바와 같이, 아미노산 응집 억제제를 함유하는 완충 용액에 대한 정용여과를 통해 제형 내로 도입될 수 있다. 아미노산 응집 억제제는 항-RANKL 단일클론 항체를 70 mg/mL를 초과하여 농축하기 전 또는 후에 제형 내로 도입될 수 있다. 아래 실시예에 나타난 바와 같이, 농축 전에 용액에 아미노산 응집 억제제를 첨가하면 농축 절차 중에 응집을 억제하므로 이점이 있다.
따라서, 본 개시는 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 안정적인 수성 제약 제형의 제조 방법을 제공한다. 예시적인 경우에서, 방법은 70 mg/mL 초과 농도의 항-RANKL 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 아미노산 응집 억제제, 완충제, 계면활성제, 및 선택적으로, 긴장성 조절제와 조합하는 것을 포함한다. 항체, 또는 항원 결합 부분은 본 명세서에 기술된 임의의 것일 수 있고, 항체, 또는 이의 항원 결합 부분의 농도는 본 명세서의 교시를 따를 수 있다. 아미노산 응집 억제제는 본 명세서에 기술된 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 아미노산 응집 억제제는 양으로 하전된 아미노산, 방향족 아미노산, 또는 소수성 아미노산일 수 있다. 아미노산 응집 억제제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 항체와 몰 비로 존재할 수 있다. 응집 억제제, 계면활성제, 긴장성 조절제, 및 완충제의 양 및 선택은 위에 기술된 바와 같다. 본 개시는 또한 본 명세서에 기술된 제조 방법에 의해 제조된 제형을 제공한다.
본 명세서의 개시에 따른 제형은 본 명세서에 기술된 pH를 조정하는 고농도 항-RANKL 단일클론 항체(예컨대, 데노수맙) 용액, 예컨대, 70 mg/mL, 또는 120 mg/mL 초과하는 농도의 용액을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 제형은 저농도 항-RANKL 단일클론 항체(예컨대, 데노수맙) 용액의 pH를 조정한 다음, 용액을 원하는, 더 높은 최종 농도까지 농축시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 pH 조절제는 당해 분야에 공지되어 있다.
구현예
다음은 구체적인 예상 구현예의 목록이다:
1. 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 70 mg/mL 초과의 농도로 포함하고 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH를 나타내는 수성 제약 제형.
2. 구현예 1에 있어서, 약 5.0 내지 5.19, 또는 약 5.0 내지 약 5.15, 또는 약 5.0 내지 약 5.1 범위의 pH를 나타내는, 제형.
3. 구현예 2에 있어서, 약 5.1의 pH를 나타내는, 제형.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제를 더 포함하는, 제형.
5. 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분, 및 아미노산 응집 억제제의 혼합물을 포함하는 수성 제약 제형.
6. 구현예 5에 있어서, 약 5.0 내지 약 5.4, 또는 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 약 5.0 내지 5.2 미만, 또는 약 5.0 내지 5.19, 또는 약 5.0 내지 약 5.15, 또는 약 5.0 내지 약 5.1 범위의 pH를 나타내는, 제형.
7. 구현예 6에 있어서, 약 5.1의 pH를 나타내는, 제형.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, pH 완충제를 더 포함하는, 제형.
9. 구현예 5 내지 8 중 어느 한 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위인, 제형.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 70 mg/mL 초과 내지 약 200 mg/mL 범위인, 제형.
11. 구현예 10에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 약 100 내지 약 140 mg/mL 범위인, 제형.
12. 구현예 11에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 약 120 mg/mL인, 제형.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, 항체는 데노수맙 또는 이의 바이오시밀러인, 제형.
14. 구현예 13에 있어서, 항체는 데노수맙인, 제형.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 1종 이상의 아미노산, 이의 디펩티드, 또는 2 내지 10개 잔기를 갖는 올리고펩티드로부터 선택되는 것인, 제형.
16. 구현예 15에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 적어도 2종의 아미노산의 혼합물을 포함하는 것인, 제형.
17. 구현예 16에 있어서, 아미노산은 아르기닌 및 페닐알라닌을 포함하는 것인, 제형.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 1종 이상의 소수성 아미노산, 이의 디펩티드, 또는 2 내지 10개 잔기를 갖고 1종 이상의 소수성 아미노산을 함유하는 올리고펩티드로부터 선택되는 것인, 제형.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 하전된 곁사슬을 보유하는 1종 이상의 아미노산, 이의 디펩티드, 또는 2 내지 10개 잔기를 갖고 하전된 곁사슬을 보유하는 1종 이상의 아미노산을 함유하는 올리고펩티드로부터 선택되는 것인, 제형.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 1종 이상의 염기성 아미노산, 이의 디펩티드, 또는 2 내지 10개 잔기를 갖고 1종 이상의 염기성 아미노산을 함유하는 올리고펩티드로부터 선택되는 것인, 제형.
21. 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 1종 이상의 디펩티드로부터 선택되는 것인, 제형.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 2 내지 10개 잔기를 갖는 1종 이상의 올리고펩티드로부터 선택되는 것인, 제형.
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 아르기닌 잔기를 포함하거나, 아미노산 응집 억제제는 아르기닌을 포함하는 것인, 제형.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 아르기닌-페닐알라닌 디펩티드를 포함하는 것인, 제형.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 한 구현예에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 약 10 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 제형에 존재하는 것인, 제형.
26. 구현예 1 내지 25 중 어느 한 구현예에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는, 제형.
27. 구현예 26에 있어서, 계면활성제는 1종 이상의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 또는 1종 이상의 알킬아릴 폴리에테르, 예컨대 옥시에틸화 알킬 페놀(예컨대 트리톤 X-100), 또는 1종 이상의 폴록사머(예컨대 플루로닉스(Pluronics®), 예컨대 플루로닉(Pluronic®) F68), 및 이의 조합으로부터 선택되는 것인, 제형.
28. 구현예 26 또는 27에 있어서, 계면활성제는 약 0.004% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v) 범위의 농도로 존재하는 것인, 제형.
29. 구현예 28에 있어서, 계면활성제는 약 0.01% (w/v)의 농도로 존재하는 것인, 제형.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 한 구현예에 있어서, 완충제를 더 포함하는, 제형.
31. 구현예 30에 있어서, 완충제는 25℃에서 약 pH 4 내지 약 pH 5.5의 범위에 집중되는 것인, 제형.
32. 구현예 30 또는 21에 있어서, 완충제는 25℃에서 pH 5.0 내지 5.2의 하나의 pH 단위 내에서 pKa를 나타내는 것인, 제형.
33. 구현예 30 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 완충제는 아세테이트를 포함하는 것인, 제형.
34. 구현예 30 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 완충제는 글루타메이트를 포함하는 것인, 제형.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 구현예에 있어서, 긴장성 조절제를 더 포함하는, 제형.
36. 구현예 35에 있어서, 긴장성 조절제는 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 글리세롤, 및 이의 조합 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인, 제형.
37. 구현예 36에 있어서, 긴장성 조절제는 소르비톨을 포함하는 것인, 제형.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 한 구현예에 있어서, 당류, 폴리올, 가용화제(예컨대 N-메틸-2-피롤리돈), 소수성 안정화제(예컨대, 프롤린), 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린, 및 이의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 부형제를 더 포함하는, 제형.
39. 구현예 1 내지 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 3개월 동안 37℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의한 2% 미만의 인간 항-RANKL 단일클론 항체의 고분자량 종을 포함하는, 제형.
40. 구현예 1 내지 39 중 어느 한 구현예에 있어서, 36개월 동안 4℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의한 2% 미만의 인간 항-RANKL 단일클론 항체의 고분자량 종을 포함하는, 제형.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 3개월 동안 37℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의한 98% 이상의 항체 주요 피크를 포함하는, 제형.
42. 구현예 1 내지 41 중 어느 한 구현예에 있어서, 36개월 동안 4℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의한 98% 이상의 항체 주요 피크를 포함하는, 제형.
43. 구현예 1 내지 42 중 어느 한 구현예에 있어서, 데노수맙; 1개 이상의 아르기닌, 이의 디펩티드, 또는 2 내지 10개 잔기를 갖고 아르기닌을 포함하는 올리고머로부터 선택된 아미노산 응집 억제제; 아세테이트 완충제; 소르비톨; 및 계면활성제를 포함하고, 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH를 나타내는, 제형.
44. 구현예 43에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 아르기닌, 아르기닌-아르기닌, 또는 아르기닌-페닐알라닌으로부터 선택되는 것인, 제형.
45. 구현예 43에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 아르기닌 및 페닐알라닌의 혼합물을 포함하는 것인, 제형.
46. 구현예 43 내지 45 중 어느 한 구현예에 있어서, 아세테이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 25 mM 범위로 존재하는 것인, 제형.
47. 구현예 43 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 소르비톨은 0.1% (w/v) 내지 5% (w/v) 범위로 존재하는 것인, 제형.
48. 구현예 43 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인, 제형.
49. 구현예 43 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, pH는 약 5.0 내지 약 5.15 범위인 것인, 제형.
50. 구현예 49에 있어서, pH는 약 5.10인 것인, 제형.
51. 구현예 1 내지 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 피하 주사에 적합한 것인, 제형.
52. 구현예 1 내지 51 중 어느 한 구현예에 있어서, 멸균성이고 보존제가 없는, 제형.
53. 구현예 1 내지 52 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 항-RANKL 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 (1) 서열번호 2를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 1을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (2) 각각 서열번호 8, 9, 및 10을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역, 및 각각 서열번호 서열번호 5, 6, 및 7을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 영역을 포함하는 것인, 제형.
54. 구현예 1 내지 53 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 항-RANKL 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 항체인, 제형.
55. 구현예 1 내지 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 항-RANKL 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 항원-결합 부분인, 제형.
56. 구현예 1 내지 55 중 어느 한 구현예의 제형을 함유하는 바이알, 사전 충전된 주사기, 또는 유리 용기.
57. 구현예 56에 있어서, 약 1 mL 이하의 제형을 함유하는, 바이알, 사전 충전된 주사기, 또는 유리 용기.
58. 구현예 1 내지 55 중 어느 한 구현예에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골격 관련 사례(SRE)의 예방 방법.
59. 구현예 58에 있어서, SRE는 병적 골절, 골에 대한 방사선요법, 골 수술, 및 척수 압박으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
60. 구현예 58 또는 59에 있어서, 환자는 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 환자인, 방법.
61. 구현예 60에 있어서, 고형 종양은 유방암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 및 신장세포 암종으로부터 선택되는 것인, 방법.
62. 구현예 58 또는 59에 있어서, 환자는 다발 골수종을 앓는 환자인, 방법.
63. 구현예 58 내지 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 골 교체 마커인, 크레아티닌에 대해 보정된 소변 N 말단 텔로펩티드(uNTx/Cr)를, 선택적으로 적어도 80%, 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
64. 구현예 1 내지 55 중 어느 한 구현예에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골의 거대세포 종양의 치료 방법.
65. 구현예 64에 있어서, 환자는 재발성이거나, 절제 불가능하거나 외과적 절제가 심각한 병적 상태를 초래할 가능성이 높은, 골의 거대세포 종양을 앓는 환자인, 방법.
66. 구현예 1 내지 55 중 어느 한 구현예에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 악성 종양의 고칼슘혈증 치료 방법.
67. 구현예 66에 있어서, 악성 종양은 비스포스포네이트 치료법에 불응성인 것인, 방법.
68. 구현예 66 또는 67에 있어서, 환자의 혈청 칼슘을 약 11.5 mg/dL 이하 수준으로 감소 또는 유지시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
69. 구현예 58 내지 68 중 어느 한 구현예에 있어서, 제형은 약 120 mg/mL 농도의 인간 항-RANKL 항체를 포함하는 것인, 방법.
70. 구현예 58 내지 69 중 어느 한 구현예에 있어서, 4주마다 1회의 일정으로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
71. 구현예 58 내지 70 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료법의 첫 달의 제8일 및 제15일에 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
72. 구현예 1 내지 55 중 어느 한 구현예에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골다공증의 치료 방법.
73. 구현예 72에 있어서, 환자는 골절 위험이 높은 폐경기 여성인, 방법.
74. 구현예 72에 있어서, 환자는 골절 위험이 높은 남성인, 방법.
75. 구현예 1 내지 55 중 어느 한 구현예에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골 질량을 증가시키는 방법.
76. 구현예 75에 있어서, 환자는 골다공증을 앓는 환자인, 방법.
77. 구현예 75에 있어서, 환자는 유방암을 위하여 보조적인 아로마타제 억제제 요법을 받는 골절 위험이 높은 여성인, 방법.
78. 구현예 75에 있어서, 환자는 비전이성 전립선암을 위하여 안드로겐 박탈 요법을 받는 골절 위험이 높은 남성인, 방법.
79. 구현예 75 내지 78 중 어느 한 구현예에 있어서, 새로운 척추 골절 및/또는 비척추 골절의 발병률을 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
80. 구현예 75 내지 79 중 어느 한 구현예에 있어서, 골 흡수를 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
81. 구현예 75 내지 80 중 어느 한 구현예에 있어서, 요추, 전고관절, 및 대퇴 경부로부터 선택된 적어도 한 영역에서 환자의 골 밀도를 증가시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
82. 구현예 75 내지 81 중 어느 한 구현예에 있어서, 환자의 피질 골 및/또는 소주 골에서 골 질량을 증가시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
83. 구현예 75 내지 82 중 어느 한 구현예에 있어서, 골 흡수 마커인 혈청 1형 C-텔로펩티드(CTX)를 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
84. 구현예 75 내지 83 중 어느 한 구현예에 있어서, 6개월마다 1회의 일정으로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
85. 구현예 58 내지 84 중 어느 한 구현예에 있어서, 1 mL 이하의 부피로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
86. 구현예 58 내지 85 중 어느 한 구현예에 있어서, 피하로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
87. 구현예 86에 있어서, 상완, 허벅지, 또는 복부에 피하로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
88. 구현예 58 내지 87 중 임의의 구현예에 있어서, 환자는 칼슘 및 비타민 D 중 하나 또는 둘 다를 투여 받는 것인, 방법.
89. 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 70 mg/mL 초과의 농도로 포함하는 수성 제약 제형의 안정성 개선 방법으로,
약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH의 상기 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 상기 수성 제약 제형을 제조하는 것을 포함하며,
상기 수성 제약 제형은, 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH에 있지 않은 동일한 수성 제약 제형과 비교하여, 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH에서 개선된 안정성을 증명하는 것인, 방법.
90. 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 수성 제약 제형의 안정성 개선 방법으로,
아미노산 응집 억제제와 혼합하여 상기 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 상기 수성 제약 제형을 제조하는 것을 포함하며,
상기 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 없는 동일한 수성 제약 제형과 비교하여, 아미노산 응집 억제제가 있는 경우가 개선된 안정성을 증명하는 것인, 방법.
실시예
다음 실시예는 예시를 위하여 제공된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 본 명세서에 제시된 실시예 전반에 걸쳐, 다음의 약어가 사용된다: DF, 정용여과; PS20, 폴리소르베이트 20, HCl, 염산, UF/DF, 한외여과/정용여과; F#, 제형 번호; HMWS, 고분자량 종; SE-UHPLC, 크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피. 추가로, 이들 실시예 전반에 걸쳐, 데노수맙을 포함하는 최종 제형을 제조하는 데 사용되는 DF 완충제 또는 투석 완충제의 조성뿐만 아니라, 최종 제형의 구성성분의 예상 농도가 제공된다. 저장되고, 이후에 안정성에 대해 분석되는 최종 제형의 특정 구성성분의 최종 농도는 반대 이온(예컨대, HCl)의 존재 또는 부존재에 따라 DF 또는 투석 완충제의 농도와 상이할 수 있다. 반대 이온이 없는 경우, 제형은 낮은 이온 강도를 나타낸다. 이러한 경우에서, 아세테이트는 데노수맙과 공동으로 농축되어, 최종 제형은 DF 또는 투석 완충제의 농도와 비교하여, 더 높은 아세테이트 농도를 포함한다. 예를 들어, 10 mM의 아세테이트를 포함하는 DF 완충제 사용은 DF 완충제도 최종 제형도 반대 이온(예컨대, HCl)을 포함하지 않을 때, 따라서 낮은 이온 강도를 나타낼 때, 최종 데노수맙(120 mg/mL) 제형(pH 5.1)에서 약 23 mM의 아세테이트를 초래한다. 마찬가지로, 20 mM의 아세테이트를 포함하는 DF 완충제는 반대 이온(예컨대, HCl)이 없는 경우, pH 5.1의 최종 데노수맙(120 mg/mL) 제형에서 약 32 mM의 아세테이트를 초래한다. 반대 이온(예컨대, 아르기닌 HCl의 HCl)이 존재할 때, 아세테이트는 데노수맙과 공동으로 농축되지 않으므로, DF 완충제의 아세테이트 농도 및 최종 조성물의 아세테이트 농도는 일반적으로 동일하다. 추가로, 부형제는 부피상 제외될 수 있거나, 비특이적 상호작용에 의해 영향 받을 수 있다. 예를 들어, 120 mg/mL 데노수맙 제형에서, 페닐알라닌 및 소르비톨 농도는 DF 완충제에 나타난 농도보다 대략 7 내지 10% 더 낮고, 아르기닌 농도는 대략 10 내지 15% 더 낮다. 전술한 내용에 비추어, 다음 실시예 전반에 걸쳐, 최종 제형의 구성성분의 농도는 위에 기술된 부형제 제외 및 아세테이트 공동 농축 효과를 고려하여 제공된다.
실시예 1
12개 제형을 대상으로 고농도 액체 데노수맙 제형(120 mg/mL) 중 HMWS의 양(%)을 최소화하는 이들의 효과 및 시간 경과에 따른 HMWS 형성에 대해 초기 평가를 수행하였다. 대체 제형은 완충제 유형, 안정화제, 및 용액 pH 변화를 포함하였다. 시험한 제형 A 내지 L을 아래 표 1에 설명하였다. 인용된 모든 완충제 값은 항체가 정용여과된 완충제 농도에 대한 값이다. 각각의 부형제 및 계면활성제를 완충제 교환 후 용액에 표에 표시된 수준까지 첨가하였다. 본 제형 중 아세테이트 농도는 측정하지 않았으나, 10 mM의 아세테이트에 대해 정용여과된 소르비톨을 함유한 120 mg/mL 데노수맙 제형은 25 mM 내지 35 mM 아세테이트 사이의 대략적인 최종 아세테이트 값을 나타냈다.
아세테이트, pH 5.2 중 70 mg/mL의 데노수맙을 10 mM의 아세테이트, pH 5.2에 대해 UF/DF를 수행하고, 160 mg/mL까지 농축하였다. 모액은 다음으로 구성된 pH 5.2의 10 mM의 아세테이트에 제조하였다:
35%의 소르비톨
1%의 폴리소르베이트 20
1%의 폴리소르베이트 80
30%의 플루로닉(Pluronic®) F-68
3%의 트리톤(Triton™) X-100
250 mM의 L-아르기닌 HCl
250 mM의 N-아세틸 아르기닌(NAR)
250 mM의 N-아세틸 리신(NAK)
250 mM의 프롤린
250 mM의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 3350
250 mM의 캡티솔 시클로덱스트린
제형 A 내지 J를 획득하기 위하여, 10 mM의 아세테이트, pH 5.2로 제조된 160 mg/mL 물질을 pH 5.2의 10 mM의 아세테이트를 이용하여 120 mg/mL까지 희석한 후, 상응하는 소르비톨, 부형제, 및/또는 계면활성제 모액을 표 1에 열거된 목표 최종 농도까지 첨가하였다. 각각 자가 완충 제형 및 글루타메이트 제형인 제형 K 및 L을 획득하기 위하여, 160 mg/mL 물질로부터의 별도의 두 분액을 원심분리에 의해 추가 완충제 교환을 시켰다. 그런 다음, 제형 K 및 L을 위한 물질을 각각의 완충제를 이용하여 120 mg/mL로 희석한 후, 상응하는 소르비톨 및 폴리소르베이트 20 모액을 표 1의 제형표에 열거된 목표 최종 농도까지 첨가하였다.
도 1은 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 대략적으로 10 mM의 글루타메이트 완충제, 10 mM의 L-아르기닌 HCl, 긴장성 조절제로서 2.4% (w/v)의 소르비톨, 계면활성제로서 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 20으로 구성되며 pH 값 5.0의 제형 L은, 이미 형성된 응집체의 일부 감소를 시사하는 HMWS의 감소된 시작량 및 37℃에서 HMWS 형성의 감소된 동역학을 보여주었다.
실시예 2
각각 최대 1개월 동안 37℃의 온도에서 고농도(120 mg/mL) 데노수맙을 함유하는, 10 mM의 아세테이트, 75 mM의 L-아르기닌, 2.4% (w/v)의 소르비톨, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 20 부형제 제형 및 10 mM의 아세테이트, 5% (w/v)의 소르비톨, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 20 부형제 제형에 대한 평가는 HMWS 형성의 속도 및 정도에 대하여 pH 및 아미노산 응집 억제제의 효과를 드러냈다. 시험한 제형을 아래 표 2에 설명하였다. 인용된 모든 완충제 및 부형제 값은 항체가 정용여과된 완충제 및 부형제 농도에 대한 값이다.
시험 샘플 M 내지 Q를 제조하기 위하여, 아세테이트 중 70 mg/mL의 데노수맙 3 mL 분액을 아래에 설명된 DF 완충제 500 mL에 대하여 투석하였고, 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 이전 제형의 100만 배 희석을 달성하기 위하여 총 3회 완충제 교환을 수행하였다. 그 후, 원심분리 농축기를 이용하여 물질을 과농축한 후, 120 mg/mL까지 희석하고, 폴리소르베이트 20을 최종 농도 0.01%까지 첨가하였다
도 2는 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 도 3은 1개월 동안 37℃에서 저장한 후 제형의 함수로서 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
용액 pH가 감소됨에 따라, 큰 응집체 형성이 증가하였다. 4.8 미만의 pH, 특히 4.5에서, 큰 응집체가 우세한 HWMS였고, pH 4.5에서 시험 제형에 대해 극적인 증가가 있었다. 도 3에 나타난 바와 같이, 제형 P 및 Q는 가장 적은 양의 고차원 HWMS(체류시간 약 6분)를 나타내었고, 감소되는 pH 값을 나타내는 비교 제형 O, N 및 M이 그 뒤를 이었다.
그러나 pH가 증가됨에 따라, 일반적으로 이에 따른 이량체 종의 증가가 있었다. 도 3에 나타난 바와 같이, 제형 N은 가장 적은 양의 이량체 종(체류시간 약 6.8분)을 나타내었고, 제형 M, O, P 및 Q가 그 뒤를 이었다.
제형 O에서 75 mM 농도의 아르기닌의 존재는, 동일한 pH를 나타내지만 아르기닌은 없는 제형 P와 비교할 때 37℃에서 1개월 후 각각 대략 0.3% 및 25%의 이량체 종 양 감소 및 이의 동역학적 형성 속도의 감소를 초래하였다.
실시예 3
본 실시예는 고농도 데노수맙 제형에 대한 pH의 영향을 증명한다.
(120 mg/mL 농도의) 데노수맙을 3종의 상이한 pH 값: 4.8, 5.1, 및 5.4으로, 아미노산 응집 억제제가 있거나 없이, 아세테이트, 소르비톨, 및 폴리소르베이트 20(PS20)과 제형화하였다.
본 연구에서, 아미노산 응집 억제제는 L-아르기닌 HCl이었다. 더 낮은 농도의 데노수맙을 함유하는 초기 용액의 완충제를 교환한 후, 데노수맙 물질을 과농축한 다음, 데노수맙 물질을 원하는 양의 완충제, 부형제, 및 계면활성제로 희석하여, 모든 제형을 제조하였다. 간략하게는, 아세테이트, pH 5.2 중 70 mg/mL의 데노수맙 분액(초기 물질)을 표 3A에 기술된 바와 같이 DF 완충제에 대하여 투석하였고, 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 초기 물질의 100만 배 희석을 달성하기 위하여 총 3회 완충제 교환을 수행하였다. 그 후, 완충제 교환된 데노수맙 물질을 원심분리 농축기를 이용하여 120 mg/mL 초과의 데노수맙 농도까지 농축하고, 이후 농축된 물질을 희석하여 120 mg/mL 데노수맙 농도를 달성하였다. PS20을 최종 농도 of 0.01%까지 첨가하였다.
고농도의 단백질은 이의 전하 상태를 기초로 하여 용액 pH에 기여하는 것으로 생각되었다. 제형 1의 아세테이트 농도를 증가시켜 목표로 한 최종 pH를 달성하였고, 제형 2 및 3의 아세테이트 농도를 제형 1과 매치시켰다. HCl 염의 존재 시 아세테이트가 공동으로 농축되지 않으므로, 제형 1 내지 3의 최종 아세테이트 농도와 매치시키기 위하여, 제형 4 내지 6의 아세테이트 농도에는 훨씬 더 많은 양의 아세테이트가 필요하였다. 제형 7은 제형 4 내지 6의 증가된 아세테이트 농도가 아르기닌 염산염 제형에서 단백질 안정성을 저해하지 않았음을 확실히 하는 대조군으로서 작용하였다.
본 연구에서 제조 및 시험한 상이한 데노수맙 제형을 표 3A에 설명하였다.
각 제형 샘플을 1 mL의 충전 부피로 용기 안에 채웠고, 최대 4주 동안 37℃의 온도에서 저장하였다. HMWS 및 이량체 종의 형성을 기초로 하여, 응집 억제 및 시간 경과에 따른 응집 억제에 대한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다. 이들 제형의 응집 억제 프로파일을 초기 조건 및 저장 기간 동안 및 이후에 비교하였다.
HMWS(%)를 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링하였다. 도 4는 제형 1 내지 7에 대한 시간의 함수로서 HMWS(%)의 그래프를 나타내며, 표 3B는 그래프의 데이터 점을 제공한다.
도 5는 1개월 동안 37℃에서 저장한 후의 각 제형에 대한 크기 배제 크로마토그램을 보여준다. 아르기닌이 없는 제형은 왼쪽 패널에 표시하였고, 아르기닌이 있는 제형은 오른쪽 패널에 표시하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 아르기닌 함유 제형이 아르기닌 염산염이 없는 대조군 제형보다 더 잘 수행하였고, pH 5.1의 제형이 pH 4.8 및 pH 5.4의 비슷한 제형보다 더 잘 수행하였다. 아르기닌 염산염이 없는 제형 1 내지 3의 경우, 용액 pH가 5.4까지 증가됨에 따라 이량체 종이 증가하였다(도 5a). 아르기닌 염산염을 함유하는 제형 4 내지 6의 경우, 용액 pH가 4.8까지 감소됨에 따라, 더 큰 응집체 형성이 증가하였고, 용액 pH가 5.4까지 증가됨에 따라 이량체 종이 증가하였다(도 5b). 용액 pH 5.1에서, 아르기닌 염산염이 존재하는 제형 6은 아르기닌 염산염이 존재하지 않는 제형 2와 비교하여, 가장 적은 양의 총 HMWS를 나타내었다. 추가로, 제형 7의 거동은 10 mM로부터 40 mM까지의 아세테이트 완충제 농도의 증가는 HMWS 형성에 대해 상대적으로 더 적은 영향을 미침을 증명하였다.
실시예 4
본 실시예는 상이한 데노수맙 농도를 포함하는 상이한 데노수맙 제형에 대하여 pH와 HMWS 형성 사이의 관계를 증명한다.
15 mg/mL로부터 150 mg/mL까지의 데노수맙 단백질 농도를 평가하여 다양한 단백질 농도 및 75 mM 아르기닌 염산염 농도에서 HMWS 형성의 pH 민감성을 평가하였다. 시험한 단백질 농도: 15, 60, 120 및 150 mg/mL 각각에서 두 개의 pH 값, 즉, pH 4.8 및 5.1을 평가하였다.
총 8종의 제형(제형 8 내지 15; 표 4A에 설명됨)을 본 연구에서 평가하였다. 이들 제형을 제조하기 위하여, pH 5.2의 아세테이트 중 70 mg/mL 데노수맙의 2개 분액을 표 4A에 기술된 각각의 DF 완충제에 대해 투석하였다. 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 이전 제형의 100만 배 희석을 달성하기 위하여 투석 설정 #1과 #2를 대상으로 총 3회 완충제 교환을 수행하였다. 투석 후, 표 4A에 기술된 투석 설정 #1과 #2 각각의 분액을 제거하여 제형 8, 9, 12 및 13을 위한 희석 단계를 준비하였다. 그 후, 원심분리 농축기를 이용하여 잔류 물질을 과농축한 후, 표 4A에 열거된 상응하는 데노수맙 농도까지 희석하고, PS20을 최종 농도 0.01%까지 첨가하였다.
제형을 1 mL의 충전 부피로 용기 안에 채웠고, 최대 1개월 동안 37℃의 온도에서 저장하였다. HMWS 및 이량체 종의 형성을 기초로 하여, 응집 억제 및 시간 경과에 따른 응집 억제에 대한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다. 이들 제형의 응집 억제 프로파일을 초기 조건 및 저장 기간 동안 및 이후에 비교하였다.
도 6은 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프를 나타내고, 표 4B는 그래프에 대한 데이터 점을 제공한다.
도 7a 및 7b는 1개월 동안 37℃에서 저장한 후 제형의 함수로서 크기 배제 크로마토그램을 보여준다. 도 6에 나타난 바와 같이, HMWS(%)는 단백질 농도가 증가함에 따라 증가하였다. pH 4.8의 제형 8 내지 11은 pH 5.1의 상응하는 제형(제형 12 내지 15)과 비교하여 일관되게 더 높은 수준의 HMWS를 나타내었다. pH 4.8에서의 HMWS(%)의 증가는 약 5.75분에 도 7의 A(위)에 나타난 큰 응집체 피크로 인한 것이다. 용액 pH 5.1에서 HMWS(%)는 단백질 농도가 증가함에 따라 증가하는 이량체 종을 가진 반면, 총 HMWS는 용액 pH 4.8에서 상응하는 단백질 농도보다 더 적었다(도 7의 B(아래)).
pH 5.1 대 pH 4.8에서 HMWS 수준의 차이는 데노수맙 농도가 증가함에 따라 더 커졌고, 이 차이는 더 높은 농도의 데노수맙에서 더 컸다.
실시예 5
다양한 농도의 아르기닌, NAR, 및 아르기닌-아르기닌(Arg-Arg) 및 아르기닌-페닐알라닌(Arg-Phe)으로 구성된 2종의 디펩티드를 함유하는 제형을 대상으로 120 mg/mL의 데노수맙 농도를 갖는 용액에 미치는 안정화 효과를 평가하였다.
시험한 제형을 아래 표 5에 설명하였다. 인용된 모든 아세테이트 및 부형제(디펩티드 제외) 값은 항체가 정용여과된 완충제 및 부형제 농도에 대한 값이다. 각각의 디펩티드를 완충제 교환 후 용액에 표에 표시된 수준까지 첨가하였다. 제형 R 내지 X를 아래 열거된 DF 완충제에 대한 UF/DF에 의해 수득하였다. 제형 Y 및 Z를 10 mM의 아세테이트, 3.6%의 소르비톨을 함유하는 DF 완충제, pH 4.0에 대하여 단일 풀 중에서 함께 UF/DF에 의해 수득하였다. UF/DF 후, 제형 Y 및 Z에 대한 풀을 둘로 나눈 다음, pH 5.1의 3.6%의 소르비톨을 함유하는 1 M 모액으로부터 Arg-Arg 또는 Arg-Phe 디펩티드를 스파이킹하였다. 각 제형에 폴리소르베이트 20을 최종 목표 농도 0.01%로 첨가하였다. 아세테이트는 아르기닌이 부존재 시 공동 농축되어 제형 S 내지 X에서 약 25 mM의 최종 아세테이트 농도가 되었다. 소르비톨은 농축 절차에서 우선적으로 제외되어, 최초 농도로부터 약 7 내지 8% (w/v) 감소되었다.
제형을 1.0 mL의 충전 부피로 용기 안에 채웠다. 제형을 최대 12개월 동안 2℃ 내지 8℃, 그리고 3개월 동안 25℃, 30℃, 및 37℃의 온도에서 저장한다. HMWS의 형성을 기초로 한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가한다. 도 8에 나타난 바와 같이 37℃에서 1개월 후 이러한 디펩티드 제형의 안정성을 37℃에서 아르기닌 염산염 제형과 비교하였다.
도 8은 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 이 결과는 아미노산 응집 억제제가 HMWS의 형성을 억제하였음을 보여준다. 예를 들어, 아르기닌-페닐알라닌 디펩티드는 유의미한 개선을 보여주어, 다른 제형과 비교하여 약 0.3% 더 적은 HMWS를 초래하였다. 최저 HMWS에서 최고 HMWS까지의 순위는 Z << V < Y 
T 
W 
X 
U < S < R이었다. 도면에서 볼 수 있듯, 아르기닌-아르기닌(Arg-Arg)(제형 Y) 및 아르기닌-페닐알라닌(Arg-Phe)(제형 Z) 디펩티드를 함유하는 제형은 아르기닌이 결여되고 아르기닌 함유 디펩티드가 결여된 대조군 제형(제형 R)과 비교하여 HMWS 형성을 감소시켰다. 제형 Z는 가장 적은 양의 HMWS를 함유하여, 제형 Y보다 우수하였다.
실시예 6
본 실시예는 상이한 농도의 아르기닌 및 페닐알라닌, 및 아르기닌과 페닐알라닌의 비교 혼합물의 함수로서 응집 억제 및 데노수맙의 안정성을 증명한다.
위에 기술된 바와 같이, 아르기닌 염산염(HCl) 및 아르기닌 HCl-페닐알라닌 디펩티드는 데노수맙의 HMWS 형성의 초기 시작 수준 및 속도를 감소시키는 것으로 확인되었다. 본 연구에서, 다양한 농도의 아르기닌 HCl, 다양한 농도의 페닐알라닌, 및 아르기닌 HCl 및 페닐알라닌의 조합을 함유하는 제형들을 대상으로 120 mg/mL의 데노수맙을 함유하는 용액에 미치는 안정화 효과를 평가하였다.
시험한 제형(제형 16 내지 20)을 아래 표 6A에 설명하였다. 이들 제형을 제조하기 위하여, 아세테이트, pH 5.2 중 70 mg/mL의 데노수맙 분액을 표 6A에 기술된 DF 완충제에 대하여 투석하였고, 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 이전 제형의 100만 배 희석을 달성하기 위하여 총 3회 완충제 교환을 수행하였다. 그 후, 원심분리 농축기를 이용하여 물질을 과농축한 후, 120 mg/mL까지 희석하고, 폴리소르베이트 20을 최종 농도 0.01%까지 첨가하였다. 제형 16은 대조군 제형으로 간주되었다.
제형을 1.0 mL의 충전 부피로 용기 안에 채웠다. 제형을 최대 1개월 동안 37℃의 온도에서 저장하였다. HMWS 및 이량체 종의 형성을 기초로 하여, 응집 억제 및 시간 경과에 따른 응집 억제에 대한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다. 이들 제형의 응집 억제 프로파일을 초기 조건 및 저장 기간 동안 및 이후에 비교하였다.
도 9는 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 도 10은 1개월 동안 37℃에서 저장한 후 제형의 함수로서 크기 배제 크로마토그램을 보여준다. 아래 표 6B는 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다.
아미노산 응집 억제제인 아르기닌 또는 페닐알라닌을 포함하는 모든 제형(제형 17 내지 20)은 임의의 아미노산 응집 억제제가 결여된 소르비톨 대조군 제형(제형 16)보다 우수하였다. 대조군 및 아르기닌 HCl 제형(각각 제형 16 및 17)과 비교할 때 모든 페닐알라닌 함유 제형(제형 18, 19 및 20)은 비슷하게 낮은 수준의 HMWS를 함유하였다(도 9). 도 9에 나타난 바와 같이, 아르기닌 HCl 및 페닐알라닌 함유 제형(제형 17 내지 19)에 걸친 HMWS 형성 속도는 비슷하였다. 38 mM의 아르기닌 및 38 mM의 페닐알라닌을 포함하는 조합 제형(총 76 nM, 제형 20)은 75 mM의 아르기닌 제형(제형 17)보다 우수하지만(도 9), 75 mM의 페닐알라닌 제형(제형 19)보다 우수하지 않은 안정성을 보여주었다(도 9).
실시예 7
본 실시예는 상이한 농도의 페닐알라닌의 함수로서 응집 억제 및 데노수맙의 안정성을 증명한다.
이전의 연구에서, 아르기닌 염산염 및 아르기닌 염산염-페닐알라닌 디펩티드는 데노수맙의 HMWS 형성의 초기 시작 수준 및 속도를 최소화하는 것으로 확인되었다. 아르기닌 염산염, 다양한 농도의 페닐알라닌, 및 아르기닌 염산염 및 페닐알라닌의 조합을 함유하는 제형들을 대상으로 120 mg/mL의 데노수맙을 함유하는 용액에 미치는 안정화 효과를 평가하였다.
시험한 제형을 아래 표 7A에 설명하였다. 시험 샘플 A 내지 E를 제조하기 위하여, 아세테이트, pH 5.2 중 70 mg/mL의 데노수맙 분액을 아래에 기술된 DF 완충제에 대하여 투석하였고, 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 이전 제형의 100만 배 희석을 달성하기 위하여 총 3회 완충제 교환을 수행하였다. 그 후, 원심분리 농축기를 이용하여 물질을 대략 130 mg/mL 내지 150 mg/mL까지 과농축한 후, 120 mg/mL까지 희석하고, 폴리소르베이트 20을 최종 농도 0.01%까지 첨가하였다. 제형 A는 대조군 제형으로 간주되었다.
제형을 1.0 mL의 충전 부피로 용기 안에 채웠다. 제형을 최대 1개월 동안 37℃의 온도에서 저장하였다. HMWS의 형성을 기초로 한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다. 도 11A에 나타난 바와 같이 37℃에서 1개월 후 이들 제형의 안정성 프로파일을 37℃에서의 소르비톨 및 아르기닌 염산염/소르비톨 제형과 비교하였다.
시험 샘플 F 내지 K를 제조하기 위하여, 아세테이트, pH 5.2 중 70 mg/mL의 데노수맙 분액을 아래에 기술된 DF 완충제에 대하여 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 총 12 정용여과 부피(diavolume)로 한외여과/정용여과(UF/DF)하였다. 그 후, 한외여과를 이용하여 물질을 대략 200 mg/mL까지 과농축한 후, 120 mg/mL까지 희석하고, 폴리소르베이트 20을 최종 농도 0.01%까지 첨가하였다. 이들 제형에서 아세테이트 농도는 20 mM이었다. 제형 F는 대조군 제형으로 간주되었다. 인용된 모든 아세테이트 및 부형제 값은 항체가 투석된 완충제 및 부형제 농도에 대한 값이다.
제형을 1.0 mL의 충전 부피로 용기 안에 채웠다. 제형을 최대 1개월 동안 40℃의 온도에서 저장하였다. HMWS의 형성을 기초로 한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다. 도 11B에 나타난 바와 같이 40℃에서 1개월 후 이들 제형의 안정성 프로파일을 40℃에서의 소르비톨 및 아르기닌 염산염/소르비톨 제형과 비교하였다.
도 11a 및 표 7B는 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 도 11b 및 표 7C는 제형 및 40℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 도 12a 및 12b는 각각 1개월 동안 37℃ 및 40℃에서 저장한 후 제형의 함수로서 크기 배제 크로마토그램을 보여준다.
모든 페닐알라닌 제형(제형 C, D, E, G 내지 K)은 소르비톨 및 아르기닌 염산염/소르비톨 제형(각각 제형 A 및 B)과 비교할 때 더 낮은 수준의 HMWS를 함유하였다. 아르기닌 염산염 및 페닐알라닌 조합 제형은 아르기닌/소르비톨 제형(제형 B)과 비교할 때 비슷한 안정성을 나타내었다. 모든 제형은 소르비톨 대조군 제형(제형 A 및 F)보다 우수하였다.
실시예 8
본 실시예는 상이한 아미노산 응집 억제제의 평가를 보여준다.
소수성, 방향족, 또는 극성/하전된 아미노산을 함유하는 여덟 종의 제형을 제조하여 상이한 아미노산 응집 억제제에 대한 평가를 수행하여 고농도 액체 데노수맙 제형(120 mg/mL)에서 HMWS의 양(%) 및 시간 경과에 따른 HMWS 형성을 최소화하는 데 미치는 이들의 영향을 결정하였다. 제형은 8종의 L-아미노산 중 1종 및, 아미노산 응집 억제제는 전혀 함유하지 않고 등장성을 위해 더 많은 양의 소르비톨을 함유하는 대조군 제형(제형 26)에 비해 감소된 양의 소르비톨을 포함하였다.
시험한 아미노산 응집 억제제를 3개 군(I군 내지 III군) 중 하나로 그룹화하였고, 다음과 같은 양의 아미노산 응집 억제제를 함유하였다:
I.
방향족 아미노산:
(a)
38 mM의 페닐알라닌(제형 27);
(b)
38 mM의 트립토판(제형 28);
II.
극성/하전된 아미노산:
(a)
75 mM의 아르기닌 HCl(제형 29);
(b)
75 mM의 리신(제형 30);
(c)
75 mM의 히스티딘(제형 31);
III.
소수성 아미노산:
(a)
38 mM의 류신(제형 32);
(b)
38 mM의 이소류신(제형 33);
(c)
38 mM의 발린(제형 34).
제형 26 내지 34를 제조하기 위하여, 아세테이트, pH 5.2 중 70 mg/mL의 데노수맙 분액을 표 8A에 기술된 DF 완충제에 대하여 투석하였고, 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 이전 제형의 100만 배 희석을 달성하기 위하여 총 3회 완충제 교환을 수행하였다. 히스티딘 제형 F의 투석은 시작 pH 4.0의 완충제를 사용하였고, 단백질 농축 시 도넌 효과 및 아세테이트의 공동 농축으로 인해 5.1의 목표 pH까지 pH가 변화할 것으로 예상되었다. 그러나 단백질이 120 mg/mL까지 농축된 후 pH는 5.1의 목표 pH까지 변화하지 않았고, pH 4.0으로 유지되었다. 히스티딘 제형의 pH를 pH 5.1까지 높이기 위하여, 묽은(0.1N) NaOH로의 적정이 필요하였다. 원심분리 농축기 유닛을 이용하여 나머지 제형을 과농축한 후, 124 내지 128 mg/mL까지 희석하고, 폴리소르베이트 20을 최종 농도 0.01%(w/v)까지 첨가하였다.
제형을 1.0 mL의 충전 부피로 용기 안에 채웠다. 제형을 최대 4주 동안 37℃의 온도에서 저장하였다. HMWS 및 이량체 종의 형성을 기초로 하여, 응집 억제 및 시간 경과에 따른 응집 억제에 대한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다. 이들 제형의 응집 억제 프로파일을 초기 조건 및 저장 기간 동안 및 이후에 비교하였다.
도 13 내지 도 15는 각 제형에 대한 37℃에서의 저장 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)의 그래프를 나타내고, 표 8B는 그래프에 대한 데이터 점을 제공한다. 도 16 내지 도 18은 1개월 동안 37℃에서 저장한 후의 표 8A에 열거된 제형들의 크로마토그래피 오버레이를 보여준다. 도 13 및 도 16은 방향족 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이고, 도 14 및 도 17은 극성/하전된 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이고, 도 15 및 도 18은 소수성 아미노산을 포함하는 제형에 관한 것이다.
도 13 내지 도 15에 나타난 바와 같이, 아미노산 응집 억제제를 함유하는 모든 제형(제형 27 내지 34)은 아세테이트/소르비톨 제형(제형 26)에 비해, 약간의 안정성 개선을 보여주었다. 방향족 아미노산을 함유하는 제형(제형 27 및 제형 28)은 HMWS(%)의 가장 큰 감소를 보여주었다. 또한, 페닐알라닌을 함유하는 제형(제형 27)은 HMWS의 큰 감소를 보여주었고, 트립토판을 함유하는 제형은 대조군(제형 26)에 비해 최대의 감소를 보여주었다. 극성/하전된 아미노산을 함유하는 데노수맙 제형(제형 29 내지 제형 31)은 일반적으로 아미노산 안정화제를 갖는 기타 제형(도 16 및 도 18)과 비교하여 더 많은 양의 더 큰 차원의 응집체를 보여주었고(도 17), 이 특정 히스티딘 제형은 아세테이트/소르비톨 제형(제형 26)과 비교하여 종합적으로 더 많은 양의 HWMS를 보여주었다(도 14). 히스티딘 제형으로부터의 결과는 투석 절차, pH 4.0에서 소요된 더 오랜 지속시간, 및 묽은 NaOH로의 제형의 적정으로부터 편향될 수 있다. 소수성 아미노산을 함유하는 제형(제형 32 내지 34)은 모두 HMWS 형성의 일관된 개선을 보여주었다.
실시예 9
본 실시예는 데노수맙 안정화에 있어서 아르기닌 및 페닐알라닌의 가능한 작용 메커니즘을 보여준다. 수소 중수소 교환 질량 분광분석법(HDX-MS)은 단백질-단백질/리간드/부형제 상호작용을 특성화하는 민감하고 강력한 기술이다. 이 방법은 부형제와의 상호작용으로 인한 백본 아미드 수소 결합의 변화를 검출한다.
L-아르기닌(제형 35), L-페닐알라닌(제형 36), 또는 L-글리신(제형 37)의 존재 하에 10 mM의 아세테이트 완충제(pH 5.2)("A52") 중 데노수맙(3 mg/mL 농도)으로 수소 중수소 교환 질량 분광분석법(HDX-MS)을 수행하고, 임의의 아미노산 응집 억제제가 결여된 데노수맙 제형(제형 38)과 비교하였다. (75 mM 농도의 L-아르기닌, L-페닐알라닌, 또는 L-글리신을 이용하여) 4℃에서 및 (150 mM 농도의 L-아르기닌, L-페닐알라닌, 또는 L-글리신을 이용하여) 37℃에서 실험을 수행하였다. 530개가 넘는 펩티드를 분석한 후, 상당한 구조적 변화가 있는 적은 수의 영역을 확인하였다. 이들 영역으로부터 몇몇 대표적인 펩티드를 도 19 내지 도 30에 담았다.
도 19 내지 도 24는 제형 35 내지 38 각각에 대하여 경쇄 아미노산 28 내지 33(도 19), 경쇄 아미노산 108 내지 116(도 20), 경쇄 아미노산 125 내지 132(도 21), 중쇄 아미노산 47 내지 59(도 22), 중쇄 아미노산 243 내지 253(도 23), 및 중쇄 아미노산 392 내지 399(도 24)에 대한 시간의 함수(로그 (초))로서 4℃에서의 중수소 도입(%)의 그래프이다.
도 25 내지 도 30은 제형 35 내지 38 각각에 대하여 경쇄 아미노산 28 내지 33(도 25), 경쇄 아미노산 108 내지 117(도 26), 경쇄 아미노산 124 내지 131(도 27), 중쇄 아미노산 47 내지 59(도 28), 중쇄 아미노산 242 내지 253(도 29), 및 중쇄 아미노산 392 내지 399(도 24)에 대한 시간의 함수(로그 (초))로서 37℃에서의 중수소 도입(%)의 그래프이다.
이러한 데이터는 Arg 및 Gly은 데노수맙에 대해 비슷한 상호작용 효과를 나타내지만, Arg는 데노수맙에 대해 약간 더 강한 HDX 발자국(구조적 변화)을; Fab LC 28-33 영역에서 강한 안정화를; Fab LC 108-132 및 HC 47-59, Fc CH3 HC 392-399 영역에서 미세한 안정화를; Fc CH2 243-253 영역에서 미세한 불안정화를 나타냈음을 뒷받침한다. 임의의 특정 이론에 구속되고자 함은 아니지만, 아르기닌 염산염 효과는 데노수맙 표면으로부터 조합된 우선 배제 및 약한 표면 상호작용으로 인한 것인 반면, 글리신은 우선 배제에 의해 작용한다고 생각된다.
그러나 페닐알라닌은 데노수맙에 대해 어떠한 유의미한 구조적 변화도 보여주지 않았다. 임의의 특정 이론에 구속되고자 함은 아니지만, 페닐알라닌 안정화 효과는 다음 메커니즘 중 하나 이상을 통해 이루어질 수 있다고 생각된다: 펩티드 백본에 대해서는 어떠한 영향도 없으므로(HDX 발자국 없음), 곁사슬 상호작용; 및/또는 백본 수소 결합 네트워크에는 영향을 미치지 않으면서, 아르기닌/리신 곁사슬과의 양이온-파이 상호작용.
실시예 10
본 실시예는 데노수맙을 안정화하는 페닐알라닌의 가능한 작용 메커니즘을 보여준다.
데노수맙에 대한 Phe의 특이적 효과를 연구하기 위하여, 분자 동역학 시뮬레이션을 수행하였다. 구체적으로, 데노수맙의 Fab 도메인을 과량의 Phe가 있는 시뮬레이션 상자에서 용매화시키고, 2회의 10-ns 시뮬레이션을 수행하였다. 전체로서, 90% 초과의 시간 동안 Fab에 결합된 Phe 잔기를 추가 분석을 위하여 선택하였다. 9건의 이러한 사례가 확인되었다. 9건의 장시간 체류 관찰 중 5건에서, Phe 잔기는 VH/VL(가변 중쇄/가변 경쇄) 및 CH/CL(불변 중쇄/불변 경쇄) 영역의 계면에 결합되었다. 한 예에서, Phe 곁사슬은 VH/VL의 계면에서, 소수성 잔기(예컨대, 중쇄의 V93, Y95, 및 W112 및 경쇄의 A44 및 P45)의 곁사슬과 상호작용한다고 여겨졌다. 또 다른 예에서, Phe의 곁사슬은 CH1 및 CL의 계면에서 잔기(예컨대, 경쇄의 T165 및 중쇄의 G171, V172, 및 T174)의 NH3+ 및 COO(-) 기와 상호작용한다고 여겨졌다. 임의의 특정 이론에 구속되고자 함은 아니지만, 이 관찰은 데노수맙의 응집을 완화하는 Phe의 특이적 효과는 중쇄 불변 1(Hc) 및 경쇄 불변(Lc)의 계면을 형성하는 소수성 잔기(예컨대, 경쇄의 CDR1의 R30, G31, R32, 및 Y33, 경쇄의 CDR2의 A52, 및 중쇄의 CDR3의 M106)와 페닐 기의 상호작용으로 인한 것이라는 발상으로 이어졌다. 이 상호작용은 이전의 소수성 표면을, Phe 부형제의 NH3(+) 및 COO(-) 기에서 상대적으로 더 하전된(결과적으로 친수성의) 표면으로 교체한다고 가정된다.
실시예 11
(이소형 IgG1, IgG2, 및 IgG4의) 항-RANKL 항체의 여러 구성체의 안정성 평가를 수행하였다. 위에 기술된 바와 같이, 아르기닌 HCl 및 페닐알라닌은, (IgG2 면역글로불린인) 데노수맙의 아세테이트/소르비톨 대조군 제형과 비교할 때, 시작 HMWS, 및 시간 경과에 따른 HWMS 수준을 최소화한다. 이 평가는 상이한 항-RANKL 항체 구성체를 함유하는 제형에서 HMWS를 감소시키는 Arg-HCl 및 Phe의 잠재력을 비교하고자 수행되었다. 본 연구에서 시험한 IgG1 및 IgG4 구성체는 데노수맙과 비교할 때 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 함유하였지만, 상이한 불변 도메인 스캐폴딩을 함유하였다. 본 연구에서 시험한 상이한 IgG2 구성체는 데노수맙과 비교하여 상이한 CDR들을 가졌으나, 동일한 불변 도메인 스캐폴드를 함유하였다.
각각의 시험한 항체 구성체를 정제하고, 원심분리 농축을 이용하여 8 mg/mL로부터 70 mg/mL까지 농축하였다. 각각의 농축된 부피를 세 개의 분액으로 나눈 다음, 소르비톨, 소르비톨/페닐알라닌 및 소르비톨/아르기닌 염산염으로 제형화된 아세테이트 완충제에 대해 투석하여, 표 9에 기술된 바와 같이, 제형 39 내지 47을 제조하였다. 투석 후 샘플을 원심분리 농축으로 120 mg/mL이 넘도록 과농축하였다. 각각의 완충제로 항체 단백질을 120 mg/mL까지 희석하였다.
제형을 1.0 mL의 충전 부피로 유리 바이알 용기 안에 채웠다. 제형을 최대 1개월 동안 37℃의 온도에서 저장하였다. HMWS의 형성을 기초로 하여, 응집 억제 및 시간 경과에 따른 응집 억제에 대한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다. 이들 제형의 응집 억제 프로파일을 초기 조건 및 저장 기간 이후에 비교하였다. 저장 후 이들 제형의 안정성을 면역글로불린 클래스 내에서 비교하였다.
도 31, 도 33, 및 도 35(및 아래의 관련된 표 10, 표 12, 및 표 14)는 면역글로불린 G(각각 IgG1, IgG2, 및 IgG4)를 이용한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다. 도 32, 도 34, 및 도 36(및 아래의 관련된 표 11, 표 13, 및 표 15)는 면역글로불린 G(각각 IgG1, IgG2, 및 IgG4)를 이용한, 제형 및 37℃에서의 시간의 함수로 SE-UHPLC로 모니터링한 저분자량 종(LMWS, 예컨대, 단백질 단편 형성)(%)를 보여준다. 도 38, 도 38, 및 도 39는 t=4w 동안 37C에서 저장 후 제형의 함수로서 크기 배제 크로마토그램 오버레이를 보여준다.
도 31 및 도 32에 나타난 바와 같이, 이전의 데노수맙 샘플과 비슷한 CDR 영역을 갖는 IgG1 분자는, 아세테이트/소르비톨 대조군 제형과 비교 시, 페닐알라닌 첨가로 HMWS의 대략 0.2%의 감소를 보여주었다. 상이한 CDR을 갖고 도 33 및 도 34에 도시된 IgG2 샘플은 대조군 아세테이트/소르비톨 제형과 비교 시 아세테이트/페닐알라닌/소르비톨 제형에서 HMWS 증가를 보여주었다. 아세테이트/소르비톨 및 아세테이트/페닐알라닌/소르비톨 제형은 도 35 및 도 36에 나타난 바와 같이 더 많은 HMWS 형성을 나타내는 아세테이트/소르비톨/아르기닌과 IgG4 샘플 유형에 대해 유사한 안정성을 나타냈다. IgG1, IgG2, 및 IgG4 샘플 유형의 모든 사례에서, 아세테이트/소르비톨/아르기닌 함유 제형은 아세테이트/소르비톨(대조군) 및 아세테이트/페닐알라닌/소르비톨 제형과 비교할 때 증가된 HMWS 분해를 보여주었다.
도 37 및 도 38에 도시된 바와 같은, 아세테이트/아르기닌/소르비톨 제형에서 단백질 단편 형성의 상당한 증가로 인한, 단편 형성 및 항체 이소형 간의 관계는 도 32, 도 34, 및 도 36에 도시되었다. 단일클론 항체 단편 형성 매개성 응집이 37℃에서 저장된 항체에 대하여 발생할 수 있음이 문헌에서 밝혀진 바 있다[Perico N. et al., J.Pharm.Sci. (2009) 98, pgs. 3031 - 3042]. 단편 형성은 아세테이트/아르기닌/소르비톨 제형에서 최대라는 점에서 이 메커니즘은 이 평가에서 가능하다. 단편 형성은 아세테이트/페닐알라닌/소르비톨 제형에서 최소화되어, 잠재적으로 더 적은 HMWS 종으로 이어진다. IgG4 샘플 유형은 가속화된 단편 형성 또는 응집을 나타내지 않는다.
본 연구에서 수집된 데이터 및 이전의 데이터인 데노수맙으로 수집된 분자 모델링 데이터로부터, CDR의 아미노산 서열과 페닐알라닌의 HMWS를 감소시키는 상대적인 효과 사이의 강력한 상관 관계가 확립될 수 있다. HMW 종의 감소는 데노수맙(IgG2) 및 동일한 CDR 아미노산을 갖는 IgG1 변이체에서 관찰되었으나, HMWS 감소는 상이한 CDR 도메인을 갖는 IgG2 변이체에서는 관찰되지 않았다. CDR 도메인 내에 함유된 아미노산 서열은 페닐알라닌과의 상호 작용 및 이후의 응집 억제에 영향을 받기 쉬운 것으로 보인다. 또한, IgG4 분자는 데노수맙과 비교 시 동일한 CDR 영역을 가졌지만, 연구 과정에 걸쳐 최소한의 응집 변화가 검출되었다. IgG4 분자는 주로 이의 힌지 아미노산 길이 및 이의 기능적 활성 구조에 의해 IgG1 및 IgG2 버전과 다르다. IgG1 and IgG2 항체 이소형은 전형적으로 "Y자" 형으로 설명되는 연장된 구조를 가지므로, IgG4 Fab CH1 도메인은 CH2 도메인과 상호작용하여 더욱 조밀한 구조를 형성한다[Aalberse R.C. et al., Immunology (2002), 105, pgs. 9-19]. 이 조밀한 구조는 IgG1 및 IgG2 양식에서 전형적으로 나타나는 단편 형성 및 응집 반응을 억제할 수 있다.
실시예 12
아래 및 표 16(제형 51 내지 55)과 연관지어 설명되는 바와 같이 제형화된 데노수맙의 안정성을 모니터링하는 연구를 수행한다. 정용여과 완충제는 아세테이트 농도 및 시작 pH가 상이하여 120 mg/Ml 데노수맙 농도에서 Ph 5.1의 최종 제형을 생산한다. 추가로, 소르비톨 수준을 조정하여 최종 산물의 등장성을 유지한다(약 300 mOsm/Kg). 70 mg/mL의 데노수맙을 각 완충제에 대하여 7 초과 정용여과 부피로 정용여과한 다음, 약 180 gm/mL까지 한외여과하고, 정용여과 완충제 및 폴리소르베이트로 120 mg/mL 데노수맙 농도 및 0.01% 폴리소르베이트 20까지 희석하였다. 37℃에서 저장 후 SE-UHPLC를 이용하여 안정성을 평가하고, 이들 제형에서 데노수맙 안정성이 매우 비슷함을 보여준다. 초기 아세테이트 농도가 증가함에 따라 초기 HMW 종은 약간 감소한다. 대조적으로, 더 낮은 수준의 아세테이트를 갖는 제형에서는 응집 속도가 약간 개선된다.
실시예 13
다음 실시예는 3개의 상이한 pH 값: 4.5, 4.8 및 5(또는 5.2)에서 데노수맙의 화학적 변성 안정성에 미치는 아르기닌의 효과에 대한 연구 결과를 보고한다.
모든 화학적 변성 실험은 형광 검출기와 함께 Unchained Labs 기기 HUNK를 이용하여 수행하였다. 여기 파장은 280 nm였고, 방출 스캔은 300 및 500 nm 사이에서 기록되었다. 각 변성 실험에 대해, 단백질, 완충제 및 변성제(구아니디늄 HCl)를 변성제 농도의 선형 증가와 함께 36웰에 분배하여 각 조건에 대해 36 점 곡선을 생성하였다. 데이터 점 적합화를 위하여 기기 제조사(Unchained Labs)가 제공한 곡선 적합화 소프트웨어를 이용하였다. 단일 전이(천연 ↔ 변성)의 증거만 존재하므로 2상 모델을 사용하였다. 10mM의 아세테이트 5.0% w/v의 소르비톨 중 0 내지 6 M 우레아를 이용하여 실험을 수행하였고, 4.5, 4.8 또는 5(5.2)의 요구되는 pH까지 적정하였다. 데노수맙 단백질의 농도는 모든 실험에서 7 mg/mL이었다.
도 40은 pH 4.5, 4.8 및 5.0에서 아르기닌의 부존재 하에서 데노수맙의 등온 화학 변성 곡선을 보여준다. 아르기닌 부존재 하에서, 50% 중첩 풀림에 필요한 화학적 변성제의 C1/2은 시험한 세 가지 pH에서 비슷하다.
도 41은 pH 4.5, 4.8 및 5.2에서 75 mM의 아르기닌 HCl의 존재 하에서 데노수맙의 등온 화학 변성 곡선을 보여준다. pH 4.8 및 4.5와 비교할 때 pH 5.2에서 화학 변성 안정성의 현저한 증가가 있었다. C1/2은 더 낮은 pH에 비해 pH 5.2에서 1 M의 변성제 구아니디늄 HCl만큼 증가한다. 따라서, 아르기닌의 보호 특성은 놀랍고, pH에 매우 의존적이다.
실시예 14
다음의 실시예는 주사기 안의 고농도 데노수맙 제형의 시간 경과에 따른 안정성에 미치는 아르기닌 및 페닐알라닌의 영향에 대한 연구 결과를 제공한다.
이전의 연구에서, 아르기닌 염산염 및 페닐알라닌은 데노수맙의 HMWS 형성의 초기 시작 수준 및 속도를 감소시키는 것으로 확인되었다. 본 연구에서는, 아르기닌 염산염, 페닐알라닌, 및 아르기닌 염산염 및 페닐알라닌의 조합을 함유하는 제형들을 대상으로 120 mg/mL의 데노수맙을 함유하는 용액에 미치는 안정화 효과를 평가하고, 최대 3개월 동안 두 가지 상이한 온도에서 주사기 안에 저장하였다.
시험한 제형을 아래 표 17에 설명하였다. 제형 56 내지 59를 제조하기 위하여, 아세테이트, pH 5.2 중 70 mg/mL의 데노수맙을 아래에 기술된 정용여과(DF) 완충제에 대하여 완전한 완충제 교환을 확실히 하기 위하여 8 정용여과 부피로 정용여과하였다. 그 후, 물질을 180 mg/mL을 초과하여 한외여과한 후, 120 mg/mL까지 희석하고, 폴리소르베이트 20을 최종 농도 0.01%까지 첨가하였다. 제형 56은 대조군 제형으로 간주되었다. 열거된 아세테이트, 아르기닌 HCl 및 페닐알라닌 값은 DF 완충제에 대한 것이고, 다른 반대 이온이 존재하지 않을 때 부형제 배제 및 아세테이트 공동 농축을 고려하여 120 mg/mL 데노수맙에서 최종 조성물에서의 예상 수준을 제공하였다. 최대 1000 s-1(역 초)의 전단 속도의 Paar 모듈러 컴팩트 레오미터를 이용하여 5℃ 및 25℃에서의 점도를 측정하였다. 제형을 1.0 mL의 충전 부피로 유리 사전 충전 주사기(PFS) 안에 채웠다. 병행 주사기 세트를 각각 3개월 동안 25℃ 및 2개월 동안 37℃의 온도에서 저장하였다. HMWS의 형성을 기초로 한 안정성을 SE-UHPLC를 이용하여 평가하였다.
도 42 및 도 43은 제형 및 각각 3개월 동안 25℃ 및 2개월 동안 37℃에서의 시간의 함수로서 SE-UHPLC로 모니터링한 HMWS(%)를 보여준다.
표 18 내지 21은 표 형식의 동일한 데이터 및 HMWS의 초기 수준과 비교한 HMWS의 증가를 보여준다.
본 실시예는 아르기닌, 페닐알라닌, 및 이의 조합의 첨가 각각이 고농도 데노수맙 제형에서 초기 HMWS(t=0)의 수준을 감소시킴을 보여준다. 25℃에서, HMWS의 증가는 대조군 제형 56과 비교하여 페닐알라닌 제형 59에서 감소된다. 37℃에서, 제형 57 및 59는 대조군 소르비톨 제형 56과 비교하여 감소된 HMWS 형성을 나타낸다. 아르기닌 HCl 및 페닐알라닌을 둘 다 함유하는 제형은 다른 제형과 비교하여 37℃에서 더 빠른 속도로 HMWS를 형성하여, 이들 부형제의 조합이 이 제형에서 이러한 더 높은 온도에서 데노수맙을 불안정하게 함을 나타낸다.
전술한 설명은 오로지 이해의 명확성을 위하여 제공된 것으로, 본 발명의 범위 내에서의 변형이 당업자에게 명백할 수 있으므로, 이로부터 불필요한 제한이 이해되어서는 안 된다.
본 명세서 및 후속하는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은, 정해진 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만, 다른 어떤 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 구성성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기재되어 있는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 조성물은 또한 언급된 구성성분 또는 물질의 임의의 조합으로 필수적으로 구성될 수 있거나 또는 이들로 구성될 수 있음이 고려된다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기재되어 있는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 방법은 또한 언급된 단계의 임의의 조합으로 필수적으로 구성되거나 이들로 구성될 수 있음이 고려된다. 본 명세서에 예시적으로 개시된 본 발명은 적합하게는 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 단계의 부존재 하에서 실시될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법, 및 이의 개별 단계의 실시는 수동으로 및/또는 전자 장비에 의해 제공되는 자동화의 도움으로 수행될 수 있다. 특정 구현예를 참조하여 절차를 설명하였지만, 당업자는 방법과 관련된 동작을 수행하는 다른 수단이 사용될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 달리 기재되지 않는 한, 예를 들어, 다양한 단계의 순서는 방법의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고도 변경될 수 있다. 또한, 개별 단계들 중 일부는 결합되거나 생략되거나 추가 단계들로 더 세분될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 간행물 및 참고문헌은 본 명세서에 참조로 완전히 포함된다. 본 개시와 포함된 특허, 간행물 및 참고문헌 사이에 상충되는 경우, 본 개시가 우선해야 한다.
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gccaggttgt ctgcagcgtc gccctgttct tctatttcag agcgcagatg gatcctaata 360
gaatatcaga agatggcact cactgcattt atagaatttt gagactccat gaaaatgcag 420
attttcaaga cacaactctg gagagtcaag atacaaaatt aatacctgat tcatgtagga 480
gaattaaaca ggcctttcaa ggagctgtgc aaaaggaatt acaacatatc gttggatcac 540
agcacatcag agcagagaaa gcgatggtgg atggctcatg gttagatctg gccaagagga 600
gcaagcttga agctcagcct tttgctcatc tcactattaa tgccaccgac atcccatctg 660
gttcccataa agtgagtctg tcctcttggt accatgatcg gggttgggcc aagatctcca 720
acatgacttt tagcaatgga aaactaatag ttaatcagga tggcttttat tacctgtatg 780
ccaacatttg ctttcgacat catgaaactt caggagacct agctacagag tatcttcaac 840
taatggtgta cgtcactaaa accagcatca aaatcccaag ttctcatacc ctgatgaaag 900
gaggaagcac caagtattgg tcagggaatt ctgaattcca tttttattcc ataaacgttg 960
gtggattttt taagttacgg tctggagagg aaatcagcat cgaggtctcc aacccctcct 1020
tactggatcc ggatcaggat gcaacatact ttggggcttt taaagttcga gatatagatt 1080
gagccccagt ttttggagtg ttatgtattt cctggatgtt tggaaacatt ttttaaaaca 1140
agccaagaaa gatgtatata ggtgtgtgag actactaaga ggcatggccc caacggtaca 1200
cgactcagta tccatgctct tgaccttgta gagaacacgc gtatttacct gccagtggga 1260
gatgttagac tcatggtgtg ttacacaatg gtttttaaat tttgtaatga attcctagaa 1320
ttaaaccaga ttggagcaat tacgggttga ccttatgaga aactgcatgt gggctatggg 1380
aggggttggt ccctggtcat gtgccccttc gcagctgaag tggagagggt gtcatctagc 1440
gcaattgaag gatcatctga aggggcaaat tcttttgaat tgttacatca tgctggaacc 1500
tgcaaaaaat actttttcta atgaggagag aaaatatatg tatttttata taatatctaa 1560
agttatattt cagatgtaat gttttctttg caaagtattg taaattatat ttgtgctata 1620
acagacatat ttaactggtg cactttgtaa attccctggg gaaaacttgc agctaaggag 1680
gggaaaaaaa tgttgtttcc taatatcaaa tgcagtatat ttcttcgttc tttttaagtt 1740
aatagatttt ttcagacttg tcaagcctgt gcaaaaaaat taaaatggat gccttgaata 1800
ataagcagga tgttggccac caggtgcctt tcaaatttag aaactaattg actttagaaa 1860
gctgacattg ccaaaaagga tacataatgg gccactgaaa tttgtcaaga gtagttatat 1920
aattgttgaa caggtgtttt tccacaagtg ccgcaaattg tacctttttt tttttttcaa 1980
aatagaaaag ttattagtgg tttatcagca aaaaagtcca attttaattt agtaaatgtt 2040
attttatact gtacaataaa aacattgcct ttgaatgtta attttttggt acaaaaataa 2100
atttatatga aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 2141
<210> 12
<211> 317
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Arg Arg Ala Ser Arg Asp Tyr Thr Lys Tyr Leu Arg Gly Ser Glu
1 5 10 15
Glu Met Gly Gly Gly Pro Gly Ala Pro His Glu Gly Pro Leu His Ala
20 25 30
Pro Pro Pro Pro Ala Pro His Gln Pro Pro Ala Ala Ser Arg Ser Met
35 40 45
Phe Val Ala Leu Leu Gly Leu Gly Leu Gly Gln Val Val Cys Ser Val
50 55 60
Ala Leu Phe Phe Tyr Phe Arg Ala Gln Met Asp Pro Asn Arg Ile Ser
65 70 75 80
Glu Asp Gly Thr His Cys Ile Tyr Arg Ile Leu Arg Leu His Glu Asn
85 90 95
Ala Asp Phe Gln Asp Thr Thr Leu Glu Ser Gln Asp Thr Lys Leu Ile
100 105 110
Pro Asp Ser Cys Arg Arg Ile Lys Gln Ala Phe Gln Gly Ala Val Gln
115 120 125
Lys Glu Leu Gln His Ile Val Gly Ser Gln His Ile Arg Ala Glu Lys
130 135 140
Ala Met Val Asp Gly Ser Trp Leu Asp Leu Ala Lys Arg Ser Lys Leu
145 150 155 160
Glu Ala Gln Pro Phe Ala His Leu Thr Ile Asn Ala Thr Asp Ile Pro
165 170 175
Ser Gly Ser His Lys Val Ser Leu Ser Ser Trp Tyr His Asp Arg Gly
180 185 190
Trp Ala Lys Ile Ser Asn Met Thr Phe Ser Asn Gly Lys Leu Ile Val
195 200 205
Asn Gln Asp Gly Phe Tyr Tyr Leu Tyr Ala Asn Ile Cys Phe Arg His
210 215 220
His Glu Thr Ser Gly Asp Leu Ala Thr Glu Tyr Leu Gln Leu Met Val
225 230 235 240
Tyr Val Thr Lys Thr Ser Ile Lys Ile Pro Ser Ser His Thr Leu Met
245 250 255
Lys Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Trp Ser Gly Asn Ser Glu Phe His Phe
260 265 270
Tyr Ser Ile Asn Val Gly Gly Phe Phe Lys Leu Arg Ser Gly Glu Glu
275 280 285
Ile Ser Ile Glu Val Ser Asn Pro Ser Leu Leu Asp Pro Asp Gln Asp
290 295 300
Ala Thr Tyr Phe Gly Ala Phe Lys Val Arg Asp Ile Asp
305 310 315
<210> 13
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 13
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Gly Arg
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Phe Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 14
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 14
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Pro Gly Thr Thr Val Ile Met Ser Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 15
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is Cys or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Arg or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is Glu or Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is Ser or Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (75)..(75)
<223> Xaa is Ser or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> Xaa is Leu or Phe
<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa is Lys or Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa is Thr or Ile
<220>
<221> misc_feature
<222> (86)..(86)
<223> Xaa is Asp or Asn
<220>
<221> misc_feature
<222> (97)..(97)
<223> Xaa is Arg, Thr, or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (100)..(100)
<223> Xaa is Ser, Arg, or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(102)
<223> Xaa is Tyr, Cys, or Ser
<220>
<221> misc_feature
<222> (103)..(103)
<223> Xaa is Gly or Cys
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa is absent or Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> Xaa is absent or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> Xaa is absent or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (107)..(107)
<223> Xaa is Pro, Val or His
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa is Pro, Glu, or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (111)..(111)
<223> Xaa is Ser or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (116)..(116)
<223> Xaa is Glu or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (117)..(117)
<223> Xaa is Phe, Val, or Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (118)..(118)
<223> Xaa is Leu or Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (120)..(120)
<223> Xaa is absent or Gly
<220>
<221> misc_feature
<222> (151)..(151)
<223> Xaa is Gln or His
<220>
<221> misc_feature
<222> (157)..(157)
<223> Xaa is Gln or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (179)..(179)
<223> Xaa is Phe or Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (183)..(183)
<223> Xaa is Tyr or Phe
<220>
<221> misc_feature
<222> (192)..(192)
<223> Xaa is Leu or Val
<220>
<221> misc_feature
<222> (210)..(210)
<223> Xaa is Gly or Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (213)..(213)
<223> Xaa is Ser or Ala
<220>
<221> misc_feature
<222> (214)..(214)
<223> Xaa is Ser or Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (222)..(222)
<223> Xaa is Ala or Thr
<220>
<221> misc_feature
<222> (238)..(238)
<223> Xaa is Gln or Arg
<220>
<221> misc_feature
<222> (239)..(239)
<223> Xaa is Glu or Asp
<220>
<221> misc_feature
<222> (241)..(241)
<223> Xaa is Met or Leu
<220>
<221> misc_feature
<222> (280)..(280)
<223> Xaa is Val or Met
<220>
<221> misc_feature
<222> (292)..(292)
<223> Xaa is Arg or Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (302)..(302)
<223> Xaa is Glu or Gln
<220>
<221> misc_feature
<222> (328)..(328)
<223> Xaa is Leu or Pro
<400> 15
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Xaa Ser Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Ser Xaa Xaa Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr
65 70 75 80
Tyr Xaa Cys Asn Val Xaa His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Xaa Val Glu Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Pro Xaa Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser Xaa Glu Asp Pro Glu Val Xaa Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Xaa Asn Ser Thr Xaa Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Xaa
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Xaa Leu Pro Xaa Xaa Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Xaa Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Xaa Xaa Glu
225 230 235 240
Xaa Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Xaa Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Xaa Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Xaa Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Xaa Gly Lys
325 330
<210> 16
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> IgG2 Constant HC
<400> 16
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 17
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> IgG1 constant HC
<400> 17
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 18
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> IgG4 constant HC
<400> 18
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 19
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<223> variable LC
<400> 19
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttcgc ggcaggtact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgtt ttactgtcag cagtatggta gttcacctcg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 20
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<223> variable HC
<400> 20
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attactggga gtggtggtag tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcca 300
gggactacgg tgattatgag ttggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 21
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<223> full length LC
<400> 21
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120
ctctcctgta gggccagtca gagtgttcgc ggcaggtact tagcctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 240
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 300
cctgaagatt ttgcagtgtt ttactgtcag cagtatggta gttcacctcg gacgttcggc 360
caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 705
<210> 22
<211> 1401
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<223> full length HC
<400> 22
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgtgag 60
gtgcagctgt tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac ctttagcagc tatgccatga gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcaggtatt actgggagtg gtggtagtac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgaa agatccaggg 360
actacggtga ttatgagttg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 420
tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc 480
gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 540
tcgtggaact caggcgctct gaccagcggc gtgcacacct tcccagctgt cctacagtcc 600
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcaactt cggcacccag 660
acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gacagttgag 720
cgcaaatgtt gtgtcgagtg cccaccgtgc ccagcaccac ctgtggcagg accgtcagtc 780
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 840
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggac 900
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccacgggagg agcagttcaa cagcacgttc 960
cgtgtggtca gcgtcctcac cgttgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 1020
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa 1080
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1140
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1200
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cacctcccat gctggactcc 1260
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1320
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1380
ctctccctgt ctccgggtaa a 1401
<210> 23
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<223> mature LC
<400> 23
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttcgc ggcaggtact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgtt ttactgtcag cagtatggta gttcacctcg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645
<210> 24
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<223> mature HC
<400> 24
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attactggga gtggtggtag tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcca 300
gggactacgg tgattatgag ttggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcagcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc 420
tccgagagca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc tctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccagc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcaa cttcggcacc 600
cagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagacagtt 660
gagcgcaaat gttgtgtcga gtgcccaccg tgcccagcac cacctgtggc aggaccgtca 720
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780
acgtgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg 840
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccacggg aggagcagtt caacagcacg 900
ttccgtgtgg tcagcgtcct caccgttgtg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 960
aagtgcaagg tctccaacaa aggcctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc 1020
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1080
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 1140
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacacctcc catgctggac 1200
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1260
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320
agcctctccc tgtctccggg taaa 1344
<210> 25
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> signal peptide of full length LC of SEQ 3
<400> 25
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly
20
<210> 26
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> signal peptide of full length HC of SEQ 4
<400> 26
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 27
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
Claims (208)
- (i) 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분 및 (ii) 아미노산 응집 억제제를 포함하는 수성 제약 제형.
- (i) 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 70 mg/mL 초과의 농도로 포함하는 수성 제약 제형으로, 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제3항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제4항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 (i) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (ii) 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; (iii) 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 또는 (iv) 이의 임의의 조합을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 (A) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2를 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (B) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2를 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함하는 것인, 수성 제약 제형:
(A) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인:
i. 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
ii. 서열번호 19를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
iii. 서열번호 19로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(B) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인:
i. 서열번호 2와 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인;
ii. 서열번호 20을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인;
iii. 서열번호 20으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 또는
(C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체는 완전 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체인 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, 또는 단일쇄 Fv인 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체는 선택적으로, 카파 경쇄를 포함하는, IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체인 것인, 수성 제약 제형.
- 제11항에 있어서, 항-RANKL 항체는 서열번호 15의 서열을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제12항에 있어서, 항-RANKL 항체는 서열번호 16, 서열번호 17, 또는 서열번호 18의 서열을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함하는 것인, 수성 제약 제형:
(A) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄:
i. 서열번호 3 또는 서열번호 13과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
ii. 서열번호 21 또는 23과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
iii. 서열번호 21 또는 23으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(B) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄:
i. 서열번호 4 또는 서열번호 14와 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
ii. 서열번호 22 또는 24와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
iii. 서열번호 22 또는 24로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
(C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인. - 제1항 및 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 70 mg/mL 초과, 선택적으로, 약 70 mg/mL 내지 약 300 mg/mL 범위인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 70 mg/mL 초과 내지 약 300 mg/mL, 선택적으로 약 70 mg/mL 초과 내지 약 200 mg/mL 범위인, 수성 제약 제형.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 약 100 내지 약 140 mg/mL 범위인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 농도는 약 120 mg/mL ± 12 mg/mL인, 수성 제약 제형.
- 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 응집 억제제를 더 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 및 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 방향족 아미노산, 또는 소수성 아미노산을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제20항에 있어서, 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산인 것인, 수성 제약 제형.
- 제21항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 화학식 I 또는 화학식 II의 곁사슬 구조를 포함하는 것인, 수성 제약 제형:
[화학식 I]
(화학식에서, n은 1 내지 7이고, R1 및 R2 각각은 H, C1-C18 알킬, (C1-C18 알킬)OH, (C1-C18 알킬)NH2, NH, NH2(C1-C18 알킬)SH, (C0-C4 알킬)(C3-C6)시클로알킬, (C0-C4 알킬)(C2-C5 헤테로고리), (C0-C4 알킬)(C6-C10 아릴)R7, 및 (C1-C4 알킬)(C3-C9 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7은 H 또는 OH이며, 선택적으로 R1 및 R2 중 하나는 유리 아미노 기(-NH3 +)임),
[화학식 II]
(화학식에서, m은 1 내지 7이고, R3 및 R4 각각은 H, C1-C18 알킬, (C1-C18 알킬)OH, (C1-C18 알킬)NH2, (C1-C18 알킬)SH, (C0-C4 알킬)(C3-C6)시클로알킬, (C0-C4 알킬)(C2-C5 헤테로고리), (C0-C4 알킬)(C6-C10 아릴)R8, 및 (C1-C4 알킬)(C3-C9 헤테로아릴)로 구성된 그룹 A로부터 독립적으로 선택되고, R8은 H 또는 OH이고, R5는 선택적으로 존재하며, 존재 시, 그룹 A로부터 선택되고, 선택적으로, R3 및 R4 및 R5 각각은 H임). - 제22항에 있어서, n은 2 내지 4의 범위인 것인, 수성 제약 제형.
- 제23항에 있어서, R1은 NH 또는 NH2인 것인, 수성 제약 제형.
- 제24항에 있어서, R2는 NH2 또는 NH3 +인 것인, 수성 제약 제형.
- 제25항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 아르기닌인 것인, 수성 제약 제형.
- 제22항에 있어서, m은 3 내지 5의 범위인 것인, 수성 제약 제형.
- 제27항에 있어서, R3 및 R4 각각 그리고 R5가 선택적으로 존재하며, 이때, R5는 존재한다면 H인 것인, 수성 제약 제형.
- 제28항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 리신인 것인, 수성 제약 제형.
- 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 제형 중에 염으로서 존재하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제30항에 있어서, 염은 염산(HCl) 염인 것인, 수성 제약 제형.
- 제31항에 있어서, L-아르기닌 HCl 또는 L-리신 HCl을 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제20항에 있어서, 방향족 아미노산은 페닐 또는 인돌을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제33항에 있어서, 방향족 아미노산은 알파 탄소와 페닐 사이 또는 알파 탄소와 인돌 사이에 C1-C6 알킬 사슬을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제34항에 있어서, 알킬 사슬은 C1-C3 알킬 사슬인 것인, 수성 제약 제형.
- 제35항에 있어서, 방향족 아미노산은 L-페닐알라닌인 것인, 수성 제약 제형.
- 제35항에 있어서, 방향족 아미노산은 L-트립토판인 것인, 수성 제약 제형.
- 제20항에 있어서, 소수성 아미노산은 카이트 둘리틀 소수성 척도(Kyte and Doolittle hydrophobicity scale)에서 약 2.5 초과의 점수를 갖는 것인, 수성 제약 제형.
- 제20항 또는 제38항에 있어서, 소수성 아미노산은 분지형 또는 직쇄형 C2 내지 C12 알킬, 또는 C4 내지 C8 시클로알킬, 질소 헤테로원자를 포함하는 C4 내지 C8 헤테로고리(선택적으로, 이때, 헤테로고리는 이미다졸, 피롤, 또는 인돌임)를 포함하는 곁사슬을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제39항에 있어서, 소수성 아미노산은 C3 내지 C8 알킬을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제40항에 있어서, 소수성 아미노산은 분지형 C3 알킬 또는 분지형 C4 알킬을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제41항에 있어서, 소수성 아미노산은 L-발린, L-류신, 또는 L-이소류신인 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 300 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 선택적으로, 약 25 mM 내지 약 90 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제43항에 있어서, 아미노산 응집 억제제가 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 선택적으로, L-아르기닌일 때, 약 5 mM 내지 약 150 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제44항에 있어서, 약 30 mM 내지 약 80 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제43항에 있어서, 아미노산 응집 억제제가 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌일 때, 약 5 mM 내지 약 180 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제46항에 있어서, 아미노산 응집 억제제가 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌일 때, 약 5 mM 내지 약 100 mM의 아미노산 응집 억제제, 선택적으로, 약 20 mM 내지 약 50 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제43항에 있어서, 아미노산 응집 억제제가 소수성 아미노산, 선택적으로, L-발린, L-이소류신, 또는 L-류신일 때, 약 5 mM 내지 약 300 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제48항에 있어서, 아미노산 응집 억제제가 소수성 아미노산, 선택적으로, L-발린, L-이소류신, 또는 L-류신일 때, 약 5 mM 내지 약 200 mM의 아미노산 응집 억제제, 선택적으로, 약 20 mM 내지 약 50 mM의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 수성 제약 제형:
a. 약 30 mM 내지 약 80 mM의 L-아르기닌 염산염;
b. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-페닐알라닌;
c. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-트립토판;
d. 약 30 mM 내지 약 80 mM의 L-리신 염산염;
e. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-류신;
f. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-이소류신;
g. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-발린; 또는
h. 이의 임의의 조합. - 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 오로지 하나의 아미노산 응집 억제제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체에 대한 아미노산 응집 억제제의 몰 비는, 아미노산 응집 억제제가 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌일 때, 약 10 내지 200인 것인, 수성 제약 제형.
- 제52항에 있어서, 몰 비는 약 20 내지 약 90인 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체에 대한 아미노산 응집 억제제의 몰 비는, 아미노산 응집 억제제가 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 선택적으로, L-아르기닌일 때, 약 20 내지 300인 것인, 수성 제약 제형.
- 제54항에 있어서, 몰 비는 약 45 내지 180인 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로, 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 글리세롤, 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 긴장성 조절제를 더 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제56항에 있어서, 긴장성 조절제는 소르비톨을 포함하는 것인, 수성 제약 제형.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 약 1.0 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)%의 긴장성 조절제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제58항에 있어서, 약 2.0 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)%의 소르비톨, 또는 약 3.5 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)%의 소르비톨, 또는 약 4.0% (w/w) 내지 약 5.0 (w/w)%의 소르비톨을 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 소르비톨이 없고, 선택적으로, 임의의 긴장성 조절제가 없는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제61항에 있어서, 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 또는 1종 이상의 알킬아릴 폴리에테르, 예컨대 옥시에틸화 알킬 페놀(예컨대 트리톤(Triton®) X-100), 또는 1종 이상의 폴록사머(예컨대 플루로닉스(Pluronics®), 예컨대 플루로닉(Pluronic®) F68), 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 수성 제약 제형.
- 제62항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20인 것인, 수성 제약 제형.
- 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.004 (w/v)% 이상의 계면활성제를 포함하고, 선택적으로, 0.15 (w/v)% 미만의 계면활성제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제64항에 있어서, 약 0.005 (w/v)% 내지 약 0.015 (w/v)%의 계면활성제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 더 포함하고, 선택적으로, 완충제는 25℃에서 약 pH 4.0 내지 약 pH 5.5의 범위에 집중되는 것인, 수성 제약 제형.
- 제66항에 있어서, 완충제는 25℃에서 pH 5.0 내지 5.2의 하나의 pH 단위 내에서 pKa를 나타내는 것인, 수성 제약 제형.
- 제66항 또는 제67항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 60 mM의 완충제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제68항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제69항에 있어서, 약 9 mM 내지 약 45 mM의 완충제를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 아세테이트 또는 글루타메이트인 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5.0 내지 5.19 범위의 pH를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제72항에 있어서, 약 5.0 내지 5.15 범위의 pH를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제73항에 있어서, 약 5.0 내지 5.1 범위의 pH를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제1항 및 제3항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5.0 내지 약 5.4, 또는 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 약 5.0 내지 5.2 미만, 또는 약 5.0 내지 5.19, 또는 약 5.0 내지 약 5.15, 또는 약 5.0 내지 약 5.1 범위의 pH를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제75항에 있어서, 약 5.1의 pH를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃에서 약 6 cP 이하의 점도를 나타내며, 선택적으로, 이때, 점도는 약 4.5 cP 내지 약 5.5 cP인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 약 13 cP 미만의 점도를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제78항에 있어서, 약 2.0 cP 내지 약 10 cP, 선택적으로, 약 2.5 cP 내지 약 4 cP 범위의 점도를 나타내는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500 μS/cm 내지 약 5500 μS/cm 범위의 전도성을 가지며, 선택적으로, 제형이 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산을 포함할 때, 전도성은 약 2500 μS/cm 내지 약 5500 μS/cm의 범위이고, 또는 제형이 방향족 아미노산을 포함하거나 아미노산 응집 억제제가 결여된 경우, 전도성은 약 500 μS/cm 내지 약 2000 μS/cm 범위인 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg, 또는 약 225 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg 내지 약 350 mOsm/kg 범위의 삼투압을 나타내는 것인, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 12개월, 24개월, 또는 36개월 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1개월 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 12개월, 24개월, 또는 36개월 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 제1 저장 및 약 1개월 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 제2 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 약 1개월 동안 또는 30℃에서 3개월 동안 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 포함하는, 수성 제약 제형.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 수성 제약 제형을 함유하는 용기로서, 선택적으로, 바이알, 사전 충전된 주사기(PFS), 또는 유리 용기인, 용기.
- 제86항에 있어서, 약 1 mL 이하의 제형, 선택적으로, 약 0.5 mL을 함유하는, 용기.
- 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 안정적인, 수성 제약 제형의 제조 방법으로, 70 mg/mL를 초과하는 농도의 항-RANKL 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 아미노산 응집 억제제, 완충제, 계면활성제, 및 선택적으로, 긴장성 조절제와 조합하는 것을 포함하는, 방법.
- 제88항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 방법.
- 제89항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 방법.
- 제90항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 방법.
- 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 (i) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (ii) 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; (iii) 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 또는 (iv) 이의 조합을 포함하는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 (A) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2를 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (B) 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2를 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함하는 것인, 방법:
(A) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인:
i. 서열번호 1과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
ii. 서열번호 19를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
iii. 서열번호 19로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(B) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인:
i. 서열번호 2와 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인;
ii. 서열번호 20을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인;
iii. 서열번호 20으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 또는
(C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인. - 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체는 완전 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 부분은 Fab, Fab', F(ab')2, 또는 단일쇄 Fv인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체이고, 선택적으로, 이 항체는 카파 경쇄를 포함하는 것인, 방법.
- 제97항에 있어서, 항-RANKL 항체는 서열번호 15의 서열을 포함하는 것인, 방법.
- 제98항에 있어서, 항-RANKL 항체는 서열번호 16, 서열번호 17, 또는 서열번호 18의 서열을 포함하는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 항-RANKL 항체, 또는 이의 항원-결합 부분은 다음을 포함하는 것인, 방법:
(A) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄:
i. 서열번호 3 또는 서열번호 13과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
ii. 서열번호 21 또는 23과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
iii. 서열번호 21 또는 23으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는
(B) 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄:
i. 서열번호 4 또는 서열번호 14와 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
ii. 서열번호 22 또는 24와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
iii. 서열번호 22 또는 24로 구성된 폴리뉴클레오티드의 상보물에 대해 엄격한 조건 하에서 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
(C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인. - 제88항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 아미노산 응집 억제제, 완충제, 계면활성제, 및 선택적으로, 긴장성 조절제와 조합하는 것을 포함하는, 방법.
- 제88항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 안정적인, 수성 제약 제형은 70 mg/mL 초과 내지 약 200 mg/mL의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 것인, 방법.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 안정적인, 수성 제약 제형은 약 100 내지 약 140 mg/mL의 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 안정적인, 수성 제약 제형은 약 120 mg/mL ± 12 mg/mL의 항체, 또는 항원-결합 부분을 포함하는 것인, 방법.
- 제104항에 있어서, 안정적인, 수성 제약 제형은 약 120 mg/mL ± 5 mg/mL의 항체, 또는 항원-결합 부분을 포함하는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 응집 억제제는 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 방향족 아미노산, 또는 소수성 아미노산을 포함하는 것인, 방법.
- 제106항에 있어서, 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산인 것인, 방법.
- 제107항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 화학식 I 또는 화학식 II의 곁사슬 구조를 포함하는 것인, 방법:
[화학식 I]
(화학식에서, n은 1 내지 7이고, R1 및 R2 각각은 H, C1-C18 알킬, (C1-C18 알킬)OH, (C1-C18 알킬)NH2, NH, NH2(C1-C18 알킬)SH, (C0-C4 알킬)(C3-C6)시클로알킬, (C0-C4 알킬)(C2-C5 헤테로고리), (C0-C4 알킬)(C6-C10 아릴)R7, 및 (C1-C4 알킬)(C3-C9 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R7은 H 또는 OH이며, 선택적으로 R1 및 R2 중 하나는 유리 아미노 기(-NH3 +)임),
[화학식 II]
(화학식에서, m은 1 내지 7이고, R3 및 R4 각각은 H, C1-C18 알킬, (C1-C18 알킬)OH, (C1-C18 알킬)NH2, (C1-C18 알킬)SH, (C0-C4 알킬)(C3-C6)시클로알킬, (C0-C4 알킬)(C2-C5 헤테로고리), (C0-C4 알킬)(C6-C10 아릴)R8, 및 (C1-C4 알킬)(C3-C9 헤테로아릴)로 구성된 그룹 A로부터 독립적으로 선택되고, R8은 H 또는 OH이고, R5는 선택적으로 존재하며, 존재 시, 그룹 A로부터 선택되고, 선택적으로, R3 및 R4 및 R5 각각은 H임). - 제108항에 있어서, n은 2 내지 4의 범위인 것인, 방법.
- 제109항에 있어서, R1은 NH 또는 NH2인 것인, 방법.
- 제110항에 있어서, R2는 NH2 또는 NH3 +인 것인, 방법.
- 제111항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 아르기닌인 것인, 방법.
- 제108항에 있어서, m은 3 내지 5의 범위인 것인, 방법.
- 제113항에 있어서, R3 및 R4 각각 그리고 R5가 선택적으로 존재하며, 이때, R5는 존재한다면 H인 것인, 방법.
- 제114항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 리신인 것인, 방법.
- 제107항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산은 제형 중에 염으로서 존재하는 것인, 방법.
- 제116항에 있어서, 염은 염산(HCl) 염인 것인, 방법.
- 제117항에 있어서, L-아르기닌 HCl 또는 L-리신 HCl을 포함하는, 방법.
- 제106항에 있어서, 방향족 아미노산은 페닐 또는 인돌을 포함하는 것인, 방법.
- 제119항에 있어서, 방향족 아미노산은 알파 탄소와 페닐 사이 또는 알파 탄소와 인돌 사이에 C1-C6 알킬 사슬을 포함하는 것인, 방법.
- 제120항에 있어서, 알킬 사슬은 C1-C3 알킬 사슬인 것인, 방법.
- 제121항에 있어서, 방향족 아미노산은 L-페닐알라닌인 것인, 방법.
- 제121항에 있어서, 방향족 아미노산은 L-트립토판인 것인, 방법.
- 제106항에 있어서, 소수성 아미노산은 카이트 둘리틀 소수성 척도에서 약 2.5 초과의 점수를 갖는 것인, 방법.
- 제106항 또는 제124항에 있어서, 소수성 아미노산은 분지형 또는 직쇄형 C2 내지 C12 알킬, 또는 C4 내지 C8 시클로알킬, 질소 헤테로원자를 포함하는 C4 내지 C8 헤테로고리(선택적으로, 이때, 헤테로고리는 이미다졸, 피롤, 또는 인돌임)를 포함하는 곁사슬을 포함하는 것인, 방법.
- 제125항에 있어서, 소수성 아미노산은 C3 내지 C8 알킬을 포함하는 것인, 방법.
- 제126항에 있어서, 소수성 아미노산은 분지형 C3 알킬 또는 분지형 C4 알킬을 포함하는 것인, 방법.
- 제127항에 있어서, 소수성 아미노산은 L-발린, L-류신, 또는 L-이소류신인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 300 mM의 아미노산 응집 억제제, 선택적으로, 약 15 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 25 mM 내지 약 90 mM의 아미노산 응집 억제제를 항체 또는 항원-결합 부분과 조합하는 것을 포함하는, 방법.
- 제129항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 150 mM의 아미노산 응집 억제제를 항체 또는 항원-결합 부분과 조합하는 것을 포함하며, 이때, 아미노산 응집 억제제는 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 선택적으로, L-아르기닌인 것인, 방법.
- 제130항에 있어서, 약 30 mM 내지 약 80 mM의 아미노산 응집 억제제를 항체 또는 항원-결합 부분과 조합하는 것을 포함하는, 방법.
- 제129항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 180 mM의 아미노산 응집 억제제를 항체 또는 항원-결합 부분과 조합하는 것을 포함하며, 이때, 아미노산 응집 억제제는 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌인 것인, 방법.
- 제132항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 100 mM의 아미노산 응집 억제제, 선택적으로, 약 20 mM 내지 약 50 mM의 아미노산 응집 억제제를 항체 또는 항원-결합 부분과 조합하는 것을 포함하는, 방법.
- 제129항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 300 mM의 아미노산 응집 억제제를 항체 또는 항원-결합 부분과 조합하는 것을 포함하며, 이때, 아미노산 응집 억제제는 소수성 아미노산, 선택적으로, L-발린, L-이소류신, 또는 L-류신인 것인, 방법.
- 제134항에 있어서, 약 5 mM 내지 약 200 mM의 아미노산 응집 억제제, 선택적으로, 약 20 mM 내지 약 50 mM의 아미노산 응집 억제제를 항체 또는 항원-결합 부분과 조합하는 것을 포함하는, 방법.
- 제88항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 부분을 다음과 조합하는 것을 포함하는 방법:
a. 약 30 mM 내지 약 80 mM의 L-아르기닌 염산염;
b. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-페닐알라닌;
c. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-트립토판;
d. 약 30 mM 내지 약 80 mM의 L-리신 염산염;
e. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-류신;
f. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-이소류신;
g. 약 20 mM 내지 약 50 mM의 L-발린; 또는
h. 이의 임의의 조합. - 제88항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 부분을 오로지 하나의 아미노산 응집 억제제와 조합하는 것을 포함하는 방법.
- 제88항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 방향족 아미노산, 선택적으로, L-페닐알라닌일 때, 항체 및 아미노산 응집 억제제를 약 10 내지 200의 항체에 대한 아미노산 응집 억제제의 몰 비로 포함하는 것인, 방법.
- 제138항에 있어서, 몰 비는 약 20 내지 약 90인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산, 선택적으로, L-아르기닌일 때, 항체 및 아미노산 응집 억제제를 약 20 내지 300의 항-RANKL 항체에 대한 아미노산 응집 억제제의 몰 비로 포함하는 것인, 방법.
- 제140항에 있어서, 몰 비는 약 45 내지 180인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 부분은 소르비톨, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 글리세롤, 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 긴장성 조절제와 조합되는 것인, 방법.
- 제142항에 있어서, 긴장성 조절제는 소르비톨을 포함하는 것인, 방법.
- 제142항 또는 제143항에 있어서, 약 1.0 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)%의 긴장성 조절제를 포함하는 것인, 방법.
- 제144항에 있어서, 약 2.0 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)%의 소르비톨, 또는 약 3.5 (w/w)% 내지 약 5.0 (w/w)%의 소르비톨, 또는 약 4.0% (w/w) 내지 약 5.0 (w/w)%의 소르비톨을 포함하는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 소르비톨이 없고, 선택적으로, 임의의 긴장성 조절제가 없는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 또는 1종 이상의 알킬아릴 폴리에테르, 예컨대 옥시에틸화 알킬 페놀(예컨대 트리톤 X-100), 또는 1종 이상의 폴록사머(예컨대 플루로닉스(Pluronics®), 예컨대 플루로닉(Pluronic®) F68), 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제147항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 것인, 방법.
- 제148항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20인 것인, 방법.
- 제147항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.004 (w/v)% 이상의 계면활성제를 포함하고, 선택적으로, 0.15 (w/v)% 미만의 계면활성제를 포함하는 것인, 방법.
- 제150항에 있어서, 약 0.005 (w/v)% 내지 약 0.015 (w/v)%의 계면활성제를 포함하는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 부분을 완충제와 조합하는 것을 포함하고, 이때, 완충제는 25℃에서 약 pH 4.0 내지 약 pH 5.5의 범위에 집중되는 것인, 방법.
- 제152항에 있어서, 완충제는 25℃에서 pH 5.0 내지 5.2의 하나의 pH 단위 내에서 pKa를 나타내는 것인, 방법.
- 제152항 또는 제153항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 5 mM 내지 약 60 mM의 완충제를 포함하는 것인, 방법.
- 제154항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 5 mM 내지 약 50 mM의 완충제를 포함하는 것인, 방법.
- 제155항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 9 mM 내지 약 45 mM의 완충제를 포함하는 것인, 방법.
- 제152항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 아세테이트 또는 글루타메이트인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 5.0 내지 5.19 범위의 pH를 나타내는 것인, 방법.
- 제158항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 5.0 내지 약 5.15 범위의 pH를 나타내는 것인, 방법.
- 제159항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 5.0 내지 약 5.1 범위의 pH를 나타내는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 5.0 내지 약 5.4, 또는 약 5.0 내지 약 5.2, 또는 약 5.0 내지 5.2 미만, 또는 약 5.0 내지 5.19, 또는 약 5.0 내지 약 5.15, 또는 약 5.0 내지 약 5.1의 범위의 pH를 나타내는 것인, 방법.
- 제161항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 5.1의 pH를 나타내는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 5℃에서 약 6 cP 이하의 점도를 나타내며, 선택적으로, 이때, 점도는 약 4.5 cP 내지 약 5.5 cP인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 25℃에서 약 13 cP 미만인 점도를 나타내는 것인, 방법.
- 제164항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 2.0 cP 내지 약 10 cP, 선택적으로, 약 2.5 cP 내지 약 4 cP 범위의 점도를 나타내는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 500 μS/cm 내지 약 5500 μS/cm 범위의 전도성을 가지며, 선택적으로, 제형이 양으로 하전된 곁사슬을 포함하는 아미노산을 포함할 때, 전도성은 약 2500 μS/cm 내지 약 5500 μS/cm의 범위이고, 또는 제형이 방향족 아미노산을 포함하거나 아미노산 응집 억제제가 결여된 경우, 전도성은 약 500 μS/cm 내지 약 2000 μS/cm 범위인 것인, 방법.
- 제88항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 200 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg, 또는 약 225 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg 내지 약 350 mOsm/kg 범위의 삼투압을 나타내는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 적어도 12개월, 24개월, 또는 36개월 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 갖는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 약 1개월 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 갖는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 적어도 12개월, 24개월, 또는 36개월 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 제1 저장 및 약 1개월 동안 약 20℃ 내지 약 30℃에서 제2 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 갖는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 제약 제형은 37℃에서 약 1개월 동안 또는 30℃에서 3개월 동안 저장 후 SE-UHPLC에 의해 측정한 바에 따르면 2% 미만의 고분자량 종(HMWS) 및/또는 98% 초과의 항체 주요 피크를 갖는 것인, 방법.
- 제88항 내지 제171항 중 어느 한 항에 따라 제조된 안정적인, 수성 제약 제형.
- 대상체의 치료적 처치를 위한 제1항 내지 제85항 및 제172항 중 어느 한 항의 수성 제약 제형의 용도.
- 제173항에 있어서, 치료적 처치는 대상체의 골격 관련 사례(SRE)의 치료 또는 예방, 골의 거대세포 종양의 치료 또는 예방, 악성 종양의 고칼슘혈증의 치료 또는 예방, 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골 질량의 증가를 포함하는 것인, 용도.
- 제174항에 있어서, 치료적 처치는 (a) 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 대상체에서 SRE의 치료 또는 예방, (b) 절제 불가능하거나 외과적 절제가 심각한 병적 상태를 초래할 가능성이 높은 경우의 골의 거대세포 종양을 앓는 성인 또는 골격이 충분히 발달한 청소년인 대상체에서 SRE의 치료 또는 예방, (c) 대상체에서 비스폰스포네이트(bisphonsphonate) 요법에 불응성인 악성 종양의 고칼슘혈증의 치료, (d) 다발 골수종 대상체 또는 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 대상체에서 SRE의 치료 또는 예방, (e) 골절 위험이 높은 폐경기 여성의 골다공증의 치료, (f) 유방암을 위하여 보조적인 아로마타제 억제제 요법을 받는 골절 위험이 높은 여성에서 골 질량 증가를 위한 치료, (g) 비전이성 전립선암을 위하여 안드로겐 박탈 요법을 받는 골절 위험이 높은 남성에서 골 질량 증가를 위한 치료, (h) 골절 위험이 높은 골다공증 남성에서 골 질량 증가를 위한 치료, (i) 칼슘 또는 비타민 D를 이용한 요법을 포함하는 것인, 용도.
- 제1항 내지 제85항 및 제172항 중 어느 한 항에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골격 관련 사례(SRE)의 예방 방법.
- 제176항에 있어서, SRE는 병적 골절, 골에 대한 방사선요법, 골 수술, 및 척수 압박으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제176항 또는 제177항에 있어서, 환자는 고형 종양으로부터의 골 전이를 앓는 환자인, 방법.
- 제178항에 있어서, 고형 종양은 유방암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 및 신장세포 암종으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제178항 또는 제179항에 있어서, 환자는 다발 골수종을 앓는 환자인, 방법.
- 제176항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 골 교체 마커인, 크레아티닌에 대해 보정된 소변 N 말단 텔로펩티드(uNTx/Cr)를, 선택적으로 적어도 80%, 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제85항 및 제172항 중 어느 한 항에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골의 거대세포 종양의 치료 방법.
- 제182항에 있어서, 환자는 재발성이거나, 절제 불가능하거나 외과적 절제가 심각한 병적 상태를 초래할 가능성이 높은, 골의 거대세포 종양을 앓는 환자인, 방법.
- 제1항 내지 제85항 및 제172항 중 어느 한 항에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 악성 종양의 고칼슘혈증 치료 방법.
- 제184항에 있어서, 악성 종양은 비스포스포네이트 치료법에 불응성인 것인, 방법.
- 제184항 또는 제185항에 있어서, 환자의 혈청 칼슘을 약 11.5 mg/dL 이하 수준으로 감소 또는 유지시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제184항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 약 120 mg/mL 농도의 인간 항-RANKL 항체를 포함하는 것인, 방법.
- 제176항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 4주마다 1회의 일정으로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제176항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법의 첫 달의 제8일 및 제15일에 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제85항 및 제172항 중 어느 한 항에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골다공증의 치료 방법.
- 제190항에 있어서, 환자는 골절 위험이 높은 폐경기 여성인, 방법.
- 제191항에 있어서, 환자는 골절 위험이 높은 남성인, 방법.
- 제1항 내지 제85항 및 제172항 중 어느 한 항에 따른 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 골 질량을 증가시키는 방법.
- 제193항에 있어서, 환자는 골다공증을 앓는 환자로서, 선택적으로, 이때, 환자는 골절 위험이 높은 골다공증을 앓는 남성인, 방법.
- 제194항에 있어서, 환자는 유방암을 위하여 보조적인 아로마타제 억제제 요법을 받는 골절 위험이 높은 여성인, 방법.
- 제194항에 있어서, 환자는 비전이성 전립선암을 위하여 안드로겐 박탈 요법을 받는 골절 위험이 높은 남성인, 방법.
- 제193항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 새로운 척추 골절 및/또는 비척추 골절의 발병률을 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제193항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 골 흡수를 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제193항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 요추, 전고관절, 및 대퇴 경부로부터 선택된 적어도 한 영역에서 환자의 골 밀도를 증가시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제193항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 피질 골 및/또는 소주 골에서 골 질량을 증가시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제193항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 골 흡수 마커인 혈청 1형 C-텔로펩티드(CTX)를 감소시키기에 효과적인 제형의 양을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제193항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 6개월마다 1회의 일정으로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제193항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 1 mL 이하의 부피로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제176항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 피하로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제204항에 있어서, 상완, 허벅지, 또는 복부에 피하로 제형을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제176항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 칼슘 및 비타민 D 중 하나 또는 둘 다를 투여 받는 것인, 방법.
- 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 70 mg/mL 초과의 농도로 포함하는 수성 제약 제형의 안정성 개선 방법으로,
약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH의 상기 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 상기 수성 제약 제형을 제조하는 것을 포함하며,
상기 수성 제약 제형은, 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH에 있지 않은 동일한 수성 제약 제형과 비교하여, 약 5.0 내지 5.2 미만 범위의 pH에서 개선된 안정성을 증명하는 것인, 방법. - 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 수성 제약 제형의 안정성 개선 방법으로,
아미노산 응집 억제제와 혼합하여 상기 인간 항-인간 핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성인자(항-RANKL) 단일클론 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 상기 수성 제약 제형을 제조하는 것을 포함하며,
상기 수성 제약 제형은, 아미노산 응집 억제제가 없는 동일한 수성 제약 제형과 비교하여, 아미노산 응집 억제제가 있는 경우가 개선된 안정성을 증명하는 것인, 방법.
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