JP2018188430A - ヒト抗rankl抗体の製剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
2017年4月28日に出願された米国仮特許出願第62/492,056号の35 U.S.C.§119(e)による利益が、ここに主張され、その開示は参照により本明細書に援用される。
本明細書と同時に提出された、コンピュータ読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸配列リストは、参照によりその全体が本明細書に取り込まれており、以下と特定される:2018年4月20日に作成された、49キロバイトのASCII(テキスト)ファイル「51689A_Seqlisting.txt」。
開示の分野
本発明は、デノスマブ及びそのバイオシミラーの高濃度水性製剤などのヒト抗RANKLモノクローナル抗体に関する。
デノスマブは、60mg/mL及び70mg/mLの濃度にて溶液形態で市販されている。
1.70mg/mLを超える濃度及び約5.0から5.2未満の範囲のpHを有する核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む水性医薬製剤。
核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の前記ヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む前記水性医薬製剤を約5.0から5.2未満の範囲のpHで調製することを含み、
前記水性医薬製剤が、約5.0から5.2未満の範囲のpHにない同等の水性医薬製剤と比較して、約5.0から5.2未満の範囲のpHで改善された安定性を示す、前記方法。
アミノ酸凝集阻害剤と混合した、核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む前記水性医薬製剤を調製することを含み、
前記水性医薬製剤は、前記アミノ酸凝集阻害剤を含まない同等の水性医薬製剤と比較して、前記アミノ酸凝集阻害剤による改善された安定性を示す、前記方法。
12の製剤の初期評価を、高濃度液体デノスマブ製剤(120mg/mL)中のHMWSの量(%)及びその経時的形成を最小化する効果について行った。製剤の代替物には、緩衝液の種類、安定剤及び溶液のpHの変更が含まれた。試験した製剤、A〜Lを以下の表1に記載する。引用された全ての緩衝液値は、抗体が透析ろ過される緩衝液濃度に関するものである。各添加剤及び界面活性剤を、表に示すレベルまで緩衝液交換後の溶液に添加した。本製剤中の酢酸塩濃度は測定されなかったが、10mMの酢酸塩に対して透析ろ過されたソルビトールを有する120mg/mLデノスマブ製剤は、25mM〜35mMの酢酸塩の近似最終酢酸塩値を有していた。
10mMの酢酸塩、75mMのL−アルギニン、2.4%(w/v)のソルビトール、0.01%(w/v)のポリソルベート20の添加剤の製剤、及び10mMの酢酸塩、5%(w/v)のソルビトール、0.01%(w/v)のポリソルベート20の添加剤の製剤で、それぞれは高濃度(120mg/mL)のデノスマブを有する製剤を、37℃において温度にて最大1ヶ月で評価し、HMWS形成の速度及び程度に対するpH及びアミノ酸凝集阻害剤の効果を明らかにした。試験された製剤は、以下の表2に記載されている。引用された全ての緩衝液及び添加剤の値は、抗体が透析ろ過される緩衝液及び添加剤の濃度に関するものである。
この実施例は、高濃度デノスマブ製剤についてのpHの効果を実証する。
この実施例は、種々のデノスマブ濃度を含む異なるデノスマブ製剤についてのpHとHMWS形成との間の関係を実証する。
アルギニン、NAR、及びアルギニン−アルギニン(Arg−Arg)及びアルギニン−フェニルアラニン(Arg−Phe)からなる2種のジペプチドの種々の濃度の製剤を、デノスマブ濃度が120mg/mLの溶液に対する安定化効果について評価した。
この実施例は、異なる濃度のアルギニンとフェニルアラニン、ならびにアルギニンとフェニルアラニンの比較混合物の関数としてのデノスマブの凝集阻害及び安定性を実証する。
この実施例は、フェニルアラニンの異なる濃度の関数としてのデノスマブの凝集阻害及び安定性を実証する。
この実施例は、種々のアミノ酸凝集阻害剤の評価を実証する。
I.芳香族アミノ酸:
(a)38mMのフェニルアラニン(製剤27)、
(b)38mMのトリプトファン(製剤28)、
II.極性/電荷を有するアミノ酸:
(a)75mMのアルギニンHCl(製剤29)、
(b)75mMのリシン(製剤30)、
(c)75mMのヒスチジン(製剤31)、
III.疎水性アミノ酸:
(a)38mMのロイシン(製剤32)、
(b)38mMのイソロイシン(製剤33)、
(c)38mMのバリン(製剤34)。
この実施例は、デノスマブの安定化におけるアルギニン及びフェニルアラニンの可能性のある作用メカニズムを実証する。重水素交換質量分析法(HDX−MS)は、タンパク質−タンパク質/リガンド/添加剤の相互作用を特徴付けるための感度が高く堅固な技術である。この方法は、添加剤との相互作用による骨格アミド水素結合の変化を検出する。
この実施例は、フェニルアラニン安定化デノスマブの作用の可能性のあるメカニズムを実証する。
(アイソタイプIgG1、IgG2、及びIgG4の)抗RANKL抗体の複数の構築物の安定性評価を行った。上記のように、アルギニンHCl及びフェニルアラニンの両方は、デノスマブ(IgG2免疫グロブリンである)の酢酸塩/ソルビトール対照製剤と比較して、HMWSの開始及びHWMSの経時的レベルを最小にする。この評価は、異なる抗RANKL抗体構築物を含有する製剤中のHMWSを低下させるArg−HCl及びPheの可能性を比較するために行った。この研究で試験したIgG1及びIgG4構築物は、デノスマブと比較して同じ相補性決定領域(CDR)を含有していたが、異なる定常ドメイン足場も含んでいた。この研究において試験された異なるIgG2構築物は、デノスマブとは異なるCDRを有していたが、同じ定常ドメイン足場を含んでいた。
以下に記載のように、表16に関連して製剤化されたデノスマブ(製剤51〜55)の安定性をモニターするために研究が行われる。透析ろ過緩衝液は、酢酸塩濃度及び開始pHが異なり、120mg/mlのデノスマブ濃度でpH5.1を有する最終製剤を産生する。さらに、ソルビトールレベルは、最終生成物の等張性を維持するように調節される(約300mOsm/Kg)。70mg/mLのデノスマブを、7倍を超えた透析体積で各緩衝液に対して透析ろ過し、次いで、限外ろ過して約180gm/mLとし、透析ろ過緩衝液及びポリソルベートで希釈して、120mg/mLのデノスマブ濃度及び0.01%のポリソルベート20とする。安定性が、37℃で保存後、SE−UHPLCを用いて評価され、これらの製剤におけるデノスマブ安定性は非常に類似していることを示す。初期HMW種は、最初のアセテート濃度が増加するにつれてわずかに減少する。対照的に、凝集速度は、酢酸塩のレベルが低い製剤でわずかに改善する。
以下の実施例は、3つの異なるpH値:4.5、4.8及び5(または5.2)におけるデノスマブの化学的変性安定性に対するアルギニンの影響に関する研究の結果を報告する。
以下の実施例は、シリンジ中の高濃度デノスマブ製剤の経時安定性に対するアルギニン及びフェニルアラニンの効果に関する研究の結果を提供する。
Claims (208)
- (i)核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤、及び(ii)アミノ酸凝集阻害剤を含む水性医薬製剤。
- (i)核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を、70mg/mLを超える濃度で含む水性医薬製剤であって、約5.0から5.2未満の範囲のpHを有する前記水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1または2に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、配列番号6に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項3に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項4に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、(i)配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、(ii)配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列を含む重鎖可変ドメイン、(iii)配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列を含む重鎖可変ドメイン、または(iv)これらの任意の組み合わせを含む、請求項3〜5のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、(A)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1を含む軽鎖可変ドメイン、配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む軽鎖可変ドメイン、及び(B)配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1を含む重鎖可変ドメイン、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を含む重鎖可変ドメイン、を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、
(A)
i.配列番号1と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ii.配列番号19を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号19からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
からなる群より選択される軽鎖可変ドメイン、または
(B)
i.配列番号2と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
ii.配列番号20を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号20からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン、または
(C)(A)の軽鎖可変ドメイン及び(B)の重鎖可変ドメイン、
を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。 - 前記抗RANKL抗体が、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗原結合部分が、Fab、Fab’、F(ab’)2、または一本鎖Fvである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体が、カッパ軽鎖を任意に含む、IgG1、IgG2またはIgG4抗体である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体が、配列番号15の配列を含む、請求項11に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体が、配列番号16、配列番号17、または配列番号18の配列を含む、請求項12に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、
(A)
i.配列番号3または配列番号13と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、
ii.配列番号21または23と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号21または23からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖、
からなる群から選択される軽鎖、または
(B)
i.配列番号4または配列番号14と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、
ii.配列番号22または24と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号22または24からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖、
からなる群から選択される重鎖、または
(C)(A)の軽鎖可変ドメイン及び(B)の重鎖可変ドメイン、
を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。 - 前記抗体またはその抗原結合部分の濃度が、70mg/mLより大きく、任意に約70mg/mL〜約300mg/mLの範囲である、請求項1及び3〜14のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗体またはその抗原結合部分の濃度が、70mg/mLより大きく約300mg/mLまでの範囲であり、任意に70mg/mLより大きく約200mg/mLまでの範囲である、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗体またはその抗原結合部分の濃度が、約100〜約140mg/mLの範囲である、請求項15または16に記載の水性医薬製剤。
- 前記抗体またはその抗原結合部分の濃度が約120mg/mL±12mg/mLである、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- さらにアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項2〜18のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が、電荷を有する側鎖を含むアミノ酸、芳香族アミノ酸、または疎水性アミノ酸を含む、請求項1及び3〜19のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記電荷を有する側鎖を含むアミノ酸が、正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸である、請求項20に記載の水性医薬製剤。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸が、式Iまたは式IIの側鎖構造を含み、
請求項21に記載の水性医薬製剤。 - nが2〜4の範囲である、請求項22に記載の水性医薬製剤。
- R1がNHまたはNH2である、請求項23に記載の水性医薬製剤。
- R2がNH2またはNH3 +である、請求項24に記載の水性医薬製剤。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸がアルギニンである、請求項25に記載の水性医薬製剤。
- mが3〜5の範囲にある、請求項22に記載の水性医薬製剤。
- R3及びR4及びR5のそれぞれが任意に存在し、存在する場合、R5はHである、請求項27に記載の水性医薬製剤。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸がリシンである、請求項28に記載の水性医薬製剤。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸が、塩として前記製剤中に存在する、請求項21〜29のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記塩が塩酸(HCl)塩である、請求項30に記載の水性医薬製剤。
- L−アルギニンHClまたはL−リシンHClを含む、請求項31に記載の水性医薬製剤。
- 前記芳香族アミノ酸が、フェニルまたはインドールを含む、請求項20に記載の水性医薬製剤。
- 前記芳香族アミノ酸が、アルファ炭素とフェニルまたはインドールとの間にC1〜C6アルキル鎖を含む、請求項33に記載の水性医薬製剤。
- 前記アルキル鎖がC1〜C3アルキル鎖である、請求項34に記載の水性医薬製剤。
- 前記芳香族アミノ酸がL−フェニルアラニンである、請求項35に記載の水性医薬製剤。
- 前記芳香族アミノ酸がL−トリプトファンである、請求項35に記載の水性医薬製剤。
- 前記疎水性アミノ酸が、Kyte及びDoolittle疎水性スケールで約2.5を超えるスコアを有する、請求項20に記載の水性医薬製剤。
- 前記疎水性アミノ酸が、分枝鎖または直鎖のC2〜C12アルキル、またはC4〜C8シクロアルキル、窒素ヘテロ原子を含むC4〜C8複素環であって、任意に、イミダゾール、ピロール、またはインドールである、前記複素環を含む側鎖を含む、請求項20または38に記載の水性医薬製剤。
- 前記疎水性アミノ酸がC3〜C8アルキルを含む、請求項39に記載の水性医薬製剤。
- 前記疎水性アミノ酸が、分岐C3アルキルまたは分岐C4アルキルを含む、請求項40に記載の水性医薬製剤。
- 前記疎水性アミノ酸が、L−バリン、L−ロイシン、またはL−イソロイシンである、請求項41に記載の水性医薬製剤。
- 約5mM〜約300mMのアミノ酸凝集阻害剤を含み、任意に約25mM〜約90mMのアミノ酸凝集阻害剤を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が、正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸、任意にL−アルギニンである場合、約5mM〜約150mMのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項43に記載の水性医薬製剤。
- 約30mM〜約80mMのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項44に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が、芳香族アミノ酸、任意にL−フェニルアラニンである場合、約5mM〜約180mMのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項43に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が芳香族アミノ酸、任意にL−フェニルアラニンである場合、約5mM〜約100mMのアミノ酸凝集阻害剤、任意に約20mM〜約50mMのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項46に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が、疎水性アミノ酸、任意にL−バリン、L−イソロイシンまたはL−ロイシンである場合、約5mM〜約300mMのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項43に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が、疎水性アミノ酸、任意にL−バリン、L−イソロイシン、またはL−ロイシンである場合、約5mM〜約200mMのアミノ酸凝集阻害剤、任意に約20mM〜約50mMのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項48に記載の水性医薬製剤。
- a.約30mM〜約80mMのL−アルギニン塩酸塩、
b.約20mM〜約50mMのL−フェニルアラニン、
c.約20mM〜約50mMのL−トリプトファン、
d.約30mM〜約80mMのL−リシン塩酸塩、
e.約20mM〜約50mMのL−ロイシン、
f.約20mM〜約50mMのL−イソロイシン、
g.約20mM〜約50mMのL−バリン、または
h.これらの任意の組み合わせ
を含む請求項43〜49のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。 - ただ1つのアミノ酸凝集阻害剤を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が芳香族アミノ酸、任意にL−フェニルアラニンである場合に、前記アミノ酸凝集阻害剤の前記抗RANKL抗体に対するモル比が約10〜200である、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記モル比が約20〜約90である、請求項52に記載の水性医薬製剤。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が、正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸、任意にL−アルギニンである場合に、前記アミノ酸凝集阻害剤の前記抗RANKL抗体に対するモル比は、約20〜300である、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記モル比が約45〜180である、請求項54に記載の水性医薬製剤。
- さらに、張性調節剤、任意にソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される張性調節剤を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記張性調節剤がソルビトールを含む、請求項56に記載の水性医薬製剤。
- 約1.0(w/w)%〜約5.0(w/w)%の張性調節剤を含む、請求項56または57に記載の水性医薬製剤。
- 約2.0(w/w)%〜約5.0(w/w)%のソルビトール、または約3.5(w/w)%〜約5.0(w/w)%のソルビトールを含む、または約4.0%(w/w)〜約5.0(w/w)%のソルビトールを含む、請求項58に記載の水性医薬製剤。
- ソルビトールを含まず、任意にいかなる張性調節剤も含まない、請求項1〜59のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- さらに界面活性剤を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80)、または1つ以上のアルキルアリールポリエーテル、例えば、オキシエチル化アルキルフェノール(例えば、Triton(登録商標)X−100)、または1つ以上のポロキサマー(例えば、Pluronics(登録商標)、例えばPluronic(登録商標)F68)、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項61に記載の水性医薬製剤。
- 前記界面活性剤がポリソルベート20である、請求項62に記載の水性医薬製剤。
- 少なくとも約0.004(w/v)%の界面活性剤を含み、そして任意に0.15(w/v)%未満の界面活性剤を含む、請求項61〜63のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約0.005(w/v)%〜約0.015(w/v)%の界面活性剤を含む、請求項64に記載の水性医薬製剤。
- さらに緩衝剤を含み、所望により、前記緩衝液は25℃で約pH4.0〜約pH5.5の範囲を中心とする、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 前記緩衝剤が、25℃で、pH5.0〜5.2の1pH単位内にpKaを有する、請求項66に記載の水性医薬製剤。
- 約5mM〜約60mMの緩衝剤を含む、請求項66または67に記載の水性医薬製剤。
- 約5mM〜約50mMの緩衝剤を含む、請求項68に記載の水性医薬製剤。
- 約9mM〜約45mMの緩衝剤を含む、請求項69に記載の水性医薬製剤。
- 前記緩衝剤が酢酸塩またはグルタミン酸塩である、請求項66〜70のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約5.0〜5.19の範囲のpHを有する、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約5.0〜約5.15の範囲のpHを有する、請求項72に記載の水性医薬製剤。
- 約5.0〜約5.1の範囲のpHを有する、請求項73に記載の水性医薬製剤。
- 約5.0〜約5.4、または約5.0〜約5.2、または約5.0〜5.2未満、または約5.0〜5.19、または約5.0〜約5.15、または約5.0〜約5.1の範囲のpHを有する、請求項1及び3〜74のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約5.1のpHを有する、請求項75に記載の水性医薬製剤。
- 5℃で約6cP以下の粘度を有し、任意に前記粘度が約4.5cP〜約5.5cPである、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 25℃で約13cP未満の粘度を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約2.0cP〜約10cP、任意に約2.5cP〜約4cPの範囲の粘度を有する、請求項78に記載の水性医薬製剤。
- 約500μS/cm〜約5500μS/cmの範囲の導電率を有し、任意に、前記製剤が正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸を含む場合、前記誘電率は約2500μS/cm〜約2500μS/cmの範囲であり、または、前記製剤が芳香族アミノ酸を含むか、またはアミノ酸凝集阻害剤を欠いている場合、前記誘電率は約500μS/cm〜約2000μS/cmの範囲である、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約200mOsm/kg〜約500mOsm/kg、または約225mOsm/kg〜約400mOsm/kg、または約250mOsm/kg〜約350mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を有する、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約2℃〜約8℃で、少なくとも12ヶ月間、24ヶ月間、または36ヶ月間保存した後、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%超の抗体主ピークを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約20℃〜約30℃で、約1ヶ月間保存した後、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%超の抗体主ピークを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 約2℃〜約8℃で、少なくとも12ヶ月間、24ヶ月間、または36ヶ月間の第1の保存及び、約20℃〜約30℃で約1ヶ月間の第2の保存の後、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%超の抗体主ピークを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 37℃で約1ヶ月、または30℃で3ヶ月保存した後、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%超の抗体主ピークを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 請求項1〜85のいずれか1項に記載の水性医薬製剤を含有する容器、任意に、バイアル、プレフィルドシリンジ(PFS)、またはガラス容器。
- 約1mL以下の前記製剤、任意に約0.5mLの前記製剤を含有する、請求項86に記載の容器。
- 核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む安定な水性医薬製剤を作製する方法であって、前記抗RANKLモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を70mg/mLを超える濃度で、アミノ酸凝集阻害剤、緩衝剤、界面活性剤及び任意に張性調節剤と混合することを含む前記方法。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項88に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、配列番号6に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、配列番号10に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項90に記載の方法。
- 抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、(i)配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、(ii)配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列を含む重鎖可変ドメイン、(iii)配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列を含む重鎖可変ドメイン、または(iv)これらの組み合わせを含む、請求項89〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、(A)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1を含む軽鎖可変ドメイン、配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む軽鎖可変ドメインを含む軽鎖可変ドメイン、及び(B)配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1を含む重鎖可変ドメイン、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を含む重鎖可変ドメイン、を含む、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、
(A)
i.配列番号1と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ii.配列番号19を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号19を含むポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
からなる群より選択される軽鎖可変ドメイン、または
(B)
i.配列番号2と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
ii.配列番号20を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号20からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン、または
(C)(A)の軽鎖可変ドメイン及び(B)の重鎖可変ドメイン、
を含む、請求項88〜93のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗RANKL抗体が、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項88〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原結合部分が、Fab、Fab’、F(ab’)2、または一本鎖Fvである、請求項88〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体がIgG1、IgG2、またはIgG4抗体であり、任意に前記抗体がカッパ軽鎖を含む、請求項88〜96のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体が、配列番号15の配列を含む、請求項97に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体が、配列番号16、配列番号17、または配列番号18の配列を含む、請求項98に記載の方法。
- 前記抗RANKL抗体またはその抗原結合部分が、
(A)
i.配列番号3または配列番号13と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、
ii.配列番号21または23と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号21または23からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖、
からなる群から選択される軽鎖、または
(B)
i.配列番号4または配列番号14と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、
ii.配列番号22または24と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖、
iii.ストリンジェントな条件下で配列番号22または24からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖、
からなる群から選択される重鎖、または
(C)(A)の軽鎖可変ドメイン及び(B)の重鎖可変ドメイン、
を含む、請求項88〜99のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。 - 約10mg/mL〜約300mg/mLの抗体またはその抗原結合部分を、前記アミノ酸凝集阻害剤、緩衝剤、界面活性剤、及び任意に前記張性調節剤と混合することを含む、請求項88〜100のいずれか1項に記載の方法。
- 前記安定な水性医薬製剤が、70mg/mLより大きく約200mg/mLまでの抗体またはその抗原結合部分を含む、請求項88〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記安定な水性医薬製剤が、約100〜約140mg/mLの抗体またはその抗原結合部分を含む、請求項101または102に記載の方法。
- 前記安定な水性医薬製剤が、約120mg/mL±12mg/mLの抗体または抗原結合部分を含む、請求項88〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記安定な水性医薬製剤が、約120mg/mL±5mg/mLの抗体または抗原結合部分を含む、請求項104に記載の方法。
- 前記アミノ酸凝集阻害剤が、電荷を有する側鎖を含むアミノ酸、芳香族アミノ酸、または疎水性アミノ酸を含む、請求項88〜105のいずれか1項に記載の方法。
- 前記電荷を有する側鎖を含むアミノ酸が、正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸である、請求項106に記載の方法。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸が、式Iまたは式IIの側鎖構造を含み、
請求項107に記載の方法。 - nが2〜4の範囲である、請求項108に記載の方法。
- R1がNHまたはNH2である、請求項109に記載の方法。
- R2がNH2またはNH3 +である、請求項110に記載の方法。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸がアルギニンである、請求項111に記載の方法。
- mが3〜5の範囲にある、請求項108に記載の方法。
- R3及びR4及びR5のそれぞれが任意に存在し、存在する場合、R5はHである、請求項113に記載の方法。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸がリシンである、請求項114に記載の方法。
- 前記正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸が、塩として前記製剤中に存在する、請求項107〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩が塩酸(HCl)塩である、請求項116に記載の方法。
- L−アルギニンHClまたはL−リシンHClを含む、請求項117に記載の方法。
- 前記芳香族アミノ酸が、フェニルまたはインドールを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記芳香族アミノ酸が、アルファ炭素とフェニルまたはインドールとの間にC1〜C6アルキル鎖を含む、請求項119に記載の方法。
- 前記アルキル鎖がC1〜C3アルキル鎖である、請求項120に記載の方法。
- 前記芳香族アミノ酸がL−フェニルアラニンである、請求項121に記載の方法。
- 前記芳香族アミノ酸がL−トリプトファンである、請求項121に記載の方法。
- 前記疎水性アミノ酸が、Kyte及びDoolittle疎水性スケールで約2.5を超えるスコアを有する、請求項106に記載の方法。
- 前記疎水性アミノ酸が、分枝鎖または直鎖のC2〜C12アルキル、またはC4〜C8シクロアルキル、窒素ヘテロ原子を含むC4〜C8複素環であって、任意に、イミダゾール、ピロール、またはインドールである、前記複素環を含む側鎖を含む、請求項106または124に記載の方法。
- 前記疎水性アミノ酸がC3〜C8アルキルを含む、請求項125に記載の方法。
- 前記疎水性アミノ酸が、分岐C3アルキルまたは分岐C4アルキルを含む、請求項126に記載の方法。
- 前記疎水性アミノ酸が、L−バリン、L−ロイシン、またはL−イソロイシンである、請求項127に記載の方法。
- 約5mM〜約300mMのアミノ酸凝集阻害剤、任意に約15mM〜約200mMまたは約25mM〜約90mMのアミノ酸凝集阻害剤を、前記抗体または抗原結合部分と混合することを含む、請求項88〜128のいずれか1項に記載の方法。
- 約5mM〜約150mMのアミノ酸凝集阻害剤を、前記抗体または抗原結合部分と混合することを含み、前記アミノ酸凝集阻害剤が、正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸、任意にL−アルギニンである、請求項129に記載の方法。
- 約30mM〜約80mMのアミノ酸凝集阻害剤を、前記抗体または抗原結合部分と混合することを含む請求項130に記載の方法。
- 約5mM〜約180mMのアミノ酸凝集阻害剤を、前記抗体または抗原結合部分と混合し、前記アミノ酸凝集阻害剤が、芳香族アミノ酸、任意にL−フェニルアラニンである、請求項129に記載の方法。
- 約5mM〜約100mMのアミノ酸凝集阻害剤、任意に約20mM〜約50mMのアミノ酸凝集阻害剤を、前記抗体または抗原結合部分と混合することを含む、請求項132に記載の方法。
- 約5mM〜約300mMのアミノ酸凝集阻害剤を、前記抗体または抗原結合部分と混合することを含み、前記アミノ酸凝集阻害剤が、疎水性アミノ酸、任意にL−バリン、L−イソロイシンまたはL−ロイシンである、請求項129に記載の方法。
- 約5mM〜約200mMのアミノ酸凝集阻害剤、任意に約20mM〜約50mMのアミノ酸凝集阻害剤を、前記抗体または抗原結合部分と混合することを含む、請求項134に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合部分を、
a.約30mM〜約80mMのL−アルギニン塩酸塩、
b.約20mM〜約50mMのL−フェニルアラニン、
c.約20mM〜約50mMのL−トリプトファン、
d.約30mM〜約80mMのL−リシン塩酸塩、
e.約20mM〜約50mMのL−ロイシン、
f.約20mM〜約50mMのL−イソロイシン、
g.約20mM〜約50mMのL−バリン、または
h.これらの任意の組み合わせ
と混合することを含む、請求項88〜135のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗体または抗原結合部分を、ただ1つのアミノ酸凝集阻害剤と混合することを含む、請求項88〜136のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、前記アミノ酸凝集阻害剤が、芳香族アミノ酸、任意にL−フェニルアラニンである場合に、前記抗体とアミノ酸凝集阻害剤とを、約10〜200の前記アミノ酸凝集阻害剤の前記抗体に対するモル比で含む、請求項88〜137のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モル比が約20〜約90である、請求項138に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、前記アミノ酸凝集阻害剤が、正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸、任意にL−アルギニンである場合に、前記抗体とアミノ酸凝集阻害剤とを、約20〜300の前記アミノ酸凝集阻害剤の前記抗RANKL抗体に対するモル比で含む、請求項88〜139のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モル比が約45〜180である、請求項140に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合部分が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される張性調節剤と混合される、請求項88〜141のいずれか1項に記載の方法。
- 前記張性調節剤がソルビトールを含む、請求項142に記載の方法。
- 約1.0(w/w)%〜約5.0(w/w)%の張性調節剤を含む、請求項142または143に記載の方法。
- 約2.0(w/w)%〜約5.0(w/w)%のソルビトール、または約3.5(w/w)%〜約5.0(w/w)%のソルビトール、または約4.0(w/w)%〜約5.0(w/w)%のソルビトールを含む請求項144に記載の方法。
- ソルビトールを含まず、任意にいかなる張性調節剤も含まない、請求項88〜145のいずれか1項に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80)、または1つ以上のアルキルアリールポリエーテル、例えば、オキシエチル化アルキルフェノール(例えば、Triton(登録商標)X−100)、または1つ以上のポロキサマー(例えば、Pluronics(登録商標)、例えばPluronic(登録商標)F68)及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項88〜146のいずれか1項に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項147に記載の方法。
- 前記界面活性剤がポリソルベート20である、請求項148に記載の方法。
- 少なくとも約0.004(w/v)%の界面活性剤を含み、そして任意に0.15(w/v)%未満の界面活性剤を含む、請求項147〜149のいずれか1項に記載の方法。
- 約0.005(w/v)%〜約0.015(w/v)%の界面活性剤を含む、請求項150に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合部分を、25℃で約pH4.0〜約pH5.5の範囲を中心とする緩衝剤と混合することを含む、請求項88〜151のいずれか1項に記載の方法。
- 前記緩衝剤が、25℃でpH5.0〜5.2の1pH単位内にpKaを有する、請求項152に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が約5mM〜約60mMの緩衝剤を含む、請求項152または153に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が約5mM〜約50mMの緩衝剤を含む、請求項154に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約9mM〜約45mMの緩衝剤を含む、請求項155に記載の方法。
- 前記緩衝液が酢酸塩またはグルタミン酸塩である、請求項152〜156のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が約5.0〜5.19の範囲のpHを有する、請求項88〜157のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が約5.0〜約5.15の範囲のpHを有する、請求項158に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が約5.0〜約5.1の範囲のpHを有する、請求項159に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約5.0〜約5.4、または約5.0〜約5.2、または約5.0〜5.2未満、または約5.0〜5.19、または約5.0〜約5.15、または約5.0〜約5.1の範囲のpHを有する、請求項88〜160のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が約5.1のpHを有する、請求項161に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、5℃で約6cP以下の粘度を有し、任意に粘度が約4.5cP〜約5.5cPである、請求項88〜162のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、25℃で約13cP未満の粘度を有する、請求項88〜163のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約2.0cP〜約10cPの範囲、任意で約2.5cP〜約4cPの粘度を有する、請求項164に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約500μS/cm〜約5500μS/cmの範囲の導電率を有し、任意に、前記製剤が正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸を含む場合、前記導電率は約2500μS/cm〜約5500μS/cmの範囲であり、または、前記製剤が芳香族アミノ酸を含むか、またはアミノ酸凝集阻害剤を欠いている場合、前記誘電率は約500μS/cm〜約2000μS/cmの範囲である、請求項88〜165のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約200mOsm/kg〜約500mOsm/kg、または約225mOsm/kg〜約400mOsm/kgまたは約250mOsm/kg〜約350mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を有する、請求項88〜166のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約2℃〜約8℃で、少なくとも12ヶ月間、24ヶ月間、または36ヶ月間保存後、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%を超える抗体主ピークを有する、請求項88〜167のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約20℃〜約30℃で約1ヶ月間保存した後、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%を超える抗体主ピークを有する、請求項88〜168のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、約2℃〜約8℃で少なくとも12ヶ月間、24ヶ月間、または36ヶ月間の第1の保存、及び約20℃〜約30℃で約1ヶ月間の第2の保存の後、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%を超える抗体主ピークを有する、請求項88〜169のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水性医薬製剤が、37℃で約1ヶ月間、または30℃で3ヶ月間保存したのち、SE−UHPLCによって測定して、2%未満の高分子量種(HMWS)及び/または98%を超える抗体主ピークを有する、請求項88〜170のいずれか1項に記載の方法。
- 先行請求項のいずれか1項に従い製造された安定な水性医薬製剤。
- 対象の治療処置のための、請求項1〜85及び172のいずれか1項に記載の水性医薬製剤の使用。
- 前記治療処置が、対象における、骨関連事象(SRE)の治療または予防、骨の巨細胞腫の治療または予防、悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療または予防、骨粗鬆症の治療または予防、または骨量の増加を包含する、請求項173に記載の使用。
- 前記治療処置が、
(a)固形腫瘍からの骨転移を有する対象におけるSREの治療または予防、
(b)切除不能であるか、または外科的切除が重度の罹患率を生じる可能性がある、骨の巨細胞腫を有する成人または骨格の成熟した青年である対象におけるSREの治療または予防、
(c)対象におけるビスホスホネート治療に難治性である悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療、
(d)多発性骨髄腫、または固形腫瘍由来の骨転移を有する対象におけるSREの治療または予防、
(e)骨折の危険性が高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療、
(f)乳癌のアジュバントアロマターゼ阻害剤療法を受けている骨折の危険性が高い女性の骨量を増加させる治療、
(g)非転移性前立腺癌のアンドロゲン除去療法を受けている骨折のリスクが高い男性の骨量を増加させる治療、
(h)骨折の危険性が高い骨粗鬆症を有する男性の骨量を増加させるための治療、
(i)カルシウムまたはビタミンDによる療法、
を包含する請求項174に記載の使用。 - 骨関連事象(SRE)の予防を必要とする患者において骨関連事象(SRE)を予防する方法であって、有効量の、請求項1〜85及び172のいずれか1項に記載の製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記SREが、病理学的骨折、骨への放射線療法、骨への手術、及び脊髄圧迫からなる群から選択される、請求項176に記載の方法。
- 前記患者が固形腫瘍由来の骨転移を有する、請求項176または177に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、及び腎細胞癌腫から選択される、請求項178に記載の方法。
- 前記患者が多発性骨髄腫を有する、請求項178または179に記載の方法。
- クレアチニンについて補正した骨代謝マーカー尿N末端テロペプチド(uNTx/Cr)を低減するために、任意に少なくとも80%低減するのに有効な量の前記製剤を投与することを含む、請求項176〜180のいずれか1項に記載の方法。
- 骨の巨細胞腫の治療を必要とする患者における骨の巨細胞腫の治療方法であって、請求項1〜85及び172のいずれか1項に記載の製剤を有効量投与することを含む、前記方法。
- 前記患者が、再発性であるか、切除不能であるか、または外科的切除が重度の罹患率を生じやすい、骨の巨細胞腫を有する、請求項182に記載の方法。
- 悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療を必要とする患者において悪性腫瘍の高カルシウム血症を治療する方法であって、請求項1〜85及び172のいずれか1項に記載の製剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記悪性腫瘍が、ビスホスホネート治療に対して不応性である、請求項184に記載の方法。
- 前記患者の血清カルシウムを約11.5mg/dL以下のレベルに低下させるかまたは維持するために有効な量の前記製剤を投与することを含む、請求項184または185に記載の方法。
- 前記製剤が、約120mg/mLの濃度の前記ヒト抗RANKL抗体を含む、請求項184〜186のいずれかに記載の方法。
- 4週間に1回のスケジュールで前記製剤を投与することを含む、請求項176〜187のいずれか1項に記載の方法。
- 治療の最初の月の8日目及び15日目に前記製剤を投与することを含む、請求項176〜188のいずれか1項に記載の方法。
- 骨粗鬆症の治療を必要とする患者において骨粗鬆症を治療する方法であって、請求項1〜85及び172のいずれか1項に記載の製剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記患者が、骨折の危険性が高い閉経後女性である、請求項190に記載の方法。
- 前記患者が、骨折の危険性が高い男性である、請求項191に記載の方法。
- 骨量の増加を必要とする患者において骨量を増加させる方法であって、請求項1〜85及び172のいずれか1項に記載の製剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記患者が骨粗鬆症を有し、任意に前記患者が骨折の危険性が高い骨粗鬆症を有する男性である、請求項193に記載の方法。
- 前記患者が、乳癌のためのアジュバントアロマターゼ阻害剤療法を受けている骨折の危険性が高い女性である、請求項194に記載の方法。
- 前記患者が、非転移性前立腺癌のアンドロゲン除去療法を受けている骨折の危険性が高い男性である、請求項194に記載の方法。
- 新たな脊椎骨折及び/または非脊椎骨折の発生率を減少させるために有効な量の前記製剤を投与することを含む、請求項193〜196のいずれか1項に記載の方法。
- 骨吸収を減少させるために有効な量の前記製剤を投与することを含む、請求項193〜197のいずれか1項に記載の方法。
- 腰椎、全股関節及び大腿骨頸部から選択される少なくとも1つの領域において前記患者の骨密度を増加させるために有効な量の前記製剤を投与することを含む、請求項193〜198のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者の皮質骨及び/または骨梁中の骨量を増加させるために有効な量の前記製剤を投与することを含む、請求項193〜199のいずれか1項に記載の方法。
- 骨吸収マーカー血清1型C−テロペチド(CTX)を減少させるために有効な量の前記製剤を投与することを含む、請求項193〜200のいずれか1項に記載の方法。
- 6ヶ月に1回のスケジュールで前記製剤を投与することを含む、請求項193〜201のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤を1mL以下の容量で投与することを含む、請求項193〜202のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤を皮下に投与することを含む、請求項176〜203のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤を、上腕、大腿上部または腹部に皮下投与することを含む、請求項204に記載の方法。
- 前記患者がカルシウム及びビタミンDの一方または両方の投与を受けている、請求項176〜205のいずれか1項に記載の方法。
- 核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を70mg/mLを超える濃度で含む水性医薬製剤の安定性を改善する方法であって、
核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の前記ヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む前記水性医薬製剤を約5.0から5.2未満の範囲のpHで調製することを含み、
前記水性医薬製剤が、約5.0から5.2未満の範囲のpHでない同等の水性医薬製剤と比較して、約5.0から5.2未満の範囲のpHで改善された安定性を示す、前記方法。 - 核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む水性医薬製剤の安定性を改善する方法であって、
アミノ酸凝集阻害剤と混合した、核因子カッパ−Bリガンド(抗RANKL)モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の前記ヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む前記水性医薬製剤を調製することを含み、
前記水性医薬製剤が、前記アミノ酸凝集阻害剤を含まない同等の水性医薬製剤と比較して、前記アミノ酸凝集阻害剤による改善された安定性を示す、前記方法。
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